Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kadcyla (trastuzumab emtansine) – Alkalmazási előírás - L01XC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveKadcyla
ATC-kódL01XC14
Hatóanyagtrastuzumab emtansine
GyártóRoche Registration Ltd

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Kadcyla 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Kadcyla 160 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Feloldást követően a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó, 100 mg-os, egyszer használatos injekciós üveg 5 ml, 20 mg/ml koncentrációjú trasztuzumab emtanzint tartalmaz (lásd 6.6 pont).

Feloldást követően a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó, 160 mg-os, egyszer használatos injekciós üveg 8 ml, 20 mg/ml koncentrációjú trasztuzumab emtanzint tartalmaz (lásd 6.6 pont).

Atrasztuzumab emtanzin egy antitest-gyógyszer konjugátum, mely trasztuzumabot, egy emlős sejtszuszpenzió kultúrával (kínai hörcsög petefészek) előállított, humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, ami az MCC-n (4-[N-maleimidometil] ciklohexán-1-karboxilát), egy stabil tioéter összekötő molekulán keresztül kovalensen kötődik a DM1-hez, egy mikrotubulus gátlóhoz.

Asegédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Fehér vagy törtfehér liofilizált por.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Kadcyla önmagában alkalmazva olyan HER2-pozitív, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban trasztuzumabot és egy taxánt kaptak, külön-külön vagy kombinálva. Kizárólag olyan betegeknek adható:

akik lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségük miatt korábban már részesültek kezelésben, vagy

akiknek betegsége az adjuváns kezelés ideje alatt vagy a kezelés befejezését követő hat hónapon belül kiújult.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Kadcyla-t kizárólag a daganatos betegek kezelésében jártas orvos írhatja fel, és a gyógyszer kizárólag a daganatos betegségek kezelésében gyakorlattal rendelkező egészségügyi szakember felügyelete mellett adható be.

Trasztuzumab emtanzin-kezelést csak olyan betegek kaphatnak, akiknek HER2 tumor státusza pozitív, vagyis definíció szerint az immunhisztokémiai (IHC) festés eredménye 3 + vagy CE (európai megfelelőség) jelöléssel rendelkező in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel meghatározott in situ hibridizáció (ISH) arány ≥2,0. Amennyiben CE jelöléssel rendelkező IVD eszköz nem áll rendelkezésre, a HER2 státuszt más, validált módszerrel kell meghatározni.

A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Kadcyla (trasztuzumab emtanzin), nem pedig a Herceptin (trasztuzumab).

Adagolás

A trasztuzumab emtanzin ajánlott adagja 3,6 mg/ttkg 3 hetente (21 napos ciklus), intravénás infúzióban. A betegeket betegségük progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell kezelni.

A kezdő adagot 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. A betegeket az infúzió alatt és az első infúziót követően még legalább 90 percig megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem lép-e fel láz, hidegrázás vagy más infúziós reakció. Az infúzió beadásának helyét az adagolás folyamán szorosan ellenőrizni kell, nem szivárog-e az oldat a szubkután szövetek felé (lásd 4.8 pont).

Amennyiben az előző infúziót a beteg jól tolerálta, a további trasztuzumab emtanzin infúziókat 30 perc alatt be lehet adni. A betegeket az infúzió alatt és az infúzió befejezését követően még legalább 30 percig megfigyelés alatt kell tartani.

Ha a betegnél infúziós reakció tünetei jelentkeznek (lásd 4.4 és 4.8 pont), a trasztuzumab emtanzin infúzió sebességét csökkenteni kell vagy az infúziót meg kell szakítani. Életveszélyes infúziós reakció esetén a trasztuzumab emtanzint le kell állítani.

Az allergiás/anafilaxiás infúziós reakciók kezeléséhez szükséges gyógyszereknek, valamint azonnali beavatkozásra alkalmas életmentő felszerelésnek rendelkezésre kell állnia (lásd 4.4 pont).

Későn beadott vagy kihagyott dózisok

Amennyiben egy tervezett adag kimarad, azt a lehető leghamarabb be kell adni. Ne várjon a következő tervezett ciklusig! Az adagolás ütemezését úgy kell módosítani, hogy az adagok közötti 3 hetes intervallumok megmaradjanak. A következő adagot az adagolásra vonatkozó ajánlásoknak megfelelően kell beadni (lásd 4.2 pont, Adagolás).

Dózismódosítás

Tüneteket okozó mellékhatások esetén a kezelés átmenetileg felfüggeszthető, a dózis csökkentése vagy a Kadcyla-kezelés leállítása válhat szükségessé, az alkalmazási előírásban található útmutatások valamint az 1-5. táblázat alapján.

Ha dóziscsökkentésre került sor, a Kadcyla dózisát a későbbiek során már nem szabad ismét megemelni.

1. táblázat

A dóziscsökkentés menete

 

A dóziscsökkentés menete

Alkalmazandó dózis

(kezdő dózis: 3,6 mg/ttkg)

 

Első dóziscsökkentés

3 mg/ttkg

Második dóziscsökkentés

2,4 mg/ttkg

További szükséges dóziscsökkentés

Kezelés leállítása

2. táblázat

Dózismódosítási útmutató emelkedett transzamináz-szintek esetén (AST/ALT)

 

 

 

 

 

 

 

2-es súlyossági fokozat

 

 

3-as súlyossági fokozat

 

4-es súlyossági fokozat

(>2,5 - ≤5 ULN)

 

 

(>5 - ≤20 ULN)

 

 

(>20 ULN)

Dózismódosításra nincs

 

Ne adja tovább a trasztuzumab

 

Állítsa le a trasztuzumab

szükség.

 

 

emtanzint mindaddig, amíg az

 

emtanzin-kezelést.

 

 

 

AST/ALT-szint ismét el nem éri a

 

 

 

 

 

 

2-es vagy annál kisebb súlyossági

 

 

 

 

 

 

fokozatot (>2,5 - <5 x ULN). Ezt

 

 

 

 

 

 

követően csökkentse a dózist (lásd

 

 

 

 

 

 

1. táblázat).

 

 

 

ALT = alanin-transzamináz; AST = aszpartát-transzamináz; ULN = a normálérték felső határa.

3. táblázat

Dózismódosítási útmutató hyperbilirubinaemia esetén

 

 

 

 

 

2-es súlyossági fokozat

 

 

3-as súlyossági fokozat

 

4-es súlyossági fokozat

(>1,5 - ≤3 ULN)

 

 

(>3 - ≤10 ULN)

 

 

(>10 ULN)

Ne adja a trasztuzumab

 

Ne adja a trasztuzumab emtanzint

 

Állítsa le a trasztuzumab

emtanzint mindaddig, amíg az

 

mindaddig, amíg az

 

emtanzin-kezelést.

összbilirubinszint ismét el nem

 

összbilirubinszint ismét el nem éri

 

 

 

éri a 1-es vagy annál kisebb

 

a 1-es vagy annál kisebb

 

 

 

súlyossági fokozatot (>ULN –

 

súlyossági fokozatot (>ULN –

 

 

 

1,5 x ULN). Dózismódosításra

 

1,5 x ULN). Ezt követően

 

 

 

nincs szükség.

 

csökkentse a dózist (lásd

 

 

 

 

 

 

1. táblázat).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ULN = a normálérték felső határa.

 

 

 

 

 

 

4. táblázat

Dózismódosítási útmutató thrombocytopenia esetén

 

 

 

 

 

 

 

3-as súlyossági fokozat

 

4-es súlyossági fokozat

 

 

(Vérlemezkeszám: 25 000 -

 

(Vérlemezkeszám: <25 000/mm3)

 

 

<50 000/mm3)

 

 

 

 

 

Ne adja a trasztuzumab emtanzint

 

Ne adja a trasztuzumab emtanzint

 

mindaddig, amíg a vérlemezkeszám

mindaddig, amíg a vérlemezkeszám

 

ismét el nem éri a 1-es vagy annál

 

ismét el nem éri a 1-es vagy annál

 

kisebb súlyossági fokozatot

 

kisebb súlyossági fokozatot

 

 

(vérlemezkeszám ≥75 000/mm3).

 

(vérlemezkeszám ≥75 000/mm3).

 

Dózismódosításra nincs szükség.

 

Ezt követően csökkentse a dózist

 

 

 

 

 

(lásd 1. táblázat).

 

 

5. táblázat

Dózismódosítás bal kamrai diszfunkció esetén

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LVEF 40% -

LVEF 40% -

 

 

 

 

≤45% és a

≤45% és a

 

LVEF <40%

LVEF

kiindulási értékhez

kiindulási értékhez

Tünetekkel járó

képest kevesebb,

képest

pangásos

>45%

 

 

mint

10 százalékpontos

szívelégtelenség

 

 

 

 

 

 

10 százalékpontos

vagy annál

 

 

 

 

csökkenés

nagyobb csökkenés

 

Ne adjon

 

Folytassa a

Folytassa a

Ne adjon

Állítsa le a

trasztuzumab

 

trasztuzumab

trasztuzumab

trasztuzumab

trasztuzumab

emtanzint.

 

emtanzin-

emtanzin-kezelést.

emtanzint.

emtanzin-kezelést.

 

 

kezelést.

 

 

 

3 héten belül

 

 

3 héten belül

3 héten belül

 

ismételje meg az

 

ismételje meg az

ismételje meg az

 

LVEF vizsgálatát.

 

LVEF vizsgálatát.

LVEF vizsgálatát.

 

Ha az LVEF

 

 

 

Ha az LVEF nem

 

értéke ismét 40%

 

 

emelkedett a

 

alatti, állítsa le a

 

 

kiindulási értékhez

 

trasztuzumab

 

 

 

képest

 

emtanzin-kezelést.

 

 

10 százalékponton

 

 

 

 

 

belüli értékre, állítsa

 

 

 

 

 

le a trasztuzumab

 

 

 

 

 

emtanzin-kezelést.

 

LVEF = bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction)

Perifériás neuropathia

Azoknál a betegeknél, akiknél 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú perifériás neuropathia alakul ki, a trasztuzumab emtanzint átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a neuropathia 2-es vagy annál kisebb fokozatúra nem javul. A kezelés újraindításakor fontolóra kell venni a dózis csökkentését, a dóziscsökkentés menete szerint (lásd 1. táblázat).

Idős betegek

65 éves vagy annál idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A biztonságosság és a hatásosság igazolásához nem áll rendelkezésre elegendő adat a 75 éves vagy annál idősebb betegek esetében, mivel erre az alcsoportra vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkor nincs klinikailag jelentős hatással a trasztuzumab emtanzin farmakokinetikájára (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont) nincs szükség a kezdő dózis módosítására. Elegendő adat hiányában nem állapítható meg, hogy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükség van-e dózismódosításra, ezért a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő dózis módosítására. A trasztuzumab emtanzint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Körültekintően kell végezni a májkárosodásban szenvedő betegek kezelését a trasztuzumab emtanzinnal megfigyelt ismert hepatotoxicitás miatt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek

A Kadcyla biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, mivel gyermekeknél a gyógyszernek nincs releváns alkalmazása metasztatikus emlőkarcinóma (MBC) javallatban.

Az alkalmazás módja

A trasztuzumab emtanzin feloldását és hígítását kizárólag egészségügyi szakember végezheti el, és a gyógyszert intravénás infúzióban kell beadni. A gyógyszert intravénás lökés vagy bolus formájában tilos beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási számát a beteg orvosi dokumentációjában egyértelműen rögzíteni kell (vagy fel kell tüntetni).

A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Kadcyla (trasztuzumab emtanzin), nem pedig a Herceptin (trasztuzumab).

Tüdőtoxicitás

A trasztuzumab emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatokban intersticiális tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD), mint pl. pneumonitis eseteiről számoltak be, melyek közül néhány acut respiratoricus distress szindróma kialakulásához vagy a beteg halálához vezetett (lásd 4.8 pont). Ennek jelei és tünetei lehetnek a nehézlégzés, a köhögés, a fáradtság és tüdőinfiltrációk.

Azoknál a betegeknél, akiknél ILD-t vagy pneumonitist diagnosztizálnak, a trasztuzumab emtanzin-kezelés végleges leállítása javasolt.

Azoknál a betegeknél, akiknek előrehaladott daganatos betegsége szövődményeként vagy társbetegségei nyomán nyugalmi nehézlégzése van, fokozott lehet a pulmonalis történések kockázata.

Májkárosodás

Klinikai vizsgálatokban a trasztuzumab emtanzin-kezelés ideje alatt májkárosodást figyeltek meg, mely az esetek többségében a transzaminázok vérszintjének tünetmentes emelkedése (1-4-es súlyossági fokozatú transzamináz-emelkedés) volt (lásd 4.8 pont). A transzamináz-szintek rendszerint csak átmenetileg emelkedtek meg, az infúzió beadását követő 8. napon voltak a legmagasabbak, majd csökkentek, és még a következő ciklus előtt elérték az 1-es súlyossági fokozatot vagy a normáltartományt. A transzaminázok tekintetében kumulatív hatást is megfigyeltek (az 1-es vagy 2-es fokozatú ALT/AST eltérést mutató betegek aránya az egymást követő ciklusokban egyre magasabb).

A transzamináz-emelkedést mutató betegek enzimszintjei az esetek többségében a trasztuzumab emtanzin utolsó adagját követő 30 napon belül elérték az 1-es súlyossági fokozatot vagy a normáltartományt (lásd 4.8 pont).

A trasztuzumab emtanzinnal kezelt betegek körében súlyos hepatobiliaris rendellenességeket, köztük a máj noduláris regeneratív hyperplasiáját (NRH) és néhány esetben halálos kimenetelű, gyógyszer okozta májkárosodást észleltek. A megfigyelt esetekben a betegek társbetegségei és/vagy az egyidejűleg szedett, ismert hepatotoxikus hatással potenciálisan rendelkező gyógyszerek is szerepet játszhattak.

A májfunkciót a kezelés megkezdése előtt, továbbá minden egyes adag beadása előtt ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésekor emelkedett az ALT-szint (pl. májmetasztázis miatt) hajlamosabbak májkárosodásra, és nagyobb a kockázata egy 3-5 súlyossági fokozatú

májbetegségnek vagy emelkedett májfunkciós értékeknek. Az emelkedett transzamináz- és össz- bilirubinszint esetén szükséges dóziscsökkentésről vagy a kezelés leállításról a 4.2 pontban talál részletes tájékoztatást.

Trasztuzumab emtanzinnal kezelt betegek májbiopsziás vizsgálatai során a máj noduláris regeneratív hyperplasiájának (NRH) eseteit azonosították. Az NRH egy ritka májbetegség, melyre jellemző a májparenchima kiterjedt, jóindulatú átalakulása apró, regeneratív nodulusokká. Az NRH nem- cirrhoticus eredetű portalis hypertensio kialakulásához vezethet. Az NRH diagnózisa kizárólag szövettani vizsgálattal állítható fel. NRH lehetőségére kell gondolni minden betegnél, akinél a portalis hypertensio klinikai tünetei jelentkeznek és/vagy a máj computer tomographiás (CT) felvételén cirrhosis-szerű minta ábrázolódik, de a transzamináz-szintek nem mutatnak eltérést és egyéb, cirrhosisra utaló jel vagy tünet nem észlelhető. NRH diagnózisa esetén a trasztuzumab emtanzin-kezelést végleg abba kell hagyni.

A trasztuzumab emtanzint nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek transzamináz-szintje a kezelés megkezdése előtt meghaladta a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szeresét vagy össz- bilirubinszintje az ULN 1,5-szeresét. Azoknál a betegeknél, akiknek transzamináz-szérumszintje meghaladja az ULN háromszorosát és össz-bilirubinszintje egyidejűleg az ULN kétszeresét, a kezelést végleg abba kell hagyni. Körültekintően kell végezni a májkárosodásban szenvedő betegek kezelését (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Bal kamrai diszfunkció

Trasztuzumab emtanzin-kezelésben részesülő betegeknél fokozott a bal kamrai diszfunkció kialakulásának kockázata. Trasztuzumab emtanzinnal kezelt betegek körében 40%-nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) értékeket figyeltek meg, ezért fennáll a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). A cardialis események általános kockázati tényezői, valamint a trasztuzumab-kezelés adjuváns emlőkarcinómában történő vizsgálatai során azonosított kockázati tényezők többek között az előrehaladott életkor (>50 év), az alacsony kiindulási LVEF értékek (<55%), az adjuváns kezelésként kapott paklitaxel alkalmazása előtt vagy után mért alacsony LVEF szintek, vérnyomáscsökkentő gyógyszerek korábbi vagy egyidejű alkalmazása, a korábbi antraciklin-kezelés és a magas testtömeg-index (BMI >25 kg/m2).

A kezelés megkezdése előtt és a kezelés időtartama alatt rendszeresen (pl. három havonta) standard szívműködés-vizsgálatot (echokardiográfia vagy több kapus angiográfia (MUGA)) kell végezni. A klinikai vizsgálatokban a betegek kiindulási LVEF értéke legalább 50% volt. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében pangásos szívelégtelenség, súlyos, kezelést igénylő szívritmuszavar, a randomizációt megelőző 6 hónapban szívizominfarktus vagy instabil angina szerepelt, vagy a randomizáció időpontjában előrehaladott daganatos betegsége miatt nyugalmi nehézlégzése volt, nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. Bal kamrai diszfunkció esetén az esedékes infúziót el kell halasztani vagy a kezelést szükség szerint fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont).

Infúziós reakciók

A trasztuzumab emtanzin-kezelést nem vizsgálták olyan betegek körében, akiknél a trasztuzumabbal folytatott kezelést infúziós reakció miatt végleg abba kellett hagyni. A kezelés ilyen betegek esetében nem ajánlott. A betegeknél - különösen az első infúzió alkalmával - gondosan figyelni kell, nem lép-e fel infúziós reakció.

Infúziós reakció (melyet citokinfelszabadulás okoz) eseteiről számoltak be, a következő tünetek közül egy vagy több jelentkezésével: kipirulás, hidegrázás, láz, nehézlégzés, hypotonia, sípoló légzés, bronchospasmus és tachycardia. Ezek a tünetek általában nem voltak súlyosak (lásd 4.8 pont). A legtöbb betegnél ezek a reakciók az infúzió leállítása után több órával vagy legfeljebb egy nap elteltével megszűntek. Súlyos infúziós reakció esetén a kezelést a panaszok és tünetek megszűnéséig meg kell szakítani. A kezelés újraindításáról a reakció súlyosságának klinikai értékelése alapján kell dönteni. Életveszélyes infúziós reakció esetén a kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).

Túlérzékenységi reakciók

A trasztuzumab emtanzin-kezelést nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek trasztuzumab-kezelését túlérzékenység miatt végleg abba kellett hagyni; a trasztuzumab emtanzin-kezelés ilyen betegek esetében nem ajánlott.

A betegeket szorosan meg kell figyelni, hogy nem lép-e fel náluk túlérzékenységi/allergiás reakció, melynek klinikai képe megegyezhet az infúziós reakcióéval. Trasztuzumab emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatokban súlyos, anafilaxiás reakciókat figyeltek meg. Az ilyen reakciók kezelésére gyógyszereknek valamint az azonnali beavatkozásra alkalmas életmentő felszerelésnek rendelkezésre kell állnia. Valódi túlérzékenységi reakció esetén (melynél a reakció intenzitása az egymást követő infúziók alkalmával egyre fokozódik), a trasztuzumab emtanzin-kezelést végleg abba kell hagyni.

Haemorrhagia

Haemorrhagiás eseményeket, köztük központi idegrendszeri, légúti és gastrointestinalis vérzés eseteit jelentették a trasztuzumab emtanzin-kezelés során. Néhány ilyen vérzéses esemény fatális kimenetelű volt. Az észlelt esetek egy részében a betegek thrombocytopeniában szenvedtek, vagy antikoaguláns illetve thrombocytaaggregáció-gátló kezelésben is részesültek, más esetekben nem volt egyéb ismert rizikófaktor. Ezekkel a gyógyszerekkel elővigyázatosság szükséges, és kiegészítő monitorozás mérlegelendő, ha ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása orvosilag szükséges.

Thrombocytopenia

A trasztuzumab emtanzin alkalmazásával összefüggésben gyakran beszámoltak thrombocytopeniáról vagy csökkent vérlemezkeszámról. A kezelés megszakításához vezető mellékhatások közül ez volt a leggyakoribb (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban az ázsiai betegeknél a thrombocytopenia gyakrabban fordult elő, és súlyosabb volt (lásd 4.8 pont).

Javasolt a vérlemezkeszámot minden egyes trasztuzumab emtanzin adag beadása előtt ellenőrizni. A thrombocytopeniás betegeket (≤100 000/mm3) és azokat a betegeket, akik véralvadásgátló kezelésben részesülnek (pl. warfarin, heparin, alacsony molekulasúlyú heparinok), a trasztuzumab emtanzin-kezelés ideje alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A trasztuzumab emtanzint nem vizsgálták olyan betegeken, akiknek vérlemezkeszáma a kezelés megkezdése előtt 100 000/mm3 vagy annál alacsonyabb volt. 3-as fokozatú vagy ennél nagyobb mértékű vérlemezkeszám-csökkenés

(<50 000/mm3) esetén a trasztuzumab emtanzin mindaddig nem adható, amíg a vérlemezkeszám el nem éri az 1-es súlyossági fokozatot (≥75 000/mm3) (lásd 4.2 pont).

Neurotoxicitás

Trasztuzumab emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatok során perifériás neuropathia előfordulásáról számoltak be, mely főként 1-es súlyossági fokozatú és elsősorban szenzoros volt. Azok a betegek, akiknek kiinduláskor 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb perifériás neuropathiája volt, nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. Azoknál a betegeknél, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú perifériás neuropathia jelentkezik, a trasztuzumab emtanzin-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a tünetek meg nem szűnnek, vagy legalább 2-es fokozatúra nem mérséklődnek. A betegeknél a neurotoxicitásra utaló jeleket, tünetek klinikailag folyamatosan monitorozni kell.

Nátrium tartalmú segédanyag

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Humán májmikroszómákon végzett in vitro metabolizációs vizsgálatok arra utalnak, hogy a DM1-et, a trasztuzumab emtanzin egyik összetevőjét főként a CYP3A4, míg kisebb mértékben a CYP3A5 enzim metabolizálja. A DM1-expozíció növekedésének és a toxicitás fokozódásának lehetősége miatt kerülendő az erős CYP3A4-gátlók (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) trasztuzumab emtanzinnal

történő egyidejű alkalmazása, és olyan helyettesítő gyógyszer alkalmazása javasolt, ami a CYP3A4 enzimet egyáltalán nem vagy csak minimális mértékben gátolja. Amennyiben az erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen és lehetőség van rá, fontolóra kell venni a trasztuzumab emtanzin-kezelés elhalasztását mindaddig, amíg az erős CYP3A4-gátlók ki nem ürültek a vérkeringésből (az inhibitorok kb. 3 eliminációs féléletideje). Ha egyidejűleg erős CYP3A4-gátlót alkalmaznak, és a trasztuzumab emtanzin-kezelés nem halasztható el, a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, nem alakulnak-e ki mellékhatások.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a trasztuzumab emtanzin-kezelés ideje alatt, és a trasztuzumab emtanzin utolsó adagjának beadását követően 7 hónapig. A férfibetegeknek vagy női partnerüknek szintén hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Terhesség

A trasztuzumab emtanzin terhességben történő alkalmazására nem állnak rendelkezésre adatok. A trasztuzumab emtanzin egyik összetevője a trasztuzumab a magzat károsodását vagy halálát okozhatja, ha terhességben adják. Trasztuzumab-kezelésben részesülő terhes nőknél a forgalomba hozatalt követően oligohydramnion eseteiről számoltak be, mely néhány esetben halálos kimenetelű pulmonalis hypoplasiával társult. A maytanzinnal, egy, a DM1-hez hasonlóan a maytanzinoidok csoportjába tartozó, a DM1-hez közeli kémiai rokonságban álló vegyülettel végzett állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a DM1, a trasztuzumab emtanzin mikrotubulust gátló citotoxikus összetevője feltehetően teratogén és potenciálisan embriotoxikus (lásd 5.3 pont).

A trasztuzumab emtanzin alkalmazása terhes nőknek nem ajánlott, és a nőbetegeket teherbeesés előtt tájékoztatni kell a magzati károsodás veszélyéről. Azoknak a nőknek, akik teherbe esnek, azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat. Ha egy terhes nőt trasztuzumab emtanzinnal kezelnek, multidiszciplináris szakmai csoport általi szoros ellenőrzése javasolt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a trasztuzumab emtanzin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel számos gyógyszer kiválasztódik a humán anyatejbe, és a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatások alakulhatnak ki, a nőknek a trasztuzumab emtanzin-kezelés megkezdése előtt abba kell hagyniuk a szoptatást. A nők a kezelés befejezése után 7 hónappal kezdhetnek el szoptatni.

Termékenység

A trasztuzumab emtanzinnal reprodukciós- és fejlődési toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A trasztuzumab emtanzin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A jelentett mellékhatások, mint pl. fáradtság, fejfájás, szédülés és homályos látás jelentősége a gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességek szempontjából nem ismert. Azoknak a betegeknek, akiknél infúziós reakció lép fel, a tünetek enyhüléséig nem szabad vezetniük és gépeket kezelniük.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A trasztuzumab emtanzin biztonságosságát 1871, emlőkarcinómában szenvedő betegnél értékelték a klinikai vizsgálatokban. Ebben a betegpopulációban:

a leggyakoribb súlyos mellékhatás (a betegek > 0,5%-ánál) a vérzés, a láz, a nehézlégzés, a musculoskeletalis fájdalom, a thrombocytopenia, a hasi fájdalom és a hányás volt.

a trasztuzumab emtanzin leggyakoribb (≥25%) mellékhatása a hányinger, a fáradtság és a fejfájás volt. A jelentett mellékhatások többsége 1-es vagy 2-es súlyossági fokozatú volt.

az NCI-CTCAE (National Cancer Institute – a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) alapján 3-as vagy annál magasabb súlyossági fokozatúnak minősülő leggyakoribb (>2%) mellékhatás a thrombocytopenia, az emelkedett transzamináz-szintek, az anaemia, a neutropenia, a fáradtság, a hypokalaemia, a musculoskeletalis fájdalom és a vérzés volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A trasztuzumab emtanzinnal kezelt 1871 betegnél tapasztalt mellékhatásokat a 6. táblázat mutatja be. A mellékhatások a táblázatban MedDRA szervrendszer (SOC) és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a megfogalmazás szerint a következők: nagyon

gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon és szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A mellékhatásokat a toxicitás értékelésére használt NCI-CTCAE szerint jelentették.

6. táblázat A trasztuzumab emtanzinnal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

 

 

 

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

Húgyúti fertőzés

 

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

Thrombocytopenia,

Neutropenia,

 

nyirokrendszeri betegségek

Anaemia

Leukopenia

 

és tünetek

 

 

 

Immunrendszeri betegségek

 

Gyógyszer

 

és tünetek

 

túlérzékenység

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási

Hypokalaemia

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

Álmatlanság

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és

Perifériás

Szédülés

 

tünetek

neuropathia,

Dysgeusia,

 

 

Fejfájás,

Memóriazavar

 

 

 

 

 

Szembetegségek és

 

Szemszárazság,

 

szemészeti tünetek

 

Kötőhártyagyulladás,

 

 

 

Homályos látás,

 

 

 

Fokozott könnyezés

 

Szívbetegségek és a szívvel

 

Bal kamrai diszfunkció

 

kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Vérzés

Magas vérnyomás

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Orrvérzés,

 

Pneumonitis

mediastinalis betegségek és

Köhögés,

 

(ILD)

tünetek

Nehézlégzés

 

 

 

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

Stomatitis,

Emésztési zavar,

 

 

betegségek és tünetek

Hasmenés, Hányás,

Fogínyvérzés

 

 

 

Hányinger,

 

 

 

 

Székrekedés,

 

 

 

 

Szájszárazság,

 

 

 

 

Hasi fájdalom

 

 

 

Máj- és epebetegségek,

 

 

Májkárosodás,

 

illetve tünetek

 

 

Májelégtelenség,

 

 

 

 

Noduláris

 

 

 

 

regeneratív

 

 

 

 

hyperplasia,

 

 

 

 

Portalis

 

 

 

 

hypertensio

 

A bőr és a bőr alatti szövet

Bőrkiütés

Viszketés,

 

 

betegségei és tünetei

 

Alopecia,

 

 

 

 

Körömelváltozás,

 

 

 

 

Kéz-láb szindróma,

 

 

 

 

Csalánkiütés

 

 

A csont- és izomrendszer,

Musculoskeletalis

 

 

 

valamint a kötőszövet

fájdalom,

 

 

 

betegségei és tünetei

Ízületi fájdalom,

 

 

 

 

Izomfájdalom

 

 

 

Általános tünetek, az

Fáradtság, Láz,

Perifériás ödéma

Extravasatio az

 

alkalmazás helyén fellépő

Asthenia,

 

injekció

 

reakciók

Hidegrázás

 

beadásának

 

 

 

 

helyén

 

Laboratóriumi és egyéb

Emelkedett

Emelkedett alkalikus

 

 

vizsgálatok eredményei

transzamináz-

foszfatáz-szérumszint

 

 

 

szintek

 

 

 

Sérülés, mérgezés és a

 

Infúziós reakciók

 

 

beavatkozással kapcsolatos

 

 

 

 

szövődmények

 

 

 

Kiválaszott mellékhatások leírása

 

 

Emelkedett transzamináz-szintek (AST/ALT)

A trasztuzumab emtanzin-kezelés ideje alatt a transzamináz enzimek vérszintjének emelkedését (1-4- es súlyossági fokozat) figyelték meg klinikai vizsgálatok során (lásd 4.4 pont). A transzamináz-szintek emelkedése általában átmeneti volt. A trasztuzumab emtanzin transzaminázokra gyakorolt kumulatív hatását figyelték meg, ami a kezelés megszakítására általában rendeződött. A klinikai vizsgálatokban a betegek 24,2%-ánál számoltak be emelkedett transzamináz-szintekről. 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedett AST-t és ALT-t a betegek 4,2%-ánál és 2,7%-ánál jelentettek, ami általában a korai kezelési ciklusok (1-6.) során fordult elő. A 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb, májat érintő események általában nem társultak rossz klinikai kimenetellel. A későbbiekben mért értékek rendszerint már olyan mértékű javulást mutattak, mely lehetővé tette, hogy a beteg folytassa a vizsgálatot, és a vizsgálati kezelésben a változatlan vagy csökkentett dózist tovább kapja. A trasztuzumab emtanzin-expozíció (AUC), a trasztuzumab emtanzin legmagasabb szérumkoncentrációja (Cmax), a teljes trasztuzumab-expozíció (AUC) és a DM1 Cmax-értéke és a transzamináz-szintek emelkedése között nem figyeltek meg összefüggést. Az emelkedett transzamináz-szintek esetén szükséges dózismódosításokat lásd a 4.2 és 4.4 pontokban.

Bal kamrai diszfunkció

A trasztuzumab emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 2,2%-ánál számoltak be bal kamrai diszfunkcióról. Az események többsége az LVEF tüneteket nem okozó, 1-es vagy 2-es

fokozatú csökkenése volt. 3-as vagy 4-es fokozatú eseményt a betegek 0,4%-ánál jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknek LVEF értéke 45% vagy annál alacsonyabb, az LVEF külön monitorozása ajánlott (a specifikus dózismódosítást lásd 4.2 pont 5. táblázat).

Infúziós reakciók

Az infúziós reakciók a következők közül egy vagy több tünettel jellemezhetőek: melegségérzet, hidegrázás, láz, nehézlégzés, hypotonia, sípoló légzés, bronchospasmus és tachycardia. A trasztuzumab emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 4,0%-ánál jelentettek infúziós reakciót, hat eset volt 3-as fokozatú, míg egyetlen 4-es fokozatú esemény sem történt. Az infúziós reakciók az infúzió befejezése után több óra vagy legfeljebb egy nap alatt rendeződtek. A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg dózissal való összefüggést. Az infúziós reakciók esetén alkalmazandó dózismódosításokat lásd a 4.2 és 4.4 pontokban.

Túlérzékenységi reakció

A trasztuzumab emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 2,6%-ánál számoltak be túlérzékenységről, egy 3-as és egy 4-es súlyossági fokozatú eseményt jelentettek. Összességében a túlérzékenységi reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és kezelésre rendeződött. A túlérzékenységi reakciók esetén szükséges dózismódosításokat lásd a 4.2 és 4.4 pontokban.

Haemorrhagia

Súlyos haemorrhagiás események (3-as fokozatú, vagy annál súlyosabb) fordultak elő klinikai vizsgálatokban a trasztuzumab emtanzinnal kezelt betegek 2,2%-nál. Az észlelt esetek egy részében a betegek thrombocytopeniában szenvedtek, vagy antikoaguláns illetve thrombocytaaggregáció-gátló kezelésben is részesültek, más esetekben nem volt egyéb ismert rizikófaktor. Halálos kimenetelű vérzéses eseményeket is megfigyeltek.

Thrombocytopenia

A trasztuzumab emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 24,9%-ánál jelentettek thrombocytopeniát vagy csökkent vérlemezkeszámot, és ez volt a kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás (2,6%). A betegek többségénél 1-es vagy 2-es fokozatú (≥50 000/mm3) volt az esemény, a vérlemezkeszám a 8. napon volt a legalacsonyabb, és a következő esedékes infúzió időpontjára 0 vagy 1-es súlyossági fokozatúra javult (≥75 000/mm3). Klinikai vizsgálatokban a thrombocytopenia gyakrabban fordult elő és súlyosabb volt ázsiai betegeknél. A trasztuzumab emtanzinnal kezelt betegeknél a 3-as vagy 4-es fokozatú események (<50 000/mm3) gyakorisága rassztól függetlenül 8,7% volt. A thrombocytopenia esetén szükséges dózismódosításokat lásd a

4.2 és 4.4 pontokban.

Immunogenitás

Mint minden terápiás fehérjével, így a trasztuzumab emtanzinnal szemben is lehetséges, hogy immunválasz lép fel. A trasztuzumab emtanzinnal szembeni anti-terápiás antitest (ATA) választ hat klinikai vizsgálatban összesen 836 betegénél vizsgálták több időpontban. Adagolást követően a trasztuzumab emtanzin elleni antitestekre a betegek 5,3%-ánál (44/836) volt pozitív a teszt eredménye egy vagy több, adagolás utáni időpontban. A trasztuzumab emtanzin elleni antitestek klinikai jelentősége egyelőre nem ismert.

Extravasatio

Trasztuzumab emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatok során extravasatio nyomán kialakuló reakciókat figyeltek meg. Ezek a reakciók többnyire enyhék vagy középsúlyosak voltak, és az infúzió beadásának helyén fellépő bőrpírral, érzékenységgel, bőrirritációval, fájdalommal vagy duzzanattal jártak. Ezek a reakciók az infúzió beadását követő 24 órában gyakrabban fordultak elő. Jelenleg nem ismert a trasztuzumab emtanzin extravasatio esetén alkalmazandó speciális kezelés.

Laboratóriumi eltérések

A 7. táblázat mutatja a TDM4370g/BO21977 vizsgálatban trasztuzumab emtanzinnal kezelt betegeknél megfigyelt laboratóriumi eltéréseket.

7. táblázat A TDM4370g/BO21977 vizsgálatban trasztuzumab emtanzinnal kezelt betegeknél megfigyelt laboratóriumi eltérések

 

Trasztuzumab emtanzin

 

Összes

3-as

4-es

 

súlyossági

súlyossági

súlyossági

Paraméter

fokozat (%)

fokozat (%)

fokozat (%)

Máj

 

 

 

Emelkedett bilirubin

<1

Emelkedett AST

<1

Emelkedett ALT

<1

Haematológia

 

 

 

Csökkent vérlemezkeszám

Csökkent hemoglobin

Csökkent neutrofilszám

<1

Kálium

 

 

 

Csökkent káliumszint

<1

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A trasztuzumab emtanzin túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem alakulnak-e ki nála mellékhatásra utaló jelek vagy tünetek, illetve nincs-e szükség megfelelő tüneti kezelés elindítására. A trasztuzumab emtanzin-kezeléssel összefüggésben túladagolási esetekről számoltak be, melyek többségében thrombocytopenia alakult ki, halál egy esetben következett be. A halálos kimenetelű esetben a beteg helytelenül, 6 mg/ttkg trasztuzumab emtanzint kapott, majd kb. 3 héttel a túladagolást követően meghalt. A trasztuzumab emtanzinnal való ok-okozati kapcsolatot nem igazolták.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01XC14

Hatásmechanizmus

A Kadcyla, a trasztuzumab emtanzin egy HER2-receptor ellen irányuló antitest-gyógyszer konjugátum, mely humanizált, HER2 elleni IgG1-et (trasztuzumabot) tartalmaz, ami egy stabil tioéter linkeren, az MCC molekulán (4-[N-maleimidometil] ciklohexán-1-karboxilát) keresztül kovalensen kötődik a mikrotubulus gátló DM1-hez (egy maytanzin származékhoz). Az emtanzin elnevezés az MCC-DM1 komplexre utal. Egy trasztuzumab molekulához átlagosan 3,5 DM1 molekula kötődik.

A DM1 HER2-t fokozottan expresszáló tumorsejtek iránti szelektivitását a citotoxikus szer trasztuzumabhoz való kötődése biztosítja, melynek köszönhetően több DM1 kerül közvetlenül a daganatos sejtekbe. A HER2-receptorhoz történő kötődést követően a trasztuzumab emtanzin receptor-mediált internalizáción, majd lizoszomális degradáción megy keresztül, ami DM1-et tartalmazó citotoxikus katabolitok (elsősorban lizin-MCC-DM1) felszabadulásához vezet.

A trasztuzumab emtanzin mind a trasztuzumab, mind a DM1 hatásmechanizmusával rendelkezik:

A trasztuzumabhoz hasonlóan a trasztuzumab emtanzin is a HER2 extracelluláris domain (ECD) IV-es domain-jéhez, valamint az Fcγ receptorokhoz és a C1q komplementhez kötődik. A trasztuzumabhoz hasonlóan a trasztuzumab emtanzin gátolja továbbá a HER2 extracelluláris domain-jének leválását, a foszfatidilinozitol 3-kináz (PI3-K) útvonalon keresztül gátolja a jelátvitelt, valamint az antitest-függő sejt-közvetítette citotoxicitás (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) mediátora a HER2-t fokozottan expresszáló humán emlőkarcinóma sejtekben.

A DM1, a trasztuzumab emtanzin citotoxikus összetevője a tubulinhoz kötődik. A sejteket mind a DM1, mind a trasztuzumab emtanzin a tubulin polimerizáció gátlásán keresztül a sejtciklus G2/M fázisában tartja, ami végül apoptotikus sejthalálhoz vezet. In vitro citotoxicitás vizsgálatok eredményei szerint a DM1 a taxánoknál és a vinka-alkaloidoknál 20-200-szor erélyesebb.

Az MCC kötőmolekulát úgy fejlesztették ki, hogy korlátozza a DM1 szisztémás felszabadulását, és növelje annak célzott szállítását, amit a plazmában mért rendkívül alacsony szabad DM1- szintek is igazolnak.

Klinikai hatásosság

TDM4370g/BO21977

Egy III-as fázisú, randomizált, multicentrikus, nemzetközi, nyílt klinikai vizsgálatot végeztek olyan HER2-pozitív, irreszekábilis, lokálisan előrehaladott emlőkarcinómában (LABC) vagy metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegeknél, akik előzetesen taxánt és trasztuzumab-alapú kezelést kaptak, beleértve azokat a betegeket is, akik korábban adjuváns kezelésként trasztuzumabot és taxánt kaptak, és betegségük az adjuváns kezelés ideje alatt vagy az adjuváns kezelés befejezését követő hat hónapon belül kiújult. Csak az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 vagy 1-es teljesítmény státuszú betegek voltak beválasztva. Vizsgálatba történő belépésük előtt minden betegnél az emlődaganatból származó mintából központilag meg kellett erősíteni a HER2-pozitív státuszt, mely definíció szerint IHC 3 + intenzitás vagy in situ hibridizációval igazolt génamplifikáció volt. A kiindulási beteg- és tumorjellemzők a kezelési csoportokban kiegyensúlyozottak voltak. Azok a betegek, akiknek kezelt agyi metasztázisuk volt, abban az esetben vehettek részt a vizsgálatban, ha tüneteik kontrollálása nem igényelt kezelést. A trasztuzumab emtanzin-kezelésre randomizált betegek átlagos életkora 53 év volt, a betegek többsége (99,8%) nő volt, többségük kaukázusi (72%), és 57%- uk betegsége volt ösztrogén-receptor és/vagy progeszteron-receptor pozitív. A vizsgálat során a trasztuzumab emtanzin biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze lapatinib plusz kapecitabin kezeléssel. Összesen 991 beteget randomizáltak trasztuzumab emtanzin vagy lapatinib plusz kapecitabin kezelésre, a következők szerint:

Trasztuzumab emtanzin kar: 3,6 mg/ttkg trasztuzumab emtanzin több mint 30-90 percen keresztül intravénásan adva a 21 napos ciklus 1. napján

Kontroll kar (lapatinib plusz kapecitabin): 1250 mg/nap lapatinib naponta egyszer a 21 napos cikluson keresztül plusz 1000 mg/m2 kapecitabin szájon át adva, a 21 napos ciklus 1-14. napján, naponta kétszer.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a független ellenőrző bizottság (IRC) által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) volt (lásd 8. táblázat és 1.− 2. ábra).

A klinikai vizsgálat során a tünet progressziójáig eltelt idő is értékelésre került. A tüneti progresszió a vizsgálatban a daganatterápiák funkcionális értékelését szolgáló Functional Assessment of Cancer Therapy - Breast Quality of Life, (FACT-B QoL) kérdőív Trials Outcome Index – Breast (TOI-B) alskálájának alapján számított pontszám 5 pontos csökkenését jelentette. A TOI-B 5 pontos csökkenését klinikailag szignifikáns változásnak tekintik. A Kadcyla, a betegek által jelentett tünetek progressziójáig eltelt időt 7,1 hónapra emelte a kontroll karban tapasztalt 4,6 hónaphoz képest (relatív hazárd 0,796 (0,667;0,951); p-érték 0,0121). Az adatok egy nyílt vizsgálatból származnak, és biztos következtetéseket nem lehet levonni belőlük.

8. táblázat

A TDM4370g/BO21977 (EMILIA) vizsgálat hatásossági eredményeinek

összefoglalása

 

 

 

 

 

 

 

 

Trasztuzumab

 

 

Lapatinib + Kapecitabin

 

emtanzin

 

 

n = 496

 

n = 495

Elsődleges végpontok

 

 

 

 

 

 

 

IRC által megállapított progressziómentes

 

 

 

túlélés (PFS)

 

 

 

 

Eseményt mutató betegek száma (%)

304 (61,3%)

 

265 (53,5%)

 

 

 

 

PFS medián időtartama (hónapok)

6,4

 

9,6

 

 

 

 

Relatív hazárd (stratifikált*)

0,650

 

 

 

 

 

95%-os CI a relatív hazárdra

(0,549; 0,771)

 

 

 

 

p-érték (lograng-próba, stratifikált*)

<0,0001

 

 

 

 

 

Teljes túlélés (OS)**

 

 

 

 

 

 

 

Meghalt betegek száma (%)

182 (36,7%)

 

149 (30,1%)

 

 

 

 

Túlélés medián időtartama (hónapok)

25,1

 

30,9

 

 

 

 

Relatív hazárd (stratifikált*)

0,682

 

 

 

 

 

95%-os CI a relatív hazárdra

(0,548; 0,849)

 

 

 

 

 

p-érték (lograng-próba*)

0,0006

 

 

 

 

 

 

Fontosabb másodlagos végpontok

 

 

 

 

 

 

 

Vizsgáló által megállapított

 

 

 

progressziómentes túlélés (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

Eseményt mutató betegek száma (%)

335 (67,5%)

 

287 (58,0%)

 

 

 

 

PFS medián időtartama (hónapok)

5,8

 

9,4

 

 

 

Relatív hazárd (95% CI)

0,658 (0,560; 0,774)

 

 

 

p-érték (lograng-próba*)

<0,0001

 

 

 

 

 

Objektív válaszarány (ORR)

 

 

 

 

 

 

 

Mérhető betegségben szenvedő betegek

 

 

 

 

 

Objektív választ mutató betegek (%)

120 (30,8%)

 

173 (43,6%)

 

 

 

 

Különbség (95% CI)

12,7% (6,0; 19,4)

 

 

 

 

 

p-érték (Mantel-Haenszel khi-négyzet

0,0002

 

 

próba*)

 

 

 

 

 

 

 

 

Objektív válasz időtartama (hónapok)

 

 

 

 

 

 

 

Objektív választ mutató betegek száma

 

 

 

 

 

Medián 95% CI

6,5 (5,5; 7,2)

 

12,6 (8,4; 20,8)

OS: teljes túlélés; PFS: progressziómentes túlélés; ORR: objektív válaszarány; OR: objektív válasz; IRC: független ellenőrző bizottság; HR: relatív hazárd; CI: konfidencia intervallum

*Stratifikálva: világtáj (Egyesült Államok, Nyugat-Európa, egyéb), a helyileg előrehaladott vagy metasztatikus betegségre korábban kapott kemoterápiás kezelések száma (0-1 vs. >1), és viszcerális vs. nem-viszcerális betegség szerint.

**A teljes túlélés interim analízisére, akkor került sor, amikor 331 eseményt figyeltek meg. Mivel ennél az elemzésnél átlépték a hatásossági küszöböt, ezt tekintik definitív analízisnek.

Kezelési előnyt figyeltek meg azon betegek alcsoportjában, akiknek betegsége az adjuváns kezelés befejezése után 6 hónapon belül kiújult, és metasztatikus betegségükre korábban nem kaptak

szisztémás daganatellenes kezelést (n = 118); a PFS-re és az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,51

(95% CI: 0,30; 0,85) ill. 0,61 (95% CI: 0,32; 1,16) volt. A PFS és az OS medián időtartama a trasztuzumab emtanzin csoportban 10,8 hónap volt, és nem érték el, szemben a lapatinib plusz kapecitabin-kezelésben részesülő csoportnál megfigyelt 5,7 ill. 27,9 hónappal.

1. ábra Az IRC által megállapított progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje

2. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje

A TDM4370g/BO21977 vizsgálatban értékelt, előre meghatározott alcsoportok többségében a trasztuzumab emtanzin következetes kezelési előnyt mutatott, ami a teljes eredmény erőteljességét támasztja alá. A hormonreceptor-negatív betegségben szenvedő betegek alcsoportjában (n = 426) a

PFS-re és az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,56 (95% CI: 0,44; 0,72) és 0,75 (95% CI: 0,54; 1,03)

volt. A hormonreceptor-pozitív betegségben szenvedő betegek alcsoportjában (n = 545) a PFS-re és az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,72 (95% CI: 0,58; 0,91) és 0,62 (95% CI: 0,46; 0,85) volt.

Azon betegek alcsoportjában, akiknek betegsége nem volt mérhető (n = 205), az IRC által megállapított PFS-re és OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,91 (95% CI: 0,59; 1,42) és 0,96 (95% CI: 0,54; 1,68) volt. 65 éves vagy annál idősebb betegeknél (n = 138 mindkét kezelési karban) a progressziómentes túlélésre (PFS) és a teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd sorrendben 1,06 (95% CI: 0,68; 1,66) és 1,05 (95% CI: 0,58; 1,91) volt. A 65-74 éves betegeknél (n = 113) az IRC által megállapított PFS-re és OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,88 (95% CI: 0,53; 1,45) ill. 0,74 (95% CI: 0,37; 1,47) volt. A 75 éves vagy annál idősebb betegeknél az IRC által megállapított PFS-re és OS-re

vonatkozó relatív hazárd 3,51 (95% CI: 1,22; 10,13) ill. 3,45 (95% CI: 0,94; 12,65) volt. A 75 éves vagy annál idősebb betegek alcsoportjában a PFS és az OS tekintetében nem mutatkozott előny, de a betegszám ebben az alcsoportban túl alacsony volt (n=25) ahhoz, hogy bármilyen egyértelmű következtetést le lehessen vonni.

A követés során készült, leíró jellegű, teljes túlélési elemzésben a relatív hazárd 0,75 (95% CI 0,64; 0.88) volt. A teljes túlélés medián időtartama 29,9 hónap volt a trasztuzumab emtanzin karon összehasonlítva a lapatinib plusz kapecitabin karon tapasztalt 25,9 hónappal. A leíró jellegű, követéses, teljes túlélés elemzés idején a betegek összesen 27,4%-át állították át a lapatinib plusz kapecitabin karról a trasztuzumab emtanzin karra. Egy érzékenységi vizsgálatban, amelyben a betegeket az áthelyezés időpontjára cenzorálták, a relatív hazárd 0,69 (95% CI 0,59; 0.82) volt. Ezen követés során készült, leíró jellegű, vizsgálati elemzés eredményei összhangban vannak a megerősítő teljes túlélési analízis eredményeivel.

TDM4450g

A trasztuzumab emtanzin hatásait a trasztuzumab plusz docetaxel kezeléssel összehasonlítva egy olyan randomizált, multicentrikus, nyílt, II-es fázisú vizsgálatban értékelték, amiben HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő és metasztatikus betegségük miatt korábban kemoterápiás kezelésben nem részesült betegek vettek részt. A betegek randomizálás alapján 3 hetente 3,6 mg/ttkg trasztuzumab emtanzint kaptak intravénásan (n = 67) vagy trasztuzumabot, egy 8 mg/ttkg intravénás telítő dózist követően, 3 hetente 6 mg/ttkg dózisban intravénásan, plusz docetaxelt, 3 hetente 75-

100 mg/m2 dózisban, intravénásan (n = 70).

Az elsődleges végpont a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) volt. A PFS medián időtartama 9,2 hónap volt a trasztuzumab plusz docetaxel karon, míg 14,2 hónap a

trasztuzumab emtanzin karon (relatív hazárd 0,59; p = 0,035), a medián követési idő mindkét karon kb. 14 hónap volt. Az objektív válaszarány (ORR) 58,0% volt a trasztuzumab plusz docetaxel és 64,2% a trasztuzumab emtanzin-kezelésben részesülők csoportjában. A válasz időtartama a trasztuzumab emtanzin karon nem érte el a medián értéket, míg a kontroll karon 9,5 hónap volt.

TDM4374g

A trasztuzumab emtanzin hatásait HER2-pozitív, gyógyíthatatlan, helyileg előrehaladott emlőkarcinómában (LABC) vagy metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegeknél egy II-es fázisú, egykaros, nyílt vizsgálatban értékelték. Helyileg előrehaladott vagy metasztatikus betegségére a vizsgálatban résztvevő valamennyi beteg kapott előzetesen neoadjuváns vagy adjuváns kezelésként HER2-ellenes célzott kezelést (trasztuzumab és lapatinib) és kemoterápiát (antraciklin, taxán és kapecitabin). A betegek által előzetesen, bármilyen vonalban kapott daganatellenes szerek számának mediánja - beleértve valamennyi emlőkarcinóma kezelésére alkalmazott szert – 8,5 (tartomány: 5-19) volt, míg a csak metasztatikus betegségben szenvedő betegeket tekintve 7,0 volt (tartomány: 3-17).

A betegek (n = 110) 3,6 mg/ttkg trasztuzumab emtanzint kaptak 3 hetente, intravénásan a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig.

A legfontosabb hatásossági elemzés a független radiológiai értékelés és az objektív válasz időtartam alapján az objektív válaszarány (ORR) volt. Mind az IRC, mind pedig a vizsgálók által megítélt ORR

32,7% (95% CI: 24,1; 42,1) volt, a válaszadók száma n = 36 volt. A válasz időtartama az IRC szerint értékelve nem érte el a medián értéket (95%-os CI, 4,6 hónap; nem becsülhető meg).

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a trasztuzumab emtanzin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőkarcinóma indikációban (lásd

4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A trasztuzumab emtanzint intravénásan kell beadni. Más alkalmazási móddal nem végeztek vizsgálatot.

Eloszlás

A TDM4370g/BO21977 vizsgálatban, azoknál a betegeknél, akik 3 hetente 3,6 mg/ttkg trasztuzumab emtanzint kaptak intravénásan, a trasztuzumab emtanzin átlagos legmagasabb szérumkoncentrációja (Cmax) 83,4 (± 16,5) g/ml volt. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint intravénás alkalmazást követően a trasztuzumab emtanzin centrális eloszlási térfogata 3,13 l volt, és megközelítette a plazmatérfogatot.

Biotranszformáció (trasztuzumab emtanzin és DM1)

A trasztuzumab emtanzin feltehetően proteolízis útján dekonjugálódik és bomlik le a celluláris lizoszómákban.

Humán májmikroszómákon végzett in vitro metabolikus vizsgálatok szerint a DM1-et, a trasztuzumab emtanzin egy kismolekulájú összetevőjét elsősorban a CYP3A4, míg kisebb mértékben a CYP3A5 enzim metabolizálja. A DM1 in vitro nem gátolta a főbb CYP450 enzimeket. A humán plazmában a trasztuzumab emtanzin lebontása során keletkező termékek, az MCC-DM1, a Lys-MCC-DM1 és a DM1 csak kis mennyiségben voltak kimutathatók. A DM1 in vitro a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja volt.

Elimináció

Populációs farmakokinetikai elemzések szerint intravénás alkalmazást követően a trasztuzumab emtanzin clearance-e HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél 0,68 l/nap volt, míg az eliminációs féléletideje (t1/2) kb. 4 nap. Az intravénás infúziók 3 hetente történő ismételt adagolását követően nem tapasztalták a trasztuzumab emtanzin felhalmozódását.

Populációs farmakokinetikai elemzések során a trasztuzumab emtanzin farmakokinetikai paraméterei szempontjából a következő tényezők bizonyultak statisztikailag szignifikáns kovariánsnak: testtömeg, albumin, a target léziók leghosszabb átmérőinek összege a RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) kritériumok szerint, a HER2-ről levált extracelluláris domain (ECD), kiindulási trasztuzumab koncentrációk és az aszpartát-aminotranszferáz (AST). Ezen kovariánsok trasztuzumab emtanzin expozícióra gyakorolt hatásának mértéke alapján valószínűsíthető, hogy a kovariánsok nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a trasztuzumab emtanzin expozíciót. Feltáró jellegű elemzések továbbá azt mutatták, hogy a kovariánsok (pl. a veseműködés, a rassz és az életkor) hatása a teljes trasztuzumab és DM1 farmakokinetikájára korlátozott volt, és klinikailag nem volt releváns. Nem klinikai vizsgálatok adatai alapján a trasztuzumab emtanzin katabolitjai, beleértve a DM1-et, a Lys-MCC-DM1-et és az MCC-DM1-et, elsősorban az epén keresztül választódnak ki, vizeleten keresztüli eliminációjuk minimális.

Linearitás/nem-linearitás

A 3 hetente intravénásan adagolt trasztuzumab emtanzin farmakokinetikája a 2,4-4,8 mg/ttkg tartományba eső dózisok esetén lineárisnak bizonyult. Azoknál a betegeknél, akik 1,2 mg/ttkg-os vagy annál kisebb dózisokat kaptak, a clearance gyorsabb volt.

Idős betegek

A populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkor nem befolyásolja a trasztuzumab emtanzin farmakokinetikáját. A 65 évesnél fiatalabb (n = 577), a 65-75 éves (n = 78) és a 75 évesnél idősebb (n = 16) betegek között nem találtak jelentős különbséget a trasztuzumab emtanzin farmakokinetikájában.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek körében szabályszerű farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. A populációs farmakokinetikai elemzések szerint a kreatinin clearance nem befolyásolja a trasztuzumab emtanzin farmakokinetikáját. Enyhe (kreatinin clearance (CLcr): 60-

89 ml/perc, n = 254) vagy közepesen súlyos (CLcr: 30-59 ml/perc, n = 53) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a trasztuzumab emtanzin farmakokinetikája hasonló volt a normális

veseműködésű betegeknél (CLcr: ≥90 ml/perc, n = 361) megfigyeltekhez. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (CLcr: 15-29 ml/perc) vonatkozóan korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre (n = 1), ezért nem adható adagolási ajánlás.

Májkárosodás

A máj az elsődleges szerv a DM1 és a DM1-tartalmú katabolitok eliminációjára. A trasztuzumab emtanzin és a DM1-tartalmú katabolitok farmakokinetikáját HER2+ metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő, normál májfunkciójú (n = 10), enyhe (Child-Pugh A stádium; n = 10) és közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium; n = 8) májkárosodásban szenvedő betegeknél értékelték 3,6 mg/kg trasztuzumab emtanzin adagolása után.

-A DM1 és DM1-tartalmú katabolitok (Lys-MCC-DM1 és MCC-DM1) plazmaszintje alacsony volt, és hasonló a májkárosodásban szenvedő és a májkárosodásban nem szenvedő betegeknél.

-A trasztuzumab emtanzin szisztémás expozíciója (AUC) az 1. ciklusban enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél megközelítőleg 38% volt, 67%-kal alacsonyabb, mint a normál májműködésű betegeknél. A trasztuzumab emtanzin expozíciója (AUC) a 3. ciklusban ismételt adagolás után enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél azon a tartományon belül volt, amelyet a normál májműködésű betegeknél megfigyeltek.

A trasztuzumab emtanzint nem tanulmányozták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium).

Egyéb különleges populációk

A populációs farmakokinetikai elemzés szerint a rassz nem befolyásolja a trasztuzumab emtanzin farmakokinetikáját. Mivel a trasztuzumab emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegek többsége nő volt, a beteg nemének a trasztuzumab emtanzin farmakokinetikájára gyakorolt hatását formálisan nem értékelték.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állattoxikológia és/vagy farmakológia

A trasztuzumab emtanzin legfeljebb 20 és 10 mg/ttkg-os dózisokig jól tolerálható volt patkányokban

és majmokban; ez a dózis mindkét fajban 2040 g DM1/m2 dózisnak felel meg, ami nagyjából megegyezik a betegeknél alkalmazott trasztuzumab emtanzin klinikai dózisával. A helyes laboratóriumi gyakorlat szerint végzett toxikológiai vizsgálatokban az irreverzibilis perifériás axonális

toxicitás (melyet csak a majmoknál, ≥10 mg/ttkg dózis mellett tapasztaltak), valamint a reproduktív szervekre kifejtett toxicitás (melyet csak a patkányoknál, 60 mg/ttkg dózis mellett tapasztaltak) kivételével mindkét állatmodellben részlegesen vagy teljesen reverzibilis, dózisfüggő toxikus hatásokat találtak. A legjelentősebb toxikus hatások patkányoknál és a majmoknál a májat (májenzim-

emelkedések), sorrendben ≥20 mg/ttkg-os és ≥10 mg/ttkg-os dózisnál, továbbá a csontvelőt (csökkent vérlemezke- és fehérvérsejtszám)/vérképzést, sorrendben ≥20 mg/ttkg-os és ≥10 mg/ttkg-os dózisnál és a nyirokszerveket érintették, sorrendben ≥20 mg/ttkg-os és ≥3 mg/ttkg-os dózisnál.

Mutagenitás

Egy in vivo egyszeri dózisú, patkány csontvelő micronucleus vizsgálatban a DM1 a trasztuzumab emtanzint kapott személyeknél mért átlagos legmagasabb DM1-koncentrációkhoz hasonló expozíciók mellett aneugénnek és klasztogénnek bizonyult. In vitro bakteriális reverz mutagenitási vizsgálatban (Ames-teszt) a DM1 nem mutatott mutagén hatást.

A termékenység károsodása és teratogenitás

A trasztuzumab emtanzinnal nem végeztek kifejezetten termékenységi vizsgálatokat. Állatokon végzett általános toxikológiai vizsgálatok eredményei alapján azonban számítani kell arra, hogy a termékenység tekintetében nemkívánatos hatások lépnek fel.

A trasztuzumab emtanzinnal nem végeztek kifejezetten az embrio-foetalis fejlődés értékelését célzó vizsgálatot állatokon. Trasztuzumab esetében klinikai körülmények között fejlődési toxicitást azonosítottak, habár a nem klinikai program alapján ezt nem volt várható. Továbbá, a maytanzin esetében a nem klinikai vizsgálatok során fejlődési toxicitást igazoltak, ami alapján feltételezhető, hogy a DM1, a trasztuzumab emtanzin mikrotubulus-gátló citotoxikus maytanzinoid összetevője is hasonlóan teratogén és potenciálisan embriotoxikus.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Szukcinilsav

Nátrium-hidroxid

Szacharóz

Poliszorbát 20

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható.

A feloldáshoz vagy hígításhoz glükóz oldat (5%-os) nem használható, mivel ez a fehérje kicsapódását okozza.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az elkészített koncentrátum felhasználhatósági időtartama

Az elkészített koncentrátum 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten, a legfeljebb 24 órás alkalmazás közben kémiailag és fizikailag stabilnak bizonyult. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, az elkészített koncentrátum 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten legfeljebb 24 órán át tárolható abban az esetben, ha a készítmény feloldása kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. Ennél hosszabb tárolás esetén az oldatot meg kell semmisíteni.

A higított oldat felhasználhatósági időtartama

Az elkészített Kadcyla oldat, a 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy a 4,5 mg/ml koncentrációjú (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval, az infúziós zsákban történő hígítást követően, 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten tárolva 24 órán keresztül stabil abban az esetben, ha az oldat elkészítése kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. Ha a hígításhoz 0,9%-os nátrium-klorid oldatot használnak, tárolás közben az oldatban apró részecskék jelenhetnek meg (lásd 6.6 pont).

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

AKadcyla 15 ml-es (100 mg) vagy 20 ml-es (160 mg), 1-es típusú üvegből készült, fluor-gyanta filmmel bevont szürke butil gumidugóval és fehér vagy lila, lepattintható műanyag sapkával ellátott, alumíniumkupakkal lezárt injekciós üvegben kerül forgalomba.

Acsomagolás 1 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megfelelő aszeptikus körülményeket kell biztosítani. A kemoterápiás gyógyszerek elkészítésére vonatkozó megfelelő eljárásokat kell alkalmazni.

Az elkészített Kadcyla oldatot polivinil-klorid (PVC) vagy latex- és PVC-mentes poliolefin infúziós zsákban kell hígítani.

Ha az infúzióhoz való koncentrátumot 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval hígítják, az infúzióhoz 0,20 µm vagy 0,22 µm-es in-line poliéter-szulfon (PES) szűrőt kell használni.

A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Kadcyla (trasztuzumab emtanzin), nem pedig a Herceptin (trasztuzumab).

Elkészítési útmutató

100 mg-os trasztuzumab emtanzin injekciós üveg: Steril fecskendővel lassan fecskendezzen 5 ml steril, injekcióhoz való vizet az injekciós üvegbe.

160 mg-os trasztuzumab emtanzin injekciós üveg: Steril fecskendővel lassan fecskendezzen 8 ml steril, injekcióhoz való vizet az injekciós üvegbe.

Óvatosan forgassa az üveget addig, amíg a por tökéletesen fel nem oldódik. Nem szabad rázni!

Az elkészült oldatot beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne látható részecskék és nem tapasztalható-e elszíneződés. Az elkészült oldatnak látható részecskéktől mentesnek, átlátszónak vagy enyhén opálosnak kell lennie. Az elkészült oldatnak a színe színtelen vagy halványbarna. Ne használja fel, ha az elkészült oldatban látható részecskék vannak, vagy az oldat zavaros vagy elszíneződést tapasztal.

Hígítási útmutató

3,6 mg/ttkg trasztuzumab emtanzin dózissal számolva határozza meg az elkészített oldat szükséges térfogatát (lásd 4.2 pont):

Térfogat (ml) = Teljes beadandó dózis (testtömeg (kg) x dózis (mg/ttkg))

20 (mg/ml, az elkészített oldat koncentrációja)

A megfelelő mennyiségű oldatot fel kell szívni az injekciós üvegből, és hozzá kell adni a 250 ml, 4,5 mg/ml koncentrációjú (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót vagy 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákhoz. Glükóz-oldat (5%) nem használható (lásd 6.2 pont). A 4,5 mg/ml koncentrációjú (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos infúzió 0,20 vagy 0,22 μm-es in-line poliéter-szulfon szűrő (PES) nélkül is használható. Ha az infúzióhoz

9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót használnak, 0,20 vagy 0,22 μm-es

in-line poliéter-szulfon (PES) szűrő alkalmazása szükséges. Ha az infúzió elkészült, azonnal be kell adni. Az infúzió a tárolás alatt nem fagyasztható, és nem szabad rázni.

Megsemmisítés

Az elkészített termék nem tartalmaz tartósítószert és csak egyszeri alkalmazásra való. A fel nem használt, megmaradt gyógyszert semmisítse meg.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. november 15.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája