Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lemtrada (alemtuzumab) – Alkalmazási előírás - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveLemtrada
ATC-kódL04AA34
Hatóanyagalemtuzumab
GyártóGenzyme Therapeutics Ltd

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

LEMTRADA 12 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden egyes injekciós üveg 12 mg alemtuzumabot tartalmaz 1,2 ml (10 mg/ml) koncentrátumban.

Az alemtuzumab egy monoklonális antitest, amelyet tápközegben tenyésztett emlőssejt (kínai hörcsög petefészek) szuszpenziós tenyészetben termelnek rekombináns DNS-technológiával.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

Átlátszó, színtelen vagy enyhén sárgás koncentrátum, 7,0–7,4 közötti pH-értékkel

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A LEMTRADA relapszáló-remittáló aktív sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőtt betegek számára javallott, az aktív betegséget klinikai és képalkotó jellemzők alapján (lásd 4.4 és 5.1 pontok) határozzák meg.

4.2Adagolás és alkalmazás

A LEMTRADA-kezelést az SM-betegek kezelésében jártas neurológusnak kell kezdeményeznie és felügyelnie. Szakorvosoknak és megfelelő berendezéseknek rendelkezésre kell állniuk a leggyakoribb mellékhatások – különösen az autoimmun betegségek és a fertőzések – időben történő diagnosztizálása és kezelése céljából.

Biztosítani kell az esetleges túlérzékenységi és/vagy anaphylaxiás reakciók kezeléséhez szükséges személyi és tárgyi feltételeket.

A LEMTRADA-val kezelt betegek számára át kell adni a betegkártyát és a betegeknek szóló útmutatót, továbbá tájékoztatni kell őket a LEMTRADA kockázatairól (lásd még a betegtájékoztatót).

Adagolás

A LEMTRADA ajánlott adagja 12 mg/nap, intravénás infúzióban beadva, 2 kezelési cikluson keresztül.

Kezdeti kezelési ciklus: 12 mg/nap 5 egymást követő napon (teljes dózis: 60 mg)

Második kezelési ciklus: 12 mg/nap 3 egymást követő napon (teljes dózis: 36 mg), amit 12 hónappal a kezdeti kezelési ciklus után adnak be.

A valamilyen oknál fogva kimaradt adagokat nem szabad az ütemezett adagokkal azonos napon pótolni.

Betegek követése

A kezelés 2 kezelési ciklusos formában javasolt (lásd az adagolást), amihez a betegek biztonsági kontrollvizsgálata társul a kezelés elejétől kezdve az utolsó infúzió beadásától számított 48 hónapig (lásd 4.4 pont).

Előzetes kezelés

Javasolt, hogy minden kezelési ciklus első 3 napján a betegek kortikoszteroidot kapjanak közvetlenül a LEMTRADA beadása előtt. Klinikai vizsgálatok során a betegeket 1000 mg metilprednizolonnal kezelték előzetesen minden egyes LEMTRADA-kezelési ciklus első 3 napján.

Továbbá fontolóra kell venni a LEMTRADA beadása előtti előzetes antihisztamin- és/vagy antipiretikum- kezelést is.

Minden egyes beteg esetében herpes fertőzés elleni orális profilaxist kell alkalmazni, mégpedig minden kezelési ciklus első napján megkezdve a LEMTRADA-kezelés után még legalább 1 hónapig (lásd még a „Fertőzések” című részt a 4.4 pontban). Klinikai vizsgálatok során a betegek naponta kétszer 200 mg aciklovirt, ill. ezzel egyenértékű profilaxist kaptak.

Idősek

A klinikai vizsgálatokban nem vett részt egyetlen 55 év feletti beteg sem. Így nem állapították meg, hogy ők a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e a kezelésre.

Vese- vagy májkárosodás

A LEMTRADA-t nem vizsgálták vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Gyermekek

A LEMTRADA biztonságosságát és hatásosságát SM-ben szenvedő 0-18 éves gyermekek esetében még nem igazolták. Az alemtuzumabnak 0–10 éves korú gyermekeknél sclerosis multiplex javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A LEMTRADA az infundálás előtt hígítandó. A hígított oldatot intravénás infúzióban, kb. 4 óra alatt kell beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A LEMTRADA nem javasolt inaktív betegségben szenvedő illetve olyan betegek esetén, akik az adott terápia mellett stabil állapotban vannak.

A LEMTRADA-val kezelt betegek számára át kell adni a Betegtájékoztatót, a betegkártyát és a betegeknek szóló útmutatót. A kezelés előtt a betegeket tájékoztatni kell a lehetséges kockázatokról és előnyökről, valamint az utolsó LEMTRADA-infúzió után 48 hónapig tartó, kötelező követés szükségességéről.

Autoimmunitás

A kezelés autoantitestek kialakulásához vezethet, és növelheti az autoimmun-mediált betegségek kockázatát, melyek többek között a következők lehetnek: thrombocytopeniás purpura (ITP), pajzsmirigybetegségek,

illetve ritkán nephropathiák (pl. glomeruláris bazálmembrán elleni antitestes (anti-GBM) betegség). Habár a rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy a már fennálló autoimmun-állapotok romlanának az alemtuzumab-kezelés hatására, körültekintés szükséges a már fennálló, az SM-től eltérő autoimmun-állapotokban szenvedő betegek esetében.

Immunmediált thrombocytopeniás purpura (ITP)

Az SM betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelésben részesülő betegek kb. 1%-nál súlyos ITP-eseményeket figyeltek meg. Az SM-betegekkel végzett egyik kontrollos klinikai vizsgálatban, a havonta előírt vérvizsgálat bevezetése előtt, egy betegnél alakult ki olyan ITP, amely észrevétlen maradt, és a beteg intracerebralis haemorrhagia következtében meghalt. Az ITP általában 14–36 hónappal az első expozíció után jelent meg. Az ITP tünetei közé tartozhatnak (de nem kizárólagosan) a következők: indokolatlan véraláfutás, petechiák, spontán mucocutan vérzés (pl.epistaxis, haemoptoe), a normálisnál erősebb vagy rendszertelen menstruációs vérzés. A haemoptysis anti-GBM betegségre (lásd alább) is utalhat, ezért megfelelő differenciáldiagnózis szükséges. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljen az esetleg megjelenő tünetekre, és ha kétsége merül fel, kérjen azonnali orvosi segítséget.

Differenciált vérképpel kiegészített teljes vérképvizsgálatot kell végezni a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta, az utolsó infúzió után még 48 hónapig. Ezen időszak letelte után további vizsgálatokat az ITP-re utaló leletek alapján kell végezni.Ha felmerül az ITP gyanúja, azonnal teljes vérképvizsgálatot kell végezni.

Ha beigazolódik az ITP gyanúja, azonnal meg kell kezdeni a megfelelő orvosi intézkedéseket, és a beteget haladéktalanul szakorvoshoz kell irányítani. SM-betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt mutatják, hogy ha pontosan követik a havonta előírt vérvizsgálatot, valamint részletesen megismertetik a beteget az ITP okozta panaszokkal és tünetekkel, akkor lehetővé válik az ITP korai felismerése és kezelése, ami a legtöbb esetben azt eredményezte, hogy az ITP reagált az elsővonalbeli kezelésre.

Nem ismert, hogy az ITP megjelenése után egy újabb LEMTRADA-kezelés mekkora kockázatot jelent.

Nephropathiák

SM-betegek klinikai vizsgálataiban a betegek 0,3%-ánál figyeltek meg nephropathiákat, beleértve a glomeruláris bazálmembrán elleni antitestes (anti-GBM) betegséget; ezek általában a LEMTRADA utolsó beadásától számított 39 hónapon belül jelentkeztek. Klinikai vizsgálatok során 2 esetben fordult elő anti-GBM betegség. Mindkét eset súlyos volt, klinikai és laboratóriumi monitorizálással korán észlelték őket, és a kezelés pozitív kimenetelt eredményezett.

A nephropathia klinikai manifesztációi lehetnek többek között: szérum kreatininszintjének emelkedése, haematuria és/vagy proteinuria. Habár a klinikai vizsgálatok során nem észleltek ilyet, haemoptoeként jelentkező alveolaris haemorrhagia is előfordulhat anti-GBM betegséggel. A haemoptoe ITP-re (lásd alább) is utalhat, ezért megfelelő differenciáldiagnózis szükséges. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy figyelje az esetleg megjelenő tüneteket, és ha kétsége merül fel, kérjen azonnali orvosi segítséget. Ha nem kezelik elég gyorsan, az anti-GBM betegség akár dialízist és/vagy transzplantációt igénylő vesekárosodáshoz is vezethet, és a kezelés elmaradása esetén életveszélyes is lehet.

Meg kell határozni a szérum kreatininszintet a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta, az utolsó infúzió után még 48 hónapig. Mikroszkópos vizeletvizsgálatot kell végezni a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta, az utolsó infúzió után még 48 hónapig. Ha a szérum kreatininszintje a kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős mértékben megváltozik, illetve ha ismeretlen eredetű haematuriát és/vagy proteinuriát észlelnek, akkor további vizsgálatok szükségesek a nephropathiák irányában, beleértve az erre specializálódott szakorvoshoz való haladéktalan átirányítást is. A nephropathiák korai észlelése és kezelése csökkentheti a káros következmények kockázatát. Ezen időszak letelte után további vizsgálatokat a nephropathiákra utaló leletek alapján kell végezni.

Nem ismert, hogy a nephropathiák megjelenése után egy újabb LEMTRADA-kezelés mekkora kockázatot jelent.

Pajzsmirigybetegségek

Autoimmun pajzsmirigy-betegségeket figyeltek meg a LEMTRADA 12 mg-os kezelésben részesülő betegek 36%-ában (becsült adat) SM-betegek körében végzett klinikai vizsgálat során az első LEMTRADA-expozíciótól számított 48 hónapon belül. A pajzsmiriggyel kapcsolatos események incidenciája mind a LEMTRADA-, mind az interferon béta-1a (IFNB-1a) csoportban magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében már szerepelt pajzsmirigybetegség. A már fennálló pajzsmirigybetegségben szenvedő betegek akkor kaphatnak LEMTRADA-t, ha a várható előnyök meghaladják a várható kockázatokat. A megfigyelt autoimmun pajzsmirigybetegségek között hyperthyreosis és hypothyreosis fordult elő. A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt. A törzskönyvezés előttig a betegek kevesebb mint 1%-ánál történt súlyos esemény; a következő betegségek fordultak elő 1-nél több esetben: Basedow-kór (más néven Graves-kór), hyperthyreosis és hypothyreosis. A pajzsmiriggyel kapcsolatos legtöbb eseményt konzervatív terápiával sikerült kezelni, de néhány beteg esetében műtéti beavatkozásra volt szükség. Klinikai vizsgálatok során a pajzsmiriggyel kapcsolatos eseményeket produkáló betegek számára engedélyezték az újbóli LEMTRADA-kezelést. Habár korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, az újbóli kezelésben részesülő betegeknél általában nem észlelték a pajzsmirigy-rendellenességek súlyosságának fokozódását. A további LEMTRADA-kezelést mindig az adott beteg klinikai állapota alapján, az egyedi eset értékelésével kell mérlegelni.

Pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve 3 havonta, az utolsó infúzió után még 48 hónapig. Ezen időszak letelte után további vizsgálatokat a pajzsmirigy működési zavarára utaló leletek alapján kell végezni.

A pajzsmirigybetegségek különleges kockázatokkal járnak terhes nők esetében (lásd a 4.6 pontot).

Klinikai vizsgálatokban a betegek kezelés előtti pajzsmirigy peroxidáz ellenes (anti-TPO) antitest-státusza nem jelezte előre a pajzsmiriggyel kapcsolatos nemkívánatos események későbbi kialakulását. Az anti-TPO antitest vizsgálaton kiinduláskor pozitívnak talált betegek felénél, a negatívnak talált betegek negyedénél alakult ki pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény. A kezelés után pajzsmiriggyel kapcsolatos eseményt produkáló betegek túlnyomó többsége (kb. 80%-a) a vizsgálat megkezdésekor anti-TPO antitest negatív volt. Ebből következően a kezelés előtt anti-TPO antitest-státusztól függetlenül a betegeknél kialakulhat pajzsmiriggyel kapcsolatos mellékhatás, és ezért minden vizsgálatot rendszeresen el kell végezni a fent leírtak szerint.

Cytopeniák

SM-betegek körében végzett klinikai vizsgálatok során ritkán beszámoltak gyanított autoimmun cytopeniákról, pl. neutropeniáról, haemolyticus anaemiáról és pancytopeniáról. Az esetleges cytopeniák monitorizálásához a teljes vérképvizsgálatok eredményét fel kell használni, amelyek fentebb, az ITP-ről szóló szakaszban olvashatók. Ha beigazolódik valamilyen cytopenia, azonnal meg kell kezdeni a megfelelő ellenintézkedéseket, és a beteget erre specializálódott szakorvoshoz kell átirányítani.

Az infúzióval kapcsolatos reakciók

Kontrollált klinikai vizsgálatokban infúzióval kapcsolatos reakciónak minősítették azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyek a LEMTRADA-infúzió beadása közben, ill. azt követően 24 órán belül jelentkeztek. Ezeknek az eseményeknek a többségét az infúzió közbeni citokin-felszabadulás okozhatta. SM-betegek körében végzett, kontrollált klinikai vizsgálatokban a LEMTRADA-val kezelt betegek többsége enyhe vagy közepes reakciót észlelt a LEMTRADA 12 mg infúzió beadása közben, ill. azt követően 24 órán belül. A reakciók között voltak a következők: fejfájás, kiütés, pyrexia, nausea, urticaria, pruritus, insomnia, hidegrázás, kipirulás, kimerültség, dyspnoe, ízérzékelés zavara, mellkasi panasz, generalizált kiütés, tachycardia, bradycardia, dyspepsia, szédülés, fájdalom. A betegek 3%-ánál történt súlyos reakció, például pyrexia, urticaria, pitvarfibrillatio, nausea, mellkasi panasz és hypotensio. Az anaphylaxia klinikai manifesztációi hasonlónak tűnhetnek az infúzióval kapcsolatos reakciók klinikai manifesztációihoz, de rendszerint súlyosabbak, akár életveszélyesek is lehetnek. Az infúzióval kapcsolatos reakcióktól eltérően anaphylaxiának tulajdonított reakciókat ritkán jelentettek.

Javasolt, hogy a betegek kapjanak premedikációt, mert ezzel enyhíthető az infúzióval kapcsolatos reakciók hatása (lásd 4.2 pont). Kontrollált klinikai vizsgálatok során a legtöbb beteg legalább egy LEMTRADA-infúzió előtt kapott antihisztamint és/vagy antipiretikumot. Az előzetes kezelés ellenére kialakulhatnak infúzióval kapcsolatos reakciók. A LEMTRADA-infúzió beadása közben és azt követően 2 órán keresztül obszerválni kell, hogy nem alakul-e ki infúzióval kapcsolatos reakció. Infúzióval

kapcsolatos reakció megjelenése esetén szükség szerint megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni. Ha a beteg rosszul tolerálja az infúziót, akkor a beadás időtartama meghosszabbítható. Ha súlyos reakciók fordulnak elő, meg kell fontolni az intravénás infúzió azonnali leállítását. A klinikai vizsgálatok során csak nagyon ritkán fordult elő anaphylaxia, illetve olyan súlyos reakció, amely a kezelés leállítását tette szükségessé.

Az orvosoknak ismerniük kell a beteg cardialis anamnézisét, mert az infúzióval kapcsolatos reakciók között cardialis tünetek is előfordulhatnak (pl. tachycardia).

Biztosítani kell az esetleges anaphylaxia, illetve súlyos reakciók kezeléséhez szükséges személyi és tárgyi feltételeket.

Fertőzések

SM-betegekkel végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során a LEMTRADA 12 mg kezelésben részesülő betegek 71%-ánál lépett fel fertőzés, míg a subcutan interferon béta-1a [IFNB-1a](hetente 3-szor

44 mikrogramm) kezelést kapó betegek 53%-ánál figyeltek meg fertőzést 2 éves időtartamon belül. A fertőzések többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A következő fertőzések voltak azok, amelyek gyakrabban fordultak elő a LEMTRADA-csoportban, mint az IFNB-1a-csoportban: nasopharyngitis, húgyúti fertőzés, felső légúti fertőzés, sinusitis, oralis herpes, influenza és bronchitis. SM-betegek körében végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során a LEMTRADA-kezelésben részesülő betegek 2,7%-ánál, míg az IFNB-1a-kezelést kapó betegek 1%-ánál figyeltek meg súlyos fertőzést. A LEMTRADA-csoportban a súlyos fertőzések közé a következők tartoztak: appendicitis, gastroenteritis, pneumonia, herpes zoster és fogfertőzés. A fertőzések általában típusos ideig tartottak, és konzervatív gyógyszeres terápiát követően rendeződtek.

Klinikai vizsgálatok során az IFNB-1a-kezelést kapó betegekhez képest (0%) a LEMTRADA 12 mg kezelésben részesülő betegek körében gyakrabban (0,3%) lépett fel súlyos varicella zoster fertőzés (beleértve a primer varicella fertőzést és a varicella zoster reaktiválódását). A LEMTRADA 12 mg kezelésben részesülő betegek 2%-ánál cervicalis human papilloma vírus (HPV) fertőzésről is beszámoltak, beleértve a cervix dysplasiát is. Nőbetegek esetében javasolt évente HPV-szűrést végezni.

Kontrollált klinikai vizsgálatok során tuberculosisról is beszámoltak LEMTRADA, ill. IFNB-1a kezelésben részesülő betegeknél. A LEMTRADA-kezelésben részesülő betegek 0,3%-ánál figyeltek meg aktív és latens tuberculosist, főként endemiás területeken. A kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn aktív vagy inaktív (latens) tuberculosis fertőzés. A szűrést a helyi irányelvek szerint kell végezni.

LEMTRADA-infúzió után egy hónapon belül jelentkező listeriosis/Listeria meningitis eseteiről számoltak be LEMTRADA-kezelésben részesülő betegeknél. Ennek a kockázatnak a csökkentése érdekében a LEMTRADA-kezelésben részesülő betegeknek a kezelés után legalább egy hónapig kerülniük kell a nyers vagy nem kellően hőkezelt húsok, valamint lágy sajtok és nem pasztőrözött tejtermékek fogyasztását.

SM-betegek körében végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során a LEMTRADA-kezelésben részesülő betegek esetében gyakrabban (12%) lépett fel superficialis fungális fertőzés, főként oralis és vaginalis candidiasis, mint az IFNB-1a-kezelést kapó betegeknél (3%).

Aktív fertőzést mutató beteg esetében az orvosnak fontolóra kell vennie, hogy elhalasztják a LEMTRADA-kezelés megkezdését, amíg sikerül teljesen kontrollálni a fertőzést.

Minden egyes beteg esetében herpes fertőzés elleni oralis profilaxist kell alkalmazni, mégpedig minden LEMTRADA-kezelési ciklus első napján megkezdve, a kezelési ciklus után még legalább 1 hónapig. Klinikai vizsgálatok során a betegek naponta kétszer 200 mg aciklovirt, ill. ezzel egyenértékű profilaxist kaptak.

Az SM kezelése céljából alkalmazott LEMTRADA-t nem adták együtt antineoplasztikus, ill. immunsuppressiv kezelésekkel, illetve ilyeneket követően. Mint minden más immunmoduláns terápia esetében, a beteg immunrendszerére kifejtett kombinált hatást számításba kell venni a LEMTRADA-kezelés mérlegelésekor. A LEMTRADA ilyen terápiák bármelyikével való egyidejű alkalmazása növelheti az immunsuppressio kockázatát.

Nem áll rendelkezésre adat arról, hogy a LEMTRADA összefüggésbe hozható-e a hepatitis B vírus (HBV) vagy a hepatitis C vírus (HCV) reaktiválódásával, mivel az aktív vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeket nem vonták be klinikai vizsgálatokba. A LEMTRADA-kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni a HBV és/vagy HCV fertőzés tekintetében nagy kockázatú betegek szűrését, és óvatosan kell eljárni, ha LEMTRADA-kezelést írnak fel ismerten HBV és/vagy HCV vírushordozó betegek számára, mert ezek a betegek – fennálló állapotuk következtében – a vírus lehetséges reaktiválódása esetén irreverzibilis májkárosodás kockázatának vannak kitéve.

Malignitás

Mint bármely más immunmoduláns terápia esetében, a LEMTRADA-kezelést is csak körültekintéssel szabad megkezdeni olyan betegnél, akinél malignitás áll fenn, illetve van folyamatban. Jelenleg nem ismert, hogy az alemtuzumab a pajzsmiriggyel kapcsolatos malignitás szempontjából magasabb kockázatot hordoz-e, mivel már önmagában a pajzsmirigy-autoimmunitás a pajzsmirigy-malignitás kockázati tényezője lehet.

Fogamzásgátlás

Egerek esetében a vemhesség alatt és az ellést követően megfigyelték, hogy a LEMTRADA átjut a placentán, és farmakológiai aktivitást mutathat. A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a LEMTRADA-kezelési ciklus alatt és utána is még legalább 4 hónapig (lásd a 4.6 pontot).

Vakcinák

Javasolt, hogy a beteg a LEMTRADA-kezelés előtt legalább 6 héttel hiánytalanul megkapja a helyi irányelvek szerint szükséges immunizálást. Nem vizsgálták, hogy LEMTRADA-kezelés után a szervezet képes-e bármilyen vakcinára immunválaszt adni.

SM-betegek körében végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során nem került sor arra, hogy előírásoknak megfelelő módon megvizsgálják a LEMTRADA-kezelési ciklus utáni, élő vírust tartalmazó vakcinával történő immunizálás biztonságosságát, ezért SM-betegeknek nem szabad ilyen oltást adni, ha nemrégiben részesültek LEMTRADA-kezelési ciklusban.

Varicella zoster vírus antitest tesztelés/vakcináció

Mint minden immunmoduláns gyógyszer, így a LEMTRADA-kezelési ciklus megkezdése előtt is meg kell vizsgálni, hogy azon betegek szervezetében, akiknek a kórtörténetében nem szerepel bárányhimlő, és nincsenek is beoltva varicella zoster vírus (VZV) ellen, jelen vannak-e VZV elleni antitestek. Antitest-negatív betegek esetében a LEMTRADA-kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni a VZV-vakcinációt. A VZV-vakcináció teljes hatásának kifejlődése érdekében a LEMTRADA-kezelést a vakcináció után 6 héttel el kell halasztani.

A betegek monitorizálására szolgáló javasolt laboratóriumi vizsgálatok

Bizonyos autoimmun betegségek jeleinek korai észlelése érdekében az utolsó LEMTRADA-kezelési ciklus után 48 hónapon keresztül rendszeres időközönként laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni:

Teljes vérkép differenciált vérképpel (a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta)

Szérum kreatininszintek (a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta)

Mikroszkópos vizeletvizsgálat (a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta)

Pajzsmirigyfunkció-vizsgálat, pl. pajzsmirigy-stimuláló hormonszint (a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve 3 havonta)

Ezen időszak letelte után nephropathiára vagy a pajzsmirigy működési zavarára utaló bármilyen lelet esetén további vizsgálatokat kell végezni.

Információk, amelyek a LEMTRADA forgalomba hozatala előtt születtek az alemtuzumab használatáról, a cég által szponzorált vizsgálatok körén kívül

A LEMTRADA törzskönyvezése előtt a következő mellékhatásokat azonosították, miközben az alemtuzumabot B-sejtes krónikus lymphocytás leukaemia (B-CLL), valamint egyéb betegségek kezelésére alkalmazták. Ezen alkalmazások általában magasabb és gyakoribb dózist (pl. 30 mg) tartalmaztak, mint ami az SM kezelésére javasolt dózis. Mivel ezeket a reakciókat bizonytalan méretű populációból, önkéntesen jelentették, nem mindig lehet megbízható becslést adni a gyakoriságukra vonatkozóan, illetve oksági viszonyt feltárni az alemtuzumab-expozícióval.

Autoimmun betegség

Alemtuzumabbal kezelt betegek esetében jelentett autoimmun események közé tartoztak a következők: neutropenia, haemolyticus anaemia (melyek között volt egy fatális kimenetel), szerzett haemophilia, anti-GBM betegség, valamint pajzsmirigybetegség. A következő súlyos, néhány esetben fatális autoimmun megbetegedéseket jelentették alemtuzumabbal kezelt, SM-ben nem szenvedő betegek esetében: autoimmun haemolyticus anaemia, autoimmun thrombocytopenia, aplasticus anaemia, Guillain-Barré szindróma, valamint krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia. Egy alemtuzumabbal kezelt onkológiai betegnél pozitív Coombs-tesztről érkezett jelentés. Egy alemtuzumabbal kezelt onkológiai betegnél fatális kimenetelű, transzfúzióval összefüggő graft versus host betegségről számoltak be.

Az infúzióval kapcsolatos reakciók

SM-ben nem szenvedő betegek esetében, akiket az SM kezeléséhez használt adaghoz képest magasabb és gyakoribb alemtuzumab-dózissal kezeltek, súlyos, néhány esetben fatális infúzióval kapcsolatos reakciókat figyeltek meg, köztük a következőket: bronchospasmus, hypoxia, syncope, pulmonalis infiltrációk, akut respiratorikus distress szindróma, légzésleállás, myocardialis infarctus, arrhythmiák, akut szívelégtelenség, szívmegállás. Súlyos anaphylaxiáról és egyéb túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxiás shockról és angioödémáról is beszámoltak.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

SM-ben nem szenvedő betegek esetében, akiket az SM kezeléséhez használt adaghoz képest magasabb és gyakoribb alemtuzumab-dózissal kezeltek, súlyos, néhány esetben fatális kimenetelű virális, bakteriális, protozoon és fungális fertőzésekről számoltak be, melyek között latens fertőzések reaktiválódása is szerepelt. Progresszív multifokális leukoencephalopathiáról (PML) számoltak be B-CLL-ben szenvedő, alemtuzumab-kezelésben részesülő vagy nem részesülő betegeknél. A B-CLL-ben szenvedő, alemtuzumabbal kezelt betegek körében a PML gyakorisága nem magasabb, mint a háttérgyakoriság.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

SM-ben nem szenvedő betegek esetében súlyos vérzési reakciókról számoltak be.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Pangásos szívelégtelenségről, cardiomyopathiáról és csökkent ejekciós frakcióról számoltak be alemtuzumabbal kezelt olyan, SM-ben nem szenvedő betegek esetében, akiket korábban potenciálisan cardiotoxikus szerekkel kezeltek.

Epstein-Barr vírussal összefüggő lymphoproliferatív betegség

A cég által szponzorált vizsgálatokon kívül Epstein-Barr vírussal összefüggő lymphoproliferativ betegséget figyeltek meg.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A LEMTRADA-val az SM-betegek számára javasolt dózis használatával nem végeztek előírások szerint végrehajtott gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat. SM-betegek körében végzett, kontrollált klinikai vizsgálatban béta-interferonnal és glatiramer-acetáttal kezelt betegeknél a kezelést 28 nappal a LEMTRADA-kezelés megkezdése előtt abba kellett hagyni.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Az egyes kezelési ciklusok után kb. 30 napon belül a szérumkoncentráció alacsony volt vagy nem volt kimutatható. Ezért a fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a LEMTRADA-kezelési ciklus alatt és utána is még legalább 4 hónapig.

Terhesség

A LEMTRADA terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A LEMTRADA terhesség alatt csak akkor adható, ha az alkalmazás várható előnyei nagyobbak a magzatot fenyegető potenciális kockázatoknál.

Ismert, hogy a humán IgG átjut a placentán.Az alemtuzumab is átjuthat a placentán, és ezáltal potenciális kockázatot jelenthet a magzat számára. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a terhes nőnek beadott alemtuzumab okozhat-e magzati károsodást, illetve hatással van-e a reprodukciós képességre.

A pajzsmirigybetegségek (lásd a 4.4 pontot: Pajzsmirigybetegségek) különleges kockázatokkal jelentenek a terhes nők esetében. Ha a terhesség alatt nem kezelik a hypothyreosist, megnő az abortusz és a magzati károsodások – pl. mentalis retardatio és törpenövés – kockázata. Graves-kórban szenvedő terhes nők esetében az anyai TSH-receptor antitestek átjuthatnak a fejlődő magzatba, és tranziens neonatalis Graves-kórt okozhatnak.

Szoptatás

Egérkísérletek során, szoptató egereknél alemtuzumabot mutattak ki a tejben és az utódban.

Nem ismert, hogy az alemtuzumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a szoptatást fel kell függeszteni minden egyes LEMTRADA- kezelési ciklus alatt és az adott ciklus utolsó infúziója után még 4 hónapig. Ugyanakkor az anyatejen keresztül átadott immunitás előnyei esetleg nagyobbak lehetnek a szoptatott gyermek számára, mint a potenciális alemtuzumab-expozíció kockázatai.

Termékenység

A LEMTRADA termékenységre kifejtett hatásairól nem áll rendelkezésre elegendő klinikai biztonságossági adat. 12 vagy 24 mg alemtuzumabbal kezelt 13 férfibeteg körében végzett részvizsgálat során nem volt jele aspermiának, azoospermiának, konzisztensen csökkent spermiumszámnak, motilitási rendellenességnek, illetve a spermiumok morfológiai rendellenességében mutatkozó növekedésnek.

Ismert, hogy CD52 jelen van az emberek és rágcsálók reprodukciós szöveteiben. Állatkísérletekből származó adatok közvetlen hatást mutattak ki humanizált hímnemű egerek termékenységére (lásd 5.3 pont), de a rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az expozíció időtartama alatt van-e potenciális hatás a humán termékenységre.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a LEMTRADA hatással van-e a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

A LEMTRADA-kezelés alatt vagy az azt követő 24 órában a legtöbb betegnél infúzióval kapcsolatos reakciók jelentkeznek. Az infúzióval kapcsolatos reakciók némelyike (pl. a szédülés) átmenetileg hatással lehet arra, hogy a beteg képes-e gépjárművet vezetni, ill. gépet kezelni, ezért ezek elmúltáig óvatosság indokolt.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Összesen 1188, relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő, 12 mg vagy 24 mg LEMTRADA-val kezelt beteg alkotta a kontrollos klinikai vizsgálatok összesített analízisének biztonságossági populációját, amelynek eredménye 2363 betegévnyi biztonságossági követés és átlagosan 24 hónapos időtartamú követés.

A legfontosabb mellékhatások az autoimmunitás (ITP, pajzsmirigybetegségek, nephropathiák, cytopeniák), az infúzióval kapcsolatos reakciók, valamint a fertőzések. Ezeknek a leírását lásd a 4.4 pontban.

A LEMTRADA-hoz társuló leggyakoribb mellékhatások (a betegek legalább 20%-ánál): kiütés, fejfájás, pyrexia, valamint légúti fertőzések.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat a 24 hónapig terjedő összesített biztonságossági adatokon alapul, ahol RRSM-betegeket 12 mg/nap LEMTRADA-val kezeltek 5, egymás utáni napon a vizsgálat elején, majd 3 egymás utáni napon a vizsgálat 12. hónapjában. A betegek legalább 0,5%-ánál fellépő mellékhatások a MedDRA szervrendszer- adatbázis és preferált megnevezés szerint vannak feltüntetve. Az előfordulási gyakoriságok az alábbi megállapodás szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Az 1-es, 2-es és 3-as vizsgálat során a LEMTRADA 12 mg kezelésben részesülő betegek legalább 0,5%-ánál megfigyelt mellékhatások

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

Felső légúti

Alsó légúti fertőzések,

Fogfertőzés, genitalis

parazitafertőzések

fertőzés, húgyúti

herpes zoster,

herpes, onychomycosis

 

fertőzés

gastroenteritis, oralis

 

 

 

herpes, oralis candidiasis,

 

 

 

vulvovaginalis

 

 

 

candidiasis, influenza,

 

 

 

fülfertőzés

 

Vérképzőszervi és

Lymphopenia,

Lymphadenopathia

Immun

nyirokrendszeri

leukopenia

 

thrombocytopeniás

betegségek és tünetek

 

 

purpura,

 

 

 

thrombocytopenia,

 

 

 

csökkent haemoglobin,

 

 

 

csökkent haematocrit

Immunrendszeri

 

Cytokin-felszabadulás

 

betegségek és tünetek

 

szindróma

 

Endokrin betegségek

 

Basedow-kór,

 

és tünetek

 

hyperthyreosis,

 

 

 

autoimmun thyroiditis,

 

 

 

hypothyreosis, struma,

 

 

 

anti-thyroidea antitest

 

 

 

pozitivitás

 

Pszichiátriai kórképek

 

Insomnia*, szorongás

Depressio

Idegrendszeri

Fejfájás*

SM relapszusa,

Sensoros zavar,

betegségek és tünetek

 

szédülés*, hypoaesthesia,

hyperaesthesia

 

 

paraesthesia, tremor,

 

 

 

dysgeusia*

 

Szembetegségek és

 

Homályos látás

Conjunctivitis

szemészeti tünetek

 

 

 

A fül és az egyensúly-

 

Vertigo

 

érzékelő szerv

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

Szívbetegségek és a

 

Tachycardia*,

 

szívvel kapcsolatos

 

bradycardia*, palpitatio

 

tünetek

 

 

 

Érbetegségek és

Kipirulás*

Hypotensio*, hypertensio

 

tünetek

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

Dyspnoe*, köhögés,

Szorító érzés a garatban,

mellkasi és

 

epistaxis, oropharyngealis

csuklás, garat irritatio

mediastinalis

 

fájdalom

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

Nausea*

Hasi fájdalom, hányás,

Obstipatio, gastro-

betegségek és tünetek

 

diarrhoea, dyspepsia*,

oesophagealis reflux

 

 

stomatitis

betegség, fogínyvérzés,

 

 

 

dysphagia

Máj- és

 

 

Emelkedett aszpartát-

epebetegségek, illetve

 

 

aminotranszferáz

tünetek

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

Urticaria*, kiütés*,

Generalizált kiütés*,

Hólyag, éjszakai

szövet betegségei és

pruritus*

erythema, ecchymosis,

verejtékezés

tünetei

 

alopecia, hyperhidrosis,

 

 

 

acne

 

A csont- és

 

Myalgia, izomgyengeség,

 

izomrendszer,

 

arthralgia, hátfájás,

 

valamint a kötőszövet

 

végtagfájdalom,

 

betegségei és tünetei

 

izomgörcsök, nyaki

 

 

 

fájdalom

 

Vese- és húgyúti

 

Proteinuria, haematuria

 

betegségek és tünetek

 

 

 

A nemi szervekkel és

 

Menorrhagia,

Cervix dysplasia,

az emlőkkel

 

rendszertelen menstruatio

amenorrhoea

kapcsolatos

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Általános tünetek, az

Pyrexia*,

Mellkasi panasz*,

 

alkalmazás helyén

kimerültség*

hidegrázás*, fájdalom*,

 

fellépő reakciók

 

peripheriás oedema,

 

 

 

asthenia, influenza-szerű

 

 

 

betegség, rossz közérzet,

 

 

 

fájdalom az infúzió

 

 

 

helyén

 

Laboratóriumi és

 

 

Testsúly csökkenése

egyéb vizsgálatok

 

 

 

eredményei

 

 

 

Sérülés, mérgezés és a

 

Contusio

 

beavatkozással

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

szövődmények

 

 

 

Bizonyos mellékhatások ismertetése

 

 

Az 1. táblázatban csillaggal (*) jelölt tételeket infúzióval kapcsolatos reakciókként jelentették. Az infúzióval kapcsolatos reakciók közé tartozik a pitvarfibrillatio és az anaphylaxia is, amelyek a 0,5%-os előfordulási gyakoriságnál ritkábban történtek (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Kontrollált klinikai vizsgálatok során két SM-beteg véletlenül 60 mg LEMTRADA-t kapott (vagyis a kezdő kezelési ciklus teljes adagját) egyetlen infúzióban, és súlyos reakciókat észleltek (fejfájás, kiütés, továbbá hypotensio vagy sinus tachycardia). A klinikai vizsgálatokban teszteltnél magasabb LEMTRADA-dózisok növelhetik az infúzióval kapcsolatos mellékhatások intenzitását és/vagy időtartamát, valamint a gyógyszer immunhatásait.

Az alemtuzumab-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén le kell állítani a gyógyszert, és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szelektív immunszupresszáns, ATC-kód: L04AA34.

Hatásmechanizmus

Az alemtuzumab egy rekombináns DNS-ből származó, humanizált, monoklonális antitest, amely a 21– 28 kD-os CD52 sejtfelszíni glikoprotein ellen irányul. Az alemtuzumab egy IgG1 kappa antitest, humán variábilis szerkezettel és konstans régiókkal, valamint patkány monoklonális antitestből származó komplementer-meghatározó régiókkal. Az antitest hozzávetőleges molekulatömege 150 kD.

Az alemtuzumab a CD52-höz, egy sejtfelszíni antigénhez kötődik, amely antigén nagy számban jelen van T (CD3+) és B (CD19+) limfocitákon, és kisebb számban jelen van természetes ölősejteken, monocitákon és makrofágokon. Neutrofileken, plazmasejteken és csontvelő-őssejteken csak nagyon kis számban vagy egyáltalán nem mutatható ki CD52. Az alemtuzumab antitest-dependens cellularis cytolysis és komplement-mediált lysis révén fejti ki hatását, a T és B limfocitákhoz történő sejtfelszíni kötődés után.

Még nem teljesen tisztázott, hogy a LEMTRADA milyen mechanizmussal fejti ki terápiás hatását a sclerosiss multiplex esetén. A kutatások immunmoduláns hatásokat valószínűsítenek, mégpedig a limfociták depléciója és repopulációja révén, beleértve az alábbiakat:

-A kezelés után megváltozik néhány limfocita-alcsoport száma, aránya és tulajdonságai

-Szabályozó T-sejt alcsoportok megnövekedett reprezentációja

-Memória T- és B-limfociták megnövekedett reprezentációja

-A veleszületett immunitási komponensekre (vagyis a neutrofilekre, a makrofágokra, az NK-sejtekre) gyakorolt átmeneti hatások

A keringő B- és T-sejtek számának LEMTRADA általi csökkentése és az ezt követő repopuláció csökkentheti a relapszus lehetőségét, ami végső soron a betegség progressióját késlelteti.

Farmakodinámiás hatások

A LEMTRADA minden egyes kezelési ciklus után depletálja a keringő T- és B-limfocitákat: a legalacsonyabb értékeket 1 hónappal a kezelési ciklus után észlelték (a kezelés utáni legkorábbi időpont III- as fázisú vizsgálatokban). A limfociták idővel történő repopulációja a B-sejtek állapotának helyreállásával rendszerint 6 hónapon belül fejeződik be. A CD3+ és CD4+ limfocitaszámok lassabban emelkednek a normális érték irányába, de a kezelés utáni 12 hónapban általában nem térnek vissza a kiindulási értékre. A betegek kb. 40%-ánál éri el a teljes limfocitaszám a normálérték alsó határát az egyes kezelési ciklusok után 6 hónappal .Az egyes kezelési ciklusok után 12 hónappal a betegek kb. 80%-ánál éri el a teljes limfocitaszám a normálérték alsó határát.

A neutrofilekre, monocitákra, eozinofilekre, bazofilekre és természetes ölősejtekre csupán átmenetileg hat a LEMTRADA.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A LEMTRADA biztonságosságát és hatásosságát 3 randomizált, vak elrendezésű, aktív komparátoros, RRSM-betegek körében végzett klinikai vizsgálatban értékelték.

Az 1-es és 2-es vizsgálatra vonatkozóan a vizsgálat felépítése, demográfiai adatai és eredményei a 2. és

a

3. táblázatban láthatók.

2.táblázat: Az 1-es és a 2-es vizsgálat felépítése és kiindulási jellemzői

 

1-es vizsgálat

 

2-es vizsgálat

A vizsgálat neve

CAMMS323

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

(CARE-MS II)

 

 

A vizsgálat felépítése

 

 

 

Specifikus kórelőzmény

Aktív SM-ben szenvedő betegek, amelynek definíciója:

 

legalább 2 relapszus az előző 2 évben.

 

 

 

Követés

 

2 év

 

 

 

 

Vizsgálati populáció

Terápia-naiv betegek

 

Korábbi terápiára nem

 

kielégítően reagáló betegek*

 

 

 

Kiindulási jellemzők

 

 

 

 

 

 

Átlagos életkor (év)

 

 

 

 

Betegség időtartamának

2,0/1,6 év

 

4,5/3,8 év

átlaga/mediánértéke

 

 

 

 

Előző SM-terápia átlagos

Nem volt

 

36 hónap

időtartama (≥1 gyógyszert

 

alkalmaztak)

 

 

 

Legalább 2, korábbi SM-

Nem értelmezhető

28%

terápián átesett betegek %-os

aránya

 

 

 

Átlagos EDSS-pontszám

2,0

2,7

kiinduláskor

 

 

 

*Definíció: legalább 1 relapszus a béta-interferonnal vagy glatiramer-acetáttal történő kezelés alatt, miután a beteg már legalább 6 hónapja kapta a gyógyszert.

3. táblázat: Az 1-es és a 2-es vizsgálat fő klinikai és MRI-végpontjai

 

1-es vizsgálat

2-es vizsgálat

 

CAMMS323

CAMMS32400507

Vizsgálat neve

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

LEMTRADA

SC IFNB-1a

LEMTRADA

 

SC IFNB-1a

 

12 mg

(N=187)

12 mg

 

(N=202)

Klinikai végpontok

(N=376)

 

(N=426)

 

 

Relapszus-ráta1

 

 

 

 

 

Éves relapszus ráta (ARR)

0,18

0,39

0,26

 

0,52

(95% CI)

(0,13, 0,23)

(0,29, 0,53)

(0,21, 0,33)

 

(0,41, 0,66)

 

 

 

 

 

Relatív kockázat (Rate ratio, 95% CI)

0,45 (0,32, 0,63)

0,51 (0,39, 0,65)

Kockázatcsökkenés

54,9

49,4

 

 

(p<0,0001)

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Rokkantság2

 

 

 

 

 

(rokkantsági fok tartós megmaradása

 

 

 

 

 

[SAD] ≥6 hónap1)

8,0%

11,1%

12,7%

 

21,1%

Betegek 6 hónapos SAD-dal

(5,7, 11,2)

(7,3, 16,7)

(9,9, 16,3)

 

(15,9, 27,7)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Kockázati arány (95% CI)

0,70 (0,40, 1,23)

0,58 (0,38, 0,87)

 

(p=0,22)

(p=0,0084)

 

 

 

 

 

 

Betegek, akik relapszus-mentesek 2 év

 

 

 

 

 

elteltével

77,6%

58,7%

65,4%

 

46,7%

(95% CI)

(72,9, 81,6)

(51,1, 65,5)

(60,6, 69,7)

 

(39,5, 53,5)

 

(p<0,0001)

 

(p<0,0001)

 

 

Az EDSS-ben a 2. év végén, a vizsgálat

 

 

 

 

 

megkezdéskor észlelthez viszonyított

-0,14 (-0,25, -0,02)

-0,14 (-0,29, 0,01)

-0,17 (-0,29, -0,05)

0,24 (0,07, 0,41)

változás

(p=0,42)

 

(p<0,0001)

 

 

Becslés (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MRI végpontok (0–2 év)

 

 

 

 

 

Medián %-os változás az MRI-T2 lézió

-9,3 (-19,6, -0,2)

-6,5 (-20,7, 2,5)

-1,3

 

-1,2

térfogatában

(p=0,31)

 

(p=0,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

Azon betegek, akiknél új vagy növekedő

48,5%

57,6%

46,2%

 

67,9%

T2 léziót észleltek a 2. év során

(p=0,035)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Azon betegek, akiknél gadolínium-

15,4%

27,0%

18,5%

 

34,2%

halmozó léziót észleltek a 2. év során

(p=0,001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Azon betegek, akiknél új T1 hipointenz

24,0%

31,4%

19,9%

 

38,0%

léziót észleltek a 2. év során

(p=0,055)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Agyi parenchymás frakció medián %-os

-0,867

-1,488

-0,615

 

-0,810

változása

(p<0,0001)

 

(p=0,012)

 

 

 

 

 

 

 

 

1Elsődleges összetett végpontok: ARR és SAD. A vizsgálatot akkor minősítették sikeresnek, ha a két elsődleges összetett végpont közül legalább az egyiket elérték.

2Az SAD kezdetéig eltelt idő definíciója: legalább 1 pontos emelkedés a kibővített rokkantsági status skálán (EDSS), ha a kiindulási EDSS-pontszám ≥ 1,0 (illetve 1,5 pontos emelkedés, ha a kiindulási EDSS-pontszám = 0), amely 6 hónapig fennmaradt.

1. ábra: Időtartam a 6 hónapos SAD-ig (rokkantsági fok tartós megmaradásáig) a 2-es vizsgálatban

Alemtuzumab

SC IFNB-1a

Relapszus súlyossága

A relapszus-rátára kifejtett hatással összhangban az 1-es vizsgálat (CAMMS323) alátámasztó elemzései azt mutatták, hogy az IFNB-1a-val összehasonlítva a LEMTRADA 12 mg/nap hatására szignifikánsan kevesebb LEMTRADA-kezelt beteg tapasztalt súlyos relapszust (61%-os csökkenés, p=0,0056), és szignifikánsan kevesebb relapszus történt, amely szteroidkezelést igényelt (58%-os csökkenés, p<0,0001).

A 2-es vizsgálat (CAMMS32400507) alátámasztó elemzései azt mutatták, hogy az IFNB-1a-val összehasonlítva a LEMTRADA 12 mg/nap hatására szignifikánsan kevesebb LEMTRADA-kezelt beteg tapasztalt súlyos relapszust (48%-os csökkenés, p=0,0121), és szignifikánsan kevesebb relapszus történt, amely szteroidkezelést (56%-os csökkenés, p<0,0001) vagy hospitalizációt (55%-os csökkenés, p=0,0045) igényelt.

Rokkantsági fok tartós csökkenése (SRD)

Az SRD kezdetéig eltelt idő definíciója: legalább 1 pontos csökkenés a kibővített rokkantsági status skálán (EDSS), ha a kiindulási EDSS-pontszám ≥ 2, amely 6 hónapig fennmaradt. Az SRD a rokkantsági állapotban beálló tartós javulás mutatója. A LEMTRADA-kezelésben részesülő betegek 29%-a ért el SRD-t a 2-es vizsgálatban, míg a subcutan IFNB-1a-kezelésben részesülő betegeknek csupán 13%-a érte el ezt a végpontot. A különbség statisztikailag szignifikáns volt (p=0,0002).

A 3-as vizsgálat (II-es fázisú vizsgálat, neve: CAMMS223) 5 éves időtartamot felölelve értékelte a LEMTRADA biztonságosságát és hatásosságát RRSM-betegek körében. A vizsgálatba való belépéskor a betegek EDSS-pontszáma 0 és 3,0 között volt, legalább 2 klinikai SM-epizódot éltek át az előző 2 évben, és legalább 1 gadolínium-halmozó lézió ábrázolódott. A betegek korábban nem kaptak SM terápiát. A betegek LEMTRADA 12 mg/nap (N=108) vagy 24 mg/nap (N=108) kezelésben részesültek, a dózist naponta egyszer kapták meg 5 napig a 0. hónapban és 3 napig a 12. hónapban, vagy pedig subcutan IFNB-1a 44 µg (N=107)

kezelést kaptak hetente 3-szor 3 éven keresztül. 46 beteg kapott harmadik LEMTRADA-kezelési ciklust (12 mg/nap vagy 24 mg/nap) 3 napon keresztül a 24. hónapban.

3 év után a LEMTRADA 76%-kal csökkentette a 6 hónapos SAD kockázatát (kockázati arány 0,24 [95% CI: 0,110, 0,545], p<0,0006) és 67%-kal csökkent az ARR (relatív kockázat [Rate ratio] 0,33 [95% CI: 0,196, 0,552], p<0,0001) a subcutan IFNB-1a-val összehasonlítva. Az alemtuzumab 12 mg/nap szignifikánsan alacsonyabb EDSS-pontszámhoz vezetett (javulás a kiinduláshoz képest) 2 éves utánkövetés alatt, az IFNB-1a-val összehasonlítva (p<0,0001).

5 év után a LEMTRADA 69%-kal csökkentette az SAD kockázatát (kockázati arány 0,31 [95% CI: 0,161, 0,598], p=0,0005), és 66%-kal csökkent az ARR (relatív kockázat [Rate ratio] 0,34 [95% CI: 0,202, 0,569], p<0,0001) a subcutan IFNB-1a-val összehasonlítva.

A LEMTRADA klinikai vizsgálatainak nyílt követése során néhány beteg további, „szükség szerinti” LEMTRADA-kezelést kapott, ha dokumentáltan igazolódott, hogy SM betegségük aktivitása visszatért. A további LEMTRADA-ciklus(ok) sémája: 12 mg/nap 3 egymást követő napon (teljes dózis: 36 mg), legalább 12 hónappal az előző kezelési ciklus után. A kettőnél több kezelési ciklus előnyeit és kockázatait még nem igazolták teljes mértékben, de az eredmények azt valószínűsítik, hogy a további ciklusok hatására a biztonságossági profil nem változik. Ha további kezelési ciklusokat kell adni, azokat legalább 12 hónappal az előző ciklus után kell megkezdeni.

Immunogenitás

Mint minden terápiás fehérje esetében, itt is fennáll az immunogenitás lehetősége. Az adatok tükrözik azon betegek százalékát, akiknél az alemtuzumab elleni antitestek enzimhez kötött immunszorbens (ELISA) vizsgálattal kapott eredményei pozitívak voltak, amit kompetitív kötő vizsgálattal erősítettek meg. A pozitív mintákat tovább vizsgálták áramlási citometriás vizsgálattal az in vitro inhibíció jeleit keresve. SM-betegek körében végzett, kontrollált klinikai vizsgálatokban az alemtuzumab ellenes antitestek meghatározása céljából szérummintákat vettek le 1, 3 és 12 hónappal az egyes kezelési ciklusok után. A vizsgálat során a LEMTRADA-val kezelt betegek kb. 85%-a volt alemtuzumab ellenes antitest pozitív, ezen betegek 92%-a lett pozitív olyan antitestekre nézve is, amelyek in vitro gátolták a LEMTRADA-kötődést. Az alemtuzumab ellenes antitestek kifejlődése a kezdeti expozíció után 15 hónapon belül következett be. Nem volt összefüggés az alemtuzumab vagy gátló anti-alemtuzumab antitestek jelenléte és a hatásosság csökkenése, a farmakodinámia megváltozása vagy a mellékhatások (köztük az infúzióval kapcsolatos reakciók) előfordulása között.

Az antitestek incidenciája nagyban függ a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától. Továbbá sok tényező befolyásolja, hogy egy vizsgálatban pozitívnak észlelik-e az antitestek (beleértve a gátló antitesteket) incidenciáját; ilyen tényezők például a vizsgálat módszere, a minták kezelése, a mintagyűjtés időzítése, az egyidejű gyógyszeres kezelések, valamint az okozó betegség. Ezek miatt az okok miatt a LEMTRADA-ra kialakuló antitest-incidencia és más készítményekre kialakuló antitest-incidencia félrevezető eredményeket adhat.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a 0–10 éves gyermekek esetén eltekint az alemtuzumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multpilex kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk)

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a LEMTRADA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az RRSM kezelése kapcsán (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A LEMTRADA farmakokinetikájának értékeléséhez összesen 216 RRSM-beteget vizsgáltak, akik

12 mg/nap vagy 24 mg/nap dózisban kaptak intravénás infúziót 5 egymást követő napon, majd 12 hónappal a

kezdeti kezelési ciklus után ugyanilyen dózist kaptak 3 egymást követő napon. A szérumkoncentráció a kezelési cikluson belüli minden újabb dózissal nőtt, a legmagasabb koncentrációt a kezelési ciklus utolsó infúziója után figyelték meg. A 12 mg/nap alkalmazása eredményeképpen átlagosan 3014 ng/ml értékű Cmax volt mérhető a kezdeti kezelési ciklus 5. napján, és 2276 ng/ml értéket mértek a második kezelési ciklus 3. napján. Az alfa felezési idő megközelítette a 4-5 napot, és összehasonlítható volt a kezelési ciklusok között, az egyes kezelési ciklusok után kb. 30 napon belül alakult ki alacsony vagy nem detektáható szérumkoncentrációs szint.

Az alemtuzumab egy fehérje, amelynél a várt metabolikus útvonal a proteolitikus enzimek általi kis peptidekre és külön aminosavakra való lebontás. Klasszikus biotranszformációs vizsgálatokat nem végeztek.

A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet levonni következtetést arra nézve, hogy milyen hatást vált ki a rassz és a beteg neme a LEMTRADA farmakokinetikájára. A LEMTRADA farmakokinetikáját nem vizsgálták az 55 év feletti korosztályban.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenezis és mutagenezis

Nem végeztek vizsgálatokat az alemtuzumab karcinogén, ill. mutagén potenciáljának értékelésére.

Termékenység és reprodukció

Az alemtuzumabbal végzett intravénás kezelés 10 mg/kg/nap dózisig, 5 egymást követő napon beadva (ami a napi javasolt dózis által kiváltott humán expozíció 7,1-szeresének megfelelő AUC-t adja) nem volt hatással huCD52 transzgenikus hímnemű egerek termékenységére és reprodukciós teljesítményére. A normális spermiumok száma szignifikánsan csökkent (<10%) a kontrollcsoporthoz képest, és az abnormális (levált fejű vagy fej nélküli) spermiumok százalékos aránya szignifikánsan nőtt (legfeljebb 3%). Ezek a hatások azonban nem befolyásolták a termékenységet, és ezért nem tekinthetők nemkívánatos hatásnak.

Nőstény egereknél alkalmazott alemtuzumab 10 mg/kg/nap dózisig, 5 egymást követő napon, hímnemű vad egerekkel való kohabitáció előtt intravénásan beadva (ami a napi javasolt dózis által kiváltott humán expozíció 4,7-szeresének megfelelő AUC-t adja), a sárgatestek átlagos száma és az egerenkénti beágyazódási helyek száma szignifikánsan csökkent a csupán vivőanyaggal infundált állatokhoz képest. 10 mg/kg/nap dózissal kezelt vemhes egerek esetében csökkent gesztációs testtömeg-gyarapodást figyeltek meg a vivőanyaggal kezelt kontrollcsoporthoz képest.

Egy reproduktív toxicitási vizsgálatban vemhes egereknek alemtuzumabot adtak 10 mg/kg/nap dózisig, a vemhesség alatt 5 egymást követő napon intravénásan beadva (ami a javasolt 12 mg/nap dózis által kiváltott humán expozíció 2,4-szeresének megfelelő AUC-t adja), ekkor szignifikánsan nőtt azon anyaállatok száma, amelyeknél az összes embrió elhalt vagy felszívódott, és eközben csökkent azon anyaállatok száma, amelyek életképes magzatokat hordoztak. 10 mg/kg/nap dózisig nem észleltek külső, lágyrész vagy skeletalis malformatiót vagy variációt.

Egerek esetében a vemhesség alatt és az ellést követően megfigyelték, hogy az alemtuzumab átjut a placentán, és farmakológiai aktivitást mutathat. Egerekkel végzett kísérletek során változásokat észleltek azon utódok limfocitaszámában, amelyek a magzati időszakban 3 mg/kg/nap dózisú alemtuzumab-expozíciónak voltak kitéve, 5 egymást követő napon (ami a javasolt 12 mg/nap dózis által kiváltott humán expozíció 0,6-szeresének megfelelő AUC-t adja). A szoptatás alatt alemtuzumab- expozíciónak kitett utódok kognitív, fizikai és nemi fejlődésére az alemtuzumab 10 mg/kg/nap dózisig nem volt hatással.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Dinátrium-foszfát-dihidrát (E339)

Dinátrium-edetát-dihidrát

Kálium-klorid (E508)

Kálium-dihidrogén-foszfát (E340)

Poliszorbát 80 (E433)

Nátrium-klorid

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban felsorolt készítményeket.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Koncentrátum 3 év

Hígított oldat

Felhasználásra kész állapotban 2 C – 8 C hőmérsékleten 8 órán keresztüli kémiailag és fizikailag bizonyítottan stabil.

Mikrobiológiai szempontból javasolt, hogy a készítményt azonnal felhasználják. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználást megelőző tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a

felelős, de az 2 C – 8 C hőmérsékleten, fénytől védve sem lehet hosszabb, mint 8 óra.

6.4Különleges tárolási előírások

Koncentrátum

Hűtőszekrényben (2 C – 8 C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

A LEMTRADA átlátszó, 2 ml-es, üvegből készült injekciós üvegben kerül forgalomba, amely butilból készült gumidugóval és műanyag tetejű alumínium kupakkal van lezárva.

Kiszerelés: 1 injekciós üveg dobozban.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Beadás előtt meg kell vizsgálni, hogy az injekciós üveg nem tartalmaz-e látható részecskéket, illetve tartalma nincs-e elszíneződve. Ne használja fel, ha látható részecskék vannak jelen, vagy ha a koncentrátum elszíneződött.

Használat előtt ne rázza fel az injekciós üvegeket.

Intravénás beadáshoz aszeptikus technikát alkalmazva szívjon fel 1,2 ml LEMTRADA-t az injekciós üvegből egy fecskendőbe. Fecskendezze be 100 ml térfogatú, 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú

nátrium-kloridos oldatos infúzióba vagy (5%) glükózos oldatos infúzióba. Ezt a gyógyszert nem szabad más oldószerrel hígítani. Az infúziós tartályt óvatosan fejjel lefelé kell fordítani, hogy összekeveredjen az oldat.

A LEMTRADA nem tartalmaz antimikrobiális tartósítószereket, ezért ügyelni kell az elkészített oldat sterilitásának biztosítására. Javasolt, hogy azonnal kezdjék meg a hígított készítmény beadását. Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszer használható fel.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Genzyme Therapeutics Ltd

4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South

Oxford

OX4 2SU

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/869/001

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 12.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája