Natpar (parathyroid hormone) – Alkalmazási előírás - H05AA03

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Natpar 25 mikrogramm/adag por és oldószer oldatos injekcióhoz

Natpar 50 mikrogramm/adag por és oldószer oldatos injekcióhoz

Natpar 75 mikrogramm/adag por és oldószer oldatos injekcióhoz

Natpar 100 mikrogramm/adag por és oldószer oldatos injekcióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Natpar 25 mikrogramm

Feloldás után adagonként 25 mikrogramm parathormont (rDNS)* tartalmaz 71,4 mikroliter oldatban. 350 mikrogramm parathormon (rDNS) patrononként.

Natpar 50 mikrogramm

Feloldás után adagonként 50 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaz 71,4 mikroliter oldatban. 700 mikrogramm parathormon (rDNS) patrononként.

Natpar 75 mikrogramm

Feloldás után adagonként 75 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaz 71,4 mikroliter oldatban. 1050 mikrogramm parathormon (rDNS) patrononként.

Natpar 100 mikrogramm

Feloldás után adagonként 100 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaz 71,4 mikroliter oldatban. 1400 mikrogramm parathormon (rDNS) patrononként.

*Az E. coliban, rekombináns DNS technológiával előállított parathormon (rDNS), megegyezik a

84 aminosavból álló endogén humán parathormonnal.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Adagonként 0,32 mg nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

A por fehér, az oldószer pedig tiszta, színtelen.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Natpar olyan krónikus hypoparathyreosisban szenvedő felnőtt betegek kiegészítő kezelésére javallott, akik csak a standard kezeléssel nem tarthatók megfelelő egyensúlyban.

4.2Adagolás és alkalmazás

Általános információk

A kezelést a hypoparathyreosisos betegek gondozásában jártas orvos vagy más képzett egészségügyi szakember felügyelete mellett kell végezni.

A Natpar-kezelés célja a calcaemiás kontroll elérése és a tünetek csökkentése (lásd még 4.4 pont). A kalcium-foszfát anyagcsere paramétereit a hypoparathyreosis kezelésére vonatkozó, aktuálisan érvényes terápiás irányelvekkel összhangban kell optimalizálni.

A Natpar-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt:

•Ellenőrizni kell, hogy a 25-OH D-vitamin raktárak elegendőek-e.

•Ellenőrizni kell, hogy a szérum magnéziumszint a referenciatartományon belül van-e.

Adagolás

A Natpar-kezelés megkezdése

1.A kezelést naponta egyszer 50 mikrogramm, combba adott subcutan injekcióval kell megkezdeni (minden nap a másik combba kell beadni az injekciót). Ha az adagolás előtt a szérum kalciumszint > 2,25 mmol/l, akkor meg kell fontolni 25 mikrogrammos kezdőadag alkalmazását.

2.Aktív D-vitaminnal kezelt betegek esetén annak dózisát 50%-kal csökkenteni kell, ha az adagolás előtti szérum kalciumszint 1,87 mmol/l fölött van.

3.Kalciumpótlás esetén, a kalcium adagján nem kell változtatni.

4.Az adagolás előtti szérum kalciumkoncentrációt 2–5 napon belül meg kell mérni. Ha a szérum kalciumszint 1,87 mmol/l alatt vagy 2,55 mmol/l fölött van, a mérést meg kell ismételni a következő napon.

5.Az aktív D-vitamin, illetve a kalciumpótlás vagy mindkettő adagját a szérum kalciumérték és a klinikai kép (azaz a hypocalcaemia vagy a hypercalcaemia tünetei) alapján kell beállítani. A Natpar, az aktív D-vitamin és a kalciumpótlás szérum kalciumszint alapján történő javasolt beállítása az alábbiakban található:

*A normálérték felső határa (ULN) laboratóriumonként eltérő lehet

**A legkisebb lehetséges adaggal kezelt betegek esetén elhagyni

6.A 4. és az 5. lépéseket addig kell ismételni, amíg a készítmény alkalmazása előtti szérum kalciumszint a 2,0–2,25 mmol/l közötti tartományba nem kerül, az aktív D-vitamin adása fel nem függeszthető, és a kalciumpótlás elegendő nem lesz a napi szükséglet pótlásához.

A Natpar adagjának módosítása a bevezető időszak után

A szérum kalcium koncentrációját monitorozni kell a titrálás során (lásd 4.4 pont).

A Natpar adagja 2–4 hetente 25 mikrogrammos lépésekben megemelhető legfeljebb

100 mikrogrammos napi adagig. Az adag bármikor csökkenthető a 25 mikrogrammos minimális dózisra.

A Natpar alkalmazása után 8–12 órával ajánlott megmérni az albuminra korrigált szérum kalciumszintet. Ha a készítmény beadását követően a szérum kalcium értéke nagyobb, mint a normálérték felső határa (ULN), akkor első lépésben az aktív D-vitamin és a kalciumpótló készítmények adagját kell csökkenteni, majd ellenőrizni a változást. A Natpar dózis megemelésének mérlegelése előtt az adagolás előtti és utáni szérum kalciumszinteket ismételten mérni kell, ellenőrizve hogy az elfogadható tartományon belül vannak-e. Ha a készítmény alkalmazását követően a szérum kalciumszint továbbra is magasabb, mint a normálérték felső határa, az orális kalciumpótlást tovább kell csökkenteni vagy meg kell szakítani (lásd még a Natpar-kezelés megkezdése részben található módosítási táblázatot).

Ha a készítmény alkalmazása után mért albuminra korrigált szérum kalciumszint meghaladja a normálérték felső határa értéket, és az aktív D-vitamin, valamint az orális kalcium adagolását leállították, illetve hypercalcaemiára utaló tünetek jelentkeznek, a Natpar adagját – annak nagyságától függetlenül – csökkenteni kell (lásd 4.4 pont).

Kihagyott adag

Kihagyott adag esetén a Natpar-t a legközelebbi ésszerű időpontban be kell adni, és a hypocalcaemia tünetei alapján további exogén kalciumot és/vagy aktív D-vitamint kell bevinni.

A kezelés megszakítása vagy felfüggesztése

A Natpar alkalmazásának hirtelen megszakítása vagy felfüggesztése súlyos hypocalcaemiához vezethet. A Natpar-kezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztése esetén a szérum kalciumszintet monitorozni kell, és szükség esetén exogén kalcium és/vagy aktív D-vitamin alkalmazásával be kell állítani (lásd 4.4 pont).

Speciális betegcsoportok

Időskorúak

Lásd 5.2 pont.

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos (kreatininclearance 30–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh összpontszám 7–9) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Natpar biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Natpar alkalmas a betegek általi önadagolásra. A felíró orvosnak vagy a gondozását végző egészségügyi szakembernek meg kell mutatnia a betegeknek az injekció helyes beadási technikáját, különösen az alkalmazás elején.

Az egyes adagokat subcutan injekció formájában kell beadni, naponta egyszer, minden nap a másik combba.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és az injekciós toll használatára vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban található használati útmutatóban.

A Natpar-t tilos intravénásan vagy intramuscularisan beadni.

4.3Ellenjavallatok

A Natpar ellenjavallt az alábbi esetekben:

-a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

-csontrendszeri besugárzásban részesülő vagy korábban ilyen kezelésben részesült betegek esetén;

-csontrendszeri malignus megbetegedések vagy csontmetasztázisok esetén;

-olyan betegeknél, akiknél fokozott az osteosarcoma kockázata, például Paget-kór vagy örökletes csontbetegségek miatt;

-olyan betegeknél, akiknél a csontspecifikus alkalikus foszfatáz szintje ismeretlen okból emelkedett;

-pseudohypoparathyreosis esetén.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kifejezetten ajánlott, hogy minden alkalommal, amikor a Natpar-t beadják a betegnek, a készítmény nevét és gyártási tétel számát jegyezzék fel, hogy a beteg kapcsolatba hozható legyen a készítmény adott gyártási tételével.

A Natpar-kezelés célja a 2,0–2,25 mmol/l közötti dózis előtti, valamint a dózis után 8–12 órával mért 2,55 mmol/l-nél alacsonyabb szérum kalciumkoncentráció elérése.

A betegek monitorozása a kezelés folyamán

A dózis előtti és egyes esetekben a dózis utáni szérum kalciumszinteket a Natpar-kezelés alatt monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Egy multicentrikus klinikai vizsgálatban az adagolást követően 6–10 órával mért, albuminra korrigált szérum kalciumértékek átlagosan 0,25 mmol/l-rel magasabbak voltak, mint a dózis előtti értékek, és a megfigyelt legnagyobb emelkedés 0,7 mmol/l volt.

Előfordulhat, hogy a kalcium-, a D-vitamin- vagy a Natpar-adagokat csökkenteni kell, ha az adagolás után hypercalcaemia tapasztalható, még akkor is, ha a dózis előtti kalciumkoncentrációk elfogadhatóak (lásd 4.2 pont).

Hypercalcaemia

A Natpar-ral végzett vizsgálatok során hypercalcaemiáról számoltak be. A hypercalcaemia gyakran előfordult a titrálási fázisban, amikor az orális kalcium, az aktív D-vitamin és a Natpar adagjának beállítása zajlott. A hypercalcaemia előfordulása minimalizálható a javasolt adagolás és a monitorozásra vonatkozó információk betartásával, valamint úgy, ha kikérdezik a beteget a hypercalcaemia tüneteinek jelentkezéséről. Súlyos hypercalcaemia (> 3,0 mmol/l vagy a normálérték felső határa fölötti szint és tünetek) kialakulása esetén meg kell fontolni a beteg hidrálását és a

Natpar-kezelés, a kalcium és az aktív D-vitamin adagolásának átmeneti leállítását, amíg a szérum kalciumszint vissza nem tér a normál tartományba. Ezt követően meg kell fontolni a Natpar, a kalcium és az aktív D-vitamin alacsonyabb adagban történő folytatását (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Hypocalcaemia

A Natpar-ral végzett klinikai vizsgálatok során a hypoparathyreosis gyakori klinikai manifesztációjaként jelentkező hypocalcaemiáról számoltak be. A klinikai vizsgálatok során előforduló hypocalcaemiás események legtöbbje enyhe vagy közepesen súlyos volt. A súlyos hypocalcaemia kialakulásának kockázata a Natpar megvonása után volt a legnagyobb. A Natpar-kezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztése esetén a szérum kalciumszintet monitorozni kell, és szükség esetén növelni kell az exogén kalcium és/vagy aktív D-vitamin adagját. A hypocalcaemia előfordulása minimalizálható a javasolt adagolás és a monitorozásra vonatkozó információk betartásával, valamint úgy, ha kikérdezik a beteget a hypocalcaemia tüneteinek jelentkezéséről (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Szívglikozidok egyidejű alkalmazása

A bármely okból fennálló hypercalcaemia digitalis toxicitás kialakulására hajlamosíthat. A Natpar-t és szívglikozidokat (például digoxint vagy digitoxint) egyidejűleg alkalmazó betegeknél monitorozni kell a szérum kalcium- és digoxinszinteket, és a betegeken figyelni kell a digitalis toxicitás tüneteit (lásd 4.5 pont).

Súlyos vese- vagy májbetegség

A Natpar-t súlyos vese- vagy májbetegségben szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni, mivel az ilyen betegeknél nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Alkalmazás fiatal felnőtteknél

A Natpar-t óvatosan kell alkalmazni olyan fiatal felnőtteknél, akiknél az epiphysisek még nem záródtak, mivel az ilyen betegeknél fokozott lehet az osteosarcoma kockázata (lásd 4.3 pont).

Alkalmazása időskorban

A Natpar-ral végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, eltérően reagál-e a szervezetük a fiatalabb betegekéhez képest.

Tachyphylaxia

Egyes betegeknél a Naptar kalciumszintet növelő hatása idővel csökkenhet. A szérum kalciumkoncentráció Natpar alkalmazásával kapcsolatos változását olyan időközökben kell ellenőrizni, hogy ezt észlelni lehessen, figyelembe véve a tachyphylaxia diagnózis lehetőségét.

Ha a 25-OH D-vitamin szérumkoncentrációja alacsony, akkor a megfelelő pótlás visszaállíthatja a

Natpar-terápiára adott szérum kalcium választ.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szívglikozidok inotrop hatásait befolyásolja a szérum kalciumszintje. A Natpar és a szívglikozidok

(pl. digoxin vagy digitoxin) egyidejű alkalmazása – hypercalcaemia kialakulása esetén – digitalistoxicitásra hajlamosíthatja a betegeket. Szívglikozidokkal és a Natpar-ral még nem végeztek gyógyszer-interakciós vizsgálatokat (lásd 4.4 pont).

A szérum kalciumszintet befolyásoló minden, egyidejűleg szedett gyógyszer (pl. lítium, tiazidok) esetén monitorozni kell a beteg kalciumszintjét.

Alendronsav és Natpar egyidejű alkalmazása a kalciumspóroló hatás csökkenésével járhat, ami hátrányosan befolyásolhatja a szérum kalcium normál szintre történő visszaállítását. A Natpar biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt.

A Natpar egy fehérje, amelyet a máj mikroszomális gyógyszer-metabolizáló enzimei (pl. a citokróm P450 izoenzimek) nem bontanak le, és azokat nem gátolja. A Natpar nem kötődik fehérjékhez, és megoszlási térfogata alacsony.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Natpar terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

Állatkísérletek során nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

A terhes anyára, illetve a fejlődő magzatra vonatkozó kockázat azonban nem zárható ki. Terhesség alatt el kell dönteni, hogy elkezdjék-e vagy megszakítsák a Natpar-kezelést, figyelembe véve a kezelés ismert kockázatait, illetve a terápia előnyét a nőre nézve.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a Natpar kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakológiai adatok a Natpar kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont).

Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Natpar alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A Natpar emberi termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletes adatok nem utalnak a termékenység károsodására.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Natpar nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a nem kontrollált hyperparathyreosis neurológiai tünetekkel járhat, a kognitív vagy figyelemzavarban szenvedő betegeket figyelmeztetni kell, hogy a tünetek megszűnéséig tartózkodjanak a vezetéstől, illetve a gépek kezelésétől.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Natpar-ral kezelt betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatások a hypercalcaemia, a hypocalcaemia, és az ezekhez kapcsolódó klinikai manifesztációk (többek között a fejfájás, a hasmenés, a hányás, a paraesthesia, a hypaesthesia és a hypercalciuria) voltak. A klinikai vizsgálatok során ezek a reakciók általában enyhék és közepesen súlyosak, illetve átmenetiek, valamint kezelhetőek voltak a Natpar, a kalcium és/vagy az aktív D-vitamin adagjának módosításával (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A placebo-kontrollos vizsgálat keretében Natpar-kezelésben részesülő betegeknél előforduló mellékhatások MedDRA – előfordulási gyakoriság és szervrendszerek – szerinti felsorolása az alábbi táblázatban található. A gyakoriságok meghatározása: „nagyon gyakori” (≥ 1/10) és „gyakori”

(≥ 1/100 – < 1/10).

*Klinikai vizsgálatokban megfigyelt, hypercalcaemiával potenciálisan összefüggő panaszok és tünetek

†Klinikai vizsgálatokban megfigyelt, hypocalcaemiával potenciálisan összefüggő objektív és szubjektív tünetek

Válogatott mellékhatások leírása

A dózistitrálási időszakban gyakran tapasztalták hypercalcaemia és hypocalcaemia előfordulását. A súlyos hypocalcaemia kialakulásának kockázata a Natpar megvonása után volt a legnagyobb (lásd 4.4 pont).

Az injekció helyén fellépő reakciók

A placebo-kontrollos vizsgálatban a Natpar-kezelésben részesülő betegek 9,5%-a (8/84) és a placebóval kezelt betegek 15%-a (6/40) tapasztalt az injekció beadásának helyén fellépő enyhe vagy közepesen súlyos reakciót.

Immunogenitás

A peptideket tartalmazó gyógyszerek potenciális immunogén tulajdonságának megfelelően a Natpar antitestek termelődését idézheti elő. Hypoparathyreosisban szenvedő felnőttekkel végzett placebo-kontrollos vizsgálatban az antiparathormon- (PTH-) antitestek előfordulási gyakorisága 8,8% (3/34) volt a 24 héten keresztül naponta 50–100 mikrogramm Natpar, és 5,9% (1/17) volt a placebo subcutan injekciót kapó betegeknél.

Az összes, hypoparathyreosisban szenvedő betegnél lefolytatott klinikai vizsgálatban a legfeljebb 4 éven keresztül végzett Natpar-kezelést követően az immunogenitás előfordulási gyakoriságának

aránya 17/87 (19,5%) volt, és úgy tűnt, hogy az idővel nem emelkedik. A 17 beteg anti-PTH-antitest titere alacsony volt, és közülük 3 később antitest negatívvá vált. A PTH elleni antitestek átmeneti megjelenése valószínűleg az alacsony titernek köszönhető. E betegek közül háromnál neutralizáló antitestek jelentek meg. Ezeknél a betegeknél fennmaradt a klinikai válasz, és nem alakult ki immunreakcióval kapcsolatos mellékhatás.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9Túladagolás

A túladagolás hypercalcaemiát okozhat, amelynek tünetei lehetnek: a palpitatio, az EKG-elváltozások, a hypotensio, a hányinger, a hányás, a szédülés és a fejfájás. A súlyos hypercalcaemia sürgős orvosi beavatkozást és szoros monitorozást igénylő életveszélyes állapottá válhat. (lásd 4.4 pont).

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Kalciumhomeosztázis, parathormonok és analógok, ATC kód: H05AA03

Hatásmechanizmus

Az endogén parathormon (PTH) egy 84 aminosavból álló polipeptid, amelyet a mellékpajzsmirigyek termelnek. A PTH a csontokban, a vesékben és az idegszövetben jelen lévő sejtfelszíni parathormonreceptorokon keresztül fejti ki hatását. A parathormonreceptorok a G-fehérje kapcsolt receptorok családjához tartoznak.

A PTH számos életfontosságú fiziológiai hatással rendelkezik, például központi szerepet játszik a szérum kalcium- és foszfátszintek szigorú keretek közötti szabályozásában, szabályozza a renalis kalcium- és foszfátkiválasztást, aktiválja a D-vitamint, és fenntartja a normál csontturnover folyamatokat.

Az E. coliban, rekombináns DNS technológiával előállított Natpar, megegyezik a 84 aminosavból álló endogén humán parathormonnal.

Farmakodinámiás hatások

A PTH (1–84) a plazma kalciumhomeosztázisának fő regulátora. A PTH (1–84) a vesében növeli a kalcium tubuláris reabszorpcióját, és fokozza a foszfátkiválasztást.

A PTH hatásainak eredője a szérum kalciumkoncentráció növekedése, a kalcium vizelettel történő kiválasztásának csökkenése és a szérum foszfátkoncentrációjának csökkenése.

A Natpar az endogén parathormonnal megegyező primer aminosav szekvenciával rendelkezik, és várható, hogy fiziológiai hatásai is azonosak lesznek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Natpar biztonságosságát és klinikai hatásosságát felnőtt hypoparathyreosisban szenvedő betegeknél 1 randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban és annak nyílt elrendezésű meghosszabbításában

állapították meg. Ezekben a vizsgálatokban a betegek a Natpar-t maguknak adagolták, naponta 25– 100 mikrogrammot subcutan injekció formájában.

1. vizsgálat – REPLACE

A vizsgálat célja a szérum kalciumszint Natpar-ral történő fenntartása volt az orális kalcium és az aktív D-vitamin csökkentése vagy pótlása mellett. A vizsgálat 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálat volt. A vizsgálatban a krónikus hypoparathyreosisban szenvedő, kalcium- és aktív D-vitamin- (D-vitamin metabolit vagy analóg) kezelésben részesülő betegeket a Natpar (n = 84) vagy a placebo (n = 40) csoportba randomizálták. Az átlagéletkor 47,3 év volt (tartomány: 19–74 év), a betegek 79%-a nő volt. A betegek átlagosan 13,6 éve szenvedtek hypoparathyreosisban.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A hypoparathyreosisos vizsgálati alanyoknál a Natpar farmakokinetikája combba történő subcutan alkalmazást követően összhangban volt – a parathormont a comb vagy a has területén alkalmazó – egészséges, posztmenopauzában lévő nők esetében tapasztalt adatokkal.

Felszívódás

A subcutan alkalmazott Natpar abszolút biohasznosulása 53%.

Eloszlás

Az intravénásan alkalmazott Natpar megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 5,35 l.

Biotranszformáció

In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a Natpar ürülése főként a májon keresztül történik, a vese kisebb szerepet játszik a folyamatban.

Elimináció

A májban a parathormont a katepszinek elhasítják. A vesében a parathormon és a C-terminális fragmentek hatékonyan ürülnek glomeruláris filtrációval.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

A parathormon (rDNS) viselkedését egy nyílt elrendezésű PK/PD vizsgálatban értékelték, amely során

7 hypoparathyreosisos beteg egyszeri 50, illetve 100 mikrogrammos subcutan adagot kapott, 7 napos kimosódási időszakkal az adagok között.

A Natpar a plazma csúcskoncentrációját (átlag Tmax) 5–30 percen belül éri el, majd 1–2 óra múlva egy második – rendszerint – kisebb csúcsértéket is elér. A látszólagos terminális felezési idő (t1/2) 3,02 óra volt az 50 mikrogrammos adag, és 2,83 óra a 100 mikrogrammos adag esetében. A maximális átlagos szérum kalciumszint-emelkedés (amely 12 óra után következett be) körülbelül 0,125 mmol/l volt az 50 mikrogrammos adag, és 0,175 mmol/l a 100 mikrogrammos adag esetében.

Az ásványi anyagcserére kifejtett hatás

A parathormon (rDNS) kezelés során a hypoparathyreosisban szenvedő betegeknél dózisfüggően nő a szérum kalciumkoncentráció. Egyetlen parathormon (rDNS) injekciót követően az átlagos szérum

összkalciumszint 10–12 óra múlva érte el a csúcskoncentrációt. A calcaemiás válasz a beadás után több mint 24 óráig fennmaradt.

Kalciumkiválasztás a vizeletben

A Natpar-kezelés során 13, illetve 23%-kal csökken a kalcium vizelettel történő kiválasztása (50, illetve 100 mikrogrammos adagok esetén), mélypontját 3–6 óra alatt éri el, és 16–24 óra alatt tér vissza az adagolás előtti szintre.

Foszfát

A Natpar-injekciót követően a szérum foszfátszintje a PTH(1–84) szinthez képest arányosan csökken az első 4 óra alatt, és ez a csökkenés az injekció beadását követő 24 óra során fennmarad.

Aktív D-vitamin

A szérum 1,25-(OH)2D szintje növekszik a Natpar egyetlen adagjának beadása után. Maximális szintjét körülbelül 12 óra múlva éri el, majd 24 óra múlva tér vissza a kiindulás körüli értékre. Az 50 mikrogrammos adag beadását követően a szérumban az 1,25-(OH)2D nagyobb mértékű emelkedését figyelték meg, mint a 100 mikrogammos adag beadása után, ami valószínűleg a vese

25-hidroxi-D-vitamin-1-hidroxiláz enzimének a szérum kalciumszint általi közvetlen gátlásának köszönhető.

Speciális betegcsoportok

Májkárosodás

Hat-hat, nem hypoparathyreosisos, azonban közepes fokú (Child-Pugh 7–9 [B]) májkárosodásban szenvedő férfi-, illetve nőbeteggel végeztek farmakokinetikai vizsgálatot, amelynek keretében összehasonlították a 12 fős csoport eredményeit egy normál májműködésű betegekből álló, megfelelően párosított csoport eredményeivel. Egyetlen 100 mikrogrammos subcutan adag alkalmazását követően az átlagos Cmax- és a kiinduláskori korrigált Cmax-értékek 18–20%-kal nagyobbak voltak a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál májműködésű betegek esetén. A 2 májfunkciós csoport között nem volt látható különbség a teljes szérum kalciumkoncentráció / idő profilokban. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén nem javasolt a Natpar adagjának módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem

állnak rendelkezésre.

Vesekárosodás

A Natpar egyszeri 100 mikrogrammos subcutan dózisának alkalmazása után 16, normál veseműködésű (kreatininclearance (CLcr) > 80 ml/perc) és 16 vesekárosodásban szenvedő betegnél vizsgálták a farmakokinetikát. A PTH átlagos maximális koncentrációja (Cmax) 100 mikrogramm parathormon (rDNS) beadását követően enyhe és közepesen súlyos (CLcr: 30–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén 23%-kal nagyobb volt, mint normál veseműködésű

betegek esetén. A PTH expozíció az AUC0–utolsó és a kiindulási korrigált AUC0–utolsó érték alapján 3,9%, illetve 2,5% volt, ami magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél megfigyelt érték.

A fenti eredmények alapján enyhe és közepesen súlyos (CLcr: 30–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Dializált betegeknél nem végeztek vizsgálatokat. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Időskorúak

A Natpar-ral végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy megállapítható legyen, hogy az idősebb betegek válasza eltér-e a fiatalabb betegek válaszától.

Nemek közötti különbség

A REPLACE vizsgálatban nem figyeltek meg a nemekkel kapcsolatos, klinikailag releváns különbségeket.

Testsúly

A testsúly alapján nincs szükség a dózis módosítására.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, mutagenitási, termékenységre és általános reprodukcióra kifejtett toxicitási és lokális tolerancia – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Két éven keresztül naponta Natpar injekcióval kezelt patkányoknál dózisfüggő fokozott csontnövekedés, valamint a csonttumorok, pl. osteosarcoma megnövekedett előfordulási gyakorisága volt tapasztalható, feltehetőleg nem genotoxikus mechanizmus alapján. A csontok patkányoknál és embernél eltérő élettani folyamatai miatt ennek az adatnak a klinikai jelentősége nem ismert. A klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg osteosarcomát.

A Natpar nem befolyásolta hátrányosan a termékenységet vagy a korai embrionális fejlődést patkányoknál, az embriofoetalis fejlődést patkányoknál és nyulaknál, illetve a pre/postnatalis fejlődést patkányoknál. A laktáló patkányok tejébe minimális mennyiségű Natpar választódik ki.

Hat hónapon keresztül naponta subcutan alkalmazott adagokkal kezelt majmoknál a renalis tubularis mineralizáció megnövekedett előfordulási gyakorisága volt tapasztalható a klinikai expozíciós szintnél 2,7-szer magasabb expozíciós szinteknél a legmagasabb dózis mellett.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Por

Nátrium-klorid

Mannit

Citromsav-monohidrát

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Oldószer

Metakrezol

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

Elkészített oldat

Az elkészített oldat hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolva legfeljebb 14 napig, hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 25°C-on tárolva pedig legfeljebb 3 napig őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását a 14 napos felhasználhatósági időtartam alatt.

A fénytől való védelem érdekében az elkészített oldatos patront tartalmazó tollat tartsa jól lezárva.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az előretöltött patront tartsa a patrontartójában, a külső dobozban.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

A patrontartóban található, 2 brómbutil gumidugós, kétrekeszes patron I. típusú üvegből készült, és rollnizott (alumínium) kupakkal és (brómbutil) gumidugóval van lezárva.

Natpar 25 mikrogramm

A lila patrontartóban az egyes patronok 350 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaznak por formájában az első rekeszben, és 1000 mikroliter oldószert a második rekeszben (ez 14 adagnak felel meg).

Natpar 50 mikrogramm

A piros patrontartóban az egyes patronok 700 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaznak por formájában az első rekeszben és 1000 mikroliter oldószert a második rekeszben (ez 14 adagnak felel meg).

Natpar 75 mikrogramm

A szürke patrontartóban az egyes patronok 1050 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaznak por formájában az első rekeszben és 1000 mikroliter oldószert a második rekeszben (ez 14 adagnak felel meg).

Natpar 100 mikrogramm

A kék patrontartóban az egyes patronok 1400 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaznak por formájában az első rekeszben és 1000 mikroliter oldószert a második rekeszben (ez 14 adagnak felel meg).

Kiszerelés: 2 patront tartalmazó doboz.

A doboz/patron színe jelzi a készítmény hatáserősségét:

25 mikrogramm – lila

50 mikrogramm – piros

75 mikrogramm – szürke

100 mikrogramm – kék

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A parathormon (rDNS) újrahasználható injekciós tollal együtt használt patron segítségével adható be. Egy tollat kizárólag egy beteg használhat. Minden injekcióhoz új steril tűre van szükség.

31 G × 8 mm-es, injekciós tollhoz való tűt kell használni. A feloldás után a folyadéknak színtelennek és látható részecskéktől gyakorlatilag mentesnek kell lennie. A parathormon (rDNS) nem adható be, ha az elkészített oldat zavaros elszíneződött, vagy látható részecskéket tartalmaz.

Az oldatot a feloldás során vagy után NE RÁZZA FEL! A rázástól denaturálódhat a hatóanyag.

Az újrahasználható toll használata előtt olvassa el a betegtájékoztatóban található használati útmutatót.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited 5 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Írország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1078/001

EU/1/15/1078/002

EU/1/15/1078/003

EU/1/15/1078/004

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. április 24.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.