Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonquex (lipegfilgrastim) – Alkalmazási előírás - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveLonquex
ATC-kódL03AA14
Hatóanyaglipegfilgrastim
GyártóSicor Biotech UAB

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Lonquex 6 mg oldatos injekció

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Előretöltött fecskendőnként 6 mg lipegfilgrasztimot* tartalmaz 0,6 ml oldatban.

Az oldatos injekció milliliterenként 10 mg lipegfilgrasztimot tartalmaz.

A készítmény hatóanyaga filgrasztim** és metoxi-polietilénglikol (PEG) kovalens konjugátuma, amelyek egy szénhidrát linkeren keresztül kapcsolódnak.

*Kizárólag a fehérjetartalmat figyelembe véve. A koncentráció a PEG, illetve a szénhidrát linker molekularészekkel együtt 20,9 mg/ml (azaz előretöltött fecskendőnként 12,6 mg).

**A filgrasztimot (rekombináns, metionil-csoportot tartalmazó humán granulocyta-kolónia stimuláló faktor [G-CSF]) Escherichia coliban állítják elő rekombináns DNS-technológiával.

A gyógyszer potenciálja nem hasonlítható össze az ugyanezen terápiás osztályba tartozó egyéb pegilált vagy nem pegilált fehérjék potenciáljával. További információért lásd a 5.1 pontot.

Ismert hatású segédanyagok

Előretöltött fecskendőnként 30 mg szorbitot tartalmaz.

Előretöltött fecskendőnként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció)

Átlátszó, színtelen oldat

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A neutropenia időtartamának és a lázas neturopenia előfordulási gyakoriságának csökkentése malignus megbetegedések (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt citotoxikus kemoterápiával kezelt felnőtt betegeknél.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Lonquex-kezelést az onkológiában vagy hematológiában tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

Egy 6 mg-os lipegfilgrasztim adag (egyetlen Lonquex előretöltött fecskendő) ajánlott minden egyes kemoterápiás ciklusban, amelyet hozzávetőlegesen 24 órával a citotoxikus kemoterápia után kell alkalmazni.

Különleges betegpopulációk

Idős betegek

Korlátozott számú idős beteggel végzett klinikai vizsgálatok során a lipegfilgrasztim hatásossági vagy biztonságossági profilja tekintetében nem észleltek az életkorral összefüggő releváns különbséget. Ezért az adag módosítása idős betegeknél nem szükséges.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Gyermekek és serdülők

A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében 17 éves korig még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található.

Az alkalmazás módja

Az oldatot subcutan (sc.) injekció formájában kell beadni. Az injekciót a hasba, a felkarba vagy a combba kell beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A Lonquex öninjekciózását csak olyan betegek végezzék, akik kellően motiváltak, megfelelő oktatásban részesültek, és akik számára szaktanácsadás elérhető. Az első Lonquex injekciót közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeknél. A Lonquex nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának az elfogadott dózistartomány fölé történő emelésére.

A nyomonkövetés javítása érdekében a betegnél alkalmazott gyógyszer kereskedelmi nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell tüntetni a beteg orvosi dokumentációjában.

Allergiás reakciók és immunogenitás

Azok a betegek, akik túlérzékenyek a G-CSF-re, illetve annak származékaira, a lipegfilgrasztimmal szembeni túlérzékenységi reakciók kockázatának is ki vannak téve a lehetséges keresztreaktivitás miatt. Ezen betegeknél a keresztreakció kockázata miatt nem szabad lipegfilgrasztim-terápiát kezdeni.

A biológiai gyógyszerek többsége kivált valamilyen szintű, a gyógyszer ellen irányuló antitestválaszt. Ez az antitestválasz bizonyos esetekben nemkívánatos hatásokhoz vagy a hatásosság megszűnéséhez vezethet. Ha a beteg nem reagál a kezelésre, akkor a beteg további vizsgálata szükséges.

Ha súlyos allergiás reakció lép fel, akkor megfelelő kezelést kell alkalmazni, és a beteget több napon keresztül szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Haemopoeticus rendszer

A lipegfilgrasztimmal történő kezelés nem akadályozza meg a myelosuppressiv kemoterápia által kiváltott thrombocytopeniát és anaemiát. A lipegfilgrasztim reverzibilis thrombocytopeniát is okozhat (lásd 4.8 pont). A vérlemezkeszám és a haematocrit rendszeres ellenőrzése javasolt. Különleges óvatosság szükséges olyan kemoterápiás gyógyszerek önállóan vagy kombinációban történő alkalmazásakor, amelyekről ismert, hogy súlyos thrombocytopeniát okoznak.

Leukocytosis alakulhat ki (lásd 4.8 pont). Közvetlenül a leukocytosisnak tulajdonítható nemkívánatos eseményekről nem számoltak be. A fehérvérsejtszám emelkedése összhangban van a lipegfilgrasztim farmakodinámiás hatásaival. A lipegfilgrasztim klinikai hatásai és a leukocytosis lehetősége miatt a fehérvérsejtszámot a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ha a várt mélypont után a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 x 109/l-t, akkor a lipegfilgrasztim alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

A növekedési faktorral végzett terápiára adott válaszként a csontvelőben bekövetkező fokozott haemopoeticus aktivitást a csontok képalkotó vizsgálatainak átmeneti pozitív eredménye kíséri. A csontok képalkotó vizsgálatainak kiértékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni.

Myeloid leukaemiában vagy myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek

A granulocyta-kolónia stimuláló faktor serkentheti a myeloid sejtek és egyes nem myeloid sejtek szaporodását in vitro.

A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus myeloid leukaemiában, myelodysplasiás szindrómákban vagy másodlagos akut myeloid leukaemiában szenvedő betegeknél, ezért a gyógyszer ilyen esetekben nem alkalmazható. Különös gondosságot igényel a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja diagnózisának elkülönítése az akut myeloid leukaemiától.

A lépet érintő mellékhatások

Lépmegnagyobbodás általában tünetmentes eseteiről számoltak be lipegfilgrasztim alkalmazása után (lásd 4.8 pont), illetve a G-CSF, illetve származékainak beadását követően lépruptura ritka eseteiről számoltak be, amely utóbbiak között halálos kimenetelűek is voltak (lásd 4.8 pont). Ezért a lép méretét gondosan ellenőrizni kell (például fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). Lépruptura diagnózisára azoknál a betegeknél kell gondolni, akik a has bal felső részén jelentkező fájdalomról vagy bal oldali vállcsúcsfájdalomról számolnak be.

Pulmonalis mellékhatások

A lipegfilgrasztim alkalmazása után pulmonalis mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdőinfiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak.

A pulmonalis tünetek, például köhögés, láz és dyspnoe fellépése tüdőinfiltrátumok radiológiai jeleinek kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása emelkedett neutrophil granulocytaszámmal együtt az akut respirációs distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek (lásd 4.8 pont) Ilyen körülmények között a kezelőorvos megítélése szerint a Lonquex-terápiát abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Vascularis mellékhatások

A G-CSF, illetve származékainak beadását követően kapilláris szivárgás szindrómáról számoltak be, melyet hypotonia, hypalbuminaemia, oedema és haemoconcentratio jellemez. Azokat a betegeket, akiknél kialakulnak a kapilláris szivárgás szindróma tünetei, szorosan monitorozni kell, és standard tüneti terápiában kell részesíteni, beleértve esetleg az intenzív ellátás szükségességét is (lásd 4.8 pont).

Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegek

Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a G-CSF, illetve származékainak alkalmazása sarlósejtes krízissel járt (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosnak ezért óvatosan kell eljárnia, amikor sarlósejtes anaemiában szenvedő betegnél alkalmazza a Lonquex-et, ellenőriznie kell a megfelelő klinikai paramétereket és laboratóriumi eredményeket, és oda kell figyelnie a lipegfilgrasztim alkalmazásához esetlegesen társuló lépmegnagyobbodásra és vasoocclusiv krízisre.

Hypokalaemia

Előfordulhat hypokalaemia (lásd 4.8 pont). Az alapbetegség vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek miatt hypokalaemia nagyobb kockázatának kitett betegek esetében javasolt a szérum káliumszintjének gondos ellenőrzése, és szükség esetén a kálium pótlása.

Ismert hatású segédanyagok

Ez a gyógyszer szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem alkalmazható.

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per előretöltött fecskendő nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A gyorsan osztódó myeloid sejtek citotoxikus kemoterápiával szembeni potenciális érzékenysége miatt a Lonquex-et a citotoxikus kemoterápia beadása után hozzávetőlegesen 24 órával kell alkalmazni. A lipegfilgrasztim bármilyen kemoterápiás gyógyszerrel együtt történő alkalmazását még nem vizsgálták betegeknél. Állatmodellekben kimutatták, hogy a G-CSF és az 5-fluorouracil (5-FU) vagy más antimetabolitok egyidejű alkalmazása fokozza a myelosuppressiót.

A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát késői myelosuppressióval járó kemoterápiában – például nitrozoureákkal végzett kezelésben - részesülő betegeknél nem vizsgálták.

A neutrophil granulocyták felszabadulását ugyancsak serkentő lítiummal való interakció lehetőségét célzottan nem vizsgálták. Nincs bizonyíték arra, hogy ez az interakció káros lenne.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A lipegfilgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak nagyon korlátozott információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Lonquex alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lipegfilgrasztim/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Lonquex-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A G-CSF-fel és származékaival végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Lonquex nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb nemkívánatos hatás a csont- és izomrendszeri fájdalom. A csont- és izomrendszeri fájdalom általában enyhe vagy közepes súlyosságú, átmeneti jellegű, és a legtöbb betegnél a szokásos fájdalomcsillapítók adásával kezelhető.

Többnyire kemoterápiás kezelésben részesülő rákos betegeknél kapilláris szivárgás szindrómát jelentettek G-CSF, illetve származékainak beadását követően, mely megkésett kezelés esetén életveszélyes lehet (lásd 4.4 pont és 4.8 pont „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” c. alpont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A lipegfilgrasztim biztonságosságát a lipegfilgrasztimmal legalább egy kezelésben részesült 506 beteg és 76 egészséges önkéntes bevonásával végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján értékelték.

Az alábbi 1. táblázatban felsorolt mellékhatások szervrendszer szerint vannak osztályozva. A gyakoriság szerinti csoportokat az alábbi megállapodás szerint határozták meg:

Nagyon gyakori: ≥1/10

Gyakori:

≥1/100 - <1/10

Nem gyakori:

≥1/1000 - <1/100

Ritka:

≥1/10 000 - <1/1000

Nagyon ritka:

<1/10 000

Nem ismert:

a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Mellékhatások

 

 

Szervrendszer

Gyakoriság

Mellékhatás

Vérképzőszervi és

Gyakori

Thrombocytopenia*

nyirokrendszeri betegségek és

Nem gyakori

Leukocytosis*,

tünetek

 

lépmegnagyobbodás*

Immunrendszeri betegségek és

Nem gyakori

Túlérzékenységi reakciók*

tünetek

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási

Gyakori

Hypokalaemia*

betegségek és tünetek

 

 

Idegrendszeri betegségek és

Gyakori

Fejfájás

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Nem ismert

Kapilláris szivárgás szindróma*

Légzőrendszeri, mellkasi és

Nem gyakori

Pulmonalis mellékhatások*

mediastinalis betegségek és

 

 

tünetek

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet

Gyakori

Bőrreakciók*

betegségei és tünetei

Nem gyakori

Az injekció beadásának helyén

 

 

fellépő reakciók*

A csont- és izomrendszer,

Nagyon gyakori

Csont- és izomrendszeri

valamint a kötőszövet

 

fájdalom*

betegségei és tünetei

 

 

Általános tünetek, az

Gyakori

Mellkasi fájdalom

alkalmazás helyén fellépő

 

 

reakciók

 

 

Laboratóriumi és egyéb

Nem gyakori

Az alkalikus foszfatáz

vizsgálatok eredményei

 

szintjének emelkedése a

 

 

vérben*, a laktát-dehidrogenáz

 

 

szintjének emelkedése a

 

 

vérben*

*Lásd alább az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” című alpontot

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Thrombocytopeniáról és leukocytosisról számoltak be (lásd 4.4 pont).

Általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról számoltak be (lásd 4.4 pont).

Túlérzékenységi reakciók, úgymint allergiás bőrreakciók, urticaria, angiooedema és súlyos allergiás reakciók léphetnek fel.

Hypokalaemiáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

Pulmonalis mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be (lásd 4.4 pont). A pulmonalis mellékhatások közé tartozhat a tüdőoedema, a tüdőinfiltrátum, a tüdőfibrosis, a légzési elégtelenség vagy az ARDS (lásd 4.4 pont).

Bőrreakciók fordulhatnak elő, például erythema és kiütés.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók fordulhatnak elő, például az injekció beadásának helyén kialakuló induratio vagy fájdalom.

A leggyakoribb mellékhatás a csont- és izomrendszeri fájdalom, úgymint a csontfájdalom és a myalgia. A csont- és izomrendszeri fájdalom általában enyhe vagy közepes súlyosságú, átmeneti jellegű, és a legtöbb betegnél a szokásos fájdalomcsillapítók adásával kezelhető.

Az alkalikus foszfatáz és a laktát-dehidrogenáz szintjének reverzibilis, enyhe-közepes fokú emelkedése léphet fel, az ezzel járó klinikai hatások nélkül. Az alkalikus foszfatáz és a laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése legnagyobb valószínűséggel az emelkedett neutrophilszám következménye.

Bizonyos mellékhatásokat még nem figyeltek meg a lipegfilgrasztimmal kapcsolatban, de általánosan elfogadott, hogy ezek a G-CSF-nek és azok származékainak tulajdoníthatók:

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

-Lépruptura, ideértve néhány halálos kimenetelű esetet is (lásd 4.4 pont)

-Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél fellépő sarlósejtes krízis (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek

-Kapilláris szivárgás szindróma

G-CSF, illetve származékainak beadása után, a forgalomba hozatalt követően kapilláris szivárgás szindróma eseteiről számoltak be. Ezek általában előrehaladott rosszindulatú megbetegedésben, illetve szepszisben szenvedő, többféle kemoterápiás gyógyszert kapó vagy aferezis kezelésben részesülő betegeknél fordultak elő (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

-Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma)

-Cutan vasculitis

Gyermekek és serdülők

A gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló tapasztalatok egy I. fázisú, 21 gyermekgyógyászati, 2-<18 éves korú beteg bevonásával, egyszeri dózis alkalmazásával végzett vizsgálatra (lásd 5.1 pont) korlátozódnak, amely nem mutatott különbséget a lipegfilgrasztim gyermekeknél tapasztalt biztonságossági profiljában a felnőttekéhez képest. A kezelés okozta mellékhatások a hátfájás, a csontfájdalom és az emelkedett neutrofil sejtszám voltak (mindegyik 1 esetben fordult elő).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Nincsenek tapasztalatok a lipegfilgrasztim túladagolásával kapcsolatban. Túladagolás esetén a fehérvérsejt- és vérlemezkeszámot rendszeresen ellenőrizni kell, valamint a lép méretét gondosan ellenőrizni kell (például fizikális vizsgálat, ultrahang).

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, kolónia stimuláló faktorok, ATC kód: L03AA14

Hatásmechanizmus

A lipegfilgrasztim a filgrasztim és egyetlen metoxi-polietilénglikol (PEG) molekula kovalens konjugátuma, amelyek egy glicinből, N-acetil-neuraminsavból és N-acetil-galaktózaminból álló szénhidrát linkeren keresztül kapcsolódnak. Az átlagos molekulatömeg hozzávetőlegesen 39 kDa, amelyből a fehérjerész körülbelül 48%-ot tesz ki. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely a funkcionális neutrophilek termelődését és csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. A filgrasztim egy nem glikozilált, rekombináns, metionilált humán G-CSF. A lipegfilgrasztim a filgrasztim elhúzódó hatástartamú formája, ami a lipegfilgrasztim csökkent vese-clearence-ének köszönhető. A lipegfilgrasztim, a filgrasztimhoz és pegfilgrasztimhoz hasonlóan, kötődik a humán G-CSF receptorhoz.

Farmakodinámiás hatások

A lipegfilgrasztim és a filgrasztim 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrophil granulocytaszámát, továbbá a monociták és/vagy limfociták számának kismértékű növekedését is előidézi. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a lipegfigrasztim G-CSF része rendelkezik ezen növekedési faktor várt hatásával: a haemopoeticus progenitor sejtek proliferációjának, érett sejtekké történő differenciálódásának és a perifériás vérbe történő kijutásának stimulálása. Ez a hatás nemcsak a neutrophil sejtvonalra korlátozódik, hanem más, egyetlen és többféle sejtvonal progenitor sejtjeire és a pluripotens haemopoeticus őssejtekre is kiterjed. A G-CSF fokozza a neutrophilek antibakteriális aktivitását, ideértve a fagocitózist is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két pivotális, randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban értékelték a lipegfilgrasztim ciklusonként egyszer történő alkalmazását myelosuppressiv kemoterápiában részesülő betegeknél.

Az első pivotális (III. fázisú) XM22-03 klinikai vizsgálat egy aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyet 202, II-IV. stádiumú emlőrákos beteggel végeztek, akik legfeljebb 4 ciklus, doxorubicinből és docetaxelből álló kemoterápiában részesültek. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 6 mg lipegfilgrasztimmal vagy 6 mg pegfilgrasztimmal végzett kezelésre. A vizsgálat azt igazolta, hogy az elsődleges végpont, azaz a kemoterápia első ciklusa során jelentkező súlyos neutropenia időtartama (DSN) vonatkozásában a 6 mg lipegfilgrasztim nem rosszabb hatású, mint a 6 mg pegfilgrasztim (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: A súlyos neutropenia időtartama (DSN), súlyos neutropenia (SN), és a lázas neutropenia (FN) az XM22-03 vizsgálat 1. ciklusában (ITT)

 

Pegfilgrasztim 6 mg

 

Lipegfilgrasztim 6 mg

 

(n = 101)

 

(n = 101)

DSN

 

 

 

Átlag ± SD (d)

0,9 ± 0,9

 

0,7 ± 1,0

legkisebb négyzetek átlaga

 

-0,186

95% CI

 

-0,461 - 0,089

SN

 

 

 

Incidencia (%)

51,5

 

43,6

FN

 

 

 

Incidencia (%)

3,0

1,0

ITT=kezelésbe bevont populáció (az összes randomizált beteg) SD=szórás

d=nap CI=konfidencia-intervallum

legkisebb négyzetek átlaga (a legkisebb négyzetek átlagának különbsége a lipegfilgrasztim – pegfilgrasztim vonatkozásában) és a CI a többváltozós Poisson-féle regressziós analízisből.

A második pivotális (III. fázisú) XM22-04 klinikai vizsgálat egy placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyet 375, nem kissejtes tüdőrákos beteggel végeztek, akik legfeljebb 4 ciklus, ciszplatinból és etopozidból álló kemoterápiában részesültek. A betegeket 2:1 arányban randomizálták, ennek megfelelően 6 mg lipegfilgrasztimot vagy placebót kaptak. A vizsgálat eredményei a 3. táblázatban kerültek feltüntetésre. A fő vizsgálat adatainak véglegesítésekor a halálozás incidenciája 7,2% (placebo) és 12,5% (6 mg lipegfilgrasztim) volt, bár a 360 napos követési periódus után a halálozás összesített incidenciája a placebo és a lipegfilgrasztim esetén hasonló volt (44,8% és 44,0%; biztonságossági populáció).

3. táblázat: DSN, SN és FN az XM22-04 vizsgálat 1. ciklusában (ITT)

 

Placebo

 

Lipegfilgrasztim 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

FN

 

 

 

Incidencia (%)

5,6

 

2,4

95% CI

 

0,121 - 1,260

p-érték

 

0,1151

DSN

 

 

 

Átlag ± SD (d)

2,3 ± 2,5

 

0.6 ± 1.1

legkisebb négyzetek átlaga

 

-1,661

95% CI

 

-2,089 - -1,232

p-érték

 

< 0,0001

SN

 

 

 

Incidencia (%)

59,2

 

32.1

Esélyhányados

 

0,325

95% CI

 

0,206 - 0,512

p-érték

 

< 0,0001

legkisebb négyzetek átlaga (a legkisebb négyzetek átlagának különbsége a lipegfilgrasztim – placebo vonatkozásában), CI és a p-érték a többváltozós Poisson-féle regressziós analízisből. Esélyhányados (lipegfilgrasztim / placebo), a CI és a p-érték többváltozós logisztikus regressziós analízisből származik.

Immunogenitás

A gyógyszer elleni antitestek vizsgálatát lipegfilgrasztimmal kezelt 579 beteg és egészséges önkéntes, továbbá pegfilgrasztimmal kezelt 188 beteg és egészséges önkéntes, valamint placebóval kezelt

121 beteg esetében végezték el. A kezelés megkezdése után megjelenő gyógyszerspecifikus antitesteket a lipegfilgrasztimot kapó alanyok 0,86%-nál, a pegfilgrasztimot kapó alanyok 1,06%-ánál,

míg a placebót kapók 1,65%-ánál észleltek. Nem figyeltek meg a lipegfilgrasztim elleni neutralizáló antitesteket.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Lonquex vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a kemoterápia-indukált neutropenia kezelésének és a kemoterápia-indukált lázas neutropenia megelőzésének vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Egy I. fázisú, 21, 2-16 év közötti, Ewing típusú tumorban vagy rhabdomyosarcomában szenvedő gyermek bevonásával végzett vizsgálatban a lipegfilgrasztimot egyszeri subcutan 100 μg/kg-os (a felnőttek fix dózisáig, legfeljebb 6 mg-ig terjedő) adagban alkalmazták 24 órával a kezelési rend 1. hete utolsó kemoterápiás kezelésének vége után. Az FN előfordulási gyakorisága az életkor függvényében változó volt (14,3%-tól 71,4%-ig), legmagasabb gyakorisággal a legidősebb korcsoportban fordult elő. A három eltérő kemoterápiás kezelési rend alkalmazása – melyeknél változó volt a myelosuppressiv hatás és az életkori eloszlás – megnehezítette a hatásosság korcsoportok közötti összehasonlítását. Lásd 4.2 pont.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános

Egészséges önkéntesek

Az egészséges önkéntesekkel végzett 3 vizsgálat (XM22-01, XM22-05, XM22-06) során 6 mg lipegfilgrasztim egyetlen subcutan injekcióját követően, a maximális vérszint elérésének medián időtartama 30-36 óra volt, míg az átlagos terminális felezési idő hozzávetőlegesen 32-62 óra között alakult.

Egészséges önkénteseknél 6 mg lipegfilgrasztim három különböző helyre (felkar, has és comb) történő subcutan injekciózása után a biohasznosulás (csúcskoncentráció és görbe alatti terület [AUC]) alacsonyabb volt a combba adott subcutan injekció, mint a hasba vagy a felkarba adott subcutan injekció esetén. Ebben a korlátozott, XM22-06 jelû vizsgálatban a lipegfilgrasztim biohasznosulásában és az egyes injekciózási helyek tekintetében észlelt különbségek nagyobbak voltak férfiaknál, mint nõknél. Mindazonáltal a farmakodinámiás hatások hasonlóak voltak, függetlenül a nemtől és az injekció beadásának helyétől.

Metabolizmus

A lipegfilgrasztim proteolitikus enzimek útján, intra- vagy extracelluláris lebontással metabolizálódik. A lipegfilgrasztimot a neutrophil sejtek internalizálják (nem lineáris folyamat), majd intracellulárisan, endogén protelitikus enzimek segítségével bontják le. A lineáris útvonal valószínûleg a neutrophil elasztáz vagy más plazma proteázok általi extracelluláris fehérjelebontásnak köszönhetõ.

Gyógyszerkölcsönhatások

In vitro adatok azt jelzik, hogy a lipegfilgrasztim a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4/5 aktivitására csekély vagy semmilyen közvetlen vagy immunmediált hatást nem gyakorol. Ennélfogva a lipegfilgrasztim valószínűleg nem befolyásolja a humán citokróm P450 enzimeken keresztül történő metabolizmust.

Különleges betegpopulációk

Rákbetegek

A doxorubicint és docetaxelt tartalmazó kemoterápiával kezelt emlőrákos betegekkel végzett

2 vizsgálatban (XM22-02 és XM22-03) a 227, illetve 262 ng/ml-es átlagos maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges medián idő (tmax) 44, illetve 48 óra volt. A kemoterápia első ciklusa során 6 mg lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekcióját követően, az átlagos terminális felezési idő hozzávetőlegesen 29 és 31 órának adódott. A negyedik ciklus során 6 mg lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekcióját követően a maximális vérkoncentráció alacsonyabb volt az első ciklus során megfigyeltnél (átlagérték: 77 és 111 ng/ml), és 8 órás medián tmax elteltével alakult ki. Az átlagos terminális felezési idő a negyedik ciklus során hozzávetőlegesen 39 és 42 óra volt.

Ciszplatint és etopozidot tartalmazó kemoterápiával kezelt, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban (XM22-04) a kemoterápia első ciklusa során 6 mg lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekciójának beadása után a 317 ng/ml-es átlagos maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges medián tmax 24 óra volt, és az átlagos terminális felezési idő hozzávetőlegesen 28 órának adódott. A negyedik ciklus során 6 mg lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekciójának beadása után a 149 ng/ml-es átlagos maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges medián tmax 8 óra volt, és az átlagos terminális felezési idő hozzávetőlegesen 34 órának adódott.

Úgy tűnik, hogy a lipegfilgrasztim főleg a neutrophil granulocyták által mediált clearance révén ürül, amely magasabb dózisoknál telítődik. Az önszabályozó clearance mechanizmusnak megfelelően, a lipegfilgrasztim szérumkoncentrációja lassan csökken a neutrophilszám kemoterápia-indukált átmeneti mélypontja során, majd a neutrophilszám rendeződését követően a koncentráció csökkenése felgyorsul (lásd 1. ábra).

1. ábra: A lipegfilgrasztim medián szérumkoncentrációjának profilja és a medián abszolút neutrophilszám kemoterápiával kezelt betegeknél, egyszeri 6 mg-os lipegfilgrasztim-injekciót követően

A lipegfilgrasztim medián szérumkoncentrációja (ng/ml)

Lipegfilgrasztim

ANC

Medián ANC (x 109 sejt/l)

A vizsgálat napjai, a lipegfilgrasztim injekció beadása a 0. napon

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek

A neutrophilek által mediált clearance mechanizmus miatt a lipegfilgrasztim farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja a vese- vagy májkárosodás.

Idős betegek

Korlátozott mennyiségű betegadatok azt jelzik, hogy a lipegfilgrasztim farmakokinetikája idős betegeknél (65–74 év) hasonló a fiatalokéhoz. A 75 éves betegeknél farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők

Egy I. fázisú vizsgálatban (lásd 5.1 pont), melynek során kifejezetten gyermekgyógyászati vizsgálatokhoz kifejlesztett 10 mg/ml-es, subcutan injekcióhoz való oldatot alkalmaztak, 100 μg/kg (maximum 6 mg) lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekció formájában, az első kemoterápiás ciklus során végzett beadását követően az átlagos maximális vérkoncentráció (Cmax) 243 ng/ml volt a

2-<6 éves korcsoportban, 255 ng/ml a 6-<12 éves korcsoportban és 224 ng/ml a 12-<18 éves korcsoportban. A maximális vérkoncentráció az egyes korcsoportokban sorrendben 23,9 óra, 30,0 óra, illetve 95,8 óra medián (tmax) idő elteltével jött létre. Lásd 4.2 pont.

Túlsúlyos betegek

A testtömeg növekedésével a lipegfilgrasztim-expozíció csökkenő tendenciáját észlelték. Ez nagy testtömegű (>95 kg) betegeknél csökkent farmakodinámiás választ eredményezhet. A hatásosságban bekövetkező következményes csökkenés ezeknél a betegeknél a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeres és ismételt dózistoxicitási és lokális toleranciával kapcsolatos – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Egy nyulakkal végzett, a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálat során a lipegfilgrasztim nagy adagjai mellett a beágyazódás utáni embrióveszteség és vetélés megnövekedett előfordulási gyakoriságát észlelték, amely valószínűleg a nyulakra jellemző túlzott farmakodinámiás hatásnak tulajdonítható. Nincs bizonyíték rá, hogy a lipegfilgrasztim teratogén lenne. Ezek a megfigyelések megfelelnek a G-CSF-fel és származékaival kapott eredményeknek. A G-CSF-fel és származékaival kapcsolatosan közzétett információk alapján patkányok esetében nincs bizonyíték a termékenységre és az embryofoetalis fejlődésre kifejtett káros hatásokra, illetve az anyai toxicitással is összefüggésben álló pre-/postnatalis hatásokon kívüli egyéb hatásra. Bizonyíték van arra nézve, hogy patkányoknál a filgrasztim és pegfilgrasztim kis mennyiségben átjuthat a placentán, de a lipegfilgrasztimra vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. Ezen eredmények humán relevanciája nem ismert.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Jégecet

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Szorbit (E420)

Poliszorbát 20

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 C – 8 C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.

A Lonquex-et egyetlen, legfeljebb 3 napos időszakra ki lehet venni a hűtőszekrényből, de ez idő alatt is 25°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tárolandó. Ha a gyógyszert már kivették a hűtőszekrényből, akkor ezen időszak alatt fel kell használni, vagy ki kell dobni.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

0,6 ml oldat gumidugós [poli(etilén-ko-tetrafluoretilénnel) bevont brómbutil gumi] dugattyúval és rögzített injekciós tűvel (rozsdamentes acél, 29G [0,34 mm] vagy 27G [0,4 mm] x 0,5 hüvelyk [12,7 mm]) ellátott, előretöltött (I. típusú üveg) fecskendőben.

1 darab, biztonsági védõeszközzel (ami megakadályozza a tűszúrásos baleseteket és az újbóli felhasználást) ellátott vagy anélküli előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Használat előtt az oldatot szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. Az oldat csak akkor használható, ha átlátszó, színtelen és részecskementes.

Hagyni kell, hogy az oldat a beinjekciózáshoz kellemes hőmérsékletűre (15°C – 25°C) melegedjen.

Az erős rázás kerülendő. A túlzott rázástól a lipegfilgrasztim kicsapódhat, amelynek következtében biológiailag inaktívvá válik.

A Lonquex semmilyen tartósítószert sem tartalmaz. Tekintettel a mikrobiológiai szennyezõdés lehetséges kockázatára, a Lonquex fecskendő kizárólag egyszer használatos.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Litvánia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. július 25.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája