Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Januvia (sitagliptin) – Alkalmazási előírás - A10BH01

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveJanuvia
ATC-kódA10BH01
Hatóanyagsitagliptin
GyártóMerck Sharp

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Januvia 25 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Kerek, rózsaszínű filmtabletta, egyik oldalán „221” jelöléssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Januvia 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek glikémiás kontrolljának javítására javallott:

monoterápiában

olyan betegek esetén, akiknél a diéta és a testmozgás önmagában történő alkalmazása mellett a kontroll nem megfelelő, és akik számára a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

kettős oralis terápiában, a következő szerekkel kombinálva

metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett egyedül metformint alkalmazva a glikémiás kontroll nem megfelelő.

szulfonilureával kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett egyedül a szulfonilurea maximális tolerált adagja nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt, és a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

peroxiszóma-proliferátor aktiválta receptor gamma (PPAR )-agonistával (pl. tiazolidindion), ha a PPAR -agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és testmozgás mellett a PPAR -agonista nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

hármas oralis terápiában, a következő szerekkel kombinálva

szulfonilureával és metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett az ezzel a két gyógyszerrel végzett együttes kezelés nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

PPAR -agonistával és metforminnal kombinációban adva, amennyiben a PPAR -agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és testmozgás, valamint az ezeket a gyógyszereket tartalmazó kettős terápia mellett a glikémiás kontroll nem megfelelő.

A Januvia szintén javallott inzulin kiegészítő terápiájaként (metforminnal vagy anélkül), ha a diéta és testmozgás és az inzulin állandó dózisa mellett a glikémiás kontroll nem megfelelő.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adag 100 mg szitagliptin, naponta egyszer. Metforminnal és/vagy PPAR -agonistával együttesen alkalmazva, a metformin és/vagy a PPAR -agonista dózisát változatlanul kell hagyni, és a Januviát e gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni.

Ha a Januviát egy szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében fontolóra kell venni a szulfonilurea vagy inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazását (lásd 4.4 pont).

Ha a Januvia egy adagja kimaradt, azt azonnal pótolni kell, amint a beteg észreveszi. Ugyanazon a napon nem szabad dupla adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának fontolóra vételekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance [CrCl] 50 ml/perc) esetében dózismódosításra nincs szükség.

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance 30 - <50 ml/perc) a Januvia adagja naponta egyszer 50 mg.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <30 ml/perc), illetve hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben („end-stage renal disease” – ESRD) szenvedő betegeknél a Januvia adagja naponta egyszer 25 mg. A kezelés a dialízis időpontjától függetlenül alkalmazható.

Mivel a vesefunkció alapján dózismódosításra van szükség, a vesefunkciós értékeknek a Januvia alkalmazásának megkezdése előtti és ezt követően rendszeres vizsgálata javasolt.

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség. A Januviát súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Mivel azonban a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Időskor

A dózis életkor alapján történő módosítására nincs szükség.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Januvia étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A Januvia nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére.

Acut pancreatitis

A DPP-4-gátlók alkalmazása az acut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az acut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Januvia és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben acut pancreatitis igazolódik, a Januvia szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel.

Hipoglikémia a gyógyszer egyéb antihiperglikémiás gyógyszerekkel kombinációban való alkalmazása esetén

A Januviával folytatott klinikai vizsgálatok során a Januviát monoterápiában, illetve hipoglikémiát köztudottan nem okozó gyógyszerekkel kombinációban (pl.: metforminnal és/vagy egy

PPAR -agonistával) alkalmazva a szitagliptin használata mellett jelentett, illetve a placebót szedő betegek körében előforduló hipoglikémiás esetek aránya hasonló volt. Szitagliptin inzulinnal vagy egy szulfonilureával kombinációban történő alkalmazásakor hipoglikémiát figyeltek meg. Ennélfogva tehát a hipoglikémia kockázatát csökkentendő, meg kell fontolni a szulfonilurea vagy az inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazását (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A szitagliptin a veséken keresztül választódik ki. A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, illetve hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának fontolóra vételekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Túlérzékenységi reakciók

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát. E reakciók a kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első adagot követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Januvia szedését abba kell hagyni. Meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell megkezdeni.

Bullosus pemphigoid

A DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Januvia szedését abba kell hagyni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre

Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott készítményekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkcióval bíró betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség („end stage renal disease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb

szerepet játszhat. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok

(pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az in vitro transzport vizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus anion transzporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Metformin: Napi kétszeri 1000 mg metformin ismételt adagolása nem változtatta meg jelentősen az együtt adott 50 mg szitagliptin farmakokinetikáját a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben.

Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg-os adagjának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem voltak klinikailag jelentősnek tekinthetőek. A szitagliptin vese-clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Nem várható tehát jelentős interakció egyéb p-glikoprotein-inhibitorokkal.

A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai

Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC-értékét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax-értékét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, gliburid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kation-transzporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. In vivo a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak magas dózisok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont). Az emberi kockázat mértéke nem ismeretes. Az emberekre vonatkozó adatok hiánya miatt a Januvia alkalmazása nem javallt terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a szitagliptin kiválasztódik az anyatejjel. A Januvia alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt.

Termékenység

Az állatkísérleti adatok nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-kezelés hatással lenne a férfi és női termékenységre. Humán adatok nincsenek.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Januvia nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy beszámoltak szédülésről és álmosságról.

Továbbá a Januvia és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes szedésekor a betegek figyelmét fel kell hívni a hipoglikémia veszélyére.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Súlyos mellékhatásokról, köztük pancreatitisről és túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Hipoglikémiáról számoltak be szulfonilureával (4,7% – 13,8%) és inzulinnal (9,6%) való kombinációban (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az előfordulási arányok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat. A placebo-kontrollos, szitagliptin monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően felismert mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás

 

A mellékhatások gyakorisága

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

túlérzékenységi reakciók, beleértve az

 

Gyakoriság nem ismert

anaphylaxiás reakciókat is*,†

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

hypoglykaemia

 

Gyakori

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

fejfájás

 

Gyakori

szédülés

 

Nem gyakori

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

interstitialis tüdőbetegség*

 

Gyakoriság nem ismert

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

székrekedés

 

Nem gyakori

hányás*

 

Gyakoriság nem ismert

acut pancreatitis*,†,‡

 

Gyakoriság nem ismert

fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és

 

Gyakoriság nem ismert

nekrotizáló pancreatitis*,†

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

pruritus*

 

Nem gyakori

angiooedema*,†

 

Gyakoriság nem ismert

kiütés*,†

 

Gyakoriság nem ismert

urticaria*,†

 

Gyakoriság nem ismert

cutan vasculitis*,†

 

Gyakoriság nem ismert

exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a

 

Gyakoriság nem ismert

Stevens-Johnson szindrómát is*,†

 

bullosus pemphigoid*

 

Gyakoriság nem ismert

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

arthralgia*

 

Gyakoriság nem ismert

myalgia*

 

Gyakoriság nem ismert

hátfájás*

 

Gyakoriság nem ismert

arthropathia*

 

Gyakoriság nem ismert

Mellékhatás

A mellékhatások gyakorisága

 

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

vesefunkció-károsodás*

Gyakoriság nem ismert

acut veseelégtelenség*

Gyakoriság nem ismert

*A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították.

Lásd 4.4 pont.

‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A fent ismertetett, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások mellett a gyógyszerrel történő ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentett, és szitagliptinnel kezelt betegek legalább 5%-ánál vagy ennél gyakrabban fellépő nemkívánatos események közé tartozott a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. A további, a gyógyszerrel történő ok-okozati összefüggéstől függetlenül jelentett, és a szitagliptinnel kezelt betegeknél gyakrabban (a kontrollcsoporthoz képest a szitagliptin mellett az 5%-os szintet el nem érő, de > 0,5%-nál magasabb gyakoriság mellett) előforduló mellékhatások közé tartozott az osteoarthritis és a végtagfájdalom.

A szitagliptin és más antidiabetikumok kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint a szitagliptin monoterápiás vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett gyakorisága „nagyon gyakori” volt), influenza ((metforminnal vagy anélkül kapott) inzulin mellett „gyakori” volt), hányinger és hányás (metformin mellett „gyakori” volt), flatulencia (metformin vagy pioglitazon mellett „gyakori” volt), székrekedés (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „gyakori” volt), perifériás oedema (pioglitazon vagy a pioglitazon és metformin kombinációja mellett „gyakori” volt), aluszékonyság és hasmenés (metformin mellett „nem gyakori” volt), valamint a szájszárazság ((metforminnal vagy anélkül kapott) inzulin mellett „nem gyakori” volt).

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és

< 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin- dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os adagja mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-emelkedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. A fázis I., dóziskereső vizsgálatok során legfeljebb 10 napig adagolt, naponta legfeljebb 600 mg szitagliptin-dózis, illetve legfeljebb 28 napig adagolt, naponta legfeljebb 400 mg szitagliptin-dózis mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

A szitagliptin közepes mértékben dializálható. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis-kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, Dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-inhibitorok, ATC kód: A10BH01.

