Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Az oldal nyelvének kiválasztása

Lamivudine Teva (lamivudine) – Alkalmazási előírás - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveLamivudine Teva
ATC-kódJ05AF05
Hatóanyaglamivudine
GyártóTeva B.V.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Lamivudine Teva 100 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg lamivudin filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Narancssárga, kapszula alakú, mindkét oldalán domború filmbevonatú tabletta, az egyik oldalán „L 100” bevéséssel, a másik oldala sima.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Lamivudine Teva a krónikus hepatitis B kezelésére javallt felnőtteknek, akiknek

kompenzált májbetegségük van, igazolt aktív vírusreplikációval, tartósan emelkedett szérum alanin aminotranszferáz (ALT) szintekkel, valamint szövettanilag igazolt aktív májgyulladással és/vagy fibrózissal. A lamivudin-kezelés elindítása csak akkor mérlegelhető, ha a rezisztenciával szemben nagyobb genetikai gátat biztosító alternatív antivirális gyógyszer nem áll rendelkezésre vagy nem megfelelő (lásd 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A Lamivudine Teva terápiát a krónikus hepatitis B kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás

Felnőttek

A Lamivudine Teva ajánlott adagja naponta egyszer 100 mg.

A kezelés időtartama

A kezelés optimális időtartama nem ismert.

A HBeAg-pozitív, cirrhosis nélküli krónikus hepatitis B-ben (CHB) szenvedő betegek kezelését a virológiai relapsus csökkentése érdekében legalább a HBeAg szerokonverzió (a HBeAg és HBV DNS eltűnése, valamint a HBeAb megjelenése) igazolása után legalább 6-12 hónapig vagy a HBsAg szerokonverzióig folytatni, vagy amíg a hatás meg nem szűnik (lásd 4.4 pont). A szérum ALT- és HBV DNS-szinteket minden késői virológiai relapsus felderítése érdekében a kezelés leállítása után rendszeresen ellenőrizni kell.

A HBeAg-negatív (pre-core mutáns), cirrhosis nélküli CHB-ben szenvedő betegek esetében a kezelést legalább a HBs szerokonverzióig vagy addig kell folytatni, amíg nincs bizonyíték a hatás megszűnésére. Elhúzódó kezelés esetén rendszeres újraértékelés ajánlott annak megerősítése érdekében, hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő a beteg számára.

Cirrhosisban szenvedő és májátültetésben részesült betegeknél a kezelés megszakítása nem ajánlott (lásd 5.1 pont).

A lamivudin-kezelés abbahagyása esetén a betegeket időszakosan ellenőrizni kell, hogy nem tapasztalható-e a hepatitis kiújulásának jele (lásd 4.4 pont).

Klinikai rezisztencia

HBeAg-pozitív vagy HBeAg-negatív CHB-ben szenvedő betegekben a YMDD (tirozin-metionin- aszpartát-aszpartát) mutáns HBV megjelenése a lamivudinra adott terápiás válasz csökkenéséhez vezethet, amit a HBV DNS- és az ALT-szinteknek az előző kezelés alatti értékekhez képest mért emelkedése jelez. A rezisztencia kockázatának csökkentése érdekében a lamivudint monoterápiában kapó betegeknél mérlegelhető a kezelés módosítása, ha a szérum HBV DNS a kezelés 24. hetében vagy azután is mérhető marad. Azoknál a betegeknél, akikben YMDD mutáns HBV van, egy, a lamivudinnal szemben keresztrezisztenciát nem mutató alternatív gyógyszer hozzáadását kell mérlegelni.

Olyan betegek kezelése során, akik egyidejűleg HIV-vel is fertőzöttek, és jelenleg lamivudin vagy lamivudin-zidovudin kombinált kezelést kapnak, vagy terv szerint kapni fognak, a HIV-fertőzésre előírt lamivudin adagot kell fenntartani (rendszerint 150 mg naponta kétszer, más retrovírus-ellenes szerekkel kombinálva).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A lamivudin szérumkoncentrációi (AUC) megemelkednek közepesen súlyos vagy súlyos veseelégtelenségben, a csökkent vese clearance következtében. Ezért az adagolást csökkenteni kell azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance <50 ml/perc. A Lamivudine Teva nem alkalmazható olyan betegek kezelésére, akiknek 100 mg lamivudinnál kisebb dózisra van szükségük.

Az időszakos hemodialízisre (≤4 órás dialízis hetenként 2-3-szor) kerülő betegekről rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a lamivudin dózisának a beteg kreatinin-clearance-éhez igazodó kezdeti csökkentését követően, az adagolás további változtatására a dialízis alatt már nincs szükség.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok, beleértve azokat is, akik végső stádiumú májbetegségben májátültetésre várnak, azt mutatják, hogy a lamivudin farmakokinetikáját nem befolyásolják lényegesen a májműködési zavarok. Ezen adatok alapján nincs szükség az adagolás megváltoztatására májkárosodásban, hacsak azt nem kíséri vesekárosodás.

Idősek

Idős betegeknél a normális öregedés a vele járó vesefunkció-csökkenéssel nincs klinikailag jelentős hatással a lamivudin expozícióra, kivéve azokat a betegeket, akiknél a kreatinin-clearance

< 50 ml/perc.

Gyermekek

A Lamivudine Teva biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata a 4.4 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A Lamivudine Teva étellel együtt vagy anélkül egyaránt bevehető.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Laktát-acidosis és steatosissal járó súlyos hepatomegalia

Nukleozid-analógok alkalmazása során beszámoltak laktát-acidosis előfordulásáról (hypoxia nélkül), amely néha fatális kimenetelű volt, és amelyhez általában súlyos hepatomegalia és steatosis hepatis társult. Mivel a Lamivudine Teva nukleozid-analóg, ezt a kockázatot nem lehet kizárni. A nukleozid- analógok adását az aminotranszferáz-szintek gyors emelkedése, progresszív hepatomegalia vagy ismeretlen eredetű metabolikus/laktát-acidosis észlelése esetén le kell állítani. A benignus emésztőrendszeri tünetek, mint a hányinger, a hányás és a hasi fájdalom, laktát-acidosis kialakulását jelezhetik. A súlyos, néha fatális kimenetelű esetekhez pancreatitis, májelégtelenség/steatosis hepatis, veseelégtelenség és magasabb szérum-laktátszintek társultak. Nukleozid-analógok csak körültekintéssel rendelhetők olyan betegeknek (különösen túlsúlyos nőknek), akiknél hepatomegalia, hepatitis vagy a májbetegség és a steatosis hepatis más ismert kockázati tényezői (köztük bizonyos gyógyszerek és az alkohol) állnak fenn. Különösen veszélyeztetettek lehetnek azok a betegek, akiknek egyidejűleg hepatitis C fertőzésük is van, és alfa-interferon- és ribavirin-kezelést is kapnak. Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Hepatitis exacerbatiók

Exacerbatiók a kezelés alatt

Krónikus hepatitis B esetében a spontán exacerbatiók viszonylag gyakoriak, és jellemzően a szérum ALT-szint átmeneti emelkedésével járnak. Az antivirális kezelés elkezdése után a szérum ALT- értékek egyes betegeknél a HBV DNS-szint csökkenésének megfelelően emelkedhetnek. Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum ALT-szinteknek ezt az emelkedését általában nem kísérte a szérum bilirubinszint emelkedése, illetve a decompensatio hepatis jelei.

A terápia megnyújtása esetén olyan HBV vírus-szubpopulációkat azonosítottak, amelyeknek csökkent a lamivudinnal szembeni érzékenységük (YMDD mutáns HBV). Egyes betegekben a YMDD mutáns HBV kialakulása a hepatitis exacerbatióját okozhatja, ami főleg a szérum ALT emelkedésével és a HBV DNS újra megjelenésével mutatható ki (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél YMDD mutáns HBV van jelen, egy, a lamivudinnal szemben keresztrezisztenciát nem mutató második gyógyszer hozzáadását kell mérlegelni.

Exacerbatiók a kezelés abbahagyása után

A hepatitis B kezelést abbahagyó betegeknél a hepatitis akut exacerbatióját figyelték meg, ami rendszerint a szérum ALT-szint emelkedésével és a HBV DNS ismételt megjelenésével volt kimutatható. Azokban a kontrollos fázis III vizsgálatokban, ahol a kezelésnek nem volt aktív követési időszaka, a kezelés utáni ALT-szint-emelkedések gyakorisága (a kezdeti érték több mint 3-szorosa) magasabb volt a lamivudinnal kezelt betegeknél (21%), mint azoknál, akik placebót kaptak (8%). Mindazonáltal, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelés utáni emelkedést a bilirubinszint emelkedése kísérte, mindkét kezelési csoportban alacsony és hasonló volt. A kezelést követően kialakult ALT-szint-emelkedések gyakoriságával kapcsolatos további információkért lásd a

3. táblázatot az 5.1 pontban. A lamivudinnal kezelt betegeknél a kezelést követő ALT-szint-emelkedés többsége a kezelés utáni 8. és 12. hét között jelentkezett. A legtöbb eset spontán rendeződött, azonban néhány haláleset előfordult. A Lamivudine Teva leállítása esetén a beteget időszakosan ellenőrizni kell mind klinikailag, mind a szérum májfunkciós tesztek (ALT- és bilirubinszint) értékelésével, legalább 4 hónapig és azután, amíg klinikailag indokolt.

A szervátültetésen átesett betegek esetében nagyobb az aktív vírusreplikáció kockázata. Tekintettel az ilyen betegek marginális májfunkciójára, a lamivudin abbahagyásakor a hepatitis fellángolása vagy a hatékonyság csökkenése a kezelés alatt, komoly, sőt akár fatális dekompenzációt is okozhat. Ezeket a betegeket monitorozni kell a hepatitis B-vel, a máj és vesefunkcióval, valamint az antivirális reakcióval kapcsolatos klinikai, virológiai és szerológiai paramétereik tekintetében a kezelés folyamán (legalább havonta egyszer), és ha a kezelést bármilyen oknál fogva abbahagyjuk, akkor legalább

6 hónapig a kezelést követően. A (minimálisan) ellenőrizendő laboratóriumi paraméterek: szérum

ALT, bilirubin, albumin, vér karbamid-nitrogén, kreatinin, valamint a virológiai státus: HBV antigén/antitest, valamint szérum HBV DNS koncentráció, amennyiben lehetséges. Azokat a betegeket, akiknél a májelégtelenség tünetei jelentkeznek a kezelés alatt vagy után, a szokásosnál gyakrabban kell monitorozni.

Azokra a betegekre vonatkozóan, akiknél a kezelés utáni rekurrens hepatitis jelei alakulnak ki, nincs elegendő adat a lamivudin-kezelés újraindításának előnyeit illetően.

Mitokondriális diszfunkció

A nukleozid- és nukleotid-analógok in vitro és in vivo bizonyítottan különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális diszfunkcióról olyan csecsemőknél, akik intrauterin és/vagy postnatalis nukleozid-analóg expozíciónak voltak kitéve. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai betegségek (anaemia, neutropenia), metabolikus betegségek (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Beszámoltak néhány késői megjelenésű neurológiai kórképről (hypertonia, convulsio, viselkedési zavarok). A neurológiai kórképek lehetnek átmenetiek vagy maradandóak. Minden, intrauterin nukleozid- és nukleotid-analóg expozíciónak kitett gyermeknél klinikai és laboratóriumi kontrollvizsgálatot kell végezni, és mitokondriális diszfunkcióra utaló panaszok vagy tünetek esetén teljes kivizsgálásra van szükség.

Gyermekek

A lamivudint adagolták kompenzált krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekeknek (2 éves kortól) és serdülőkorúaknak. Mindazonáltal, tekintettel a korlátozott mennyiségű adatra, a lamivudin adása ebben a betegcsoportban jelenleg nem ajánlott (lásd 5.1 pont).

Delta hepatitis vagy hepatitis C

Még nem igazolták a lamivudin hatásosságát egyidejűleg Delta hepatitissel vagy hepatitis C-vel is fertőzött betegekben, és óvatosság ajánlott.

Immunszuppresszív kezelések

Korlátozott mértékben vannak adatok a lamivudin használatáról HbeAg-negatív (pre-core mutáns) és olyan betegekben, akik egyidejűleg immunszuppresszív kezelést kapnak, beleértve a rákellenes kemoterápiát. A lamivudin ezeknél a betegeknél csak óvatosan alkalmazható.

Monitorozás

A Lamivudine Teva kezelés alatt a betegeket rendszeresen monitorozni kell. A szérum ALT- és HBV DNS-szinteket 3 havonta kell ellenőrizni, és a HBeAg-pozitív betegeknél a HBeAg mérését 6 havonta kell elvégezni.

Egyidejű HIV-fertőzés

Olyan betegek kezelése során, akik egyidejűleg HIV-vel is fertőzöttek és pillanatnyilag kapnak, vagy terv szerint kapni fognak lamivudin vagy lamivudin-zidovudin kombinált kezelést, a HIV-fertőzésre előírt lamivudin adagot kell fenntartani (rendszerint 150 mg naponta kétszer, más retrovírus-ellenes szerekkel kombinálva). HIV-vel is fertőzött, retrovírus-ellenes terápiát nem igénylő betegeknél fennáll a HIV mutációjának kockázata, ha a lamivudint önmagában kapják a krónikus hepatitis B kezelésére.

A hepatitis B átvitele

Nem állnak rendelkezésre adatok lamivudin kezelést kapó terhes nőkben a hepatitis B vírus anyáról magzatra történő átvitelével kapcsolatban. A csecsemők hepatitis B vírus immunizálására szokásosan ajánlott eljárásokat kell betartani.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy nem bizonyították azt, hogy a lamivudinnal történő kezelés csökkenti a hepatitis B vírus másokra történő átvitelének kockázatát, és éppen ezért továbbra is meg kell tenni a megfelelő elővigyázatossági intézkedéseket.

Gyógyszerkölcsönhatások

ALamivudine Teva nem szedhető együtt egyéb lamivudin-tartalmú gyógyszerekkel vagy emtricitabin-tartalmú gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

Alamivudin kladribinnel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Ametabolikus interakciók valószínűsége csekély, a korlátozott metabolizmus és plazmafehérje kötődés, valamint a változatlan hatóanyag csaknem teljes renális eliminációja miatt.

Alamivudint döntően az aktív szerves kation-kiválasztás távolítja el a szervezetből. Az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerekkel való interakció lehetőségére gondolni kell, különösen akkor, ha a fő eliminációs útvonaluk az aktív renális kiválasztás a szerves kation-transzport rendszeren keresztül, pl. a trimetoprim esetében. Más gyógyszerek (például a ranitidin, cimetidin) csak részben ürülnek ki ezen a módon, és ki is mutatták, hogy nem lépnek kölcsönhatásba a lamivudinnal.

Azok a vegyületek, amelyek döntően vagy az aktív szerves anion útvonalon keresztül vagy glomerulus filtráció útján választódnak ki, nem valószínű, hogy klinikailag szignifikáns kölcsönhatásokba lépnek a lamivudinnal. 160 mg/800 mg trimetoprim/szulfametoxazol szedése mintegy 40%-kal növelte meg a lamivudin-expozíciót. A lamivudinnak nem volt hatása a trimetoprim vagy a szulfametoxazol farmakokinetikájára. Mindenesetre, hacsak a betegnek nincs vesekárosodása, nincs szükség a lamivudin adagolásának megváltoztatására.

A zidovudin Cmax értékének mérsékelt emelkedését (28%) észlelték lamivudinnal való együttadásakor, de a teljes expozíció (AUC) nem változott szignifikánsan. A zidovudin nem befolyásolta a lamivudin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A lamivudinnak nincs farmakokinetikai kölcsönhatása az alfa-interferonnal, ha egyidejűleg alkalmazzák a két készítményt. Nem figyeltek meg jelentős káros kölcsönhatásokat olyan betegekben, akik a lamivudint egyidejűleg szedték az általában használt immunszuppresszív szerekkel (pl. ciklosporin A). Ugyanakkor formális kölcsönhatási vizsgálatokat még nem végeztek.

Emtricitabin

A hasonlóság miatt a Lamivudine Teva-t nem szabad egyéb citidin-analógokkal, például emtricitabinnal együtt adni. Ezenkívül a Lamivudine Teva nem szedhető egyéb, lamivudint tartalmazó gyógyszerrel együtt (lásd 4.4 pont).

Kladribin

A lamivudin in vitro gátolja a kladribin intracelluláris foszforilációját, amely klinikai körülmények között történő együttadásuk esetén a kladribin hatásvesztésének esetleges kockázatához vezet. Egyes klinikai megfigyelések szintén alátámasztják a lamivudin és a kladribin esetleges kölcsönhatását. Ezért a lamivudin és a kladribin egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkkel kapcsolatos nagyszámú adat (több mint 1000 expozíció kimenetele) nem utalt malformatiós toxicitásra. A Lamivudine Teva alkalmazható terhesség idején, ha az klinikailag indokolt.

Azoknál a betegeknél, akik lamivudint kapnak, és ezt követően esnek teherbe, a lamivudin leállítása esetén gondolni kell a hepatitis kiújulásának lehetőségére.

Szoptatás

Több mint 200, HIV-fertőzés miatt kezelt anya/gyermek pár vizsgálata alapján, a lamivudin szérumkoncentrációja a HIV miatt kezelt anyák szoptatott csecsemőiben nagyon alacsony (az anyai szérumszint kevesebb mint 4%-a), és folyamatosan csökken, így amikor a csecsemők elérik a 24 hetes kort, már nem kimutatható. A szoptatott csecsemőbe jutó lamivudin teljes mennyisége nagyon kevés, és emiatt nagy valószínűséggel szuboptimális antivirális hatást eredményező expozíciók alakulnak ki. Az anyai hepatitis B nem ellenjavallat a szoptatás szempontjából, ha az újszülött születéskor megfelelő hepatitis B prevencióban részesül, és nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az anyatej alacsony lamivudin-koncentrációja mellékhatásokhoz vezetne a szoptatott csecsemőnél. Ezért HBV-re lamivudint kapó szoptató anyáknál, akiknek van tejük, szóba jöhet a szoptatás, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre és a kezelés előnyét az anyára nézve. Ha a megfelelő profilaxis ellenére van HBV átvitel az anyától, meg kell fontolni a szoptatás befejezését, annak érdekében, hogy csökkenjen a lamivudin-rezisztens mutánsok megjelenésének kockázata a csecsemőnél.

Termékenység

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban nem észleltek a hímek és a nőstények fertilitására gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

Mitokondriális diszfunkció

Anukleozid- és nukleotid-analógok bizonyítottan különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak in vitro és in vivo körülmények között egyaránt. Beszámoltak mitokondriális diszfunkcióról olyan csecsemőknél, akik intrauterin és/vagy postnatalis nukleozid-analóg expozíciónak voltak kitéve (lásd 4.4 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Abetegeket tájékoztatni kell arról, hogy rossz közérzet és fáradtságérzet előfordulásáról számoltak be lamivudin-kezelés során. A beteg klinikai státuszát és a lamivudin mellékhatás-profilját figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelésekor.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Abiztonságossági profil összefoglalása

Amellékhatások és laboratóriumi eltérések (az ALT és CPK emelkedése kivételével, lásd alább) hasonlóak voltak a placebóval és lamivudinnal kezelt betegekben. A leggyakoribb mellékhatások, amelyekről beszámoltak, a következők voltak: rossz közérzet és fáradtság, légúti fertőzések, torok- és mandula-panaszok, fejfájás, hasi diszkomfort és fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés.

Amellékhatások táblázatos összefoglalása

Amellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Csak azok a mellékhatások kaptak gyakorisági besorolást, amelyeknek legalábbis valószínű az oki összefüggése a lamivudinnal. A gyakorisági definíciók: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori

(≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Amellékhatások gyakorisági kategóriái főként a klinikai vizsgálatok tapasztalatain alapulnak, amelyekbe összesen 1171, krónikus hepatitis B-ben szenvedő és 100 mg lamivudint kapó beteget vontak be.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert

Thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka

Angio-oedema

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori

ALT-emelkedés (lásd 4.4 pont)

Hepatitis exacerbatiókról, amelyeket főleg a szérum ALT-értékek emelkedése jelzett, a kezelés során

(„on treatment”), valamint a lamivudin megvonása után számoltak be. A legtöbb eset magától gyógyult, ugyanakkor nagyon ritkán haláleset is előfordult (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori

Bőrkiütés, viszketés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori

CPK-emelkedés

Gyakori

Izombetegségek, beleértve a myalgiát és a görcsöket*

Nem ismert

Rhabdomyolysis

*A fázis III vizsgálatokban a lamivudin-csoportban észlelt gyakoriság nem volt nagyobb a placebo- csoportban megfigyeltnél.

Gyermekek

A 2-17 éves gyermekekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat alapján a felnőttekhez képest nem merültek fel újabb biztonságossági kérdések.

Egyéb különleges betegcsoportok

HIV-fertőzött betegeknél leírtak pancreatitis és perifériás neuropathia (vagy paresthesia) eseteket. Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek esetében nem találtak különbséget ezen jelenségek előfordulásában a placebóval, illetve a lamivudinnal kezelt betegek között.

HIV-fertőzött betegek kombinált nukleozid-analóg terápiája során beszámoltak laktát-acidosis előfordulásáról, ami néha fatális kimenetelű volt, és általában súlyos hepatomegaliával és steatosis hepatissal társult. Ritkán észleltek laktát-acidosist olyan betegeknél, akik hepatitis B miatt kaptak lamivudint.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Akut állatkísérletekben a lamivudin nagyon nagy adagjainak alkalmazása nem járt semmilyen szervi toxicitással. Emberben az akut túladagolás következményeiről korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Fatális esetek nem fordultak elő, és a betegek meggyógyultak. Az ilyen túladagolást követően nem találtak specifikus jeleket vagy tüneteket.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és szükség szerint standard szupportív terápiát kell alkalmazni. Mivel a lamivudin dializálható, folyamatos hemodialízis végezhető a túladagolás kezelésére, bár ilyen irányú vizsgálatokat még nem végeztek.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport - Szisztémás vírusellenes szerek, nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz- gátlók, ATC kód: J05AF05

A lamivudin vírusellenes szer, amely aktív a hepatitis B vírus ellen minden vizsgált sejttenyészetben és a kísérletekben megfertőzött állatokban.

Alamivudin mind a fertőzött, mind a nem-fertőzött sejtekben trifoszfát (TP) származékká alakul, amely az anyavegyület aktív formája. A trifoszfát intracelluláris felezési ideje hepatocytákban 17-19 óra in vitro. A lamivudin-TP a HBV vírus polimeráz szubsztrátjaként hat.

Atovábbi vírus DNS képződést blokkolja a lamivudin-TP beépülése a láncba és az ezt követő lánctermináció.

Alamivudin-TP a normális celluláris dezoxinukleotid metabolizmust nem befolyásolja. Az emlősök alfa és béta DNS-polimerázainak is csak gyenge inhibitora. Továbbá, a lamivudin-TP-nek csekély hatása van emlősökben a sejtek DNS-tartalmára.

Amitokondriális struktúrára és a DNS-tartalomra, valamint -funkcióra kifejtett esetleges hatásának vizsgálata során a lamivudinnak nem volt értékelhető toxikus hatása. Nagyon kicsi az esély arra, hogy csökkentse a mitokondriális DNS-tartalmat, nem épül be tartósan a mitokondriális DNS-be és nem gátolja a mitokondriális DNS gamma-polimerázt sem.

Klinikai tapasztalatok

Tapasztalatok HBeAg-pozitív CHB-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatban

Kontrollált vizsgálatokban az 1 éves lamivudin terápia szignifikánsan gátolta a HBV DNS replikációt (a betegek 34-57%-ában a kimutathatósági határ alatt volt (Abbott Genostics oldat hibridizációs vizsgálat, LLOD <1,6 pg/ml), normalizálta az ALT-szintet (a betegek 40-72%-ában), HBeAg- szerokonverziót indukált (a HBeAg eltűnése és a HBeAb megjelenése a HBV DNS eltűnésével [konvencionális értékelés esetén] a betegek 16-18%-ában), javította a hisztológiát (a betegek 38-52%- ában a Knodell Hisztológiai Aktivitás Index [HAI] ≥2 ponttal csökkent), és csökkentette a fibrosis progresszióját (a betegek 3-17%-ában), valamint a cirrhosis progresszióját.

Azoknál a betegeknél, akikben nem sikerült a HBeAg szerokonverziót elérni az első 1 éves ellenőrzött vizsgálatokban, az újabb két évig folytatott lamivudin kezelés az áthidaló fibrosis további javulását eredményezte. A májgyulladás a YMDD mutáns HBV-s betegeknél 41/82 esetben (50%) javult, és a YMDD mutáns HBV nélküli betegeknél 40/56 esetben (71%). Az áthidaló fibrosis javulása a YMDD mutáns nélküli betegeknél 19/30 esetben (63%), és a mutánsos betegeknél 22/44 esetben (50%) fordult elő. A YMDD mutáns nélküli betegek 5%-ánál (3/56) és a YMDD mutánsos betegek 13%-ánál (11/82) súlyosbodott a májgyulladás a kezelés előtti állapothoz képest. A cirrhosis kialakulását a YMDD mutánsos betegek között 4/68 esetben (6%) észlelték, míg a mutáns nélküli betegek közül egy sem került a cirrhosis állapotába.

Egy ázsiai betegeken hosszan tartó kezeléssel végzett vizsgálatban (NUCB3018) a HBeAg szerokonverziós ráta és az ALT normalizációs ráta az 5 éves kezelési periódus végén 48% (28/58), illetve 47% (15/32) volt. A HBeAg szerokonverzió gyakoribb volt a magasabb ALT-szinttel rendelkező betegekben; azoknak a betegeknek, akiknél a kiinduláskor az ALT több volt, mint az ULN kétszerese, 77%-ánál (20/26) volt szerokonverzió. Az 5. év végén minden betegben mérhetetlenek és a kezelés előttinél alacsonyabbak voltak a HBV DNS szintek.

A YMDD mutánssal kapcsolatos vizsgálat további eredményeit a 1. táblázat foglalja össze.

1. táblázat: 5 éves hatékonysági eredmények a YMDD státus szerint (ázsiai vizsgálat) NUCB3018

 

 

Betegek, % (szám)

YMDD mutáns HBV státusz

YMDD1

Non-YMDD1

HBeAg szerokonverzió

 

 

 

 

- Összes beteg

(15/40)

(13/18)

- Kiindulási ALT ≤1 x ULN2

(1/11)

(2/6)

- Kiindulási ALT >2 x ULN

(9/15)

(11/11)

Nem mérhető HBV DNS

 

 

 

 

- Kiindulási3

(2/40)

(1/18)

- 260. hét4

 

 

 

 

negatív

(2/25)

 

pozitív < kiindulási

(23/25)

(4/4)

pozitív > kiindulási

 

 

ALT normalizáció

 

 

 

 

- Kiindulási

 

 

 

 

normális

(11/40)

(6/18)

normális felett

(29/40)

(12/18)

- 260. hét

 

 

 

 

normális

(13/28)

(2/4)

normális felett < kiindulási

(6/28)

 

normális felett > kiindulási

(9/28)

(2/4)

 

 

 

 

 

1 Azok a betegek kerültek a YMDD mutáns csoportba, akikben ≥5% volt a YMDD mutáns HBV az 5 éves időszak minden mérési időpontjában. A non-YMDD mutáns kategóriába sorolt betegekben > 95% volt a vad típusú HBV az 5 éves időszak minden mérési időpontjában.

2 A normális érték felső határa

3 Abbott Genostics oldat hibridizációs vizsgálat (LLOD <1,6 pg/ml)

4 Chiron Quantiplex vizsgálat (LLOD 0,7 mEq/ml)

A YMDD státussal kapcsolatos összehasonlító adatok is rendelkezésre álltak a szövettani értékeléshez, de legfeljebb 3 éves időtartamra. A YMDD mutáns HBV-s betegeknél 18/39 esetben (46%) volt javulás a necroinflammatorikus aktivitásban, és 9/39 esetben (23%) volt rosszabbodás. A mutáns nélküli betegeknél 20/27 (74%) esetben volt javulás a necroinflammatorikus aktivitásban, és 2/27 esetben (7%) volt rosszabbodás.

A HBeAg szerokonverziót követően a szerológiai válasz és a klinikai javulás általában tartósan fennmarad a lamivudin leállítása után. Mindazonáltal relapsus előfordulhat a szerokonverziót követően. Egy hosszú távú követéses vizsgálatban, amelybe olyan betegeket vontak be, akiknél már korábban megtörtént a szerokonverzió, és a lamivudint leállították, a betegek 39%-ánál fordult elő késői virológiai relapsus. Ezért a HBeAg szerokonverziót követően a betegeket időszakonként ellenőrizni kell annak megállapítására, hogy a szerológiai és a klinikai hatás megmaradt. Azoknál a betegeknél, akikben az elhúzódó szerológiai válasz nem tartható fent, mérlegelni kell az újabb kezelést vagy lamivudinnal vagy egy alternatív antivirális szerrel annak érdekében, hogy újra elérjék a HBV klinikai kontrollját.

Az egy éves kezelés befejezése után legfeljebb 16 hétig végzett utánkövetés során a lamivudinnal kezelt betegekben gyakrabban mértek a kezelés után emelkedett ALT-szinteket, mint azoknál a betegeknél, akik placebót kaptak. A 2. táblázatban összehasonlították a kezelés utáni emelkedett ALT- értékeket az 52. és 68. hét között a lamivudin szedését az 52. héten befejező betegeknél és azoknál, akik ugyanazon vizsgálat során placebót kaptak. Azon betegek aránya, akiknél a kezelés utáni ALT emelkedés a bilirubinszint emelkedésével társult, alacsony volt és hasonló a lamivudint vagy placebót kapó csoportokban.

2. táblázat: Kezelés utáni ALT emelkedések 2 placebo kontrollos vizsgálatban, felnőttekben

 

Emelkedett ALT-értékekkel rendelkező betegek/

Kóros érték

Megfigyelt betegek

Lamivudin

Placebo

ALT ≥ 2 x kiindulási érték

37/137 (27%)

22/116 (19%)

ALT ≥ 3 x kiindulási érték

29/137 (21%)

9/116 (8%)

ALT ≥ 2 x kiindulási érték és az

 

 

abszolút ALT >500 NE/l

21/137 (15%)

8/116 (7%)

ALT ≥ 2 x kiindulási érték; bilirubin

 

 

> 2 x ULN és ≥ 2 x kiindulási érték

1/137 (0,7%)

1/116 (0,9%)

Minden beteg egy vagy több kategóriában szerepelhet.

A módosított WHO besorolás szerint a 3-as fokozatú toxicitásnak felel meg. ULN=a normális érték felső határa.

Tapasztalatok HBeAg-negatív CHB-ben szenvedő betegekkel kapcsolatban

A kezdeti adatok szerint a lamivudin hatékonysága hasonló a HBeAg-negatív CHB-ben és a HBeAg- pozitív CHB-ben szenvedő betegekben, miszerint a betegek 71%-ánál csökkent a HBV DNS a kimutathatósági határ alá, 67%-ánál normalizálódott az ALT, és 38%-ánál javult a HAI, egy éves kezelés után. A lamivudin kezelés abbahagyása után a betegek többségénél (70%) visszatért a vírusreplikáció. Az adatok egy hosszan tartó kezeléssel végzett vizsgálatból származnak, amelyben HBeAg-negatív betegek lamivudint kaptak (NUCAB3017). Ebben a vizsgálatban 2 éves kezelés után az ALT normalizáció és a a nem mérhető HBV DNS 69-ből 30 betegnél (43%), illetve 68-ból 32 betegnél (47%) fordult elő, és a necroinflammatorikus pontérték 49-ből 18 betegben javult (37%). A YMDD mutáns HBV nélküli betegeknél 14/22 esetben (64%) volt javulás a necroinflammatorikus pontértékben, és 22-ből 1 beteg (5%) állapota rosszabbodott a kezelés előttihez képest. A mutánsos betegeknél 4/26 esetben (15%) mutatkozott javulás a necroinflammatorikus pontértékben, és 26-ból 8 beteg (31%) állapota rosszabbodott a kezelés előttihez képest. Egyik csoportban sem került egy beteg sem a cirrhosis állapotába.

A YMDD mutáns HBV kialakulásának gyakorisága és befolyása a terápiás válaszra

A lamivudin monoterápia egy éves kezelés után a YMDD mutáns HBV szelekcióját eredményezte a betegek közel 24%-ánál, ez az arány 69%-ra növekedett 5 éves kezelés után. A YMDD mutáns HBV megjelenése némely betegben a csökkent terápiás válasszal függ össze, amit az előzetes kezelés alatt mértnél magasabb HBV DNS szintek és ALT emelkedés, a hepatitis betegség jeleinek és tüneteinek rosszabbodása és/vagy a romló necroimmflammatorikus máj-leletek igazolnak. A YMDD mutáns HBV-ben szenvedő betegek legmegfelelőbb kezelésének menetét még nem állapították meg (lásd 4.4 pont).

Egy, a HBV DNS áttörésével kapcsolatos tényezők meghatározása céljából végzett retrospektív vizsgálatban, 159 ázsiai HbeAg-pozitív beteg részesült lamivudin-kezelésben, és a nyomonkövetés medián időtartama közel 30 hónap volt. Azoknál, akiknél a HBV DNS-szint a lamivudin-kezelés

6. hónapjában (24. hét) 200 kópia/ml-nél magasabb volt, 60% volt a valószínűsége a YMDD mutáns kialakulásának, szemben az azoknál tapasztalt 8%-kal, akiknél a HBV DNS-szint 24 hetes lamivudin- kezelés után 200 kópia/ml alatt volt. A YMDD mutáns kialakulásának a kockázata 63% vs. 13% volt, 1000 kópia/ml határértékkel (NUCB3009 és NUCB3018).

Tapasztalatok dekompenzált májbetegségben szenvedőkkel kapcsolatban

A placebo-kontrollos vizsgálatokat nem találták megfelelőnek dekompenzált májbetegségben szenvedőkben, így ilyen vizsgálatok nem történtek. Nem kontrollált vizsgálatokban, ahol a lamivudint májátültetés előtt és alatt adták, sikeres HBV DNS szuppressziót és ALT normalizálódást igazoltak. Amikor a lamivudin adását folytatták a transzplantációt követően, csökkent a transplantatum HBV reinfekciója, fokozódott a HBsAg vesztés, és 76-100% volt az egyéves túlélési arány.

Ahogyan előrelátható volt az egyidejű immunszuppresszió miatt, az YMDD mutáns HBV kialakulásának aránya 52 hetes kezelés után magasabb (36-64%) volt a májtranszplantáltaknál, mint a megfelelő immunitással rendelkező CHB-ben szenvedőknél (14-32%).

Tapasztalatok előrehaladott fibrosissal vagy cirrhosissal járó CHB-ben szenvedő betegekkel kapcsolatban

Egy placebo kontrollos vizsgálatban 651 betegnél, akiknek klinikailag kompenzált krónikus hepatitis B-je volt és a fibrosist vagy a cirrhosist szövettanilag igazolták, a lamivudin kezelés

(32 hónapos átlagos időtartammal) szignifikánsan csökkentette a betegség általános progresszióját (34/436 eset, 7,8% a lamivudin csoportban versus 38/215 eset, 17,7% a placebo csoportban, p=0,001), amit az mutatott, hogy szignifikánsan csökkent azon betegek aránya, akikben megemelkedett a Child- Pugh pontérték (15/346, 3,4% versus 19/215, 8,8%, p=0,023), vagy hepatocellularis carcinoma fejlődött ki (17/436, 3,9% versus 16/215, 7,4%, p=0,047). A betegség általános progressziója gyakoribb volt a lamivudin csoport azon betegeinél, akikben mérhető volt a YMDD mutáns HBV DNS (23/209, 11%), azokhoz viszonyítva, akikben nem volt mérhető YMDD mutáns HBV (11/221, 5%). Mindazonáltal, a lamivudin csoport YMDD-s betegeinél a betegség előrehaladása ritkábban jelentkezett, mint a placebo csoportban (23/209, 11%, illetve 38/214, 18%). Igazolt HBeAg szerokonverzió a lamivudinnal kezeltek között 47%-ban fordult elő (118/252), és a lamivudinnal kezelt betegek 93%-a (320/345) lett HBV-negatív (VERSANT [1. verzió], bDNS vizsgálat, LLOD <0,7 mEq/ml) a vizsgálat során.

Tapasztalatok gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatban

Kompenzált CHB-ben szenvedő gyerekek és serdülők lamivudint kaptak egy placebo-kontrollos vizsgálat során, melyben 286, 2 és 17 év közötti beteg vett részt. Elsősorban minimális hepatitis B-ben szenvedő gyermekekből állt ez a populáció. Gyermekeknek 2-től 11 éves korig az alkalmazott dózis 3 mg/kg volt naponta egyszer (napi maximális adag 100 mg), serdülőknek 12 éves kortól pedig naponta egyszer 100 mg. Ez a dózis további alátámasztásra szorul. A placebót és lamivudint szedő csoport között a HBeAg szerokonverziós rátában (a HBeAg és HBV DNS eltűnése és a HBeAb megjelenése) nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (egy év utáni értékek 13% (12/95) a placebo csoportban versus 22% (42/191) a lamivudin csoportban; p=0,057). Az YMDD mutáns HBV előfordulása hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, az 52. héten mért 19%-tól egészen a

24 hónapon keresztül folyamatos kezelésben részesült betegeknél észlelt 45%-ig.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Alamivudin jól felszívódik a gyomor-béltraktusból és biohasznosulása orálisan felnőttekben általában 80-85%. Az orális bevételt követően a maximális szérumkoncentráció (Cmax) kialakulásához szükséges idő (tmax) kb. egy óra. Terápiás adagok, tehát napi egyszeri 100 mg esetén a Cmax

1,1-1,5 μg/ml körül van, és az alsó értékek 0,015-0,020 μg/ml között voltak.

Alamivudin étkezés közben való bevétele a tmax elhúzódásával és alacsonyabb Cmax értékkel járt (max. 47%-os csökkenés). Ugyanakkor a felszívódott lamivudin mennyisége (az AUC alapján) nem változott, ezért a lamivudint táplálékkal vagy anélkül is be lehet venni.

Eloszlás

Intravénás vizsgálatok alapján az eloszlási térfogat középértéke 1,3 l/ttkg. A lamivudin lineáris farmakokinetikát mutat a terápiás dózistartományban, és alacsony a plazmafehérje-kötődése az albuminhoz.

Korlátozott számú adat azt mutatja, hogy a lamivudin bejut a központi idegrendszerbe, és eléri a cerebrospinalis folyadékot (CSF). A lamivudin átlagos CSF/szérum koncentráció aránya 2-4 órával az orális bevételt követően mintegy 0,12 volt.

Biotranszformáció

A lamivudin elsősorban a vesén keresztül ürül, változatlan formában. A metabolikus interakciók valószínűsége a lamivudinnal csekély, mivel a májban történő metabolizmus kismértékű (5-10%), valamint kötődése a plazmafehérjékhez alacsony.

Elimináció

A lamivudin átlagos szisztémás clearance-e 0,3 l/óra/ttkg. A megfigyelt eliminációs felezési idő 5-7 óra. A lamivudin legnagyobb része változatlan formában választódik ki a vizelettel, glomerulus filtrációval és aktív szekrécióval (a szerves kation-transzport rendszeren keresztül). A lamivudin mintegy 70%-ban a vesén keresztül eliminálódik.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegekben végzett vizsgálatok szerint a lamivudin eliminációját befolyásolja a veseműködés zavara. Szükség van az adag csökkentésére azoknál a betegeknél, akikben a kreatinin-clearance <50 ml/perc (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás nem befolyásolja a lamivudin farmakokinetikáját. Májátültetésen átesett betegeken nyert korlátozott adatok szerint a májfunkció beszűkülése nem befolyásolja szignifikánsan a lamivudin farmakokinetikáját, hacsak azt nem kíséri veseelégtelenség is.

Idős betegekben a lamivudin farmakokinetikája azt mutatja, hogy a normális öregedés, a vele járó vesefunkció csökkenéssel nincs klinikailag szignifikáns hatással a lamivudin expozícióra, kivéve azokat a betegeket, akikben a kreatinin-clearance <50 ml/perc (lásd 4.2 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokban végzett toxicitási vizsgálatokban a lamivudin nagy adagjai sem okoztak semmilyen súlyosabb szervkárosodást. A legmagasabb dózisszinteknél a máj- és vesefunkció paraméterei minimálisan változtak, és a máj tömege esetenként csökkent. A vörösvértest- és neutrophilszám csökkenése volt az a hatás, aminek leginkább lehet klinikai jelentősége. Ezek az események ritkán fordultak elő a klinikai vizsgálatok során.

A lamivudin nem volt mutagén a baktérium-tesztekben, de mint számos nukleozid-analóg, aktivitást mutatott egy in vitro citogenetikai teszt, valamint az egér-lymphoma teszt során. A lamivudin nem volt genotoxikus in vivo, a feltételezett klinikai plazmaszinteket mintegy 60-70-szeresen meghaladó adagokban. Mivel a lamivudin in vitro mutagén hatását nem lehetett igazolni in vivo tesztekkel, valószínűleg a lamivudin nem jelenthet genotoxikus kockázatot a kezelést kapó betegeknek.

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem igazoltak teratogenitást, és nem észleltek hatást a hímek és nőstények fertilitására. A lamivudin korai magzatelhalást indukál, amikor vemhes nyulaknak adják az emberben elérhető expozíciós szinteknek megfelelő adagolásban, de patkányoknál nem, még igen magas szisztémás expozíció esetén sem.

A lamivudinnal patkányokban és egerekben végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok sem mutattak semmilyen karcinogén potenciált.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz

Karboximetil-keményítő-nátrium (A-típusú)

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Hipromellóz 3cP

Hipromellóz 6cP

Titán-dioxid

Makrogol 400

Poliszorbát 80

Sárga vas-oxid

Vörös vas-oxid

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás:

Fehér, átlátszatlan PVC/PVdC – alumínium buborékcsomagolás

Kiszerelések: 28, 30, 84 vagy 100 db filmtabletta

Tablettatartály:

Fehér, átlátszatlan HDPE tablettatartály fehér, átlátszatlan polietilén gyermekbiztonsági zárral és indukciós zárólappal ellátott csavaros kupakkal.

Kiszerelés: 60 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Hollandia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/566/001 – 28 tabletta

EU/1/09/566/002 – 30 tabletta

EU/1/09/566/003 – 84 tabletta

EU/1/09/566/004 – 100 tabletta

EU/1/09/566/005 – 60 tabletta

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. szeptember 9.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája