Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Alkalmazási előírás - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveKaletra
ATC-kódJ05AR10
Hatóanyaglopinavir / ritonavir
GyártóAbbVie Ltd

1.A GYÓGYSZER NEVE

Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml belsőleges oldat

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Kaletra belsőleges oldat 1 ml-enként 80 mg lopinavirt tartalmaz 20 mg ritonavirral, mint farmakokinetikai hatásnövelővel.

Ismert hatású segédanyagok:

Milliliterenként 356,3 mg alkoholt (42,4%v/v), 168,6 mg magas fruktóz-tartalmú kukoricaszirupot, 152,7 mg propilénglikolt (15,3 m/v%) (lásd 4.3 pont), 10,2 mg makrogol-glicerin-hidroxisztearát 40-t és 4,1 mg aceszulfám-káliumot (lásd 4.4 pont) tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat.

Az oldat halványsárga vagy aranysárga színű.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Kaletra más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt adva humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek kezelésére javallt.

A Kaletra-kezelést proteáz-inhibitorral már kezelt HIV-1 fertőzött betegek esetében az egyéni vírusrezisztencia teszt és az előzetesen használt gyógyszerek ismerete alapján kell választani (lásd

4.4 pont és 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A Kaletra-t csak HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosok írhatják fel.

Adagolás

Felnőttek és serdülők

A Kaletra ajánlott adagja 5 ml belsőleges oldat (400/100 mg) naponta kétszer, táplálékkal együtt bevéve.

Gyermekek (2 éves és idősebb életkor)

A Kaletra ajánlott dózisa 230/57,5 mg/m2 naponta kétszer táplálkozás közben; a maximális adag napi kétszer 400/100 mg. A 230/57,5 mg/m2 adag némely gyermeknél elégtelen lehet, amikor nevirapinnal vagy efavirenzzel együtt alkalmazzák. Ezeknél a betegeknél a Kaletra dózis 300/75 mg/m2-re emelését fontolóra kell venni. Amennyiben a testtömeg alapján számított adagolás preferált, a dózis a 15 kg vagy azt meghaladó, de legfeljebb 40 kg testtömegű betegek esetén 10/2,5 mg/kg naponta kétszer, ha a Kaletra-val nevirapin vagy efavirenz nem kerül együttadásra. Adagolásnál kalibrált orális adagoló fecskendőt kell alkalmazni.

A belsőleges oldattal történő kezelési mód javasolt a testfelület* alapján legpontosabban meghatározható mennyiség alkalmazása érdekében. Ha 40 kg-nál kisebb súlyú vagy 0,5-1,4 m2

testfelületű gyermekek kezelése során a szilárd orális gyógyszerforma adását ítélik szükségesnek, és a beteg le tudja nyelni a tablettát, a Kaletra 100 mg/25 mg tabletta adható. A Kaletra tabletta felnőtt dózisa (400/100 mg naponta kétszer) azoknál a gyerekeknél alkalmazható, akiknek a testúlya legalább 40 kg vagy a testfelülete legalább 1,4 m2. A Kaletra tablettát szájon át kell bevenni, egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni. Kérjük, olvassa el a Kaletra 100 mg/25 mg filmtabletta Alkalmazási előírását.

Az alábbi táblázatok a Kaletra belsőleges oldatra vontkozó adagolási irányelveket tartalmazzák testtömeg, valamint testfelület alapján.

Adagolási útmutató gyermekek esetén testtömeg alapján*

 

Testtömeg (kg)

Napi kétszeri belsőleges oldat dózisa

 

 

(dózis mg/kg-ban)

 

 

 

 

 

≥ 15 - 40 kg

10/2,5 mg/kg

 

*a testtömeg alapján történő

adagolási javaslat korlátozott adatokon alapszik

 

 

 

 

Adagolási útmutató gyermekek esetében 230/57,5 mg/m2 dózishoz

 

 

Testfelület* (m2)

Napi kétszeri adag (dózis mg-ban)

 

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

 

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

 

 

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

 

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

 

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

 

 

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

 

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

 

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

 

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

 

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

 

1,75

5 ml (40,5/100,6 mg)

 

*A testfelület a következő egyenlet alapján számítható ki:

Testfelület (m2) = √(magasság (cm) X testtömeg (kg)/3600)

2 évesnél fiatalabb gyermekek

A Kaletra biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.A csecsemőnek adott valamennyi gyógyszer, így a Kaletra belsőleges oldat teljes alkohol és propilénglikol mennyiségét figyelembe kell venni, hogy el lehessen kerülni ezen segédanyagok toxicitását (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegekben lopinavir alkalmazása során körülbelül 30%-os emelkedést észleltek, melynek azonban klinikai következménye nem várható (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken történő alkalmazással kapcsolatban nem

áll rendelkezésre adat. A Kaletra-t ezen betegek kezelésére tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Mivel a lopinavir és a ritonavir renalis clearance-e elhanyagolható, ezért a beszűkült veseműködésű betegeknél nem várhatók emelkedett plazmakoncentrációk. Mivel a lopinavir és a ritonavir fehérjekötődése erős, nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritonealis dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azokat.

Az alkalmazás módja

A Kaletra per os alkalmazandó és mindig étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység.

Súlyos májelégtelenség.

A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz, mindkét hatóanyag a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra em adható együtt olyan gyógyszerekkel, melyek clearance-e erősen CYP3A-függő, és amelyek esetében a megnövekedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatásokat okoznak. E hatóanyagok a következők:

Gyógyszerosztályok

Gyógyszerek az osztályon

Magyarázat

 

belül

 

Gyógyszerek, melyek szintje egyidejű alkalmazáskor magasabb lesz

Alfa1-adrenoreceptor

Alfuzozin

Az alfuzozin plazmakoncentrációja

antagonista

 

magasabb lesz, ami súlyos hypothensiot

 

 

eredményezhet. Az alfuzosin együttes

 

 

adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Antianginás szerek

Ranolazin

A ranolazin plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz, ami növelheti a súlyos

 

 

és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát

 

 

(lásd 4.5 pont).

Antiarrhythmiás

Amiodaron, dronedaron

Az amiodaron és a dronedaron

szerek

 

plazmakoncentrációja magasabb lesz.

 

 

Ezért a ritmuszavarok és egyéb súlyos

 

 

mellékhatások kockázata megnő.

Antibiotikum

Fuzidinsav

A fuzidinsav plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz. Bőrgyógyászati fertőzések

 

 

esetén a fuzidinsav egyidejű adása

 

 

ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Köszvényellenes

Kolchicin

A kolchicin plazmakoncentrációja

szerek

 

magasabb lesz. Vese- és/vagy

 

 

májkárosodásban szenvedő betegeknél

 

 

előfordulhatnak súlyos és/vagy

 

 

életveszélyes mellékhatások (lásd 4.4 és

 

 

4.5 pont).

Antihisztaminok

Asztemizol, terfenadin

Az asztemizol és a terfenadin

 

 

plazmakoncentrációja magasabb lesz.

 

 

Ezért ezek a készítmények fokozzák a

 

 

súlyos ritmuszavarok kockázatát.

Antipszichotikumok /

Lurazidon

A lurazidon plazmakoncentrációja

Neuroleptikumok

 

magasabb lesz, ami növelheti a súlyos

 

 

és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát

 

 

(lásd 4.5 pont).

 

Pimozid

A pimozid plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz. Ezért ez a készítmény

 

 

fokozza súlyos vérképzőszervi

 

 

rendellenességek vagy egyéb, súlyos

 

 

mellékhatások kockázatát.

 

Kvetiapin

Megnövekedett kvetiapin

 

 

plazmakoncentráció, ami comához

vezethet. A kvetiapin egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Gyógyszerosztályok

Gyógyszerek az osztályon

Magyarázat

 

belül

 

Ergot alkaloidok

Dihidro-ergotamin, ergonovin,

Az ergotszármazékok

 

ergotamin, metil-ergonovin

plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami

 

 

akut ergot-intoxikációhoz, ezen belül

 

 

vasospasmushoz és ischaemiahoz

 

 

vezethet.

Gasztrointesztinális

Ciszaprid

A ciszaprid plazmakoncentrációja

motilitást fokozó

 

magasabb lesz. Ezért ez a készítmény

anyagok

 

növeli a súlyos ritmuszavarok kockázatát.

HMG-CoA-reduktáz

Lovasztatin, szimvasztatin

A lovasztatin és a szimvasztatin

gátlók

 

plazmakoncentrációja magasabb lesz,

 

 

ezért megnő a myopathia, beleértve a

 

 

rhabdomyolysis kockázata (lásd 4.5 pont).

Foszfodiészteráz

Avanafil

Megnövekedett avanafil

(PDE5) gátlók

 

plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont).

 

Szildenafil

Ellenjavallt, ha csak pulmonális artériás

 

 

hipertónia (PAH) kezelésére alkalmazzák.

 

 

A szildenafil plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz. Ezért nagyobb

 

 

valószínűséggel alakulhat ki szildenafil

 

 

alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos

 

 

esemény (beleértve a hypotoniat és az

 

 

ájulást). Lásd a 4.4 és 4.5 pontot a

 

 

szildenafil egyidejű alkalmazásáról

 

 

erectilis dysfunctioban szenvedő

 

 

betegeknél.

 

Vardenafil

A vardenafil plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Szedatívumok,

Orális midazolám, triazolám

Az orális midazolám és triazolám

altatószerek

 

plazmakoncentrációja magasabb lesz.

 

 

Ezért ezek a készítmények a nagyfokú

 

 

szedáció és légzésdepresszió kockázatát

 

 

fokozzák.

 

 

A parenteralisan alkalmazott midazolám

 

 

egyéb veszélyével kapcsolatban lásd a 4.5

 

 

pontot.

Lopinavir/ritonavir gyógyszerek szintje alacsonyabb lesz

Gyógynövények

Orbáncfű

Az orbáncfüvet (Hypericum perforatum)

 

 

tartalmazó gyógynövénykészítmények a

 

 

lopinavir- és a ritonavir-

plazmakoncentráció csökkenésének és a klinikai hatásosságuk csökkenésének kockázata miatt (lásd 4.5 pont).

Kaletra belsőleges oldat alkalmazása ellenjavallt 2 évesnél fiatalabb gyermekek, terhes nők, máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek, továbbá diszulfirámmal vagy metronidazollal kezelt betegek esetében a propilénglikol segédanyag toxicitásának potenciális kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Egyéb betegségben szenvedő betegek

Májkárosodás

A Kaletra hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedőkben. A

Kaletra használata súlyos májelégtelenségben ellenjavallott (lásd 4.3 pont). Krónikus hepatitis B és C vírusfertőzésben szenvedő és kombinált retrovirális kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a súlyos

és potenciálisan halálos májmellékhatások előfordulásának kockázata. Egyidejűleg alkalmazott hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés esetén kérjük olvassa el e készítmények Alkalmazási előírásait.

Régebb óta fennálló májbetegségekben (beleértve a krónikus hepatitist is) szenvedő betegek kombinált antiretroviralis kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért a szokásos gyakorlatnak megfelelően ezen esetekben a májfunkció ellenőrzése szükséges. Ha ezen betegek májfunkciójának rosszabbodását tapasztaljuk, a kezelés megszakítása vagy végleges felfüggesztése megfontolandó.

A más antiretrovirális szerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint emelkedésével vagy anélkül járó emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV-1 vírussal fertőzötteknél, és postexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél.

Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt.

A lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni.

Vesekárosodás

Mivel a lopinavir és a ritonavir vese clearance-e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo- vagy peritoneális dialízissel.

Hemofília

Proteáz-inhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofiliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőrhaematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII-as faktor adására került sor. A jelentett esetek több, mint felében a proteáz-inhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofiliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére.

Pancreatitis

Kaletra-t szedő betegek körében pancreatitis előfordulásról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglycerideamia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összrefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint-emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV betegségben szenvedőknél fennállhat a nagy trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata.

Pancreatitis-szel akkor kell számolni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz- vagy amiláz-értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen jelek vagy tünetek esetén a betegeket ki kell vizsgálni és amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a terápiát fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont).

Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma

Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Az immunrekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

PR-távolság megnyúlása

A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-távolság csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési-zavarban szenvedő, illetve a PR-távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket

(mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir-kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A Kaletra csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont).

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Gyógyszerkölcsönhatások

A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás- és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd 4.3 pont és 4.5 pont).

Az erős CYP3A4 inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát. Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása).

A delamanid és egy erős CYP3A inhibitor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását).

Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3A- inhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolhicinnel történő együttadás ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májfunkciójú betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A Kaletra kombinációja:

-nem ajánlott taldalafillel, amit pulmonális artériás hipertónia kezelésére alkalmaznak (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott riociguattal (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott vorapaxárral (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott szalmeterollal (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott rivaroxabánnal (lásd 4.5 pont).

A Kaletra és az atorvasztatin kombinációja nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a biztonságosság gondos monitorozása mellett az atorvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. Óvatosság szükséges, ill. fontolóra kell venni a dózis csökkentését a Kaletra és a rozuvasztatin együttadásakor. Amennyiben HMG-CoA reduktáz inhibitorral történő kezelés javasolt, pravasztatin vagy fluvasztatin alkalmazása ajánlott (lásd

4.5 pont).

PDE5-inhibitorok

Különleges elővigyázatosság szükséges, ha a Kaletra-t kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek az erectilis dysfunctio kezelésére. A Kaletra együttes alkalmazása ezen gyógyszerekkel várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésre rendelt szildenafil Kaletraval történő együttes alkalmazása ellenjavallt

(lásd 4.3 pont).

Különös óvatosság szükséges Kaletra és egyéb, a QT-intervallum megnyúlását tudottan előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén,. A készítmény megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. Kaletra-val folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a gyógyszer potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd 4.8 pont és 5.3 pont).

A Kaletra rifampicinnal való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a Kaletra-val együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a Kaletra-t nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj- és a gatrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával szövődik. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd 4.5 pont).

A Kaletra és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4-en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid és triamcinolon, egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing szindrómát és a mellékvese-működés szuppresszióját (lásd 4.5 pont).

Egyéb

A belsőleges oldatot szedő betegeket, különösen a vesekárosodottakat, illetve a propilénglikol metabolizálására csökkent képességűeket (pl. ázsiai származású betegek) megfigyelés alatt kell tartani a propilénglikol-toxicitással potenciálisan kapcsolatos mellékhatások (pl. görcsrohamok, stupor, tachycardia, hiperozmolaritás, tejsav-acidózis, vesetoxicitás, haemolysis) vonatkozásában (lásd

4.3 pont).

A Kaletra nem gyógyítja a HIV fertőzést és az AIDS-t. Miközben az antriretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban. A készítmény szedő betegeknél kialakulhatnak fertőzések vagy a HIV-hez társuló más betegségek és az AIDS.

A fent említett propilénglikolon kívül a belsőleges oldat etanolt (42% v/v) is tartalmaz, amely ártalmas lehet májbetegségben, alkoholizmusban, epilepsziában, agykárosodásban vagy más agykárosodásban szenvedők, valamint terhes nők és gyermekek esetén. Az etanol megváltoztathatja vagy fokozhatja más gyógyszerek hatásait. A Kaletra belsőleges oldat adagonként max. 0,8 g fruktózt is tartalmaz. Amennyiben az adagolási útmutató szerint alkalmazzák, veleszületett fruktóz intolerancia esetén

óvatosan adható. A belsőleges oldat adagonként maximum 0,3 g glicerint tartalmaz. Csak gondatlanság esetén bevett magas adagok esetén okozhat fejfájást és gastrointestinális zavarokat. Az

oldatban levő polioxil 40 hidrogénezett ricinusolaj és a kálium csak gondatlanság esetén bevett magas adagok esetén okozhat gastrointestinális zavarokat. Az alacsony káliumtartalmú diétán levő betegeket figyelmeztetni kell erre.

A toxicitás fokozott kockázata a Kaletra belsőleges oldat alkohol és propilénglikol tartalma miatt

Az egészségügyi dolgozóknak tudatában kell lenniük, hogy a Kaletra belsőleges oldat nagymértékben koncentrált, 42,2% alkoholt (v/v) és 15,3% propilénglikolt (w/v) tartalmaz. A Kaletra belsőleges oldat

1 ml-enként 356,3 mg alkoholt és 152,7 mg propilénglikolt tartalmaz.

Fokozott figyelmet kell szentelni a Kaletra adagjának pontos kiszámolásakor, a recept értelmezésekor, az információ és az adagolásra vonatkozó utasítások átadásakor, hogy a gyógyszerelési hibák és a túladagolás kockázatát minimalizálják. Ez különösen fontos csecsemők és kisgyermekek esetében.

A csecsemőknek adott valamennyi gyógyszer teljes alkohol és propilénglikol mennyiségét figyelembe kell venni, hogy el lehessen kerülni ezen segédanyagok toxicitását. A csecsemőket szorosan meg kell figyelni a Kaletra belsőleges oldat alkalmazásával kapcsolatos toxicitás miatt: hyperosmolaritas tejsavas acidózissal vagy anélkül, vesetoxicitás, a központi idegrendszer depressziója (köztük stupor, kóma, apnoe), görcsrohamok, hypotonia, szívritmuszavar és EKG változások, hemolízis. Életveszélyes kardiotoxikus (köztük harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk, bradycardia és cardiomyopathia), laktát acidózis, akut veseelégtelenség, központi idegrendszeri depresszió eseteiről és halálos kimenetelű légúti szövődményekről számoltak be posztmarketing tapasztalatok alapján, főleg koraszülötteknél, akik Kaletra belsőleges oldatot kaptak (lásd 4.3 és 4.9 pont).

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. In vitro mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja a terápiás- és a mellékhatásokat. Klinikailag alkalmazott koncentrációban a Kaletra nem gátolja a CYP2D6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2E1, a CYP2B6 vagy a CYP1A2 izoenzimet (lásd 4.3 pont).

A Kaletra in vivo bizonyítottan indukálja saját metabolizmusát és megnöveli néhány, a citokróm P450 enzimek (köztük a CYP2C9 és a CYP2C19) által és glukuronidációval metabolizálódó gyógyszer biotranszformációját. Ez alacsonyabb plazmakoncentrációkat és az együttesen alkalmazott gyógyszereknél a hatékonyság potenciális csökkenését eredményezheti.

Azok a gyógyszerek, amelyek konkrétan a várható jelentős kölcsönhatások és a potenciálisan súlyos mellékhatások fellépése miatt ellenjavalltak, a 4.3 pontban kerültek felsorolásra.

Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel.

Interakciós táblázat

A Kaletra és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, míg azt, hogy nincs változás, a „↔” jelzi, a „QD” a naponta egyszer, a „BID” a naponta kétszer és a „TID” a naponta háromszor).

Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg, naponta kétszer).

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Antiretrovirális szerek

 

 

Nukleozid/Nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

 

Sztavudin, Lamivudin

Lopinavir: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

 

 

 

Abakavir, Zidovudin

Abakavir, Zidovudin:

A csökkent abakavir- és

 

A Kaletra fokozott

zidovudin-koncentrációk klinikai

 

glükuronidációja következtében a

jelentősége nem ismert.

 

koncentrációk csökkenhetnek.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Dózismódosítás nem szükséges.

 

AUC: ↑ 32%

A magasabb

 

Cmax: ↔

tenofovir-koncentrációk

 

Cmin: ↑ 51%

potenciálhatják a tenofovirral járó

 

 

nemkívánatos eseményeket,

 

Lopinavir: ↔

köztük a vesebetegségeket.

Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Efavirenzzel történő együttes

 

AUC: ↓ 20%

alkalmazás esetén a Kaletra

 

Cmax: ↓ 13%

tabletta adagját naponta kétszer

 

Cmin: ↓ 42%

500/125 mg-ra kell emelni.

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

 

 

 

(Lopinavir/ritonavir

(az önmagában adott naponta

 

500/125 mg BID)

kétszer 400/100 mg-hoz

 

 

viszonyítva)

 

Nevirapin, 200 mg BID

Lopinavir:

Nevirapinnel történő együttes

 

AUC: ↓ 27%

alkalmazás esetén a Kaletra

 

Cmax: ↓ 19%

tabletta adagját naponta kétszer

 

Cmin: ↓ 51%

500/125 mg-ra kell emelni.

Etravirin

Etravirin:

Dózismódosítás nem szükséges.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

tabletta 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

BID)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

A Kaletra és a rilpivirin együttes

 

AUC: ↑ 52%

adása megnöveli a rilpivirin

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

plazmakoncentrációját, de

kapszula 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

dózismódosítás nem szükséges.

 

BID)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(a CYP3A enzimek gátlása)

 

HIV CCR 5 antagonista

 

 

Maravirok

Maravirok:

A maravirok dózisát naponta

 

AUC: ↑ 295%

kétszer 150 mg-ra kell

 

Cmax: ↑ 97%

csökkenteni naponta kétszer

 

a lopinavir/ritonavir által okozott

400/100 mg Kaletra egyidejű

 

CYP3A-gátlás miatt

adása esetén.

Integráz inhibitor

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Dózismódosítás nem szükséges.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Egyéb HIV proteáz inhibitorokkal (PI-k) történő egyidejű alkalmazás

A jelenleg érvényben lévő terápiás ajánlásoknak megfelelően a proteáz inhibitorokkal végzett kettős terápia általában nem javasolt.

Fozamprevanir/

Fozamprevanir:

Proteáz inhibitorokat már kapott

ritonavir (700/100 mg

Az amprenavir koncentrációk

betegeknél a megemelt

BID)

jelentősen csökkennek.

fozamprevanir (1400 mg BID) és

 

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

(Lopinavir/ritonavir

 

BID) dózisok együttes

400/100 mg BID)

 

alkalmazása a nemkívánatos

 

 

gastrointestinalis események

vagy

 

magasabb előfordulási

 

 

gyakoriságát és a triglyceridek

Fozamprevanir

 

szintjének növekedését

(1400 mg BID)

 

eredményezte, miközben a

 

 

kombinációs rezsim nem növelte

(Lopinavir/ritonavir

 

a virológiai hatásosságot, ha a

533/133 mg BID)

 

fozamprevanir/ritonavir standard

 

 

dózisaival hasonlították össze.

 

 

Ezeknek a gyógyszereknek az

 

 

egyidejű alkalmazása nem

 

 

javasolt.

 

 

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

A hatásosság és a biztonságosság

 

AUC: ↔

tekintetében ennek a

 

Cmin: ↑ 3,5-szeres

kombinációnak a megfelelő

 

Cmax: ↓

dózisait nem állapították meg.

 

(az önmagában adott naponta

 

 

háromszor 800 mg indinavirhoz

 

 

viszonyítva)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(korábbi összehasonlításokhoz

 

 

viszonyítva)

 

Szakinavir

Szakinavir: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

1000 mg BID

 

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Ezeknek a gyógyszereknek az

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

együttes alkalmazása nem

 

Cmin: ↓ 70%

javasolt.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Savcsökkentő szerek

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

 

Ranitidin (egyszeri

Ranitidin: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

150 mg-os adag)

 

 

Alfa1-adrenoreceptor gátlók

 

Alfuzozin

Alfuzozin:

A Kaletra és az alfuzozin

 

A lopinavir/ritonavir okozta

együttes adása ellenjavallt (lásd

 

CYP3A-gátlás miatt az alfuzosin

4.3 pont), mivel megnő az

 

koncentrációja várhatóan megnő.

alfuzozin adásával összefüggő

 

 

toxicitás, beleértve a

 

 

hypothensiot.

Analgetikumok

 

 

Fentanil

Fentanil:

A mellékhatások (különösen a

 

a mellékhatások fokozott

légzésdepresszió, de a szedáció

 

kockázata (légzésdepresszió,

is) gondos monitorozása javasolt,

 

szedáció) a Kaletra CYP3A4

ha a fentanil és a Kaletra egyidejű

 

gátlása által okozott nagyobb

alkalmazására kerül sor.

 

plazma-koncentrációk miatt

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Antianginás szerek

 

 

Ranolazin

A lopinavir/ritonavir okozta

A Kaletra és ranolazin egyidejű

 

CYP3A-gátlás miatt a ranolazin

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

koncentrációja várhatóan megnő.

4.3 pont).

Antiarrhythmiás szerek

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron: a

A Kaletra és amiodaron egyidejű

 

Kaletra CYP3A4-gátló hatása

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

miatt a plazmakoncentrációk

4.3 pont), mivel az arrhythmiák

 

növekedhetnek.

és egyéb súlyos mellékhatások

 

 

kockázata fokozódhat.

Digoxin

Digoxin:

A Kaletra és digoxin egyidejű

 

A Kaletra P-glikoprotein gátlása

alkalmazása esetén

 

következtében a

elővigyázatosság indokolt, és

 

plazmakoncentrációk

amennyiben rendelkezésre áll, a

 

növekedhetnek. Ahogy a

digoxin-koncentrációk terápiás

 

Pgp-indukció kialakul, az

gyógyszerszint-monitorozása

 

emelkedett digoxin-szint idővel

javasolt. Rendkívüli óvatosság

 

csökkenhet.

szükséges, ha a Kaletra-t digoxint

 

 

szedő betegeknek rendelik, mivel

 

 

a ritonavir Pgp-re gyakorolt akut

 

 

gátló hatása várhatóan jelentősen

 

 

emeli a digoxin-szintet. A már

 

 

Kaletra-t szedő betegeknél a

 

 

digoxin elkezdése a

 

 

digoxin-koncentrációknak a

 

 

vártnál valószínűleg kisebb

 

 

emelkedését eredményezi.

Bepridil, szisztémás

Bepridil, szisztémás lidokain,

Elővigyázatosság indokolt, és

lidokain és kinidin

kinidin

amennyiben rendelkezésre áll, a

 

A Kaletra-val történő egyidejű

terápiás gyógyszer-koncentrációk

 

alkalmazáskor a koncentrációk

monitorozása javasolt.

 

nőhetnek.

 

Antibiotikumok

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin:

A vesekárosodásban szenvedő

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

betegeknél (kreatinin-clearance

 

következtében a

< 30 ml/min) mérlegelni kell a

 

klaritromicin-AUC közepes

klaritromicin adagjának

 

mértékű emelkedése várható.

csökkentését (lásd 4.4 pont).

 

 

Óvatosnak kell lenni, ha a

 

 

klaritromicint a Kaletra-val együtt

 

 

károsodott máj- vagy

 

 

veseműködésű betegeknek adják.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Daganatellenes szerek

 

 

Afatinib

Afatinib:

A Kaletra afatinibbel való

 

AUC: ↑

együttes alkalmazásakor

(naponta kétszer 200 mg

Cmax: ↑

elővigyázatosság szükséges. Az

ritonavir)

 

adagolás módosítására vonatkozó

 

A növekedés nagysága a ritonavir

ajánlást lásd az afatinib

 

alkalmazásának időzítésétől függ.

alkalmazási előírásában. Az

 

 

afatinibbel kapcsolatos

 

A Kaletra BCRP- (emlő

mellékhatásokat monitorozni kell.

 

carcinoma rezisztencia

 

 

fehérje/ABCG2) és akut

 

 

P-gp-gátló hatása miatt.

 

Ceritinib

A Kaletra CYP3A- és P-gp-gátló

A Kaletra ceritinibbel való

 

hatása miatt a

együttes alkalmazásakor

 

szérumkoncentráció növekedhet.

elővigyázatosság szükséges. Az

 

 

adagolás módosítására vonatkozó

 

 

ajánlást lásd a ceritinib

 

 

alkalmazási előírásában. A

 

 

ceritinibbel kapcsolatos

 

 

mellékhatásokat monitorozni kell.

A legtöbb tirozin-kináz

A legtöbb tirozin-kináz gátló, pl.

E daganatellenes szerek

gátló, pl. a dazatinib és a

a dazatinib és a nilotinib,

toleranciára irányuló gondos

nilotinib, valamint a

valamint a vinkrisztin és a

monitorozása ajánlott.

vinkrisztin és a

vinblasztin is: a fokozottabb

 

vinblasztin

mellékhatások kockázata a

 

 

Kaletra CYP3A4 gátlása által

 

 

okozott nagyobb szérum-

 

 

koncentrációk miatt

 

Antikoagulánsok

 

 

Warfarin

Warfarin:

Az INR (nemzetközi normalizált

 

A Kaletra-val történő együttes

arány) ellenőrzése javasolt.

 

alkalmazáskor a

 

 

CYP2C9-indukció következtében

 

 

a koncentrációk csökkenhetnek.

 

Rivaroxabán

Rivaroxabán:

A rivaroxabán és a Kaletra

(naponta kétszer 600 mg

AUC: ↑ 153%

együttes adása megemelheti a

ritonavir)

Cmax: ↑ 55%

rivaroxaban szintjét, ami

 

A lopinavir/ritonavir által okozott

fokozhatja a vérzés kockázatát.

 

CYP3A- és P-gp-gátlás miatt.

A rivaroxabán alkalmazása nem

 

 

javasolt egyidejűleg Kaletra-

 

 

kezelésben részesülő betegeknél

 

 

(lásd 4.4 pont).

Vorapaxár

A Kaletra CYP3A-gátló hatása

A vorapaxár és a Kaletra együttes

 

miatt a szérumkoncentráció

adása nem javasolt (lásd 4.4 pont

 

növekedhet.

és a vorapaxár alkalmazási

 

 

előírása).

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Antikonvulzív szerek

 

 

Fenitoin

Fenitoin:

A fenitoin Kaletra-val történő

 

A dinamikus egyensúlyi állapotú

együttes alkalmazása esetén

 

koncentrációk a Kaletra okozta

óvatosan kell eljárni.

 

CYP2C9- és CYP2C19- indukció

 

 

következtében közepes mértékben

A lopinavirral/ritonavirral történő

 

csökkentek.

együttes alkalmazás esetén a

 

Lopinavir:

fenitoin-szintet monitorozni kell.

 

 

 

A fenitoin okozta

Fenitoinnal történő együttes

 

CYP3A-indukció következtében a

alkalmazás esetén a Kaletra

 

koncentrációk csökkennek.

adagjának emelésére lehet

 

 

szükség. A dózismódosítást a

 

 

klinikai gyakorlatban nem

 

 

értékelték.

Karbamazepin és

Karbamazepin:

A Kaletra karbamazepinnel vagy

fenobarbitál

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

fenobarbitállal történő együttes

 

következtében a

alkalmazás esetén

 

szérumkoncentrációk

elővigyázatosság szükséges.

 

növekedhetnek.

A karbamazepin- és a

 

 

 

Lopinavir:

fenobarbitál-szinteket a

 

A koncentrációk a karbamazepin

lopinavirrel/ritonavirrel történő

 

és fenobarbitál okozta

együttes adás esetén monitorozni

 

CYP3A-indukció következtében

kell.

 

csökkenhetnek.

Karbamazepinnel vagy

 

 

 

 

fenobarbitállal történő együttes

 

 

alkalmazás esetén a Kaletra

 

 

adagjának emelésére lehet

 

 

szükség. A dózismódosítást a

 

 

klinikai gyakorlatban nem

 

 

értékelték.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Lamotrigin és valproát

Lamotrigin:

A betegeket szorosan ellenőrizni

 

AUC: ↓ 50%

kell a csökkent valproinsav hatás

 

Cmax: ↓ 46%

miatt, ha a Kaletra-t együttesen

 

Cmin: ↓ 56%

alkalmazzák valproinsavval vagy

 

A lamotrigin glukuronidációjának

valproáttal.

 

Kaletra kezelést kezdő vagy

 

indukciója miatt.

 

 

abbahagyó betegek, akik

 

Valproát: ↓

egyidejűleg fenntartó dózisban

 

 

lamotrigint szednek: szükséges

 

 

lehet a lamotrigin dózisának

 

 

emelése a Kaletra

 

 

megkezdésekor, illetve

 

 

csökkentése a Kaletra

 

 

abbahagyásakor, ezért a

 

 

lamotrigin plazmakocentrációját

 

 

monitorozni kell, különösen a

 

 

Kaletra kezelés megkezdése vagy

 

 

abbahagyása előtt és további két

 

 

hétig annak eldöntésére, hogy

 

 

szükséges-e a lamotrigin

 

 

dózismódosítása.

 

 

Kaletra-t szedő betegeknél,

 

 

akiknél lamotrigint kezdenek:

 

 

valószínűleg nem szükséges a

 

 

lamotrigin ajánlott

 

 

dózistitrálásának módosítása.

Antidepresszánsok és anxiolitikumok

 

 

 

 

Trazodon, egyszeri adag

Trazodon:

Nem ismert, hogy a

 

AUC: ↑ 2,4-szeres

lopinavir/ritonavir kombináció a

(Ritonavir, 200 mg

 

trazodon-expozíció hasonló

BID)

A trazodon és a ritonavir egyidejű

emelkedését okozza-e. A

 

adását követően nemkívánatos

kombinációt óvatosan kell

 

eseményként hányingert,

alkalmazni, és mérlegelni kell

 

szédülést, hypotoniát és ájulást

alacsonyabb trazodon dózis

 

észleltek.

alkalmazását.

Gombaellenes szerek

 

 

Ketokonazol és

Ketokonazol, itrakonazol: A

A ketokonazol és itrakonazol

itrakonazol

Kaletra okozta CYP3A-gátlás

magas dózisai (> 200 mg/nap)

 

következtében a

nem ajánlottak.

 

szérumkoncentrációk

 

 

növekedhetnek.

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

A vorikonazol és az alacsony

 

A koncentrációk csökkenhetnek.

dózisú ritonavir (100 mg BID),

 

 

ahogy azt a Kaletra is

 

 

tartalmazza, együttes adását

 

 

kerülni kell, kivéve, ha a

 

 

haszon/kockázat arány értékelése

 

 

az adott betegnél indokolja a

 

 

vorikonazol alkalmazását.

Köszvény elleni szerek

 

 

Kolchicin – egyszeri

Kolchicin:

A Kaletra és a kolchicin együttes

adag

AUC: ↑ 3-szoros

alkalmazása ellenjavallt csökkent

(Ritonavir 200 mg BID)

Cmax: ↑ 1,8-szeres

vese- és/vagy májműködésű

A ritonavir okozta P-gp- és/vagy

betegeknél a kolchicin adásával

 

CYP3A4-gátlás miatt.

összefüggő súlyos és/vagy

 

 

életveszélyes mellékhatások,

 

 

pl. neuromuszkuláris toxicitás

 

 

(beleértve a rhabdomyolysist)

 

 

esetleges nagyobb valószínűsége

 

 

miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

 

 

Normál vese- vagy májfunkciójú

 

 

betegeknél a kolchicin adagjának

 

 

csökkentése vagy a

 

 

kolchicin-kezelés felfüggesztése

 

 

javasolt a Kaletra-kezelés

 

 

szükségessége esetén. Lásd a

 

 

kolchicin alkalmazási előírását.

Fertőzés elleni szerek

 

 

Fuzidinsav

Fuzidinsav:

A Kaletra és a fuzidinsav együttes

 

A lopinavir/ritonavir okozta

adása ellenjavallt bőrgyógyászati

 

CYP3A-gátlás miatt a

indikációkban a fuzidinsav

 

koncentrációja megnőhet.

alkalmazásával összefüggő

 

 

nemkívánatos események

 

 

fokozott kockázata, különösen a

 

 

rhabdomyolysis miatt (lásd

 

 

4.3 pont). Ha osteoarticularis

 

 

fertőzésekben alkalmazzák, ahol

 

 

az egyidejű adás elkerülhetetlen,

 

 

különösen javasolt az

 

 

izomeredetű nemkívánatos

 

 

eseményekre irányuló szoros

 

 

klinikai monitorozás (lásd

 

 

4.4 pont).

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Mycobacterium-ellenes szerek

 

Bedakvilin

Bedakvilin:

A bedakvilin okozta

(egyszeri dózis)

AUC: ↑ 22 %

nemkívánatos események

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

kockázata miatt a bedakvilin és a

 

lopinavir/ritonavir kombinált

400 /100 mg BID,

A bedakvilin

adását kerülni kell. Amennyiben

többszöri dózis)

plazma-expozíciójára gyakorolt

az együttes alkalmazás haszna

 

erőteljes hatás figyelhető meg a

felülmúlja a kockázatot, a

 

lopinavir/ritonavir hosszan tartó

bedakvilint és a

 

együttes alkalmazása során.

lopinavir/ritonavirt körültekintően

 

 

kell együtt alkalmazni. Az

 

CYP3A4 gátlás valószínűleg a

elektrokardiogramm és a

 

lopinavir/ritonavir alkalmazás

transzaminázszintek gyakoribb

 

következménye.

monitorozása javasolt (lásd

 

 

4.4 pont valamint a bedakvilin

 

 

Alkalmazási előírása).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

A DM-6705 összefüggésbe

BID)

AUC: ↑ 22%

hozható a QTc szakasz

 

 

megnyúlásának kockázatával, így

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (delamanid aktív

amennyiben a delamanid és a

400 /100 mg BID)

metabolit):

lopinavir/ritonavir együttes adása

 

AUC: ↑ 30%

szükséges, nagyon gyakori EKG

 

 

monitorozás ajánlott a teljes

 

A DM-6705 expozícióra

delamanid kezelési időszak alatt

 

gyakorolt erőteljesebb hatás

(lásd 4.5 pont és a delamanid

 

figyelhető meg a

Alkalmazási előírása).

 

lopinavir/ritonavir hosszan tartó

 

 

együttes alkalmazása során.

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (az anyavegyület és az

A Kaletra és a rifabutin egyidejű

 

aktív 25-O-dezacetil metabolit):

alkalmazása esetén a rifubatin

 

AUC: ↑ 5,7-szeres

javasolt dózisa hetente háromszor

 

Cmax: ↑ 3,5-szeres

150 mg, maghatározott napokon

 

 

(pl. hétfőn, szerdán és pénteken).

 

 

A rifabutin-koncentráció várható

 

 

növekedése miatt indokolt a

 

 

rifabutinnal kapcsolatos

 

 

mellékhatások, köztük a

 

 

neutropenia és az uveitis

 

 

szorosabb ellenőrzése. Javasolt a

 

 

rifabutin dózisát tovább

 

 

csökkenteni hetente kétszer

 

 

150 mg-ra a hét meghatározott

 

 

napjain azoknál a betegeknél,

 

 

akik a heti háromszor 150 mg-os

 

 

dózist nem tolerálják. Szemelőtt

 

 

kell tartani, hogy a heti kétszer

 

 

150 mg-os dózis nem feltétlenül

 

 

biztosít optimális rifabutin

 

 

koncentrációt, ami rifamicin-

 

 

rezisztencia kockázatához és

 

 

sikertelen kezeléshez vezethet. A

 

 

Kaletra esetén dózis módosítására

 

 

nincs szükség.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Rifampicin

Lopinavir:

A Kaletra és a rifampicin

 

A rifampicin okozta

egyidejű alkalmazása nem

 

CYP3A-indukció következtében a

javasolt, mivel a

 

lopinavir-koncentrációk

lopinavir-koncentrációk

 

nagymértékű csökkenését lehet

csökkenése következtében

 

észlelni.

jelentősen csökkenhet a lopinavir

 

 

terápiás hatása. A rifampicin

 

 

CYP 3A4-induktor hatásának

 

 

kompenzálása érdekében a

 

 

Kaletra adagjának naponta kétszer

 

 

400 mg/400 mg-ra (vagyis

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) történő módosítása

 

 

megengedett. Ez a

 

 

dózismódosítás azonban

 

 

ALT/AST-emelkedéssel és a

 

 

gastrointestinalis zavarok

 

 

fokozódásával járhat. Ezért ezt a

 

 

kombinációt kerülni kell, kivéve,

 

 

ha azt feltétlenül szükségesnek

 

 

tartják. Ha ennek a

 

 

kombinációnak az alkalmazását

 

 

elkerülhetetlennek ítélik, akkor a

 

 

rifampicin mellett a Kaletra

 

 

naponta kétszer

 

 

400 mg/400 mg-ra emelt adagját

 

 

csak a biztonságosság és a

 

 

terápiás gyógyszerszint szigorú

 

 

ellenőrzése mellett lehet

 

 

alkalmazni. A Kaletra adagját

 

 

csak a rifampicin adásának

 

 

megkezdését követően lehet

 

 

megemelni (lásd 4.4 pont).

Antipszichotikumok

 

 

Lurazidon

A CYP3A lopinavir/ritonavir

Lurazidonnal történő egyidejű

 

általi gátlása miatt várhatóan nő a

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

lurazidon koncentrációja.

4.3 pont).

Kvetiapin

A CYP3A lopinavir/ritonavir

A Kaletra és a kvetiapin egyidejű

 

általi gátlása miatt várhatóan nő a

alkalmazása ellenjavallt, mivel ez

 

kvetiapin koncentrációja.

fokozhatja a kvetiapinnal

 

 

összefüggő toxicitást.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Benzodiazepinek

 

 

Midazolám

Per os midazolám:

A Kaletra-t tilos per os

 

AUC: ↑ 13-szoros

midazolámmal együtt alkalmazni

 

Parenterális midazolám:

(lásd 4.3 pont), míg a Kaletra és a

 

AUC: ↑ 4-szeres

parenterális midazolám együttes

 

a Kaletra okozta CYP3A-gátlás

alkalmazásakor óvatosan kell

 

következtében.

eljárni. Ha a Kaletra-t parenterális

 

 

midazolámmal adják egyidejűleg,

 

 

akkor azt intenzív osztályon vagy

 

 

hasonló körülmények között kell

 

 

végezni, ami légzésdepresszió

 

 

és/vagy tartós szedáció esetén

 

 

lehetővé teszi a szoros klinikai

 

 

megfigyelést és a megfelelő

 

 

orvosi kezelést. Mérlegelni kell a

 

 

midazolám dózisának

 

 

módosítását, különösen akkor, ha

 

 

több mint egy midazolám adagot

 

 

adnak.

Béta2 –receptor agonista (hosszú hatású)

 

Szalmeterol

Szalmeterol:

A két szer kombinációja a

 

A lopinavir/ritonavir okozta

szalmeterol adásával összefüggő

 

CYP3A-gátlás miatt a

cardiovascularis nemkívánatos

 

koncentrációja várhatóan megnő.

események fokozott kockázatával

 

 

járhat, így pl. QT-megnyúlással,

 

 

palpitáció érzéssel és sinus

 

 

tachycardiával. Ezért a

 

 

szalmeterol együttes adása

 

 

Kaletra-val nem javasolt (lásd

 

 

4.4 pont).

Kalciumcsatorna-blokkolók

 

Felodipin, nifedipin és

Felodipin, nifedipin, nikardipin:

Ezeknek a gyógyszereknek a

nikardipin

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

Kaletra-val történő egyidejű

 

következtében a koncentrációk

alkalmazásakor a terápiás hatások

 

növekedhetnek.

és a mellékhatások klinikai

 

 

ellenőrzése javasolt.

Kortikoszteroidok

 

 

Dexametazon

Lopinavir:

Ezeknek a gyógyszereknek a

 

A dexametazon okozta

Kaletra-val történő egyidejű

 

CYP3A-indukció következtében a

alkalmazásakor a terápiás hatások

 

koncentrációk csökkenhetnek.

és a mellékhatások klinikai

 

 

ellenőrzése javasolt.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Inhalációs, injektálható

Flutikazon propionát, 50 g

Erőteljesebb hatások várhatók, ha

vagy intranazális

intranazálisan naponta négyszer:

a flutikazon-propionátot

flutikazon-propionát,

Plazmakoncentrációk ↑

inhalálják. Szisztémás

budezonid, triamcinolon

Kortizol-szint ↓ 86%

kortikoszteroid hatásokról, köztük

 

 

Cushing-szindrómáról és

 

 

mellékvese szuppresszióról

 

 

számoltak be a ritonavirt és

 

 

inhalált vagy intranasalisan

 

 

alkalmazott

 

 

flutikazon-propionátot kapó

 

 

betegeknél. Ez a P450 3A

 

 

útvonalon keresztül

 

 

metabolizálódó egyéb

 

 

kortikoszteroidoknál, például a

 

 

budezonidnál és triamcinolonnál

 

 

is felléphet. Ennek következtében

 

 

a Kaletra és ezen

 

 

glükokortikoidok egyidejű

 

 

alkalmazása nem javasolt, kivéve,

 

 

ha a kezelés potenciális előnyei

 

 

meghaladják a szisztémás

 

 

kortikoszteroid hatások

 

 

kockázatát (lásd 4.4 pont). A

 

 

lokális és a szisztémás hatások

 

 

ellenőrzése mellett mérlegelni

 

 

kell a glükokortikoidok dózisának

 

 

csökkentését vagy egy olyan

 

 

glükokortikoidra történő váltást,

 

 

ami nem szubsztrátja a

 

 

CYP3A4-nek (pl. beklometazon).

 

 

Ezen kívül a glükokortikoidok

 

 

megvonása esetén a progresszív

 

 

dóziscsökkentést esetleg hosszabb

 

 

időn keresztül kell végezni.

Foszfodiészteráz (PDE5) inhibitorok

 

Avanafil

Avanafil:

A Kaletra és az avanafil együttes

(600 mg ritonavir BID)

AUC: ↑ 13-szoros

adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

a CYP3A lopinavir/ritonavir

 

 

okozta gátlása miatt

 

Tadalafil

Tadalafil:

A pulmonalis artériás hypertonia

 

AUC: ↑ 2-szeres

kezelésében:

 

A lopinavir/ritonavirokozta

A Kaletra és a szildenafil együttes

 

CYP3A4-gátlás következtében.

adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

 

A Kaletra és a tadalafil egyidejű

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Szildenafil

Szildenafil:

alkalmazása nem javasolt.

 

AUC: ↑ 11-szeres

 

 

A lopinavir/ritonavirokozta

Erectilis dysfunctióban: Ha a

 

CYP3A-gátlás következtében.

Kaletra-t kapó betegeknek

 

 

szildenafilt vagy tadalafilt

 

 

rendelnek, akkor különös

 

 

elővigyázatosság szükséges,

 

 

valamint a nemkívánatos

 

 

események, köztük a hypotonia,

 

 

az ájulás, a látászavar és a tartós

 

 

erectio fokozott monitorozása

 

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

Ha a Kaletra-val egyidejűleg

 

 

alkalmazzák, akkor a szildenafil

 

 

dózisa 48 óra alatt semmilyen

 

 

körülmények között nem

 

 

haladhatja meg a 25 mg-ot, és a

 

 

tadalafil adagja 72 óra alatt nem

 

 

haladhatja meg a 10 mg-ot.

 

 

 

Vardenafil

Vardenafil:

A vardenafil és a Kaletra együttes

 

AUC: ↑ 49-szeres

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

4.3 pont).

 

következtében.

 

HCV proteáz inhibitorok

 

 

Boceprevir naponta

Boceprevir:

A Kaletra és a boceprevir

háromszor 800 mg

AUC: ↓ 45%

egyidejű adása nem ajánlott.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Szimeprevir naponta

Szimeprevir:

A Kaletra és a szimeprevir

200 mg (100 mg

AUC: ↑ 7,2-szeres

egyidejű adása nem ajánlott.

ritonavir BID)

Cmax: ↑ 4,7-szeres

 

 

Cmin: ↑ 14,4-szeres

 

Telaprevir naponta

Telaprevir:

A Kaletra és a telaprevir egyidejű

háromszor 750 mg

AUC: ↓ 54%

adása nem ajánlott.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Az egyidejűleg

 

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

 

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

 

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

 

geometriai változás (%)

 

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

 

mechanizmusa

 

Gyógynövénykészítmények

 

 

Orbáncfű

 

Lopinavir:

Az orbáncfüvet tartalmazó

(Hypericum perforatum)

 

Az orbáncfüvet tartalmazó

gyógynövénykészítményeket tilos

 

 

gyógynövénykészítmények

lopinavirrel és ritonavirrel

 

 

okozta CYP3A-indukció

kombinálni. Ha a beteg már

 

 

következtében a koncentrációk

orbáncfüvet szed, akkor az

 

 

csökkenhetnek.

orbáncfű alkalmazását abba kell

 

 

 

hagyni, és amennyiben

 

 

 

lehetséges, a vírusszintet

 

 

 

ellenőrizni kell. A lopinavir és a

 

 

 

ritonavir szintje az orbáncfű

 

 

 

abbahagyásakor növekedhet. A

 

 

 

Kaletra dózisának módosítására

 

 

 

lehet szükséges. Az induktor

 

 

 

hatás az orbáncfű-kezelés

 

 

 

abbahagyását követően legalább

 

 

 

két hétig fennmaradhat (lásd

 

 

 

4.3 pont). Ezért a Kaletra

 

 

 

alkalmazását az orbáncfű

 

 

 

elhagyását követően 2 héttel lehet

 

 

 

biztonságosan elkezdeni.

Immunszuppresszánsok

 

 

Ciklosporin, szirolimusz

 

Ciklosporin, szirolimusz

Ezen gyógyszerek

(rapamicin) és

 

(rapamicin), takrolimusz:

plazmaszintjének

takrolimusz

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

stabilizálódásáig a terápiás

 

 

következtében a koncentrációk

koncentrációk gyakoribb

 

 

növekedhetnek.

ellenőrzése szükséges.

Lipidszint csökkentők

 

 

Lovasztatin és

 

Lovasztatin és szimvasztatin:

Mivel a HMG-CoA reduktáz

szimvasztatin

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

inhibitorok koncentrációjának

 

 

következtében a

növekedése myopathiát, köztük

 

 

plazmakoncentrációk jelentősen

rhabdomyolysist is okozhat, ezért

 

 

növekednek.

ezeknek a szereknek a Kaletra-val

 

 

 

történő kombinálása ellenjavallt

 

 

 

(lásd 4.3 pont).

Atorvasztatin

 

Atorvasztatin:

A Kaletra atorvasztatinnal történő

 

 

AUC: ↑ 5,9-szeres

kombinálása nem javasolt. Ha az

 

 

Cmax: ↑ 4,7-szeres

atorvasztatin alkalmazását

 

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

feltétlenül szükségesnek tartják,

 

 

következtében.

akkor a lehető legalacsonyabb

 

 

 

atorvasztatin dózist kell

 

 

 

alkalmazni, és a biztonságosságot

 

 

 

gondosan monitorozni kell (lásd

 

 

 

4.4 pont).

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Rozuvasztatin, 20 mg

Rozuvasztatin:

A Kaletra és a rozuvasztatin

QD

AUC: ↑ 2-szeres

egyidejű alkalmazásakor óvatosan

 

Cmax: ↑ 5-szeres

kell eljárni, és csökkentett

 

Mivel a rozuvasztatint a CYP3A4

dózisok adását kell mérlegelni

 

gyengén metabolizálja, ezért a

(lásd 4.4 pont).

 

plazmakoncentrációi emelkedését

 

 

észlelték. Ennek az interakciónak

 

 

a mechanizmusa eredhet a

 

 

transzportfehérjék gátlásából.

 

Fluvasztatin vagy

Fluvasztatin, pravasztatin:

Ha egy HMG-CoA reduktáz

pravasztatin

Klinikailag jelentős kölcsönhatás

inhibitorral végzett kezelés

 

nem várható.

javallott, akkor fluvasztatin vagy

 

A pravasztatin nem

pravasztatin alkalmazása javasolt.

 

metabolizálódik a CYP450-en.

 

 

A fluvasztatin részben

 

 

metabolizálódik a CYP2C9-en.

 

Opioidok

 

 

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

Metadon

Metadon: ↓

A metadon plazmakoncentrációk

 

 

monitorozása javasolt.

Orális fogamzásgátlók

 

 

Etinil-ösztradiol

Etinil-ösztradiol:

A Kaletra és az etinil-ösztradiol

 

 

tartalmú fogamzásgátlók egyidejű

 

 

alkalmazása esetén (a

 

 

fogamzásgátló formulájától

 

 

függetlenül, pl. orális vagy

 

 

tapasz), kiegészítő fogamzásgátló

 

 

módszert kell alkalmazni.

Dohányzásról való leszokást segítő szerek

 

Bupropion

Buproprion és aktív metabolitja, a

Amennyiben a lopinavir/ritonavir

 

hidroxibupropion:

bupropionnal történő egyidejű

 

AUC és Cmax ↓ ~50%

alkalmazását elkerülhetetlennek

 

 

ítélik, akkor azt a megfigyelt

 

Ez a hatás a bupropion

indukció ellenére a javasolt adag

 

metabolizmus indukciójának lehet

túllépése nélkül, a bupropion

 

a következménye.

hatásosságának szoros klinikai

 

 

ellenőrzése mellett kell végezni.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Vasodilatatiot okozó szerek

 

Boszentán

Lopinavir - ritonavir:

A Kaletra és a boszentán együttes

 

A lopinavir/ritonavir

adásakor óvatosan kell eljárni.

 

plazmakoncentrációja

Ha a Kaletra-t és a boszentánt

 

lecsökkenhet a boszentán okozta

egyidejűleg alkalmazzák, a HIV

 

CYP3A4-indukció miatt.

kezelés hatásosságát monitorozni

 

Boszentán:

kell, és a betegeket szorosan

 

AUC: ↑ 5-szörös

obszerválni kell a boszentán

 

Cmax: ↑ 6-szoros

toxicitása irányában, különösen

 

Kezdetben, boszentán Cmin: ↑kb.

az egyidejű alkalmazás első

 

48-szorosával a

hetében.

 

lopinavir/ritonavir okozta

 

 

CYP3A4-gátlás miatt.

 

Riociguat

A Kaletra CYP3A- és P-gp-gátló

A riociguat és a Kaletra együttes

 

hatása miatt a

adása nem javasolt (lásd 4.4 pont

 

szérumkoncentráció növekedhet.

és a riociguat alkalmazási

 

 

előírása).

Egyéb gyógyszerek

 

 

Az ismert metabolikus profilok alapján klinikailag jelentős interakciók nem várhatók a Kaletra és a dapszon, a trimetoprim/szulfametoxazol, azitromicin vagy flukonazol között.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Általános szabály, hogy amikor terhes nők HIV fertőzésének antiretrovirális szerekkel történő kezeléséről és következésképpen a HIV fertőzés újszülöttre történő vertikális átvitele kockázatának csökkentéséről döntünk, a magzat biztonságának jellemzésére az állatkísérletes adatokat és a terhes nőknél szerzett klinikai tapasztalatot kell figyelembe venni.

A lopinavir/ritonavir kombinációt több, mint 3000 várandós nőnél értékelték, közülük több, mint ezret az első trimeszter során.

Az 1989 januárban alapított Antiretrovirális Terhességi Regiszter által végzett poszt-marketing felmérésben az első trimeszterben Kaletra-val kezelt több, mint 1000 nőnél nem jelentették a születési rendellenességek kockázatának emelkedését. A születési rendellenességek előfordulási gyakorisága bármely trimeszterben történt lopinavir-kezelés után összehasonlítható az általános népességnél tapasztalt gyakorisággal. Nem észleltek közös etiológiára utaló születési rendellenességeket. Állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az említett korlátozott adatok alapján a rendellenességek kockázata emberben nem valószínű. A lopinavir használható terhességben, amennyiben az klinikailag szükséges.

Szoptatás

Patkányokon végzett vizsgálatokban a lopinavir kiválasztódott a tejbe. Nem ismert, hogy ez a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Általános szabályként ajánlott, hogy HIV-fertőzött nők ne szoptassák újszülöttjüket semmilyen körülmények között, hogy a HIV vírus átvitelét elkerüljék.

Termékenység

Állatkísérletek nem mutattak hatást a termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre a lopinavir/ritonavir termékenységre gyakorolt hatásáról.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy émelygést jelentettek a Kaletra-val való kezelés során (lásd 4.8 pont).

A Kaletra belsőleges oldat 42% v/v alkoholt tartalmaz.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a. A biztonságossági profil összefoglalása

A gyógyszer biztonságosságát több mint 2600 beteg esetében vizsgálták II-IV fázisú klinikai vizsgálatokban, amelyekben több, mint 700-an kaptak naponta egyszer 800/200 mg dózist (6 kapszulát vagy 4 tablettát). A nukleozid reverz transzkriptázgátlók (NRIT-k) mellett néhány vizsgálatban a Kaletra efivarenzzel vagy nevirapinnel együttesen került alkalmazásra.

A Kaletra-val összefüggő leggyakoribb mellékhatások közé a klinikai vizsgálatok során a hasmenés, az émelygés, a hányás, a hypertriglycerinaemia és a hyperchlolesterinaemia tartozott. Hasmenés, émelygés és hányás a kezelés kezdetén, míg a hypertriglycerinaemia és a hypercholesterinaemia később fordulhat elő. A kezelés során bekövetkező mellékhatások a II-IV fázisú vizsgálatokban résztvevők 7%-a esetében vezettek a vizsgálat idő előtti megszakításához.

Fontos megjegyezni, hogy Kaletra-t szedő betegek esetén pancreatitis előfordulásáról számoltak be, beleértve azokat, akiknél hypertriglyceridaemia fejlődött ki. A Kaletra-terápia során a PR intervallum ritkán bekövetkező megnyúlásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

b. A mellékhatások táblázatos felsorolása

Klinikai vizsgálatokban és posztmarketing tapasztalatok során megfigyelt mellékhatások felnőtt és gyermek betegeknél

Az alábbi eseményeket azonosították mellékhatásként. A gyakorisági kategóriák minden jelentett, közepesen súlyos, illetve súlyos eseményt magukban foglalnak, tekintet nélkül az egyéni ok-okozati értékelésre. A nemkívánatos hatások szervrendszer szerint csoportosítva szerepelnek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra:

nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - < 1/10), nem gyakori (1/1000 - ≤ 1/100) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A „Nem ismert” gyakorisági megjelölésű eseményeket a posztmarketing mellékhatásfigyelő rendszeren át észlelték.

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti

Gyakoriság

Mellékhatás

csoportosítás

 

 

Fertőző betegségek és

Nagyon gyakori

Felső légúti fertőzés

parazitafertőzések

Gyakori

Alsó légúti fertőzés, bőrfertőzések, köztük

 

 

cellulitis, folliculitis és furunkulus

Vérképzőszervi és

Gyakori

Anaemia, leucopenia, neutropenia,

nyirokrendszeri betegségek és

 

lymphadenopathia

tünetek

 

 

Immunrendszeri betegségek és

Gyakori

Túlérzékenység, közte urticaria és angioedema

tünetek

Nem gyakori

Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti

Gyakoriság

Mellékhatás

csoportosítás

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

Nem gyakori

Hypogonadismus

Anyagcsere- és táplálkozási

Gyakori

Vércukor-rendellenességek, köztük diabetes

betegségek és tünetek

 

mellitus, hypertriglycerinaemia,

 

 

hypercholesterinaemia, testtömeg-csökkenés,

 

 

étvágycsökkenés

 

Nem gyakori

Testtömeg-gyarapodás, étvágyfokozódás

Pszichiátriai kórképek

Gyakori

Szorongás

 

Nem gyakori

Szokatlan álmok, csökkent libido

Idegrendszeri betegségek és

Gyakori

Fejfájás (közte migrén), neuropathia (közte

tünetek

 

perifériás neuropathia), szédülés, insomnia

 

Nem gyakori

Cerebrovascularis történés, görcsök, dysgeusia,

 

 

ageusia, tremor

Szembetegségek és szemészeti

Nem gyakori

Látáskárosodás

tünetek

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő

Nem gyakori

Tinnitus, vertigo

szerv betegségei és tünetei

 

 

Szívbetegségek és a szívvel

Nem gyakori

Atherosclerosis, pl. myocardialis infarctus,

kapcsolatos tünetek

 

atrioventricularis block, tricuspidalis billentyű-

 

 

elégtelenség

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Gyakori

Hypertonia

 

Nem gyakori

Mélyvénás thrombosis

Emésztőrendszeri betegségek és

Nagyon gyakori

Hasmenés, émelygés

tünetek

Gyakori

Pancreatitis1, hányás, gastrooesophagealis reflux

 

 

betegség, gastroenteritis és colitis, hasi fájdalom

 

 

(felhasi és alhasi), hasi feszülés, dyspepsia,

 

 

aranyeres csomók, haspuffadás

 

 

 

 

Nem gyakori

Gastrointestinalis vérzés, közte

 

 

gastrointestinalis fekély, duodenitis, gastritis és

 

 

rectalis vérzés, stomatitis és szájüregi fekélyek,

 

 

széklet-inkontinencia, székrekedés,

 

 

szájszárazság

Máj- és epebetegségek, illetve

Gyakori

Hepatitis, közte AST-, ALT- és GGT-

tünetek

 

emelkedések

 

Nem gyakori

Hepatikus steatosis, májmegnagyobbodás,

 

 

cholangitis, hyperbilirubinaemia

 

Nem ismert

Sárgaság

A bőr és a bőralatti szövet

gyakori

Bőrkiütés, közte maculopapulás bőrkiütés,

betegségei és tünetei

 

dermatitis/bőrkiütés, közte ekcéma és

 

 

seborrhoeás dermatitis, éjszakai izzadások,

 

 

pruritus

 

Nem gyakori

Alopecia, capillaritis, vasculitis

 

Nem ismert

Stevens-Johnson szindróma, erythema

 

 

multiforme

A csont- és izomrendszer,

Gyakori

Myalgia, csont-izomrendszeri fájdalom, közte

valamint a kötőszövet

 

artralgia és hátfájás, izomrendellenességek, pl.

betegségei és tünetei

 

gyengeség és görcsök

 

Nem gyakori

Rhabdomyolysis, osteonecrosis

 

 

 

Vese- és húgyúti

Nem gyakori

Csökkent kreatinin-clearance, nephritis,

rendellenességek és tünetek

 

haematuria

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti

Gyakoriság

Mellékhatás

csoportosítás

 

 

A nemi szervekkel és az

Gyakori

Erectilis dysfunctio, menstruációs zavarok -

emlőkkel kapcsolatos

 

amenorrhoea, menorrhagia

betegségek és tünetek

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás

Gyakori

Fáradtság, közte asthenia

helyén fellépő reakciók

 

 

1 Lásd a 4.4 pontban a pancreatitist és a lipideket

c. Válogatott mellékhatások leírása

Ritonavirt és inhalációsan, illetve intranasalisan adagolt flutikazon-propionátot kapó betegeknél Cushing-szindrómát jelentettek; ez más, a P450 3A úton metabolizált kortikoszteroidokkal, pl. budezoniddal is előfordulhat (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Kreatinin-foszfokináz (CPK)-szint-emelkedést, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteázgátlókkal, különösen nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal történő együttes adagoláskor.

Metabolikus paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeket (például Graves-kórt) is jelentettek, ugyanakkor a betegség kialakulásáig eltelt idő eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet (lásd

4.4 pont).

Osteonecrosis esetekről számoltak be, különösen az általánosan elismert kockázati tényezőkkel rendelkező betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

d. Gyermekek

A 2 éves és idősebb gyermekeknél a biztonságossági profil jellege a felnőtteknél látotthoz hasonló

(lásd a táblázatot a b. pontban)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Ezidáig humán tapasztalat a Kaletra akut túladagolásáról korlátozottan áll rendelkezésre.

Léteznek beszámolók a Kaletra belsőleges oldat túladagolásáról (köztük halálos kimenetelről is). A következő nemkívánatos eseményekről számoltak be koraszülötteknél nem szándékos túladagolással

összefüggésben: harmadfokú AV-blokk, cardiomyopathia, laktátacidózis és akut veseelégtelenség.

Kutyáknál megfigyelt klinikai mellékhatások a következők: nyáladzás, hányás és hasmenés/rendellenes széklet. az egerek, patkányokb és kutyák esetében megfigyelt toxicitási tünetek a következők: csökkent aktivitás, ataxia, súlyos lesoványodás, dehidratáció és remegés.

Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Ha túladagolás történik, standard szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magába foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenõrzését. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyag eltávolítását hánytatással vagy gyomormosással kell elérni. Aktív szén is alkalmazható a fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a Kaletra erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös lenne a hatóanyag jelentős mennyiségeinek eltávolítására.

Azonban dialízissel eltávolítható az alkohol és a propilénglikol is a Kaletra belsőleges oldat túladagolása esetén.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, antivirális szerek HIV fertőzés kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR10

Hatásmechanizmus

A Kaletra vírusellenes hatásáért a lopinavir felelős. A lopinavir a HIV-1 és a HIV-2 proteáz inhibitora. A HIV proteáz gátlása megakadályozza a gag-pol poliprotein hasadását, ennek következtében éretlen, nem-fertőző vírus jön létre.

Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás

A QTcF-intervallumot randomizált, placebo- és aktív kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték 39 egészséges felnőttnél, 10 méréssel 12 óra alatt, a 3. napon. A QTcF-intervallum maximális átlagos (95% felső konfidenciahatár) különbségei a placebóhoz viszonyítva napi kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir esetében 3,6 (6,3), míg a szupraterápiás napi kétszer 800/200 mg lopinavir/ritonavir esetében 13,1 (15,8) volt. A QRS- intervallum nagy dózisú lopinavir/ritonavir (napi kétszeri 800/200 mg) által indukált, 6 ms-ról 9,5 ms- ra történő meghosszabbodása hozzájárul a QT-megnyúláshoz. A két rezsim a 3. napon olyan expozíciós értékeket eredményezett, amelyek körülbelül 1,5-szer, illetve 3-szor voltak nagyobbak, mint azok, amiket az ajánlott napi egyszeri vagy kétszeri lopinavir/ritonavir dózisok esetében figyeltek meg dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban. Egyetlen vizsgálati alanynál sem tapasztaltak a

kiindulási értékhez viszonyítva ≥ 60 msec értéket meghaladó QTcF-megnyúlást, illetve olyan QTcF- intervallumot, amely meghaladta volna a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec küszöbértéket.

Ugyanebben a vizsgálatban a PR-távolság csekély megnyúlását is észlelték a lopinavir/ritonavir- kezelésben részesülő vizsgált egyéneknél a 3. napon. A PR-távolság kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásai a dózis bevételét követő 12 órás intervallumban 11,6 ms és 24,4 ms között voltak. A PR-megnyúlás maximális értéke 286 msec volt, és nem figyeltek meg II., illetve III. fokú AV-blokkot (lásd 4.4 pont).

In vitro vírusellenes hatás

A lopinavir laboratóriumi és klinikai HIV törzsekkel szemben mutatott in vitro antivirális aktivitását akutan fertőzött lymphoblastos sejtvonalakon, illetve perifériás vér lymphocytákon értékelték. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke öt különböző HIV-1 laboratóriumi törzzsel szemben 19 nM volt. Humán szérum hiányában, ill. 50% humán szérum jelenlétében a lopinavir IC50 átlagértéke HIV-1IIIB -el szemben az MT4-es sejtekben 17 nM, illetve 102 nM volt. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke 6,5 nM volt számos klinikai HIV-1 izolátumon.

Rezisztencia

A rezisztencia in vitro szelekciója:

A lopinavirral szemben csökkent érzékenységet mutató HIV-1 izolátumok szelektálódtak ki in vitro. A HIV-1 vírusokat in vitro tovább oltották csak lopinavirral, és lopinavir + ritonavir olyan arányú koncentrációjával, ami megegyezik Kaletra terápia során megfigyelt plazmakoncentrációs aránnyal. Ezen vizsgálatok során kiszelektálódott vírusok geno- és fenotípusos vizsgálatai arra utalnak, hogy ezen koncentrációs arányok mellett a ritonavir jelenléte nem befolyásolja mérhető módon a lopinavir-rezisztens vírusok szelektálódását. Összességében, a lopinavir és más proteáz inhibitorok közötti keresztrezisztencia in vitro fenotípusos jellemzése azt mutatja, hogy a lopinavirral szembeni csökkent érzékenység szoros összefüggésben volt a ritonavirral és indinavirral szembeni csökkent érzékenységgel, de nem állt szoros összefüggésben az amprenavirral, szakvinavirral és nelfinavirral szembeni érzékenység csökkenésével.

A rezisztencia elemzése ARV-naív betegekben:

Klinikai tanulmányokban, amelyekben korlátozott számú izolátumot elemeztek, nem figyelték meg a lopanivirrel szembeni rezisztencia szelekcióját jelentős kiindulási proteázgátló-rezisztencia nélküli ARV-naív betegeknél. A klinikai vizsgálatok részletes leírását lásd lentebb.

A rezisztencia elemzése proteázgátlókkal korábban már kezelt betegekben:

A lopinavirra rezisztens vírusok szelektálódását olyan betegeken vizsgálták, akiken kudarcot vallott a korábbi proteázgátló-kezelés. Két II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálat 19, proteázgátlóval már kezelt résztvevőjének terápiája során longitudinális izolátumokat elemeztek. E betegeknél vagy nem volt teljes mértékű a virológiai szuppresszió, vagy virális rebound következett bea Kaletra-ra adott kezdeti terápiás választ követően, továbbá a kezelés elkezdésétől a rebound kialakulásáig egyre növekvő mértékű in vitro rezisztencia volt kimutatható (új mutációk jelentek meg, vagy kétszeresen változott a fenotípusos lopinavir-érzékenység). A növekvő rezisztencia azokban a betegekben volt a leggyakoribb, akiknek a kezelés előtt vett izolátumai számos proteázgátlóval összefüggő mutációt, de negyvenszeresnél kisebb mértékben csökkent kiindulási lopinavir-érzékenységet mutattak. Leggyakrabban V82A, I54V és M46I mutációk következtek be. Ezen kívül L33F, I50V mutációt, valamint V32I és I47V/A mutációk kombinációját is megfigyelték. A 19 izolátumban – a kezelés elkezdése előtt vett mintákhoz képest – az IC50 4,3-szoros növekedését mutatták ki (a vad típusú vírussal összevetve 6,2-szeresről 43-szorosra).

Egyéb proteáz inhibitorok által kiszelektálódott vírusokban a lopinavir iránt csökkent fenotípusos érzékenység a genotípussal korrelációt mutat. A lopinavir in vitro vírusellenes aktivitását 112 olyan klinikai izolátummal szemben vizsgálták, amelyek egy vagy több proteáz inhibitorral sikertelenül kezelt betegből származtak. Ezekben az izolátumokban a HIV proteáz következő mutációi társultak a lopinavirral szembeni csökkent in vitro érzékenységgel: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V és L90M. A lopinavir EC50 középértéke a fenti aminosav pozíciók 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7, ill. 8 − 10 mutációkkal rendelkező izolátumokkal szemben 0,8,

2,7, 13,5, ill. 44,0-szeresen volt magasabb, mint a vad típusú HIV-vel szembeni EC50. Azon 16 vírus mindegyike, amelyek érzékenysége > 20-szoros változást mutatott, mindegyike rendelkezett a 10-es, 54-es, 63-as plusz 82-es és/vagy 84-es pozíciókon lévő mutációkkal. Ezen kívül átlagban 3-at tartalmaztak a 20-as, 24-es, 46-os, 53-as, 71-es és 90-es aminosav pozícióknál lévő mutációk közül. A fent ismertetett mutációkon kívül V32I és I47A mutációkat is megfigyeltek Kaletra-t szedő, protáz- gátlóval korábban már kezelt betegektől, a virális rebound kialakulása után vett, csökkent lopinavir-érzékenységű izolátumokban, valmint I47A és L76V mutációkat észleltek a Kaletra-kezelést kapó, korábban már proteázgátlót kapott betegekből vett, csökkent lopinavir-érzékenységű rebound-izolátumokban.

A konkrét mutációk vagy mutáció-mintázatok jelentőségére vonatkozó következtetések az újabb adatok hatására változnak, ezért a rezisztencia-teszt eredmények elemzésekor minden esetben ajánlott utánanézni az aktuális értékelő rendszereknek.

A Kaletra vírusellenes hatása sikertelen proteáz- inhibitor terápiában részesült betegekben:

A lopinavirral szembeni in vitro csökkent érzékenység klinikai jelentőségét 56 olyan Kaletra terápiát kapó betegben vizsgálták, akiknél előzőleg több proteáz-inhibitorral sikertelenül végeztek kezelést, a virológiai válasz értékelése alapján, figyelembe véve a vírus kezdeti geno- és fenotípusát. A lopinavir EC50 tartománya az 56 alap izolált vírussal szemben 0,6-96-szor volt magasabb, mint a vad típusú HIV vírusokkal szemben. Kaletra-val, efivarenz-el és nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal végzett 48

hetes kezelést követően ≤ 400 kópia/ml plazma HIV RNS értéket figyeltek meg az adatok elemzése során a megadott sorrendben a betegek 91%-a (21/23), 71%-a (15/21), illetve 33%-a (2/6) esetében, a lopinavir érzékenység alapértékhez viszonyított < 10-szeres, 10-40-szeres, és > 40-szeres csökkenésével. Továbbá, virológiai választ figyeltek meg olyan betegek 96%-a (24/25), 76%-a (16/21) és 33%-a (2/6) esetén, akik a fenti in vitro lopinavir érzékenység csökkentéssel összefüggő 0-5, 6-7 és 8-10 HIV proteáz mutációkkal, rendelkeznek. Mivel ezeket a betegeket előzőleg nem kezelték sem

Kaletra-val, sem efivarenzzel, a jelenség egy része az efivarenz vírusellenes hatásának tudható be, különösen azoknál a betegeknél, akiknél erősen lopinavir rezisztens vírus található. Ez a vizsgálat Kaletra-t nem kapó betegek kontroll csoportját nem foglalta magában.

Keresztrezisztencia

Más proteázgátlók Kaletra-kezelés után lopinavirra egyre inkább rezisztenssé vált izolátumok ellen kifejtett hatása proteázgátlókkal korábban már kezelt betegek esetében: a más proteázgátlókkal szemben kialakult keresztrezisztenciát 18, a virális rebound kialakulása után vett izolátumban elemezték. Ezen izolátumok esetében a proteázgátló-kezelésben már részesült betegek körében végzett 3 II. fázisú és egy III fázisú tanulmány során reszisztencia kialakulását igazolták. Ebben a 18 izolátumban a lopinavir IC50 értékének változása (medián érték) a kezelés elkezdése előtt 6,9-szeres, míg a rebound kialakulásakor 63-szoros volt (a vad típusú vírussal összevetve). Általában véve, a rebound izolátumokban vagy fennmaradt a (már a kezelés elkezdése előtt is fennálló) keresztrezisztencia, vagy jelentős mértékű keresztrezisztencia alakult ki az indinavirrel, a szakvinavirrel és az atazanavirrel szemben. Az amprenavir aktivitásának csekély mértékű csökkenését is észlelték: az IC50 (medián) növekedése a kezelés előtti izolátumokban 3,7-szeres, míg a virális rebound bekövetkezése utáni izolátumokban 8-szoros volt. Az izolátumok érzékenyek maradtak tipranavirral szemben: a kezelés előtti, ill. a rebound utáni izolátumokban rendre 1,9-szeres, ill. 1,8-szoros volt az IC50 medián növekedése (a vad típusú vírushoz viszonyítva). A tipranavir lopinavir-rezisztens HIV-1 fertőzés kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatos további tájékoztatást (többek között a várható terápiás hatást előre jelző genotípusos jellemzőket) lásd az Aptivus Alkalmazási előírásában.

Klinikai eredmények

A Kaletra hatásait (egyéb antiretrovirális szerekkel való kombinációban) a biológiai markerekre (plazma HIV RNS szintek és CD4+T sejtszám) 48 – 360 hetes időtartamú kontrollos vizsgálatokban, tanulmányozták.

Felnőttek kezelése

Antiretrovirális terápiában előzőleg nem részesült betegek

M98-863 randomizált, kettős vak vizsgálat során 653 antiretrovirális szerekkel nem kezelt (terápia- naiv) betegben tanulmányozták a Kaletra hatását (400/100 mg naponta kétszer) nelfinavirral (750 mg naponta háromszor), plusz sztavudinnal és lamivudinnal összehasonlítva. A kezdeti CD4+T-sejtszám átlagértéke 259 sejt/mm3 volt (2-949 sejt/mm3) és a kezdeti plazma HIV-1 RNS értéke

4,9 log10 kópia/ml (2,6-6,8 log10 kópia/ml) volt.

1. táblázat

Kimeneteli értékek a 48. héten: M98-863 vizsgálat

 

Kaletra (N = 326)

Nelfinavir (N = 327)

HIV RNS < 400 kópia/ml*

75%

63%

HIV RNS < 50 kópia/ml*†

67%

52%

A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3)

növekedésének átlagértéke a

 

 

kezdeti értéktől számítva

 

 

* beválogatás szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező betegeket virológiailag sikertelennek tekintették

† p < 0,001

113 nelfinavirrel és 74 lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt betegnek volt 400 kópia/ml feletti

HIV RNS értéke a kezelés során, a 24. héttől a 96. hétig. Ezek közül 96 nelfinavirrel és 51 lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt beteg izolátumát tudták sokszorozni a rezisztencia vizsgálathoz. A nelfinavirrel szembeni rezisztenciát (amelyet a proteázban történt D30N vagy L90M mutáció jelenlétével definiáltak) a 96-ból 41 betegnél (43%) figyelték meg. A lopinavirrel szembeni reziszteniát (amelyet a proteázban történt bármely primer vagy aktív hely mutáció (lásd fentebb) jelenlétével definiáltak) 51 beteg közül 0 esetben (0%) figyelték meg. A lopinavirrel szembeni rezisztencia hiányát fenotípus elemzéssel is megerősítették.

Szintén tartós virológiai hatást figyeltek meg a Kaletra-val (nukleozid/nukleotid reverz transzkriptázgátlókkal kombinálva), egy kisebb, 360 hetes, II. fázisú vizsgálat (M97-720) során.

Ebben a vizsgálatban a 100 résztvevőt eredetileg Kaletra-val kezelték (51 beteg 400/100 mg-os, míg 49 beteg 200/100 mg-os vagy 400/200 mg-os adagot szedett, naponta kétszer). A 48-72. hét közötti időszakban az összes beteget naponta kétszer, 400/100 mg-os dózisban adagolt nyílt Kaletra-kezelésre állították át. A vizsgálatot 39 beteg (39%) hagyta abba, köztük 16 (16%) beteg mellékhatások miatt, amelyek közül egy halálos kimenetelű volt. A vizsgálatot 61 beteg fejezte be (35 beteg a vizsgálat teljes időtartama alatt a javasolt, 2×400/100 mg-os napi adagot kapta).

2. táblázat

Kimeneteli értékek a 360. héten: M97-720 vizsgálat

 

Kaletra (N = 100)

HIV RNS < 400 kópia/ml

61%

HIV RNS < 50 kópia/ml

59%

A CD4+ T–sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a

kezdeti értéktől számítva

 

A kezelés 360 hete során a 400 kópia/ml feletti igazolt HIV RNS értékű 28 betegből 19-nél sikeresen elvégezték a vírusizolátumok genotípus-elemzését, amely nem tárt fel a proteázban primer vagy aktív hely mutációkat (8., 30., 32., 46., 47., 48., 50., 82., 84. és 90. pozícióban lévő aminosavak), illetve proteázgátlóval szembeni fenotípusos rezisztenciát.

Előzetesen antiretrovirális terápiában részesült betegek

Az M97-765 randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat során 70, egyetlen proteáz inhibitorral kezelt,

NNRTI-naiv betegnél két dózisban alkalmazott Kaletra (400/100 mg és 400/200 mg mindkettőt naponta kétszer) és a nevirapin (200 mg naponta kétszer) hatását vizsgálták két NRTI-ral kombinációban A kezdeti CD4 sejtszám átlagértéke 349 sejt/mm3 volt (72-807 sejt/mm3) és 4,0 log10 kópia/ml (2,9–5,8 log10 kópia/ml)volt.

3. táblázat

Kimeneteli értékek a 24. héten: M97-765 vizsgálat

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N = 36)

HIV RNS < 400 kópia/ml (ITT)*

75%

HIV RNS < 50 kópia/ml (ITT)*

58%

A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a

kezdeti értéktől számítva

 

* beválogatás szerinti (intent to treat - ITT) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező betegeket virológiailag sikertelennek tekintették

Az M98-957 randomizált, nyílt vizsgálat során 57, több proteáz inhibitorral kezelt, NNRTI-naiv betegnél két dózisban alkalmazott Kaletra (400/100 mg és 533/133 mg, mindkettőt naponta kétszer) és az efivarenz (600 mg naponta egyszer) hatását vizsgálták. A 24. és 48. hét között a randomizáció során a 400/100 mg dózist 533/133 mg mennyiségre változtatták. A kezdeti CD4 sejtszám átlagértéke

220 sejt/mm3 volt (13-1030 sejt/mm3) volt.

4. táblázat

Kimeneteli értékek a 48. héten: M98-957 vizsgálat

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N = 57)

HIV RNS < 400 kópia/ml*

65%

A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a

kezdeti értéktől számítva

 

* beválogatás szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező betegeket virológiailag sikertelennek tekintették

Gyermekek

Az M98-940 nyílt klinikai vizsgálat során a Kaletra folyékony gyógyszerformáját egy 100 antiretrovirális kezelésben még nem részesült (terápia-naiv) (44%), valamint antiretrovirális kezelésben már részesült (56%) gyermek kezelése során értékelték. Minden beteg nukleozid reverz transzkriptázgátló-naiv volt. A betegek randomizálás után vagy 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2, vagy 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2 adagot kaptak. A terápia-naiv betegek nukleozid reverz transzkriptázgátló szereket is kaptak. Az antiretrovirális kezelésben már részesült betegek még nevirapint és legfeljebb két nukleozid reverz transzkriptázgátló is kaptak. A két dózis biztonságossági, hatékonysági és farmakokinetikai tulajdonságait minden betegnél 3 hetes kezelés után értékelték. Ezt követően minden beteg kezelését 300/75 mg/m2 dózissal folytatták. A betegek átlagéletkora 5 év volt (6 hónaptól 12 évig), 14 beteg két évesnél fiatalabb, ill. 6 beteg egy éves vagy annál fiatalabb volt. A CD4+T-sejtszám átlagértéke 838 sejt/mm3 volt és a plazma HIV-1 RNS átlagértéke 4,7 log10 kópia/ml volt.

5. táblázat

Kimeneteli értékek a 48. héten: M98-940 vizsgálat

 

Antiretrovirális terápia-

Antiretrovirális

 

naiv betegek

kezelésben már

 

(N = 44)

részesült betegek

 

 

(N= 56)

HIV RNS < 400 kópia/ml

84%

75%

A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3)

növekedésének átlagértéke a

 

 

kezdeti értéktől számítva

 

 

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A lopinavir ritonavirral való együttes alkalmazásának farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt önkéntesekben és HIV-fertőzött betegekben vizsgálták. A két csoport között jelentős eltéréseket nem figyeltek meg. A lopinavir szinte teljesen a CYP3A-n keresztül metabolizálódik. A ritonavir gátolja a lopinavir metabolizmusát, ezáltal növeli a lopinavir plazma szintjeit. Azokban a vizsgálatokban, melyekben a Kaletra dózisa napi kétszer 400/100 mg volt a lopinavir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú plazma koncentrációja 15-20-szor magasabb volt mint a ritonavir koncentrációja HIV-fertőzött betegek esetén. A ritonavir plazmaszintek értéke kisebb, mint azon betegek ritonavir plazmakoncentráció értékének 7%-a, akik 600 mg ritonavirt kaptak naponta két alkalommal. A lopinavir in vitro EC50 értéke megközelítőleg 10-szer alacsonyabb, mint a ritonavir ezen értéke, ezért a Kaletra vírusellenes hatása a lopinavirnak tudható be.

Felszívódás

Többszöri adagot alkalmazva, napi kétszer 400/100 mg 2 héten keresztül, diétás megszorítások nélkül a bevétel után kb. 4 órával a lopinavir Cmax 12,3 ± 5,4 µg/ml értékét eredményezte. A legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció a reggeli adag előtt 8,1 ± 5,7 µg/ml volt. A

lopinavir AUC-átlagértéke egy 12 órás adagolási intervallum alatt 113,2 ± 60,5 µg•h/ml volt. A lopinavir abszolút biohasznosulását ritonavirral történő együttadás esetén emberekben nem vizsgálták.

A táplálék hatásai az orális felszívódásra

A Kaletra lágy kapszula és folyadék nem éhgyomorra történt bevétellel (mérsékelten zsíros étrend) bioegyenértékű volt. Egyetlen 400/100 mg Kaletra lágy kapszula alkalmazása mérsékelten zsíros étellel (500-682 kcal, 22,7-25,1% zsír) a lopinavir AUC-értékének 48%-os és a Cmax érékének 23%-os átlagos növekedésével járt együtt, összehasonlítva az éhgyomorra történt bevétellel. A Kaletra belsőleges oldat esetében a lopinavir AUC, ill. Cmax érékeinek növekedése 80%, ill. 54% volt. A Kaletra alkalmazása nagyon zsíros étellel (872 kcal, 55,8% zsír) a lopinavir AUC-értékét 96%-kal, ill. a Cmax értékét 43%-kal növelte lágy kapszulák esetében, és 130%-kal, ill. 56%-kal az belsőleges oldat esetében. A biohasznosulás fokozása és az eltérések csökkentése miatt a Kaletra-t táplálékkal együtt kell alkalmazni.

Eloszlás

Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir kb. 98-99%-ban kötődik a szérum proteinekhez. A lopinavir, mind az alfa-1-acid glikoproteinhez (AAG), mind az albuminhoz kötődik, azonban az AAG-hez nagyobb az affinitása. Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir proteinkötődése változatlan marad a naponta kétszer 400/100 mg Kaletra alkalmazását követően megfigyelt koncentráció-tartományon belül. Az egészségesek és a HIV-pozitív betegek között a fehérjekötés mértéke hasonló.

Biotranszformáció

Humán májmikroszómákon végzett in vitro kísérletek szerint a lopinavir elsődlegesen oxidatív metobolizmuson megy keresztül. Jelentős mértékben metobolizálódik a máj citokróm P450 rendszerén keresztül, majdnem kizárólag a CYP3A izoenzim által. A ritonavir erős CYP3A inhibitor, amely gátolja a lopinavir metabolizmusát és ezért növeli a lopinavir plazmaszintjeit. Emberekben végzett

14C-lopinavir vizsgálat kimutatta, hogy egy 400/100 mg Kaletra adagot követően a plazma radioaktivitásának 89%-a változatlan hatóanyagnak tulajdonítható. Emberben legalább 13 lopinavir oxidatív metabolitot azonosítottak. A 4-oxo és 4-hidroximetabolit epimerek a jelentősebb vírusellenes hatással rendelkező metabolitok, de ezek a teljes plazma radioaktivitás csak egészen kis részéért felelősek. A ritonavir indukálja a metabolikus enzimeket, ennek eredményeképpen indukálja a saját, és valószínűleg a lopinavir metabolizmusát. Az adagolás előtti lopinavir koncentrációk a többszörös adagolás során idővel csökkennek és kb. 10 nap - 2 hét után stabilizálódnak.

Elimináció

400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir adagot követően a 14C-lopinavir kb. 10,4 ± 2,3%-a, ill. 82,6 ± 2,5%-a található a vizeletben, ill. a székletben, a megadott sorrendben. A beadott lopinavir változatlan formában kb. 2,2%, ill. 19,8%-ban volt kimutatható a vizeletben, ill. a székletben. Többszörös adagolás után, az adag kevesebb, mint 3%-a választódott ki a vizeletben változatlan formában. Tényleges (max.-tól a min.-ig) felezési ideje egy 12 órás adagolási intervallum alatt átlagosan 5-6 óra és a lopinavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) 6-7 l/h.

Speciális populációk

Gyermekek

2 éven aluli gyermekek esetében korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A Kaletra farmakokinetikáját összesen 53 hat hónap és 12 év közötti gyermeken vizsgálták, napi kétszer 300/75 mg/m2 és napi kétszer 230/57,5 mg/m2 dózis esetén. Nevirapin (n = 12) nélkül a Kaletra napi kétszer 230/57,5 mg/m2 adagolása után a lopinavir dinamikus egyensúlyi állapotú AUC, Cmax és Cmin

átlagos értékei 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml, ill. 3,4 + 2,1 µg/ml voltak, Kaletra napi kétszer 300/75 mg/m2 dózisban nevirapinnal (n = 12) történt együttes alkalmazása után ezek az értékek 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3, ill. 3,6 ± 3,5 μg/ml voltak. A napi kétszer 230/57,5 mg/m2 alkalmazása nevirapin nélkül és a 300/75 mg/m2 nevirapinnal együtt hasonló plazmakoncentrációkat eredményezett, mint a napi kétszer 400/100 mg adása nevirapin nélkül felnőtt betegek esetében.

Nem, rassz és életkor

A Kaletra farmakokinetikáját idősebb betegeknél nem tanulmányozták. Felnőtt betegek esetében nem figyeltek meg kortól vagy nemtől függő farmakokinetikai eltéréseket. Rassztól függő farmakokinetikai eltéréseket nem állapítottak meg.

Veseelégtelenség

A gyógyszer farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél; azonban, mivel a lopinavir vese clearance-e elhanyagolható, így a teljes testfelületre számított clearance csökkenése veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem várható.

Májelégtelenség

Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV fertőzött betegeken a lopinavir farmakokinetikai paramétereit hasonlították össze normál májfunkciójú HIV fertőzött betegekével többdózisú vizsgálatban naponta kétszer alkalmazott 400/100 mg lopinavir/ritonavir adásakor. A lopinavir összkoncentráció mérsékelt, megközelítőleg 30%-os emelkedését észlelték, amelynek klinikai következménye nem várható (lásd 4.2 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálókon és kutyákon végzett ismételt adagú toxicitási vizsgálatokban a máj, a vese, a pajzsmirigy, a lép és a keringő vörösvérsejtek bizonyultak célszervnek. A májelváltozások fokális degenerációval járó sejtduzzanatra utaltak. Bár a fenti változásokat okozó gyógyszer-expozíció hasonló vagy kisebb volt, mint a humán klinikai expozíció, az állatoknál alkalmazott adag több, mint 6-szor volt magasabb, mint az ajánlott klinikai dózis. Enyhe renalis tubuláris degenerációt csak egereknél figyeltek meg, az ajánlott humán expozíció több mint kétszeresénél. Patkányok és kutyák veséin nem voltak elváltozások. A csökkent szérum tiroxinszint megnövelte a TSH termelést, ami follicularis sejthipertrófiát okozott a patkányok pajzsmirigyében. Ezek az elváltozások reverzíbilisek voltak az adagolás megszüntetésével. Egereknél és kutyáknál nem fordultak elő. Coombs-negatív anisocytosist

és poikilocytosist figyeltek meg patkányoknál, azonban egereknél és kutyáknál nem. Histiocytosissal járó lépmegnagyobbodást figyeltek meg patkányoknál, de más fajoknál nem. A szérum koleszterinszint megemelkedett rágcsálóknál, de a kutyáknál nem, míg a trigliceridszintek csak az egereknél emelkedtek meg.

In vitro vizsgálatokban, klónozott humán cardialis kálium csatornák (HERG) 30%-a gátlódott a legmagasabb vizsgált koncentrációban alkalmazott lopinavir/ritonavir hatására. Ez a koncentráció az emberi használatra javasolt legmagasabb terápiás dózissal elért teljes, illetve szabad plazma csúcskoncentráció 7-szeresének, illetve 15-szörösének felel meg. Ellenben, kutyából származó cardialis Purkinje rostokban a lopinavir/ritonavir hasonló koncentrációi nem okoztak repolarizációs zavart. Lopinavir/ritonavir alacsonyabb koncentrációi nem okoztak jelentős káliumáramlási (HERG) blokádot. Szöveti disztribúciót vizsgáló patkány kísérletek alapján úgy tűnik, a hatóanyag nem marad vissza jelentős mértékben a cardialis szövetben, a szívben mérhető 72 órás AUC-érték hozzávetőlegesen 50%-kal volt alacsonyabb, mint a plazmában mérhető AUC. Ennek alapján feltételezhető, hogy a cardialis lopinavir koncentrációk szignifikánsan nem magasabbak, mint a plazmakoncentrációk.

Kutyáknál megfigyeltek kiemelkedő U hullámokat az EKG-n, amelyek megnyúlt PR-intervallummal és bradycardiaval társultak. Ezeket a tüneteket feltételezhetően elektrolitzavarok okozták.

Ezen preklinikai vizsgálati eredmények klinikai jelentősége nem ismert, azonban a gyógyszer potenciális szívhatása emberben nem zárható ki (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Patkányoknál magzati toxicitást (vetélés, csökkent magzati életképesség, csökkent magzati testtömeg, csontvázvariációk megnövekedett gyakorisága) és születés utáni fejlődési toxicitást (a kölykök csökkent túlélése) figyeltek meg az anyára nézve toxikus adagok mellett. Az anyapatkányok szisztémás lopinavir/ritonavir expozíciója és a fejlődési toxicitást okozó dózisok alacsonyabbak voltak, mint a terápiás humán expozíció.

Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel tumorkeltő elváltozásokat. A lopinavir/ritonavir nem mutatkozott mutagénnek és clastogennek egy sor in vitro és in vivo vizsgálat során, beleértve az Ames bakteriális reverz mutációs tesztet, az egér lymphoma vizsgálatot, az egér mikronucleus tesztet, és kromoszóma rendellenességek vizsgálatát humán lymphocytákban.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Belsőleges oldat tartalma: alkohol (42% v/v),

magas fruktóz-tartalmú kukoricaszirup, propilénglikol (15,3% w/v),

tisztított víz, glicerin, povidon,

Magnasweet 110 aroma (monoammónium-glicirrizinát és glicerin keveréke),

vanília aroma (p-parahidroxibenzoesav, p-parahidroxibenzaldehid, vanillinsav, vanillin, heliotropin és etil-vanillin tartalmú),

makrogol-glicerin-hidroxisztearát 40,

vattacukor aroma (etil-maltol, etil-vanillin, acetoin, dihidrokumarin, propilénglikol), aceszulfám-kálium,

szacharimid-nátrium, nátrium-klorid, borsmentaolaj, trinátrium-citrát, citromsav,

levomentol.

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben tárolandó (2oC – 8oC).

Használat közben, ha hűtőszekrényen kívül tartják, 25°C felett nem szabad tárolni és a fel nem használt mennyiséget 42 nap (6 hét) után meg kell semmisíteni. Célszerű a hűtőszekrényből történő kivétel napját a csomagolásra felírni.

Túlzott hőtől védve tartandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

60 ml-es barna színű, több adagos polietilén tereftalát (PET) palack. Gyűjtőcsomagolás: 300 ml (5 db 60 ml-es üveg) belsőleges oldat. A csomag 5 db 5 ml-es fecskendőt is tartalmaz, melyek 0-5 ml-ig 0,1 ml-es beosztással vannak ellátva (400/100 mg).

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/01/172/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK

/MEGUJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. március 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. március 20.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/HH}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kaletra 200 mg/50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg lopinavir filmtablettánként, 50 mg ritonavirral, mint farmakokinetikai hatásnövelővel.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sárga filmtabletta, mélynyomásos Abbott cégjelzéssel és "KA" jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kaletra más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt adva humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek kezelésére javallt.

A Kaletra-kezelést proteáz-inhibitorral már kezelt HIV-1 fertőzött betegek esetében az egyéni vírusrezisztencia teszt és az előzetesen használt gyógyszerek ismerete alapján kell választani (lásd

4.4 pont és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kaletra-t csak HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosok írhatják fel.

A Kaletra filmtablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni.

Adagolás

Felnőttek és serdülők

A Kaletra filmtabletta standard ajánlott adagja 400/100 mg (két 200/50 mg-os) tabletta naponta kétszer, táplálékkal vagy attól függetlenül bevéve. Felnőtt betegeknél, azokban az esetekben, amikor a beteg kezelése érdekében a napi egyszeri adagolást tartják fontosnak, a Kaletra tabletta adható naponta egyszer, 800/200 mg-os adagban (négy, 200/50 mg-os tabletta), étkezéssel együtt vagy anélkül. A napi egyszeri adagolást csak azokra a felnőtt betegekre szabad korlátozni, akiknél csak nagyon kevés proteáz-inhibitorral (PI) összefüggő mutáció (azaz a klinikai vizsgálati eredményekkel összhangban kevesebb mint 3 PI-mutáció, a populáció teljes jellemzését lásd az 5.1 pontban) figyelhető meg, és számításba kell venni egy alacsonyabb szintű virológiai szuppresszió fenntartásának kockázatát (lásd 5.1 pont) és a hasmenés magasabb kockázatát (lásd 4.8 pont), mint az ajánlott, standard, napi kétszeri adagolás esetén. Nyelési nehézséggel küzdő betegek esetében a belsőleges oldat alkalmazható. Adagolási útmutatásért tanulmányozza át a Kaletra belsőleges oldat alkalmazási előírását.

Gyermekek (2 éves és idősebb életkor)

Legalább 40 kg testtömegű, illetve 1,4 m2 feletti testfelületű* gyermekek esetében a Kaletra tabletta felnőtt adagja (400/100 mg kétszer naponta) alkalmazható. 40 kg testtömegnél vagy 0,5 - 1,4 m2 közötti testfelületű gyermekek esetében kérjük, tanulmányozza át a Kaletra 100 mg/25 mg filmtabletta alkalmazási előírását. A filmtablettákat lenyelni képtelen gyermekek esetében tanulmányozza át a

Kaletra belsőleges oldat alkalmazási előírását. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján a Kaletra nem adható napi egyszeri adagolásában gyermekgyógyászati betegeknek (lásd 5.1 pont).

* A testfelület a következő egyenlet alapján számítható ki:

Testfelület (m2) = √ (magasság (cm) X testtömeg (kg) / 3600)

2 évesnél fiatalabb gyermekek

A Kaletra biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.

Egyidejűleg alkalmazott kezelés: efavirenz vagy nevirapin

Az alábbi táblázat a testfelület alapján adagolási útmutatót tartalmaz gyermekeknek a Kaletra filmtablettákra, amikor a kezelés efavirenzel vagy nevirapinnal kombinációban történik.

Gyermekgyógyászati adagolási irányelvek efavirenzel vagy nevirapinnal való egyidejű kezelés esetén

Testfelület (m2)

Ajánlott lopinavir/ritonavir adagolás

 

(mg) naponta kétszer.

 

A megfelelő adagolás a Kaletra filmtabletta

 

két forgalomban lévő hatáserősségével

 

(100/25 mg és a 200/50 mg) valósítható

 

meg.*

 

 

≥ 0,5 to < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 to < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 to < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* A Kaletra filmtablettákat nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni.

Májkárosodás

Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegekben lopinavir alkalmazása során körülbelül 30%-os emelkedést észleltek, melynek azonban klinikai következménye nem várható. (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken történő alkalmazással kapcsolatban nem

áll rendelkezésre adat. A Kaletra-t ezen betegek kezelésére tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Mivel a lopinavir és a ritonavir renalis clearance-e elhanyagolható, ezért a beszűkült veseműködésű betegeknél nem várhatók emelkedett plazmakoncentrációk. Mivel a lopinavir és a ritonavir fehérjekötődése erős, nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritonealis dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azokat.

Terhesség és postpartum

A lopinavir/ritonavir dózisát nem szükséges terhesség során és szülést követően módosítani.

A lopinavir/ritonavir napi egyszeri adagolása nem javallt terhes nőknek a farmakokinetikai és klinikai adatok hiánya miatt.

Az alkalmazás módja

A Kaletra filmtablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni. A

Kaletra tabletták étkezéstől függetlenül szedhetők.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetében.

A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz, mindkét hatóanyag a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra em adható együtt olyan gyógyszerekkel, melyek clearance-e erősen CYP3A-függő, és amelyek esetében a megnövekedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatásokat okoznak. E hatóanyagok a következők:

Gyógyszerosztályok

Gyógyszerek az osztályon

Magyarázat

 

belül

 

Gyógyszerek, melyek szintje egyidejű alkalmazáskor magasabb lesz

Alfa1-adrenoreceptor

Alfuzozin

Az alfuzozin plazmakoncentrációja

antagonista

 

magasabb lesz, ami súlyos hypothensiot

 

 

eredményezhet. Az alfuzozin együttes

 

 

adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Antianginás szerek

Ranolazin

A ranolazin plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz, ami növelheti a súlyos

 

 

és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát

 

 

(lásd 4.5 pont).

Antiarrhythmiás

Amiodaron, dronedaron

Az amiodaron és a dronedaron

szerek

 

plazmakoncentrációja magasabb lesz.

 

 

Ezért a ritmuszavarok és egyéb súlyos

 

 

mellékhatások kockázata megnő.

Antibiotikum

Fuzidinsav

A fuzidinsav plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz. Bőrgyógyászati fertőzések

 

 

esetén a fuzidinsav egyidejű adása

 

 

ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Köszvényellenes

Kolchicin

A kolchicin plazmakoncentrációja

szerek

 

magasabb lesz. Vese- és/vagy

 

 

májkárosodásban szenvedő betegeknél

 

 

előfordulhatnak súlyos és/vagy

 

 

életveszélyes mellékhatások (lásd 4.4 és

 

 

4.5 pont).

Antihisztaminok

Asztemizol, terfenadin

Az asztemizol és a terfenadin

 

 

plazmakoncentrációja magasabb lesz.

 

 

Ezért ezek a készítmények fokozzák a

 

 

súlyos ritmuszavarok kockázatát.

Antipszichotikumok /

Lurazidon

A lurazidon plazmakoncentrációja

Neuroleptikumok

 

magasabb lesz, ami növelheti a súlyos

 

 

és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát

 

 

(lásd 4.5 pont).

 

Pimozid

A pimozid plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz. Ezért ez a készítmény

 

 

fokozza súlyos vérképzőszervi

 

 

rendellenességek vagy egyéb, súlyos

 

 

mellékhatások kockázatát.

 

Kvetiapin

Megnövekedett kvetiapin

 

 

plazmakoncentráció, ami comához

 

 

vezethet. A kvetiapin egyidejű adása

 

 

ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Gyógyszerosztályok

Gyógyszerek az osztályon

Magyarázat

 

belül

 

Ergot alkaloidok

Dihidro-ergotamin, ergonovin,

Az ergotszármazékok

 

ergotamin, metil-ergonovin

plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami

 

 

akut ergot-intoxikációhoz, ezen belül

 

 

vasospasmushoz és ischaemiahoz

 

 

vezethet.

Gasztrointesztinális

Ciszaprid

A ciszaprid plazmakoncentrációja

motilitást fokozó

 

magasabb lesz. Ezért ez a készítmény

anyagok

 

növeli a súlyos ritmuszavarok kockázatát.

HMG-CoA-reduktáz

Lovasztatin, szimvasztatin

A lovasztatin és a szimvasztatin

gátlók

 

plazmakoncentrációja magasabb lesz,

 

 

ezért megnő a myopathia, beleértve a

 

 

rhabdomyolysis kockázata (lásd 4.5 pont).

Foszfodiészteráz

Avanafil

Megnövekedett avanafil

(PDE5) gátlók

 

plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont).

 

Szildenafil

Ellenjavallt, ha csak pulmonális artériás

 

 

hipertónia (PAH) kezelésére alkalmazzák.

 

 

A szildenafil plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz. Ezért nagyobb

 

 

valószínűséggel alakulhat ki szildenafil

 

 

alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos

 

 

esemény (beleértve a hypotoniat és az

 

 

ájulást). Lásd a 4.4 és 4.5 pontot a

 

 

szildenafil egyidejű alkalmazásáról

 

 

erectilis dysfunctioban szenvedő

 

 

betegeknél.

 

Vardenafil

A vardenafil plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Szedatívumok,

Orális midazolám, triazolám

Az orális midazolám és triazolám

altatószerek

 

plazmakoncentrációja magasabb lesz.

 

 

Ezért ezek a készítmények a nagyfokú

 

 

szedáció és a légzésdepresszió kockázatát

 

 

fokozzák.

 

 

A parenteralisan alkalmazott midazolám

 

 

egyéb veszélyével kapcsolatban lásd a 4.5

 

 

pontot.

 

Lopinavir/ritonavir gyógyszerek szintje alacsonyabb lesz

Gyógynövények

Orbáncfű

Az orbáncfüvet (Hypericum perforatum)

 

 

tartalmazó gyógynövénykészítmények a

lopinavir- és a ritonavir- plazmakoncentráció csökkenésének és a klinikai hatásosságuk csökkenésének kockázata miatt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Egyéb betegségben szenvedő betegek

Májkárosodás

A Kaletra hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedőkben. A

Kaletra használata súlyos májelégtelenségben ellenjavallott (lásd 4.3 pont). Krónikus hepatitis B és C vírusfertőzésben szenvedő és kombinált retrovirális kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos májmellékhatások előfordulásának kockázata. Egyidejűleg alkalmazott hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés esetén kérjük olvassa el e készítmények Alkalmazási előírásait.

Régebb óta fennálló májbetegségekben (beleértve a krónikus hepatitist is) szenvedő betegek kombinált antiretroviralis kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért a szokásos gyakorlatnak megfelelően ezen esetekben a májfunkció ellenőrzése szükséges. Ha ezen betegek májfunkciójának rosszabbodását tapasztaljuk, a kezelés megszakítása vagy végleges felfüggesztése megfontolandó.

A más antiretrovirális szerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint emelkedésével vagy anélkül járó emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV-1 vírussal fertőzötteknél, és postexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél. Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt.

A lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni.

Vesekárosodás

Mivel a lopinavir és a ritonavir vese clearance-e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo- vagy peritoneális dialízissel.

Hemofília

Proteáz-inhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofiliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőrhaematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII-as faktor adására került sor. A jelentett esetek több, mint felében a proteáz-inhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofiliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére.

Pancreatitis

Kaletra-t szedő betegek körében pancreatitis előfordulásról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglycerideamia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összrefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint-emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV betegségben szenvedőknél fennállhat a nagy trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata.

Pancreatitis-szel akkor kell számolni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz- vagy amiláz-értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen jelek vagy tünetek esetén a betegeket ki kell vizsgálni és amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a terápiát fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont).

Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma

Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Az immunrekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

PR-távolság megnyúlása

A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-távolság csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési-zavarban szenvedő, illetve a PR-távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket

(mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir-kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A Kaletra csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont).

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Gyógyszerkölcsönhatások

A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás- és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd 4.3 pont és 4.5 pont).

Az erős CYP3A4 inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát.

Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása).

A delamanid és egy erős CYP3A inhibitor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását).

Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3A- inhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolhicinnel történő együttadás ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májfunkciójú betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A Kaletra kombinációja:

-nem ajánlott taldalafillel, amit pulmonális artériás hipertónia kezelésére alkalmaznak (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott riociguattal (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott vorapaxárral (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott szalmeterollal (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott rivaroxabánnal (lásd 4.5 pont).

A Kaletra és az atorvasztatin kombinációja nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a biztonságosság gondos monitorozása mellett az atorvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. Óvatosság szükséges, ill. fontolóra kell venni a dózis csökkentését Kaletra és rozuvasztatin együttadásakor. Amennyiben HMG-CoA reduktáz inhibitorral történő kezelés javasolt, pravasztatin vagy fluvasztatin alkalmazása ajánlott (lásd 4.5 pont).

PDE5-inhibitorok

Különleges elővigyázatosság szükséges, ha a Kaletra-t kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek az erectilis dysfunctio kezelésére. A Kaletra együttes alkalmazása ezen gyógyszerekkel várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésre rendelt szildenafil Kaletraval történő együttes alkalmazása ellenjavallt

(lásd 4.3 pont).

Különös óvatosság szükséges Kaletra és egyéb, a QT-intervallum megnyúlását tudottan előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén,. A készítmény megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. Kaletra-val folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a gyógyszer potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd 4.8 pont és 5.3 pont).

A Kaletra rifampicinnal való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a Kaletra-val együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a Kaletra-t nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj- és a gatrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával szövődik. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd 4.5 pont).

A Kaletra és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4-en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid és triamcinolon,egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing szindrómát és a mellékvese-működés szuppresszióját (lásd 4.5 pont).

Egyéb

A Kaletra nem gyógyítja a HIV fertőzést és az AIDS-t. Miközben az antriretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére

óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban. A készítmény szedő betegeknél kialakulhatnak fertőzések vagy a HIV-hez társuló más betegségek és az AIDS.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. In vitro mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A

Kaletra együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja a terápiás- és a mellékhatásokat. Klinikailag alkalmazott koncentrációban a Kaletra nem gátolja a CYP2D6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2E1, a CYP2B6 vagy a CYP1A2 izoenzimet (lásd 4.3 pont).

A Kaletra in vivo bizonyítottan indukálja saját metabolizmusát és megnöveli néhány, a citokróm P450 enzimek (köztük a CYP2C9 és a CYP2C19) által és glukuronidációval metabolizálódó gyógyszer biotranszformációját. Ez alacsonyabb plazmakoncentrációkat és az együttesen alkalmazott gyógyszereknél a hatékonyság potenciális csökkenését eredményezheti.

Azok a gyógyszerek, amelyek konkrétan a várható jelentős kölcsönhatások és a potenciálisan súlyos mellékhatások fellépése miatt ellenjavalltak, a 4.3 pontban kerültek felsorolásra.

A összes interakciós vizsgálatot, hacsak külön nem hívják fel a figyelmet ennek ellenkezőjére, a

Kaletra lágy kapszulával végezték, melynél a lopinavir expozíciója 20%-kal alacsonyabb, mint a 200/50 mg tabletta esetén.

Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel.

Interakciós táblázat

A Kaletra és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, míg azt, hogy nincs változás, a „↔” jelzi, a „QD” a naponta egyszer, a „BID” a naponta kétszer és a „TIDa naponta háromszor).

Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg, naponta kétszer).

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Antiretrovirális szerek

 

 

Nukleozid/Nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

 

Sztavudin, Lamivudin

Lopinavir: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

 

 

 

Abakavir, Zidovudin

Abakavir, Zidovudin:

A csökkent abakavir- és

 

A Kaletra fokozott

zidovudin-koncentrációk klinikai

 

glükuronidációja következtében a

jelentősége nem ismert.

 

koncentrációk csökkenhetnek.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Dózismódosítás nem szükséges.

 

AUC: ↑ 32%

A magasabb

 

Cmax: ↔

tenofovir-koncentrációk

 

Cmin: ↑ 51%

potenciálhatják a tenofovirral járó

 

 

nemkívánatos eseményeket,

 

Lopinavir: ↔

köztük a vesebetegségeket.

Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Efavirenzzel történő együttes

 

AUC: ↓ 20%

alkalmazás esetén a Kaletra

 

Cmax: ↓ 13%

tabletta adagját naponta kétszer

 

Cmin: ↓ 42%

500/125 mg-ra kell emelni.

Efavirenz, 600 mg QD

 

A Kaletra-t – efavirenzzel együtt

 

Lopinavir: ↔

alkalmazva – nem szabad naponta

(Lopinavir/ritonavir

(az önmagában adott naponta

egyszer adni.

500/125 mg BID)

kétszer 400/100 mg-hoz

 

 

viszonyítva)

 

Nevirapine, 200 mg

Lopinavir:

Nevirapinnel történő együttes

BID

AUC: ↓ 27%

alkalmazás esetén a Kaletra

 

Cmax: ↓ 19%

tabletta adagját naponta kétszer

 

Cmin: ↓ 51%

500/125 mg-ra kell emelni.

 

 

A Kaletra-t – nevirapinnal együtt

 

 

alkalmazva – nem szabad naponta

 

 

egyszer adni.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Etravirin

Etravirin:

Dózismódosítás nem szükséges.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

tabletta 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

BID)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

A Kaletra és a rilpivirin együttes

 

AUC: ↑ 52%

adása megnöveli a rilpivirin

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

plazmakoncentrációját, de

kapszula 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

dózismódosítás nem szükséges.

 

BID)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(a CYP3A enzimek gátlása)

 

HIV CCR 5 antagonista

 

 

Maravirok

Maravirok:

A maravirok dózisát naponta

 

AUC: ↑ 295%

kétszer 150 mg-ra kell

 

Cmax: ↑ 97%

csökkenteni naponta kétszer

 

a lopinavir/ritonavir által okozott

400/100 mg Kaletra egyidejű

 

CYP3A-gátlás miatt

adása esetén.

Integráz inhibitor

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Dózismódosítás nem szükséges.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Egyéb HIV proteáz inhibitorokkal (PI-k) történő egyidejű alkalmazás

A jelenleg érvényben lévő terápiás ajánlásoknak megfelelően a proteáz inhibitorokkal végzett kettős terápia általában nem javasolt.

Fozamprevanir/

Fozamprevanir:

Proteáz inhibitorokat már kapott

ritonavir (700/100 mg

Az amprenavir koncentrációk

betegeknél a megemelt

BID)

jelentősen csökkennek.

fozamprevanir (1400 mg BID) és

 

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

(Lopinavir/ritonavir

 

BID) dózisok együttes

400/100 mg BID)

 

alkalmazása a

 

 

nemkívánatosgastrointestinalis

vagy

 

események magasabb előfordulási

 

 

gyakoriságát és a triglyceridek

Fozamprevanir

 

szintjének növekedését

(1400 mg BID)

 

eredményezte, miközben a

 

 

kombinációs rezsim nem növelte

(Lopinavir/ritonavir

 

a virológiai hatásosságot, ha a

533/133 mg BID)

 

fozamprevanir/ritonavir standard

 

 

dózisaival hasonlították össze.

 

 

Ezeknek a gyógyszereknek az

 

 

egyidejű alkalmazása nem

 

 

javasolt.

 

 

A Kaletra-t – amprenavirral

 

 

együtt alkalmazva – nem szabad

 

 

naponta egyszer adni.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

A hatásosság és a biztonságosság

 

AUC: ↔

tekintetében ennek a

 

Cmin: ↑ 3,5-szeres

kombinációnak a megfelelő

 

Cmax: ↓

dózisait nem állapították meg.

 

(az önmagában adott naponta

 

 

háromszor 800 mg indinavirhoz

 

 

viszonyítva)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(korábbi összehasonlításokhoz

 

 

viszonyítva)

 

Szakinavir

Szakinavir: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

1000 mg BID

 

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Ezeknek a gyógyszereknek az

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

együttes alkalmazása nem

 

Cmin: ↓ 70%

javasolt.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Savcsökkentő szerek

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidin (egyszeri

Ranitidin: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

150 mg-os adag)

 

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Alfa1-adrenoreceptor gátlók

 

Alfuzozin

Alfuzozin: a lopinavir/ritonavir

A Kaletra és az alfuzozin együttes

 

okozta CYP3A-gátlás miatt az

adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont),

 

alfuzosin koncentrációja

mivel megnő az alfuzozin

 

várhatóan megnő.

adásával összefüggő toxicitás,

 

 

beleértve a hypothensiot.

Analgetikumok

 

 

Fentanil

Fentanil:

A mellékhatások (különösen a

 

a mellékhatások fokozott

légzésdepresszió, de a szedáció

 

kockázata (légzésdepresszió,

is) gondos monitorozása javasolt,

 

szedáció) a Kaletra CYP3A4

ha a fentanil és a Kaletra egyidejű

 

gátlása által okozott nagyobb

alkalmazására kerül sor.

 

plazma-koncentrációk miatt

 

Antianginás szerek

 

 

Ranolazin

A lopinavir/ritonavir okozta

A Kaletra és ranolazin egyidejű

 

CYP3A-gátlás miatt a ranolazin

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

koncentrációja várhatóan megnő.

4.3 pont).

Antiarrhythmiás szerek

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron: a

A Kaletra és amiodaron egyidejű

 

Kaletra CYP3A4-gátló hatása

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

miatt a plazmakoncentrációk

4.3 pont), mivel az arrhythmiák

 

növekedhetnek.

és egyéb súlyos mellékhatások

 

 

kockázata fokozódhat.

Digoxin

Digoxin:

A Kaletra és digoxin egyidejű

 

A Kaletra P-glikoprotein gátlása

alkalmazása esetén

 

következtében a

elővigyázatosság indokolt, és

 

plazmakoncentrációk

amennyiben rendelkezésre áll, a

 

növekedhetnek. Ahogy a

digoxin-koncentrációk terápiás

 

Pgp-indukció kialakul, az

gyógyszerszint-monitorozása

 

emelkedett digoxin-szint idővel

javasolt. Rendkívüli óvatosság

 

csökkenhet.

szükséges, ha a Kaletra-t digoxint

 

 

szedő betegeknek rendelik, mivel

 

 

a ritonavir Pgp-re gyakorolt akut

 

 

gátló hatása várhatóan jelentősen

 

 

emeli a digoxin-szintet. A már

 

 

Kaletra-t szedő betegeknél a

 

 

digoxin elkezdése a

 

 

digoxin-koncentrációknak a

 

 

vártnál valószínűleg kisebb

 

 

emelkedését eredményezi.

Bepridil, szisztémás

Bepridil, szisztémás lidokain,

Elővigyázatosság indokolt, és

lidokain és kinidin

kinidin

amennyiben rendelkezésre áll, a

 

A Kaletra-val történő egyidejű

terápiás gyógyszer-koncentrációk

 

alkalmazáskor a koncentrációk

monitorozása javasolt.

 

nőhetnek.

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Antibiotikumok

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin:

A vesekárosodásban szenvedő

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

betegeknél (kreatinin-clearance

 

következtében a

< 30 ml/min) mérlegelni kell a

 

klaritromicin-AUC közepes

klaritromicin adagjának

 

mértékű emelkedése várható.

csökkentését (lásd 4.4 pont).

 

 

Óvatosnak kell lenni, ha a

 

 

klaritromicint a Kaletra-val együtt

 

 

károsodott máj- vagy

 

 

veseműködésű betegeknek adják.

Daganatellenes szerek

 

 

Afatinib

Afatinib:

A Kaletra afatinibbel való

 

AUC: ↑

együttes alkalmazásakor

(naponta kétszer 200 mg

Cmax: ↑

elővigyázatosság szükséges. Az

ritonavir)

 

adagolás módosítására vonatkozó

 

A növekedés nagysága a ritonavir

ajánlást lásd az afatinib

 

alkalmazásának időzítésétől függ.

alkalmazási előírásában. Az

 

 

afatinibbel kapcsolatos

 

A Kaletra BCRP- (emlő

mellékhatásokat monitorozni kell.

 

carcinoma rezisztencia

 

 

fehérje/ABCG2) és akut

 

 

P-gp-gátló hatása miatt.

 

Ceritinib

A Kaletra CYP3A- és P-gp-gátló

A Kaletra ceritinibbel való

 

hatása miatt a

együttes alkalmazásakor

 

szérumkoncentráció növekedhet.

elővigyázatosság szükséges. Az

 

 

adagolás módosítására vonatkozó

 

 

ajánlást lásd a ceritinib

 

 

alkalmazási előírásában. A

 

 

ceritinibbel kapcsolatos

 

 

mellékhatásokat monitorozni kell.

A legtöbb tirozin-kináz

A legtöbb tirozin-kináz gátló, pl.

E daganatellenes szerek

gátló, pl. a dazatinib és a

a dazatinib és a nilotinib,

toleranciára irányuló gondos

nilotinib, valamint a

valamint a vinkrisztin és a

monitorozása ajánlott.

vinkrisztin és a

vinblasztin is: a fokozottabb

 

vinblasztin

mellékhatások kockázata a

 

 

Kaletra CYP3A4 gátlása által

 

 

okozott nagyobb szérum-

 

 

koncentrációk miatt

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Antikoagulánsok

 

 

Warfarin

Warfarin:

Az INR (nemzetközi normalizált

 

A Kaletra-val történő együttes

arány) ellenőrzése javasolt.

 

alkalmazáskor a

 

 

CYP2C9-indukció következtében

 

 

a koncentrációk csökkenhetnek.

 

Rivaroxabán

Rivaroxabán:

A rivaroxabán és a Kaletra

(naponta kétszer 600 mg

AUC: ↑ 153%

együttes adása megemelheti a

ritonavir)

Cmax: ↑ 55%

rivaroxaban szintjét, ami

 

A lopinavir/ritonavir által okozott

fokozhatja a vérzés kockázatát.

 

CYP3A- és P-gp-gátlás miatt.

A rivaroxabán alkalmazása nem

 

 

javasolt egyidejűleg Kaletra-

 

 

kezelésben részesülő betegeknél

 

 

(lásd 4.4 pont).

Vorapaxár

A Kaletra CYP3A-gátló hatása

A vorapaxár és a Kaletra együttes

 

miatt a szérumkoncentráció

adása nem javasolt (lásd 4.4 pont

 

növekedhet.

és a vorapaxár alkalmazási

 

 

előírása).

Antikonvulzív szerek

 

 

Fenitoin

Fenitoin:

A fenitoin Kaletra-val történő

 

A dinamikus egyensúlyi állapotú

együttes alkalmazása esetén

 

koncentrációk a Kaletra okozta

óvatosan kell eljárni.

 

CYP2C9- és CYP2C19- indukció

 

 

következtében közepes mértékben

A lopinavirral/ritonavirral történő

 

csökkentek.

együttes alkalmazás esetén a

 

Lopinavir:

fenitoin-szintet monitorozni kell.

 

 

 

A fenitoin okozta

Fenitoinnal történő együttes

 

CYP3A-indukció következtében a

alkalmazás esetén a Kaletra

 

koncentrációk csökkennek.

adagjának emelésére lehet

 

 

szükség. A dózismódosítást a

 

 

klinikai gyakorlatban nem

 

 

értékelték.

 

 

A Kaletra-t – fenitoinnal együtt

 

 

alkalmazva – nem szabad naponta

 

 

egyszer adni.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Karbamazepin és

Karbamazepin:

A Kaletra karbamazepinnel vagy

fenobarbitál

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

fenobarbitállal történő együttes

 

következtében a

alkalmazás esetén

 

szérumkoncentrációk

elővigyázatosság szükséges.

 

növekedhetnek.

 

 

Lopinavir:

A karbamazepin- és a

 

A koncentrációk a karbamazepin

fenobarbitál-szinteket a

 

és fenobarbitál okozta

lopinavirrel/ritonavirrel történő

 

CYP3A-indukció következtében

együttes adás esetén monitorozni

 

csökkenhetnek.

kell.

 

 

Karbamazepinnel vagy

 

 

fenobarbitállal történő együttes

 

 

alkalmazás esetén a Kaletra

 

 

adagjának emelésére lehet

 

 

szükség. A dózismódosítást a

 

 

klinikai gyakorlatban nem

 

 

értékelték.

 

 

A Kaletra-t – karbamazepinnel és

 

 

fenobarbitállal együtt alkalmazva

 

 

– nem szabad naponta egyszer

 

 

adni.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Lamotrigin és valproát

Lamotrigin:

A betegeket szorosan ellenőrizni

 

AUC: ↓ 50%

kell a csökkent valproinsav hatás

 

Cmax: ↓ 46%

miatt, ha a Kaletra-t együttesen

 

Cmin: ↓ 56%

alkalmazzák valproinsavval vagy

 

A lamotrigin glukuronidációjának

valproáttal.

 

Kaletra kezelést kezdő vagy

 

indukciója miatt.

 

 

abbahagyó betegek, akik

 

Valproát: ↓

egyidejűleg fenntartó dózisban

 

 

lamotrigint szednek: szükséges

 

 

lehet a lamotrigin dózisának

 

 

emelése a Kaletra

 

 

megkezdésekor, illetve

 

 

csökkentése a Kaletra

 

 

abbahagyásakor, ezért a

 

 

lamotrigin plazmakocentrációját

 

 

monitorozni kell, különösen a

 

 

Kaletra kezelés megkezdése vagy

 

 

abbahagyása előtt és további két

 

 

hétig annak eldöntésére, hogy

 

 

szükséges-e a lamotrigin

 

 

dózismódosítása.

 

 

Kaletra-t szedő betegeknél,

 

 

akiknél lamotrigint kezdenek:

 

 

Valószínűleg nem szükséges a

 

 

lamotrigin ajánlott

 

 

dózistitrálásának módosítása.

Antidepresszánsok és anxiolitikumok

 

 

 

 

Trazodon, egyszeri adag

Trazodon:

Nem ismert, hogy a

 

AUC: ↑ 2,4-szeres

lopinavir/ritonavir kombináció a

(Ritonavir, 200 mg

 

trazodon-expozíció hasonló

BID)

A trazodon és a ritonavir egyidejű

emelkedését okozza-e. A

 

adását követően nemkívánatos

kombinációt óvatosan kell

 

eseményként hányingert,

alkalmazni, és mérlegelni kell

 

szédülést, hypotoniát és ájulást

alacsonyabb trazodon dózis

 

észleltek.

alkalmazását.

Gombaellenes szerek

 

 

Ketokonazol és

Ketokonazol, itrakonazol: A

A ketokonazol és itrakonazol

itrakonazol

Kaletra okozta CYP3A-gátlás

magas dózisai (> 200 mg/nap)

 

következtében a

nem ajánlottak.

 

szérumkoncentrációk

 

 

növekedhetnek.

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

A vorikonazol és az alacsony

 

A koncentrációk csökkenhetnek.

dózisú ritonavir (100 mg BID),

 

 

ahogy azt a Kaletra is

 

 

tartalmazza, együttes adását

 

 

kerülni kell, kivéve, ha a

 

 

haszon/kockázat arány értékelése

 

 

az adott betegnél indokolja a

 

 

vorikonazol alkalmazását.

Köszvény elleni szerek

 

 

Kolchicin – egyszeri

Kolchicin:

A Kaletra és a kolchicin együttes

adag

AUC: ↑ 3-szoros

alkalmazása ellenjavallt csökkent

(Ritonavir 200 mg BID)

Cmax: ↑ 1,8-szeres

vese- és/vagy májműködésű

A ritonavir okozta P-gp- és/vagy

betegeknél a kolchicin adásával

 

CYP3A4-gátlás miatt.

összefüggő súlyos és/vagy

 

 

életveszélyes mellékhatások,

 

 

pl. neuromuszkuláris toxicitás

 

 

(beleértve a rhabdomyolysist)

 

 

esetleges nagyobb valószínűsége

 

 

miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

 

 

Normál vese- vagy májfunkciójú

 

 

betegeknél a kolchicin adagjának

 

 

csökkentése vagy a

 

 

kolchicin-kezelés felfüggesztése

 

 

javasolt a Kaletra-kezelés

 

 

szükségessége esetén. Lásd a

 

 

kolchicin alkalmazási előírását.

Fertőzés elleni szerek

 

 

Fuzidinsav

Fuzidinsav:

A Kaletra és a fuzidinsav együttes

 

A lopinavir/ritonavir okozta

adása ellenjavallt bőrgyógyászati

 

CYP3A-gátlás miatt a

indikációkban a fuzidinsav

 

koncentrációja megnőhet.

alkalmazásával összefüggő

 

 

nemkívánatos események

 

 

fokozott kockázata, különösen a

 

 

rhabdomyolysis miatt (lásd

 

 

4.3 pont). Ha osteoarticularis

 

 

fertőzésekben alkalmazzák, ahol

 

 

az egyidejű adás elkerülhetetlen,

 

 

különösen javasolt az

 

 

izomeredetű nemkívánatos

 

 

eseményekre irányuló szoros

 

 

klinikai monitorozás (lásd

 

 

4.4 pont).

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Mycobacterium-ellenes szerek

 

Bedakvilin

Bedakvilin:

A bedakvilin okozta

(egyszeri dózis)

AUC: ↑ 22 %

nemkívánatos események

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

kockázata miatt a bedakvilin és a

 

lopinavir/ritonavir kombinált

400 /100 mg BID,

A bedakvilin

adását kerülni kell. Amennyiben

többszöri dózis)

plazma-expozíciójára gyakorolt

az együttes alkalmazás haszna

 

erőteljes hatás figyelhető meg a

felülmúlja a kockázatot, a

 

lopinavir/ritonavir hosszan tartó

bedakvilint és a

 

együttes alkalmazása során.

lopinavir/ritonavirt körültekintően

 

 

kell együtt alkalmazni. Az

 

CYP3A4 gátlás valószínűleg a

elektrokardiogramm és a

 

lopinavir/ritonavir alkalmazás

transzaminázszintek gyakoribb

 

következménye.

monitorozása javasolt (lásd

 

 

4.4 pont valamint a bedakvilin

 

 

Alkalmazási előírása).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

A DM-6705 összefüggésbe

BID)

AUC: ↑ 22%

hozható a QTc szakasz

 

 

megnyúlásának kockázatával, így

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (delamanid aktív

amennyiben a delamanid és a

400 /100 mg BID)

metabolit):

lopinavir/ritonavir együttes adása

 

AUC: ↑ 30%

szükséges, nagyon gyakori EKG

 

 

monitorozás ajánlott a teljes

 

A DM-6705 expozícióra

delamanid kezelési időszak alatt

 

gyakorolt erőteljesebb hatás

(lásd 4.5 pont és a delamanid

 

figyelhető meg a

Alkalmazási előírása).

 

lopinavir/ritonavir hosszan tartó

 

 

együttes alkalmazása során.

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (az anyavegyület és az

A Kaletra és a rifabutin egyidejű

 

aktív 25-O-dezacetil metabolit):

alkalmazása esetén a rifubatin

 

AUC: ↑ 5,7-szeres

javasolt dózisa hetente háromszor

 

Cmax: ↑ 3,5-szeres

150 mg, maghatározott napokon

 

 

(pl. hétfőn, szerdán és pénteken).

 

 

A rifabutin-koncentráció várható

 

 

növekedése miatt indokolt a

 

 

rifabutinnal kapcsolatos

 

 

mellékhatások, köztük a

 

 

neutropenia és az uveitis

 

 

szorosabb ellenőrzése. Javasolt a

 

 

rifabutin dózisát tovább

 

 

csökkenteni hetente kétszer

 

 

150 mg-ra a hét meghatározott

 

 

napjain azoknál a betegeknél,

 

 

akik a heti háromszor 150 mg-os

 

 

dózist nem tolerálják. Szemelőtt

 

 

kell tartani, hogy a heti kétszer

 

 

150 mg-os dózis nem feltétlenül

 

 

biztosít optimális rifabutin

 

 

koncentrációt, ami rifamicin-

 

 

rezisztencia kockázatához és

 

 

sikertelen kezeléshez vezethet. A

 

 

Kaletra esetén dózis módosítására

 

 

nincs szükség.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Rifampicin

Lopinavir:

A Kaletra és a rifampicin

 

A rifampicin okozta

egyidejű alkalmazása nem

 

CYP3A-indukció következtében a

javasolt, mivel a

 

lopinavir-koncentrációk

lopinavir-koncentrációk

 

nagymértékű csökkenését lehet

csökkenése következtében

 

észlelni.

jelentősen csökkenhet a lopinavir

 

 

terápiás hatása. A rifampicin

 

 

CYP 3A4-induktor hatásának

 

 

kompenzálása érdekében a

 

 

Kaletra adagjának naponta kétszer

 

 

400 mg/400 mg-ra (vagyis

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) történő módosítása

 

 

megengedett. Ez a

 

 

dózismódosítás azonban

 

 

ALT/AST-emelkedéssel és a

 

 

gastrointestinalis zavarok

 

 

fokozódásával járhat. Ezért ezt a

 

 

kombinációt kerülni kell, kivéve,

 

 

ha azt feltétlenül szükségesnek

 

 

tartják. Ha ennek a

 

 

kombinációnak az alkalmazását

 

 

elkerülhetetlennek ítélik, akkor a

 

 

rifampicin mellett a Kaletra

 

 

naponta kétszer

 

 

400 mg/400 mg-ra emelt adagját

 

 

csak a biztonságosság és a

 

 

terápiás gyógyszerszint szigorú

 

 

ellenőrzése mellett lehet

 

 

alkalmazni. A Kaletra adagját

 

 

csak a rifampicin adásának

 

 

megkezdését követően lehet

 

 

megemelni (lásd 4.4 pont).

Antipszichotikumok

 

 

Lurazidon

A CYP3A lopinavir/ritonavir

A lurazidonnal történő egyidejű

 

általi gátlása miatt várhatóan nő a

alkalmazás ellenjavallt (lásd

 

lurazidon koncentrációja.

4.3 pont).

Kvetiapin

A CYP3A lopinavir/ritonavir

A Kaletra és a kvetiapin egyidejű

 

általi gátlása miatt várhatóan nő a

alkalmazása ellenjavallt, mivel ez

 

kvetiapin koncentrációja.

fokozhatja a kvetiapinnal

 

 

összefüggő toxicitást.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Benzodiazepinek

 

 

Midazolám

Per os midazolám:

A Kaletra-t tilos per os

 

AUC: ↑ 13-szoros

midazolámmal együtt alkalmazni

 

Parenterális midazolám:

(lásd 4.3 pont), míg a Kaletra és a

 

AUC: ↑ 4-szeres

parenterális midazolám együttes

 

a Kaletra okozta CYP3A-gátlás

alkalmazásakor óvatosan kell

 

következtében.

eljárni. Ha a Kaletra-t parenterális

 

 

midazolámmal adják egyidejűleg,

 

 

akkor azt intenzív osztályon vagy

 

 

hasonló körülmények között kell

 

 

végezni, ami légzésdepresszió

 

 

és/vagy tartós szedáció esetén

 

 

lehetővé teszi a szoros klinikai

 

 

megfigyelést és a megfelelő

 

 

orvosi kezelést. Mérlegelni kell a

 

 

midazolám dózisának

 

 

módosítását, különösen akkor, ha

 

 

több mint egy midazolám adagot

 

 

adnak.

Béta2 –receptor agonista (hosszú hatású)

 

Szalmeterol

Szalmeterol:

A két szer kombinációja a

 

A lopinavir/ritonavir okozta

szalmeterol adásával összefüggő

 

CYP3A-gátlás miatt a

cardiovascularis nemkívánatos

 

koncentrációja várhatóan megnő.

események fokozott kockázatával

 

 

járhat, így pl. QT-megnyúlással,

 

 

palpitáció érzéssel és sinus

 

 

tachycardiával. Ezért a

 

 

szalmeterol együttes adása

 

 

Kaletra-val nem javasolt (lásd

 

 

4.4 pont).

Kalciumcsatorna-blokkolók

 

Felodipin, nifedipin és

Felodipin, nifedipin, nikardipin:

Ezeknek a gyógyszereknek a

nikardipin

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

Kaletra-val történő egyidejű

 

következtében a koncentrációk

alkalmazásakor a terápiás hatások

 

növekedhetnek.

és a mellékhatások klinikai

 

 

ellenőrzése javasolt.

Kortikoszteroidok

 

 

Dexametazon

Lopinavir:

Ezeknek a gyógyszereknek a

 

A dexametazon okozta

Kaletra-val történő egyidejű

 

CYP3A-indukció következtében a

alkalmazásakor a terápiás hatások

 

koncentrációk csökkenhetnek.

és a mellékhatások klinikai

 

 

ellenőrzése javasolt.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Inhalációs, injektálható

Flutikazon propionát, 50 g

Erőteljesebb hatások várhatók, ha

vagy intranazális

intranazálisan naponta négyszer:

a flutikazon-propionátot

flutikazon-propionát,

Plazmakoncentrációk ↑

inhalálják. Szisztémás

budezonid, triamcinolon

Kortizol-szint ↓ 86%

kortikoszteroid hatásokról, köztük

 

 

Cushing-szindrómáról és

 

 

mellékvese szuppresszióról

 

 

számoltak be a ritonavirt és

 

 

inhalált vagy intranasalisan

 

 

alkalmazott

 

 

flutikazon-propionátot kapó

 

 

betegeknél. Ez a P450 3A

 

 

útvonalon keresztül

 

 

metabolizálódó egyéb

 

 

kortikoszteroidoknál, például a

 

 

budezonidnál és triamcinolonnál

 

 

is felléphet. Ennek következtében

 

 

a Kaletra és ezen

 

 

glükokortikoidok egyidejű

 

 

alkalmazása nem javasolt, kivéve,

 

 

ha a kezelés potenciális előnyei

 

 

meghaladják a szisztémás

 

 

kortikoszteroid hatások

 

 

kockázatát (lásd 4.4 pont). A

 

 

lokális és a szisztémás hatások

 

 

ellenőrzése mellett mérlegelni

 

 

kell a glükokortikoidok dózisának

 

 

csökkentését vagy egy olyan

 

 

glükokortikoidra történő váltást,

 

 

ami nem szubsztrátja a

 

 

CYP3A4-nek (pl. beklometazon).

 

 

Ezen kívül a glükokortikoidok

 

 

megvonása esetén a progresszív

 

 

dóziscsökkentést esetleg hosszabb

 

 

időn keresztül kell végezni.

Foszfodiészteráz (PDE5) inhibitorok

 

Avanafil

Avanafil:

A Kaletra és az avanafil együttes

(600 mg ritonavir BID)

AUC: ↑ 13-szoros

adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

a CYP3A lopinavir/ritonavir

 

 

okozta gátlása miatt

 

Tadalafil

Tadalafil:

A pulmonalis artériás hypertonia

 

AUC: ↑ 2-szeres

kezelésében:

 

A lopinavir/ritonavir okozta

A Kaletra és a szildenafil együttes

 

CYP3A4-gátlás következtében.

adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

 

A Kaletra és a tadalafil egyidejű

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Szildenafil

Szildenafil:

alkalmazása nem javasolt.

 

AUC: ↑ 11-szeres

 

 

A lopinavir/ritonavir okozta

Erectilis dysfunctióban:

 

CYP3A-gátlás következtében.

Ha a Kaletra-t kapó betegeknek

 

 

szildenafilt vagy tadalafilt

 

 

rendelnek, akkor különös

 

 

elővigyázatosság szükséges,

 

 

valamint a nemkívánatos

 

 

események köztük a hypotonia, az

 

 

ájulás, a látászavar és a tartós

 

 

erectio fokozott monitorozása

 

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

Ha a Kaletra-val egyidejűleg

 

 

alkalmazzák, akkor a szildenafil

 

 

dózisa 48 óra alatt semmilyen

 

 

körülmények között nem

 

 

haladhatja meg a 25 mg-ot, és a

 

 

tadalafil adagja 72 óra alatt nem

 

 

haladhatja meg a 10 mg-ot.

 

 

 

Vardenafil

Vardenafil:

A vardenafil és a Kaletra együttes

 

AUC: ↑ 49-szeres

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

4.3 pont).

 

következtében.

 

HCV proteáz inhibitorok

 

 

Boceprevir naponta

Boceprevir:

A Kaletra és a boceprevir

háromszor 800 mg

AUC: ↓ 45%

egyidejű adása nem ajánlott.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Szimeprevir naponta

Szimeprevir:

A Kaletra és a szimeprevir

200 mg (100 mg

AUC: ↑ 7,2-szeres

egyidejű adása nem ajánlott.

ritonavir BID)

Cmax: ↑ 4,7-szeres

 

 

Cmin: ↑ 14,4-szeres

 

Telaprevir naponta

Telaprevir:

A Kaletra és a telaprevir egyidejű

háromszor 750 mg

AUC: ↓ 54%

adása nem ajánlott.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Az egyidejűleg

 

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

 

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

 

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

 

geometriai változás (%)

 

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

 

mechanizmusa

 

Gyógynövénykészítmények

 

 

Orbáncfű

 

Lopinavir:

Az orbáncfüvet tartalmazó

(Hypericum perforatum)

 

Az orbáncfüvet tartalmazó

gyógynövénykészítményeket tilos

 

 

gyógynövénykészítmények

lopinavirrel és ritonavirrel

 

 

okozta CYP3A-indukció

kombinálni. Ha a beteg már

 

 

következtében a koncentrációk

orbáncfüvet szed, akkor az

 

 

csökkenhetnek.

orbáncfű alkalmazását abba kell

 

 

 

hagyni, és amennyiben

 

 

 

lehetséges, a vírusszintet

 

 

 

ellenőrizni kell. A lopinavir és a

 

 

 

ritonavir szintje az orbáncfű

 

 

 

abbahagyásakor növekedhet. A

 

 

 

Kaletra dózisának módosítására

 

 

 

lehet szükséges. Az induktor

 

 

 

hatás az orbáncfű-kezelés

 

 

 

abbahagyását követően legalább

 

 

 

két hétig fennmaradhat (lásd

 

 

 

4.3 pont). Ezért a Kaletra

 

 

 

alkalmazását az orbáncfű

 

 

 

elhagyását követően 2 héttel lehet

 

 

 

biztonságosan elkezdeni.

Immunszuppresszánsok

 

 

Ciklosporin, szirolimusz

 

Ciklosporin, szirolimusz

Ezen gyógyszerek

(rapamicin) és

 

(rapamicin), takrolimusz:

plazmaszintjének

takrolimusz

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

stabilizálódásáig a terápiás

 

 

következtében a koncentrációk

koncentrációk gyakoribb

 

 

növekedhetnek.

ellenőrzése szükséges.

Lipidszint csökkentők

 

 

Lovasztatin és

 

Lovasztatin és szimvasztatin:

Mivel a HMG-CoA reduktáz

szimvasztatin

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

inhibitorok koncentrációjának

 

 

következtében a

növekedése myopathiát, köztük

 

 

plazmakoncentrációk jelentősen

rhabdomyolysist is okozhat, ezért

 

 

növekednek.

ezeknek a szereknek a Kaletra-val

 

 

 

történő kombinálása ellenjavallt

 

 

 

(lásd 4.3 pont).

Atorvasztatin

 

Atorvasztatin:

A Kaletra atorvasztatinnal történő

 

 

AUC: ↑ 5,9-szeres

kombinálása nem javasolt. Ha az

 

 

Cmax: ↑ 4,7-szeres

atorvasztatin alkalmazását

 

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

feltétlenül szükségesnek tartják,

 

 

következtében.

akkor a lehető legalacsonyabb

 

 

 

atorvasztatin dózist kell

 

 

 

alkalmazni, és a biztonságosságot

 

 

 

gondosan monitorozni kell (lásd

 

 

 

4.4 pont).

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Rozuvasztatin, 20 mg

Rozuvasztatin:

A Kaletra és a rozuvasztatin

QD

AUC: ↑ 2-szeres

egyidejű alkalmazásakor óvatosan

 

Cmax: ↑ 5-szeres

kell eljárni, és csökkentett

 

Mivel a rozuvasztatint a CYP3A4

dózisok adását kell mérlegelni

 

gyengén metabolizálja, ezért a

(lásd 4.4 pont).

 

plazmakoncentrációi emelkedését

 

 

észlelték. Ennek az interakciónak

 

 

a mechanizmusa eredhet a

 

 

transzportfehérjék gátlásából.

 

Fluvasztatin vagy

Fluvasztatin, pravasztatin:

Ha egy HMG-CoA reduktáz

pravasztatin

Klinikailag jelentős kölcsönhatás

inhibitorral végzett kezelés

 

nem várható.

javallott, akkor fluvasztatin vagy

 

A pravasztatin nem

pravasztatin alkalmazása javasolt.

 

metabolizálódik a CYP450-en.

 

 

A fluvasztatin részben

 

 

metabolizálódik a CYP2C9-en.

 

Opioidok

 

 

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

Metadon

Metadon: ↓

A metadon plazmakoncentrációk

 

 

monitorozása javasolt.

Orális fogamzásgátlók

 

 

Etinil-ösztradiol

Etinil-ösztradiol:

A Kaletra és az etinil-ösztradiol

 

 

tartalmú fogamzásgátlók egyidejű

 

 

alkalmazása esetén (a

 

 

fogamzásgátló formulájától

 

 

függetlenül, pl. orális vagy

 

 

tapasz), kiegészítő fogamzásgátló

 

 

módszert kell alkalmazni.

Dohányzásról való leszokást segítő szerek

 

Bupropion

Buproprion és aktív metabolitja, a

Amennyiben a lopinavir/ritonavir

 

hidroxibupropion:

bupropionnal történő egyidejű

 

AUC és Cmax ↓ ~50%

alkalmazását elkerülhetetlennek

 

 

ítélik, akkor azt a megfigyelt

 

Ez a hatás a bupropion

indukció ellenére a javasolt adag

 

metabolizmus indukciójának lehet

túllépése nélkül, a bupropion

 

a következménye.

hatásosságának szoros klinikai

 

 

ellenőrzése mellett kell végezni.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Vasodilatatiot okozó szerek

 

Boszentán

Lopinavir - ritonavir:

A Kaletra és a boszentán együttes

 

A lopinavir/ritonavir

adásakor óvatosan kell eljárni.

 

plazmakoncentrációja

Ha a Kaletra-t és a boszentánt

 

lecsökkenhet a boszentán okozta

egyidejűleg alkalmazzák, a HIV

 

CYP3A4-indukció miatt.

kezelés hatásosságát monitorozni

 

 

kell, és a betegeket szorosan

 

Boszentán:

obszerválni kell a boszentán

 

AUC: ↑ 5-szörös

toxicitása irányában, különösen

 

Cmax: ↑ 6-szoros

az egyidejű alkalmazás első

 

Kezdetben, bosentan Cmin: ↑kb.

hetében.

 

48-szorosával a

 

 

lopinavir/ritonavir okozta

 

 

CYP3A4-gátlás miatt.

 

Riociguat

A Kaletra CYP3A- és P-gp-gátló

A riociguat és a Kaletra együttes

 

hatása miatt a

adása nem javasolt (lásd 4.4 pont

 

szérumkoncentráció növekedhet.

és a riociguat alkalmazási

 

 

előírása).

Egyéb gyógyszerek

 

 

Az ismert metabolikus profilok alapján klinikailag jelentős interakciók nem várhatók a Kaletra és a dapszon, a trimetoprim/szulfametoxazol, azitromicin vagy flukonazol között.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Általános szabály, hogy amikor terhes nők HIV fertőzésének antiretrovirális szerekkel történő kezeléséről és következésképpen a HIV fertőzés újszülöttre történő vertikális átvitele kockázatának csökkentéséről döntünk, a magzat biztonságának jellemzésére az állatkísérletes adatokat és a terhes nőknél szerzett klinikai tapasztalatot kell figyelembe venni.

A lopinavir/ritonavir kombinációt több, mint 3000 várandós nőnél értékelték, közülük több, mint ezret az első trimeszter során.

Az 1989. januárban alapított Antiretrovirális Terhességi Regiszter által végzett posztmarketing felmérésben az első trimeszterben Kaletra-val kezelt több, mint 1000 nőnél nem jelentették a születési rendellenességek kockázatának emelkedését. A születési rendellenességek előfordulási gyakorisága bármely trimeszterben történt lopinavir-kezelés után összehasonlítható az általános népességnél tapasztalt gyakorisággal. Nem észleltek közös etiológiára utaló születési rendellenességeket. Állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az említett korlátozott adatok alapján a rendellenességek kockázata emberben nem valószínű. A lopinavir használható terhességben, amennyiben az klinikailag szükséges.

Szoptatás

Patkányokon végzett vizsgálatokban a lopinavir kiválasztódott a tejbe. Nem ismert, hogy ez a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Általános szabályként ajánlott, hogy HIV-fertőzött nők ne szoptassák újszülöttjüket semmilyen körülmények között, hogy a HIV vírus átvitelét elkerüljék.

Termékenység

Állatkísérletek nem mutattak hatást a termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre a lopinavir/ritonavir termékenységre gyakorolt hatásáról.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy émelygést jelentettek a Kaletra-val való kezelés során (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a. A biztonságossági profil összefoglalása

A Kaletra biztonságosságát több mint 2600 beteg esetében vizsgálták II-I fázisú klinikai vizsgálatokban, amelyekben több, mint 700-an kaptak naponta egyszer 800/200 mg dózist (6 kapszulát vagy 4 tablettát). A nukleozid reverz transzkriptázgátlók (NRIT-k) mellett néhány vizsgálatban a Kaletra efivarenzzel vagy nevirapinnel együttesen került alkalmazásra.

A Kaletra-val összefüggő leggyakoribb mellékhatások közé a klinikai vizsgálatok során a hasmenés, az émelygés, a hányás, a hypertriglycerinaemia és a hyperchlolesterinaemia tartozott. Hasmenés, émelygés és hányás a kezelés kezdetén, míg a hypertriglycerinaemia és a hypercholesterinaemia később fordulhat elő. A kezelés során bekövetkező mellékhatások a II-IV fázisú vizsgálatokban résztvevők 7%-a esetében vezettek a vizsgálat idő előtti megszakításához.

Fontos megjegyezni, hogy Kaletra-t szedő betegek esetén pancreatitis előfordulásáról számoltak be, beleértve azokat, akiknél hypertriglyceridaemia fejlődött ki. A Kaletra-terápia során a PR intervallum ritkán bekövetkező megnyúlásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

b. A mellékhatások táblázatos felsorolása

Klinikai vizsgálatokban és posztmarketing tapasztalatok során megfigyelt mellékhatások felnőtt és gyermek betegeknél

Az alábbi eseményeket azonosították mellékhatásként. A gyakorisági kategóriák minden jelentett, közepesen súlyos, illetve súlyos eseményt magukban foglalnak, tekintet nélkül az egyéni ok-okozati

értékelésre. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - < 1/10), nem gyakori (1/1000 -

≤ 1/100) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A „Nem ismert” gyakorisági megjelölésű eseményeket a posztmarketing mellékhatásfigyelő rendszeren át észlelték.

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti

Gyakoriság

Mellékhatás

csoportosítás

 

 

Fertőző betegségek és

Nagyon gyakori

Felső légúti fertőzés

parazitafertőzések

Gyakori

Alsó légúti fertőzés, bőrfertőzések, köztük

 

 

cellulitis, folliculitis és furunkulus

Vérképzőszervi és

Gyakori

Anaemia, leucopenia, neutropenia,

nyirokrendszeri betegségek és

 

lymphadenopathia

tünetek

 

 

Immunrendszeri betegségek és

Gyakori

Túlérzékenység, közte urticaria és angioedema

tünetek

 

 

 

Nem gyakori

Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma

 

 

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti

Gyakoriság

Mellékhatás

csoportosítás

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

Nem gyakori

Hypogonadismus

Anyagcsere- és táplálkozási

Gyakori

Vércukor-rendellenességek, köztük diabetes

betegségek és tünetek

 

mellitus, hypertriglycerinaemia,

 

 

hypercholesterinaemia, testtömeg-csökkenés,

 

 

étvágycsökkenés

 

Nem gyakori

Testtömeg-gyarapodás, étvágyfokozódás

Pszichiátriai kórképek

Gyakori

Szorongás

 

Nem gyakori

Szokatlan álmok, csökkent libido

Idegrendszeri betegségek és

Gyakori

Fejfájás (közte migrén), neuropathia (közte

tünetek

 

perifériás neuropathia), szédülés, insomnia

 

Nem gyakori

Cerebrovascularis történés, görcsök, dysgeusia,

 

 

ageusia, tremor

Szembetegségek és szemészeti

Nem gyakori

Látáskárosodás

tünetek

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő

Nem gyakori

Tinnitus, vertigo

szerv betegségei és tünetei

 

 

Szívbetegségek és a szívvel

Nem gyakori

Atherosclerosis, pl. myocardialis infarctus,

kapcsolatos tünetek

 

atrioventricularis block, tricuspidalis billentyű-

 

 

elégtelenség

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Gyakori

Hypertonia

 

Nem gyakori

Mélyvénás thrombosis

Emésztőrendszeri betegségek és

Nagyon gyakori

Hasmenés, émelygés

tünetek

Gyakori

Pancreatitis1, hányás, gastrooesophagealis reflux

 

 

betegség, gastroenteritis és colitis, hasi fájdalom

 

 

(felhasi és alhasi), hasi feszülés, dyspepsia,

 

 

aranyeres csomók, haspuffadás

 

Nem gyakori

Gastrointestinalis vérzés, közte

 

 

gastrointestinalis fekély, duodenitis, gastritis és

 

 

rectalis vérzés, stomatitis és szájüregi fekélyek,

 

 

széklet-inkontinencia, székrekedés,

 

 

szájszárazság

Máj- és epebetegségek, illetve

Gyakori

Hepatitis, közte AST-, ALT- és GGT-

tünetek

 

emelkedések

 

Nem gyakori

Hepatikus steatosis, májmegnagyobbodás,

 

 

cholangitis, hyperbilirubinaemia

 

Nem ismert

Sárgaság

A bőr és a bőralatti szövet

gyakori

Bőrkiütés, közte maculopapulás bőrkiütés,

betegségei és tünetei

 

dermatitis/bőrkiütés, közte ekcéma és

 

 

seborrhoeás dermatitis, éjszakai izzadások,

 

 

pruritus

 

Nem gyakori

Alopecia, capillaritis, vasculitis

 

Nem ismet

Stevens-Johnson szindrómae, erythema

 

 

multiforme

A csont- és

Gyakori

Myalgia, csont-izomrendszeri fájdalom, közte

izomrendszer,valamint a

 

artralgia és hátfájás, izomrendellenességek, pl.

kötőszövet betegségei és tünetei

 

gyengeség és görcsök

 

Nem gyakori

Rhabdomyolysis, osteonecrosis

Vese- és húgyúti

Nem gyakori

Csökkent kreatinin-clearance, nephritis,

rendellenességek és tünetek

 

haematuria

A nemi szervekkel és az

Gyakori

Erectilis dysfunctio, menstruációs zavarok -

emlőkkel kapcsolatos

 

amenorrhoea, menorrhagia

betegségek és tünetek

 

 

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti

Gyakoriság

Mellékhatás

csoportosítás

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás

Gyakori

Fáradtság, közte asthenia

helyén fellépő reakciók

 

 

1 Lásd a 4.4 pontban a pancreatitist és a lipideket

c. Válogatott mellékhatások leírása

Ritonavirt és inhalációsan, illetve intranasalisan adagolt flutikazon-propionátot kapó betegeknél Cushing-szindrómát jelentettek; ez más, a P450 3A úton metabolizált kortikoszteroidokkal, pl. budezoniddal is előfordulhat (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Kreatinin-foszfokináz (CPK)-szint-emelkedést, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteázgátlókkal, különösen nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal történő együttes adagoláskor.

Metabolikus paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeket (például Graves-kórt) is jelentettek, ugyanakkor a betegség kialakulásáig eltelt idő eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet (lásd

4.4 pont).

Osteonecrosis esetekről számoltak be, különösen az általánosan elismert kockázati tényezőkkel rendelkező betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

d. Gyermekek

A 2 éves és idősebb gyermekeknél a biztonságossági profil jellege a felnőtteknél látotthoz hasonló

(lásd a táblázatot a b. pontban)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ezidáig humán tapasztalat a Kaletra akut túladagolásáról korlátozottan áll rendelkezésre.

Kutyáknál megfigyelt klinikai mellékhatások a következők: nyáladzás, hányás és hasmenés/rendellenes széklet. az egerek, patkányokb és kutyák esetében megfigyelt toxicitási tünetek a következők: csökkent aktivitás, ataxia, súlyos lesoványodás, dehidratáció és remegés.

Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Ha túladagolás történik, standard szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magába foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenõrzését. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyag eltávolítását hánytatással vagy gyomormosással kell elérni. Aktív szén is alkalmazható a fel nem

szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a Kaletra erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös lenne a hatóanyag jelentős mennyiségeinek eltávolítására.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, antivirális szerek HIV fertőzés kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR10

Hatásmechanizmus

A Kaletra vírusellenes hatásáért a lopinavir felelős. A lopinavir a HIV-1 és a HIV-2 proteáz inhibitora. A HIV proteáz gátlása megakadályozza a gag-pol poliprotein hasadását, ennek következtében éretlen, nem-fertőző vírus jön létre.

Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás

A QTcF-intervallumot randomizált, placebo- és aktív kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték 39 egészséges felnőttnél, 10 méréssel 12 óra alatt, a 3. napon. A QTcF-intervallum maximális átlagos (95% felső konfidenciahatár) különbségei a placebóhoz viszonyítva napi kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir esetében 3,6 (6,3), míg a szupraterápiás napi kétszer 800/200 mg lopinavir/ritonavir esetében 13,1 (15,8) volt. A QRS- intervallum nagy dózisú lopinavir/ritonavir (napi kétszeri 800/200 mg) által indukált, 6 ms-ról 9,5 ms- ra történő meghosszabbodása hozzájárul a QT-megnyúláshoz. A két rezsim a 3. napon olyan expozíciós értékeket eredményezett, amelyek körülbelül 1,5-szer, illetve 3-szor voltak nagyobbak, mint azok, amiket az ajánlott napi egyszeri vagy kétszeri lopinavir/ritonavir dózisok esetében figyeltek meg dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban. Egyetlen vizsgálati alanynál sem tapasztaltak a

kiindulási értékhez viszonyítva ≥ 60 msec értéket meghaladó QTcF-megnyúlást, illetve olyan QTcF- intervallumot, amely meghaladta volna a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec küszöbértéket.

Ugyanebben a vizsgálatban a PR-távolság csekély megnyúlását is észlelték a lopinavir/ritonavir- kezelésben részesülő vizsgált egyéneknél a 3. napon. A PR-távolság kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásai a dózis bevételét követő 12 órás intervallumban 11,6 ms és 24,4 ms között voltak. A PR-megnyúlás maximális értéke 286 msec volt, és nem figyeltek meg II., illetve III. fokú AV-blokkot (lásd 4.4 pont).

In vitro vírusellenes hatás

A lopinavir laboratóriumi és klinikai HIV törzsekkel szemben mutatott in vitro antivirális aktivitását akutan fertőzött lymphoblastos sejtvonalakon, illetve perifériás vér lymphocytákon értékelték. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke öt különböző HIV-1 laboratóriumi törzzsel szemben 19 nM volt. Humán szérum hiányában, ill. 50% humán szérum jelenlétében a lopinavir IC50 átlagértéke HIV-1IIIB -el szemben az MT4-es sejtekben 17 nM, illetve 102 nM volt. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke 6,5 nM volt számos klinikai HIV-1 izolátumon.

Rezisztencia

Rezisztencia in vitro szelekciója

A lopinavirral szemben csökkent érzékenységet mutató HIV-1 izolátumok szelektálódtak ki in vitro. A HIV-1 vírusokat in vitro tovább oltották csak lopinavirral, és lopinavir + ritonavir olyan arányú koncentrációjával, ami megegyezik Kaletra terápia során megfigyelt plazmakoncentrációs aránnyal. Ezen vizsgálatok során kiszelektálódott vírusok geno- és fenotípusos vizsgálatai arra utalnak, hogy ezen koncentrációs arányok mellett a ritonavir jelenléte nem befolyásolja mérhető módon a lopinavir-rezisztens vírusok szelektálódását. Összességében, a lopinavir és más proteáz inhibitorok közötti keresztrezisztencia in vitro fenotípusos jellemzése azt mutatja, hogy a lopinavirral szembeni csökkent érzékenység szoros összefüggésben volt a ritonavirral és indinavirral szembeni csökkent érzékenységgel, de nem állt szoros összefüggésben az amprenavirral, szakvinavirral és nelfinavirral szembeni érzékenység csökkenésével.

A rezisztencia elemzése ARV-naív betegekben

Klinikai tanulmányokban, amelyekben korlátozott számú izolátumot elemeztek, nem figyelték meg a lopanivirrel szembeni rezisztencia szelekcióját jelentős kiindulási proteázgátló-rezisztencia nélküli ARV-naív betegeknél. A klinikai vizsgálatok részletes leírását lásd lentebb.

A rezisztencia elemzése proteázgátlókkal korábban már kezelt betegekben

A lopinavirra rezisztens vírusok szelektálódását olyan betegeken vizsgálták, akiken kudarcot vallott a korábbi proteázgátló-kezelés. Két II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálat 19, proteázgátlóval már kezelt résztvevőjének terápiája során longitudinális izolátumokat elemeztek. E betegeknél vagy nem volt teljes mértékű a virológiai szuppresszió, vagy virális rebound következett bea Kaletra-ra adott kezdeti terápiás választ követően, továbbá a kezelés elkezdésétől a rebound kialakulásáig egyre növekvő mértékű in vitro rezisztencia volt kimutatható (új mutációk jelentek meg, vagy kétszeresen változott a fenotípusos lopinavir-érzékenység). A növekvő rezisztencia azokban a betegekben volt a leggyakoribb, akiknek a kezelés előtt vett izolátumai számos proteázgátlóval összefüggő mutációt, de negyvenszeresnél kisebb mértékben csökkent kiindulási lopinavir-érzékenységet mutattak. Leggyakrabban V82A, I54V és M46I mutációk következtek be. Ezen kívül L33F, I50V mutációt, valamint V32I és I47V/A mutációk kombinációját is megfigyelték. A 19 izolátumban – a kezelés elkezdése előtt vett mintákhoz képest – az IC50 4,3-szoros növekedését mutatták ki (a vad típusú vírussal összevetve 6,2-szeresről 43-szorosra).

Egyéb proteáz inhibitorok által kiszelektálódott vírusokban a lopinavir iránt csökkent fenotípusos érzékenység a genotípussal korrelációt mutat. A lopinavir in vitro vírusellenes aktivitását 112 olyan klinikai izolátummal szemben vizsgálták, amelyek egy vagy több proteáz inhibitorral sikertelenül kezelt betegből származtak. Ezekben az izolátumokban a HIV proteáz következő mutációi társultak a lopinavirral szembeni csökkent in vitro érzékenységgel: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V és L90M. A lopinavir EC50 középértéke a fenti aminosav pozíciók 0-3, 4-5, 6-7, ill. 8-10 mutációkkal rendelkező izolátumokkal szemben 0,8, 2,7,

13,5, ill. 44,0-szeresen volt magasabb, mint a vad típusú HIV-vel szembeni EC50. Azon 16 vírus mindegyike, amelyek érzékenysége > 20-szoros változást mutatott, mindegyike rendelkezett a 10-es, 54-es, 63-as plusz 82-es és/vagy 84-es pozíciókon lévő mutációkkal. Ezen kívül átlagban 3-at tartalmaztak a 20-as, 24-es, 46-os, 53-as, 71-es és 90-es aminosav pozícióknál lévő mutációk közül. A fent ismertetett mutációkon kívül V32I és I47A mutációkat is megfigyeltek Kaletra-t szedő, protáz- gátlóval korábban már kezelt betegektől a virális rebound kialakulása után vett, csökkent lopinavir-érzékenységű izolátumokban, valamint I47A és L76V mutációkat észleltek a Kaletra-kezelést kapó, korábban már proteázgátlót kapott betegekből vett, csökkent lopinavir-érzékenységű rebound-izolátumokban.

A konkrét mutációk vagy mutáció-mintázatok jelentőségére vonatkozó következtetések az újabb adatok hatására változnak, ezért a rezisztencia-teszt eredmények elemzésekor minden esetben ajánlott utánanézni az aktuális értékelő rendszereknek.

A Kaletra vírusellenes hatása sikertelen proteáz- inhibitor terápiában részesült betegekben

A lopinavirral szembeni in vitro csökkent érzékenység klinikai jelentőségét 56 olyan Kaletra terápiát kapó betegben vizsgálták, akiknél előzőleg több proteáz-inhibitorral sikertelenül végeztek kezelést, a virológiai válasz értékelése alapján, figyelembe véve a vírus kezdeti geno- és fenotípusát. A lopinavir EC50 tartománya az 56 alap izolált vírussal szemben 0,6-96-szor volt magasabb, mint a vad típusú HIV vírusokkal szemben. Kaletra-val, efivarenz-el és nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal végzett 48

hetes kezelést követően ≤ 400 kópia/ml plazma HIV RNS értéket figyeltek meg az adatok elemzése során a megadott sorrendben a betegek 91%-a (21/23), 71%-a (15/21), illetve 33%-a (2/6) esetében, a lopinavir érzékenység alapértékhez viszonyított < 10-szeres, 10-40-szeres, és > 40-szeres csökkenésével. Továbbá, virológiai választ figyeltek meg olyan betegek 96%-a (24/25), 76%-a (16/21) és 33%-a (2/6) esetén, akik a fenti in vitro lopinavir érzékenység csökkentéssel összefüggő 0 5, 6 7 és 8 10 HIV proteáz mutációkkal, rendelkeznek. Mivel ezeket a betegeket előzőleg nem kezelték sem Kaletra-val, sem efivarenzzel, a jelenség egy része az efivarenz vírusellenes hatásának tudható be, különösen azoknál a betegeknél, akiknél erősen lopinavir rezisztens vírus található. Ez a vizsgálat Kaletra-t nem kapó betegek kontroll csoportját nem foglalta magában.

Keresztrezisztencia

Más proteázgátlók Kaletra-kezelés után lopinavirra egyre inkább rezisztenssé vált izolátumok ellen kifejtett hatása proteázgátlókkal korábban már kezelt betegek esetében: a más proteázgátlókkal szemben kialakult keresztrezisztenciát 18, a virális rebound kialakulása után vett izolátumban elemezték. Ezen izolátumok esetében a proteázgátló-kezelésben már részesült betegek körében végzett 3 II. fázisú és egy III fázisú tanulmány során reszisztencia kialakulását igazolták. Ebben a 18 izolátumban a lopinavir IC50 értékének változása (medián érték) a kezelés elkezdése előtt 6,9-szeres, míg a rebound kialakulásakor 63-szoros volt (a vad típusú vírussal összevetve). Általában véve, a rebound izolátumokban vagy fennmaradt a (már a kezelés elkezdése előtt is fennálló) keresztrezisztencia, vagy jelentős mértékű keresztrezisztencia alakult ki az indinavirrel, a szakvinavirrel és az atazanavirrel szemben. Az amprenavir aktivitásának csekély mértékű csökkenését is észlelték: az IC50 (medián) növekedése a kezelés előtti izolátumokban 3,7-szeres, míg a virális rebound bekövetkezése utáni izolátumokban 8-szoros volt. Az izolátumok érzékenyek maradtak tipranavirral szemben: a kezelés előtti, ill. a rebound utáni izolátumokban rendre 1,9-szeres, ill. 1,8-szoros volt az IC50 medián növekedése (a vad típusú vírushoz viszonyítva). A tipranavir lopinavir-rezisztens HIV-1 fertőzés kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatos további tájékoztatást (többek között a várható terápiás hatást előre jelző genotípusos jellemzőket) lásd az Aptivus Alkalmazási előírásában.

Klinikai eredmények

A Kaletra hatásait (egyéb antiretrovirális szerekkel való kombinációban) a biológiai markerekre (plazma HIV RNS szintek és CD4 + T-sejtszám) 48 – 360 hetes időtartamú kontrollos vizsgálatokban tanulmányozták.

Felnőttek kezelése

Antiretrovirális terápiában előzőleg nem részesült betegek

M98-863 randomizált, kettős vak vizsgálat során 653 antiretrovirális szerekkel nem kezelt (terápia- naiv) betegben tanulmányozták a Kaletra hatását (400/100 mg naponta kétszer) nelfinavirral (750 mg naponta háromszor), plusz sztavudinnal és lamivudinnal összehasonlítva. A kezdeti CD4-sejtszám átlagértéke 259 sejt/mm3 volt (2-949 sejt/mm3) és a kezdeti plazma HIV-1 RNS értéke

4,9 log10 kópia/ml (2,6-6,8 log10 kópia/ml) volt.

1. táblázat

Kimeneteli értékek a 48. héten: M98-863 vizsgálat

 

Kaletra (N = 326)

Nelfinavir (N = 327)

HIV RNS < 400 kópia/ml*

75%

63%

HIV RNS < 50 kópia/ml*†

67%

52%

A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3)

növekedésének átlagértéke a

 

 

kezdeti értéktől számítva

 

 

* beválogatás szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező betegeket virológiailag sikertelennek tekintették

† p < 0,001

113 nelfinavirrel és 74 lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt betegnek volt 400 kópia/ml feletti

HIV RNS értéke a kezelés során, a 24. héttől a 96. hétig. Ezek közül 96 nelfinavirrel és 51 lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt beteg izolátumát tudták sokszorozni a rezisztencia vizsgálathoz. A nelfinavirrel szembeni rezisztenciát (amelyet a proteázban történt D30N vagy L90M mutáció jelenlétével definiáltak) a 96-ból 41 betegnél (43%) figyelték meg. A lopinavirrel szembeni reziszteniát (amelyet a proteázban történt bármely primer vagy aktív hely mutáció (lásd fentebb) jelenlétével definiáltak) 51 beteg közül 0 esetben (0%) figyelték meg. A lopinavirrel szembeni rezisztencia hiányát fenotípus elemzéssel is megerősítették.

Az M05-730-as vizsgálat egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, ami 664, anti-retrovirális kezelést még nem kapott beteg esetén hasonlította össze a napi egyszeri Kaletra 800/200 mg plussz tenofovir DF és emtricitabin-kezelést a napi kétszeri Kaletra 400/100 mg plussz tenofovir DF és emtricitabin-kezeléssel. A Kaletra és a tenofovir közötti ismert kölcsönhatásra való tekintettel (lásd 4.5 pont), ennek a vizsgálatnak az eredményeit nem lehet pontosan extrapolálni, amikor más, a Kaletra-val együtt más háttér-rezsimet alkalmaznak. A betegek random módon, 1:1 arányban kaptak Kaletra 800/200 mg-ot, naponta egyszer (n = 333) vagy Kaletra 400/100 mg-ot, naponta kétszer (n = 331). Minden egyes csoporton belül 1:1 arányban további stratifikáció történt (tabletta, illetve lágy kapszula). A betegeknek vagy tablettát, vagy lágy kapszula gyógyszerformát adtak 8 héten át, majd ezt követően a vizsgálat hátralévő idejében minden betegnek tabletta gyógyszerformát adtak, naponta egyszer vagy naponta kétszer. A betegeknek naponta egyszer 200 mg emtricitabint és naponta egyszer 300 mg tenofovir DF-et adtak. A napi egyszeri adagolásnak a protokollban meghatározott, napi kétszeri adagoláshoz viszonyított non-inferioritását („nem rosszabb, mint”) akkor tekintették igazoltnak, ha a kezelésre reagáló betegek arányának a különbsége (a napi egyszeri adagolás mellett, mínusz a napi kétszeri adagolás mellett) esetén a 95%-os konfidencia intervallum -12%-os alsó határát a 48. héten kizárták. A beválogatott betegek átlag életkora 39 év volt (tartomány: 19 - 71); 75%-uk fehér, 78%-uk férfi volt. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám

216 sejt/mm3 (tartomány: 20 - 775 sejt/mm3), és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 5,0 log10 kópia/ml volt (tartomány: 1,7 - 7,0 log10 kópia/ml).

2. táblázat

Virológiai válasz a vizsgálati alanyoknál a 48. héten és a 96. héten

 

 

48. hét

 

 

96. hét

 

 

Naponta

Naponta

Különbség

Naponta

Naponta

Különbség

 

egyszer

kétszer

[95% CI]

egyszer

kétszer

[95% CI]

NC =

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

sikertelenség

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Megfigyelt

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

adatok

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2, 0,4]

A CD4+

 

 

T-sejtszám

 

 

 

 

 

 

(sejt/mm3)

 

 

 

 

 

 

növekedésének

 

 

 

 

 

 

átlagértéke a

 

 

 

 

 

 

kezdeti értéktől

 

 

 

 

 

 

számítva

 

 

 

 

 

 

A 96. hét során a naponta egyszeri kezelést kapó csoportból 25, a naponta kétszeri kezelést kapó csoportból 26 olyan beteg genotípusos rezisztencia vizsgálati eredménye vált elérhetővé, akik inkomplett virológiai választ mutattak. A naponta egyszeri kezelést kapó csoportban egyetlen beteg sem mutatott lopinavir rezisztenciát, míg a naponta kétszeri kezelést kapó csoportban 1 olyan betegnél találtak a vizsgálatban további lopinavir rezisztenciát, aki a kiindulási időpontban jelentős proteázgátló rezisztenciával rendelkezett.

Szintén tartós virológiai hatást figyeltek meg a Kaletra-val (nukleozid/nukleotid reverz transzkriptázgátlókkal kombinálva), egy kisebb, 360 hetes, II. fázisú vizsgálat (M97-720) során.

Ebben a vizsgálatban a 100 résztvevőt eredetileg Kaletra-val kezelték (51 beteg 400/100 mg-os, míg 49 beteg 200/100 mg-os vagy 400/200 mg-os adagot szedett, naponta kétszer). A 48-72. hét közötti időszakban az összes beteget naponta kétszer, 400/100 mg-os dózisban adagolt nyílt Kaletra-kezelésre állították át. A vizsgálatot 39 beteg (39%) hagyta abba, köztük 16 (16%) beteg mellékhatások miatt, amelyek közül egy halálos kimenetelű volt. A vizsgálatot 61 beteg fejezte be (35 beteg a vizsgálat teljes időtartama alatt a javasolt, 2×400/100 mg-os napi adagot kapta).

3. táblázat

Kimeneteli értékek a 360. héten: M97-720 vizsgálat

 

Kaletra (N = 100)

HIV RNS < 400 kópia/ml

61%

HIV RNS <50 kópia/ml

59%

A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a

kezdeti értéktől számítva

 

A kezelés 360 hete során a 400 kópia/ml feletti igazolt HIV RNS értékű 28 betegből 19-nél sikeresen elvégezték a vírusizolátumok genotípus-elemzését, amely nem tárt fel a proteázban primer vagy aktív hely mutációkat (8., 30., 32., 46., 47., 48., 50., 82., 84. és 90. pozícióban lévő aminosavak), illetve proteázgátlóval szembeni fenotípusos rezisztenciát.

Előzetesen antiretrovirális terápiában részesült betegek

Az M06-802 egy olyan randomizált, nyílt vizsgálat volt, ami 599, olyan kimutatható vírusterheltségű betegnél hasonlította össze a napi egyszeri és a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir tabletta biztonságosságát, tolerabilitását és vírusellenes aktivitását, akik közben továbbra is kapták az akkori antivirális kezelésüket. A betegek korábban nem kaptak lopinavir/ritonvir-kezelést. Egy-egy arányban vagy naponta egyszer 800/200 mg lopinavir/ritonavir-kezelést (n=300) vagy naponta kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir-kezelést kaptak (n=299). A betegeknek legalább két, a vizsgálatot végző által kiválasztott nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz-gátlót adtak. A beválogatott populáció esetén a PI-expozíció közepes mértékűnek mondható, mert a betegek több mint a fele korábban sose kapott PI-t, és a betegek megközelítőleg 80%-ának volt 3 PI-mutációnál kevesebb mutációval bíró vírustörzse. A beválogatott betegek átlagos életkora 41 év volt (szélsőértékek:

21 - 73), 51%-uk volt fehér és 66%-uk volt férfi. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 254 sejt/mm3 volt (szélsőértékek: 4-952 sejt/mm3), és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,3 log10 kópia/ml volt (szélsőértékek: 1,7-6,6 log10 kópia/ml). A betegek mintegy 85%-ának vírusterheltsége volt

< 100 000 kópia/ml.

4. táblázat

A vizsgálatban résztvevő betegeknél észlelt virológiai válasz a 802. számú vizsgálat 48. hetében

 

naponta

naponta kétszer

Különbség

 

egyszer

 

[95%-os CI]

NC= sikertelenség

171/300

161/299 (53,8%)

3,2%

 

(57%)

 

[-4,8%, 11,1%]

Megfigyelt adatok

171/225

161/223 (72,2%)

3,8%

 

(76,0%)

 

[-4,3%, 11,9%]

A CD4+ T-sejtszám

 

(sejt/mm3)

 

 

 

növekedésének

 

 

 

átlagértéke a kezdeti

 

 

 

értéktől számítva

 

 

 

A 48. hét során a naponta egyszeri kezelést kapó csoportból 75, míg a naponta kétszeri kezelést kapó csoportból 76 olyan beteg genotípusos rezisztencia vizsgálati eredménye vált elérhetővé, akik inkoplett virológiai választ mutattak. A naponta egyszeri kezelést kapó csoportban 6/75 betegnél (8%) mutattak ki új primer proteázgátló mutációkat (30., 32., 48., 50., 82., 84., 90. kodon), míg ugyanezt a napi kétszeri kezelést kapó csoportban 12/77 betegnél (16%) észlelték.

Gyermekek

Az M98-940 nyílt klinikai vizsgálat során a Kaletra folyékony gyógyszerformáját egy 100 antiretrovirális kezelésben még nem részesült (terápia-naiv) (44%), valamint antiretrovirális kezelésben már részesült (56%) gyermek kezelése során értékelték. Minden beteg nukleozid reverz transzkriptázgátló-naiv volt. A betegek randomizálás után vagy 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2, vagy 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2 adagot kaptak. A terápia-naiv betegek nukleozid reverz transzkriptázgátló szereket is kaptak. Az antiretrovirális kezelésben már részesült betegek még nevirapint és legfeljebb két nukleozid reverz transzkriptázgátló is kaptak. A két dózis biztonságossági, hatékonysági és farmakokinetikai tulajdonságait minden betegnél 3 hetes kezelés után értékelték. Ezt követően minden beteg kezelését 300/75 mg/m2 dózissal folytatták. A betegek átlagéletkora 5 év volt (6 hónaptól 12 évig), 14 beteg két évesnél fiatalabb, ill. 6 beteg egy éves vagy annál fiatalabb volt. A CD4+T-sejtszám átlagértéke 838 sejt/mm3 volt és a kezdeti plazma HIV-1 RNS átlagértéke

4,7 log10 kópia/ml volt.

5. táblázat

Kimeneteli értékek a 48. héten: M98-940 vizsgálat

 

Antiretrovirális terápia-

Antiretrovirális

 

naiv betegek

kezelésben már

 

(N = 44)

részesült betegek

 

 

(N = 56)

HIV RNS < 400 kópia/ml

84%

75%

A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3)

növekedésének átlagértéke a

 

 

kezdeti értéktől számítva

 

 

A KONCERT/PENTA 18 egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, melyben a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletta farmakokinetikai profilját, hatásosságát és biztonságosságát értékelték a napi egyszeri adagolással szemben, testtömeg alapján meghatározott dózisú kombinációs antiretrovirális terápia (cART) részeként, virológiailag szupresszált, HIV-1 fertőzőtt gyermekeknél (n=173). A vizsgálatba 18 évnél fiatalabb, legalább 15 kg testtömegű gyermekeket válogattak be, akik lopinavir/ritonavir tartalmú cART terápiában részesültek, a HIV-1 ribonukleinsav (RNS) < 50 kópia/ml volt legalább 24 hétig, és akik le tudták nyelni a tablettákat. A 48. héten a napi kétszer lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablettával kezelt gyermekeknél (n = 87) a hatásossági és biztonságossági eredmények összhangban voltak az előzőleg felnőtteknél- és napi kétszer lopinavir/ritonavirt kapó gyermekeknél végzett hatásossági és biztonságossági eredményekkel. A napi egyszeri lopinavir/ritonavirral kezelt gyermekek között magasabb (12%) volt azoknak az aránya, akiknél > 50 kópia/ml virális rebound igazolódott a 48 hetes követés alatt, mint a napi kétszeri lopinavir/ritonavirral kezelt gyermekek között (8%, p = 0,19), főként a napi egyszeri adagolású csoportban lévő alacsonyabb adherencia következtében. A napi kétszeri adagolás előnyös hatásossági adatait megerősítették a farmakokinetikai paraméterek különbségei is, jelentősen előnyösebbnek mutatva a napi kétszeri kezelést (lásd 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lopinavir ritonavirral való együttes alkalmazásának farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt önkéntesekben és HIV-fertőzött betegekben vizsgálták. A két csoport között jelentős eltéréseket nem figyeltek meg. A lopinavir szinte teljesen a CYP3A-n keresztül metabolizálódik. A ritonavir gátolja a lopinavir metabolizmusát, ezáltal növeli a lopinavir plazma szintjeit. Azokban a vizsgálatokban, melyekben a Kaletra dózisa napi kétszer 400/100 mg volt a lopinavir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú plazma koncentrációja 15-20-szor magasabb volt mint a ritonavir koncentrációja HIV-fertőzött betegek esetén. A ritonavir plazmaszintek értéke kisebb, mint azon betegek ritonavir plazmakoncentráció értékének 7%-a, akik 600 mg ritonavirt kaptak naponta két alkalommal. A lopinavir in vitro EC50 értéke megközelítőleg 10-szer alacsonyabb, mint a ritonavir ezen értéke, ezért a Kaletra vírusellenes hatása a lopinavirnak tudható be.

Felszívódás

Többszöri adagot alkalmazva, napi kétszer 400/100 mg 2 héten keresztül, diétás megszorítások nélkül a bevétel után kb. 4 órával a lopinavir Cmax 12,3 ± 5,4 µg/ml értékét eredményezte. A legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció a reggeli adag előtt 8,1 ± 5,7 µg/ml volt. A lopinavir AUC-átlagértéke egy 12 órás adagolási intervallum alatt 113,2 ± 60,5 µg•h/ml volt. A lopinavir abszolút biohasznosulását ritonavirral történő együttadás esetén emberekben nem vizsgálták.

A táplálék hatásai az orális felszívódásra

A Kaletra tabletta egyszeri 400/100 mg adagjának alkalmazása során nem észleltek jelentős változást a

Cmax és AUCinf értékekben táplálékfelvétel mellett (magas zsírbevitel, 872 kcal, 56%-a zsírból) az üres gyomorra történt bevételhez képest. Így a Kaletra tablettát be lehet venni táplálékkal vagy attól függetlenül is. A Kaletra tabletta farmakokinetikai tulajdonságai kisebb változékonyságot mutatnak minden táplálkozási körülmény között a Kaletra lágy kapszulához képest.

Eloszlás

Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir kb. 98 99%-ban kötődik a szérum proteinekhez. A lopinavir, mind az alfa-1-acid glikoproteinhez (AAG), mind az albuminhoz kötődik, azonban az

AAG-hez nagyobb az affinitása. Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir proteinkötődése változatlan marad a naponta kétszer 400/100 mg Kaletra alkalmazását követően megfigyelt koncentráció-tartományon belül. Az egészségesek és a HIV-pozitív betegek között a fehérjekötés mértéke hasonló.

Biotranszformáció

Humán májmikroszómákon végzett in vitro kísérletek szerint a lopinavir elsődlegesen oxidatív metobolizmuson megy keresztül. Jelentős mértékben metobolizálódik a máj citokróm P450 rendszerén keresztül, majdnem kizárólag a CYP3A izoenzim által. A ritonavir erős CYP3A inhibitor, amely gátolja a lopinavir metabolizmusát és ezért növeli a lopinavir plazmaszintjeit. Emberekben végzett 14C-lopinavir vizsgálat kimutatta, hogy egy 400/100 mg Kaletra adagot követően a plazma radioaktivitásának 89%-a változatlan hatóanyagnak tulajdonítható. Emberben legalább 13 lopinavir oxidatív metabolitot azonosítottak. A 4-oxo és 4-hidroximetabolit epimerek a jelentősebb vírusellenes hatással rendelkező metabolitok, de ezek a teljes plazma radioaktivitás csak egészen kis részéért felelősek. A ritonavir indukálja a metabolikus enzimeket, ennek eredményeképpen indukálja a saját, és valószínűleg a lopinavir metabolizmusát. Az adagolás előtti lopinavir koncentrációk a többszörös adagolás során idővel csökkennek és kb. 10 nap - 2 hét után stabilizálódnak.

Elimináció

400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir adagot követően a 14C-lopinavir kb. 10,4 ± 2,3%-a, ill. 82,6 ± 2,5%-a található a vizeletben, ill. a székletben, a megadott sorrendben. A beadott lopinavir változatlan formában kb. 2,2%, ill. 19,8%-ban volt kimutatható a vizeletben, ill. a székletben. Többszörös adagolás után, az adag kevesebb, mint 3%-a választódott ki a vizeletben változatlan formában. Tényleges (max.-tól a min.-ig) felezési ideje egy 12 órás adagolási intervallum alatt átlagosan 5-6 óra és a lopinavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) 6-7 l/h.

Napi egyszeri adagolás: a napi egyszeri adagolású Kaletra farmakokinetikáját antiretrovirális kezelést még nem kapott, HIV-fertőzött betegek esetén értékelték. A Kaletra 800/200 mg-ot egy napi egyszeri adagolási rezsim részeként 200 mg emtricitabinnel és 300 mg tenofovir DF-fel kombinációban adták. A napi egyszeri 800/200 mg Kaletra többszöri adagja2 héten át, étkezési megszorítás nélkül adva

(n=16) 14,8 ± 3,5 g/ml-es átlagos ± SD lopinavir plazma csúcskoncentrációt (Cmax) idézett elő, ami megközelítőleg 6 órával az adagolás után alakult ki. A reggeli adag előtt dinamikus egyensúlyi átlagos

minimális koncentráció 5,5 ± 5,4 g/ml volt. A 24-órás adagolási intervallum alatt a lopinavir AUC átlagosan 206,5 ± 89,7 g·h/ml volt.

A napi egyszeri adagolás a napi kétszeri adagolású rezsimhez viszonyítva a Cmin/Ctrough érték kb. 50%-os csökkenésével járt.

Speciális populációk

Gyermekek

2 éven aluli gyermekek esetében korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A Kaletra belsőleges oldat farmakokinetikáját összesen 53, hat hónap és 12 év közötti gyermeken vizsgálták, napi kétszer 300/75 mg/m2 és napi kétszer 230/57,5 mg/m2 dózis esetén. Nevirapin (n = 12) nélkül a Kaletra belsőleges oldat napi kétszer 230/57,5 mg/m2 adagolása után a lopinavir dinamikus

egyensúlyi állapotú AUC, Cmax és Cmin átlagos értékei 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml, ill. 3,4 + 2,1 µg/ml voltak, Kaletra napi kétszer 300/75 mg/m2 dózisban nevirapinnal (n = 12) történt együttes alkalmazása után ezek az értékek 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3, ill. 3,6 ± 3,5 μg/ml voltak. A napi

kétszer 230/57,5 mg/m2 alkalmazása nevirapin nélkül és a 300/75 mg/m2 nevirapinnal együtt hasonló plazmakoncentrációkat eredményezett, mint a napi kétszer 400/100 mg adása nevirapin nélkül felnőtt betegek esetében.

Nem, rassz és életkor

A Kaletra farmakokinetikáját idősebb betegeknél nem tanulmányozták. Felnőtt betegek esetében nem figyeltek meg kortól vagy nemtől függő farmakokinetikai eltéréseket. Rassztól függő farmakokinetikai eltéréseket nem állapítottak meg.

Terhesség és postpartum

Egy nyílt farmakokinetikai vizsgálatban 12 HIV-fertőzött terhes nőt vizsgáltak, akik még nem töltötték be a 20. gesztációs hetet, és kombinációs antiretrovirális terápiában részesültek. Kezdetben 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavirt kaptak (két 200/50 mg tabletta) naponta kétszer, a 30. gesztációs hétig. A 30. gesztációs héten a dózist 500/125 mg-ra emelték (két 200/50 mg tabletta plusz egy 100/25 mg tabletta) naponta kétszer, a szülést követő 2 hétig. A lopinavir plazmakoncentrációját négy 12 órás periódusban mérték a második trimeszterben (20-24 gesztációs hét), a harmadik trimeszterben a dózis emelés előtt (30. gesztációs hét), a harmadik trimeszterben a dózisemelés után (32. gesztációs hét) és a szülést követő 8. héten. A dózisemelés nem okozott szignifikáns emelkedést a lopinavir plazmakoncentrációjában.

Egy másik nyílt farmakokinetikai vizsgálatban 19 HIV-fertőzött terhes nő kapott a fogamzást megelőző időszaktól 400/100 mg lopinavir/ritonavirt naponta kétszer a kombinációs antiretrovirális terápia részeként. A lopinavir teljes és szabad plazmakoncentrációjának farmakokinetikai vizsgálatára vérminta sorozatokat gyűjtöttek 12 órás időintervallumokban a dózis adása előtt, a 2. és

3. trimeszterben, a szülésnél, és a 4-6 héten a szülést követően (azoknál a nőknél, akik a szülést követően folytatták a kezelést).

A 6. táblázat a HIV-1 fertőzött terhes nők farmakokinetikai adatait mutatja, akik napi kétszer

400/100 mg lopinavir/ritonavirt kaptak (lásd 4.2 pont).

6. táblázat

A lopinavir átlag (%CV) dinamikus egyensúlyi állpotú farmakokinetikai paraméterei HIV fertőzött terhes nőknél

Farmakokinetikai

2. trimeszter

3. trimeszter

Postpartum

paraméter

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μghr/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cdózis adás előtt μg /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 Cmax

** n = 16 Cdózis adás előtt

Veseelégtelenség

A gyógyszer farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél; azonban, mivel a lopinavir vese clearance-e elhanyagolható, így a teljes testfelületre számított clearance csökkenése veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem várható.

Májelégtelenség

Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV fertőzött betegeken a lopinavir farmakokinetikai paramétereit hasonlították össze normál májfunkciójú HIV fertőzött betegekével többdózisú vizsgálatban naponta kétszer alkalmazott 400/100 mg lopinavir/ritonavir adásakor. A lopinavir összkoncentráció mérsékelt, megközelítőleg 30%-os emelkedését észlelték, amelynek klinikai következménye nem várható (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálókon és kutyákon végzett ismételt adagú toxicitási vizsgálatokban a máj, a vese, a pajzsmirigy, a lép és a keringő vörösvérsejtek bizonyultak célszervnek. A májelváltozások fokális degenerációval járó sejtduzzanatra utaltak. Bár a fenti változásokat okozó gyógyszer-expozíció hasonló vagy kisebb volt, mint a humán klinikai expozíció, az állatoknál alkalmazott adag több, mint 6-szor volt magasabb, mint az ajánlott klinikai dózis. Enyhe renalis tubuláris degenerációt csak egereknél figyeltek meg, az ajánlott humán expozíció több mint kétszeresénél. Patkányok és kutyák veséin nem voltak elváltozások. A csökkent szérum tiroxinszint megnövelte a TSH termelést, ami follicularis sejthipertrófiát okozott a patkányok pajzsmirigyében. Ezek az elváltozások reverzíbilisek voltak az adagolás megszüntetésével. Egereknél és kutyáknál nem fordultak elő. Coombs-negatív anisocytosist és poikilocytosist figyeltek meg patkányoknál, azonban egereknél és kutyáknál nem. Histiocytosissal járó lépmegnagyobbodást figyeltek meg patkányoknál, de más fajoknál nem. A szérum koleszterinszint megemelkedett rágcsálóknál, de a kutyáknál nem, míg a trigliceridszintek csak az egereknél emelkedtek meg.

In vitro vizsgálatokban, klónozott humán cardialis kálium csatornák (HERG) 30%-a gátlódott a legmagasabb vizsgált koncentrációban alkalmazott lopinavir/ritonavir hatására. Ez a koncentráció az emberi használatra javasolt legmagasabb terápiás dózissal elért teljes, illetve szabad plazma csúcskoncentráció 7-szeresének, illetve 15-szörösének felel meg. Ellenben, kutyából származó cardialis Purkinje rostokban a lopinavir/ritonavir hasonló koncentrációi nem okoztak repolarizációs zavart. Lopinavir/ritonavir alacsonyabb koncentrációi nem okoztak jelentős káliumáramlási (HERG) blokádot. Szöveti disztribúciót vizsgáló patkány kísérletek alapján úgy tűnik, a hatóanyag nem marad vissza jelentős mértékben a cardialis szövetben, a szívben mérhető 72 órás AUC-érték hozzávetőlegesen 50%-kal volt alacsonyabb, mint a plazmában mérhető AUC. Ennek alapján feltételezhető, hogy a cardialis lopinavir koncentrációk szignifikánsan nem magasabbak, mint a plazmakoncentrációk.

Kutyáknál megfigyeltek kiemelkedő U hullámokat az EKG-n, amelyek megnyúlt PR-intervallummal és bradycardiaval társultak. Ezeket a tüneteket feltételezhetően elektrolitzavarok okozták.

Ezen preklinikai vizsgálati eredmények klinikai jelentősége nem ismert, azonban a gyógyszer potenciális szívhatása emberben nem zárható ki (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Patkányoknál magzati toxicitást (vetélés, csökkent magzati életképesség, csökkent magzati testtömeg, csontvázvariációk megnövekedett gyakorisága) és születés utáni fejlődési toxicitást (a kölykök csökkent túlélése) figyeltek meg az anyára nézve toxikus adagok mellett. Az anyapatkányok szisztémás lopinavir/ritonavir expozíciója és a fejlődési toxicitást okozó dózisok alacsonyabbak voltak, mint a terápiás humán expozíció.

A lopinavir/ritonavir egerekkel végzett, hosszú távú karciogenitási vizsgálatai a májtumorok nem genotoxikus, mitogén indukcióját tárták fel, általánosságban véve ezek kevéssé relevánsak a humán kockázat tekintetében.

Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel tumorkeltő elváltozásokat. A lopinavir/ritonavir nem mutatkozott mutagénnek és clastogennek egy sor in vitro és in vivo vizsgálat során, beleértve az Ames bakteriális reverz mutációs tesztet, az egér lymphoma vizsgálatot, az egér mikronucleus tesztet, és kromoszóma rendellenességek vizsgálatát humán lymphocytákban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta tartalma:

Kopovidon

Szorbitán-laurát

Vizmentes kolloid szilícium-dioxid

Nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat:

Hipromellóz

Titán-dioxid

Makrogol 400 (polietilénglikol 400)

Hidroxipropilcellulóz

Talkum

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Makrogol 3350 (polietilénglikol 3350

Sárga vas-oxid E172

Poliszorbát 80

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály propilén kupakkal lazárva. Egy tartály 120 tablettát tartalmaz.

Két kiszerelésben kapható:

-1 db, 120 tablettát tartalmazó tartály

-Gyűjtőcsomagolás: 360 (3 tartályban egyenként 120) filmtabletta).

Buborékcsomagolás – polivinil-klorid (PVC) buborékcsomagolás fluoropolimer buborékfóliával lezárva

Kétféle kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba:

-120 filmtablettát tartalmazó doboz

-Gyűjtőcsomagolás: 120 (3 dobozban egyenként 40) filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. március 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. március 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/HH}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kaletra 100 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg lopinavir és 25 mg ritonavir, mint farmakokinetikai hatásnövelő filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Halványsárga filmtabletta, mélynyomásos Abbott cégjelzéssel és "KC" jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kaletra más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt adva, humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek kezelésére javallt.

A Kaletra-kezelést proteáz-inhibitorral már kezelt HIV-1 fertőzött betegek esetében az egyéni vírusrezisztencia teszt és az előzetesen használt gyógyszerek ismerete alapján kell választani (lásd

4.4 pont és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kaletra-t csak HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosok írhatják fel.

A Kaletra tablettákat egészben kell bevenni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni.

Adagolás

Felnőttek és serdülők

A Kaletra filmtabletta standard ajánlott adagja 400/100 mg (két 200/50 mg-os) tabletta naponta kétszer, táplálékkal vagy attól függetlenül bevéve. Felnőtt betegeknél, azokban az esetekben, amikor a beteg kezelése érdekében a napi egyszeri adagolást tartják fontosnak, a Kaletra tabletta adható naponta egyszer, 800/200 mg-os adagban (négy, 200/50 mg-os tabletta), étkezéssel együtt vagy anélkül. A napi egyszeri adagolást csak azokra a felnőtt betegekre szabad korlátozni, akiknél csak nagyon kevés proteáz-inhibitorral (PI) összefüggő mutáció (azaz a klinikai vizsgálati eredményekkel összhangban kevesebb mint 3 PI-mutáció, a populáció teljes jellemzését lásd 5.1 pontban), figyelhető meg és számításba kell venni egy alacsonyabb szintű virológiai szuppresszió fenntartásának kockázatát (lásd 5.1 pont) és a hasmenés magasabb kockázatát (lásd 4.8 pont), mint az ajánlott, standard, napi kétszeri adagolás esetén. Nyelési nehézséggel küzdő betegek számára belsőleges oldat áll rendelkezésre. Adagolási útmutatásért tanulmányozza át a Kaletra belsőleges oldat alkalmazási előírását.

Gyermekek (2 éves és idősebb életkor)

Legalább 40 kg testtömegű, illetve 1,4 m2 feletti testfelületű* gyermekek esetében a Kaletra tabletta felnőtt adagja (400/100 mg kétszer naponta) alkalmazható. 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű vagy 0,5 - 1,4 m2 közötti testfelületű és a tabletták lenyelésére képes gyermekek esetében a lentebb megadott, adagolási irányelveket tartalmazó táblázatokat kell figyelembe venni. A tablettákat lenyelni képtelen gyermekek esetében kérjük, tekintse át a Kaletra belsőleges oldat Alkalmazási előírását. A

jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján a Kaletra nem adható napi egyszeri adagolásában gyermekgyógyászati betegeknek (lásd 5.1 pont).

A Kaletra 100/25 mg tabletták rendelése előtt fel kell mérni, hogy a csecsemők-, illetve a kisgyerekek képesek-e egészben lenyelni a tablettát. Amennyiben a gyermek nem képes megbízható módon lenyelni a Kaletra tablettát, ez esetben a Kaletra belsőleges oldat gyógyszerformát kell rendelni.

Az alábbi táblázat a Kaletra 100/25 mg tablettára vonatkozó adagolási irányelveket tartalmazza a testtömeg és a testfelület alapján.

Gyermekgyógyászati adagolási irányelvek efavirenz vagy nevirapin együttadása nélkül*

Testtömeg (kg)

Testfelület

A 100 mg/25 mg tabletták ajánlott

száma, naponta kétszer

 

(m2)

15-25

≥ 0,5 - < 0,9

2 tabletta (200 mg/50 mg)

> 25-35

≥ 0,9 - < 1,4

3 tabletta (300 mg/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 tabletta (400 mg/100 mg)

*a testtömeg alapján történő adagolási javaslat korlátozott adatokon alapszik

Ha a beteg számára kényelmesebb, a Kaletra 200/50 mg filmtabletta monoterápiás vagy a Kaletra 100/25 mg filmtablettával történő kombinált alkalmazás is mérlegelhető az ajánlott dózis elérésére.

* A testfelület a következő egyenlet alapján számítható ki:

Testfelület (m2) = √ (magasság (cm) × testtömeg (kg) / 3600)

2 évesnél fiatalabb gyermekek

A Kaletra biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.

Egyidejűleg alkalmazott terápia: efavirenz vagy nevirapin

Az alábbi táblázat a Kaletra 100/25 mg tablettára vonatkozó adagolási irányelveket tartalmazza a testfelület alapján olyan gyermekek számára, akik kombinált kezelésként efavirenzt vagy nevirapint is kapnak.

Gyermekgyógyászati adagolási irányelvek efavirenzel vagy nevirapinnal való egyidfejű kezelés esetén

Testfelület (m2)

A 100 mg/25 mg tabletták ajánlott

 

száma, naponta kétszer

 

 

≥ 0,5 - < 0,8

2 tabletta (200 mg/50 mg)

≥ 0,8 - < 1,2

3 tabletta (300 mg/75 mg)

≥ 1,2

4 tabletta (400 mg/100 mg)

Ha a beteg számára kényelmesebb, a Kaletra 200/50 mg filmtabletta monoterápia vagy a Kaletra 100/25 mg filmtablettával történő kombinált alkalmazás is mérlegelhető az ajánlott dózis elérésére.

Májkárosodás

Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a lopinavir expozíciójában körülbelül 30%-os emelkedést észleltek, amelynek azonban várhatóan nincs klinikai jelentősége (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazással kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A Kaletra-t ezen betegek kezelésére tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Mivel a lopinavir és a ritonavir renlis clearance-e elhanyagolható, ezért a beszűkült veseműködésű betegeknél nem várhatók emelkedett plazmakoncentrációk. Mivel a lopinavir és a ritonavir fehérjekötődése erős, nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritonealis dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azokat.

Terhesség és postpartum

A lopinavir/ritonavir dózisát nem szükséges terhesség során és szülést követően módosítani

A lopinavir/ritonavir napi egyszeri adagolása nem javallt terhes nőknek a farmakokinetikai és klinikai adatok hiánya miatt

Az alkalmazás módja

A Kaletra filmtablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni. A

Kaletra tabletták étkezéstől függetlenül szedhetők.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetében.

A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz, mindkét hatóanyag a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra em adható együtt olyan gyógyszerekkel, melyek clearance-e erősen CYP3A-függő, és amelyek esetében a megnövekedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatásokat okoznak. E hatóanyagok a következők:

Gyógyszerosztályok

Gyógyszerek az osztályon

Magyarázat

 

belül

 

Gyógyszerek, melyek szintje egyidejű alkalmazáskor magasabb lesz

Alfa1-adrenoreceptor

Alfuzozin

Az alfuzozin plazmakoncentrációja

antagonista

 

magasabb lesz, ami súlyos hypothensiot

 

 

eredményezhet. Az alfuzosin együttes

 

 

adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Antianginás szerek

Ranolazin

A ranolazin plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz, ami növelheti a súlyos

 

 

és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát

 

 

(lásd 4.5 pont).

Antiarrhythmiás

Amiodaron, dronedaron

Az amiodaron és a dronedaron

szerek

 

plazmakoncentrációja magasabb lesz.

 

 

Ezért a ritmuszavarok és egyéb súlyos

 

 

mellékhatások kockázata megnő.

Antibiotikum

Fuzidinsav

A fuzidinsav plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz. Bőrgyógyászati fertőzések

 

 

esetén a fuzidinsav egyidejű adása

 

 

ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Köszvényellenes

Kolchicin

A kolchicin plazmakoncentrációja

szerek

 

magasabb lesz. Vese- és/vagy

 

 

májkárosodásban szenvedő betegeknél

 

 

előfordulhatnak súlyos és/vagy

 

 

életveszélyes mellékhatások (lásd 4.4 és

 

 

4.5 pont).

Antihisztaminok

Asztemizol, terfenadin

Az asztemizol és a terfenadin

 

 

plazmakoncentrációja magasabb lesz.

 

 

Ezért ezek a készítmények fokozzák a

 

 

súlyos ritmuszavarok kockázatát.

Gyógyszerosztályok

Gyógyszerek az osztályon

Magyarázat

 

belül

 

Antipszichotikumok /

Lurazidon

A lurazidon plazmakoncentrációja

Neuroleptikumok

 

magasabb lesz, ami növelheti a súlyos

 

 

és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát

 

 

(lásd 4.5 pont).

 

Pimozid

A pimozid plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz. Ezért ez a készítmény

 

 

fokozza súlyos vérképzőszervi

 

 

rendellenességek vagy egyéb, súlyos

 

 

mellékhatások kockázatát.

 

Kvetiapin

Megnövekedett kvetiapin

 

 

plazmakoncentráció, ami comához

 

 

vezethet. A kvetiapin egyidejű adása

 

 

ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Ergot alkaloidok

Dihidro-ergotamin, ergonovin,

Az ergotszármazékok

 

ergotamin, metil-ergonovin

plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami

 

 

akut ergot-intoxikációhoz, ezen belül

 

 

vasospasmushoz és ischaemiahoz

 

 

vezethet.

Gasztrointesztinális

Ciszaprid

A ciszaprid plazmakoncentrációja

motilitást fokozó

 

magasabb lesz. Ezért ez a készítmény

anyagok

 

növeli a súlyos ritmuszavarok kockázatát.

HMG-CoA-reduktáz

Lovasztatin, szimvasztatin

A lovasztatin és a szimvasztatin

gátlók

 

plazmakoncentrációja magasabb lesz,

 

 

ezért megnő a myopathia, beleértve a

 

 

rhabdomyolysis kockázata (lásd 4.5 pont).

Foszfodiészteráz

Avanafil

Megnövekedett avanafil

(PDE5) gátlók

 

plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont).

 

Szildenafil

Ellenjavallt, ha csak pulmonális artériás

 

 

hipertónia (PAH) kezelésére alkalmazzák.

 

 

A szildenafil plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz. Ezért nagyobb

 

 

valószínűséggel alakulhat ki szildenafil

 

 

alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos

 

 

esemény (beleértve a hypotoniat és az

 

 

ájulást). Lásd a 4.4 és 4.5 pontot a

 

 

szildenafil egyidejű alkalmazásáról

 

 

erectilis dysfunctioban szenvedő

 

 

betegeknél.

 

Vardenafil

A vardenafil plazmakoncentrációja

 

 

magasabb lesz (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Szedatívumok,

Orális midazolám, triazolám

Az orális midazolám és triazolám

altatószerek

 

plazmakoncentrációja magasabb lesz.

 

 

Ezért ezek a készítmények a nagyfokú

 

 

szedáció és légzésdepresszió kockázatát

 

 

fokozzák.

 

 

A parenteralisan alkalmazott midazolám

 

 

egyéb veszélyével kapcsolatban lásd a 4.5

 

 

pontot.

Lopinavir/ritonavir gyógyszerek szintje alacsonyabb lesz

Gyógyszerosztályok

Gyógyszerek az osztályon

Magyarázat

 

belül

 

Gyógynövények

Orbáncfű

Az orbáncfüvet (Hypericum perforatum)

 

 

tartalmazó gyógynövénykészítmények a

 

 

lopinavir- és a ritonavir-

 

 

plazmakoncentráció csökkenésének és a

 

 

klinikai hatásosságuk csökkenésének

 

 

kockázata miatt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Egyéb betegségben szenvedő betegek

Májkárosodás

A Kaletra hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedőkben. A

Kaletra használata súlyos májelégtelenségben ellenjavallott (lásd 4.3 pont). Krónikus hepatitis B és C vírusfertőzésben szenvedő és kombinált retrovirális kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepaticus mellékhatások előfordulásának kockázata. Egyidejűleg alkalmazott hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés esetén kérjük olvassa el e készítmények Alkalmazási előírásait.

Régebb óta fennálló májbetegségekben (beleértve a krónikus hepatitist is) szenvedő betegek kombinált antiretroviralis kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért a szokásos gyakorlatnak megfelelően ezen esetekben a májfunkció ellenőrzése szükséges. Ha ezen betegek májfunkciójának rosszabbodását tapasztaljuk, a kezelés megszakítása vagy végleges felfüggesztése megfontolandó.

A más antiretrovirális szerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint emelkedésével vagy anélkül járó emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV-1 vírussal fertőzötteknél, és postexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél.

Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt.

A lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni.

Vesekárosodás

Mivel a lopinavir és a ritonavir vese clearance-e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo- vagy peritoneális dialízissel.

Hemofília

Proteáz-inhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofiliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőrhaematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII-as faktor adására került sor. A jelentett esetek több, mint felében a proteáz-inhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofiliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére.

Pancreatitis

Kaletra-t szedő betegek körében pancreatitis előfordulásról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglycerideamia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összrefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint-emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV betegségben szenvedőknél fennállhat a nagy trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata.

Pancreatitis-szel akkor kell számolni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz- vagy amiláz-értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen jelek vagy tünetek esetén a betegeket ki kell vizsgálni és amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a terápiát fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont).

Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma

Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Az immunrekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

PR-távolság megnyúlása

A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-távolság csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési-zavarban szenvedő, illetve a PR-távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket

(mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir-kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A Kaletra csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont).

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Gyógyszerkölcsönhatások

A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás- és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd 4.3 pont és 4.5 pont).

Az erős CYP3A4 inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát.

Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása).

A delamanid és egy erős CYP3A inhibítor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc szakasz megnyúlásával.

Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás javasolt a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását).

Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3A- inhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolhicinnel történő együttadás ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májfunkciójú betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A Kaletra kombinációja:

-nem ajánlott taldalafillel, amit pulmonális artériás hipertónia kezelésére alkalmaznak (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott riociguattal (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott vorapaxárral (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott szalmeterollal (lásd 4.5 pont);

-nem ajánlott rivaroxabánnal (lásd 4.5 pont).

A Kaletra és az atorvasztatin kombinációja nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a biztonságosság gondos monitorozása mellett az atorvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. Óvatosság szükséges, ill. fontolóra kell venni a dózis csökkentését Kaletra és rozuvasztatin együttadásakor. Amennyiben HMG-CoA reduktáz inhibitorral történő kezelés javasolt, pravasztatin vagy fluvasztatin alkalmazása ajánlott (lásd 4.5 pont).

PDE5-inhibitorok

Különleges elővigyázatosság szükséges, ha a Kaletra-t kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek az erectilis dysfunctio kezelésére. A Kaletra együttes alkalmazása ezen gyógyszerekkel az együttes alkalmazása várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésre rendelt szildenafil Kaletra-val történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Különös óvatosság szükséges Kaletra és egyéb, a QT-intervallum megnyúlását tudottan előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén,. A készítmény megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. Kaletra-val folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a gyógyszer potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd 4.8 pont és 5.3 pont).

A Kaletra rifampicinnal való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a Kaletra-val együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a Kaletra-t nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj- és a gatrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával szövődik. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd 4.5 pont).

A Kaletra és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4-en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid és triamcinolon, egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing szindrómát és a mellékvese-működés szuppresszióját (lásd 4.5 pont).

Egyéb

A Kaletra nem gyógyítja a HIV fertőzést és az AIDS-t. Miközben az antriretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére

óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

A készítmény szedő betegeknél kialakulhatnak fertőzések vagy a HIV-hez társuló más betegségek és az AIDS.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. In vitro mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A

Kaletra együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja a terápiás- és a mellékhatásokat. Klinikailag alkalmazott koncentrációban a Kaletra nem gátolja a CYP2D6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2E1, a CYP2B6 vagy a CYP1A2 izoenzimet (lásd 4.3 pont).

A Kaletra in vivo bizonyítottan indukálja saját metabolizmusát és megnöveli néhány, a citokróm P450 enzimek (köztük a CYP2C9 és a CYP2C19) által és glukuronidációval metabolizálódó gyógyszer biotranszformációját. Ez alacsonyabb plazmakoncentrációkat és az együttesen alkalmazott gyógyszereknél a hatékonyság potenciális csökkenését eredményezheti.

Azok a gyógyszerek, amelyek konkrétan a várható jelentős kölcsönhatások és a potenciálisan súlyos mellékhatások fellépése miatt ellenjavalltak, a 4.3 pontban kerültek felsorolásra.

A összes interakciós vizsgálatot, hacsak külön nem hívják fel a figyelmet ennek ellenkezőjére, a

Kaletra lágy kapszulával végezték, melynél a lopinavir expozíciója 20%-kal alacsonyabb, mint a 200/50 mg tabletta esetén.

Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel.

Interakciós táblázat

A Kaletra és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, míg azt, hogy nincs változás, a „↔” jelzi, a „QD” a naponta egyszer, a „BID” a naponta kétszer és a „TID” a naponta háromszor).

Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg, naponta kétszer).

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Antiretrovirális szerek

 

 

Nukleozid/Nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

 

Sztavudin, Lamivudin

Lopinavir: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

Abakavir, Zidovudin

Abakavir, Zidovudin:

A csökkent abakavir- és

 

A Kaletra fokozott

zidovudin-koncentrációk klinikai

 

glükuronidációja következtében a

jelentősége nem ismert.

 

koncentrációk csökkenhetnek.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Dózismódosítás nem szükséges.

 

AUC: ↑ 32%

A magasabb

 

Cmax: ↔

tenofovir-koncentrációk

 

Cmin: ↑ 51%

potenciálhatják a tenofovirral járó

 

 

nemkívánatos eseményeket,

 

Lopinavir: ↔

köztük a vesebetegségeket.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Efavirenzzel történő együttes

 

AUC: ↓ 20%

alkalmazás esetén a Kaletra

 

Cmax: ↓ 13%

tabletta adagját naponta kétszer

 

Cmin: ↓ 42%

500/125 mg-ra kell emelni.

Efavirenz, 600 mg QD

 

A Kaletra-t - efavirenzzel együtt

 

Lopinavir: ↔

alkalmazva – nem szabad naponta

(Lopinavir/ritonavir

(az önmagában adott naponta

egyszer adni.

500/125 mg BID)

kétszer 400/100 mg-hoz

 

 

viszonyítva)

 

Nevirapine, 200 mg

Lopinavir:

Nevirapinnel történő együttes

BID

AUC: ↓ 27%

alkalmazás esetén a Kaletra

 

Cmax: ↓ 19%

tabletta adagját naponta kétszer

 

Cmin: ↓ 51%

500/125 mg-ra kell emelni.

 

 

A Kaletra-t - nevirapinnal együtt

 

 

alkalmazva – nem szabad naponta

 

 

egyszer adni.

Etravirin

Etravirin:

Dózismódosítás nem szükséges.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

tabletta 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

BID)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

A Kaletra és a rilpivirin együttes

 

AUC: ↑ 52%

adása megnöveli a rilpivirin

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

plazmakoncentrációját, de

kapszula 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

dózismódosítás nem szükséges.

 

BID)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(a CYP3A enzimek gátlása)

 

HIV CCR 5 antagonista

 

 

Maravirok

Maravirok:

A maravirok dózisát naponta

 

AUC: ↑ 295%

kétszer 150 mg-ra kell

 

Cmax: ↑ 97%

csökkenteni naponta kétszer

 

A lopinavir/ritonavir által okozott

400/100 mg Kaletra egyidejű

 

CYP3A-gátlás miatt

adása esetén.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Integráz inhibitor

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Dózismódosítás nem szükséges.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Egyéb HIV proteáz inhibitorokkal (PI-k) történő egyidejű alkalmazás

A jelenleg érvényben lévő terápiás ajánlásoknak megfelelően a proteáz inhibitorokkal végzett kettős terápia általában nem javasolt.

Fozamprevanir/

Fozamprevanir:

Proteáz inhibitorokat már kapott

ritonavir (700/100 mg

Az amprenavir koncentrációk

betegeknél a megemelt

BID)

jelentősen csökkennek.

fozamprevanir (1400 mg BID) és

 

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

(Lopinavir/ritonavir

 

BID) dózisok együttes

400/100 mg BID)

 

alkalmazása a nemkívánatos

 

 

gastrointestinalis események

vagy

 

magasabb előfordulási

 

 

gyakoriságát és a triglyceridek

Fozamprevanir

 

szintjének növekedését

(1400 mg BID)

 

eredményezte, miközben a

 

 

kombinációs rezsim nem növelte

(Lopinavir/ritonavir

 

a virológiai hatásosságot, ha a

533/133 mg BID)

 

fozamprevanir/ritonavir standard

 

 

dózisaival hasonlították össze.

 

 

Ezeknek a gyógyszereknek az

 

 

egyidejű alkalmazása nem

 

 

javasolt.

 

 

A Kaletra-t – amprenavirral

 

 

együtt alkalmazva – nem szabad

 

 

naponta egyszer adni.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

A hatásosság és a biztonságosság

 

AUC: ↔

tekintetében ennek a

 

Cmin: ↑ 3,5-szeres

kombinációnak a megfelelő

 

Cmax: ↓

dózisait nem állapították meg.

 

(az önmagában adott naponta

 

 

háromszor 800 mg indinavirhoz

 

 

viszonyítva)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(korábbi összehasonlításokhoz

 

 

viszonyítva)

 

Szakinavir

Szakinavir: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Ezeknek a gyógyszereknek az

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

együttes alkalmazása nem

 

Cmin: ↓ 70%

javasolt.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Savcsökkentő szerek

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidin (egyszeri

Ranitidin: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

150 mg-os adag)

 

 

Alfa1-adrenoreceptor gátlók

 

Alfuzozin

Alfuzozin: a lopinavir/ritonavir

A Kaletra és az alfuzozin együttes

 

okozta CYP3A-gátlás miatt az

adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont),

 

alfuzozin koncentrációja

mivel megnő az alfuzozin

 

várhatóan megnő.

adásával összefüggő toxicitás,

 

 

beleértve a hypothensiot.

Analgetikumok

 

 

Fentanil

Fentanil:

A mellékhatások (különösen a

 

a mellékhatások fokozott

légzésdepresszió, de a szedáció

 

kockázata (légzésdepresszió,

is) gondos monitorozása javasolt,

 

szedáció) a Kaletra CYP3A4

ha a fentanil és a Kaletra egyidejű

 

gátlása által okozott nagyobb

alkalmazására kerül sor.

 

plazma-koncentrációk miatt

 

Antianginás szerek

 

 

Ranolazin

A lopinavir/ritonavir okozta

A Kaletra és ranolazin egyidejű

 

CYP3A-gátlás miatt a ranolazin

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

koncentrációja várhatóan megnő.

4.3 pont).

Antiarrhythmiás szerek

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron: a

A Kaletra és amiodaron egyidejű

 

Kaletra CYP3A4-gátló hatása

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

miatt a plazmakoncentrációk

4.3 pont), mivel az arrhythmiák

 

növekedhetnek.

és egyéb súlyos mellékhatások

 

 

kockázata fokozódhat.

Digoxin

Digoxin:

A Kaletra és digoxin egyidejű

 

A Kaletra P-glikoprotein gátlása

alkalmazása esetén

 

következtében a

elővigyázatosság indokolt, és

 

plazmakoncentrációk

amennyiben rendelkezésre áll, a

 

növekedhetnek. Ahogy a

digoxin-koncentrációk terápiás

 

Pgp-indukció kialakul, az

gyógyszerszint-monitorozása

 

emelkedett digoxin-szint idővel

javasolt. Rendkívüli óvatosság

 

csökkenhet.

szükséges, ha a Kaletra-t digoxint

 

 

szedő betegeknek rendelik, mivel

 

 

a ritonavir Pgp-re gyakorolt akut

 

 

gátló hatása várhatóan jelentősen

 

 

emeli a digoxin-szintet. A már

 

 

Kaletra-t szedő betegeknél a

 

 

digoxin elkezdése a

 

 

digoxin-koncentrációknak a

 

 

vártnál valószínűleg kisebb

 

 

emelkedését eredményezi.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Bepridil, szisztémás

Bepridil, szisztémás lidokain,

Elővigyázatosság indokolt, és

lidokain és kinidin

kinidin

amennyiben rendelkezésre áll, a

 

A Kaletra-val történő egyidejű

terápiás gyógyszer-koncentrációk

 

alkalmazáskor a koncentrációk

monitorozása javasolt.

 

nőhetnek.

 

Antibiotikumok

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin:

A vesekárosodásban szenvedő

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

betegeknél (kreatinin-clearance

 

következtében a

< 30 ml/min) mérlegelni kell a

 

klaritromicin-AUC közepes

klaritromicin adagjának

 

mértékű emelkedése várható.

csökkentését (lásd 4.4 pont).

 

 

Óvatosnak kell lenni, ha a

 

 

klaritromicint a Kaletra-val együtt

 

 

károsodott máj- vagy

 

 

veseműködésű betegeknek adják.

Daganatellenes szerek

 

 

Afatinib

Afatinib:

A Kaletra afatinibbel való

 

AUC: ↑

együttes alkalmazásakor

(naponta kétszer 200 mg

Cmax: ↑

elővigyázatosság szükséges. Az

ritonavir)

 

adagolás módosítására vonatkozó

 

A növekedés nagysága a ritonavir

ajánlást lásd az afatinib

 

alkalmazásának időzítésétől függ.

alkalmazási előírásában. Az

 

 

afatinibbel kapcsolatos

 

A Kaletra BCRP- (emlő

mellékhatásokat monitorozni kell.

 

carcinoma rezisztencia

 

 

fehérje/ABCG2) és akut

 

 

P-gp-gátló hatása miatt.

 

Ceritinib

A Kaletra CYP3A- és P-gp-gátló

A Kaletra ceritinibbel való

 

hatása miatt a

együttes alkalmazásakor

 

szérumkoncentráció növekedhet.

elővigyázatosság szükséges. Az

 

 

adagolás módosítására vonatkozó

 

 

ajánlást lásd a ceritinib

 

 

alkalmazási előírásában. A

 

 

ceritinibbel kapcsolatos

 

 

mellékhatásokat monitorozni kell.

A legtöbb tirozin-kináz

A legtöbb tirozin-kináz gátló, pl.

E daganatellenes szerek

gátló, pl. a dazatinib és a

a dazatinib és a nilotinib,

toleranciára irányuló gondos

nilotinib, valamint a

valamint a vinkrisztin és a

monitorozása ajánlott.

vinkrisztin és a

vinblasztin is: a fokozottabb

 

vinblasztin

mellékhatások kockázata a

 

 

Kaletra CYP3A4 gátlása által

 

 

okozott nagyobb szérum-

 

 

koncentrációk miatt

 

Antikoagulánsok

 

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Warfarin

Warfarin:

Az INR (nemzetközi normalizált

 

A Kaletra-val történő együttes

arány) ellenőrzése javasolt.

 

alkalmazáskor a

 

 

CYP2C9-indukció következtében

 

 

a koncentrációk csökkenhetnek.

 

Rivaroxabán

Rivaroxabán:

A rivaroxabán és a Kaletra

(naponta kétszer 600 mg

AUC: ↑ 153%

együttes adása megemelheti a

ritonavir)

Cmax: ↑ 55%

rivaroxabán szintjét, ami

 

A lopinavir/ritonavir által okozott

fokozhatja a vérzés kockázatát. A

 

CYP3A- és P-gp-gátlás miatt.

rivaroxabán alkalmazása nem

 

 

javasolt egyidejűleg Kaletra-

 

 

kezelésben részesülő betegeknél

 

 

(lásd 4.4 pont).

Vorapaxár

A Kaletra CYP3A-gátló hatása

A vorapaxár és a Kaletra együttes

 

miatt a szérumkoncentráció

adása nem javasolt (lásd 4.4 pont

 

növekedhet.

és a vorapaxár alkalmazási

 

 

előírása).

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Antikonvulzív szerek

 

 

Fenitoin

Fenitoin:

A fenitoin Kaletra-val történő

 

A dinamikus egyensúlyi állapotú

együttes alkalmazása esetén

 

koncentrációk a Kaletra okozta

óvatosan kell eljárni.

 

CYP2C9- és CYP2C19- indukció

 

 

következtében közepes mértékben

A lopinavirral/ritonavirral történő

 

csökkentek.

együttes alkalmazás esetén a

 

Lopinavir:

fenitoin-szintet monitorozni kell.

 

 

 

A fenitoin okozta

Fenitoinnal történő együttes

 

CYP3A-indukció következtében a

alkalmazás esetén a Kaletra

 

koncentrációk csökkennek.

adagjának emelésére lehet

 

 

szükség. A dózismódosítást a

 

 

klinikai gyakorlatban nem

 

 

értékelték.

 

 

A Kaletra-t fenitoinnal együtt

 

 

alkalmazva – nem szabad naponta

 

 

egyszer adni.

Karbamazepin és

Karbamazepin:

A Kaletra karbamazepinnel vagy

fenobarbitál

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

fenobarbitállal történő együttes

 

következtében a

alkalmazás esetén

 

szérumkoncentrációk

elővigyázatosság szükséges.

 

növekedhetnek.

A karbamazepin- és a

 

 

 

Lopinavir:

fenobarbitál-szinteket a

 

A koncentrációk a karbamazepin

lopinavirrel/ritonavirrel történő

 

és fenobarbitál okozta

együttes adás esetén monitorozni

 

CYP3A-indukció következtében

kell.

 

csökkenhetnek.

Karbamazepinnel vagy

 

 

 

 

fenobarbitállal történő együttes

 

 

alkalmazás esetén a Kaletra

 

 

adagjának emelésére lehet

 

 

szükség. A dózismódosítást a

 

 

klinikai gyakorlatban nem

 

 

értékelték.

 

 

A Kaletra-t - karbamazepinnel és

 

 

fenobarbitállal együtt alkalmazva

 

 

– nem szabad naponta egyszer

 

 

adni

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Lamotrigin és valproát

Lamotrigin:

A betegeket szorosan ellenőrizni

 

AUC: ↓ 50%

kell a csökkent valproinsav hatás

 

Cmax: ↓ 46%

miatt, ha a Kaletra-t együttesen

 

Cmin: ↓ 56%

alkalmazzák valproinsavval vagy

 

A lamotrigin glukuronidációjának

valproáttal.

 

Kaletra kezelést kezdő vagy

 

indukciója miatt.

 

 

abbahagyó betegek, akik

 

Valproát: ↓

egyidejűleg fenntartó dózisban

 

 

lamotrigint szednek: szükséges

 

 

lehet a lamotrigin dózisának

 

 

emelése a Kaletra

 

 

megkezdésekor, illetve

 

 

csökkentése a Kaletra

 

 

abbahagyásakor, ezért a

 

 

lamotrigin plazma kocentrációját

 

 

monitorozni kell, különösen a

 

 

Kaletra kezelés megkezdése vagy

 

 

abbahagyása előtt és további két

 

 

hétig annak eldöntésére, hogy

 

 

szükséges-e a lamotrigin

 

 

dózismódosítása.

 

 

Kaletra-t szedő betegeknél,

 

 

akiknél lamotrigint kezdenek:

 

 

valószínűleg nem szükséges a

 

 

lamotrigin ajánlott

 

 

dózistitrálásának módosítása.

Antidepresszánsok és anxiolitikumok

 

 

 

 

Trazodon, egyszeri adag

Trazodon:

Nem ismert, hogy a

 

AUC: ↑ 2,4-szeres

lopinavir/ritonavir kombináció a

(Ritonavir, 200 mg

 

trazodon-expozíció hasonló

BID)

A trazodon és a ritonavir egyidejű

emelkedését okozza-e. A

 

adását követően nemkívánatos

kombinációt óvatosan kell

 

eseményként hányingert,

alkalmazni, és mérlegelni kell

 

szédülést, hypotoniát és ájulást

alacsonyabb trazodon dózis

 

észleltek.

alkalmazását.

Gombaellenes szerek

 

 

Ketokonazol és

Ketokonazol, itrakonazol: A

A ketokonazol és itrakonazol

itrakonazol

Kaletra okozta CYP3A-gátlás

magas dózisai (> 200 mg/nap)

 

következtében a

nem ajánlottak.

 

szérumkoncentrációk

 

 

növekedhetnek.

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

A vorikonazol és az alacsony

 

A koncentrációk csökkenhetnek.

dózisú ritonavir (100 mg BID),

 

 

ahogy azt a Kaletra is

 

 

tartalmazza, együttes adását

 

 

kerülni kell, kivéve, ha a

 

 

haszon/kockázat arány értékelése

 

 

az adott betegnél indokolja a

 

 

vorikonazol alkalmazását.

Köszvény elleni szerek

 

 

Kolchicin – egyszeri

Kolchicin:

A Kaletra és a kolchicin együttes

adag

AUC: ↑ 3-szoros

alkalmazása ellenjavallt csökkent

(Ritonavir 200 mg BID)

Cmax: ↑ 1,8-szeres

vese- és/vagy májműködésű

A ritonavir okozta P-gp- és/vagy

betegeknél a kolchicin adásával

 

CYP3A4-gátlás miatt.

összefüggő súlyos és/vagy

 

 

életveszélyes mellékhatások,

 

 

pl. neuromuszkuláris toxicitás

 

 

(beleértve a rhabdomyolysist)

 

 

esetleges nagyobb valószínűsége

 

 

miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

 

 

Normál vese- vagy májfunkciójú

 

 

betegeknél a kolchicin adagjának

 

 

csökkentése vagy a

 

 

kolchicin-kezelés felfüggesztése

 

 

javasolt a Kaletra-kezelés

 

 

szükségessége esetén. Lásd a

 

 

kolchicin alkalmazási előírását.

Fertőzés elleni szerek

 

 

Fuzidinsav

Fuzidinsav:

A Kaletra és a fuzidinsav együttes

 

A lopinavir/ritonavir okozta

adása ellenjavallt bőrgyógyászati

 

CYP3A-gátlás miatt a

indikációkban a fuzidinsav

 

koncentrációja megnőhet.

alkalmazásával összefüggő

 

 

nemkívánatos események

 

 

fokozott kockázata, különösen a

 

 

rhabdomyolysis miatt (lásd

 

 

4.3 pont). Ha osteoarticularis

 

 

fertőzésekben alkalmazzák, ahol

 

 

az egyidejű adás elkerülhetetlen,

 

 

különösen javasolt az

 

 

izomeredetű nemkívánatos

 

 

eseményekre irányuló szoros

 

 

klinikai monitorozás (lásd

 

 

4.4 pont).

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Mycobacterium-ellenes szerek

 

Bedakvilin

Bedakvilin:

A bedakvilin okozta

(egyszeri dózis)

AUC: ↑ 22 %

nemkívánatos események

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

kockázata miatt a bedakvilin és a

 

lopinavir/ritonavir kombinált

400 /100 mg BID,

A bedakvilin

adását kerülni kell. Amennyiben

többszöri dózis)

plazma-expozíciójára gyakorolt

az együttes alkalmazás haszna

 

erőteljes hatás figyelhető meg a

felülmúlja a kockázatot, a

 

lopinavir/ritonavir hosszan tartó

bedakvilint és a

 

együttes alkalmazása során.

lopinavir/ritonavirt körültekintően

 

 

kell együtt alkalmazni. Az

 

CYP3A4 gátlás valószínűleg a

elektrokardiogramm és a

 

lopinavir/ritonavir alkalmazás

transzaminázszintek gyakoribb

 

következménye.

monitorozása javasolt (lásd

 

 

4.4 pont valamint a bedakvilin

 

 

Alkalmazási előírása).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

A DM-6705 összefüggésbe

BID)

AUC: ↑ 22%

hozható a QTc szakasz

 

 

megnyúlásának kockázatával, így

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (delamanid aktív

amennyiben a delamanid és a

400 /100 mg BID)

metabolit):

lopinavir/ritonavir együttes adása

 

AUC: ↑ 30%

szükséges, nagyon gyakori EKG

 

 

monitorozás javasolt a teljes

 

A DM-6705 expozícióra

delamanid kezelési időszak alatt

 

gyakorolt erőteljesebb hatás

(lásd 4.5 pont és a delamanid

 

figyelhető meg a

alkalmazási előírása).

 

lopinavir/ritonavir hosszan tartó

 

 

együttes alkalmazása során.

 

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (az anyavegyület és az

A Kaletra és a rifabutin egyidejű

 

aktív 25-O-dezacetil metabolit):

alkalmazása esetén a rifubatin

 

AUC: ↑ 5,7-szeres

javasolt dózisa hetente háromszor

 

Cmax: ↑ 3,5-szeres

150 mg, maghatározott napokon

 

 

(pl. hétfőn, szerdán és pénteken).

 

 

A rifabutin-koncentráció várható

 

 

növekedése miatt indokolt a

 

 

rifabutinnal kapcsolatos

 

 

mellékhatások, köztük a

 

 

neutropenia és az uveitis

 

 

szorosabb ellenőrzése. Javasolt a

 

 

rifabutin dózisát tovább

 

 

csökkenteni hetente kétszer

 

 

150 mg-ra a hét meghatározott

 

 

napjain azoknál a betegeknél,

 

 

akik a heti háromszor 150 mg-os

 

 

dózist nem tolerálják. Szemelőtt

 

 

kell tartani, hogy a heti kétszer

 

 

150 mg-os dózis nem feltétlenül

 

 

biztosít optimális rifabutin

 

 

koncentrációt, ami rifamicin-

 

 

rezisztencia kockázatához és

 

 

sikertelen kezeléshez vezethet. A

 

 

Kaletra esetén dózis módosítására

 

 

nincs szükség.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Rifampicin

Lopinavir:

A Kaletra és a rifampicin

 

A rifampicin okozta

egyidejű alkalmazása nem

 

CYP3A-indukció következtében a

javasolt, mivel a

 

lopinavir-koncentrációk

lopinavir-koncentrációk

 

nagymértékű csökkenését lehet

csökkenése következtében

 

észlelni.

jelentősen csökkenhet a lopinavir

 

 

terápiás hatása. A rifampicin

 

 

CYP 3A4-induktor hatásának

 

 

kompenzálása érdekében a

 

 

Kaletra adagjának naponta kétszer

 

 

400 mg/400 mg-ra (vagyis

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) történő módosítása

 

 

megengedett. Ez a

 

 

dózismódosítás azonban

 

 

ALT/AST-emelkedéssel és a

 

 

gastrointestinalis zavarok

 

 

fokozódásával járhat. Ezért ezt a

 

 

kombinációt kerülni kell, kivéve,

 

 

ha azt feltétlenül szükségesnek

 

 

tartják. Ha ennek a

 

 

kombinációnak az alkalmazását

 

 

elkerülhetetlennek ítélik, akkor a

 

 

rifampicin mellett a Kaletra

 

 

naponta kétszer

 

 

400 mg/400 mg-ra emelt adagját

 

 

csak a biztonságosság és a

 

 

terápiás gyógyszerszint szigorú

 

 

ellenőrzése mellett lehet

 

 

alkalmazni. A Kaletra adagját

 

 

csak a rifampicin adásának

 

 

megkezdését követően lehet

 

 

megemelni (lásd 4.4 pont).

Antipszichotikumok

 

 

Lurazidon

A CYP3A lopinavir/ritonavir

A lurazidonnal történő egyidejű

 

általi gátlása miatt várhatóan nő a

alkalmazás ellenjavallt (lásd

 

lurazidon koncentrációja.

4.3 pont).

Kvetiapin

A CYP3A lopinavir/ritonavir

A Kaletra és a kvetiapin egyidejű

 

általi gátlása miatt várhatóan nő a

alkalmazása ellenjavallt, mivel ez

 

kvetiapin koncentrációja.

fokozhatja a kvetiapinnal

 

 

összefüggő toxicitást.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Benzodiazepinek

 

 

Midazolám

Per os midazolám:

A Kaletra-t tilos per os

 

AUC: ↑ 13-szoros

midazolámmal együtt alkalmazni

 

Parenterális midazolám:

(lásd 4.3 pont), míg a Kaletra és a

 

AUC: ↑ 4-szeres

parenterális midazolám együttes

 

a Kaletra okozta CYP3A-gátlás

alkalmazásakor óvatosan kell

 

következtében.

eljárni. Ha a Kaletra-t parenterális

 

 

midazolámmal adják egyidejűleg,

 

 

akkor azt intenzív osztályon vagy

 

 

hasonló körülmények között kell

 

 

végezni, ami légzésdepresszió

 

 

és/vagy tartós szedáció esetén

 

 

lehetővé teszi a szoros klinikai

 

 

megfigyelést és a megfelelő

 

 

orvosi kezelést. Mérlegelni kell a

 

 

midazolám dózisának

 

 

módosítását, különösen akkor, ha

 

 

több mint egy midazolám adagot

 

 

adnak.

Béta2 –receptor agonista (hosszú hatású)

 

Szalmeterol

Szalmeterol:

A két szer kombinációja a

 

A lopinavir/ritonavir okozta

szalmeterol adásával összefüggő

 

CYP3A-gátlás miatt a

cardiovascularis nemkívánatos

 

koncentrációja várhatóan megnő.

események fokozott kockázatával

 

 

járhat, így pl. QT-megnyúlással,

 

 

palpitáció érzéssel és sinus

 

 

tachycardiával. Ezért a

 

 

szalmeterol együttes adása

 

 

Kaletra-val nem javasolt (lásd

 

 

4.4 pont).

Kalciumcsatorna-blokkolók

 

Felodipin, nifedipin és

Felodipin, nifedipin, nikardipin:

Ezeknek a gyógyszereknek a

nikardipin

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

Kaletra-val történő egyidejű

 

következtében a koncentrációk

alkalmazásakor a terápiás hatások

 

növekedhetnek.

és a mellékhatások klinikai

 

 

ellenőrzése javasolt.

Kortikoszteroidok

 

 

Dexametazon

Lopinavir:

Ezeknek a gyógyszereknek a

 

A dexametazon okozta

Kaletra-val történő egyidejű

 

CYP3A-indukció következtében a

alkalmazásakor a terápiás hatások

 

koncentrációk csökkenhetnek.

és a mellékhatások klinikai

 

 

ellenőrzése javasolt.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Inhalációs, injektálható

Flutikazon propionát, 50 g

Erőteljesebb hatások várhatók, ha

vagy intranazális

intranazálisan naponta négyszer:

a flutikazon-propionátot

flutikazon-propionát,

Plazmakoncentrációk ↑

inhalálják. Szisztémás

budezonid, triamcinolon

Kortizol-szint ↓ 86%

kortikoszteroid hatásokról, köztük

 

 

Cushing-szindrómáról és

 

 

mellékvese szuppresszióról

 

 

számoltak be a ritonavirt és

 

 

inhalált vagy intranasalisan

 

 

alkalmazott

 

 

flutikazon-propionátot kapó

 

 

betegeknél. Ez a P450 3A

 

 

útvonalon keresztül

 

 

metabolizálódó egyéb

 

 

kortikoszteroidoknál, például a

 

 

budezonidnál és triamcinolonnál

 

 

is felléphet. Ennek következtében

 

 

a Kaletra és ezen

 

 

glükokortikoidok egyidejű

 

 

alkalmazása nem javasolt, kivéve,

 

 

ha a kezelés potenciális előnyei

 

 

meghaladják a szisztémás

 

 

kortikoszteroid hatások

 

 

kockázatát (lásd 4.4 pont). A

 

 

lokális és a szisztémás hatások

 

 

ellenőrzése mellett mérlegelni

 

 

kell a glükokortikoidok dózisának

 

 

csökkentését vagy egy olyan

 

 

glükokortikoidra történő váltást,

 

 

ami nem szubsztrátja a

 

 

CYP3A4-nek (pl. beklometazon).

 

 

Ezen kívül a glükokortikoidok

 

 

megvonása esetén a progresszív

 

 

dóziscsökkentést esetleg hosszabb

 

 

időn keresztül kell végezni.

Foszfodiészteráz (PDE5) inhibitorok

 

Avanafil

Avanafil:

A Kaletra és az avanafil együttes

(600 mg ritonavir BID)

AUC: ↑ 13-szoros

adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

a CYP3A lopinavir/ritonavir

 

 

okozta gátlása miatt

 

Tadalafil

Tadalafil:

A pulmonalis artériás hypertonia

 

AUC: ↑ 2-szeres

kezelésében:

 

A lopinavir/ritonavir okozta

A Kaletra és a szildenafil együttes

 

CYP3A4-gátlás következtében.

adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

 

A Kaletra és a tadalafil egyidejű

 

 

alkalmazása nem javasolt.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Szildenafil

Szildenafil:

Erectilis dysfunctióban:

 

AUC: ↑ 11-szeres

Ha a Kaletra-t kapó betegeknek

 

A lopinavir/ritonavir okozta

szildenafilt vagy tadalafilt

 

CYP3A-gátlás következtében.

rendelnek, akkor különös

 

 

elővigyázatosság szükséges,

 

 

valamint a nemkívánatos

 

 

események köztük a hypotonia, az

 

 

ájulás, a látászavar és a tartós

 

 

erectio fokozott monitorozása

 

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

Ha a Kaletra-val egyidejűleg

 

 

alkalmazzák, akkor a szildenafil

 

 

dózisa 48 óra alatt semmilyen

 

 

körülmények között nem

 

 

haladhatja meg a 25 mg-ot, és a

 

 

tadalafil adagja 72 óra alatt nem

 

 

haladhatja meg a 10 mg-ot.

 

 

 

Vardenafil

Vardenafil:

A vardenafil és a Kaletra együttes

 

AUC: ↑ 49-szeres

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

4.3 pont).

 

következtében.

 

HCV proteáz inhibitorok

 

 

Boceprevir naponta

Boceprevir:

A Kaletra és a boceprevir

háromszor 800 mg

AUC: ↓ 45%

egyidejű adása nem ajánlott.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Szimeprevir naponta

Szimeprevir:

A Kaletra és a szimeprevir

200 mg (100 mg

AUC: ↑ 7,2-szeres

egyidejű adása nem ajánlott.

ritonavir BID)

Cmax: ↑ 4,7-szeres

 

 

Cmin: ↑ 14,4-szeres

 

Telaprevir naponta

Telaprevir:

A Kaletra és a telaprevir egyidejű

háromszor 750 mg

AUC: ↓ 54%

adása nem ajánlott.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Az egyidejűleg

 

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

 

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

 

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

 

geometriai változás (%)

 

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

 

mechanizmusa

 

Gyógynövénykészítmények

 

 

Orbáncfű

 

Lopinavir:

Az orbáncfüvet tartalmazó

(Hypericum perforatum)

 

Az orbáncfüvet tartalmazó

gyógynövénykészítményeket tilos

 

 

gyógynövénykészítmények

lopinavirrel és ritonavirrel

 

 

okozta CYP3A-indukció

kombinálni. Ha a beteg már

 

 

következtében a koncentrációk

orbáncfüvet szed, akkor az

 

 

csökkenhetnek.

orbáncfű alkalmazását abba kell

 

 

 

hagyni, és amennyiben

 

 

 

lehetséges, a vírusszintet

 

 

 

ellenőrizni kell. A lopinavir és a

 

 

 

ritonavir szintje az orbáncfű

 

 

 

abbahagyásakor növekedhet. A

 

 

 

Kaletra dózisának módosítására

 

 

 

lehet szükséges. Az induktor

 

 

 

hatás az orbáncfű-kezelés

 

 

 

abbahagyását követően legalább

 

 

 

két hétig fennmaradhat (lásd

 

 

 

4.3 pont). Ezért a Kaletra

 

 

 

alkalmazását az orbáncfű

 

 

 

elhagyását követően 2 héttel lehet

 

 

 

biztonságosan elkezdeni.

Immunszuppresszánsok

 

 

Ciklosporin, szirolimusz

 

Ciklosporin, szirolimusz

Ezen gyógyszerek

(rapamicin) és

 

(rapamicin), takrolimusz:

plazmaszintjének

takrolimusz

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

stabilizálódásáig a terápiás

 

 

következtében a koncentrációk

koncentrációk gyakoribb

 

 

növekedhetnek.

ellenőrzése szükséges.

Lipidszint csökkentők

 

 

Lovasztatin és

 

Lovasztatin és szimvasztatin:

Mivel a HMG-CoA reduktáz

szimvasztatin

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

inhibitorok koncentrációjának

 

 

következtében a

növekedése myopathiát, köztük

 

 

plazmakoncentrációk jelentősen

rhabdomyolysist is okozhat, ezért

 

 

növekednek.

ezeknek a szereknek a Kaletra-val

 

 

 

történő kombinálása ellenjavallt

 

 

 

(lásd 4.3 pont).

Atorvasztatin

 

Atorvasztatin:

A Kaletra atorvasztatinnal történő

 

 

AUC: ↑ 5,9-szeres

kombinálása nem javasolt. Ha az

 

 

Cmax: ↑ 4,7-szeres

atorvasztatin alkalmazását

 

 

A Kaletra okozta CYP3A-gátlás

feltétlenül szükségesnek tartják,

 

 

következtében.

akkor a lehető legalacsonyabb

 

 

 

atorvasztatin dózist kell

 

 

 

alkalmazni, és a biztonságosságot

 

 

 

gondosan monitorozni kell (lásd

 

 

 

4.4 pont).

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Rozuvasztatin, 20 mg

Rozuvasztatin:

A Kaletra és a rozuvasztatin

QD

AUC: ↑ 2-szeres

egyidejű alkalmazásakor óvatosan

 

Cmax: ↑ 5-szeres

kell eljárni, és csökkentett

 

Mivel a rozuvasztatint a CYP3A4

dózisok adását kell mérlegelni

 

gyengén metabolizálja, ezért a

(lásd 4.4 pont).

 

plazmakoncentrációi emelkedését

 

 

észlelték. Ennek az interakciónak

 

 

a mechanizmusa eredhet a

 

 

transzportfehérjék gátlásából.

 

Fluvasztatin vagy

Fluvasztatin, pravasztatin:

Ha egy HMG-CoA reduktáz

pravasztatin

Klinikailag jelentős kölcsönhatás

inhibitorral végzett kezelés

 

nem várható.

javallott, akkor fluvasztatin vagy

 

A pravasztatin nem

pravasztatin alkalmazása javasolt.

 

metabolizálódik a CYP450-en.

 

 

A fluvasztatin részben

 

 

metabolizálódik a CYP2C9-en.

 

Opioidok

 

 

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Dózismódosítás nem szükséges.

Metadon

Metadon: ↓

A metadon plazmakoncentrációk

 

 

monitorozása javasolt.

Orális fogamzásgátlók

 

 

Etinil-ösztradiol

Etinil-ösztradiol:

A Kaletra és az etinil-ösztradiol

 

 

tartalmú fogamzásgátlók egyidejű

 

 

alkalmazása esetén (a

 

 

fogamzásgátló formulájától

 

 

függetlenül, pl. orális vagy

 

 

tapasz), kiegészítő fogamzásgátló

 

 

módszert kell alkalmazni.

Dohányzásról való leszokást segítő szerek

 

Bupropion

Buproprion és aktív metabolitja, a

Amennyiben a lopinavir/ritonavir

 

hidroxibupropion:

bupropionnal történő egyidejű

 

AUC és Cmax ↓ ~50%

alkalmazását elkerülhetetlennek

 

 

ítélik, akkor azt a megfigyelt

 

Ez a hatás a bupropion

indukció ellenére a javasolt adag

 

metabolizmus indukciójának lehet

túllépése nélkül, a bupropion

 

a következménye.

hatásosságának szoros klinikai

 

 

ellenőrzése mellett kell végezni.

Az egyidejűleg

A gyógyszerszintre gyakorolt

A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer,

hatások

alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

klinikai javaslat

 

 

 

Cmin-ben bekövetkező átlagos

 

 

geometriai változás (%)

 

 

A gyógyszerkölcsönhatás

 

 

mechanizmusa

 

Vasodilatatiot okozó szerek

 

Boszentán

Lopinavir - ritonavir:

A Kaletra és a boszentán együttes

 

A lopinavir/ritonavir

adásakor óvatosan kell eljárni.

 

plazmakoncentrációja

Ha a Kaletra-t és a boszentánt

 

lecsökkenhet a boszentán okozta

egyidejűleg alkalmazzák, a HIV

 

CYP3A4-indukció miatt.

kezelés hatásosságát monitorozni

 

 

kell, és a betegeket szorosan

 

Boszentán:

obszerválni kell a boszentán

 

AUC: ↑ 5-szörös

toxicitása irányában, különösen

 

Cmax: ↑ 6-szoros

az egyidejű alkalmazás első

 

Kezdetben, bosentan Cmin: ↑kb.

hetében.

 

48-szorosával a

 

 

lopinavir/ritonavir okozta

 

 

CYP3A4-gátlás miatt.

 

 

 

 

Riociguat

A Kaletra CYP3A- és P-gp-gátló

A riociguat és a Kaletra együttes

 

hatása miatt a

adása nem javasolt (lásd 4.4 pont

 

szérumkoncentráció növekedhet.

és a riociguat alkalmazási

 

 

előírása).

Egyéb gyógyszerek

Az ismert metabolikus profilok alapján klinikailag jelentős interakciók nem várhatók a Kaletra és a dapszon, a trimetoprim/szulfametoxazol, azitromicin vagy flukonazol között.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Általános szabály, hogy amikor terhes nők HIV fertőzésének antiretrovirális szerekkel történő kezeléséről és következésképpen a HIV fertőzés újszülöttre történő vertikális átvitele kockázatának csökkentéséről döntünk, a magzat biztonságának jellemzésére az állatkísérletes adatokat és a terhes nőknél szerzett klinikai tapasztalatot kell figyelembe venni.

A lopinavir/ritonavir kombinációt több, mint 3000 várandós nőnél értékelték, közülük több, mint ezret az első trimeszter során.

Az 1989. januárban alapított Antiretrovirális Terhességi Regiszter által végzett posztmarketing felmérésben az első trimeszterben Kaletra-val kezelt több, mint 1000 nőnél nem jelentették a születési rendellenességek kockázatának emelkedését. A születési rendellenességek előfordulási gyakorisága bármely trimeszterben történt lopinavir-kezelés után összehasonlítható az általános népességnél tapasztalt gyakorisággal. Nem észleltek közös etiológiára utaló születési rendellenességeket. Állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az említett korlátozott adatok alapján a rendellenességek kockázata emberben nem valószínű. A lopinavir használható terhességben, amennyiben az klinikailag szükséges.

Szoptatás

Patkányokon végzett vizsgálatokban a lopinavir kiválasztódott a tejbe. Nem ismert, hogy ez a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Általános szabályként ajánlott, hogy HIV-fertőzött nők ne szoptassák újszülöttjüket semmilyen körülmények között, hogy a HIV vírus átvitelét elkerüljék.

Termékenység

Állatkísérletek nem mutattak hatást a termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre a lopinavir/ritonavir termékenységre gyakorolt hatásáról.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy émelygést jelentettek a Kaletra-val való kezelés során (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a. A biztonságossági profil összefoglalása

A Kaletra biztonságosságát több mint 2600 beteg esetében vizsgálták II-IV-fázisú klinikai vizsgálatokban, amelyekben több, mint 700-an kaptak naponta egyszer 800/200 mg dózist (6 kapszulát vagy 4 tablettát). A nukleozid reverz transzkriptázgátlók (NRIT-k) mellett néhány vizsgálatban a Kaletra efivarenzzel vagy nevirapinnel együttesen került alkalmazásra.

A Kaletrával összefüggő leggyakoribb mellékhatások közé a klinikai vizsgálatok során a hasmenés, az

émelygés, a hányás, a hypertriglycerinaemia és a hyperchlolesterinaemia tartozott. Hasmenés, émelygés és hányás a kezelés kezdetén, míg a hypertriglycerinaemia és a hypercholesterinaemia később fordulhat elő. A kezelés során bekövetkező mellékhatások a II-IV-vizsgálatokban résztvevők 7%-a esetében vezettek a vizsgálat idő előtti megszakításához.

Fontos megjegyezni, hogy Kaletra-t szedő betegek esetén pancreatitis előfordulásáról számoltak be, beleértve azokat, akiknél hypertriglyceridaemia fejlődött ki. A Kaletra-terápia során a PR intervallum ritkán bekövetkező megnyúlásáról számoltak be (lásd 4.4 pont: pancreatitis és lipidszint-emelkedés).

b. A mellékhatások táblázatos felsorolása

Klinikai vizsgálatokban és posztmarketing tapasztalatok során megfigyelt mellékhatások felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél:

Az alábbi eseményeket azonosították mellékhatásként. A gyakorisági kategóriák minden jelentett, közepesen súlyos, illetve súlyos eseményt magukban foglalnak, tekintet nélkül az egyéni ok-okozati

értékelésre. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - < 1/10), nem gyakori (1/1000 - ≤ 1/100) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A „Nem ismert” gyakorisági megjelölésű eseményeket a posztmarketing mellékhatásfigyelő rendszeren át észlelték.

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti

Gyakoriság

Mellékhatás

csoportosítás

 

 

Fertőző betegségek és

Nagyon gyakori

Felső légúti fertőzés

parazitafertőzések

Gyakori

Alsó légúti fertőzés, bőrfertőzések, köztük

 

 

cellulitis, folliculitis és furunkulus

Vérképzőszervi és

Gyakori

Anaemia, leucopenia, neutropenia,

nyirokrendszeri betegségek és

 

lymphadenopathia

tünetek

 

 

Immunrendszeri betegségek és

Gyakori

Túlérzékenység, közte urticaria és angioedema

tünetek

 

 

 

Nem gyakori

Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma

Endokrin betegségek és tünetek

Nem gyakori

Hypogonadismus

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti

Gyakoriság

Mellékhatás

csoportosítás

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási

Gyakori

Vércukor-rendellenességek, köztük diabetes

betegségek és tünetek

 

mellitus, hypertriglycerinaemia,

 

 

hypercholesterinaemia, testtömeg-csökkenés,

 

 

étvágycsökkenés

 

Nem gyakori

Testtömeg-gyarapodás, étvágyfokozódás

Pszichiátriai kórképek

Gyakori

Szorongás

 

Nem gyakori

Szokatlan álmok, csökkent libido

Idegrendszeri betegségek és

Gyakori

Fejfájás (közte migrén), neuropathia (közte

tünetek

 

perifériás neuropathia), szédülés, insomnia

 

Nem gyakori

Cerebrovascularis történés, görcsök, dysgeusia,

 

 

ageusia, tremor

Szembetegségek és szemészeti

Nem gyakori

Látáskárosodás

tünetek

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő

Nem gyakori

Tinnitus, vertigo

szerv betegségei és tünetei

 

 

Szívbetegségek és a szívvel

Nem gyakori

Atherosclerosis, pl. myocardialis infarctus,

kapcsolatos tünetek

 

atrioventricularis block, tricuspidalis billentyű-

 

 

elégtelenség

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Gyakori

Hypertonia

 

Nem gyakori

Mélyvénás thrombosis

Emésztőrendszeri betegségek és

Nagyon gyakori

Hasmenés, émelygés

tünetek

Gyakori

Pancreatitis1, hányás, gastrooesophagealis reflux

 

 

betegség, gastroenteritis és colitis, hasi fájdalom

 

 

(felhasi és alhasi), hasi feszülés, dyspepsia,

 

 

aranyeres csomók, haspuffadás

 

Nem gyakori

Gastrointestinalis vérzés, közte

 

 

gastrointestinalis fekély, duodenitis, gastritis és

 

 

rectalis vérzés, stomatitis és szájüregi fekélyek,

 

 

széklet-inkontinencia, székrekedés,

 

 

szájszárazság

Máj- és epebetegségek, illetve

Gyakori

Hepatitis, közte AST-, ALT- és GGT-

tünetek

 

emelkedések

 

Nem gyakori

Hepatikus steatosis, májmegnagyobbodás,

 

 

cholangitis, hyperbilirubinaemia

 

Nem ismert

Sárgaság

A bőr és a bőralatti szövet

gyakori

Bőrkiütés, közte maculopapulás bőrkiütés,

betegségei és tünetei

 

dermatitis/bőrkiütés, közte ekcéma és

 

 

seborrhoeás dermatitis, éjszakai izzadások,

 

 

pruritus

 

Nem gyakori

Alopecia, capillaritis, vasculitis

 

Nem ismet

Stevens-Johnson szindrómae, erythema

 

 

multiforme

A csont- és izomrendszer,

Gyakori

Myalgia, csont-izomrendszeri fájdalom, közte

valamint a kötőszövet

 

artralgia és hátfájás, izomrendellenességek, pl.

betegségei és tünetei

 

gyengeség és görcsök

 

Nem gyakori

Rhabdomyolysis, osteonecrosis

Vese- és húgyúti

Nem gyakori

Csökkent kreatinin-clearance, nephritis,

rendellenességek és tünetek

 

haematuria

A nemi szervekkel és az

Gyakori

Erectilis dysfunctio, menstruációs zavarok -

emlőkkel kapcsolatos

 

amenorrhoea, menorrhagia

betegségek és tünetek

 

 

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti

Gyakoriság

Mellékhatás

csoportosítás

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás

Gyakori

Fáradtság, közte asthenia

helyén fellépő reakciók

 

 

1 Lásd a 4.4 pontban a pancreatitist és a lipideket

c. Válogatott mellékhatások leírása

Ritonavirt és inhalációsan, illetve intranasalisan adagolt flutikazon-propionátot kapó betegeknél Cushing-szin