Hatásmechanizmus

A Januvia a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-inhibitorként ismert orális antidiabetikumok osztályának tagja. A glikémiás kontroll e gyógyszer alkalmazása mellett megfigyelt javulása az aktív inkretin hormonok szintjének növelésével állhat összefüggésben. Az inkretin hormonokat – beleértve az

1. típusú glukagonszerű peptidet (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP) – a bél egész nap termeli, és szintjük az étkezést követően megnő. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normális vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP, a ciklikus AMP-vel működő intracelluláris jelátvitelen keresztül fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 vagy a DPP-4-inhibitorokkal történő kezelés a 2-es típusú diabeteses állatokkal végzett kísérletek során javította a béta-sejtek glükózzal szemben mutatott válaszkészségét, valamint stimulálta az inzulin bioszintézisét és felszabadulását. A magasabb inzulinszint mellett megélénkül a szövetek glükózfelvétele. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glukagon-kiválasztását. A csökkent glukagon-koncentráció és a magasabb inzulinszint a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet, mely a vércukorszint csökkenését eredményezi. A GLP-1 és a GIP hatását tekintve glükóz-dependens, mivel alacsony vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 nem stimulálja az inzulinfelszabadulást, és nem szupprimálja a glukagonelválasztást. Mind a GLP-1, mind a GIP esetében az inzulinfelszabadulás stimulálása felerősödik, ahogy a glükózkoncentráció a normális fölé emelkedik. Továbbá a GLP-1 a hipoglikémiára adott normális glukagon-választ nem gátolja. A GLP-1 és GIP aktivitását a DPP-4 enzim korlátozza, mely gyorsan hidrolizálja az inkretin hormonokat, így inaktív termékek képződnek. A szitagliptin megakadályozza az inkretin hormonok DPP-4 általi hidrolízisét, ezáltal növelve az aktív GLP-1 és GIP plazmakoncentrációját. Az aktív inkretinek szintjének növelésével a szitagliptin glükózdependens módon növeli az inzulin felszabadulását, és csökkenti a glukagon szintjét. 2-es típusú diabetesben szenvedő, hiperglikémiás betegeknél az inzulin és glukagon szintjének ezen változásai alacsonyabb hemoglobin A1c (HbA1c)-szinthez, valamint alacsonyabb éhomi és posztprandiális glükóz-koncentrációhoz vezetnek. A szitagliptin glükóz-dependens mechanizmusa különbözik a szulfonilureák mechanizmusától, amely még alacsony glükózszint mellett is növeli az inzulinkiválasztást, ami 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél és egészséges személyeknél is hipoglikémiához vezethet. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.

Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind az aktív GLP-1-koncentrációt, mind pedig a GLP-1 összkoncentrációt. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Összességében véve a szitagliptin monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glikémiás kontrollt (lásd 2. táblázat).

A szitagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálat során értékelték. A két, egyenként 18 és 24 hetes vizsgálatban a napi egyszeri 100 mg szitagliptinnel történő monoterápiás kezelés a placebóval összehasonlítva jelentős mértékben javította a HbA1c, az éhomi plazma-glükóz (FPG) és az étkezést követő 2 órán belül mért glükóz (2 órás PPG) szintjét. Javulás mutatkozott a bétasejt-funkcióra utaló helyettes markerek, beleértve a HOMA-β („Homeostasis Model Assessment-β”) mutató markert, a proinzulin-inzulin arány, valamint a gyakori mintavétellel együttjáró étkezési tolerancia-teszt során mért béta-sejt válaszkészség terén. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hipoglikémiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. A szitagliptin-terápia mellett – a placebóval kezelt betegek enyhe testsúlycsökkenésével összehasonlítva – egyik vizsgálatban sem nőtt a kiindulási testsúly.

Két 24 hetes vizsgálatban, melyek során a napi egyszer 100 mg szitagliptint hozzáadott terápiaként metforminnal, illetve pioglitazonnal kombinációban alkalmazták, a glikémiás paraméterek jelentős javulását figyelték meg. A testsúlyban a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett változás a szitagliptinnel kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva hasonló volt. E vizsgálatokban hasonló arányban jelentettek hipoglikémiát a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között.

Az egyedül glimepiridhez illetve glimepirid és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek el. Az egyedül glimepiridhez vagy glimepirid és metformin

kombinációjához adott szitagliptin jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterek terén. A szitagliptinnel kezelt betegek a placebót kapókhoz képest enyhe testsúlynövekedést mutattak.

Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glikémiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testsúly-értékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.

Egy 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot állítottak össze (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 44,3 E volt. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glikémiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebo-kontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testsúlycsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hipoglikémia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

2. táblázat: A placebo-kontrollos monoterápiát és kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c eredmények*

Vizsgálat

 

Átlagos

A kiindulási HbA1c (%)

A placebóra korrigált HbA1c

 

 

kiindulási

értékekhez képest

(%) értékek terén mutatkozó

 

 

HbA1c (%)

mutatkozó átlagos

átlagos eltérés

 

 

 

eltérés

(95% CI)

Monoterápiás vizsgálatok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

-0,6

szitagliptin§

 

8,0

-0,5

 

(N= 193)

 

 

 

(-0,8, -0,4)

 

 

 

 

 

Vizsgálat

Átlagos

A kiindulási HbA1c (%)

A placebóra korrigált HbA1c

 

kiindulási

értékekhez képest

(%) értékek terén mutatkozó

 

HbA1c (%)

mutatkozó átlagos

átlagos eltérés

 

 

eltérés

(95% CI)

Napi egyszer 100 mg

 

 

-0,8

szitagliptin

8,0

-0,6

 

(N= 229)

 

 

(-1,0, -0,6)

 

 

 

 

Kombinációs terápiás vizsgálatok

 

 

 

 

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

-0,7

folyamatban lévő

8,0

-0,7

metformin-terápiához

(-0,8, -0,5)

 

 

adva

 

 

 

 

(N=453)

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

-0,7

folyamatban lévő

8,1

-0,9

pioglitazon-terápiához

(-0,9, -0,5)

 

 

adva

 

 

 

 

(N=163)

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

-0,6

folyamatban lévő

8,4

-0,3

glimepirid-terápiához

(-0,8, -0,3)

 

 

adva

 

 

 

 

(N=102)

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

-0,9

folyamatban lévő

8,3

-0,6

glimepirid+metformin-

(-1,1, -0,7)

 

 

terápiához adva

 

 

 

 

(N=115)

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

 

 

folyamatban lévő

 

 

 

 

pioglitazon +

 

 

 

 

metformin-terápiához

 

 

-0,7

adva#

8,8

-1,2

(N=152)

 

 

(-1,0, -0,5)

 

 

 

 

 

Kezdő terápia (naponta

 

 

 

 

kétszer) :

8,8

-1,4

-1,6

szitagliptin 50 mg +

(-1,8, -1,3)

metformin 500 mg

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

Kezdő terápia (naponta

 

 

 

 

kétszer) :

8,8

-1,9

-2,1

szitagliptin 50 mg +

(-2,3, -1,8)

metformin 1000 mg

 

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

Szitagliptin 100 mg

 

 

 

 

naponta egyszer

 

-0,6

-0,6

folyamatban lévő

8,7

inzulin- (+/-

 

 

(-0,7, -0,4)

metformin)-terápiához

 

 

 

 

adva

 

 

 

 

(N=305)

 

 

 

 

*A kezelt populáció minden betege (kezelési szándék szerinti analízis).

Az előzőleg adott antihiperglikémiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere.

p<0,001 a placebóval vagy placebó+kombinációs kezeléssel összehasonlítva. §A 18. héten mért HbA1c (%).

A 24. héten mért HbA1c (%).

# A 26. héten mért HbA1c (%).

Az 1. vizitkor alkalmazott metforminra (igen/nem), az 1. vizitkor alkalmazott inzulinmennyiségre (előkevert, illetve nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a kiindulási vizit értékére korrigált legkisebb négyzetek átlaga. A terápiás alcsoportok (metformin és inzulin alkalmazása) esetén észlelt interakciók nem voltak szignifikánsak (p >0,10).

Egy 24 hetes aktív (metformin)-kontrollos vizsgálatot állítottak össze a napi egyszer adott 100 mg szitagliptin (N=528) hatásosságának és biztonságosságának kiértékelésére a metforminnal (N=522) összehasonlítva, diéta és testmozgás mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél, akik nem részesültek antihiperglikémiás kezelésben (legalább 4 hónapja nem kaptak terápiát). A metformin átlagos adagja hozzávetőleg naponta 1900 mg volt. A HbA1c csökkenése a kiinduláskor mért 7,2%-os átlagértékhez képest a szitagliptinnél -0,43% és a metforminnál pedig -0,57% volt (protokoll szerinti elemzés). A gyógyszerrel összefüggőnek tartott gasztrointesztinális mellékhatások összesített előfordulási aránya a szitagliptinnel kezelt betegeknél 2,7% volt, szemben a metforminnal kezelt betegeknél megfigyelt 12,6%-kal. A hipoglikémia előfordulási aránya a két kezelési csoportban nem különbözött jelentős mértékben (szitagliptin: 1,3%, metformin: 1,9%). A testsúly a kiindulási értékhez képest mindkét csoportban csökkent (szitagliptin: -0,6 kg,

metformin: -1,9 kg).

Egy vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén. A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek

körülbelül 40%-ának volt szüksége naponta 5 mg-os glipizid-dózisra A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid- csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testsúlya a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testsúlynövekedésével (+1,1 kg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulinszintézis és -felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hipoglikémiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban jelentősen alacsonyabb volt (4,9%), mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebo-kontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A HbA1c kiindulási értéke 8,74% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin adagjukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél

-1,31% volt, összehasonlítva a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél megfigyelt -0,87%-kal, mely -0,45%-os különbséget [95% CI: -0,60, -0,29] mutat. A hipoglikémia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 25,2%, míg a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 36,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebo-csoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hipoglikémiás epizódot (9,4 vs. 19,1%). A súlyos hipoglikémia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.

Közepesen súlyos/súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel végeztek egy vizsgálatot, melynek során naponta egyszer 25 vagy 50 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5-20 mg glipiziddel. A vizsgálatba 423, krónikus vesekárosodásban szenvedő beteget (becsült glomeruláris filtrációs ráta <50 ml/perc) vontak be. Ötvennégy hét után a HbA1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,76% volt a szitagliptin, és -0,64% a glipizid alkalmazása mellett (protokoll szerinti analízis). Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 vagy 50 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hipoglikémia előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban lényegesen alacsonyabb volt (6,2%), mint a glipizid-csoportban (17,0%). Szintén jelentős különbség

mutatkozott a csoportok között a kiindulási testsúly változását illetően (szitagliptin: -0,6 kg, glipizid: +1,2 kg).

Egy másik, 129, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált beteggel végzett vizsgálat során napi 25 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5 mg – 20 mg glipiziddel. Ötvennégy hét után a HbA1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,72% volt a szitagliptin és -0,87% a glipizid alkalmazása mellett. Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hipoglikémia előfordulási aránya nem különbözött lényegesen a kezelési csoportokban (szitagliptin: 6,3%, glipizid: 10,8%).

Egy másik vizsgálatban, melyet 91, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50 ml/perc) szenvedő beteg részvételével folytattak, a naponta egyszer 25 vagy 50 mg szitagliptin-kezelés biztonságossága és tolerálhatósága általánosságban hasonló volt a placebóéhoz. Ezenkívül 12 hét után a HbA1c (szitagliptin: -0,59%; placebo: -0,18%) és FPG (szitagliptin: -25,5 mg/dl; placebo: -3,0 mg/dl) átlagos csökkenése általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez (lásd 5.2 pont).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5 – 8,0% közötti HbA1c értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik (7332-en) napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥ 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) tartozott.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin és placebo csoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

 

Szitagliptin 100 mg

Placebo

 

 

 

 

100 beteg

 

100 beteg

 

 

 

 

évre

 

évre

 

 

 

 

vonat-

 

vonat-

 

 

 

 

kozó

 

kozó

 

 

 

 

előfor-

 

előfor-

Kockázati arány

 

 

 

dulási

 

dulási

p-érték

 

N (%)

arány*

N (%)

arány*

(95%-os CI)

A kezelési szándék szerinti populáció elemzése

 

 

 

 

 

A betegek száma

 

 

Elsődleges összetett végpont

 

 

 

 

 

 

(Cardiovascularis halálozás, nem

 

 

 

 

 

 

halálos kimenetelű myocardialis

 

 

 

 

 

 

infarctus, nem halálos kimenetelű

 

 

 

 

 

 

stroke, illetve instabil angina

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

miatti hospitalizáció)

Másodlagos összetett végpont

 

 

 

 

 

 

(Cardiovascularis halálozás, nem

 

 

 

 

 

 

halálos kimenetelű myocardialis

 

 

 

 

 

 

infarctus vagy nem halálos

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

kimenetelű stroke)

Másodlagos végpont

 

 

 

 

 

 

Cardiovascularis halálozás

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Összes myocardialis infarctus

 

 

 

 

 

 

(halálos és nem halálos)

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Összes stroke (halálos és nem

 

 

 

 

 

 

halálos)

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79–1,19)

0,760

Instabil angina miatti

 

 

 

 

 

 

hospitalizáció

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70–1,16)

0,419

Összhalálozás

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90–1,14)

0,875

 

Szívelégtelenség miatti

 

 

 

 

 

 

hospitalizáció

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83–1,20)

0,983

* A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).

Egy régióra stratifikált Cox modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a

relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg.

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Januvia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott, és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag

Tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 M•h, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin magas zsírtartalmú ételekkel való egyidejű bevétele nincs kihatással a farmakokinetikára, a Januvia étellel vagy anélkül is bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt, és a C24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

Egészséges emberekben a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Egy adag [14C] szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t.

Elimináció

Egy adag [14C] szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra volt. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus anion transzporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1,

illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 M) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 M) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Különleges betegcsoportok

A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás

Egy nem vakosított, egyszeri adagot alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatot olyan vesekárosodásban szenvedő betegekkel folytatták, akik a kreatinin-clearance érték alapján a következő csoportokba tartoztak: enyhe (50 – <80 ml/perc), közepesen súlyos (30 – <50 ml/perc), és súlyos vesekárosodásban (<30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegek.

Az egészséges kontrollalanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekben a szitagliptin plazmakoncentrációja nem mutatott jelentős emelkedést. Az egészséges kontrollalanyokhoz képest a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben a szitagliptin plazma AUC-értékének hozzávetőleg kétszeres emelkedését figyelték meg, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szorulók között hozzávetőleg négyszeres emelkedést észleltek. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis-kezelés során). A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, illetve a dialízist igénylő, ESRD-ben szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték 9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a Januvia dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték >9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Időskor

Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az idős korú (65-80 éves) résztvevők szitagliptin-plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A Januviával gyermekek körében még nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok

Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömeg-index (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rágcsálókban a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányokban a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokon végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismeretes, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. A kutyákban a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal, például: nyitott szájjal történő lélegzés, nyálzás, fehér habszerű hányás, ataxia, remegés, csökkent aktivitás és/vagy összegömbölyödött testtartás. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerekben nem volt karcinogén. Patkányokban a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a máj-adenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak.

Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódaiban, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulakban anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1).

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz (E460)

vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E470b) nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat: poli(vinil alkohol) makrogol 3350 talkum (E553b) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszatlan buborékcsomagolás (PVC/PE/PVDC és alumínium). 14, 28, 30, 56, 84, 90 vagy 98 filmtablettát tartalmazó csomag és 50 x 1 filmtabletta, adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/383/001

EU/1/07/383/002

EU/1/07/383/003

EU/1/07/383/004

EU/1/07/383/005

EU/1/07/383/006

EU/1/07/383/019

EU/1/07/383/020

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. március 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. február 23.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Januvia 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Kerek, világos bézs-színű filmtabletta, egyik oldalán „112” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Januvia 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek glikémiás kontrolljának javítására javallott:

monoterápiában

olyan betegek esetén, akiknél a diéta és a testmozgás önmagában történő alkalmazása mellett a kontroll nem megfelelő, és akik számára a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

kettős oralis terápiában, a következő szerekkel kombinálva

metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett egyedül metformint alkalmazva a glikémiás kontroll nem megfelelő.

szulfonilureával kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett egyedül a szulfonilurea maximális tolerált adagja nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt, és a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

peroxiszóma-proliferátor aktiválta receptor gamma (PPAR )-agonistával (pl. tiazolidindion), ha a PPAR -agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és testmozgás mellett a PPAR -agonista nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

hármas oralis terápiában, a következő szerekkel kombinálva

szulfonilureával és metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett az ezzel a két gyógyszerrel végzett együttes kezelés nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

PPAR -agonistával és metforminnal kombinációban adva, amennyiben a PPAR -agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és testmozgás, valamint az ezeket a gyógyszereket tartalmazó kettős terápia mellett a glikémiás kontroll nem megfelelő.

A Januvia szintén javallott inzulin kiegészítő terápiájaként (metforminnal vagy anélkül), ha a diéta és testmozgás és az inzulin állandó dózisa mellett a glikémiás kontroll nem megfelelő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adag 100 mg szitagliptin, naponta egyszer. Metforminnal és/vagy PPAR -agonistával együttesen alkalmazva, a metformin és/vagy a PPAR -agonista dózisát változatlanul kell hagyni, és a Januviát e gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni.

Ha a Januviát egy szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében fontolóra kell venni a szulfonilurea vagy inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazását (lásd 4.4 pont).

Ha a Januvia egy adagja kimaradt, azt azonnal pótolni kell, amint a beteg észreveszi. Ugyanazon a napon nem szabad dupla adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának fontolóra vételekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance [CrCl] 50 ml/perc) esetében dózismódosításra nincs szükség.

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance 30 - <50 ml/perc) a Januvia adagja naponta egyszer 50 mg.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <30 ml/perc), illetve hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben („end-stage renal disease” – ESRD) szenvedő betegeknél a Januvia adagja naponta egyszer 25 mg. A kezelés a dialízis időpontjától függetlenül alkalmazható.

Mivel a vesefunkció alapján dózismódosításra van szükség, a vesefunkciós értékeknek a Januvia alkalmazásának megkezdése előtti és ezt követően rendszeres vizsgálata javasolt.

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség. A Januviát súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Mivel azonban a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Időskor

A dózis életkor alapján történő módosítására nincs szükség

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Januvia étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A Januvia nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére.

Acut pancreatitis

A DPP-4-gátlók alkalmazása az acut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az acut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Januvia és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben acut pancreatitis igazolódik, a Januvia szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel.

Hipoglikémia a gyógyszer egyéb antihiperglikémiás gyógyszerekkel kombinációban való alkalmazása esetén

A Januviával folytatott klinikai vizsgálatok során a Januviát monoterápiában, illetve hipoglikémiát köztudottan nem okozó gyógyszerekkel kombinációban (pl.: metforminnal és/vagy egy

PPAR -agonistával) alkalmazva a szitagliptin használata mellett jelentett, illetve a placebót szedő betegek körében előforduló hipoglikémiás esetek aránya hasonló volt. Szitagliptin inzulinnal vagy egy szulfonilureával kombinációban történő alkalmazásakor hipoglikémiát figyeltek meg. Ennélfogva tehát a hipoglikémia kockázatát csökkentendő, meg kell fontolni a szulfonilurea vagy az inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazását (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A szitagliptin a veséken keresztül választódik ki. A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, illetve hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának fontolóra vételekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Túlérzékenységi reakciók

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát. E reakciók a kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első adagot követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Januvia szedését abba kell hagyni. Meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell megkezdeni.

Bullosus pemphigoid

A DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Januvia szedését abba kell hagyni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre

Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott készítményekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkcióval bíró betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség („end stage renal disease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb

szerepet játszhat. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok

(pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az in vitro transzport vizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus anion transzporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Metformin: Napi kétszeri 1000 mg metformin ismételt adagolása nem változtatta meg jelentősen az együtt adott 50 mg szitagliptin farmakokinetikáját a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben.

Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg-os adagjának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem voltak klinikailag jelentősnek tekinthetőek. A szitagliptin vese-clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Nem várható tehát jelentős interakció egyéb p-glikoprotein-inhibitorokkal.

A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai

Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC-értékét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax-értékét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, gliburid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kation-transzporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. In vivo a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak magas dózisok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont). Az emberi kockázat mértéke nem ismeretes. Az emberekre vonatkozó adatok hiánya miatt a Januvia alkalmazása nem javallt terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a szitagliptin kiválasztódik az anyatejjel. A Januvia alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt.

Termékenység

Az állatkísérleti adatok nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-kezelés hatással lenne a férfi és női termékenységre. Humán adatok nincsenek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Januvia nem, vagy csakelhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy beszámoltak szédülésről és álmosságról.

Továbbá a Januvia és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes szedésekor a betegek figyelmét fel kell hívni a hipoglikémia veszélyére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Súlyos mellékhatásokról, köztük pancreatitisről és túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Hipoglikémiáról számoltak be szulfonilureával (4,7% – 13,8 %) és inzulinnal (9,6 %) való kombinációban (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az előfordulási arányok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat. A placebo-kontrollos, szitagliptin monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően felismert mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás

 

A mellékhatások gyakorisága

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

túlérzékenységi reakciók, beleértve az

 

Gyakoriság nem ismert

anaphylaxiás reakciókat is*,†

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

hypoglykaemia

 

Gyakori

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

fejfájás

 

Gyakori

szédülés

 

Nem gyakori

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

interstitialis tüdőbetegség*

 

Gyakoriság nem ismert

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

székrekedés

 

Nem gyakori

hányás*

 

Gyakoriság nem ismert

acut pancreatitis*,†,‡

 

Gyakoriság nem ismert

fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és

 

Gyakoriság nem ismert

nekrotizáló pancreatitis*,†

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

pruritus*

 

Nem gyakori

angiooedema*,†

 

Gyakoriság nem ismert

kiütés*,†

 

Gyakoriság nem ismert

urticaria*,†

 

Gyakoriság nem ismert

cutan vasculitis*,†

 

Gyakoriság nem ismert

exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a

 

Gyakoriság nem ismert

Stevens-Johnson szindrómát is*,†

 

bullosus pemphigoid*

 

Gyakoriság nem ismert

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

arthralgia*

 

Gyakoriság nem ismert

myalgia*

 

Gyakoriság nem ismert

hátfájás*

 

Gyakoriság nem ismert

arthropathia*

 

Gyakoriság nem ismert

Mellékhatás

A mellékhatások gyakorisága

 

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

vesefunkció-károsodás*

Gyakoriság nem ismert

acut veseelégtelenség*

Gyakoriság nem ismert

*A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították.

Lásd 4.4 pont.

‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A fent ismertetett, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások mellett a gyógyszerrel történő ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentett, és szitagliptinnel kezelt betegek legalább 5%-ánál vagy ennél gyakrabban fellépő nemkívánatos események közé tartozott a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. A további, a gyógyszerrel történő ok-okozati összefüggéstől függetlenül jelentett, és a szitagliptinnel kezelt betegeknél gyakrabban (a kontrollcsoporthoz képest a szitagliptin mellett az 5%-os szintet el nem érő, de > 0,5%-nál magasabb gyakoriság mellett) előforduló mellékhatások közé tartozott az osteoarthritis és a végtagfájdalom.

A szitagliptin és más antidiabetikumok kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint a szitagliptin monoterápiás vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett gyakorisága „nagyon gyakori” volt), influenza ((metforminnal vagy anélkül kapott) inzulin mellett „gyakori” volt), hányinger és hányás (metformin mellett „gyakori” volt), flatulencia (metformin vagy pioglitazon mellett „gyakori” volt), székrekedés (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „gyakori” volt), perifériás oedema (pioglitazon vagy a pioglitazon és metformin kombinációja mellett „gyakori” volt), aluszékonyság és hasmenés (metformin mellett „nem gyakori” volt), valamint a szájszárazság ((metforminnal vagy anélkül kapott) inzulin mellett „nem gyakori” volt).

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és

< 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin- dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os adagja mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-emelkedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. A fázis I., dóziskereső vizsgálatok során legfeljebb 10 napig adagolt, naponta legfeljebb 600 mg szitagliptin-dózis, illetve legfeljebb 28 napig adagolt, naponta legfeljebb 400 mg szitagliptin-dózis mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

A szitagliptin közepes mértékben dializálható. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis-kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, Dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-inhibitorok, ATC kód: A10BH01.

Hatásmechanizmus

A Januvia a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-inhibitorként ismert orális antidiabetikumok osztályának tagja. A glikémiás kontroll e gyógyszer alkalmazása mellett megfigyelt javulása az aktív inkretin hormonok szintjének növelésével állhat összefüggésben. Az inkretin hormonokat – beleértve az

1. típusú glukagonszerű peptidet (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP) – a bél egész nap termeli, és szintjük az étkezést követően megnő. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normális vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP, a ciklikus AMP-vel működő intracelluláris jelátvitelen keresztül fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 vagy a DPP-4-inhibitorokkal történő kezelés a 2-es típusú diabeteses állatokkal végzett kísérletek során javította a béta-sejtek glükózzal szemben mutatott válaszkészségét, valamint stimulálta az inzulin bioszintézisét és felszabadulását. A magasabb inzulinszint mellett megélénkül a szövetek glükózfelvétele. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glukagon-kiválasztását. A csökkent glukagon-koncentráció és a magasabb inzulinszint a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet, mely a vércukorszint csökkenését eredményezi. A GLP-1 és a GIP hatását tekintve glükóz-dependens, mivel alacsony vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 nem stimulálja az inzulinfelszabadulást, és nem szupprimálja a glukagonelválasztást. Mind a GLP-1, mind a GIP esetében az inzulinfelszabadulás stimulálása felerősödik, ahogy a glükózkoncentráció a normális fölé emelkedik. Továbbá a GLP-1 a hipoglikémiára adott normális glukagon-választ nem gátolja. A GLP-1 és GIP aktivitását a DPP-4 enzim korlátozza, mely gyorsan hidrolizálja az inkretin hormonokat, így inaktív termékek képződnek. A szitagliptin megakadályozza az inkretin hormonok DPP-4 általi hidrolízisét, ezáltal növelve az aktív GLP-1 és GIP plazmakoncentrációját. Az aktív inkretinek szintjének növelésével a szitagliptin glükózdependens módon növeli az inzulin felszabadulását, és csökkenti a glukagon szintjét. 2-es típusú diabetesben szenvedő, hiperglikémiás betegeknél az inzulin és glukagon szintjének ezen változásai alacsonyabb hemoglobin A1c (HbA1c)-szinthez, valamint alacsonyabb éhomi és posztprandiális glükóz-koncentrációhoz vezetnek. A szitagliptin glükóz-dependens mechanizmusa különbözik a szulfonilureák mechanizmusától, amely még alacsony glükózszint mellett is növeli az inzulinkiválasztást, ami 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél és egészséges személyeknél is hipoglikémiához vezethet. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.

Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind az aktív GLP-1-koncentrációt, mind pedig a GLP-1 összkoncentrációt. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Összességében véve a szitagliptin monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glikémiás kontrollt (lásd 2. táblázat).

A szitagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálat során értékelték. A két, egyenként 18 és 24 hetes vizsgálatban a napi egyszeri 100 mg szitagliptinnel történő monoterápiás kezelés a placebóval összehasonlítva jelentős mértékben javította a HbA1c, az éhomi plazma-glükóz (FPG) és az étkezést követő 2 órán belül mért glükóz (2 órás PPG) szintjét. Javulás mutatkozott a bétasejt-funkcióra utaló helyettes markerek, beleértve a HOMA-β („Homeostasis Model Assessment-β”) mutató markert, a proinzulin-inzulin arány, valamint a gyakori mintavétellel együttjáró étkezési tolerancia-teszt során mért béta-sejt válaszkészség terén. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hipoglikémiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. A szitagliptin-terápia mellett – a placebóval kezelt betegek enyhe testsúlycsökkenésével összehasonlítva – egyik vizsgálatban sem nőtt a kiindulási testsúly.

Két 24 hetes vizsgálatban, melyek során a napi egyszer 100 mg szitagliptint hozzáadott terápiaként metforminnal, illetve pioglitazonnal kombinációban alkalmazták, a glikémiás paraméterek jelentős javulását figyelték meg. A testsúlyban a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett változás a szitagliptinnel kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva hasonló volt. E vizsgálatokban hasonló arányban jelentettek hipoglikémiát a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között.

Az egyedül glimepiridhez illetve glimepirid és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek el. Az egyedül glimepiridhez vagy glimepirid és metformin

kombinációjához adott szitagliptin jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterek terén. A szitagliptinnel kezelt betegek a placebót kapókhoz képest enyhe testsúlynövekedést mutattak.

Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glikémiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testsúly-értékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.

Egy 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot állítottak össze (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 44,3 E volt. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glikémiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebo-kontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testsúlycsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hipoglikémia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

2. táblázat: A placebo-kontrollos monoterápiát és kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c eredmények*

Vizsgálat

 

Átlagos

A kiindulási HbA1c (%)

A placebóra korrigált HbA1c

 

 

kiindulási

értékekhez képest

(%) értékek terén mutatkozó

 

 

HbA1c (%)

mutatkozó átlagos

átlagos eltérés

 

 

 

eltérés

(95% CI)

Monoterápiás vizsgálatok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

-0,6

szitagliptin§

 

8,0

-0,5

 

(N= 193)

 

 

 

(-0,8, -0,4)

 

 

 

 

 

Vizsgálat

Átlagos

A kiindulási HbA1c (%)

A placebóra korrigált HbA1c

 

kiindulási

értékekhez képest

(%) értékek terén mutatkozó

 

HbA1c (%)

mutatkozó átlagos

átlagos eltérés

 

 

eltérés

(95% CI)

Napi egyszer 100 mg

 

 

-0,8

szitagliptin

8,0

-0,6

 

(N= 229)

 

 

(-1,0, -0,6)

 

 

 

 

Kombinációs terápiás vizsgálatok

 

 

 

 

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

-0,7

folyamatban lévő

8,0

-0,7

metformin-terápiához

(-0,8, -0,5)

 

 

adva

 

 

 

 

(N=453)

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

-0,7

folyamatban lévő

8,1

-0,9

pioglitazon-terápiához

(-0,9, -0,5)

 

 

adva

 

 

 

 

(N=163)

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

-0,6

folyamatban lévő

8,4

-0,3

glimepirid-terápiához

(-0,8, -0,3)

 

 

adva

 

 

 

 

(N=102)

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

-0,9

folyamatban lévő

8,3

-0,6

glimepirid+metformin-

(-1,1, -0,7)

 

 

terápiához adva

 

 

 

 

(N=115)

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

 

 

folyamatban lévő

 

 

 

 

pioglitazon +

 

 

 

 

metformin-terápiához

 

 

-0,7

adva#

8,8

-1,2

(N=152)

 

 

(-1,0, -0,5)

 

 

 

 

 

Kezdő terápia (naponta

 

 

 

 

kétszer) :

8,8

-1,4

-1,6

szitagliptin 50 mg +

(-1,8, -1,3)

metformin 500 mg

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

Kezdő terápia (naponta

 

 

 

 

kétszer) :

8,8

-1,9

-2,1

szitagliptin 50 mg +

(-2,3, -1,8)

metformin 1000 mg

 

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

Szitagliptin 100 mg

 

 

 

 

naponta egyszer

 

-0,6

-0,6

folyamatban lévő

8,7

inzulin- (+/-

 

 

(-0,7, -0,4)

metformin)-terápiához

 

 

 

 

adva

 

 

 

 

(N=305)

 

 

 

 

*A kezelt populáció minden betege (kezelési szándék szerinti analízis).

Az előzőleg adott antihiperglikémiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere.

p<0,001 a placebóval vagy placebó+kombinációs kezeléssel összehasonlítva. §A 18. héten mért HbA1c (%).

A 24. héten mért HbA1c (%).

# A 26. héten mért HbA1c (%).

Az 1. vizitkor alkalmazott metforminra (igen/nem), az 1. vizitkor alkalmazott inzulinmennyiségre (előkevert, illetve nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a kiindulási vizit értékére korrigált legkisebb négyzetek átlaga. A terápiás alcsoportok (metformin és inzulin alkalmazása) esetén észlelt interakciók nem voltak szignifikánsak (p >0,10).

Egy 24 hetes aktív (metformin)-kontrollos vizsgálatot állítottak össze a napi egyszer adott 100 mg szitagliptin (N=528) hatásosságának és biztonságosságának kiértékelésére a metforminnal (N=522) összehasonlítva, diéta és testmozgás mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél, akik nem részesültek antihiperglikémiás kezelésben (legalább 4 hónapja nem kaptak terápiát). A metformin átlagos adagja hozzávetőleg naponta 1900 mg volt. A HbA1c csökkenése a kiinduláskor mért 7,2%-os átlagértékhez képest a szitagliptinnél -0,43% és a metforminnál pedig -0,57% volt (protokoll szerinti elemzés). A gyógyszerrel összefüggőnek tartott gasztrointesztinális mellékhatások összesített előfordulási aránya a szitagliptinnel kezelt betegeknél 2,7% volt, szemben a metforminnal kezelt betegeknél megfigyelt 12,6%-kal. A hipoglikémia előfordulási aránya a két kezelési csoportban nem különbözött jelentős mértékben (szitagliptin: 1,3%, metformin: 1,9%). A testsúly a kiindulási értékhez képest mindkét csoportban csökkent (szitagliptin: -0,6 kg,

metformin: -1,9 kg).

Egy vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén. A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek

körülbelül 40%-ának volt szüksége naponta 5 mg-os glipizid-dózisra A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid- csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testsúlya a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testsúlynövekedésével (+1,1 kg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulinszintézis és -felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hipoglikémiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban jelentősen alacsonyabb volt (4,9%), mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebo-kontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A HbA1c kiindulási értéke 8,74% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin adagjukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél

-1,31% volt, összehasonlítva a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél megfigyelt -0,87%-kal, mely -0,45%-os különbséget [95% CI: -0,60, -0,29] mutat. A hipoglikémia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 25,2%, míg a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 36,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebo-csoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hipoglikémiás epizódot (9,4 vs. 19,1%). A súlyos hipoglikémia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.

Közepesen súlyos/súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel végeztek egy vizsgálatot, melynek során naponta egyszer 25 vagy 50 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5-20 mg glipiziddel. A vizsgálatba 423, krónikus vesekárosodásban szenvedő beteget (becsült glomeruláris filtrációs ráta <50 ml/perc) vontak be. Ötvennégy hét után a HbA1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,76% volt a szitagliptin, és -0,64% a glipizid alkalmazása mellett (protokoll szerinti analízis). Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 vagy 50 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hipoglikémia előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban lényegesen alacsonyabb volt (6,2%), mint a glipizid-csoportban (17,0%). Szintén jelentős különbség

mutatkozott a csoportok között a kiindulási testsúly változását illetően (szitagliptin: -0,6 kg, glipizid: +1,2 kg).

Egy másik, 129, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált beteggel végzett vizsgálat során napi 25 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5 mg – 20 mg glipiziddel. Ötvennégy hét után a HbA1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,72% volt a szitagliptin és -0,87% a glipizid alkalmazása mellett. Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hipoglikémia előfordulási aránya nem különbözött lényegesen a kezelési csoportokban (szitagliptin: 6,3%, glipizid: 10,8%).

Egy másik vizsgálatban, melyet 91, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50 ml/perc) szenvedő beteg részvételével folytattak, a naponta egyszer 25 vagy 50 mg szitagliptin-kezelés biztonságossága és tolerálhatósága általánosságban hasonló volt a placebóéhoz. Ezenkívül 12 hét után a HbA1c (szitagliptin: -0,59%; placebo: -0,18%) és FPG (szitagliptin: -25,5 mg/dl; placebo: -3,0 mg/dl) átlagos csökkenése általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez (lásd 5.2 pont).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5 – 8,0% közötti HbA1c értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik (7332-en) napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥ 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) tartozott.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin és placebo csoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

 

Szitagliptin 100 mg

Placebo

 

 

 

 

100 beteg

 

100 beteg

 

 

 

 

évre

 

évre

 

 

 

 

vonat-

 

vonat-

 

 

 

 

kozó

 

kozó

 

 

 

 

előfor-

 

előfor-

Kockázati arány

 

 

 

dulási

 

dulási

p-érték

 

N (%)

arány*

N (%)

arány*

(95%-os CI)

A kezelési szándék szerinti populáció elemzése

 

 

 

 

 

A betegek száma

 

 

Elsődleges összetett végpont

 

 

 

 

 

 

(Cardiovascularis halálozás, nem

 

 

 

 

 

 

halálos kimenetelű myocardialis

 

 

 

 

 

 

infarctus, nem halálos kimenetelű

 

 

 

 

 

 

stroke, illetve instabil angina

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

miatti hospitalizáció)

Másodlagos összetett végpont

 

 

 

 

 

 

(Cardiovascularis halálozás, nem

 

 

 

 

 

 

halálos kimenetelű myocardialis

 

 

 

 

 

 

infarctus vagy nem halálos

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

kimenetelű stroke)

Másodlagos végpont

 

 

 

 

 

 

Cardiovascularis halálozás

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Összes myocardialis infarctus

 

 

 

 

 

 

(halálos és nem halálos)

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Összes stroke (halálos és nem

 

 

 

 

 

 

halálos)

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79–1,19)

0,760

Instabil angina miatti

 

 

 

 

 

 

hospitalizáció

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70–1,16)

0,419

Összhalálozás

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90–1,14)

0,875

 

Szívelégtelenség miatti

 

 

 

 

 

 

hospitalizáció

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83–1,20)

0,983

* A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).

Egy régióra stratifikált Cox modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a

relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg.

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Januvia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott, és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag

Tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 M•h, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin magas zsírtartalmú ételekkel való egyidejű bevétele nincs kihatással a farmakokinetikára, a Januvia étellel vagy anélkül is bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt, és a C24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

Egészséges emberekben a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Egy adag [14C] szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t.

Elimináció

Egy adag [14C] szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra volt. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus anion transzporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1,

illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 M) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 M) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Különleges betegcsoportok

A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás

Egy nem vakosított, egyszeri adagot alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatot olyan vesekárosodásban szenvedő betegekkel folytatták, akik a kreatinin-clearance érték alapján a következő csoportokba tartoztak: enyhe (50 – <80 ml/perc), közepesen súlyos (30 – <50 ml/perc), és súlyos vesekárosodásban (<30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegek.

Az egészséges kontrollalanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekben a szitagliptin plazmakoncentrációja nem mutatott jelentős emelkedést. Az egészséges kontrollalanyokhoz képest a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben a szitagliptin plazma AUC-értékének hozzávetőleg kétszeres emelkedését figyelték meg, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szorulók között hozzávetőleg négyszeres emelkedést észleltek. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis-kezelés során). A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, illetve a dialízist igénylő, ESRD-ben szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték 9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a Januvia dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték >9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Időskor

Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az idős korú (65-80 éves) résztvevők szitagliptin-plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A Januviával gyermekek körében még nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok

Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömeg-index (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rágcsálókban a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányokban a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokon végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismeretes, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. A kutyákban a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal, például: nyitott szájjal történő lélegzés, nyálzás, fehér habszerű hányás, ataxia, remegés, csökkent aktivitás és/vagy összegömbölyödött testtartás. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerekben nem volt karcinogén. Patkányokban a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a máj-adenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak.

Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasias és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódaiban, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulakban anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz (E460)

vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E470b) nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat: poli(vinil alkohol) makrogol 3350 talkum (E553b) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszatlan buborékcsomagolás (PVC/PE/PVDC és alumínium). 14, 28, 30, 56, 84, 90 vagy 98 filmtablettát tartalmazó csomag és 50 x 1 filmtabletta, adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/383/007

EU/1/07/383/008

EU/1/07/383/009

EU/1/07/383/010

EU/1/07/383/011

EU/1/07/383/012

EU/1/07/383/021

EU/1/07/383/022

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. március 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. február 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Januvia 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Kerek, bézs-színű filmtabletta, egyik oldalán „277” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Januvia 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek glikémiás kontrolljának javítására javallott:

monoterápiában

olyan betegek esetén, akiknél a diéta és a testmozgás önmagában történő alkalmazása mellett a kontroll nem megfelelő, és akik számára a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

kettős oralis terápiában, a következő szerekkel kombinálva

metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett egyedül metformint alkalmazva a glikémiás kontroll nem megfelelő.

szulfonilureával kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett egyedül a szulfonilurea maximális tolerált adagja nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt, és a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

peroxiszóma-proliferátor aktiválta receptor gamma (PPAR )-agonistával (pl. tiazolidindion), ha a PPAR -agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és testmozgás mellett a PPAR -agonista nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

hármas oralis terápiában, a következő szerekkel kombinálva

szulfonilureával és metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett az ezzel a két gyógyszerrel végzett együttes kezelés nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

PPAR -agonistával és metforminnal kombinációban adva, amennyiben a PPAR -agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és testmozgás, valamint az ezeket a gyógyszereket tartalmazó kettős terápia mellett a glikémiás kontroll nem megfelelő.

A Januvia szintén javallott inzulin kiegészítő terápiájaként (metforminnal vagy anélkül), ha a diéta és testmozgás és az inzulin állandó dózisa mellett a glikémiás kontroll nem megfelelő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adag 100 mg szitagliptin, naponta egyszer. Metforminnal és/vagy PPAR -agonistával együttesen alkalmazva, a metformin és/vagy a PPAR -agonista dózisát változatlanul kell hagyni, és a Januviát e gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni.

Ha a Januviát egy szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében fontolóra kell venni a szulfonilurea vagy inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazását (lásd 4.4 pont).

Ha a Januvia egy adagja kimaradt, azt azonnal pótolni kell, amint a beteg észreveszi. Ugyanazon a napon nem szabad dupla adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának fontolóra vételekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance [CrCl] 50 ml/perc) esetében dózismódosításra nincs szükség.

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance 30 - <50 ml/perc) a Januvia adagja naponta egyszer 50 mg.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <30 ml/perc), illetve hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben („end-stage renal disease” – ESRD) szenvedő betegeknél a Januvia adagja naponta egyszer 25 mg. A kezelés a dialízis időpontjától függetlenül alkalmazható.

Mivel a vesefunkció alapján dózismódosításra van szükség, a vesefunkciós értékeknek a Januvia alkalmazásának megkezdése előtti és ezt követően rendszeres vizsgálata javasolt.

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség. A Januviát súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Mivel azonban a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Időskor

A dózis életkor alapján történő módosítására nincs szükség.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Januvia étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A Januvia nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére.

Acut pancreatitis

A DPP-4-gátlók alkalmazása az acut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az acut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Januvia és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben acut pancreatitis igazolódik, a Januvia szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel.

Hipoglikémia a gyógyszer egyéb antihiperglikémiás gyógyszerekkel kombinációban való alkalmazása esetén

A Januviával folytatott klinikai vizsgálatok során a Januviát monoterápiában, illetve hipoglikémiát köztudottan nem okozó gyógyszerekkel kombinációban (pl.: metforminnal és/vagy egy

PPAR -agonistával) alkalmazva a szitagliptin használata mellett jelentett, illetve a placebót szedő betegek körében előforduló hipoglikémiás esetek aránya hasonló volt. Szitagliptin inzulinnal vagy egy szulfonilureával kombinációban történő alkalmazásakor hipoglikémiát figyeltek meg. Ennélfogva tehát a hipoglikémia kockázatát csökkentendő, meg kell fontolni a szulfonilurea vagy az inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazását (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A szitagliptin a veséken keresztül választódik ki. A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, illetve hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának fontolóra vételekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Túlérzékenységi reakciók

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát. E reakciók a kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első adagot követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Januvia szedését abba kell hagyni Meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell megkezdeni.

Bullosus pemphigoid

A DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Januvia szedését abba kell hagyni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre

Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott készítményekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkcióval bíró betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség („end stage renal disease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb

szerepet játszhat. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok

(pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az in vitro transzport vizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus anion transzporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Metformin: Napi kétszeri 1000 mg metformin ismételt adagolása nem változtatta meg jelentősen az együtt adott 50 mg szitagliptin farmakokinetikáját a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben.

Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg-os adagjának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem voltak klinikailag jelentősnek tekinthetőek. A szitagliptin vese-clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Nem várható tehát jelentős interakció egyéb p-glikoprotein-inhibitorokkal.

A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai

Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC- értékét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax-értékét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, gliburid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kation-transzporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. In vivo a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak magas dózisok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont). Az emberi kockázat mértéke nem ismeretes. Az emberekre vonatkozó adatok hiánya miatt a Januvia alkalmazása nem javallt terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a szitagliptin kiválasztódik az anyatejjel. A Januvia alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt.

Termékenység

Az állatkísérleti adatok nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-kezelés hatással lenne a férfi és női termékenységre. Humán adatok nincsenek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Januvia nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy beszámoltak szédülésről és álmosságról.

Továbbá a Januvia és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes szedésekor a betegek figyelmét fel kell hívni a hipoglikémia veszélyére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Súlyos mellékhatásokról, köztük pancreatitisről és túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Hipoglikémiáról számoltak be szulfonilureával (4,7 % – 13,8 %) és inzulinnal (9,6 %) való kombinációban (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az előfordulási arányok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat. A placebo-kontrollos, szitagliptin monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően felismert mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás

 

A mellékhatások gyakorisága

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

túlérzékenységi reakciók, beleértve az

 

Gyakoriság nem ismert

anaphylaxiás reakciókat is*,†

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

hypoglykaemia

 

Gyakori

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

fejfájás

 

Gyakori

szédülés

 

Nem gyakori

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

interstitialis tüdőbetegség*

 

Gyakoriság nem ismert

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

székrekedés

 

Nem gyakori

hányás*

 

Gyakoriság nem ismert

acut pancreatitis*,†,‡

 

Gyakoriság nem ismert

fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és

 

Gyakoriság nem ismert

nekrotizáló pancreatitis*,†

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

pruritus*

 

Nem gyakori

angiooedema*,†

 

Gyakoriság nem ismert

kiütés*,†

 

Gyakoriság nem ismert

urticaria*,†

 

Gyakoriság nem ismert

cutan vasculitis*,†

 

Gyakoriság nem ismert

exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a

 

Gyakoriság nem ismert

Stevens-Johnson szindrómát is*,†

 

bullosus pemphigoid*

 

Gyakoriság nem ismert

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

arthralgia*

 

Gyakoriság nem ismert

myalgia*

 

Gyakoriság nem ismert

hátfájás*

 

Gyakoriság nem ismert

arthropathia*

 

Gyakoriság nem ismert

Mellékhatás

A mellékhatások gyakorisága

 

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

vesefunkció-károsodás*

Gyakoriság nem ismert

acut veseelégtelenség*

Gyakoriság nem ismert

*A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították.

Lásd 4.4 pont.

‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A fent ismertetett, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások mellett a gyógyszerrel történő ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentett, és szitagliptinnel kezelt betegek legalább 5%-ánál vagy ennél gyakrabban fellépő nemkívánatos események közé tartozott a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. A további, a gyógyszerrel történő ok-okozati összefüggéstől függetlenül jelentett, és a szitagliptinnel kezelt betegeknél gyakrabban (a kontrollcsoporthoz képest a szitagliptin mellett az 5%-os szintet el nem érő, de > 0,5%-nál magasabb gyakoriság mellett) előforduló mellékhatások közé tartozott az osteoarthritis és a végtagfájdalom.

A szitagliptin és más antidiabetikumok kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint a szitagliptin monoterápiás vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett gyakorisága „nagyon gyakori” volt), influenza ((metforminnal vagy anélkül kapott) inzulin mellett „gyakori” volt), hányinger és hányás (metformin mellett „gyakori” volt), flatulencia (metformin vagy pioglitazon mellett „gyakori” volt), székrekedés (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „gyakori” volt), perifériás oedema (pioglitazon vagy a pioglitazon és metformin kombinációja mellett „gyakori” volt), aluszékonyság és hasmenés (metformin mellett „nem gyakori” volt), valamint a szájszárazság ((metforminnal vagy anélkül kapott) inzulin mellett „nem gyakori” volt).

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és

< 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin- dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os adagja mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-emelkedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. A fázis I., dóziskereső vizsgálatok során legfeljebb 10 napig adagolt, naponta legfeljebb 600 mg szitagliptin-dózis, illetve legfeljebb 28 napig adagolt, naponta legfeljebb 400 mg szitagliptin-dózis mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

A szitagliptin közepes mértékben dializálható. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis-kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, Dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-inhibitorok, ATC kód: A10BH01.

Hatásmechanizmus

A Januvia a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-inhibitorként ismert orális antidiabetikumok osztályának tagja. A glikémiás kontroll e gyógyszer alkalmazása mellett megfigyelt javulása az aktív inkretin hormonok szintjének növelésével állhat összefüggésben. Az inkretin hormonokat – beleértve az

1. típusú glukagonszerű peptidet (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP) – a bél egész nap termeli, és szintjük az étkezést követően megnő. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normális vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP, a ciklikus AMP-vel működő intracelluláris jelátvitelen keresztül fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 vagy a DPP-4-inhibitorokkal történő kezelés a 2-es típusú diabeteses állatokkal végzett kísérletek során javította a béta-sejtek glükózzal szemben mutatott válaszkészségét, valamint stimulálta az inzulin bioszintézisét és felszabadulását. A magasabb inzulinszint mellett megélénkül a szövetek glükózfelvétele. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glukagon-kiválasztását. A csökkent glukagon-koncentráció és a magasabb inzulinszint a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet, mely a vércukorszint csökkenését eredményezi. A GLP-1 és a GIP hatását tekintve glükóz-dependens, mivel alacsony vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 nem stimulálja az inzulinfelszabadulást, és nem szupprimálja a glukagonelválasztást. Mind a GLP-1, mind a GIP esetében az inzulinfelszabadulás stimulálása felerősödik, ahogy a glükózkoncentráció a normális fölé emelkedik. Továbbá a GLP-1 a hipoglikémiára adott normális glukagon-választ nem gátolja. A GLP-1 és GIP aktivitását a DPP-4 enzim korlátozza, mely gyorsan hidrolizálja az inkretin hormonokat, így inaktív termékek képződnek. A szitagliptin megakadályozza az inkretin hormonok DPP-4 általi hidrolízisét, ezáltal növelve az aktív GLP-1 és GIP plazmakoncentrációját. Az aktív inkretinek szintjének növelésével a szitagliptin glükózdependens módon növeli az inzulin felszabadulását, és csökkenti a glukagon szintjét. 2-es típusú diabetesben szenvedő, hiperglikémiás betegeknél az inzulin és glukagon szintjének ezen változásai alacsonyabb hemoglobin A1c (HbA1c)-szinthez, valamint alacsonyabb éhomi és posztprandiális glükóz-koncentrációhoz vezetnek. A szitagliptin glükóz-dependens mechanizmusa különbözik a szulfonilureák mechanizmusától, amely még alacsony glükózszint mellett is növeli az inzulinkiválasztást, ami 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél és egészséges személyeknél is hipoglikémiához vezethet. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.

Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind az aktív GLP-1-koncentrációt, mind pedig a GLP-1 összkoncentrációt. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Összességében véve a szitagliptin monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glikémiás kontrollt (lásd 2. táblázat).

A szitagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálat során értékelték. A két, egyenként 18 és 24 hetes vizsgálatban a napi egyszeri 100 mg szitagliptinnel történő monoterápiás kezelés a placebóval összehasonlítva jelentős mértékben javította a HbA1c, az éhomi plazma-glükóz (FPG) és az étkezést követő 2 órán belül mért glükóz (2 órás PPG) szintjét. Javulás mutatkozott a bétasejt-funkcióra utaló helyettes markerek, beleértve a HOMA-β („Homeostasis Model Assessment-β”) mutató markert, a proinzulin-inzulin arány, valamint a gyakori mintavétellel együttjáró étkezési tolerancia-teszt során mért béta-sejt válaszkészség terén. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hipoglikémiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. A szitagliptin-terápia mellett – a placebóval kezelt betegek enyhe testsúlycsökkenésével összehasonlítva – egyik vizsgálatban sem nőtt a kiindulási testsúly.

Két 24 hetes vizsgálatban, melyek során a napi egyszer 100 mg szitagliptint hozzáadott terápiaként metforminnal, illetve pioglitazonnal kombinációban alkalmazták, a glikémiás paraméterek jelentős javulását figyelték meg. A testsúlyban a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett változás a szitagliptinnel kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva hasonló volt. E vizsgálatokban hasonló arányban jelentettek hipoglikémiát a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között.

Az egyedül glimepiridhez illetve glimepirid és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek el. Az egyedül glimepiridhez vagy glimepirid és metformin

kombinációjához adott szitagliptin jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterek terén. A szitagliptinnel kezelt betegek a placebót kapókhoz képest enyhe testsúlynövekedést mutattak.

Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glikémiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testsúly-értékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.

Egy 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot állítottak össze (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 44,3 E volt. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glikémiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebo-kontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testsúlycsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hipoglikémia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

2. táblázat: A placebo-kontrollos monoterápiát és kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c eredmények*

Vizsgálat

 

Átlagos

A kiindulási HbA1c (%)

A placebóra korrigált HbA1c

 

 

kiindulási

értékekhez képest

(%) értékek terén mutatkozó

 

 

HbA1c (%)

mutatkozó átlagos

átlagos eltérés

 

 

 

eltérés

(95% CI)

Monoterápiás vizsgálatok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

-0,6

szitagliptin§

 

8,0

-0,5

 

(N= 193)

 

 

 

(-0,8, -0,4)

 

 

 

 

 

Vizsgálat

Átlagos

A kiindulási HbA1c (%)

A placebóra korrigált HbA1c

 

kiindulási

értékekhez képest

(%) értékek terén mutatkozó

 

HbA1c (%)

mutatkozó átlagos

átlagos eltérés

 

 

eltérés

(95% CI)

Napi egyszer 100 mg

 

 

-0,8

szitagliptin

8,0

-0,6

 

(N= 229)

 

 

(-1,0, -0,6)

 

 

 

 

Kombinációs terápiás vizsgálatok

 

 

 

 

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

-0,7

folyamatban lévő

8,0

-0,7

metformin-terápiához

(-0,8, -0,5)

 

 

adva

 

 

 

 

(N=453)

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

-0,7

folyamatban lévő

8,1

-0,9

pioglitazon-terápiához

(-0,9, -0,5)

 

 

adva

 

 

 

 

(N=163)

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

-0,6

folyamatban lévő

8,4

-0,3

glimepirid-terápiához

(-0,8, -0,3)

 

 

adva

 

 

 

 

(N=102)

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

-0,9

folyamatban lévő

8,3

-0,6

glimepirid+metformin-

(-1,1, -0,7)

 

 

terápiához adva

 

 

 

 

(N=115)

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

szitagliptin a

 

 

 

 

folyamatban lévő

 

 

 

 

pioglitazon +

 

 

 

 

metformin-terápiához

 

 

-0,7

adva#

8,8

-1,2

(N=152)

 

 

(-1,0, -0,5)

 

 

 

 

 

Kezdő terápia (naponta

 

 

 

 

kétszer) :

8,8

-1,4

-1,6

szitagliptin 50 mg +

(-1,8, -1,3)

metformin 500 mg

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

Kezdő terápia (naponta

 

 

 

 

kétszer) :

8,8

-1,9

-2,1

szitagliptin 50 mg +

(-2,3, -1,8)

metformin 1000 mg

 

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

Szitagliptin 100 mg

 

 

 

 

naponta egyszer

 

-0,6

-0,6

folyamatban lévő

8,7

inzulin- (+/-

 

 

(-0,7, -0,4)

metformin)-terápiához

 

 

 

 

adva

 

 

 

 

(N=305)

 

 

 

 

*A kezelt populáció minden betege (kezelési szándék szerinti analízis).

Az előzőleg adott antihiperglikémiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere.

p<0,001 a placebóval vagy placebó+kombinációs kezeléssel összehasonlítva. §A 18. héten mért HbA1c (%).

A 24. héten mért HbA1c (%).

# A 26. héten mért HbA1c (%).

Az 1. vizitkor alkalmazott metforminra (igen/nem), az 1. vizitkor alkalmazott inzulinmennyiségre (előkevert, illetve nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a kiindulási vizit értékére korrigált legkisebb négyzetek átlaga. A terápiás alcsoportok (metformin és inzulin alkalmazása) esetén észlelt interakciók nem voltak szignifikánsak (p >0,10).

Egy 24 hetes aktív (metformin)-kontrollos vizsgálatot állítottak össze a napi egyszer adott 100 mg szitagliptin (N=528) hatásosságának és biztonságosságának kiértékelésére a metforminnal (N=522) összehasonlítva, diéta és testmozgás mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél, akik nem részesültek antihiperglikémiás kezelésben (legalább 4 hónapja nem kaptak terápiát). A metformin átlagos adagja hozzávetőleg naponta 1900 mg volt. A HbA1c csökkenése a kiinduláskor mért 7,2%-os átlagértékhez képest a szitagliptinnél -0,43% és a metforminnál pedig -0,57% volt (protokoll szerinti elemzés). A gyógyszerrel összefüggőnek tartott gasztrointesztinális mellékhatások összesített előfordulási aránya a szitagliptinnel kezelt betegeknél 2,7% volt, szemben a metforminnal kezelt betegeknél megfigyelt 12,6%-kal. A hipoglikémia előfordulási aránya a két kezelési csoportban nem különbözött jelentős mértékben (szitagliptin: 1,3%, metformin: 1,9%). A testsúly a kiindulási értékhez képest mindkét csoportban csökkent (szitagliptin: -0,6 kg,

metformin: -1,9 kg).

Egy vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén. A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek

körülbelül 40%-ának volt szüksége naponta 5 mg-os glipizid-dózisra A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid- csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testsúlya a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testsúlynövekedésével (+1,1 kg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulinszintézis és -felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hipoglikémiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban jelentősen alacsonyabb volt (4,9%), mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebo-kontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A HbA1c kiindulási értéke 8,74% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin adagjukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél

-1,31% volt, összehasonlítva a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél megfigyelt -0,87%-kal, mely -0,45%-os különbséget [95% CI: -0,60, -0,29] mutat. A hipoglikémia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 25,2%, míg a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 36,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebo-csoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hipoglikémiás epizódot (9,4 vs. 19,1%). A súlyos hipoglikémia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.

Közepesen súlyos/súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel végeztek egy vizsgálatot, melynek során naponta egyszer 25 vagy 50 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5-20 mg glipiziddel. A vizsgálatba 423, krónikus vesekárosodásban szenvedő beteget (becsült glomeruláris filtrációs ráta <50 ml/perc) vontak be. Ötvennégy hét után a HbA1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,76% volt a szitagliptin, és -0,64% a glipizid alkalmazása mellett (protokoll szerinti analízis). Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 vagy 50 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hipoglikémia előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban lényegesen alacsonyabb volt (6,2%), mint a glipizid-csoportban (17,0%). Szintén jelentős különbség

mutatkozott a csoportok között a kiindulási testsúly változását illetően (szitagliptin: -0,6 kg, glipizid: +1,2 kg).

Egy másik, 129, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált beteggel végzett vizsgálat során napi 25 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5 mg – 20 mg glipiziddel. Ötvennégy hét után a HbA1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,72% volt a szitagliptin és -0,87% a glipizid alkalmazása mellett. Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hipoglikémia előfordulási aránya nem különbözött lényegesen a kezelési csoportokban (szitagliptin: 6,3%, glipizid: 10,8%).

Egy másik vizsgálatban, melyet 91, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50 ml/perc) szenvedő beteg részvételével folytattak, a naponta egyszer 25 vagy 50 mg szitagliptin-kezelés biztonságossága és tolerálhatósága általánosságban hasonló volt a placebóéhoz. Ezenkívül 12 hét után a HbA1c (szitagliptin: -0,59%; placebo: -0,18%) és FPG (szitagliptin: -25,5 mg/dl; placebo: -3,0 mg/dl) átlagos csökkenése általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez (lásd 5.2 pont).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5 – 8,0% közötti HbA1c értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik (7332-en) napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥ 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) tartozott.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin és placebo csoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

 

Szitagliptin 100 mg

Placebo

 

 

 

 

100 beteg

 

100 beteg

 

 

 

 

évre

 

évre

 

 

 

 

vonat-

 

vonat-

 

 

 

 

kozó

 

kozó

 

 

 

 

előfor-

 

előfor-

Kockázati arány

 

 

 

dulási

 

dulási

p-érték

 

N (%)

arány*

N (%)

arány*

(95%-os CI)

A kezelési szándék szerinti populáció elemzése

 

 

 

 

 

A betegek száma

 

 

Elsődleges összetett végpont

 

 

 

 

 

 

(Cardiovascularis halálozás, nem

 

 

 

 

 

 

halálos kimenetelű myocardialis

 

 

 

 

 

 

infarctus, nem halálos kimenetelű

 

 

 

 

 

 

stroke, illetve instabil angina

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

miatti hospitalizáció)

Másodlagos összetett végpont

 

 

 

 

 

 

(Cardiovascularis halálozás, nem

 

 

 

 

 

 

halálos kimenetelű myocardialis

 

 

 

 

 

 

infarctus vagy nem halálos

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

kimenetelű stroke)

Másodlagos végpont

 

 

 

 

 

 

Cardiovascularis halálozás

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Összes myocardialis infarctus

 

 

 

 

 

 

(halálos és nem halálos)

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Összes stroke (halálos és nem

 

 

 

 

 

 

halálos)

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79–1,19)

0,760

Instabil angina miatti

 

 

 

 

 

 

hospitalizáció

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70–1,16)

0,419

Összhalálozás

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90–1,14)

0,875

 

Szívelégtelenség miatti

 

 

 

 

 

 

hospitalizáció

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83–1,20)

0,983

* A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).

Egy régióra stratifikált Cox modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a

relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg.

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Januvia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott, és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag

Tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 M•h, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin magas zsírtartalmú ételekkel való egyidejű bevétele nincs kihatással a farmakokinetikára, a Januvia étellel vagy anélkül is bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt, és a C24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

Egészséges emberekben a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Egy adag [14C] szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t.

Elimináció

Egy adag [14C] szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra volt. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus anion transzporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1,

illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 M) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 M) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Különleges betegcsoportok

A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás

Egy nem vakosított, egyszeri adagot alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatot olyan vesekárosodásban szenvedő betegekkel folytatták, akik a kreatinin-clearance érték alapján a következő csoportokba tartoztak: enyhe (50 – <80 ml/perc), közepesen súlyos (30 – <50 ml/perc), és súlyos vesekárosodásban (<30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegek.

Az egészséges kontrollalanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekben a szitagliptin plazmakoncentrációja nem mutatott jelentős emelkedést. Az egészséges kontrollalanyokhoz képest a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben a szitagliptin plazma AUC-értékének hozzávetőleg kétszeres emelkedését figyelték meg, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szorulók között hozzávetőleg négyszeres emelkedést észleltek. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis-kezelés során). A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, illetve a dialízist igénylő, ESRD-ben szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték 9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a Januvia dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték >9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Időskor

Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az idős korú (65-80 éves) résztvevők szitagliptin-plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A Januviával gyermekek körében még nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok

Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömeg-index (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rágcsálókban a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányokban a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokon végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismeretes, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. A kutyákban a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal, például: nyitott szájjal történő lélegzés, nyálzás, fehér habszerű hányás, ataxia, remegés, csökkent aktivitás és/vagy összegömbölyödött testtartás. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerekben nem volt karcinogén. Patkányokban a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a máj-adenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak.

Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódaiban, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulakban anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz (E460)

vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E470b) nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat: poli(vinil alkohol) makrogol 3350 talkum (E553b) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszatlan buborékcsomagolás (PVC/PE/PVDC és alumínium). 14, 28, 30, 56, 84, 90 vagy 98 filmtablettát tartalmazó csomag és 50 x 1 filmtabletta, adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/383/013

EU/1/07/383/014

EU/1/07/383/015

EU/1/07/383/016

EU/1/07/383/017

EU/1/07/383/018

EU/1/07/383/023

EU/1/07/383/024

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. március 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. február 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája