Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Alkalmazási előírás - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveKanuma
ATC-kódA16
Hatóanyagsebelipase alfa
GyártóAlexion Europe SAS

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

KANUMA 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum 2 mg szebelipáz-alfát (sebelipase alfa) tartalmaz milliliterenként*. Minden egyes 10 ml-es injekciós üveg 20 mg szebelipáz-alfát tartalmaz.

*A szebelipáz-alfát transzgenikus Gallus-fajok tojásainak fehérjéjében állítják elő, rekombináns DNS (rDNS) technológiával.

Ismert hatású segédanyag:

Minden egyes 10 ml-es injekciós üveg 33 mg nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

Tiszta-enyhén opálos, színtelen-halvány színű oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A KANUMA lysosomalis savas lipáz- (lysosomal acid lipase, LAL) hiányban szenvedő betegek hosszú távú enzimpótló terápiájára (enzyme replacement therapy, ERT) javallott, életkortól függetlenül.

4.2Adagolás és alkalmazás

A KANUMA-kezelést tapasztalt egészségügyi szakembernek kell felügyelnie, aki jártas a LAL-hiányban, illetve egyéb anyagcserezavarban vagy krónikus májbetegségben szenvedő betegek kezelésében. A KANUMA-t csak képzett egészségügyi szakember adhatja be, aki képes kezelni az orvosi vészhelyzeteket.

Adagolás

A LAL-hiány diagnosztizálása után fontos a kezelés mielőbbi megkezdése.

A megelőző intézkedésekre és a túlérzékenységi reakciók ellenőrzésére vonatkozó utasításokat lásd a 4.4 pontban. Ha előfordult túlérzékenységi reakció, megfontolandó az ellátási protokoll szerinti megfelelő előzetes kezelés alkalmazása (lásd 4.4 pont).

Csecsemők (< 6 hónapos életkor)

Gyorsan progrediáló LAL-hiányban szenvedő csecsemők (< 6 hónapos kor) ajánlott kezdő dózisa

1 mg/kg, hetente egyszer intravénás infúzióban beadva. A klinikai választól függően megfontolandó a dózisnövelés hetente egyszer 3 mg/kg-ig.

Gyermekek és felnőttek

A nem gyorsan progrediáló állapotú, 6 hónaposnál fiatalabb LAL-hiányos gyermekek és felnőttek számára ajánlott dózis 1 mg/kg minden második héten egyszer, intravénás infúzióban beadva.

Speciális betegcsoportok

Vese- vagy májkárosodás

A szebelipáz-alfa farmakokinetikájáról és farmakodinámiájáról jelenleg rendelkezésre álló ismeretek alapján károsodott vese- vagy májműködésű betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. Lásd 5.2 pont.

Gyermekek és serdülők

A kezelőorvos dönti el, hogy alkalmazza-e a KANUMA-t olyan csecsemőknél, akiknél bizonyítottan többszervi elégtelenség áll fent.

Túlsúlyos betegek

A KANUMA biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták mélyrehatóan a túlsúlyos betegek esetében, ezért jelenleg e betegek számára nincs másik ajánlható adagolási rend.

Időskorú populáció (65 évesek)

A KANUMA biztonságosságát és hatásosságát 65 évesnél idősebb betegek esetében nem értékelték, és e betegek számára nincs másik ajánlható adagolási rend. Lásd 5.1 pont.

Az alkalmazás módja

A KANUMA kizárólag intravénásan alkalmazható.

Az infúzió teljes térfogatát körülbelül 2 óra alatt kell beadni. A beteg toleranciájának megállapítását követően megfontolható az infúzió 1 óra alatti beadása. A dózis emelése esetén az infúzió beadásának időtartama meghosszabbítható.

A KANUMA-t 0,2 μm-es szűrőn át kell beadni (lásd 6.6 pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, tojással vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni életveszélyes túlérzékenység (anaphylaxiás reakció), ha a készítmény ismételt beadásával való próbálkozások sikertelenek (lásd 4.4 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók, többek között anaphylaxia

A szebelipáz-alfával kezelt betegek esetében beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról, lásd 4.8 pont. Ezért a szebelipáz-alfa beadásakor azonnal rendelkezésre kell állnia megfelelő orvosi segítségnek. Ha súlyos reakció lép fel, azonnal le kell állítani a szebelipáz-alfa infúziót, és megfelelő orvosi kezelést kell megkezdeni. Súlyos reakciót követően mérlegelni kell a szebelipáz-alfa ismételt alkalmazásának kockázatait és előnyeit.

Az első szebelipáz-alfa infúzió (beleértve a dózisnövelés utáni első infúziót is) beadása után 1 órán keresztül megfigyelés alatt kell tartani a betegeket az anafilaxiás reakció vagy a súlyos túlérzékenységi reakció jeleinek és tüneteinek monitorozása érdekében.

A túlérzékenységi reakciók kezelésének részét képezheti az infúzió beadásának átmeneti szüneteltetése, az infúzió sebességének csökkentése és/vagy antihisztaminok, lázcsillapítók és/vagy kortikoszteroidok adása. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban allergiás reakció lépett fel az infúzió beadása alatt, óvatosan kell eljárni az ismételt alkalmazáskor. A szüneteltetést követően az infúzió

kisebb sebességgel folytatható, majd a toleranciától függően növelhető a sebesség. A lázcsillapítókkal és/vagy antihisztaminokkal végzett előzetes kezelés megakadályozhatja a további reakciókat olyan esetekben, amikor tüneti kezelésre volt szükség.

Súlyos infúziós reakció, illetve a hatás megszűnése vagy csökkenése esetén meg kell vizsgálni a betegeket, hogy vannak-e bennük antitestek.

Ez a gyógyszer nyomokban tojásfehérjét tartalmazhat. A tojásra ismerten allergiás betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból (lásd 4.3 pont).

Segédanyagok

A készítmény injekciós üvegenként 33 mg nátriumot tartalmaz, és 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióban alkalmazandó (lásd 6.6 pont), amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a szebelipáz-alfa rekombináns humán fehérje, nem valószínű, hogy részt venne a citokróm P450 által mediált vagy más gyógyszerkölcsönhatásokban.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szebelipáz-alfa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A szebelipáz-alfa alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem állnak rendelkezésre adatok szoptató nők bevonásával végzett vizsgálatokból. Nem ismert, hogy a szebelipáz-alfa kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A szebelipáz-alfa alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A szebelipáz-alfa termékenységre gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletek során nem igazoltak csökkent termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A KANUMA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatok során a legsúlyosabb mellékhatások az anaphylaxiának megfelelő panaszok és tünetek voltak, amelyeket a betegek 3%-ánál észleltek. Ezek a panaszok és tünetek többek között az alábbiak voltak: mellkasi diszkomfort, kötőhártya-belövelltség, dyspnoe, generalizált éd viszkető bőrkiütések, hyperaemia, enyhe szemhéjoedema, orrfolyás, súlyos respiratoricus distressz, tachycardia, tachypnoe és csalánkiütés.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázat adatai azokat a mellékhatásokat ismertetik, amelyeket a klinikai vizsgálatok során legfeljebb heti 3 mg/kg-os dózisban KANUMA-kezelésben részesült csecsemőknél tapasztaltak. A 2. táblázat adatai azokat a mellékhatásokat ismertetik, amelyeket a klinikai vizsgálatok során kéthetente egyszer 1 mg/kg-os dózisban szebelipáz-alfa kezelésben részesült gyermekeknél és felnőtteknél tapasztaltak.

A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása az alábbiak szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem

gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A KANUMA-kezelésben részesülő csecsemőknélc jelentett mellékhatások

MedDRA szervrendszerosztály

Gyakorisága

MedDRA által preferált kifejezés

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Szemhéjoedema

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

Nagyon gyakori

Nyugtalanságb, ingerlékenységb

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Hypotonia

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Nagyon gyakori

Tachycardiab

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Hypertonia, sápadtságb

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

Nagyon gyakori

Respiratoricus distressz, sípoló légzés,

köhögés, rhinitis, orrdugulás,

betegségek és tünetek

 

tüsszögés

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Hasmenés, gastrooesophagealis reflux,

öklendezés, hányásb

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

Nagyon gyakori

Csalánkiütésb, kiütésb, ekcémab,

tünetei

viszketés, maculopapulosus bőrkiütés

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Nagyon gyakori

Hidegrázás, hyperthermia, lázb,

fellépő reakciók

oedema

 

 

 

Emelkedett testhőmérséklet, csökkent

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Nagyon gyakori

oxigénszaturáció, emelkedett

eredményei

vérnyomás, emelkedett szívfrekvencia,

 

 

 

emelkedett légzésszám

a Nagyon gyakori = ≥ 1, KANUMA-kezelésben részesülő betegnél jelentették

b ≥ 2, KANUMA-kezelésben részesülő betegnél jelentették c A beteg kora az első dózis beadásakor: 1–6 hónap

2. táblázat: A KANUMA-kezelésben részesülő gyermekeknél és felnőtteknéld jelentett mellékhatások

MedDRA szervrendszerosztály

Gyakorisága

MedDRA által preferált kifejezés

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori

Húgyúti fertőzés

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Anaphylaxiás reakció, szemhéjoedema

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

Gyakori

Átmeneti hypercholesterinaemia,

és tünetek

átmeneti hypertriglyceridaemia

 

Pszichiátriai kórképek

Gyakori

Szorongásc, álmatlanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Szédülés

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Gyakori

Tachycardia

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Gyakori

Hyperaemiae, hypotonia

Légzőrendszeri, mellkasi és

Gyakori

Gégeoedemae, dyspnoeb,c,e,

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Hasmenésb,e, hasi fájdalomb,e,

haspuffadás, hányingerb e

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

Gyakori

Csalánkiütés, bőrkiütésc,e (többek közt

papulosus és viszkető kiütés),

tünetei

 

viszketése, ekcémae

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel

Gyakori

Menorrhagia

kapcsolatos betegségek és tünetek

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Gyakori

Hidegrázás, mellkasi diszkomfortc,e,

oedema, fáradtság, induratio az infúzió

fellépő reakciók

 

beadásának helyén, láz

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Gyakori

Emelkedett testhőmérsékletb,c

eredményei

 

 

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással

Gyakori

Infúziós reakciókc

kapcsolatos szövődmények

 

 

a Gyakori = ≥ 1, KANUMA-kezelésben részesülő betegnél jelentették

bA LAL-CL02 vizsgálat kettős-vak szakaszában egyforma gyakorisággal jelentették a KANUMA-val, illetve placebóval kezelt betegeknél, vagy gyakrabban jelentették a placebóval kezelt betegeknél

cEgy mellékhatás részeként jelentették egyetlen, KANUMA-val kezelt betegnél a LAL-CL02 vizsgálat során

d A beteg kora az első dózis beadásakor: 4–58 év

e ≥ 2, KANUMA-kezelésben részesülő betegnél jelentették

Kiválasztott mellékhatások leírása

Túlérzékenység

A klinikai vizsgálatok során KANUMA-val kezelt 106 beteg közül három (3%) tapaszalt anaphylaxiának megfelelő panaszokat és tüneteket; életkor szerint lebontva 14 csecsemőből 1 (7%), 92 gyermekből és felnőttből pedig 2 (2%). Anaphylaxia az infúzió beadása közben és akár a kezelés megkezdése után 1 évvel is előfordult.

A klinikai vizsgálatok során KANUMA-val kezelt 106 beteg közül 21 (20%) – köztük 14-ből 9 (64%) csecsemő, illetve 92-ből 12 (13%) gyermek és felnőtt – tapasztalt túlérzékenységi reakciónak megfelelő vagy azzal esetlegesen összefüggésben álló panaszokat és tüneteket. Ezek a jelentett, legalább két betegnél előforduló panaszok és tünetek többek között a következők voltak: hasi fájdalom, nyugtalanság, hidegrázás, hasmenés, ekcéma, hypertonia, ingerlékenység, gégeoedema, hányinger, oedema, sápadtság, viszketés, láz/emelkedett testhőmérséklet, bőrkiütés, tachycardia, csalánkiütés és hányás. A reakciók többsége az infúzió beadása alatt vagy az infúzió beadását követő 4 órán belül jelentkezett.

Átmeneti hyperlipidaemia

Ismert hatásmechanizmusának megfelelően, a kezelés elkezdését követően a keringő koleszterin és triglicerid szintjeinek tünetmentes emelkedését figyelték meg. Ezek az emelkedések általában a kezelés első 2–4 hetében jelentkeztek, majd további 8 héten belül mérséklődtek. Lásd 5.1 pont.

Immunogenitás

A betegeknél gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibodies, ADA) alakultak ki a szebelipáz-alfa ellen. A korlátozott mennyiségben rendelkezésre álló adatok alapján az ADA kialakulása gyakrabban fordul elő csecsemőknél.

A LAL-CL03 vizsgálatban 7 értékelhető csecsemő közül 4-nél (57%) alakult ki ADA a KANUMA-kezelés során. Az első ADA-pozitivitás idején 3 beteget heti egyszeri 1 mg/kg-os dózissal, 1 beteget pedig heti egyszeri 3 mg/kg-os dózissal kezeltek. A legtöbb betegnél, akiknél ADA képződött, ez az expozíció első 2 hónapjában történt. A kezelés folytatása során az ADA-titer 4-ből

3 betegnél a kimutathatósági szint alá csökkent. Két beteg pozitív volt azokra az antitestekre, amelyek gátolják az in vitro enzimaktivitást, valamint az enzim sejtek általi felvételét. Egy különálló vizsgálatban az öt értékelhető csecsemőkorú betegből egynél alakultak ki antitestek, amelyek gátolták az in vitro enzimaktivitást és az enzim sejtekbe történő bejutását.

A LAL-CL02 vizsgálat 20 hetes, kettős vak szakaszában KANUMA-val kezelt 35 értékelhető gyermek és felnőtt közül 5-nél (14%) alakult ki ADA. Minden beteg 1 mg/kg-os dózist kapott kéthetente egyszer. Azoknál a betegeknél, akiknél ADA képződött, ez az expozíció első 3 hónapjában történt. A kezelés folytatása során az ADA-titer minden betegnél a kimutathatósági szint alá csökkent.

Két beteg bizonyult pozitívnak, de csupán egyetlen időpontban. Egyetlen betegnél sem alakultak ki olyan antitestek, amelyek gátolták volna az in vitro enzimaktivitást, illetve egy betegnél alakultak ki antitestek, amelyek gátolták az enzim sejtek általi in vitro felvételét.

A szebelipáz-alfa elleni ADA kialakulása és a kezelés hatásának csökkenése, illetve a mellékhatások előfordulása közötti összefüggés nem került megállapításra.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Klinikai vizsgálatok során a szebelipáz-alfa heti egyszer 5 mg/kg-ig terjedő dózisait vizsgálták, és semmilyen jellegzetes panaszt vagy tünetet nem észleltek nagyobb dózisok alkalmazását követően. A mellékhatások kezelését lásd a 4.4 és 4.8 pontokban.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, enzimek; ATC kód: még nincs meghatározva

A lysosomalis savas lipáz (LAL) hiánya

A LAL-hiány jelentős morbiditással és mortalitással járó ritka betegség, amely a csecsemőkortól egészen a felnőttkorig sújtja a betegeket. A csecsemőknél mutatkozó LAL-hiány orvosi vészhelyzet, néhány hét alatt lezajló, gyors betegségprogresszióval, amely jellemzően az élet első 6 hónapjában fatális. A LAL-hiány autoszomális recesszív, lizoszomális tárolási betegség, amelyet a lysosomalis savas lipáz (LAL) enzim aktivitásának jelentős csökkenését vagy megszűnését eredményező genetikai defektus jellemez.

A csökkent LAL-enzim-aktivitás következményeként a lizoszómákban felhalmozódnak a koleszterin-észterek és a trigliceridek. A májban ez az akkumuláció hepatomegaliához, a máj megnövekedett zsírtartalmához és transzaminázszint-emelkedéshez vezet a krónikus májkárosodás, továbbá a fibrosisba, cirrhosisba, illetve a végstádiumú májbetegség szövődményeibe torkolló progresszió jeleként. A lépben a LAL-hiány lépnagyobbodást, anaemiát és thrombocytopeniát okoz. A bélfalban fennálló lipidfelhalmozódás malabsorptióhoz és növekedési zavarhoz vezet. Gyakori az emelkedett LDL-koleszterin- és trigliceridszintekkel, valamint csökkent HDL-koleszterinszintekkel járó dyslipidaemia, amelyet a máj megnövekedett zsírtartalma és emelkedett transzaminázszintek kísérnek. LAL-hiányos betegeknél a májbetegségen kívül a cardiovascularis betegségek, valamint a felgyorsult atherosclerosis kockázata is fokozott.

Hatásmechanizmus

A szebelipáz-alfa rekombináns, humán lysosomalis savas lipáz (rhLAL).

A szebelipáz-alfa a fehérjén expresszálódó glikánmolekulákon keresztül kötődik a sejtfelszíni receptorokhoz, majd lizoszómákba internalizálódik. A lizoszómákban a szebelipáz-alfa katalizálja a koleszterin-észterek és trigliceridek hidrolízisét szabad koleszterinné, glicerinné és szabad zsírsavakká. A LAL-enzim aktivitásának pótlása következtében csökken a máj zsírtartalma és a transzaminázok szintje, lehetővé válik a koleszterin-észterek és a trigliceridek metabolizmusa a lizoszómában, csökkentve ezzel az LDL (alacsony denzitású lipoprotein, „low-density lipoprotein”) és a nem-HDL (nagy denzitású lipoprotein, „high-density lipoprotein”) koleszterin és a trigliceridek

szintjeit, illetve növelve a HDL-koleszterin szintjét. A növekedés javulása a bélben található szubsztrátok csökkenésének következménye.

Klinikai vizsgálatok

LAL-hiányos csecsemők

A LAL-CL03 a KANUMA többközpontú, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálata volt, amelybe 9, növekedési zavarban szenvedő vagy gyorsan progrediáló betegség egyéb jeleit mutató, 6 hónaposnál fiatalabb LAL-hiányos beteget vontak be. A betegeknek gyorsan progrediáló májbetegségük és súlyos hepatosplenomegaliájuk is volt. A betegek életkora a vizsgálatba történt belépéskor 1-6 hónap volt. A betegek az első 2 hétben hetente egyszer 0,35 mg/kg, ezután pedig hetente egyszer 1 mg/kg szebelipáz-alfát kaptak. Az 1 mg/kg-os kezdeti dózist a klinikai válasz alapján legkorábban 1, legkésőbb 20 hónap múlva hetente egyszer 3 mg/kg-ra emelték. Megengedett volt egy további dózisemelés, hetente egyszer 5 mg/kg-ra.

A hatásosságot úgy értékelték, hogy összehasonlították a LAL-CL03 vizsgálatban KANUMA-val kezelt, a 12 hónapos kort megért betegek arányát egy hasonló klinikai jellemzőkkel rendelkező, kezeletlen LAL-hiányos csecsemőkből álló historikus kohorszéval. A LAL-CL03 vizsgálatban a KANUMA-val kezelt 9 csecsemő közül 6 érte meg a 12 hónapos kort (67%-os 12 hónapos túlélés, 95%-os CI: 30-93%). A 12 hónapos koron túli kezelés során 1 további beteg halt meg 15 hónapos korában. A historikus kohorszban 21-ből 0 csecsemő érte meg a 8 hónapos kort (0%-os 12 hónapos túlélés, 95%-os CI: 0-16%).

A KANUMA hetente egyszer 1 mg/kg-ig terjedő adagokban csökkentette az alanin-aminotranszferáz- (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz- (AST) szinteket, valamint fokozta a testtömeg-gyarapodást a kezelés első néhány hetében. A kiindulástól a 48. hétig, az ALT szintjének átlagos csökkenése

-34,0 U/l, az AST szinté -44,5 U/l volt. A dózis heti egyszeri 3 mg/kg-ra emelése további javulást hozott a testtömeg-gyarapodás, a lymphadenopathia, és a szérum albumin tekintetében. A kiindulástól a 48. hétig az átlagos, életkornak megfelelő testtömeg percentilis 12,74%-ról 29,83%-ra nőtt, míg az átlagos szérum albuminszintek 26,7 g/l-ről 38,7 g/l-re emelkedtek.

A LAL-CL03 vizsgálatban egy csecsemő heti egyszeri 5 mg/kg-os dózist kapott; nem jelentettek mellékhatásokat ennél a dózisnál. Több klinikai adat hiányában ez a dózis nem javasolt.

LAL-hiányos gyermekek és felnőttek

A LAL-CL02 többközpontú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelybe 66, LAL-hiányos gyermeket és felnőttet vontak be. A betegeket két csoportba randomizálták, az egyik csoport

1 mg/kg-os dózisban KANUMA-t (n=36), a másik csoport pedig placebót kapott (n=30) kéthetente egyszer, 20. héten át a kettős vak szakaszban. A randomizáció idején a betegek életkora 4-58 év volt (a betegek 71%-a 18 éven aluli volt). A vizsgálatba való belépés feltétele volt, hogy a betegek ALT-szintje a normáértékl felső határának (upper limit of normal, ULN) legalább 1,5-szerese legyen. A betegek többségénél (58%) az LDL-koleszterin szintje 190 mg/dl feletti volt a vizsgálatba való belépéskor, és a 190 mg/dl feletti LDL-koleszterinszintű betegek 24%-a lipidszintcsökkentő gyógyszereket alkalmazott. Annál a 32 betegnél, akiknél májbiopsziát végeztek a vizsgálatba való belépéskor, az esetek 100%-ában fibrosis, 31%-ánál pedig cirrhosis volt kimutatható. A biopsziával igazolt cirrhosisos betegek életkora 4–21 év volt.

Az alábbi végpontokat vizsgálták: az ALT-szint normalizálódása, az LDL-koleszterinszint csökkenése, a nem-HDL-koleszterinszint csökkenése, az AST-szint normalizálódása, a trigliceridszint csökkenése, a HDL-koleszterinszint növekedése, a máj zsírtartalmának multi-echo gradiens-echo mágnesrezonanciás képalkotó eljárással (MEGE-MRI) meghatározott csökkenése, valamint a zsírmáj morfometriával meghatározott javulása.

A szebelipáz-alfával kezelt csoportban számos végpont tekintetében statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a placebo csoporthoz képest a vizsgálat 20 hetes kettős vak szakaszának végére, amint az a 3. táblázatban látható. Az ALT-szint átlagértékének abszolút csökkenése -57,9 U/l (53%) volt a szebelipáz-alfával kezelt csoportban, míg a placebo csoportban ez az érték -6,7 U/l (6%) volt.

3. táblázat: A LAL-CL02 vizsgálat elsődleges és másodlagos hatásossági végpontjai

Végpont

KANUMA

Placebo

P-értékd

 

(n = 36)

(n = 30)

 

Elsődleges végpont

 

 

 

Az ALT-szint normalizálódásaa

31%

7%

0,0271

Másodlagos végpontok

 

 

 

 

 

 

 

LDL-koleszterin, átlagos %-os változás a kiinduláshoz

-28%

-6%

< 0,0001

képest

 

 

 

Nem-HDL-koleszterin, átlagos %-os változás a

-28%

-7%

< 0,0001

kiinduláshoz képest

 

 

 

Az AST-szint normalizálódásab

42%

3%

0,0003

Trigliceridek, átlagos %-os változás a kiinduláshoz

-25%

-11%

0,0375

képest

 

 

 

HDL-koleszterin, átlagos %-os változás a kiinduláshoz

20%

-0,3%

< 0,0001

képest

 

 

 

A máj zsírtartalma c, átlagos %-os változás a

-32%

-4%

< 0,0001

kiinduláshoz képest

 

 

 

aAzon betegek aránya, akik elérték a normál, vagyis meghatározás szerint (életkortól és nemtől függően) a 34 vagy 43 U/l-es szintet.

bAzon betegek aránya, akik elérték a normál, vagyis meghatározás szerint (életkortól és nemtől függően) a 34-59 U/l-es szintet. Olyan betegeknél értékelték, akinél a kiindulási érték rendellenes volt (n = 36 a KANUMA csoportban; n = 29 a placebo csoportban).

cOlyan betegeknél értékelték, akiknél MEGE-MRI vizsgálatot végeztek (n = 32 a KANUMA csoportban; n = 25 a placebo csoportban).

dA p-értékeket Fisher-féle egzakt próbával számolták a normalizációs végpontok, és Wilcoxon-féle rangösszeg próbával az összes többi végpont esetében.

A kiinduláskor, valamint a 20 héten vett májbiopsziás mintapárok a betegek egy alcsoportjában (n = 26) álltak rendelkezésre. Azoknál a betegeknél, akiknél rendelkezésre álltak májbiopsziás mintapárok, a morfometriás mérések alapján a KANUMA-val kezelt betegek 63%-ánál

(16-ból 10-nél) javult a steatosis hepatis (legalább 5%-os csökkenés), míg a placebo csoportban ez az arány 40% (10-ből 4) volt. A különbség statisztikailag nem volt szignifikáns.

Nyílt elrendezésű szakasz

Hatvanhat beteg közül 65 lépett be a nyílt elrendezésű szakaszba (legfeljebb 130 hét), és kapott hetente egyszer 1 mg/kg-os KANUMA dózist. Azoknál a betegeknél, akik KANUMA-t kaptak a kettős vak szakaszban, fennmaradt a kezelés első 20 hetében az ALT-szintben elért csökkenés, és a lipid paraméterek, köztük az LDL-koleszterin- és HDL-koleszterin-szintek további javulása mutatkozott. A nyílt elrendezésű szakaszban 65 betegből négy (4) esetében a klinikai válasz alapján megnövelték a dózist hetente egyszer 3 mg/kg-ra.

A placebóval kezelt betegeknél tartósan fennmaradtak az emelkedett szérum transzaminázszintek és kóros szérum lipidszintjek a kettős vak szakaszban. Összhangban azzal, amit a KANUMA-val kezelt betegeknél a kettős vak szakaszban megfigyeltek, a nyílt elrendezésű szakaszban elkezdett KANUMA-kezelés gyors javulást hozott az ALT-szintek, valamint a lipidparaméterek, köztük az LDL- és HDL-koleszterinszintek tekintetében.

Egy másik, LAL-hiányos, felnőtt betegek bevonásával végzett, nyílt elrendezésű vizsgálatban (LAL-CL01/LAL-CL04) a szérum transzamináz- és lipidszintek javulása mindvégig fennmaradt a 104 hetes kezelési időszak során.

Gyermekek

A klinikai vizsgálatok (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 és LAL-CL03) során szebelipáz-alfával kezelt 84 beteg közül ötvenhat (67%) gyermek, illetve serdülőkorú (1 hónapostól 18 évesig) volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a KANUMA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a LAL-hiány javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

LAL-hiányos betegek nyilvántartása

Az orvosokat és az egészségügyi szakembereket arra buzdítjuk, hogy vegyenek részt ebben, és minden LAL-hiánnyal diagnosztizált beteget vigyenek be a LAL-hiányos betegek nyilvántartásába.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Gyermekek és felnőttek

A szebelipáz-alfa farmakokinetikáját gyermekeknél és felnőtteknél egy populációs farmakokinetikai elemzés során határozták meg, amelybe 65 LAL-hiányos beteget vontak be, akik a

LAL-CL02 vizsgálat során minden második héten 1 mg/kg-os KANUMA dózist kaptak intravénás infúzióban. Huszonnégy beteg 4–11 éves, 23 beteg 12–17 éves és 18 beteg ≥ 18éves volt (4. táblázat). A felnőttek adatainak nem-kompartmentes elemzése (LAL-CL01/LAL-CL-04) alapján a szebelipáz-alfa farmakokinetikája nem-lineárisnak bizonyult, és az expozíció dózisarányosnál nagyobb mértékű növekedése volt megfigyelhető az 1 mg/kg és 3 mg/kg közötti dózistartományban. Nem figyeltek meg akkumulációt az 1 mg/kg-os (hetente vagy kéthetente egyszeri dózis) vagy a heti egyszeri 3 mg/kg-os dózisok esetében.

4. táblázat: A populációs farmakokinetikai paraméterek átlagértékei

 

 

 

LAL-CL02 vizsgálat – gyermekek és felnőttek

 

Farmakokinetikai

 

 

 

Kéthetente egyszer 1 mg/kg

 

 

4-11 évesek

 

12-17 évesek

 

18 évesek

paraméter

 

 

 

n = 24

 

 

n = 23

 

n = 18

 

 

 

 

 

 

0. hét

 

22. hét*

 

0. hét

 

22. hét*

 

0. hét

22. hét*

AUCss (ng∙h/ml)

1133,8

 

941,6

 

1436,4

 

1453,6

 

1989,3

1861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

 

489,6

 

736,4

 

783,6

 

1076,9

957,0

Tmax (h)

1,2

 

1,3

 

1,2

 

1,1

 

1,4

1,3

CL (l/h)

28,8

 

31,1

 

35,1

 

37,4

 

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

 

3,6

 

5,0

 

5,4

 

5,5

5,3

T1/2 (h)

0,1

 

0,1

 

0,1

 

0,1

 

0,1

0,1

* A placebo csoport betegeinél a 22. hét után ismét 0. hét – azaz az aktív kezelés első hete – kezdődött.

AUCss = a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület dinamikus egyensúlyi állapotban Cmax = maximális koncentráció

Tmax = a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő CL = clearance

Vc = centrális eloszlási térfogat T1/2 = felezési idő

Gyermekek (< 6 hónapos korúak)

A LAL-CL03 vizsgálatban a szebelipáz-alfa eliminációja a szisztémás keringésből 0,1 órás medián felezési idővel (T1/2) történt (tartomány: 0,1-0,2) a heti egyszer 3 mg/kg-os dózis esetében (n = 4). A szebelipáz-alfa expozícióban a heti egyszeri 0,35 mg/kg-os és 3 mg/kg-os csoportok között megfigyelt különbség a dózisarányosnál nagyobb mértékű volt; a 8,6-szeres dózisnövelés az expozíció (AUC) 9,6-szeres növekedését, valamint a Cmax 10,0-szeres növekedését idézte elő.

Linearitás/nem-linearitás

Ezen adatok alapján a szebelipáz-alfa farmakokinetikája nem-lineárisnak bizonyult, és az expozíció a dózisarányosnál nagyobb mértékű növekedést mutatott az 1 mg/kg és 3 mg/kg közötti dózistartományban.

Speciális betegcsoportok

A szebelipáz-alfa populációs farmakokinetikai modelljének kovarianciaelemzése során az életkor, a testtömeg és a nem volt szignifikáns hatással a szebelipáz-alfa CL- és Vc-értékeire. A szebelipáz-alfát nem vizsgálták 2-4 éves, illetve 65 éves vagy idősebb betegeknél.

A szebelipáz-alfa farmakokinetikáját illetően kevés adat áll rendelkezésre nem europid etnikai csoportok esetében.

A szebelipáz-alfa fehérje, amelynek metabolikus lebontása várhatóan peptidhidrolízissel történik. Ennélfogva a károsodott májfunkció várhatóan nincs hatással a szebelipáz-alfa farmakokinetikájára. Nem áll rendelkezésre adat a súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban.

A renális eliminációt alárendelt anyagcsereútnak tekintik a szebelipáz-alfa kiürülésében. Nem áll rendelkezésre adat a vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban.

A gyógyszer elleni antitestek által a szebelipáz-alfa farmakokinetikájára kifejtett hatásról kevés információ áll rendelkezésre.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – patkányokon és majmokon végzett farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, illetve patkányokon és nyulakon végzett termékenységi, embryo-foetalis, valamint peri- és postnatalis fejlődési – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A fiatal közönséges makákókon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok során nem mutattak ki toxicitást a javasolt dózis 3-szorosáig terjedő dózisok esetén az újszülött egyedeknél, és a javasolt dózis 10-szereséig terjedő dózisok esetén a felnőtt/kölyök egyedeknél. Nem figyeltek meg kedvezőtlen hatásokat a patkányokon és nyulakon végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokban a dózis legalább 10-szereséig, továbbá patkányokon végzett termékenységi, valamint peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokban a felnőtteknek/gyermekeknek javasolt dózis 10-szereséig terjedő adagok alkalmazása mellett.

A szebelipáz-alfa mutagén és karcinogén hatásának értékelésére irányuló vizsgálatokat nem végeztek.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Trinátrium-citrát-dihidrát

Citromsav-monohidrát

Humán szérumalbumin

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üvegek: 2 év.

Hígítást követően: a készítmény a kémiai és fizikai stabilitását 2 °C és 8 °C között legfeljebb 24 órán át, 25 °C alatt legfeljebb 12 órán át őrzi meg.

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Ha az oldatot nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és körülményeiért a felhasználó felelős, és a

tárolási idő általában nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C – 8 °C-on vagy a 12 órát 25 °C alatt, kivéve ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó injekciós üveg (I. típusú) szilikonos butil gumidugóval és lepattintható műanyag kupakkal ellátott alumínium zárral, amely 10 ml koncentrátumot tartalmaz.

Kiszerelés: 1 db injekciós üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Minden egyes KANUMA injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra szolgál. A KANUMA-t

9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval kell hígítani, aszeptikus technika alkalmazásával.

A hígított oldatot olyan alacsony fehérjekötésű infúziós szerelékkel kell beadni a betegnek, amely a szerelékbe épített, alacsony fehérjekötésű, 0,2 μm-es szűrőt tartalmaz, és amelynek a felszíne – a szűrő eltömődésének elkerülése érdekében – lehetőség szerint nagyobb, mint 4,5 cm2.

A szebelipáz-alfa infúzió előkészítése

A KANUMA-t az alábbi lépések szerint kell előkészíteni és felhasználni. Aszeptikus technikát kell alkalmazni.

a.A beteg testtömege és az előírt dózis alapján meg kell határozni, hogy hány injekciós üveget kell felhígítani az infúzióhoz.

b.A feloldás előtt javasolt hagyni, hogy a KANUMA injekciós üvegek szobahőmérsékletűre (15 °C

– 25 °C) melegedjenek, csökkentve ezzel a szebelipáz-alfa fehérjerészecskék képződésének esélyét az oldatban. A hígítást megelőzően nem szabad az injekciós üvegeket 24 óránál hosszabb ideig a hűtőszekrényen kívül hagyni. Az injekciós üvegeket nem szabad lefagyasztani, felmelegíteni vagy mikrohullámú sütőben melegíteni, valamint fénytől védve kell tartani.

c.Az injekciós üvegeket nem szabad felrázni! Hígítás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell az injekciós üvegeket; az oldatnak tisztának-kissé opálosnak, illetve színtelennek-halvány színűnek (sárgának) kell lennie. Mivel ez egy fehérjetartalmú készítmény, esetlegesen enyhe kicsapódás (azaz vékony áttetsző részecskék képződése) figyelhető meg az injekciós üvegben levő oldatban; az oldat ebben az esetben még felhasználható.

d.Ne használja az oldatot, ha az zavaros, vagy idegen részecskék vannak benne.

e.Óvatosan fel kell szívni legfeljebb 10 ml oldatot minden egyes injekciós üvegből, majd hígítani kell 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval. Az infúzió testtömegtartomány szerinti ajánlott össztérfogatait lásd az 5. táblázatban. Óvatosan össze kell keverni, és nem szabad felrázni.

5.táblázat: Az infúzió ajánlott térfogata (1 mg/kg-os dózis)*

Testtömegtartomány (kg)

Az infúzió össztérfogata (ml)

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* Az előírt dózis alapján kell meghatározni az infúzió térfogatát, amelyben a szebelipáz-alfa végleges koncentrációja 0,1-1,5 mg/ml legyen.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Franciaország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1033/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2015. augusztus 28

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája