Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Alkalmazási előírás - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveKalydeco
ATC-kódR07AX02
Hatóanyagivacaftor
GyártóVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Kalydeco 150 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg ivakaftor filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

167,2 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Világoskék, kapszula alakú, egyik oldalán fekete festékkel nyomtatott, „V 150” felirattal ellátott, másik oldalán felirat nélküli filmtabletta (16,5 mm x 8,4 mm, tabletta alakú).

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Kalydeco tabletta cysticus fibrosisban (CF) szenvedő, 6 éves és idősebb, 25 kg vagy nagyobb testtömegű betegek kezelésére javallott, akik a következő kapuzási (III. osztályú) mutációk egyikével rendelkeznek a CFTR-génen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vagy S549R (lásd a 4.4 és 5.1 pont).

A Kalydeco tabletta javallott továbbá cysticus fibrosisban (CF) szenvedő, 18 éves és idősebb betegek kezelésére, akik R117H-mutációt hordoznak a CFTR-génen (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A Kalydeco-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik a cysticus fibrosis kezelésében jártasak. Ha a beteg genotípusa nem ismert, akkor a kezelés megkezdése előtt pontos és validált genotipizálási módszerrel igazolni kell a fent felsorolt kapuzási (III. osztályú) mutációk egyikének vagy egy R117H-mutációnak a jelenlétét a CFTR-gén legalább egyik alléljén. A helyi klinikai ajánlásoknak megfelelően meg kell határozni az R117H-mutációval azonosított poli-T-variáns fázisát.

Adagolás

Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb, 25 kg vagy nagyobb testtömegű gyermekek

A Kalydeco tabletta ajánlott adagja 150 mg, zsírtartalmú étellel együtt, 12 óránként szájon át bevéve (300 mg-os napi összdózis).

Kihagyott adag

Amennyiben kimarad egy adag, és a szokásos bevételi időponthoz képest még nem telt el 6 óra, azt kell tanácsolni a betegnek, hogy mihamarabb vegye be az adagot, majd a következő adagot a szokásos időben vegye be. Ha több mint 6 óra telt el a szokásos bevételi időpont óta, akkor azt kell tanácsolni a betegnek, hogy várja meg a következő adag esedékes időpontját.

CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása

A CYP3A erős inhibitoraival (például ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin és klaritromicin) történő egyidejű alkalmazása esetén a Kalydeco-adagot hetente kétszer 150 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.4 és 4.5 pont).

A CYP3A közepesen erős inhibitoraival (például flukonazol, eritromicin) egyidejűleg történő alkalmazása esetén a Kalydeco-adagot naponta egyszer 150 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Különleges populációk

Idősek

Bár a 6. számú vizsgálatból igen korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre a CFTR-génen

R117H-mutációt hordozó, ivakaftorral kezelt idős betegekre vonatkozó adatok, dózismódosítás nem tekinthető szükségesnek, kivéve, ha közepes fokban beszűkült májműködés áll fenn. Óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél súlyos fokban beszűkült veseműködés vagy végstádiumú vesebetegség áll fenn (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. A Kalydeco súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott

(lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás.

Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegek számára naponta egyszer, 150 mg-os csökkentett dózis ajánlott. Nincs tapasztalat a Kalydeco súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatosan, ezért alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt, kivéve, ha az előnyök felülmúlják a kockázatokat. Ilyen esetekben az alkalmazandó kezdő adag másnaponta 150 mg. Az adagolás gyakorisága a klinikai válasz és a tolerálhatóság függvényében módosítandó (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Kalydeco biztonságosságát és hatásosságát kapuzási (III. osztályú) mutációval rendelkező, 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

6 éven aluli, és 25 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek számára a Kalydeco tablettával nem biztosítható a megfelelő dózis.

A Kalydeco biztonságosságát és hatásosságát a CFTR-génen R117H-mutációt hordozó, 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.4, 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Kalydeco-t zsírtartalmú étellel kell bevenni.

A grépfrútot vagy sevillai narancsot tartalmazó ételek kerülendők a Kalydeco-val végzett kezelés alatt (lásd 4.5 pont).

Fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy a tablettát egészben nyelje le (vagyis ne rágja szét, törje el vagy oldja fel a tablettát).

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az 1., 2., 5. és 6. vizsgálatokba (lásd 5.1 pont) csak olyan CF-os betegeket vontak be, akik a

CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R kapuzási (III. osztályú) vagy R117H-mutációval rendelkeztek.

Az 5. vizsgálatba négy, a G970R-mutációval rendelkező beteget vontak be. A négy beteg közül háromnál kevesebb mint 5 mmol/l volt a verejték klorid-tesztjében észlelt változás, és ez a csoport nem mutatott klinikailag jelentős javulást a FEV1-értékben 8 heti kezelés után. A CFTR-génen a

G970R mutációt hordozó betegeknél nem sikerült klinikai hatásosságot igazolni (lásd 5.1 pont).

Egy CF-ban szenvedő, és a CFTR-génen az F508del-mutációra nézve homozigóta betegek bevonásával végzett fázis II vizsgálatból származó hatásossági eredmények több mint 16 hetes ivakaftor-kezelés során nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a FEV1-ben placebóhoz képest (lásd 5.1 pont). Ezért a Kalydeco alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott.

A hatásosságot 6-11 éves, CF-ban szenvedő, R117H-mutációt hordozó betegeknél nem igazolták, a 6. számú vizsgálatba pedig csak két serdülőkorú beteget vontak be (lásd 5.1 pont).

Kevésbé súlyos betegséggel társuló R117H-7T-mutációt hordozó betegeknél kevesebb bizonyítékot találtak az ivakaftor előnyös hatására (lásd 5.1 pont). Hacsak lehetőség van rá, meg kell határozni az

R117H-mutációval azonosított poli-T-variáns fázisát, mert ez informatív lehet az R117H-mutációt hordozó betegek kezelésének mérlegelésekor (lásd 4.2 pont).

A májfunkciós vizsgálatokra gyakorolt hatás

A transzaminázszintek (alanin-transzamináz [ALT] vagy aszpartát-transzamináz [AST]) közepes fokú emelkedése gyakori a CF-ban szenvedő betegek esetében. Placebo-kontrollos vizsgálatokban (1. és 2. vizsgálat) a transzaminázszintek (normál tartomány felső határának [upper limit of normal, ULN)

3-szorosát meghaladó) emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt az ivakaftor- és a placebo-csoport betegei között (lásd 4.8 pont). Azon betegek alcsoportjában, akiknek a kórelőzményében emelkedett transzaminázszintek szerepeltek, az ivakaftorral kezelt betegek körében gyakrabban számoltak be az ALT- vagy AST-szintek emelkedéséről, mint a placebóval kezelteknél.

Ezért minden betegnél javasolt májfunkciós próbákat végezni az ivakaftor alkalmazásának megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd évente. Minden olyan betegnél, akinél előfordult már a transzaminázszintek emelkedése, megfontolandó a májfunkció gyakoribb ellenőrzése.

Azokat a betegeket, akiknél kialakul a transzaminázszintek emelkedése, szoros ellenőrzés alatt kell tartani a rendellenességek elmúlásáig. Azoknál a betegeknél, akiknél az ALT vagy az AST szintje meghaladja az ULN 5-szörösét, meg kell szakítani az adagolást. Az emelkedett transzaminázszintek rendeződése után mérlegelni kell a Kalydeco adagolásának újrakezdésével járó előnyöket és kockázatokat.

Májkárosodás

Az ivakaftor alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a túlzott expozíció kockázatait. Ilyen esetekben az alkalmazandó kezdő adag másnaponta 150 mg (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott az ivakaftor alkalmazása során (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szervtranszplantáción átesett betegek

Az ivakaftort nem vizsgálták olyan CF-os betegek esetében, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért alkalmazása transzplantált betegek esetében nem javasolt. A ciklosporinnal vagy takrolimusszal mutatott interakciókat lásd a 4.5 pontban.

Kölcsönhatások gyógyszerekkel

CYP3A-induktorok

CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció csökkenhet, ami az ivakaftor hatásosságának csökkenését eredményezheti. Ezért együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont).

CYP3A-inhibitorok

A Kalydeco adagját módosítani kell, amennyiben erős vagy közepesen erős CYP3A-gátlókkal egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Cataracta

A látást nem befolyásoló, nem congenitalis lencsehomályok eseteiről számoltak be ivakaftorral kezelt gyermekeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (például kortikoszteroidok alkalmazása és sugárexpozíció), az ivakaftornak tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki.

Az ivakaftor-kezelést megkezdő gyermek betegek esetében a kezelés megkezdésekor szemészeti vizsgálat, majd szemészeti kontrollvizsgálatok végzése javasolt.

Laktóz

A Kalydeco laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ivakaftor a CYP3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja. A CYP3A-nak és a P-gp-nek gyenge inhibitora, a CYP2C9-nek pedig potenciális inhibitora.

Az ivakaftor farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek:

CYP3A-induktorok

Az ivakaftor és az erős CYP3A-induktor rifampicin együttes alkalmazásakor az ivakaftor-expozíció (AUC) 89%-kal csökkent, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben csökkent. Együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, fenobarbitállal, karbamazepinnel, fenitoinnal, illetve lyukaslevelű orbáncfűvel (Hypericum perforatum) nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A CYP3A gyenge - közepesen erős induktorainak (például dexametazon, nagy dózisú prednizon) egyidejű alkalmazása csökkentheti az ivakaftor-expozíciót. Az ivakaftor dózisának módosítása nem szükséges. Amennyiben az ivakaftort közepesen erős CYP3A-induktorokkal együtt alkalmazzák, a betegeknél monitorozni kell az ivakaftor csökkent hatásosságának előfordulását.

CYP3A-gátlók

Az ivakaftor szenzitív CYP3A-szubsztrát. Az erős CYP3A-gátló ketokonazollal együtt történő alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció (a görbe alatti terület [area under the curve, AUC] alapján mérve) 8,5-szeresére emelkedett, a hidroximetil-ivakaftor- (M1) expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben nőtt. Erős CYP3A-gátlókkal, például ketokonazollal, itrakonazollal, pozakonazollal,

vorikonazollal, telitromicinnel, illetve klaritromicinnel együtt történő alkalmazás esetén ajánlott a Kalydeco dózisát hetente kétszer 150 mg-ra csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A közepesen erős CYP3A-gátló flukonazollal egyidejű alkalmazása mellett az ivakaftor-expozíció 3-szorosára emelkedett, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben emelkedett. Az egyidejűleg közepesen erős CYP3A-gátlókat, például flukonazolt vagy eritromicint szedő betegeknél ajánlott a Kalydeco dózisát naponta egyszer 150 mg-ra csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az ivakaftor alkalmazása idején a CYP3A-t közepes mértékben gátló egy vagy több összetevőt tartalmazó grépfrútlé fogyasztása fokozhatja az ivakaftor-expozíciót. A grépfrútot vagy sevillai narancsot tartalmazó ételek kerülendők a Kalydeco-val végzett kezelés alatt (lásd 4.2 pont).

Ciprofloxacin

A ciprofloxacin és ivakaftor együttes alkalmazása nem befolyásolta az ivakaftor expozícióját. A

Kalydeco ciprofloxacinnal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra.

Az ivakaftor által befolyásolt gyógyszerek:

CYP3A-, P-gp-, illetve CYP2C9-szubsztrátok

In vitro eredmények alapján az ivakaftor és M1 metabolitja képes gátolni a CYP3A-t és a P-gp-t. Egy szenzitív CYP3A-szubsztráttal, az (oralis) midazolámmal együtt alkalmazva a midazolám-expozíció 1,5-szeres emelkedést mutatott, ami összhangban van az ivakaftor által a CYP3A-ra kifejtett gyenge gátló hatással. Egy szenzitív P-gp szubsztráttal, a digoxinnal együtt alkalmazva a digoxin-expozíció 1,3-szeresére emelkedett, ami megfelel a P-gp ivakaftor általi gyenge gátlásának. Az ivakaftor alkalmazása növelheti a szenzitív CYP3A- és/vagy P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve meghosszabbíthatja terápiás hatásukat vagy a mellékhatások előfordulását. Midazolámmal, alprazolámmal, diazepámmal vagy triazolámmal egyidejűleg történő használata esetén a Kalydeco óvatosan alkalmazandó, és a betegeknél ellenőrizni kell a benzodiazepinek okozta nemkívánatos hatások kialakulását. A Kalydeco digoxinnal, ciklosporinnal vagy takrolimusszal történő együttadása esetén óvatosság és a beteg megfelelő ellenőrzése szükséges. Az ivakaftor gátolhatja a CYP2C9-et. Ezért warfarinnal együtt történő alkalmazás során az INR-érték ellenőrzése javasolt.

Egyéb ajánlások

Az ivakaftort vizsgálták egy ösztrogén/progeszteron tartalmú oralis fogamzásgátlóval együtt alkalmazva, melynek során nem figyeltek meg az orális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. Az ivakaftor várhatóan nem változtatja meg az oralis fogamzásgátlók hatásosságát.

Ezért az oralis fogamzásgátlók dózisát nem szükséges módosítani.

Az ivakaftort vizsgálták a CYP2C8-szubsztrát roziglitazonnal. Nem észleltek a roziglitazon expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. Ezért a CYP2C8-szubsztrátok, például a roziglitazon adagját nem szükséges módosítani.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ivakaftor terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Kalydeco alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ivakaftor és/vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok az ivakaftor kiválasztódását

igazolták a laktáló nőstény patkányok tejébe. Ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Kalydeco alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Az ivakaftor napi 200 mg/kg adagban (ami hím patkányok esetében hozzávetőleg 8-szor, nőstény patkányok esetében pedig hozzávetőleg 5-ször magasabb expozíciót eredményez, mint az MRHD mellett létrejövő, az ivakaftor és fő metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján meghatározott expozíció) károsan befolyásolta a hím és nőstény patkányok reprodukciós teljesítménymutatóit, amikor az anyaállatnak a vemhesség előtt vagy a vemhesség korai szakaszában adagolták a gyógyszert (lásd 5.3 pont). Legfeljebb 100 mg/kg-os dózis mellett (ami sorrendben hozzávetőleg 6-szor, illetve 3-szor magasabb expozíciót eredményez, mint az ajánlott maximális humán dózis mellett létrejövő, az ivakaftor és fő metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján meghatározott humán expozíció) nem figyeltek meg a hím és a nőstény termékenységre és reproduktív teljesítménymutatókra gyakorolt hatásokat.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Kalydeco kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ivakaftor szédülést okozhat (lásd 4.8 pont), ezért a szédülést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek alább nem hagynak.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az összesített 48 hétig tartó fázis III, placebo-kontrollos vizsgálatok során ivakaftorral kezelt 6 éves és idősebb betegek által leggyakrabban tapasztalt mellékhatások, amelyek legalább 3%-os, és a placebo-karhoz képest akár 9%-kal magasabb incidenciával léptek fel, a következők voltak: fejfájás (23,9%), oropharyngealis fájdalom (22,0%), felső légúti fertőzés (22,0%), orrdugulás (20,2%), hasi fájdalom (15,6%), nasopharyngitis (14,7%), hasmenés (12,8%), szédülés (9,2%), bőrkiütés (12,8%), valamint baktériumok a köpetben (12,8%). A transzaminázszintek emelkedése az ivakaftorral kezelt betegek 12,8%-ánál fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 11,5%-os arányával.

Kettő és <6 év közötti betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: orrdugulás (26,5%), felső légúti fertőzés (23,5%), a transzaminázszintek emelkedése (14,7%), bőrkiütés (11,8%) valamint baktériumok a köpetben (11,8%).

Az ivakaftorral kezelt betegeknél tapasztalt súlyos mellékhatások közé tartozott a hasi fájdalom és a transzaminázszintek megemelkedése (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyeket az ivakaftor alkalmazása mellett figyeltek meg olyan klinikai vizsgálatok (placebo-kontrollos és nem kontrollált vizsgálatok) során, melyekben az ivakaftor-expozíció időtartama 16 hét és 144 hét között mozgott. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A 2 éves és idősebb, ivakaftorral kezelt betegek esetében tapasztalt mellékhatások

Szervrendszer

Mellékhatások

Gyakoriság

Fertőző betegségek és

Felső légúti fertőzés

nagyon gyakori

parazitafertőzések

Nasopharyngitis

nagyon gyakori

 

Rhinitis

gyakori

Idegrendszeri betegségek és

Fejfájás

nagyon gyakori

tünetek

Szédülés

nagyon gyakori

A fül és az egyensúly-érzékelő

Fülfájás

gyakori

szerv betegségei és tünetei

Diszkomfortérzés a fülben

gyakori

 

Tinnitus

gyakori

 

Hyperaemiás dobhártya

gyakori

 

Vestibularis zavar

gyakori

 

Pangó váladék a fülben

nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és

Oropharyngealis fájdalom

nagyon gyakori

mediastinalis betegségek és

Orrdugulás

nagyon gyakori

tünetek

Pangó váladék az arcüregben

gyakori

 

Pharyngealis hyperaemia

gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és

Hasi fájdalom

nagyon gyakori

tünetek

 

 

Hasmenés

nagyon gyakori

 

 

 

 

Máj- és epebetegségek, illetve

Transzaminázszintek

nagyon gyakori

tünetek

emelkedése

 

A bőr és a bőr alatti szövet

Kiütés

nagyon gyakori

betegségei és tünetei

 

 

A nemi szervekkel és az

Csomó az emlőben

gyakori

emlőkkel kapcsolatos

Az emlő gyulladása

nem gyakori

betegségek és tünetek

Gynaecomastia

nem gyakori

 

Emlőbimbó rendellenesség

nem gyakori

 

Az emlőbimbó fájdalma

nem gyakori

Laboratóriumi és egyéb

Baktériumok a köpetben

nagyon gyakori

vizsgálatok eredményei

 

 

Kiválasztott mellékhatások leírása

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A transzaminázszintek emelkedése

A 6 éves és idősebb betegek bevonásával végzett, 48 hétig tartó 1. és 2. placebo-kontrollos klinikai vizsgálat során az ULN 8-szorosát, 5-szörösét vagy 3-szorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (ALT vagy AST) előfordulási gyakorisága az ivakaftorral kezelt betegeknél rendre 3,7%, 3,7% és 8,3%, míg placebóval kezelt betegeknél 1,0%, 1,9% és 8,7% volt. Két – egy placebóval kezelt és egy ivakaftorral kezelt – beteg végleg abbahagyta a kezelést emelkedett transzaminázszintek miatt, ami mindkettejüknél meghaladta az ULN 8-szorosát. Az ivakaftorral kezelt betegek egyike sem tapasztalt az ULN 1,5-szeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló, az ULN 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedést. Az ivakaftorral kezelt betegeknél az ULN legfeljebb 5-szörösét elérő transzaminázszint-emelkedés a legtöbb esetben a kezelés megszakítása nélkül rendeződött. Az ivakaftor adagolását az ULN 5-szörösét meghaladó transzaminázszintekkel rendelkező betegek többségénél megszakították. Az ivakaftor adagolását minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági adatokat 34, 2 és <6 év közötti, 61, 6 és <12 év közötti, valamint 94, 12 és <18 év közötti betegnél értékelték.

A biztonságossági profil gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalttal is megegyezik.

A 34, 2 és <6 év közötti beteg bevonásával végzett, 24 hetes, nyílt elrendezésű, fázis III klinikai vizsgálat (7. vizsgálat) során 14,7% (5/34) volt azoknak a betegeknek az előfordulási aránya, akiknél a transzaminázok (ALT vagy AST) szintjében az ULN 3-szorosát meghaladó emelkedést tapasztaltak. Az ALT-, illetve AST-szintek maximuma mind az 5 betegnél az ULN >8 szorosa volt, ami az ivakaftor granulátum adagolásának megszakítását követően visszatért a kiindulási szintekre. Az ivakaftor alkalmazását egy betegnél végleg leállították. Hat és <12 év közötti gyermekeknél az ivakaftor-csoportban 15,0% (6/40), míg a placebót kapó betegeknél 14,6% (6/41) volt azoknak a betegeknek az előfordulási aránya, akiknél az ULN 3-szorosát meghaladó mértékű transzaminázszint- (ALT vagy AST) emelkedést tapasztaltak. Ebben a korcsoportban az ALT-ben és az AST-ben bekövetkezett emelkedés egyetlen ivakaftorral kezelt betegnél (2,5%) haladta meg az ULN 8-szorosát. A májfunkciós értékek (ALT vagy AST) emelkedésének maximuma általában magasabb volt a gyermekkorú betegeknél, mint az idősebb betegeknél. Az ivakaftor adagolását csaknem minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont). Megfigyeltek olyan eseteket, amikor az ismételt májenzimszint-emelkedést feltételezhetően az adagolás újraindítása váltotta ki.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Az ivakaftor túladagolására nincs specifikus antidotum. A túladagolás kezelése általános szupportív beavatkozásokból áll, melyekbe beletartozik a vitális funkciók ellenőrzése, a májfunkciós próbák elvégzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX02

Hatásmechanizmus

Az ivakaftor potencírozza a CFTR proteint, vagyis az ivakaftor in vitro fokozza a CFTR-csatorna kapuzását, serkentve ezzel a klorid-transzportot olyan specifikus kapuzási mutációk fennállása esetén (felsorolásuk a 4.1 pontban található), amelyekben a normál CFTR-csatornához képest csökkent a csatorna nyitott állapotának előfordulási valószínűsége. Az ivakaftor az R117H-CFTR csatorna esetében – melynél a csatornanyitási valószínűség (kapuzás) és a csatornaáram amplitúdója

(konduktancia) egyaránt csökkent – szintén fokozta a nyitott állapot előfordulási valószínűségét. A CFTR mutáns formáit expresszáló, rágcsálóktól származó membránfoltok felhasználásával végzett egyes ioncsatornák patch clamp vizsgálatai során észlelt in vitro válaszok nem feltétlenül korrelálnak az in vivo farmakodinámiás válasszal (például a verejték kloridszintjével) vagy a klinikai előnnyel. A pontos mechanizmust, amely ebben a rendszerben a normál és néhány mutáns CFTR forma kapuzási aktivitásának potencírozásához vezet, nem sikerült teljesen tisztázni.

Farmakodinámiás hatások

A CFTR-gén egyik alléljén G551D-mutációval rendelkező betegek bevonásával végzett 1. és

2. vizsgálat során az ivakaftor a verejték kloridkoncentrációjának gyors (15 nap), jelentős (a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24 hét során bekövetkezett átlagos változás -48 mmol/l [95%-os CI -51, -45], illetve -54 mmol/l [95%-os CI -62, -47]) és tartós (48 héten át fennálló) csökkenését eredményezte.

A CFTR-génen egy non-G551D kapuzási mutációt hordozó betegek bevonásával végzett 5. vizsgálat 1. része során az ivakaftorral végzett kezelés gyors (15 nap) és jelentős, -49 mmol/l-es

(95%-os CI -57, -41) átlagos változást idézett elő a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 8 hetes kezelés során. Ugyanakkor a G970R-CFTR mutációval rendelkező betegeknél -6,25 (6,55) mmol/l volt az átlagos (SD) abszolút változás a verejték kloridszintjében a 8. héten. A vizsgálat 2. részében az 1. részhez hasonló eredményeket tapasztaltak. A 4. heti utánkövetési viziten (4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően) a verejték átlagos kloridértékei valamennyi csoportban a kezelés előtti szintek felé közelítettek.

A 6. számú vizsgálatban, amelyet olyan 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik R117H-mutációt hordoztak a CFTR-génen, a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a kezelés 24. hetére bekövetkezett átlagos változás tekintetében -24 mmol/l (95%-os CI -28, -20) volt a kezelések közötti különbség.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

1. és 2. vizsgálat: G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegek

A Kalydeco hatásosságát két fázis III, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálat során értékelték CF-ban szenvedő, klinikailag stabil betegek esetében, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D-mutációval rendelkeztek, és a FEV1-értékük a várt értéknek legalább 40%-a volt.

A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1 arányban randomizálták az előírt CF-terápia (például tobramicin, dornáz-alfa) mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo 12 óránként, 48 héten át történő alkalmazására, zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve. Hipertóniás nátrium-klorid inhalálása nem volt megengedett.

Az 1. vizsgálatban 161, 12 éves és idősebb beteget értékeltek: 122 betegnél (75,8%) állt fenn F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén a placebo-csoport betegei bizonyos gyógyszereket nagyobb gyakorisággal alkalmaztak, mint az ivakaftor-csoportban. Ezen gyógyszerek közé tartozott a domáz-alfa (73,1%, illetve 65,1%), a szalbutamol (53,8%, illetve 42,2%), a tobramicin (44,9%, illetve 33,7%) és a szalmeterol/flutikazon (41,0%, illetve 27,7%). A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 63,6% (tartomány: 31,6%-98,2%), az átlagos életkor pedig 26 év (tartomány: 12-53 év) volt.

A 2. vizsgálatban 52 beteget értékeltek, akik a szűréskor 6 és 11 év között voltak. Az átlagos (SD) testtömeg 30,9 (8,63) kg volt, 42 betegnél (80,8%) volt F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 84,2% (tartomány: 44,0%-133,8%), az átlagos életkor pedig 9 év volt (tartomány: 6-12 év). A placebo-csoportban 8 beteg (30,8%), az ivakaftor-csoportban pedig 4 beteg (15,4%) rendelkezett a vizsgálat kezdetén a várt érték 70%-a alatti FEV1-értékkel.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a várt FEV1 százalékos értékében a 24 hetes kezelés során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás volt.

Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értékhez képest 24 hét alatt bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 10,6 százalékpont (8,6, 12,6) volt az 1. vizsgálatban és 12,5 százalékpont (6,6, 18,3) a 2. vizsgálatban. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében 24 hét alatt a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos relatív változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 17,1% (13,9, 20,2) volt az 1. vizsgálatban és 15,8% (8,4, 23,2) a 2. vizsgálatban. A FEV1-ben (l) a 24 hét során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás az 1. vizsgálatban 0,37 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,01 l a placebo-csoportban, a 2. vizsgálatban pedig 0,30 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,07 l a placebo-csoportban. A FEV1-ben bekövetkezett javulás mindkét vizsgálatban gyors kezdetű volt

(15. nap), és 48 héten át fennmaradt.

Az 1. vizsgálatban a 12-17 éves betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 11,9 százalékpont volt (5,9, 17,9). A 2. vizsgálatban a vizsgálat kezdetén 90%-ot meghaladó várt FEV1-értékkel rendelkező betegeknél az ivakaftor és a placebo

közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 6,9 százalékpont volt (-3,8, 17,6).

A klinikailag lényeges másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat: Az ivakaftor hatása az 1. és 2. vizsgálat egyéb hatásossági végpontjaira

 

1. vizsgálat

 

2. vizsgálat

 

 

Kezelési

 

Kezelési

 

 

különbséga

P-érték

különbséga

P-érték

Végpont

(95%-os CI)

(95%-os CI)

A CFQ-Rb légzőrendszeri domén pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett

átlagos abszolút változás (pontok)c

 

 

 

A 24. hétig

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7, 11,4)

 

(-1,4, 13,5)

 

A 48. hétig

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3, 11,9)

 

(-1,6, 11,8)

 

A pulmonalis exacerbatio relatív kockázata

 

 

 

A 24. hétig

0,40c

0,0016

NA

NA

A 48. hétig

0,46d

0,0012

NA

NA

A testtömegben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg)

A 24. héten

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8, 3,7)

 

(0,9, 2,9)

 

A 48. héten

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3, 4,1)

 

(1,3, 4,2)

 

A BMI-ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg/m2)

A 24. héten

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62, 1,26)

 

(0,34, 1,28)

 

A 48. héten

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48, 1,38)

 

(0,51, 1,67)

 

A z-pontszámokban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás (pontok)

Az életkornak megfelelő

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

testtömeg z-pontszámai a

(0,04, 0,62)

 

(0,24, 0,53)

 

48. hétene

 

 

 

 

Az életkornak megfelelő

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

BMI z-pontszáma a

(0,002, 0,65)

 

(0,26, 0,65)

 

48. hétene

 

 

 

 

CI: konfidencia-intervallum; NA: az események alacsony előfordulási gyakorisága miatt nem elemezték

aKezelési különbség = az ivakaftor hatása – a placebo hatása

bCFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (Átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív) – CF-hoz kidolgozott betegségspecifikus, az egészséggel összefüggő életminőséget mérő kérdőív.

cAz 1. vizsgálat adatai a felnőtteknek/serdülőknek szóló CFQ-R és a 12-13 éveseknek szóló CFQ-R kérdőívek adatainak összesítéséből származnak; a 2. vizsgálat adatai a gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívekből származnak.

dRelatív hazárd az első pulmonalis exacerbatióig eltelt idő tekintetében

e20 év alatti betegeknél [a Centers for Disease Control (CDC) növekedési diagramjai]

5. vizsgálat: non-G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegeknél végzett vizsgálat

Az 5. vizsgálat a CFTR-génen non-G551D kapuzási mutációt (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P vagy G1349D) hordozó 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek esetében az ivakaftor hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából végzett fázis III, két részes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálat (1. rész) volt, amelyet egy 16 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett szakasz (2. rész) követett.

Az 1. részben a betegeket 1:1 arányban randomizálták az előírt CF terápia mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo alkalmazására, amelyet 12 óránként, zsírtartalmú étellel kellett bevenni 8 héten át., majd egy 4-8 hetes kiürülési időszak után a második 8 hétre keresztezett elrendezésben történt a másik

kezelés. Inhalációs hipertóniás só alkalmazása nem volt megengedett. A 2. részben az összes beteg ivakaftort kapott további 16 héten át, az 1 részben meghatározottak szerint. A folyamatos ivakaftor kezelés időtartama 24 hét volt a vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciájú csoportba randomizált betegek esetében, illetve 16 hét azon betegek esetében, akiket a vizsgálat 1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizáltak.

Harminckilenc beteget (átlagos életkor: 23 év) vontak be, akiknek a kiindulási FEV1-értékük elérte vagy meghaladta a várt FEV1 40%-át (átlagos FEV1 a várt érték 78%-a [tartomány: 43-119%]). Közülük 62% (24/39) hordozta a F508del-CFTR mutációt a második allélen. Összesen 36 beteg folytatta a vizsgálat 2. részét (kezelési szekvenciánként 18 beteg).

Az 5. vizsgálat 1. részében az átlagos várt FEV1 százalékos értéke a vizsgálat elkezdésekor 79,3% volt a placebóval kezelt betegeknél, míg az ivakaftorral kezelt betegeknél ez az érték 76,4% volt. A vizsgálat megkezdése utáni átlagos összesített érték 76,0%, illetve 83,7% volt. A várt FEV1 százalékos

értékében (elsődleges hatásossági végpont) a kiinduláshoz képest a 8. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás 7,5% volt az ivakaftor-szakaszban, és -3,2% a placebo-szakaszban. Az ivakaftor és a placebo között megfigyelt kezelési különbség (95%-os CI) 10,7% (7,3, 14,1) volt (P < 0,0001).

A 3. táblázat mutatja be az ivakaftor hatását az 5. vizsgálat összesített populációjában (a másodlagos végpontokat, vagyis a BMI-ben a kezelés 8. hetére bekövetkezett abszolút változást, valamint a CFQ-R légzőrendszeri részterületének pontszámában a kezelés 8 hete során bekövetkezett abszolút változást), illetve egyedi mutációk szerint lebontva (abszolút változás a verejték kloridszintjében, valamint a várt FEV1 százalékos értékében a 8. héten). Az ivakaftorra kapott klinikai (a várt FEV1 százalékos értéke) és farmakodinámiás (a verejték kloridszintje) válaszok alapján a G970R mutációt hordozó betegek esetében nem sikerült hatásosságot igazolni.

3. táblázat: Az ivakaftornak az összesített populációban a hatásossági változókra, valamint a konkrét CFTR-mutációkra gyakorolt hatása

A várt FEV1 százalékos

BMI

A CFQ-R légzőrendszeri

értékében bekövetkezett

(kg/m2)

domén pontszáma (pontszám)

abszolút változás

 

 

a 8. hétig

a 8. héten

a 8. hétig

Összes beteg (N=39)

Az eredmények az ivakaftorral vs. placebóval kezelt betegek kiindulási értékeihez képest bekövetkezett átlagos (95%-os CI) változást mutatják:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

A betegek mutációtípusok szerint csoportosítva (n)

Az eredmények az ivakaftorral kezelt betegek kiindulási értékeihez képest a 8. hétre bekövetkezett átlagos változást (minimum, maximum) mutatják*:

Mutáció (n)

A verejték kloridszintjében

A várt FEV1 százalékos értékében

 

bekövetkezett abszolút változás

bekövetkezett abszolút változás

 

(mmol/l)

(százalékpont)

 

a 8. héten

a 8. héten

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

* Az egyedi mutációk kis száma miatt statisztikai próba nem történt.

† A G551S-mutációt hordozó egyetlen beteg eredményeit tükrözi a 8 hetes időpont adataival. †† n=3 a verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás esetében.

Az 5. vizsgálat 2. részében a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 16 hetes folyamatos ivakaftor-kezelést követően (a vizsgálat 1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében) 10,4% (13,2%) volt. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől -5,9% (9,4%) volt. A vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében további 3,3%-os (9,3%-os) átlagos (SD) változás következett be a várt FEV1 százalékos értékében a további 16 hetes ivakaftor kezelés után. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől -7,4% (5,5%) volt.

3. vizsgálat: a CFTR-génen F508del-mutációval rendelkező CF-os betegek bevonásával végzett vizsgálat

A 3. vizsgálat (A része) egy 16 hetes, 4:1 arányú randomizációval végzett kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, fázis II vizsgálat volt, amelyet az ivakaftorral végeztek (12 óránként 150 mg) 140 olyan, CF-ban szenvedő, 12 éves és idősebb beteg bevonásával, akik a

CFTR-génen lévő F508del-mutációra nézve homozigóták voltak, és a várt FEV1-értékük legalább 40% volt.

A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 16. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 1,5 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban és

-0,2 százalékpont a placebo-csoportban. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 1,7 százalékpont (95%-os CI: -0,6, 4,1) volt. Ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns

(P = 0,15).

4. vizsgálat: nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat

A 4. vizsgálatban azokat a betegeket, akik az 1. és 2. vizsgálatokban a placebóval végzett kezelést fejezték be, átállították ivakaftorra, míg az ivakaftor-kezelésben részesülő betegek továbbra is az ivakaftort kapták legalább 96 héten át, vagyis az ivakaftorral végzett kezelés időtartama legalább

96 hét volt a placebo/ivakaftor-csoportban, és legalább 144 hét az ivakaftor/ivakaftor-csoportban.

Az 1. vizsgálatból 144 beteg került át a 4. vizsgálatba, 67 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba,

77 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba. A 2. vizsgálatból 48 beteg került át a 4. vizsgálatba, 22 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 26 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba.

A 4. táblázat mutatja be a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás eredményeit mindkét betegcsoportban. A placebo/ivakaftor-csoport betegei esetében a várt FEV1 kiindulási százalékos értéke megegyezik a 4. vizsgálatéval, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport betegei esetében a kiindulási érték megegyezik az 1. és 2. vizsgálatéval.

4. táblázat: Az ivakaftor hatása a várt FEV1 százalékos értékére a 4. vizsgálatban

Eredeti vizsgálat

Az ivakaftor-kezelés

A várt FEV1

százalékos értékében a

és kezelési csoport

időtartama (hetek)

vizsgálat megkezdéséhez képest

 

 

bekövetkezett abszolút változás

 

 

 

(százalékpont)

 

 

N

 

Átlag (SD)

1. vizsgálat

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Placebo

0*

 

-1,2 (7,8)†

 

 

9,5 (11,2)

2. vizsgálat

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Placebo

0*

 

-0,6 (10,1)†

 

 

10,5

(11,5)

* A kezelés vak, kontrollos, 48 hetes, III. fázisú vizsgálat során történt.

A korábbi vizsgálat kiindulási értékéhez képest 48 heti placebo-kezelést követően bekövetkezett változás

A 4. vizsgálat kiindulási értékéhez képest a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változást összehasonlítva megállapítható, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoport azon betegeinél (n = 72), akik az 1. vizsgálatból kerültek át, a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 0,0% (9,05) volt, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport (n = 25) azon betegeinél, akik a 2. vizsgálatból kerültek át, ez az érték 0,6% (9,1) volt. Ez azt mutatja, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoportban a 144. hétig fennmaradt a várt FEV1 százalékos értékében az első vizsgálat 48. hetében (a 0. naptól a 48. hétig) észlelt javulás. A 4. vizsgálatban (a 48. héttől a

144. hétig további javulás nem volt.

Azoknál a betegeknél, akik az 1. vizsgálat placebo/ivakaftor-csoportjában voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága magasabb volt az első vizsgálatban, amikor a betegek placebót kaptak (1,34 esemény/év), mint az azt követő 4. vizsgálat során, amikor a betegek ivakaftorra kerültek át (0,48 esemény/év az 1. naptól a 48. hétig és 0,67 esemény/év a 48. héttől a 96. hétig). Azoknál a betegeknél, akik az 1. vizsgálat során az ivakaftor/ivakaftor-csoportban voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,57 esemény/év volt az 1. naptól a 48. hétig, amikor a betegek ivakaftort kaptak. Amikor átkerültek a 4. vizsgálatba, akkor a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,91 esemény/év volt az 1. naptól a 48. hétig, és

0,77 esemény/év a 48. héttől a 96. hétig.

Azoknál a betegeknél, akik a 2. vizsgálatból kerültek át, az események száma összességében alacsony volt.

6. vizsgálat: A CFTR-génen R117H-mutációt hordozó, CF-os betegek bevonásával

A 6. számú vizsgálat során 69 olyan beteget értékeltek, akik 6 évesek vagy idősebbek voltak; közülük 53 (76,8%) beteg hordozott F508del-mutációt a második allélen. Az igazolt R117H poli-T variáns 38 betegnél az 5T, 16 betegnél pedig a 7T volt. A kiinduláskor az átlagos várt FEV1 73% (tartomány 32,5-105,5%), az átlagos életkor pedig 31 év (tartomány 6-68 év) volt. A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 2,57 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban, és 0,46 százalékpont a placebo-csoportban. Az ivakaftor- és a placebo-kezelés közötti becsült különbség 2,1 százalékpont volt (95%-os CI: -1,1; 5,4).

A 18 éves és idősebb betegeknél végeztek egy előre tervezett alcsoport-elemzést (26 beteg kapott placebót, és 24 beteg ivakaftort). Az ivakaftorral végzett kezelés az ivakaftor-csoportban

4,5 százalékpontos átlagos abszolút változást eredményezett a 24. hétre a várt FEV1 százalékos értékében, míg a placebo-csoportban -0,46 százalékpont volt a változás (95%-os CI: 1,1; 8,8).

A 6-11 éves betegek alcsoportjában végzett elemzés során (8 beteg kapott placebót és 9 beteg ivakaftort) a placebo-csoport javulást mutatott a várt FEV1 átlagos százalékos értékében, amely a kiinduláskor tapasztalt 94,0%-ról a kiindulást követően 98,4%-ra változott; az ivakaftor-csoportban pedig enyhe csökkenés következett be az átlagos FEV1-értékben, a kiinduláskor tapasztalt 97,5%-ról a kiindulás után összesítve tapasztalt 96,2%-ra. A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulástól a

24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás -2,8 százalékpont volt az ivakaftor- és

3,5 százalékpont a placebo-csoportban. Az ivakaftor- és a placebo-kezelés közötti különbség

-6,3 százalékpont volt (95%-os CI: -12,0; -0,7). A 12-17 év közötti vizsgálati alanyokra vonatkozóan nem végeztek statisztikai elemzést, mert csak 2 beteget vontak be a vizsgálatba.

Az igazolt R117H-5T genetikai variánst hordozó betegek alcsoportjának elemzése során a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében az ivakaftor és a placebo közötti különbség 5,3% (95%-os CI: 1,3; 9,3) volt. Igazolt R117H-7T genetikai variánst hordozó betegeknél az ivakaftor- és a placebo-kezelés közötti különbség 0,2% volt (95%-os CI: -8,1; 8,5).

A másodlagos hatásossági mutatók közé tartozott a kloridszint kiindulási értékében a kezelés 24. hetére bekövetkezett abszolút változás, a BMI kiindulási értékében a kezelés 24. hetére bekövetkezett abszolút változás, a CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a kezelés

24. hetére bekövetkezett abszolút változás, valamint az első pulmonalis exacerbatio jelentkezéséig eltelt idő. Nem figyeltek meg különbséget az ivakaftor- és a placebo-kezelés között, kivéve a CFQ-R légzőrendszeri doménje (az ivakaftor- és a placebo-kezelés közötti különbség a kezelés 24. hetéig 8,4 [2,2; 14,6] pont volt), valamint a verejték kloridszintjének kiindulási értékében bekövetkezett átlagos változás tekintetében (lásd: Farmakodinámiás hatások).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kalydeco vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ivakaftor farmakokinetikája egészséges felnőtt önkénteseknél és CF-ban szenvedő betegek esetén hasonló.

Egészséges önkénteseknél a 150 mg-os egyszeri adag étkezés utáni per os beadása után az átlagérték (±SD) 10 600 (5260) ngóra/ml volt az AUC, és 768 (233) ng/ml a Cmax esetében. Az ivakaftor

12 óránkénti adagolás után a 3-5. napra érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját, 2,2-től 2,9-ig terjedő akkumulációs ráta mellett.

Felszívódás

Az ivakaftor ismételt oralis dózisainak beadása után az ivakaftor-expozíció a 12 óránként 25 mg-tól a 12 óránként 450 mg-ig terjedő tartományban általában a dózissal párhuzamosan emelkedett. Az ivakaftor-expozíció körülbelül 2,5-4-szeresére emelkedett, amikor zsírtartalmú étellel együtt adták. Az ivakaftort ezért zsírtartalmú étellel kell beadni. A medián tmax étkezés utáni állapotban körülbelül

4,0 óra (tartomány: 3,0; 6,0 óra).

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál zsírtartalmú étellel együtt adva az ivakaftor granulátum

(2 × 75 mg-os tasak) hasonló biohasznosulású volt, mint a 150 mg-os tabletta. A granulátum tablettához viszonyított, legkisebb négyzetek elvén meghatározott mértani átlaga (90%-os CI) 0,951 (0,839; 1,08) volt az AUC0-∞ tekintetében, míg 0,918 (0,750; 1,12) a Cmax tekintetében. Az étel ivakaftor felszívódására gyakorolt hatása mindkét gyógyszerforma esetében – tabletta és granulátum – hasonló.

Eloszlás

Az ivakaftor körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, főként alfa-1-savanyú glikoproteinhez és albuminhoz. Az ivakaftor nem kötődik a humán vörösvértestekhez.

Egészséges önkénteseknél 150 mg ivakaftor 12 óránként, 7 napon át, étkezés utáni állapotban végzett oralis adagolása után az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (±SD) 353 (122) l volt.

Biotranszformáció

Az ivakaftor emberben nagy mértékben metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az ivakaftort elsősorban a CYP3A metabolizálja. Emberben az ivakaftor két fő metabolitja az M1 és

M6. Az M1 az ivakaftor potenciáljának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6 az ivakaftor hatóerejének kevesebb mint ötvenedével rendelkezik, és farmakológiailag nem tekinthető aktívnak.

Elimináció

Oralis alkalmazás után az ivakaftor nagyrészt (87,8%) a székleten keresztül ürült, metabolikus

átalakulást követően. Az M1 és M6 fő metabolitok az eliminált összdózis körülbelül 65%-át tették ki, 22%-ot az M1 és 43%-ot az M6. Az ivakaftor változatlan formában, vizelettel történő ürülése elhanyagolható volt. A látszólagos terminális felezési idő egyszeri adag étkezés utáni állapotban történt bevétele után körülbelül 12 óra volt. Az ivakaftor látszólagos clearance-e (CL/F) hasonló volt az egészséges önkéntesek és a CF-ban szenvedő betegek esetében. A CL/F átlaga (±SD) egészséges önkénteseknél 17,3 (8,4) l/óra volt a 150 mg-os egyszeri dózis esetében.

Linearitás/nem-linearitás

Az ivakaftor farmakokinetikája általában lineáris összefüggést mutat az idővel, illetve a 25-250 mg-os tartományban a dózissal.

Májkárosodás

Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium, 7-9-es pontszám) szenvedő felnőtt betegeknél az ivakaftor 150 mg-os egyszeri adagjának alkalmazása után hasonló volt az ivakaftor Cmax-értéke (átlag [±SD]: 735 [331] ng/ml), de körülbelül kétszeres emelkedés volt tapasztalható az ivakaftor AUC0-∞-értékében (átlag [±SD]: 16 800 [6140] ngóra/ml) a hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest. Az ivakaftor egyensúlyi expozíciójának előrejelzése céljából végzett szimulációk azt mutatták, hogy a 12 óránként 150 mg-os adagolás naponta egyszer 150 mg-ra történő csökkentésével a közepes fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknél hasonlóak lennének az egyensúlyi Cmin-értékek, mint a májkárosodásban nem szenvedő felnőtteknél 12 óránként 150 mg-os adaggal elért értékek. Ezért közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében naponta egyszer 150 mg-os csökkentett dózis ajánlott. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium, 5-6-os pontszám) szenvedő betegeknél nem vizsgálták az ivakaftor farmakokinetikáját, de az ivakaftor AUC0-∞-értéke a kétszeresnél várhatóan kisebb mértékben emelkedik. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében ezért nem szükséges dózismódosítás.

Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium, 10-15-ös pontszám) szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatokat, de az expozíció várhatóan nagyobb mértékű, mint a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt az ivakaftor alkalmazása, kivéve, ha az előnyök felülmúlják a kockázatokat. Ilyen esetekben az alkalmazandó kezdő adag másnaponta 150 mg. Az adagolás gyakorisága a klinikai válasz és a tolerálhatóság függvényében módosítandó (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az ivakaftorral.

Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban az ivakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (a teljes radioaktivitásnak mindössze 6,6%-át nyerték vissza a vizeletből). Az ivakaftor elhanyagolható mértékben ürült a vizelettel az anyavegyület változatlan formájában (500 mg-os egyszeri oralis dózis beadását követően kevesebb mint 0,01%). Ezért enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózis módosítása. Ugyanakkor az ivakaftor súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az 5. táblázat mutatja be korcsoportonként szerint a fázis II és III vizsgálatok során megfigyelt ivakaftor-koncentrációk alapján populációs farmakokinetikai elemzéssel meghatározott várt ivakaftor-expozíciót. A 6 és 11 év közöttieknél bemutatott expozíciók az adott korcsoportra vonatkozóan kapott adatok felhasználásával kidolgozott populációs farmakokinetikai modellből származó szimulációk alapján előrejelzett értékek.

5. táblázat: Átlagos (SD) ivakaftor-expozíció korcsoportonként

Korcsoport

Adag

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2-től 5 éves korig

50 mg 12 óránként

577 (317)

10 500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

2-től 5 éves korig

75 mg 12 óránként

629 (296)

11 300 (3820)

(≥14-<25 kg)

 

 

 

6-tól 11 éves korig

75 mg 12 óránként

641 (329)

10 760 (4470)

(≥14-<25 kg)

 

 

 

6-tól 11 éves korig

150 mg 12 óránként

958 (546)

15 300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

12-től 17 éves korig

150 mg 12 óránként

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Felnőttek (≥18 évesek)

150 mg 12 óránként

701 (317)

10 700 (4100)

 

 

 

 

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Az ivakaftor koncentrációfüggő gátló hatást gyakorolt a hERG (human ether-a-go-go related gene) farokáramaira 5,5 µM-os IC15-érték mellett, ami hasonló az ivakaftor terápiás adagolása mellett kialakuló Cmax-értékhez (5,0 µM). Ugyanakkor nem figyelték meg a QT-idő ivakaftor okozta megnyúlását egy kutyákkal, legfeljebb 60 mg/kg-os egyszeri adagok alkalmazásával végzett telemetriás vizsgálat során, illetve egy kutyáknál, napi 60 mg/kg-os dózisszinten, ismételt adagokkal végzett, legfeljebb 1 évig tartó vizsgálatokban mért EKG-görbéken (Cmax 365 nap

elteltével = 36,2-47,6 μM). Az ivakaftor kutyáknál legfeljebb 60 mg/kg-os egyszeri oralis dózisok mellett a vérnyomás paraméterek dózisfüggő, de átmeneti emelkedését idézte elő.

Az ivakaftor hím patkányoknál napi 200, nőstény patkányoknál pedig napi 100 mg/kg-os adagban nem okozott toxicitást a reproduktív rendszerben. Nőstényeknél ezt meghaladó adagok csökkenést eredményeztek az összesített fertilitási indexben, a vemhességek számában, a corpus luteumok és az implantációs helyek számában, valamint változásokat idéztek elő az ösztruszciklusokban. Hímeknél az ondóhólyag tömegének kismértékű csökkenését figyelték meg.

Vemhes patkányoknál és nyulaknál a magzati fejlődés szervképződési szakaszában patkányok esetében az MRHD mellett kialakuló humán expozíció 5-szörösének (az ivakaftor és fő metabolitjainak összegzett AUC-értékei alapján), nyulaknál pedig 11-szeresének (az ivakaftor AUC-értéke alapján) megfelelő expozíciót eredményező adagokban, oralisan adott ivakaftor nem volt teratogén hatású. Patkányoknál az ivakaftor toxikus anyai dózisokban csökkent magzati testtömeget, valamint a nyaki borda előfordulási gyakoriságának fokozódását, hypoplasiás bordákat, hullámos bordákat és sternum-rendellenességeket, köztük fúziókat eredményezett. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberre nézve.

Az ivakaftor nem okozott fejlődési rendellenességeket olyan vemhes patkányok utódjaiban, amelyek a vemhességtől az ellésig és elválasztásig terjedő időszakban napi 100 mg/kg-os adagban ivakaftort kaptak per os. Ezt meghaladó dózisok 92%-os csökkenést idéztek elő a túlélésben és 98%-os csökkenést a laktációs mutatókban, továbbá a kölykök testtömegének csökkenését okozták.

Cataracta előfordulását figyelték meg olyan fiatal patkányoknál, amelyeknél a 7. postnatalis naptól a 35. postnatalis napig napi 10 mg/ttkg vagy nagyobb dózisszinteket (amelyek az ivakaftor és fő metabolitjai szisztémás expozíciója alapján az MRHD mellett kialakuló humán expozíció 0,22-szeresének megfelelő expozíciót eredményeznek) alkalmaztak. Nem figyelték meg a jelenséget a 7. és 17. gesztációs nap között ivakaftorral kezelt anyaállatoktól származó patkánymagzatoknál, a 20. postnatalis napig tej fogyasztása útján bizonyos mértékű expozíciót elszenvedő patkánykölykök esetében, 7 hetes patkányoknál, valamint 4-5 hónapos kutyakölyköknél. E megfigyelés jelentősége emberek esetében nem ismert.

Az ivakaftor lehetséges karcinogén hatásának értékelése céljából egereken és patkányokon végzett kétéves vizsgálatok azt igazolták, hogy az ivakaftor az egyik faj esetében sem karcinogén. Hím és nőstény egereknél a plazma ivakaftor-expozíciója karcinogén hatást nem előidéző adagolásban (napi

200 mg/kg, a vizsgált legmagasabb adagolás) sorrendben körülbelül 4-szer, illetve 7-szer magasabb volt, mint az emberben ivakaftor-terápia után mért expozíció, és sorrendben legalább 1,2-szer, illetve 2,4-szer magasabb volt az ivakaftorra és fő metabolitjaira vonatkozó összegzett AUC-értékek tekintetében. Hím és nőstény patkányoknál a plazma ivakaftor-expozíciója karcinogén hatást nem előidéző adagolásban (napi 50 mg/kg, a vizsgált legmagasabb adagolás) sorrendben körülbelül 16-szor, illetve 29-szer magasabb volt az ivakaftorra és fő metabolitjaira vonatkozó összegzett AUC-érték tekintetében, mint az emberben ivakaftor-terápia után mért expozíció.

Az ivakaftor a szokásos in vitro és in vivo tesztek során nem volt genotoxikus.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz

Laktóz-monohidrát

Hipromellóz-acetát szukcinát

Kroszkarmellóz-nátrium

Nátrium-lauril-szulfát

Kolloidális szilikon-dioxid

Magnézium-sztearát

A tabletta filmbevonata

Polivinil-alkohol

Titán-dioxid (E171)

Makrogol (PEG 3350)

Talkum

Indigókármin alumínium lakk (E132)

Karnauba viasz

Jelölőfesték

Sellak

Fekete vas-oxid (E172)

Propilén-glikol

Ammónium-hidroxid

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

A filmtabletta termoform (poli-klór-trifluor-etilén [PTCFE]/fólia) buborékcsomagolásba vagy polipropilén gyermekbiztos zárással ellátott, fóliával bélelt, indukciós hegesztéssel lezárt és molekulaszűrő páramentesítővel ellátott nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartályba csomagolva kapható.

Az alábbi kiszerelések kaphatók:

56 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás

56 db filmtablettát tartalmazó tartály

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Nagy-Britannia

Tel: +44 (0) 1923 437672

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/782/001-002

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. július 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kalydeco 50 mg granulátum tasakban

Kalydeco 75 mg granulátum tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kalydeco 50 mg granulátum tasakban 50 mg ivakaftor tasakonként.

Ismert hatású segédanyag

73,2 mg laktóz (monohidrát formájában) tasakonként

Kalydeco 75 mg granulátum tasakban 75 mg ivakaftor tasakonként.

Ismert hatású segédanyag

109,8 mg laktóz (monohidrát formájában) tasakonként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum tasakban.

Fehér-törtfehér, körülbelül 2 mm átmérőjű granulátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kalydeco granulátum cysticus fibrosisban (CF) szenvedő, 2 éves és idősebb, 25 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek kezelésére javallott, akik a következő kapuzási (III. osztályú) mutációk egyikével rendelkeznek a CFTR-génen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vagy S549R (lásd a 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kalydeco-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik a cysticus fibrosis kezelésében jártasak. Ha a beteg genotípusa nem ismert, akkor a kezelés megkezdése előtt pontos és validált genotipizálási módszerrel igazolni kell a fent felsorolt kapuzási (III. osztályú) mutációk egyikének jelenlétét a CFTR-gén legalább egyik alléljén.

Adagolás

2 éves vagy idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek esetében az 1. táblázatban szereplő adagolást kell alkalmazni.

1. táblázat: A 2 éves és idősebb betegek számára ajánlott adagolás

Testtömeg

Dózis

Napi összdózis

<14 kg

50 mg granulátum 12 óránként szájon át,

100 mg

 

zsírtartalmú étellel együtt bevéve

 

≥14-<25 kg

75 mg granulátum 12 óránként szájon át,

150 mg

 

zsírtartalmú étellel együtt bevéve

 

≥25 kg

A további részleteket illetően lásd a Kalydeco tabletta alkalmazási

 

előírását

 

Kihagyott adag

Amennyiben kimarad egy adag, és a szokásos bevételi időponthoz képest még nem telt el 6 óra, azt kell tanácsolni a betegnek, hogy mihamarabb vegye be az adagot, majd a következő adagot a szokásos időben vegye be. Ha több mint 6 óra telt el a szokásos bevételi időpont óta, akkor azt kell tanácsolni a betegnek, hogy várja meg a következő adag esedékes időpontját.

CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása

A CYP3A erős inhibitoraival (például ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin és klaritromicin) történő egyidejű alkalmazása esetén a Kalydeco-adagot hetente kétszer 50 mg-ra kell csökkenteni a 2 éves és idősebb, 14 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél, és hetente kétszer 75 mg-ra a 14 kg-ot elérő vagy meghaladó, de 25 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél

(lásd 4.4 és 4.5 pont).

A CYP3A közepesen erős inhibitoraival (például flukonazol, eritromicin) egyidejűleg történő alkalmazása esetén a Kalydeco-adag megegyezik a fentiekben ajánlottal, de naponta egyszer kell adni (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Különleges populációk

Vesekárosodás

Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. A Kalydeco súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott

(lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás.

Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B stádium) fennállása esetén naponta egyszer 50 mg-os csökkentett dózis ajánlott a 2 éves és idősebb, 14 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek számára, és naponta egyszer 75 mg-os dózis a 14 kg-ot elérő vagy meghaladó, de 25 kg-nál kisebb testtömegű betegek számára. Nincs tapasztalat a Kalydeco súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatosan, ezért alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt, kivéve, ha az előnyök felülmúlják a kockázatokat. Ilyen esetekben az alkalmazandó kezdő adag megegyezik a fentiekben ajánlottal, de másnaponta kell adni. Az adagolás gyakorisága a klinikai válasz és a tolerálhatóság függvényében módosítandó (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Kalydeco biztonságosságát és hatásosságát 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Mindegyik tasak kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

Mindegyik tasak tartalmát el kell keverni 5 ml, az életkornak megfelelő lágy étellel vagy folyadékkal, és teljes egészében, azonnal el kell fogyasztani. Az ételnek, illetve folyadéknak szobahőmérsékletűnek vagy alacsonyabb hőmérsékletűnek kell lennie. Ha elfogyasztása nem azonnal történik, a keverék egy órán át őrzi meg igazoltan a stabilitását, ezért ezen időszak alatt kell elfogyasztani. Közvetlenül az adag bevétele előtt vagy közvetlenül utána zsírtartalmú ételt vagy kisétkezést kell fogyasztani.

A grépfrútot vagy sevillai narancsot tartalmazó ételek kerülendők a Kalydeco-val végzett kezelés alatt (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az 1., 2., 5. és 7. vizsgálatokba (lásd 5.1 pont) csak olyan CF-os betegeket vontak be, akik a

CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, vagy S549R kapuzási (III. osztályú) mutációval rendelkeztek.

Az 5. vizsgálatba négy, a G970R-mutációval rendelkező beteget vontak be. A négy beteg közül háromnál kevesebb mint 5 mmol/l volt a verejték klorid-tesztjében észlelt változás, és ez a csoport nem mutatott klinikailag jelentős javulást a FEV1-értékben 8 heti kezelés után. A CFTR-génen a

G970R mutációt hordozó betegeknél nem sikerült klinikai hatásosságot igazolni (lásd 5.1 pont).

Egy CF-ban szenvedő, és a CFTR-génen az F508del-mutációra nézve homozigóta betegek bevonásával végzett fázis II vizsgálatból származó hatásossági eredmények több mint 16 hetes ivakaftor-kezelés során nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a FEV1-ben placebóhoz képest (lásd 5.1 pont). Ezért a Kalydeco alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott.

A májfunkciós vizsgálatokra gyakorolt hatás

A transzaminázszintek (alanin-transzamináz [ALT] vagy aszpartát-transzamináz [AST]) közepes fokú emelkedése gyakori a CF-ban szenvedő betegek esetében. Placebo-kontrollos vizsgálatokban (1. és 2. vizsgálat) a transzaminázszintek (normál tartomány felső határának [upper limit of normal, ULN] 3-szorosát meghaladó) emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt az ivakaftor- és a placebo-csoport betegei között (lásd 4.8 pont). Azon betegek alcsoportjában, akiknek a kórelőzményében emelkedett transzaminázszintek szerepeltek, az ivakaftorral kezelt betegek körében gyakrabban számoltak be az ALT- vagy AST-szintek emelkedéséről, mint a placebóval kezelteknél. Ezért minden betegnél javasolt májfunkciós próbákat végezni az ivakaftor alkalmazásának megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd évente. Minden olyan betegnél, akinél

előfordult már a transzaminázszintek emelkedése, megfontolandó a májfunkció gyakoribb ellenőrzése.

Azokat a betegeket, akiknél kialakul a transzaminázszintek emelkedése, szoros ellenőrzés alatt kell tartani a rendellenességek elmúlásáig. Azoknál a betegeknél, akiknél az ALT vagy az AST szintje meghaladja az ULN 5-szörösét, meg kell szakítani az adagolást. Az emelkedett transzaminázszintek rendeződése után mérlegelni kell a Kalydeco adagolásának újrakezdésével járó előnyöket és kockázatokat.

Májkárosodás

Az ivakaftor alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a túlzott expozíció kockázatait. Ilyen esetekben az alkalmazandó kezdő adag másnaponta 50 mg a 2 éves és idősebb, 14 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél, és másnaponta 75 mg a 14 kg-ot elérő vagy meghaladó, de 25 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél (lásd

4.2 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott az ivakaftor alkalmazása során (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szervtranszplantáción átesett betegek

Az ivakaftort nem vizsgálták olyan CF-os betegek esetében, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért alkalmazása transzplantált betegek esetében nem javasolt. A ciklosporinnal vagy takrolimusszal mutatott interakciókat lásd a 4.5 pontban.

Kölcsönhatások gyógyszerekkel

CYP3A-induktorok

CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció csökkenhet, ami az ivakaftor hatásosságának csökkenését eredményezheti. Ezért együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont).

CYP3A-inhibitorok

A Kalydeco adagját módosítani kell, amennyiben erős vagy közepesen erős CYP3A-gátlókkal egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Cataracta

A látást nem befolyásoló, nem congenitalis lencsehomályok eseteiről számoltak be ivakaftorral kezelt gyermekeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (például kortikoszteroidok alkalmazása és sugárexpozíció), az ivakaftornak tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki.

Az ivakaftor-kezelést megkezdő gyermek betegek esetében a kezelés megkezdésekor szemészeti vizsgálat, majd szemészeti kontrollvizsgálatok végzése javasolt.

Laktóz

A Kalydeco laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ivakaftor a CYP3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja. A CYP3A-nak és a P-gp-nek gyenge inhibitora, a CYP2C9-nek pedig potenciális inhibitora.

Az ivakaftor farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek:

CYP3A-induktorok

Az ivakaftor és az erős CYP3A-induktor rifampicin együttes alkalmazásakor az ivakaftor-expozíció (AUC) 89%-kal csökkent, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben csökkent. Együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, fenobarbitállal, karbamazepinnel, fenitoinnal, illetve lyukaslevelű orbáncfűvel (Hypericum perforatum) nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A CYP3A gyenge-közepesen erős induktorainak (például dexametazon, nagy dózisú prednizon) egyidejű alkalmazása csökkentheti az ivakaftor-expozíciót. Az ivakaftor dózisának módosítása nem szükséges. Amennyiben az ivakaftort közepesen erős CYP3A-induktorokkal együtt alkalmazzák, a betegeknél monitorozni kell az ivakaftor csökkent hatásosságának előfordulását.

CYP3A-gátlók

Az ivakaftor szenzitív CYP3A-szubsztrát. Az erős CYP3A-gátló ketokonazollal együtt történő alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció (a görbe alatti terület [area under the curve, AUC] alapján mérve) 8,5-szeresére emelkedett, a hidroximetil-ivakaftor- (M1) expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben nőtt. Erős CYP3A-gátlókkal, például ketokonazollal, itrakonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, telitromicinnel, illetve klaritromicinnel együtt történő alkalmazás esetén ajánlott a

Kalydeco dózisát hetente kétszer 50 mg-ra kell csökkenteni a 2 éves és idősebb, 14 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek számára, és hetente kétszer 75 mg-ra a 14 kg-ot elérő vagy meghaladó, de

25 kg-nál kisebb testtömegű betegek számára (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A közepesen erős CYP3A-gátló flukonazollal egyidejű alkalmazása mellett az ivakaftor-expozíció 3-szorosára emelkedett, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben emelkedett. Az egyidejűleg közepesen erős CYP3A-gátlókat, például flukonazolt vagy eritromicint szedő betegeknél a

Kalydeco dózisának fentiek szerinti csökkentése ajánlott, de az adagot naponta egyszer kell adni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az ivakaftor alkalmazása idején a CYP3A-t közepes mértékben gátló egy vagy több összetevőt tartalmazó grépfrútlé fogyasztása fokozhatja az ivakaftor-expozíciót. A grépfrútot vagy sevillai narancsot tartalmazó ételek kerülendők a Kalydeco-val végzett kezelés alatt (lásd 4.2 pont).

Ciprofloxacin

A ciprofloxacin és ivakaftor együttes alkalmazása nem befolyásolta az ivakaftor expozícióját. A

Kalydeco ciprofloxacinnal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra.

Az ivakaftor által befolyásolt gyógyszerek:

CYP3A-, P-gp-, illetve CYP2C9-szubsztrátok

In vitro eredmények alapján az ivakaftor és M1 metabolitja képes gátolni a CYP3A-t és a P-gp-t. Egy szenzitív CYP3A-szubsztráttal, az (oralis) midazolámmal együtt alkalmazva a midazolám-expozíció 1,5-szeres emelkedést mutatott, ami összhangban van az ivakaftor által a CYP3A-ra kifejtett gyenge gátló hatással. Egy szenzitív P-gp szubsztráttal, a digoxinnal együtt alkalmazva a digoxin-expozíció 1,3-szeresére emelkedett, ami megfelel a P-gp ivakaftor általi gyenge gátlásának. Az ivakaftor alkalmazása növelheti a szenzitív CYP3A- és/vagy P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve meghosszabbíthatja terápiás hatásukat vagy a mellékhatások előfordulását. Midazolámmal, alprazolámmal, diazepámmal vagy triazolámmal egyidejűleg történő használata esetén a Kalydeco óvatosan alkalmazandó, és a betegeknél ellenőrizni kell a benzodiazepinek okozta nemkívánatos hatások kialakulását. A Kalydeco digoxinnal, ciklosporinnal vagy takrolimusszal történő együttadása esetén óvatosság és a beteg megfelelő ellenőrzése szükséges. Az ivakaftor gátolhatja a CYP2C9-et. Ezért warfarinnal együtt történő alkalmazás során az INR-érték ellenőrzése javasolt.

Egyéb ajánlások

Az ivakaftort vizsgálták egy ösztrogén/progeszteron tartalmú oralis fogamzásgátlóval együtt alkalmazva, melynek során nem figyeltek meg az orális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. Az ivakaftor várhatóan nem változtatja meg az oralis fogamzásgátlók hatásosságát.

Ezért az oralis fogamzásgátlók dózisát nem szükséges módosítani.

Az ivakaftort vizsgálták a CYP2C8-szubsztrát roziglitazonnal. Nem észleltek a roziglitazon expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. Ezért a CYP2C8-szubsztrátok, például a roziglitazon adagját nem szükséges módosítani.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ivakaftor terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Kalydeco alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ivakaftor és/vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok az ivakaftor kiválasztódását igazolták a laktáló nőstény patkányok tejébe. Ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Kalydeco alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Az ivakaftor napi 200 mg/kg adagban (ami hím patkányok esetében hozzávetőleg 8-szor, nőstény patkányok esetében pedig hozzávetőleg 5-ször magasabb expozíciót eredményez, mint az MRHD mellett létrejövő, ivakaftor és fő metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján meghatározott expozíció) károsan befolyásolta a hím és nőstény patkányok reprodukciós teljesítménymutatóit, amikor az anyaállatnak a vemhesség előtt vagy a vemhesség korai szakaszában adagolták a gyógyszert

(lásd 5.3 pont). Legfeljebb 100 mg/kg-os dózis mellett (ami sorrendben hozzávetőleg 6-szor, illetve 3-szor magasabb expozíciót eredményez, mint az ajánlott maximális humán dózis mellett létrejövő, az ivakaftor és fő metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján meghatározott humán expozíció) nem figyeltek meg a hím és a nőstény termékenységre és reproduktív teljesítménymutatókra gyakorolt hatásokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Kalydeco kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ivakaftor szédülést okozhat (lásd 4.8 pont), ezért a szédülést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek alább nem hagynak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az összesített 48 hétig tartó fázis III, placebo-kontrollos vizsgálatok során ivakaftorral kezelt 6 éves és idősebb betegek által leggyakrabban tapasztalt mellékhatások, amelyek legalább 3%-os, és a placebo-karhoz képest akár 9%-kal magasabb incidenciával léptek fel, a következők voltak: fejfájás (23,9%), oropharyngealis fájdalom (22,0%), felső légúti fertőzés (22,0%), orrdugulás (20,2%), hasi fájdalom (15,6%), nasopharyngitis (14,7%), hasmenés (12,8%), szédülés (9,2%), bőrkiütés (12,8%), valamint baktériumok a köpetben (12,8%). A transzaminázszintek emelkedése az ivakaftorral kezelt betegek 12,8%-ánál fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 11,5%-os arányával.

Kettő és <6 év közötti betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: orrdugulás (26,5%), felső légúti fertőzés (23,5%), a transzaminázszintek emelkedése (14,7%), bőrkiütés (11,8%) valamint baktériumok a köpetben (11,8%).

Az ivakaftorral kezelt betegeknél tapasztalt súlyos mellékhatások közé tartozott a hasi fájdalom és a transzaminázszintek megemelkedése (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2. táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyeket az ivakaftor alkalmazása mellett figyeltek meg olyan klinikai vizsgálatok (placebo-kontrollos és nem kontrollált vizsgálatok) során, melyekben az ivakaftor-expozíció időtartama 16 hét és 144 hét között mozgott. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat: A 2 éves és idősebb, ivakaftorral kezelt betegek esetében tapasztalt mellékhatások

Szervrendszer

Mellékhatások

Gyakoriság

Fertőző betegségek és

Felső légúti fertőzés

nagyon gyakori

parazitafertőzések

Nasopharyngitis

nagyon gyakori

 

Rhinitis

gyakori

Idegrendszeri betegségek és

Fejfájás

nagyon gyakori

tünetek

Szédülés

nagyon gyakori

A fül és az egyensúly-érzékelő

Fülfájás

gyakori

szerv betegségei és tünetei

Diszkomfortérzés a fülben

gyakori

 

Tinnitus

gyakori

 

Hyperaemiás dobhártya

gyakori

 

Vestibularis zavar

gyakori

 

Pangó váladék a fülben

nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és

Oropharyngealis fájdalom

nagyon gyakori

mediastinalis betegségek és

Orrdugulás

nagyon gyakori

tünetek

Pangó váladék az arcüregben

gyakori

 

Pharyngealis hyperaemia

gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és

Hasi fájdalom

nagyon gyakori

tünetek

 

 

Hasmenés

nagyon gyakori

 

 

 

 

Máj- és epebetegségek, illetve

Transzaminázszintek

nagyon gyakori

tünetek

emelkedése

 

A bőr és a bőr alatti szövet

Kiütés

nagyon gyakori

betegségei és tünetei

 

 

A nemi szervekkel és az

Csomó az emlőben

gyakori

emlőkkel kapcsolatos

Az emlő gyulladása

nem gyakori

betegségek és tünetek

Gynaecomastia

nem gyakori

 

Emlőbimbó rendellenesség

nem gyakori

 

Az emlőbimbó fájdalma

nem gyakori

Laboratóriumi és egyéb

Baktériumok a köpetben

nagyon gyakori

vizsgálatok eredményei

 

 

Kiválasztott mellékhatások leírása

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A transzaminázszintek emelkedése

A 6 éves és idősebb betegek bevonásával végzett, 48 hétig tartó 1. és 2. placebo-kontrollos klinikai vizsgálat során az ULN 8-szorosát, 5-szörösét vagy 3-szorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (ALT vagy AST) előfordulási gyakorisága az ivakaftorral kezelt betegeknél rendre 3,7%, 3,7% és 8,3%, míg placebóval kezelt betegeknél 1,0%, 1,9% és 8,7% volt. Két – egy placebóval kezelt és egy ivakaftorral kezelt – beteg végleg abbahagyta a kezelést emelkedett transzaminázszintek miatt, ami mindkettejüknél meghaladta az ULN 8-szorosát. Az ivakaftorral kezelt betegek egyike sem tapasztalt az ULN 1,5-szeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló, az ULN 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedést. Az ivakaftorral kezelt betegeknél az ULN legfeljebb 5-szörösét elérő transzaminázszint-emelkedés a legtöbb esetben a kezelés megszakítása nélkül rendeződött. Az ivakaftor adagolását az ULN 5-szörösét meghaladó transzaminázszintekkel rendelkező betegek többségénél megszakították. Az ivakaftor adagolását minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági adatokat 34, 2 és <6 év közötti, 61, 6 és <12 év közötti, valamint 94, 12 és <18 év közötti betegnél értékelték.

A biztonságossági profil gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalttal is megegyezik.

A 34, 2 és <6 év közötti beteg bevonásával végzett, 24 hetes, nyílt elrendezésű fázis III klinikai vizsgálat (7. vizsgálat) során 14,7% (5/34) volt azoknak a betegeknek az előfordulási aránya, akiknél a transzaminázok (ALT vagy AST) szintjében az ULN 3-szorosát meghaladó emelkedést tapasztaltak. Az ALT-, illetve AST-szintek maximuma mind az 5 betegnél az ULN >8 szorosa volt, ami az ivakaftor granulátum adagolásának megszakítását követően visszatért a kiindulási szintekre. Az ivakaftor alkalmazását egy betegnél végleg leállították. Hat és <12 év közötti gyermekeknél az ivakaftor-csoportban 15,0% (6/40), míg a placebót kapó betegeknél 14,6% (6/41) volt azoknak a betegeknek az előfordulási aránya, akiknél az ULN 3-szorosát meghaladó mértékű transzaminázszint- (ALT vagy AST) emelkedést tapasztaltak. Ebben a korcsoportban az ALT-ben és az AST-ben bekövetkezett emelkedés egyetlen ivakaftorral kezelt betegnél (2,5%) haladta meg az ULN 8-szorosát. A májfunkciós értékek (ALT vagy AST) emelkedésének maximuma általában magasabb volt a gyermekkorú betegeknél, mint az idősebb betegeknél. Az ivakaftor adagolását csaknem minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont). Megfigyeltek olyan eseteket, amikor az ismételt májenzimszint-emelkedést feltételezhetően az adagolás újraindítása váltotta ki.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ivakaftor túladagolására nincs specifikus antidotum. A túladagolás kezelése általános szupportív beavatkozásokból áll, melyekbe beletartozik a vitális funkciók ellenőrzése, a májfunkciós próbák elvégzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX02

Hatásmechanizmus

Az ivakaftor potencírozza a CFTR proteint, vagyis az ivakaftor in vitro fokozza a CFTR-csatorna kapuzását, serkentve ezzel a klorid-transzportot. A CFTR mutáns formáit expresszáló, rágcsálóktól származó membránfoltok felhasználásával végzett egyes ioncsatornák patch clamp vizsgálatai során észlelt in vitro válaszok nem feltétlenül korrelálnak az in vivo farmakodinámiás válasszal (például a verejték kloridszintjével) vagy a klinikai előnnyel. A pontos mechanizmust, amely ebben a rendszerben a normál és néhány mutáns CFTR forma kapuzási aktivitásának potencírozásához vezet, nem sikerült teljesen tisztázni.

Farmakodinámiás hatások

A CFTR-gén egyik alléljén G551D-mutációval rendelkező betegek bevonásával végzett 1. és

2. vizsgálat során az ivakaftor a verejték kloridkoncentrációjának gyors (15 nap), jelentős (a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24 hét során bekövetkezett átlagos változás -48 mmol/l [95%-os CI -51, -45], illetve -54 mmol/l [95%-os CI -62, -47]) és tartós (48 héten át fennálló) csökkenését eredményezte.

A CFTR-génen egy non-G551D kapuzási mutációt hordozó betegek bevonásával végzett 5. vizsgálat 1. része során az ivakaftorral végzett kezelés gyors (15 nap) és jelentős, -49 mmol/l-es

(95%-os CI -57, -41) átlagos változást idézett elő a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 8 hetes kezelés során. Ugyanakkor a G970R-CFTR mutációval rendelkező betegeknél -6,25 (6,55) mmol/l volt az átlagos (SD) abszolút változás a verejték kloridszintjében a 8. héten. A vizsgálat 2. részében az 1. részhez hasonló eredményeket tapasztaltak. A 4. heti utánkövetési viziten

(4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően) a verejték átlagos kloridértékei valamennyi csoportban a kezelés előtti szintek felé közelítettek.

A CFTR gén legalább egyik alléljén kapuzási mutációt hordozó, 2 és <6 év közötti beteg bevonásával végzett 7. vizsgálatban, melynek során a betegek 50 mg vagy 75 mg ivakaftort kaptak naponta kétszer, a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változás -47 mmol/l (95%-os CI -58, -36) volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

1. és 2. vizsgálat: G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegek

A Kalydeco hatásosságát két fázis III, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálat során értékelték CF-ban szenvedő, klinikailag stabil betegek esetében, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D-mutációval rendelkeztek, és a FEV1-értékük a várt értéknek legalább 40%-a volt.

A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1 arányban randomizálták az előírt CF-terápia (például tobramicin, dornáz-alfa) mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo 12 óránként, 48 héten át történő alkalmazására, zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve. Hipertóniás nátrium-klorid inhalálása nem volt megengedett.

Az 1. vizsgálatban 161, 12 éves és idősebb beteget értékeltek: 122 betegnél (75,8%) állt fenn F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén a placebo-csoport betegei bizonyos gyógyszereket nagyobb gyakorisággal alkalmaztak, mint az ivakaftor-csoportban. Ezen gyógyszerek közé tartozott a domáz-alfa (73,1%, illetve 65,1%), a szalbutamol (53,8%, illetve 42,2%), a tobramicin (44,9%, illetve 33,7%) és a szalmeterol/flutikazon (41,0%, illetve 27,7%). A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 63,6% (tartomány: 31,6%-98,2%), az átlagos életkor pedig 26 év (tartomány: 12-53 év) volt.

A 2. vizsgálatban 52 beteget értékeltek, akik a szűréskor 6 és 11 év között voltak. Az átlagos (SD) testtömeg 30,9 (8,63) kg volt, 42 betegnél (80,8%) volt F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 84,2% (tartomány: 44,0%-133,8%), az átlagos életkor pedig 9 év volt (tartomány: 6-12 év). A placebo-csoportban 8 beteg (30,8%), az ivakaftor-csoportban pedig 4 beteg (15,4%) rendelkezett a vizsgálat kezdetén a várt érték 70%-a alatti FEV1-értékkel.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a várt FEV1 százalékos értékében a 24 hetes kezelés során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás volt.

Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értékhez képest 24 hét alatt bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 10,6 százalékpont (8,6, 12,6) volt az 1. vizsgálatban és 12,5 százalékpont (6,6, 18,3) a 2. vizsgálatban. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében 24 hét alatt a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos relatív változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 17,1% (13,9, 20,2) volt az 1. vizsgálatban és 15,8% (8,4, 23,2) a 2. vizsgálatban. A FEV1-ben (l) a 24 hét során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás az 1. vizsgálatban 0,37 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,01 l a placebo-csoportban, a 2. vizsgálatban pedig 0,30 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,07 l a placebo-csoportban. A FEV1-ben bekövetkezett javulás mindkét vizsgálatban gyors kezdetű volt

(15. nap), és 48 héten át fennmaradt.

Az 1. vizsgálatban a 12-17 éves betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 11,9 százalékpont volt (5,9, 17,9). A 2. vizsgálatban a vizsgálat kezdetén 90%-ot meghaladó várt FEV1-értékkel rendelkező betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 6,9 százalékpont volt (-3,8, 17,6).

A klinikailag lényeges másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja be.

3. táblázat: Az ivakaftor hatása az 1. és 2. vizsgálat egyéb hatásossági végpontjaira

 

1. vizsgálat

 

2. vizsgálat

 

 

Kezelési

 

Kezelési

 

 

különbséga

P-érték

különbséga

P-érték

Végpont

(95%-os CI)

(95%-os CI)

A CFQ-Rb légzőrendszeri domén pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett

átlagos abszolút változás (pontok)c

 

 

 

A 24. hétig

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7, 11,4)

 

(-1,4, 13,5)

 

A 48. hétig

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3, 11,9)

 

(-1,6, 11,8)

 

A pulmonalis exacerbatio relatív kockázata

 

 

 

A 24. hétig

0,40d

0,0016

NA

NA

A 48. hétig

0,46d

0,0012

NA

NA

A testtömegben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg)

A 24. héten

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8, 3,7)

 

(0,9, 2,9)

 

A 48. héten

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3, 4,1)

 

(1,3, 4,2)

 

A BMI-ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg/m2)

A 24. héten

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62, 1,26)

 

(0,34, 1,28)

 

A 48. héten

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48, 1,38)

 

(0,51, 1,67)

 

A z-pontszámokban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás (pontok)

Az életkornak megfelelő

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

testtömeg z-pontszámai a

(0,04, 0,62)

 

(0,24, 0,53)

 

48. hétene

 

 

 

 

Az életkornak megfelelő

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

BMI z-pontszáma a

(0,002, 0,65)

 

(0,26, 0,65)

 

48. hétene

 

 

 

 

CI: konfidencia-intervallum; NA: az események alacsony előfordulási gyakorisága miatt nem elemezték

aKezelési különbség = az ivakaftor hatása – a placebo hatása

bCFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (Átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív) – CF-hoz kidolgozott betegségspecifikus, az egészséggel összefüggő életminőséget mérő kérdőív.

cAz 1. vizsgálat adatai a felnőtteknek/serdülőknek szóló CFQ-R és a 12-13 éveseknek szóló CFQ-R kérdőívek adatainak összesítéséből származnak; a 2. vizsgálat adatai a gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívekből származnak.

dRelatív hazárd az első pulmonalis exacerbatióig eltelt idő tekintetében

e20 év alatti betegeknél [a Centers for Disease Control (CDC) növekedési diagramjai]

5. vizsgálat: non-G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegeknél végzett vizsgálat

Az 5. vizsgálat a CFTR-génen non-G551D kapuzási mutációt (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P vagy G1349D) hordozó 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek esetében az ivakaftor hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából végzett fázis III, két részes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálat (1. rész) volt, amelyet egy 16 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett szakasz (2. rész) követett.

Az 1. részben a betegeket 1:1 arányban randomizálták az előírt CF terápia mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo alkalmazására, amelyet 12 óránként, zsírtartalmú étellel kellett bevenni 8 héten át., majd egy 4-8 hetes kiürülési időszak után a második 8 hétre keresztezett elrendezésben történt a másik kezelés. Inhalációs hipertóniás só alkalmazása nem volt megengedett. A 2. részben az összes beteg ivakaftort kapott további 16 héten át, az 1 részben meghatározottak szerint. A folyamatos ivakaftor kezelés időtartama 24 hét volt a vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciájú csoportba randomizált betegek esetében, illetve 16 hét azon betegek esetében, akiket a vizsgálat

1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizáltak.

Harminckilenc beteget (átlagos életkor: 23 év) vontak be, akiknek a kiindulási FEV1-értékük elérte vagy meghaladta a várt FEV1 40%-át (átlagos FEV1 a várt érték 78%-a [tartomány: 43-119%]). Közülük 62% (24/39) hordozta a F508del-CFTR mutációt a második allélen. Összesen 36 beteg folytatta a vizsgálat 2. részét (kezelési szekvenciánként 18 beteg).

Az 5. vizsgálat 1. részében az átlagos várt FEV1 százalékos értéke a vizsgálat elkezdésekor 79,3% volt a placebóval kezelt betegeknél, míg az ivakaftorral kezelt betegeknél ez az érték 76,4% volt. A vizsgálat megkezdése utáni átlagos összesített érték 76,0%, illetve 83,7% volt. A várt FEV1 százalékos

értékében (elsődleges hatásossági végpont) a kiinduláshoz képest a 8. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás 7,5% volt az ivakaftor-szakaszban, és -3,2% a placebo-szakaszban. Az ivakaftor és a placebo között megfigyelt kezelési különbség (95%-os CI) 10,7% (7,3, 14,1) volt (P<0,0001).

A 4. táblázat mutatja be az ivakaftor hatását az 5. vizsgálat összesített populációjában (a másodlagos végpontokat, vagyis a BMI-ben a kezelés 8. hetére bekövetkezett abszolút változást, valamint a CFQ-R légzőrendszeri részterületének pontszámában a kezelés 8 hete során bekövetkezett abszolút változást), illetve egyedi mutációk szerint lebontva (abszolút változás a verejték kloridszintjében, valamint a várt FEV1 százalékos értékében a 8. héten). Az ivakaftorra kapott klinikai (a várt FEV1 százalékos értéke) és farmakodinámiás (a verejték kloridszintje) válaszok alapján a G970R mutációt hordozó betegek esetében nem sikerült hatásosságot igazolni.

4. táblázat: Az ivakaftornak az összesített populációban a hatásossági változókra, valamint a konkrét CFTR-mutációkra gyakorolt hatása

A várt FEV1 százalékos

BMI

A CFQ-R légzőrendszeri

értékében bekövetkezett

(kg/m2)

domén pontszáma (pontszám)

abszolút változás

 

 

a 8. hétig

a 8. héten

a 8. hétig

Összes beteg (N=39)

Az eredmények az ivakaftorral vs. placebóval kezelt betegek kiindulási értékeihez képest bekövetkezett átlagos (95%-os CI) változást mutatják:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

A betegek mutációtípusok szerint csoportosítva (n)

Az eredmények az ivakaftorral kezelt betegek kiindulási értékeihez képest a 8. hétre bekövetkezett átlagos változást (minimum, maximum) mutatják*:

Mutáció (n)

A verejték kloridszintjében

A várt FEV1 százalékos értékében

 

bekövetkezett abszolút változás

bekövetkezett abszolút változás

 

(mmol/l)

(százalékpont)

 

a 8. héten

a 8. héten

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

* Az egyedi mutációk kis száma miatt statisztikai próba nem történt.

† A G551S-mutációt hordozó egyetlen beteg eredményeit tükrözi a 8 hetes időpont adataival. †† n=3 a verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás esetében.

Az 5. vizsgálat 2. részében a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 16 hetes folyamatos ivakaftor-kezelést követően (a vizsgálat 1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében) 10,4% (13,2%) volt. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos

értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől -5,9% (9,4%) volt. A vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében további 3,3%-os (9,3%-os) átlagos (SD) változás következett be a várt FEV1 százalékos értékében a további 16 hetes ivakaftor kezelés után. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől -7,4% (5,5%) volt.

3. vizsgálat: a CFTR-génen F508del-mutációval rendelkező CF-os betegek bevonásával végzett vizsgálat

A 3. vizsgálat (A része) egy 16 hetes, 4:1 arányú randomizációval végzett kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, fázis II vizsgálat volt, amelyet az ivakaftorral végeztek (12 óránként 150 mg) 140 olyan, CF-ban szenvedő, 12 éves és idősebb beteg bevonásával, akik a

CFTR-génen lévő F508del-mutációra nézve homozigóták voltak, és a várt FEV1-értékük legalább 40% volt.

A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 16. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 1,5 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban és

-0,2 százalékpont a placebo-csoportban. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 1,7 százalékpont (95%-os CI: -0,6, 4,1) volt. Ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns

(P = 0,15).

4. vizsgálat: nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat

A 4. vizsgálatban azokat a betegeket, akik az 1. és 2. vizsgálatokban a placebóval végzett kezelést fejezték be, átállították ivakaftorra, míg az ivakaftor-kezelésben részesülő betegek továbbra is az ivakaftort kapták legalább 96 héten át, vagyis az ivakaftorral végzett kezelés időtartama legalább

96 hét volt a placebo/ivakaftor-csoportban, és legalább 144 hét az ivakaftor/ivakaftor-csoportban.

Az 1. vizsgálatból 144 beteg került át a 4. vizsgálatba, 67 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba,

77 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba. A 2. vizsgálatból 48 beteg került át a 4. vizsgálatba, 22 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 26 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba.

Az 5. táblázat mutatja be a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás eredményeit mindkét betegcsoportban. A placebo/ivakaftor-csoport betegei esetében a várt FEV1 kiindulási százalékos értéke megegyezik a 4. vizsgálatéval, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport betegei esetében a kiindulási érték megegyezik az 1. és 2. vizsgálatéval.

5. táblázat: Az ivakaftor hatása a várt FEV1 százalékos értékére a 4. vizsgálatban

Eredeti vizsgálat

Az ivakaftor-kezelés

A várt FEV1

százalékos értékében a

és kezelési csoport

időtartama (hetek)

vizsgálat megkezdéséhez képest

 

 

bekövetkezett abszolút változás

 

 

 

(százalékpont)

 

 

N

 

Átlag (SD)

1. vizsgálat

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Placebo

0*

 

-1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

2. vizsgálat

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Placebo

0*

 

-0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

 

 

 

 

 

 

* A kezelés vak, kontrollos, 48 hetes, III. fázisú vizsgálat során történt.

A korábbi vizsgálat kiindulási értékéhez képest 48 heti placebo-kezelést követően bekövetkezett változás

A 4. vizsgálat kiindulási értékéhez képest a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változást összehasonlítva megállapítható, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoport azon betegeinél (n = 72), akik az 1. vizsgálatból kerültek át, a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 0,0% (9,05) volt, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport (n = 25) azon betegeinél, akik a 2. vizsgálatból kerültek át, ez az érték 0,6% (9,1) volt. Ez azt mutatja, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoportban a 144. hétig fennmaradt a várt FEV1 százalékos értékében az első vizsgálat 48. hetében (a 0. naptól a 48. hétig) észlelt javulás. A 4. vizsgálatban (a 48. héttől a

144. hétig további javulás nem volt.

Azoknál a betegeknél, akik az 1. vizsgálat placebo/ivakaftor-csoportjában voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága magasabb volt az első vizsgálatban, amikor a betegek placebót kaptak (1,34 esemény/év), mint az azt követő 4. vizsgálat során, amikor a betegek ivakaftorra kerültek át (0,48 esemény/év az 1. naptól a 48. hétig és 0,67 esemény/év a 48. héttől a 96. hétig). Azoknál a betegeknél, akik az 1. vizsgálat során az ivakaftor/ivakaftor-csoportban voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,57 esemény/év volt az 1. naptól a 48. hétig, amikor a betegek ivakaftort kaptak. Amikor átkerültek a 4. vizsgálatba, akkor a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,91 esemény/év volt az 1. naptól a 48. hétig, és

0,77 esemény/év a 48. héttől a 96. hétig.

Azoknál a betegeknél, akik a 2. vizsgálatból kerültek át, az események száma összességében alacsony volt.

7. vizsgálat: 2 és <6 év közötti, G551D vagy egyéb kapuzási mutációval rendelkező CF-os gyermek betegek bevonásával végzett vizsgálat

Egy 24 hetes, nem kontrollos, ivakaftorral végzett vizsgálat során értékelték az ivakaftor

farmakokinetikai profilját, biztonságosságát és hatásosságát 34, 2 és <6 év közötti, a CFTR-génen

G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, vagy S549R mutációval rendelkező CF-os beteg esetében (a 14 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek 50 mg ivakaftort, míg a 14 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű betegek 75 mg ivakaftort kaptak). Az ivakaftort a betegek számára felírt CF terápiák mellett alkalmazták 12 óránként szájon át, zsírtartalmú étellel együtt beadva.

A 7. vizsgálatba bevont betegek 2 és <6 év közöttiek voltak (átlagos életkor: 3 év). A 34 bevont beteg közül 26-nak (76,5%) volt a CFTR genotípusa G551D/F508del, és csak 2 beteg hordozott non-G551D mutációt (S549N). A verejték átlagos (SD) kiinduláskori kloridszintje (n=25) 97,88 mmol/l (14,00) volt. A széklet elasztáz-1 kiindulási értékében bekövetkezett átlagos (SD) változás (n=27)

28 µg/g (95) volt.

A biztonságosságot, mint elsődleges végpontot a 24. hétig értékelték (lásd 4.8 pont). Az értékelt másodlagos és feltáró jellegű hatásossági végpontok a következők voltak: a verejték kloridszintjének kiindulási értékében 24 hetes kezelés során bekövetkezett abszolút változás; a testtömeg, a testtömegindex (body mass index, BMI), valamint a termet (testtömeg, BMI és a termet Z-pontszáma alapján) kiindulási értékében 24 hetes kezelés után bekövetkezett abszolút változás; valamint a pancreas működését jelző paraméterek, például a széklet elasztáz-1 szintje. A várt FEV1 százalékos értékére (feltáró jellegű végpont) vonatkozó adatok az 50 mg-os ivakaftor-csoportban 3 betegnél, míg a 75 mg-os adagolási csoportban 17 betegnél álltak rendelkezésre.

A BMI kiindulási értékében a 24. hétre bekövetkezett átlagos (SD) összesített (mindkét ivakaftor adagolási csoport összevonva) abszolút változás 0,32 kg/m2 (0,54), az életkorra vonatkozó BMI átlagos (SD) összesített z-pontszámának változása pedig 0,37 (0,42) volt. Az életkorra vonatkozó termet átlagos (SD) összesített z-pontszámának változása -0,01 (0,33) volt. A széklet elasztáz-1 kiindulási értékében (n=27) bekövetkezett átlagos (SD) összesített változás 99,8 µg/g (138,4) volt. 6 beteg, akiknél a kezdeti szint 200 µg/g alatt volt, 200 µg/g-os vagy efeletti szintet ért el a 24. hétre. A várt FEV1 százalékos értékében a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos (SD)

összesített változás (feltáró jellegű végpont) 1,8 (17,81) volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kalydeco vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ivakaftor farmakokinetikája egészséges felnőtt önkénteseknél és CF-ban szenvedő betegek esetén hasonló.

Egészséges önkénteseknél a 150 mg-os egyszeri adag étkezés utáni per os beadása után az átlagérték (±SD) 10 600 (5260) ngóra/ml volt az AUC, és 768 (233) ng/ml a Cmax esetében. Az ivakaftor

12 óránkénti adagolás után a 3-5. napra érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját, 2,2-től 2,9-ig terjedő akkumulációs ráta mellett.

Felszívódás

Az ivakaftor ismételt oralis dózisainak beadása után az ivakaftor-expozíció a 12 óránként 25 mg-tól a 12 óránként 450 mg-ig terjedő tartományban általában a dózissal párhuzamosan emelkedett. Az ivakaftor-expozíció körülbelül 2,5-4-szeresére emelkedett, amikor zsírtartalmú étellel együtt adták. Az ivakaftort ezért zsírtartalmú étellel kell beadni. A medián tmax étkezés utáni állapotban körülbelül

4,0 óra (tartomány: 3,0; 6,0 óra).

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál zsírtartalmú étellel együtt adva az ivakaftor granulátum

(2 × 75 mg-os tasak) hasonló biohasznosulású volt, mint a 150 mg-os tabletta. A granulátum tablettához viszonyított, legkisebb négyzetek elvén meghatározott mértani átlaga (90%-os CI) 0,951 (0,839; 1,08) volt az AUC0-∞ tekintetében, míg 0,918 (0,750; 1,12) a Cmax tekintetében. Az étel ivakaftor felszívódására gyakorolt hatása mindkét gyógyszerforma esetében – tabletta és granulátum – hasonló.

Eloszlás

Az ivakaftor körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, főként alfa-1-savanyú glikoproteinhez és albuminhoz. Az ivakaftor nem kötődik a humán vörösvértestekhez.

Egészséges önkénteseknél 150 mg ivakaftor 12 óránként, 7 napon át, étkezés utáni állapotban végzett oralis adagolása után az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (±SD) 353 (122) l volt.

Biotranszformáció

Az ivakaftor emberben nagy mértékben metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az ivakaftort elsősorban a CYP3A metabolizálja. Emberben az ivakaftor két fő metabolitja az M1 és

M6. Az M1 az ivakaftor potenciáljának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6 az ivakaftor hatóerejének kevesebb mint ötvenedével rendelkezik, és farmakológiailag nem tekinthető aktívnak.

Elimináció

Oralis alkalmazás után az ivakaftor nagyrészt (87,8%) a székleten keresztül ürült, metabolikus

átalakulást követően. Az M1 és M6 fő metabolitok az eliminált összdózis körülbelül 65%-át tették ki, 22%-ot az M1 és 43%-ot az M6. Az ivakaftor változatlan formában, vizelettel történő ürülése elhanyagolható volt. A látszólagos terminális felezési idő egyszeri adag étkezés utáni állapotban történt bevétele után körülbelül 12 óra volt. Az ivakaftor látszólagos clearance-e (CL/F) hasonló volt az egészséges önkéntesek és a CF-ban szenvedő betegek esetében. A CL/F átlaga (±SD) egészséges önkénteseknél 17,3 (8,4) l/óra volt a 150 mg-os egyszeri dózis esetében.

Linearitás/nem-linearitás

Az ivakaftor farmakokinetikája általában lineáris összefüggést mutat az idővel, illetve a 25-250 mg-os tartományban a dózissal.

Májkárosodás

Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium, 7-9-es pontszám) szenvedő felnőtt betegeknél az ivakaftor 150 mg-os egyszeri adagjának alkalmazása után hasonló volt az ivakaftor Cmax-értéke (átlag [±SD]: 735 [331] ng/ml), de körülbelül kétszeres emelkedés volt tapasztalható az ivakaftor AUC0-∞-értékében (átlag [±SD]: 16 800 [6140] ngóra/ml) a hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest. Az ivakaftor egyensúlyi expozíciójának előrejelzése céljából végzett szimulációk azt mutatták, hogy a 12 óránként 150 mg-os adagolás naponta egyszer 150 mg-ra történő csökkentésével a közepes fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknél hasonlóak lennének az egyensúlyi Cmin-értékek, mint a májkárosodásban nem szenvedő felnőtteknél 12 óránként 150 mg-os adaggal elért értékek. Ezért közepesen súlyos májkárosodás fennállása esetén naponta egyszer 50 mg-os csökkentett dózis ajánlott a 2 éves és idősebb, 14 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek számára, és naponta egyszer 75 mg-os dózis a 14 kg-ot elérő vagy meghaladó, de 25 kg-nál kisebb testtömegű betegek számára. Enyhe májkárosodásban

(Child-Pugh A stádium, 5-6-os pontszám) szenvedő betegeknél nem vizsgálták az ivakaftor farmakokinetikáját, de az ivakaftor AUC0-∞-értéke a kétszeresnél várhatóan kisebb mértékben emelkedik. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében ezért nem szükséges dózismódosítás.

Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium, 10-15-ös pontszám) szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatokat, de az expozíció várhatóan nagyobb mértékű, mint a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt az ivakaftor alkalmazása, kivéve, ha az előnyök felülmúlják a kockázatokat. Ilyen esetekben az alkalmazandó kezdő adag megegyezik a fentiekben ajánlottal, de másnaponta kell adni. Az adagolás gyakorisága a klinikai válasz és a tolerálhatóság függvényében módosítandó (lásd 4.2 és

4.4 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az ivakaftorral. Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban az ivakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (a teljes radioaktivitásnak mindössze 6,6%-át nyerték vissza a vizeletből). Az ivakaftor elhanyagolható mértékben ürült a vizelettel az anyavegyület változatlan formájában (500 mg-os egyszeri oralis dózis beadását követően kevesebb mint 0,01%). Ezért enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózis módosítása. Ugyanakkor az ivakaftor súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A 6. táblázat mutatja be korcsoportonként a fázis II és III vizsgálatok során megfigyelt ivakaftor-koncentrációk alapján, populációs farmakokinetikai elemzéssel meghatározott várt ivakaftor-expozíciót. A 6 és 11 év közöttieknél bemutatott expozíciók az adott korcsoportra vonatkozóan kapott adatok felhasználásával kidolgozott populációs farmakokinetikai modellből származó szimulációk alapján előrejelzett értékek.

6. táblázat: Átlagos (SD) ivakaftor-expozíció korcsoportonként

Korcsoport

Adag

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ,ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2-től 5 éves korig

50 mg 12 óránként

577 (317)

10 500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

2-től 5 éves korig

75 mg 12 óránként

629 (296)

11 300 (3820)

(≥14-<25 kg)

 

 

 

6-tól 11 éves korig

75 mg 12 óránként

641 (329)

10 760 (4470)

(≥14-<25 kg)

 

 

 

6-tól 11 éves korig

150 mg 12 óránként

958 (546)

15 300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

12-től 17 éves korig

150 mg 12 óránként

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Felnőttek (≥18 évesek)

150 mg 12 óránként

701 (317)

10 700 (4100)

 

 

 

 

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Az ivakaftor koncentrációfüggő gátló hatást gyakorolt a hERG (human ether-a-go-go related gene) farokáramaira 5,5 µM-os IC15-érték mellett, ami hasonló az ivakaftor terápiás adagolása mellett kialakuló Cmax-értékhez (5,0 µM). Ugyanakkor nem figyelték meg a QT-idő ivakaftor okozta megnyúlását egy kutyákkal, legfeljebb 60 mg/kg-os egyszeri adagok alkalmazásával végzett telemetriás vizsgálat során, illetve egy kutyáknál, napi 60 mg/kg-os dózisszinten, ismételt adagokkal végzett, legfeljebb 1 évig tartó vizsgálatokban mért EKG-görbéken (Cmax 365 nap

elteltével = 36,2-47,6 μM). Az ivakaftor kutyáknál legfeljebb 60 mg/kg-os egyszeri oralis dózisok mellett a vérnyomás paraméterek dózisfüggő, de átmeneti emelkedését idézte elő.

Az ivakaftor hím patkányoknál napi 200, nőstény patkányoknál pedig napi 100 mg/kg-os adagban nem okozott toxicitást a reproduktív rendszerben. Nőstényeknél ezt meghaladó adagok csökkenést eredményeztek az összesített fertilitási indexben, a vemhességek számában, a corpus luteumok és az implantációs helyek számában, valamint változásokat idéztek elő az ösztruszciklusokban. Hímeknél az ondóhólyag tömegének kismértékű csökkenését figyelték meg.

Vemhes patkányoknál és nyulaknál a magzati fejlődés szervképződési szakaszában patkányok esetében az MRHD mellett kialakuló humán expozíció 5-szörösének (az ivakaftor és fő metabolitjainak összegzett AUC-értékei alapján), nyulaknál pedig 11-szeresének (az ivakaftor AUC-értéke alapján) megfelelő expozíciót eredményező adagokban, oralisan adott ivakaftor nem volt teratogén hatású. Patkányoknál az ivakaftor toxikus anyai dózisokban csökkent magzati testtömeget, valamint a nyaki borda előfordulási gyakoriságának fokozódását, hypoplasiás bordákat, hullámos bordákat és sternum-rendellenességeket, köztük fúziókat eredményezett. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberre nézve.

Az ivakaftor nem okozott fejlődési rendellenességeket olyan vemhes patkányok utódjaiban, amelyek a vemhességtől az ellésig és elválasztásig terjedő időszakban napi 100 mg/kg-os adagban ivakaftort kaptak per os. Ezt meghaladó dózisok 92%-os csökkenést idéztek elő a túlélésben és 98%-os csökkenést a laktációs mutatókban, továbbá a kölykök testtömegének csökkenését okozták.

Cataracta előfordulását figyelték meg olyan fiatal patkányoknál, amelyeknél a 7. postnatalis naptól a 35. postnatalis napig napi 10 mg/ttkg vagy nagyobb dózisszinteket (amelyek az ivakaftor és fő metabolitjai szisztémás expozíciója alapján az MRHD mellett kialakuló humán expozíció 0,22-szeresének megfelelő expozíciót eredményeznek) alkalmaztak. Nem figyelték meg a jelenséget a

7. és 17. gesztációs nap között ivakaftorral kezelt anyaállatoktól származó patkánymagzatoknál, a 20. postnatalis napig tej fogyasztása útján bizonyos mértékű expozíciót elszenvedő patkánykölykök esetében, 7 hetes patkányoknál, valamint 4-5 hónapos kutyakölyköknél. E megfigyelés jelentősége emberek esetében nem ismert.

Az ivakaftor lehetséges karcinogén hatásának értékelése céljából egereken és patkányokon végzett kétéves vizsgálatok azt igazolták, hogy az ivakaftor az egyik faj esetében sem karcinogén. Hím és nőstény egereknél a plazma ivakaftor-expozíciója karcinogén hatást nem előidéző adagolásban (napi

200 mg/kg, a vizsgált legmagasabb adagolás) sorrendben körülbelül 4-szer, illetve 7-szer magasabb volt, mint az emberben ivakaftor-terápia után mért expozíció, és sorrendben legalább 1,2-szer, illetve 2,4-szer magasabb volt az ivakaftorra és fő metabolitjaira vonatkozó összegzett AUC-értékek tekintetében. Hím és nőstény patkányoknál a plazma ivakaftor-expozíciója karcinogén hatást nem előidéző adagolásban (napi 50 mg/kg, a vizsgált legmagasabb adagolás) sorrendben körülbelül 16-szor, illetve 29-szer magasabb volt az ivakaftorra és fő metabolitjaira vonatkozó összegzett

AUC-érték tekintetében, mint az emberben ivakaftor-terápia után mért expozíció.

Az ivakaftor a szokásos in vitro és in vivo tesztek során nem volt genotoxikus.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kolloidális szilikon-dioxid

Kroszkarmellóz-nátrium

Hipromellóz-acetát szukcinát

Laktóz-monohidrát

Magnézium-sztearát

Mannit

Szukralóz

Nátrium-lauril-szulfát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Összekeverés után a keverék egy órán át igazoltan megőrzi stabilitását.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A granulátum biaxiálisan elhelyezkedő polietilén-tereftalát/polietilén/fólia/polietilén (BOPET/PE/fólia/PE) tasakba csomagolva.

56 db tasakot tartalmazó kiszerelés (4 db különálló levelet tartalmaz, melyek mindegyikében 14 db tasak található)

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Nagy-Britannia

Tel: +44 (0) 1923 437672

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/782/003-004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. július 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája