Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lartruvo (olaratumab) – Alkalmazási előírás - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveLartruvo
ATC-kódL01XC27
Hatóanyagolaratumab
GyártóEli Lilly Nederland B.V.

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Lartruvo 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 10 mg olaratumabot tartalmaz.

190 mg olaratumab 19 ml-es injekciós üvegenként.

500 mg olaratumab 50 ml-es injekciós üvegenként.

Az olaratumab egy humán IgG1 monoklonális antitest, amelyet rekombináns DNS technikával egér

(NS0) sejteken állítanak elő.

Ismert hatású segédanyag

Egy 19 ml-es injekciós üveg körülbelül 22 mg (1 mmol) nátriumot tartalmaz. Egy 50 ml-es injekciós üveg körülbelül 57 mg (2,5 mmol) nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

A koncentrátum tiszta - kissé opaleszkáló és színtelen - halványsárga, látható részecskéktől mentes oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Lartruvo doxorubicinnel kombinációban olyan, előrehaladott lágyrész sarcomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak kuratív sebészi vagy sugárkezelésre, és korábban nem részesültek doxorubicin-kezelésben (lásd 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

Az olaratumab-kezelést az onkológiában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A betegeknél az infúzió alatt monitorozni kell az infúzióval összefüggő reakciók (infusion-related reaction, IRR) okozta panaszokat és tüneteket, és az újraélesztéshez szükséges eszközöknek rendelkezésre kell állniuk (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Az olaratumab ajánlott dózisa 15 mg/kg intravénás infúzióban, a betegség progressziójáig vagy a nem elfogadható toxicitásig adott minden 3 hetes ciklus 1. és 8. napján. A Lartruvo-t doxorubicinnel kombinációban kell adni legfeljebb 8 kezelési cikluson át, majd azoknál a betegeknél, akiknél a

betegség nem progrediált, a kezelést Lartruvo-monoterápiával kell folytatni. A doxorubicint minden kezelési ciklus 1. napján, a Lartruvo infúziót követően kell adni.

Premedikáció

Az első ciklus 1. és 8. napján minden betegnek premedikációként H1-antagonistát (pl. difenhidramin) és dexametazont (vagy ekvivalens gyógyszereket) kell adni, intravénásan, 30-60 perccel az olaratumab adagok előtt. A további ciklusok során premedikációként H1-antagonistát (pl. difenhidramin) kell adni intravénásan, 30-60 perccel minden olaratumab dózis előtt.

Azoknál a betegeknél, akiknél 1. vagy 2. fokú IRR jelentkezik, az infúzió adását meg kell szakítani, és szükség szerint paracetamolt, H1-antagonistát és dexametazont (vagy ekvivalens gyógyszereket) kell adni. Minden további infúzió során premedikációként a következőket (vagy ekvivalens gyógyszereket) kell adni: difenhidramin-hidroklorid (intravénásan), paracetamol és dexametazon.

Abban az esetben, ha H1-antagonista intravénás adása nem lehetséges, ekvivalens alternatív premedikációt kell adni (pl. oralis difenhidramin-hidroklorid legalább 90 perccel az infúzió adása előtt).

Az olaratumab adagolásának módosítása

A doxorubicin adagolásának módosításával kapcsolatos ajánlásokat lásd a doxorubicin aktuális alkalmazási előírásában.

Infúzióval összefüggő reakciók (IRR)

Az olaratumab infúzióval összefüggő reakciók kezelésére vonatkozó javaslatok az 1. táblázatban találhatók.

1. táblázat Az infúzióval összefüggő reakciók (IRR) kezelésére vonatkozó javaslatok

A toxicitás

Kezelési javaslatok

fokaa

(bármilyen előfordulás esetén)

1-2. fok

• Az infúziót le kell állítani.

 

• Szükség szerint paracetamolt, H1-antagonistát és

 

dexametazont kell adni (lásd a premedikációra vonatkozó

 

részt).

 

• Ha a reakció megszűnt, az infúziós kezelés 50%-ra

 

csökkentett sebességgel újraindítható.b

 

• Ellenőrizni kell, hogy nem romlik-e a beteg állapota.

 

• A további infúziós kezelések tekintetében lásd a

 

premedikációról szóló részt.

3-4. fok

• Azonnal és véglegesen abba kell hagyni az

 

olaratumab-kezelést (lásd 4.4 pont).

aNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 4.03 szerinti besorolás.

bHa az infúzió sebességét az 1. vagy 2. fokú infúzióval összefüggő reakció miatt csökkentették,

atovábbi infúziók során is javasolt ezt a csökkentett sebességet alkalmazni. Az infúzió beadásának időtartama nem haladhatja meg a 2 órát.

Egyéb nem hematológiai toxicitások

Az olaratumabnak tulajdonított súlyos, 3. fokú vagy annál súlyosabb, nem hematológiai toxicitás esetén az olaratumab adagolását fel kell függeszteni, amíg a toxicitás 1. vagy annál kisebb fokúra nem csökken, vagy vissza nem áll a kezelést megelőző kiindulási szintjére. A további infúziók során a dózist súlyos, 3. fokú toxicitás esetén12 mg/kg-ra, 4. fokú toxicitás esetén10 mg/kg-ra kell csökkenteni. Amennyiben a dózis csökkentése ellenére a 3. fokú toxicitás visszatér, a dózist tovább kell csökkenteni 10 mg/kg-ra. 4. fokú toxicitás visszatérése esetén az olaratumab-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

Neutropenia

Ha neutropeniás láz/infekció vagy 1 hétnél tovább tartó 4. fokú neutropenia jelentkezik, az olaratumab adását átmenetileg fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám eléri vagy meghaladja az 1000/µl értéket, és ezt követően az olaratumab dózisát 12 mg/kg-os csökkentett dózissal kell újraindítani. Amennyiben a dóziscsökkentés ellenére újból neutropeniás láz/infekció vagy 1 hétnél tovább tartó 4. fokú neutropenia lép fel, a dózist tovább kell csökkenteni 10 mg/kg-ra.

Speciális betegcsoportok

Idősek (> 65 év)

A nagyon idős (>75 év) betegekre vonatkozó adatok mennyisége nagyon korlátozott (lásd 4.8 és 5.1 pontok).

Egyéb dóziscsökkentésre, mint ami minden betegcsoportnál alkalmazandó, nincs szükség.

Vesekárosodás

Formális vizsgálatot nem végeztek az olaratumabbal vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A populációs farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy nem szükséges a dózis módosítása enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Nem állnak rendelkezésre az olaratumab súlyos vesekárosodásban (számított kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknek történő adására vonatkozó adatok (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Formális vizsgálatot nem végeztek az olaratumabbal májkárosodásban szenvedő betegeknél. A populációs farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy nem szükséges a dózis módosítása enyhe májkárosodás esetén. Nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre az olaratumab közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek történő adására vonatkozó adatok. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az olaratumab biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval történt hígítást követően az olaratumabot intravénás infúzióban kell beadni, körülbelül 60 perc alatt. Nagyobb térfogatú infúzió beadásához, amire nagyobb dózisokat igénylő betegek esetében lehet szükség, az infúzió beadásának időtartama növelhető úgy, hogy a maximális infúziós sebesség a 25 mg/percet ne lépje túl.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Infúzióval összefüggő reakciók

Az olaratumabbal végzett klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciók (IRR), köztük anaphylaxiás reakciók előfordulását jelentették. Ezeknek a reakcióknak a többsége az első olaratumab infúzió alatt vagy azt követően jelentkezett. Az IRR tünetei között a következők fordultak elő: hőhullám, légszomj, bronchospasmus vagy láz/hidegrázás, illetve néhány esetben súlyos hypotensio, anaphylaxiás shock vagy halálos kimenetelű szívmegállás formájában jelentkezett. Súlyos infúzióval összefüggő reakciók, mint pl. az anaphylaxiás reakciók, premedikáció alkalmazása ellenére is jelentkezhetnek. A betegeknél az infúzió alatt monitorozni kell az IRR okozta panaszokat és tüneteket, miközben az újraélesztéshez szükséges eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. A kezelésre és a

dózismódosításra vonatkozó utasításokat azokra a betegekre vonatkozóan, akiknél 1. vagy 2. fokú IRR-t észleltek az infúzió alatt, lásd a 4.2 pontban. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban 1. vagy 2. fokú IRR-t észleltek, premedikációként difenhidramin-hidroklorid (intravénásan), paracetamol és dexametazon ajánlott. Az olaratumab alkalmazását azonnal és végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú IRR-t észlelnek (lásd 4.2 és 4.8 pontok).

Neutropenia

Az olaratumabbal és doxorubicinnel kezelt betegeknél fennáll a neutropenia kockázata (lásd 4.8 pont). A neutrophilszámot minden ciklus 1. és 8. napján, az olaratumab adását megelőzően ellenőrizni kell. Az olaratumabbal és doxorubicinnel folyatott terápia során a neutrophilszámot monitorozni kell, és a helyi előírásoknak megfelelően szupportív kezelést, pl. antibiotikumokat vagy G-CSF-et kell alkalmazni. A neutropeniával kapcsolatos dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban.

Vérzéses események

Az olaratumabbal és doxorubicinnel kezelt betegeknél fennáll a vérzéses események kockázata (lásd 4.8 pont). A vérlemezkeszámot minden ciklus 1. és 8. napján, az olaratumab adását megelőzően ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél vérzésre hajlamosító állapotok, pl. antikoagulánsok alkalmazása állnak fenn, az alvadási paramétereket monitorozni kell. Liposzomális doxorubicinnel kombinációban alkalmazott olaratumabbal végzett klinikai vizsgálatban egy esetben fordult elő halálos kimenetelű intracranialis vérzés egy olyan betegnél, aki a kezelés ideje alatt elesett.

Antraciklinnel előzetesen kezelt betegek

Az antraciklinek, így a doxorubicin kumulatív dózisának növekedésével együtt nő a cardialis toxicitás kockázata. Nem állnak rendelkezésre adatok az antraciklinnel előzetesen kezelt betegek olaratumab és doxorubicin kombinációjával történő kezelésére vonatkozóan, beleértve a doxorubicinnel előzetesen kezelt betegeket is (lásd 4.1 pont).

Csökkentett nátriumtartalmú étrend

A készítmény 19 ml es injekciós üvegenként 22 mg nátriumot, illetve 50 ml-es injekciós üvegenként 57 mg nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

Cardialis toxicitás

A doxorubicin kardiotoxicitást okozhat. A kumulatív dózis növekedésével nő a toxicitás kockázata, és nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében cardiomyopathia, mediastinalis irradiáció, vagy fennálló szívbetegség szerepel. A doxorubicinnel kapcsolatos kardiotoxicitás minimalizálása érdekében mérlegelni és tervezni kell a megfelelő kardioprotektív intézkedéseket (LVEF mérése pl. ECHO- vagy MUGA-vizsgálattal, EKG monitorozás és/vagy kardioprotektív szerek alkalmazása) minden betegnél a kezelés megkezdését megelőzően, illetve annak időtartama alatt.

A kardiológiai monitorozásra vonatkozó ajánlást lásd a doxorubicin alkalmazási előírásában.

A II. fázisú klinikai vizsgálatban mindkét kezelési csoportban minden beteg, aki 5 vagy annál több doxorubicin kezelési ciklusban részesült, minden egyes doxorubicin dózis előtt az 5. ciklustól kezdve dexrazoxánt kapott, hogy a doxorubicinnel kapcsolatos kardiotoxicitás kockázatát minimalizálják (lásd 4.8 és 5.1 pontok).

Májkárosodás

Mivel a doxorubicin gyorsan metabolizálódik, és főként az epeutakon keresztül eliminálódik, a doxorubicin toxicitása fokozott a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májfunkciók megfelelő monitorozása, illetve károsodott májműködésű betegek esetében a doxorubicin adagolásának módosítása tekintetében lásd a doxorubicin alkalmazási előírását.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A olaratumab egy humán monoklonális antitest. Egy célzott gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat során a betegeknél farmakokinetikai interakciót nem figyeltek meg az olaratumab és doxorubicin között.

Az olaratumabbal és egyéb, a tumoros betegeknél (beleértve a lágyrész carcinomában szenvedőket is) gyakran alkalmazott gyógyszerekkel (pl. antiemetikumok, analgetikumok, diarrhoea elleni gyógyszerek, orális fogamzásgátlók, stb.) más, formális gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot nem végeztek.

Mivel a monoklonális antitesteket a citokróm P450 (CYP) enzimek vagy más gyógyszer-lebontó enzimek nem metabolizálják, ezeknek az enzimeknek az együttesen adott gyógyszerekkel történő gátlása vagy indukciója feltehetően nincsen hatással az olaratumab farmakokinetikájára. Ugyanúgy nem várható, hogy az olaratumab hatással lenne az együttesen alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikájára.

A kemoterápiás szerek, közük a doxorubicin miatt károsodott immunrendszerű betegeknél élő vagy élő, attenuált vakcina alkalmazása súlyos vagy halálos kimenetelű fertőzésekhez vezethet. Az olaratumab és doxorubicin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél az élő vakcinával történő immunizálás kerülendő.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők /fogamzásgátlás nők esetében

Fogamzóképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést az olaratumab-kezelés alatt, és tájékoztatni kell őket a terhességre és a magzatra vonatkozó potenciális veszélyről. A fogamzóképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert a kezelés alatt és az olaratumab utolsó dózisa után még legalább 3 hónapig.

Terhesség

A terhes nőknél végzett olaratumab-kezelésre vonatkozóan nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Egy egér PDGFR-α-ellenes antitesttel végzett, a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálat fejlődési rendellenességeket és csontvázrendszeri elváltozásokat mutatott ki (lásd 5.3 pont).

A hatásmechanizmus alapján (lásd 5.1 pont) az olaratumab potenciálisan magzati károsodást okozhat. Az olaratumab alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes korban levő nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha a potenciális előnyök felülmúlják a potenciális magzati kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az olaratumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe, ezért a szoptatás nem javasolt az olaratumab-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 3 hónapig.

Termékenység

Nincsenek az olaratumab humán fertilitásra kifejtett hatására vonatkozó adatok.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az olaratumab kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A fáradtság gyakori előfordulása miatt a betegeket óvatosságra kell inteni, ha gépjárművet vezetnek vagy gépet kezelnek.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Olaratumabbal kezelt betegek a II. fázisú vizsgálatban

Az olaratumab plusz doxorubicin karon megfigyelt legsúlyosabb (3. fokú vagy súlyosabb) gyógyszer-mellékhatások (adverse drug reaction, ADR) a neutropenia (54,7%) és a musculoskeletalis fájdalom (7,8%) voltak.

A leggyakrabban előforduló mellékhatások a hányinger, musculoskeletalis fájdalom, neutropenia és mucositis voltak.

A kezelés végleges leállítását szükségessé tevő leggyakoribb mellékhatások 3 betegnél (4,7%) jelentkeztek, amelyek közül a leggyakoribb az infúzióval összefüggő reakciók (3,1%) és a mucositis (1,6%) voltak.

A doxorubicinnel kapcsolatosan jelentett ismert toxicitásokat, köztük a fáradtságot, anaemiát, thrombocytopeniát és alopeciát megfigyelték az olaratumab és doxorubicin kombináció esetén is. A doxorubicin-kezeléssel kapcsolatos összes mellékhatás teljes körű leírását lásd a doxorubicin alkalmazási előírásában.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A II. fázisú vizsgálat során a doxorubicinnel kombinációban alkalmazott olaratumab-kezelésben részesülő, lágyrész sarcomában szenvedő betegeknél jelentett gyógyszer-mellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerinti osztályozás, a gyakoriság és a súlyosság alapján kerülnek felsorolásra lent a 2. táblázatban. A gyakoriság osztályozása a következő megállapodás szerint történt:

Nagyon gyakori (1/10) Gyakori (1/100 - < 1/10)

Nem gyakori (1/1000 - < 1/100) Ritka (1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat: Mellékhatások olaratumabbal plusz doxorubicinnel kezelt, lágyrész sarcomában szenvedő betegeknél az Ib/II. fázisú vizsgálat II. fázisa során

 

Mellékhatása

 

3/4. fokú

Szervrendszer

Teljes gyakoriság

súlyosság

 

 

 

gyakorisága

Vérképzőszervi és

Neutropenia

Nagyon gyakori

Nagyon gyakori

nyirokrendszeri

Lymphopenia

Nagyon gyakori

Gyakori

betegségek és tünetek

 

 

 

Idegrendszeri

Fejfájás

Nagyon gyakori

Nem jelentettek

betegségek és tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

Hasmenés

Nagyon gyakori

Gyakori

Mucositis

Nagyon gyakori

Gyakori

betegségek és tünetek

Hányinger

Nagyon gyakori

Gyakori

 

Hányás

Nagyon gyakori

Nem jelentettek

A csont- és

Musculoskeletalis fájdalomb

Nagyon gyakori

Gyakori

izomrendszer, valamint

 

 

 

a kötőszövet betegségei

 

 

 

és tünetei

 

 

 

Általános tünetek, az

Infúzióval összefüggő

Nagyon gyakori

Gyakori

alkalmazás helyén

reakciók

 

 

fellépő reakciók

 

 

 

aLásd NCI CTCAE kritériumok (4.03 verzió) az egyes toxicitási fokozatokra vonatkozóan.

bA musculoskeletalis fájdalomba a következők tartoznak: arthralgia, hátfájás, csontfájdalom, deréktáji fájdalom, ágyéki fájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom, musculoskeletalis fájdalom, izomfájdalom, izomgörcs, nyakfájdalom és végtagfájdalom.

Egyes mellékhatások leírása

Infúzióval összefüggő reakciók (IRR)

Az infúzióval összefüggő reakciók előfordulását a betegek 12,5%-nál jelentették, és főként hidegrázás, láz vagy dyspnoe formájában jelentkeztek. Súlyos IRR-t a betegek 3,1%-nál jelentettek, köztük egy halálos kimenetelű esetet is (lásd 4.4 pont), és főként légszomj, eszméletvesztés és hypotensio formájában jelentkezett. Minden súlyos IRR az olaratumab első alkalmazása alatt vagy közvetlenül azt követően fordult elő.

Neutropenia

A II. fázisú vizsgálat során a neutropenia incidenciája 59,4% (minden súlyossági fok), illetve 54,7% (3. súlyossági fok) volt az olaratumab plusz doxorubicin karon, és 38,5% (minden súlyossági fok), illetve 33,8% (3. súlyossági fok) az önmagában alkalmazott doxorubicin karon. A lázas neutropenia aránya 12,5% volt olaratumab plusz doxorubicin karon, és 13,8% az önmagában alkalmazott doxorubicin karon. Az adagolás módosítása tekintetében lásd a 4.2 pontot.

Musculoskeletalis fájdalom

A II. fázisú vizsgálat során a musculoskeletalis fájdalom incidenciája 64,1% (minden súlyossági fok), illetve 7,8% (3. súlyossági fok) volt az olaratumab plusz doxorubicin karon, és 24,6% (minden súlyossági fok), illetve 1,5% (3. súlyossági fok) az önmagában alkalmazott doxorubicin karon. A betegek többségénél a fájdalom a beteg tumoros alapbetegségével vagy metasztázisaival, illetve korábban meglevő vagy egyidejűleg fennálló betegségével állt összefüggésben. Ezeknek az eseményeknek a többsége az első 4 ciklus alatt fordult elő. A fájdalom néhány naptól kezdve akár 200 napig is tarthat. Néhány beteg esetében a fájdalom visszatért. A fájdalom az idő múlásával vagy visszatérése esetén nem súlyosbodott.

Cardialis toxicitás

A vizsgálat során a két kezelési kar között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a doxorubicinnel összefüggő kardiotoxicitásban. A szívritmuszavarok gyakorisága hasonló volt mindkét kar esetén (15,6% a vizsgálati karon és 15,4 % a kontroll karon). A kezelést szükségessé tevő szívműködési zavarok gyakorisága a két kezelési kar között összehasonlítható volt (7,8% a vizsgálati karon és 6,2% a kontroll karon).

Vérzéses események

A II. fázisú vizsgálat során a bármelyik vizsgálati gyógyszerrel összefüggésbe hozott vérzéses események előfordulásának gyakorisága mindkét karon 3,1% volt. Ezen események mindegyike

1/2. súlyossági fokú volt, és több tényezőn alapult. Az olaratumab klinikai fejlesztési programja során három 3. fokú vagy annál súlyosabb eseményt, köztük egy halálos kimenetelűt jelentettek (lásd

4.4 pont).

Toxicitás időseknél

Nagyobb gyakorisággal fordultak elő 3. fokú vagy annál súlyosabb, illetve a kezelés leállításához vezető mellékhatások, illetve magasabb arányban lépett fel hematológiai toxicitás az időseknél a teljes vizsgálati populációhoz viszonyítva (lásd 4.2 pont). A kezelés leállításának gyakorisága összehasonlítható volt a kezelési karok között minden korcsoportban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Nincs a Lartruvo túladagolására vonatkozó tapasztalat a humán klinikai vizsgálatokban. A Lartruvo-t egy I. fázisú vizsgálatban legfeljebb 20 mg/kg dózisig adták a 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján

a maximális tolerálható dózis elérése nélkül. Túladagolás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A Lartruvo-túladagolásnak nincs ismert antidotuma.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01XC27

Hatásmechanizmus

Az olaratumab a daganatos és stroma sejteken expresszálódó, thrombocyta-eredetű növekedési faktor receptor-α (platelet derived growth factor receptor-α, PDGFR-α) antagonistája. Az olaratumab egy célzott, rekombináns, teljesen humán immunglobulin G1-es alosztályú (IgG1) monoklonális antitest, ami specifikusan kötődik a PDGFR-α-hoz, blokkolja a PDGF AA, -BB, és -CC kötődést és a receptor aktivációt. Ennek eredményeképpen in vitro az olaratumab gátolja a PDGFR-α úton történő jelátvitelt a daganatos és stroma sejtekben. Ezenkívül kimutatták, hogy in vivo az olaratumab megszakítja a PDGFR-α jelátviteli utat a daganatsejtekben, és gátolja a tumor növekedését.

Immunogenitás

Mint minden terápiás célú fehérje esetében, az olaratumab potenciálisan immunogén lehet.

Általánosságban, mind a kezelés miatt kialakuló gyógyszerellenes antitestek, mind a neutralizáló antitestek alacsony incidenciáját mutatták ki a klinikai vizsgálati mintákban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az olaratumab hatásosságát és biztonságosságát egy Ib/II. fázisú, multicentrikus klinikai vizsgálatban vizsgálták olyan, korábban antraciklinnel nem kezelt betegeknél, akik szövettanilag vagy citológiailag megerősített, előrehaladott lágyrész sarcomában szenvedtek, amely nem volt alkalmas kuratív sebészeti vagy sugárkezelésre. A gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST) vagy Kaposi-sarcomában szenvedő betegeket nem vonták be a vizsgálatba. A vizsgálat II. fázisú szakasza randomizált és nyílt volt, amelyben az olaratumab plusz doxorubicin- és az önmagában adott doxorubicin-kezelést hasonlították össze. Összesen 133 beteget randomizáltak, akik közül 129 kapott legalább egy adag vizsgálati kezelést (64 az olaratumab plusz doxorubicin karon és 65 a doxorubicin karon). A bevonási kritériumok a betegeknél a szövettanilag vagy citológiailag megerősített, előrehaladott lágyrész sarcoma, és az ECOG 0-2 performance státusz voltak. A randomizálást a PDGFR-α-expresszió (pozitív versus negatív), a korábbi kezelési vonalak száma (0 versus 1 vagy több vonal), a szövettani daganattípus (leiomyosarcoma, synovialis sarcoma és egyéb) és az ECOG performance státusz (0 vagy 1 versus 2) szerint stratifikálták.

A betegeket 1:1 arányban randomizálták a 21 napos kezelési ciklusok 1. és 8. napján adott olaratumab (15 mg/kg) plusz a kezelési ciklusok 1. napján adott doxorubicin (75 mg/m²) csoportba, illetve a

21 napos ciklusok 1. napján önmagában adott doxorubicin (75 mg/m2) csoportba. Mindkét kezelést legfeljebb 8 cikluson át adták. Az olaratumabot és a doxorubicint intravénás infúzióban adták. Az 5-8. ciklusok során mindkét karon dexrazoxánt (a doxorubicin dózisához viszonyítva 10:1 arányú dózisban) lehetett adni a kezelési ciklusok 1. napján, a vizsgáló döntése alapján, hogy csökkentsék a doxorubicin potenciális kardiotoxicitását. A több mint 4 ciklus doxorubicinnel kezelt betegek mindegyike kapott dexrazoxánt. Az olaratumab plusz doxorubicin karon lévő betegek folytathatták az olaratumab-monoterápiát a betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy amíg bármely más okból a kezelést meg nem kellett szakítani.

A demográfiai és kiindulási paraméterek a klinikai vizsgálat II. fázisú szakaszában a két kezelési kar között nagymértékben hasonlóak voltak. Az életkor medián értéke 58 év volt, 42 beteg volt ≥ 65 éves. A betegek 86,4%-a volt fehér bőrű. A vizsgálatba bekerült betegeknek több mint 25 féle lágyrész sarcoma altípusa volt, leggyakoribbak a leiomyosarcoma (38,4%), differenciálatlan pleiomorf sarcoma (18,1%) és a liposarcoma (17,3%) voltak. Az egyéb altípusok ritkán fordultak elő. A betegek

0-4 korábbi kezelési vonalban részesültek az előrehaladott betegség miatt, de nem kaptak korábban antraciklin-kezelést. A vizsgálat utáni (post-study) szisztémás kezelésben részesülő betegek száma a két kezelési karon hasonló volt. A vizsgálat után az olaratumab plusz doxorubicin karon 10 beteg, a doxorubicin karon 5 beteg kizárólag sugárkezelést kapott. A vizsgálat után az olaratumab plusz doxorubicin karon 3 beteg, a doxorubicin karon 1 beteg kizárólag sebészeti kezelésben részesült. Sebészeti és sugárkezelésben egyaránt az olaratumab plusz doxorubicin karon 2 beteg részesült, míg a doxorubicin karon egy sem.

A doxorubicin kumulatív dózisának medián értéke 487,6 mg/m2 volt az olaratumab plusz doxorubicin karon és 299,6 mg/m2 az önmagában adott doxorubicin karon. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt a vizsgáló értékelése alapján. A kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt (lásd 3. táblázat). A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont (PFS). A PFS egy post-hoc, vakosított, független elemzés szerint 8,2 hónap vs. 4,4 hónap volt; HR = 0,670; p = 0,1208. Az OS statisztikailag szignifikáns javulását észlelték az olaratumab plusz doxorubicin karon az önmagában adott doxorubicin-kezeléssel összehasonlítva a teljes populációban. A fő elemzést az alábbi két alcsoportban végezték: leiomyosarcoma (LMS) és nem-LMS (egyéb). Az OS alcsoport-elemzést a 2. ábra mutatja. A különbség az objektív válaszarány tekintetében [teljes remisszió (complete response, CR) + parciális remisszió (partial response, PR)] a vizsgálói értékelés alapján nem volt statisztikailag szignifikáns (18,2% vs. 11,9% volt az olaratumab plusz doxorubicinre randomizált betegeknél, illetve a doxorubicinre randomizált betegeknél).

A hatásossági eredményeket a 3. táblázat, illetve az 1. és 2. ábra mutatja.

3. táblázat A túlélési adatok összefoglalása – ITT (kezelni szándékozott) populáció

 

Lartruvo plusz doxorubicin

Doxorubicin önmagában

 

(n = 66)

(n = 67)

Progressziómentes túlélés, hónapok*

 

 

medián (95% CI)

6,6 (4,1; 8,3)

4,1 (2,8; 5,4)

relatív hazárd (95% CI)

0,672 (0,442; 1,021)

 

p-érték

0,0615**

 

Teljes túlélés, hónapok

 

 

medián (95% CI)

26,5 (20,9; 31,7)

14,7 (9,2; 17,1)

relatív hazárd (95% CI)

0,463 (0,301; 0,710)

 

p-érték

0,0003

 

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum * A vizsgáló értékelése szerint.

**Elérte a II. fázis protokollja által meghatározott 0,19-es szignifikancia szintet.

1. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéinek összehasonlítása a Lartruvo plusz doxorubicin, illetve az önmagában adott doxorubicin esetében

2. ábra A teljes túlélés alcsoport-analízis „forest plot” ábrája (ITT populáció)

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az olaratumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően lágyrész sarcomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.

Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az olaratumab kizárólag intravénás infúzióban adható.

Eloszlás

Az olaratumab populációs farmakokinetikai modell alapú átlagos (CV%) eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban (Vss) 7,7 l (16%) volt.

Elimináció

Az olaratumab populációs farmakokinetikai modell alapú átlagos (CV%) clearance-e 0,56 l/nap (33%) volt. Ez körülbelül 11 napos átlagos terminális felezési időnek felel meg.

Speciális betegcsoportok

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor, nem és rassz nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben az olaratumab farmakokinetikáját. A clearance és az eloszlási térfogat a testtömeggel egyenes arányban változott.

Vesekárosodás

Nem végeztek formális, a vesekárosodás olaratumab farmakokinetikájára kifejtett hatásait elemző vizsgálatokat. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az olaratumab clearance-ében az enyhe (számított kreatinin-clearance [CLcr] 60-

89 ml/perc, n = 43), vagy a közepesen súlyos (CLcr 30-59 ml/perc, n = 15) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál veseműködésűekkel (CLcr ≥90 ml/perc, n = 85) összehasonlítva. Nem állnak rendelkezésre súlyos vesekárosodásban (CLcr 15-29 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozó adatok.

Májkárosodás

Nem végeztek formális, a májkárosodás olaratumab farmakokinetikájára kifejtett hatásait elemző vizsgálatokat. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az olaratumab clearance-ében az enyhe (összbilirubin a normálérték felső határa (ULN) alatt és AST>ULN, vagy az összbilirubin >1,0-1,5 × ULN és bármilyen AST-szint; n = 16), vagy a közepesen súlyos (összbilirubin >1,5-3,0xULN, n = 1) májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májműködésűekkel (összbilirubin és AST ≤ULN, n = 126) összehasonlítva. Nem állnak rendelkezésre súlyos májkárosodásban (összbilirubin >3xULN és bármilyen AST-szint) szenvedő betegekre vonatkozó adatok.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A majmokon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az olaratumab karcinogenitási, genotoxicitási vagy fertilitás-károsodást okozó potenciáljára vonatkozó állatkísérleteket nem végeztek. Egér PDGFR-α-ellenes helyettesítő antitest adása vemhes egereknek 50 és 150 mg/kg dózisban az organogenezis idején fejlődési rendellenességek (kóros szemhéjfejlődés) és csontvázrendszeri elváltozások (frontalis/parietalis járulékos csontosodási helyek) kialakulását okozta. Egereknél helyettesítő antitest alkalmazása mellett a magzati hatások már a maximális javasolt humán 15 mg/kg-os olaratumab dózisánál kisebb AUC expozíció esetén is előfordultak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

mannit (E421) glicin (E640) nátrium-klorid

L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát L-hisztidin

poliszorbát 20 (E432) injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

A gyógyszer nem adható együtt vagy nem keverhető dextrózt tartalmazó oldatokkal.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év

Hígítást követően

A készítmény tartósítószer-mentes, ezért az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az adagolásra kész oldatot hűtőszekrényben kell tárolni, 2°C - 8°C között legfeljebb 24 órán át, majd legfeljebb további 8 órán át szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on), feltéve hogy a hígítás elfogadható aszeptikus technikával történt. A tárolási idő magában foglalja az infúzió beadásának időtartamát is.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C között) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

19 ml oldat klórbutil elasztomer dugóval, alumínium fémzárral és polipropilén kupakkal lezárt (I-es típusú) injekciós üvegben.

50 ml oldat klórbutil elasztomer dugóval, alumínium fémzárral és polipropilén kupakkal lezárt (I-es típusú) injekciós üvegben.

1 db 19 ml-es injekciós üveg kiszerelésenként.

2 db 19 ml-es injekciós üveg kiszerelésenként.

1 db 50 ml-es injekciós üveg kiszerelésenként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kész oldat sterilitásának biztosítása érdekében az infúziós oldatot aszeptikus technikával kell elkészíteni.

Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Ne rázza fel az injekciós üveget!

Alkalmazás előtt az injekciós üveg tartalmát meg kell vizsgálni, hogy részecskétől és elszíneződéstől mentes-e (a koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménynek tisztának - kissé opaleszkálónak és színtelennek - halványsárgának, látható részecskéktől mentesnek kell lennie). Ha részecskék vagy az oldat elszíneződése észlelhető, az injekciós üveget ki kell dobni. Ki kell számolni az infúziós oldat elkészítéséhez szükséges olaratumab adagját és térfogatát. Az injekciós üvegek 190 mg vagy 500 mg olaratumabot tartalmaznak, 10 mg/ml oldat formájában. Kizárólag 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció használható a hígításhoz.

Előretöltött intravénás infúziós tartály alkalmazása esetén

Ki kell szívni az olaratumab számított térfogatának megfelelő mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót az előretöltött 250 ml-es intravénás tartályból. A számított mennyiségű olaratumabot aszeptikus technikával az intravénás tartályba kell fecskendezni. A tartályban a végső térfogatnak 250 ml-nek kell lennie. A tartályt óvatosan meg kell fordítani, hogy az oldat összekeveredjen. Az infúziós oldatot NEM SZABAD FAGYASZTANI VAGY FELRÁZNI!

Üres intravénás infúziós tartály alkalmazása esetén

A számított térfogatú olaratumabot aszeptikus technikával az üres intravénás infúziós tartályba kell fecskendezni. Megfelelő mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót kell fecskendezni a tartályba, hogy az össztérfogat 250 ml legyen. A tartályt óvatosan meg kell fordítani, hogy az oldat összekeveredjen. Az infúziós oldatot NEM SZABAD FAGYASZTANI VAGY FELRÁZNI!

Az olaratumab infúziós oldatot intravénás szereléken keresztül, 60 perc alatt kell beadni egy különálló infúziós szereléken. Az infúzió beadásának végén a szereléket 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell öblíteni.

Az olaratumab bármely, az injekciós üvegben maradt, fel nem használt részét meg kell semmisíteni, mivel a gyógyszer nem tartalmaz antimikrobiális hatású tartósítószert.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Hollandia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1143/001-003

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. november 9.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája