Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nemdatine (memantine) – Alkalmazási előírás - N06DX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveNemdatine
ATC-kódN06DX01
Hatóanyagmemantine
GyártóActavis Group PTC ehf.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Nemdatine 5 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 4,15 mg memantinnal egyenértékű.

Ismert hatású segédanyagok:

0,47 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Fehér, ovális alakú, mindkét oldalán domború, 8 mm × 4,5 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „M5” bevéséssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek kezelése.

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést kizárólag az Alzheimer-típusú demencia diagnózisában és kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos rendelheti el, illetve felügyelheti. A kezelés, csak akkor kezdhető el, ha rendelkezésre áll egy olyan gondozó személy, aki rendszeresen felügyeli a beteg gyógyszerszedését. A diagnózist a mindenkor érvényben lévő diagnosztikai irányelvek szerint kell felállítani. A memantin tolerálhatóságát és adagolását rendszeresen felül kell vizsgálni, lehetőleg a kezelés megkezdését követő három hónapon belül. Ezt követően a memantin terápiás előnyét és a beteg kezeléssel szembeni toleranciáját az érvényben lévő klinikai irányelvek szerint kell rendszeresen felülvizsgálni. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, ameddig a memantin terápiás előnyöket biztosít, és a beteg tolerálja a terápiát. A memantin-kezelés leállítását akkor kell megfontolni, ha a terápiás hatás már nem bizonyított vagy a beteg nem tolerálja a kezelést.

Adagolás

Felnőttek:

Dózisbeállítás

A maximális napi dózis 20 mg. A nemkívánatos hatások kockázatának csökkentése érdekében a fenntartó dózis a terápia első 3 hete alatt heti 5 mg-os dózisnöveléssel érhető el, az alábbiak szerint. A dózisemelés elősegítése érdekében más hatáserősségű tabletták is rendelkezésre állnak.

1. hét (1-7. nap):

A betegnek naponta egy 5 mg-os filmtablettát (5 mg) kell bevennie, 7 napon keresztül.

2. hét (8-14. nap):

A betegnek naponta két 5 mg-os filmtablettát (10 mg) kell bevennie, 7 napon keresztül.

3. hét (15-21. nap):

A betegnek naponta három 5 mg-os filmtablettát (15 mg) kell bevennie, 7 napon keresztül.

A 4. héttől kezdődően:

A betegnek naponta négy 5 mg-os filmtablettát (20 mg) kell bevennie.

Fenntartó dózis

Az ajánlott fenntartó dózis naponta 20 mg.

Idősek: A klinikai vizsgálatok alapján a 65 év feletti betegek számára ajánlott dózis naponta 20 mg, a fent leírtak szerint.

Gyerekek és serdülők: A Nemdatine alkalmazása a biztonságossági és hatásossági adatok hiányára való tekintettel 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.

Vesekárosodás: Kismértékben károsodott veseműködésű betegek esetében (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) a napi dózis 10 mg. Amennyiben a kezelést a beteg legalább 7 napig jól tolerálta, az adag a standard titrálási séma szerint napi 20 mg-ig emelhető. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance 5-29 ml/perc) a napi dózis 10 mg kell, hogy legyen.

Májkárosodás: Enyhe vagy közepesen súlyos májkqárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Plugh A és Child-Pugh B) nincs szükség dózismódosításra. A memantin súlyos májkárosodásban történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Nemdatine alkalmazása nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

A Nemdatine-t naponta egyszer, ugyanabban az időben kell bevenni. A filmtabletta étellel vagy anélkül is bevehető.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kellő körültekintés javasolt az epilepsziában szenvedő betegeknél, valamint azoknál, akiknek kórelőzményében konvulziók vagy epilepsziára hajlamosító tényezők szerepelnek.

Kerülendő az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-antagonisták, pl. amantadin, ketamin vagy dextrometorfán egyidejű alkalmazása. Ezek a vegyületek a memantinnal megegyező receptorrendszerre hatnak, ezért a mellékhatások (elsősorban a központi idegrendszeri [CNS] mellékhatások) gyakorisága és intenzitása fokozódhat (lásd még a 4.5 pont).

Egyes tényezők, melyek emelhetik a vizelet pH értékét (lásd 5.2 pont „Elimináció”), a beteg fokozott monitorozását tehetik szükségessé. Ezen faktorok közé tartozik például az étrend drasztikus

megváltozása, pl. húst tartalmazó étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy nagymennyiségű, alkalizáló gyomorsavlekötők bevitele. A vizelet pH-értékének emelkedését renalis tubularis acidosis (RTA), vagy a húgyúti rendszer Proteus baktériumok által okozott súlyos fertőzése is előidézheti.

A legtöbb klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik kevéssel a vizsgálatot megelőzően szívinfarktuson estek át, dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedtek (NYHA III-IV) vagy nem volt beállítható a magas vérnyomásuk. Ennek következtében csak kevés adat áll rendelkezésre, így az ilyen állapotú betegeket szoros ellenőrizés alatt kell tartani.

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A memantin farmakológiai hatása és hatásmechanizmusa alapján az alábbi kölcsönhatások jöhetnek létre:

-A hatásmechanizmus alapján feltehető, hogy az L-dopa, dopaminerg agonisták és antikolinerg szerek hatása erősödhet NMDA-antagonistákkal, pl. memantinnal, egyidejű alkalmazáskor. A barbiturátok és neuroleptikumok hatása csökkenhet. A memantin izomrelaxánsokkal, dantrolennel vagy baklofénnel történő egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezek hatását, ezért szükségessé válhat a dózis módosítása.

-A farmakotoxikus pszichózis kockázata miatt kerülendő memantin és amantadin egyidejű alkalmazása. Mindkét vegyület kémiailag rokonságban áll az NMDA-antagonistákkal. Ugyanez igaz lehet a ketamin és dextrometorfán esetében is (lásd még a 4.4 pont). Egy olyan esetet is közöltek, amely bizonyos kockázatra utal a memantin és fenitoin kombinált alkalmazása esetén.

-A vesén át az amantadinnal megegyező kationos transzportrendszeren keresztül kiválasztódó egyéb hatóanyagok, pl. a cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin és nikotin, szintén kölcsönhatásba léphetnek a memantinnal, ami potenciálisan magasabb plazmaszinthez vezethet.

-Csökkenhet a hidroklorotiazid (HCT) szérumszintje, ha a memantint HCT-vel vagy bármilyen HCT kombinációval együtt alkalmazzák.

-A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) emelkedésének elszigetelt eseteiről számoltak be az egyidejűleg warfarinnal is kezelt betegeknél. Bár ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg, a protrombinidő vagy a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) szoros monitorozása javasolt az egyidejűleg orális antikoagulánsokkal is kezelt betegeknél.

Egészséges, fiatal alanyokkal végzett, egyszeri dózisokat alkalmazó farmakokinetikai (PK) vizsgálatokban nem észleltek számottevő hatóanyag-hatóanyag kölcsönhatást a memantin és a gliburid/metformin vagy a donepezil között.

Egy, egészséges fiatalokkal végzett klinikai vizsgálatban a memantin nem befolyásolta lényegesen a galantamin farmakokinetikáját.

A memantin in vitro nem gátolta a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A enzimeket, a flavintartalmú monoxigenázt, az epoxid-hidrolázt vagy a szulfatálást.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Memantin-expozíciónak kitett terhességekre vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a memantin potenciálisan lassíthatja a méhen belüli fejlődést az emberi expozíciónak megfelelő, vagy kissé magasabb dózisok mellett (lásd 5.3 pont). A lehetséges humán

kockázat nem ismert. Terhesség alatt a memantin kizárólag egyértelműen indokolt esetben alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a memantin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a vegyület lipofil tulajdonságát figyelembe véve valószínűleg igen. A memantint szedő nők nem szoptathatnak.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kór általában károsan befolyásolja a járművezetési és csökkenti a gépkezelési képességeket. Továbbá a Nemdatine kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért az ambuláns betegeket fokozott óvatosságra kell inteni.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az enyhétől a súlyos stádiumig terjedő demenciában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban összesen 1784 beteget kezeltek memantinnal, 1595 beteget pedig placebóval. A memantin, illetve a placebo mellett előforduló mellékhatások összesített gyakorisága nem különbözött, a mellékhatások általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak. A leggyakoribb mellékhatás, ami a memantinnal kezelt csoportban nagyobb gyakorisággal fordult elő, mint a placebóval kezelt csoportban, a szédülés (6,3% vs. 5,6%), a fejfájás (5,2% vs. 3,9%), a székrekedés (4,6% vs. 2,6%), az aluszékonyság (3,4% vs. 2,2%) és a hypertonia (4,1% vs. 2,8%) volt.

A következő táblázatban felsorolt mellékhatásokat a memantinnal végzett klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatal óta gyűjtötték össze. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A mellékhatások szervrendszerenként, a következő gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – 1/100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Nem gyakori

Gombafertőzések

 

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori

Gyógyszer túlérzékenység

 

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

Gyakori

Aluszékonyság

 

 

Nem gyakori

Zavartság

 

 

Nem gyakori

Hallucinációk1

 

 

Nem ismert

Pszichotikus reakciók2

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori

Szédülés

 

 

Gyakori

Egyensúlyzavar

 

 

Nem gyakori

Járászavar

 

 

Nagyon ritka

Görcsrohamok

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Nem gyakori

Szívelégtelenség

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

Gyakori

Hypertonia

 

 

Nem gyakori

Vénás

 

 

 

 

 

thrombosis/thromboembolia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

 

 

betegségek és tünetek

Gyakori

Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Székrekedés

 

Nem gyakori

Hányás

 

Nem ismert

Pancreatitis2

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori

Emelkedett májfunkciós értékek

 

Nem ismert

Hepatitis

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő

 

 

reakciók

Gyakori

Fejfájás

 

Nem gyakori

Kimerültség

1Hallucinációkat elsősorban súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél figyeltek meg. 2A gyógyszer forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján jelentett elszigetelt esetek.

Az Alzheimer-kór depresszióval, öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossággal társulhat. A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a memantinnal kezelt betegeknél is jelentettek ilyen eseményeket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján túladagolásról csak kevés információ áll rendelkezésre.

Tünetek: Viszonylag nagy dózisú túladagolások (200 mg illetve 105 mg/nap 3 napig) vagy csak fáradékonyság, gyengeség tüneteivel és/vagy hasmenéssel vagy semmilyen tünettel nem jártak. A 140 mg alatti vagy nem ismert dózisú túladagolások mellett a betegeknél központi idegrendszeri (zavartság, álmosság, aluszékonyság, szédülés, izgatottság, agresszió, hallucináció és járászavar) és/vagy emésztőrendszeri tünetek (hányás és hasmenés) jelentkeztek.

A legnagyobb mértékű túladagolást, összesen 2000 mg memantin orális bevételét a beteg központi idegrendszeri tünetekkel (10 napos kóma, később diplopia és nyugtalanság) élte túl. A beteg tüneti kezelést és plazmaferezist kapott, maradandó szövődmény nélkül felgyógyult.

Egy másik nagydózisú túladagolási esetben a beteg szintén életben maradt, és felgyógyult. A beteg 400 mg per os memantint kapott. A betegnél központi idegrendszeri tünetek léptek fel, pl. nyugtalanság, pszichózis, látási hallucinációk, fokozott görcskészség, aluszékonyság, stupor és eszméletvesztés.

Kezelés: Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Az intoxikáció vagy túladagolás kezelésére nincs specifikus antidotum. A hatóanyag eltávolítására szükség szerint az elfogadott klinikai beavatkozásokat, pl. gyomormosás, aktív szén (az enterohepaticus körforgás megszakítása), a vizelet savanyítása, forszírozott diurézis kell alkalmazni.

A központi idegrendszer (CNS) túlstimulálására utaló jelek és tünetek esetén megfontolandó körültekintő tüneti kezelés alkalmazása.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb anti-demencia gyógyszerek, ATC kód: N06D X01

Hatásmechanizmus

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy neurodegeneratív demenciában a glutamát neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptorok működési zavara hozzájárul mind a tünetek megjelenéséhez, mind a betegség progressziójához.

A memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor-antagonista. Azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet modulálja, mely neuronális diszfunkcióhoz vezethet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegpopulációval végzett pivotális monoterápia vizsgálatba (MMSE/Mini Mental State Examination – rövid vizsgálat az elmeállapot felmérésére, kiindulási összpontszám 3-14) összesen 252 járóbeteget vontak be. A vizsgálat

6. hónapjában a placebóval való összehasonlításban a memantin-kezelés előnyös hatásai voltak kimutathatók (vizsgált esetek elemzése [observed cases analysis], - a kezelőorvos által személyes beszélgetés alapján megállapított változás, plusz a kezelőorvos átfogó értékelése a beteg állapotáról, a beteg ápolójának véleményét is figyelembe véve [CIBIC-plus/Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus,]: p=0,025; Alzheimer-kór együttműködési vizsgálat – mindennapi tevékenységek értékelésére kidolgozott mutató, ADCS-ADLsev skála [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living]: p=0,003; és a jelentős mértékű állapotromlás értékelésére kidolgozott mutató [SIB/Severe Impairment Battery: p=0,002).

Egy, enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek (kiindulási MMSE összpontszám 10--22) memantin monoterápiával végzett kezelését értékelő pivotális vizsgálatba 403 beteget vontak be. A placebóval összevetve a memantinnal kezelt betegeknél statisztikailag szignifikánsan jobb eredmények mutatkoztak az elsődleges végpontok tekintetében a 24. héten elvégzett utolsó megfigyelés értékelése [LOCF/Last Observation Carried Forward] terén, vagyis az Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív alskála, a felismerés teljesítmény alapú mérése (ADAS-Cog/Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) (p=0,003), valamint a CIBIC-plus skála (p=0,004) tekintetében. Egy másik, az enyhe-közepesen súlyos Alzheimer-kór vizsgálatát célzó, monoterápia vizsgálatban összesen 470 beteget (kiindulási MMSE összpontszám 11-23) randomizáltak. Az előzetesen meghatározott primer analízisben az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében a 24. héten nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget.

Hat, közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kórban (MMSE összpontszám 20) szenvedő betegekkel lefolytatott fázis III, placebo-kontrollos, 6 hónapos vizsgálat (beleértve ebbe a monoterápiás ill. beállított dózisú acetilkolinészteráz-gátlót szedő betegekkel végzett vizsgálatokat is) meta-analízise szerint a memantin statisztikailag szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a kognitív, a globális és a funkcionális paraméterek tekintetében is. Amikor külön-külön elemezték azokat a betegeket, akiknél mindhárom paraméter egyidejűleg rosszabbodott, az eredmények azt mutatták, hogy a memantin statisztikailag szignifikáns módon előzte meg az állapotromlást, mivel a placebo csoportban kétszer annyi beteg állapota romlott mindhárom paraméter tekintetében, mint a memantin csoportban (21% vs.

11%, p 0,0001).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A memantin abszolút biohasznosulása megközelítőleg 100%-os. A tmax 3 és 8 óra közötti érték. Nincs arra mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását.

Eloszlás:

Napi 20 mg-os memantin dózis alkalmazásakor 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt érthető el, nagymértékű egyénenkénti eltéréssel. 5-30 mg napi dózisok alkalmazása mellett 0,52-os átlagos cerebrospinalis folyadék (CSF)/szérum arányt kalkuláltak. Az eloszlási térfogat körülbelül 10 l/ttkg. A memantin mintegy 45%-a plazmafehérjékhez kötött.

Biotranszformáció:

Az emberi szervezetben keringő memantinnal rokon vegyületek 80%-a az anyavegyületként van jelen. A fő humán metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6-hidroxi-memantin izomerikus keveréke, valamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA-antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P450 által katalizált metabolizmust.

Egy, 14C-memantin orális beadását vizsgáló kutatásban a bevitt dózis átlagosan 84%-a volt 20 napon belül visszanyerhető, több mint 99% a veséken keresztül választódott ki.

Elimináció:

A memantin eliminációja monoexponenciális, a terminális t1/2 60-100 óra. Normál veseműködésű önkénteseknél 170 ml/perc/1,73 m2 teljes clearance (Cltot) mérhető, és a teljes renalis clearance egy része tubuláris szekréció útján megy végbe.

A veséken történő kiválasztás tubuláris reabszorpcióval is jár, amelyet valószínűleg kationtranszport proteinek közvetítenek. Lúgos vizelet mellett a memantin renalis eliminációs aránya hetedére-kilencedére csökkenhet (lásd 4.4 pont). A vizelet alkalizációjának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsavlekötők nagymértékű bevitele is.

Linearitás:

Önkénteseken végzett vizsgálatok lineáris farmakokinetikát igazoltak a 10-40 mg dózistartományban.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat:

Napi 20 mg memantin dózis mellett a cerebrospinalis folyadék (CSF) szintje megegyezik a memantin ki-értékével (ki=inhibitor konstans), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 μmol.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon végzett rövidtávú vizsgálatokban a memantin - más NMDA-antagonistákhoz hasonlóan - csak nagyon magas szérumkoncentrációs csúcsokat eredményező dózisok mellett idézett elő neuronalis vakuolizációt és necrosist (Olney léziók). A vakuolizációt és necrosist ataxia, valamint egyéb preklinikai jelek előzték meg. Mivel ezt a hatást sem hosszú-távú patkánykísérletben, sem más, nem rágcsálókon végzett kísérletben nem észlelték, így ezen eredmények klinikai jelentősége ismeretlen.

A rágcsálókkal és kutyákkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a szemészeti elváltozások inkonzisztens előfordulását figyelték meg, amit azonban a majmoknál nem tapasztaltak. A memantinnal folytatott klinikai vizsgálatok során végzett specifikus szemvizsgálatok nem tártak fel semmiféle szemészeti változást.

A rágcsálók tüdő-makrofágjaiban phospholipidosist figyeltek meg, ami a lysosomákban felhalmozódott memantin hatására volt visszavezethető. Ez a hatás más, kationos amfifilikus tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok esetében is megfigyelhető volt. Összefüggés lehet a fent leírt felhalmozódás és a tüdőben megfigyelt vakuolizáció között. A hatás rágcsálóknál csak igen magas dózisok mellett jelentkezett. A jelenség klinikai jelentősége nem ismert.

A memantinnal végzett standard vizsgálatok során nem mutattak ki genotoxicitást. Az egereken és patkányokon élethosszig végzett vizsgálatok nem mutattak karcinogenitást. A memantin a patkányok és nyulak esetén nem bizonyult teratogénnek, még az anyaállatra toxikus mértékű dózis mellett sem, és nem mutatták ki a memantin fertilitást károsító hatását sem. Patkányoknál a foetus növekedésének csökkenését figyelték meg az emberi expozícióval megegyező, vagy azt kismértékben meghaladó expozíciós szintek mellett.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz

A típusú kroszpovidon

Talkum

Magnézium-sztearát

Tablettabevonat:

Opadry II Fehér 33G28435:

Hipromellóz 6cP

Titán-dioxid (E171)

Laktóz-monohidrát

Makrogol 3350

Triacetin

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC-Alumínium buborékcsomagolás.

Kiszerelés

Buborékcsomagolás: 42 és 98 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Izland

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/824/001

EU/1/13/824/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. április 22.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nemdatine 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 8,31 mg memantinnal egyenértékű.

Ismert hatású segédanyagok:

0,95 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Fehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, 9,8 mm × 4.9 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel és „M10” bevéséssel ugyanezen az oldalon.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést kizárólag az Alzheimer-típusú demencia diagnózisában és kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos rendelheti el, illetve felügyelheti. A kezelés, csak akkor kezdhető el, ha rendelkezésre áll egy olyan gondozó személy, aki rendszeresen felügyeli a beteg gyógyszerszedését. A diagnózist a mindenkor érvényben lévő diagnosztikai irányelvek szerint kell felállítani. A memantin tolerálhatóságát és adagolását rendszeresen felül kell vizsgálni, lehetőleg a kezelés megkezdését követő három hónapon belül. Ezt követően a memantin terápiás előnyét és a beteg kezeléssel szembeni toleranciáját az érvényben lévő klinikai irányelvek szerint kell rendszeresen felülvizsgálni. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, ameddig a memantin terápiás előnyöket biztosít, és a beteg tolerálja a terápiát. A memantin-kezelés leállítását akkor kell megfontolni, ha a terápiás hatás már nem bizonyított vagy a beteg nem tolerálja a kezelést.

Adagolás

Felnőttek:

Dózisbeállítás

A maximális napi dózis 20 mg. A nemkívánatos hatások kockázatának csökkentése érdekében a fenntartó dózis a terápia első 3 hete alatt heti 5 mg-os dózisnöveléssel érhető el, az alábbiak szerint. A dózisemelés elősegítése érdekében más hatáserősségű tabletták is rendelkezésre állnak.

1. hét (1-7. nap):

A betegnek naponta fél 10 mg-os filmtablettát (5 mg) kell bevennie, 7 napon keresztül.

2. hét (8-14. nap):

A betegnek naponta egy 10 mg-os filmtablettát (10 mg) kell bevennie, 7 napon keresztül.

3. hét (15-21. nap):

A betegnek naponta egy és fél 10 mg-os filmtablettát (15 mg) kell bevennie, 7 napon keresztül.

A 4. héttől kezdődően:

A betegnek naponta két 10 mg-os filmtablettát (20 mg) kell bevennie.

Fenntartó dózis

Az ajánlott fenntartó dózis naponta 20 mg.

Idősek: A klinikai vizsgálatok alapján a 65 év feletti betegek számára ajánlott dózis naponta 20 mg (két darab 10 mg-os filmtabletta naponta egyszer), a fent leírtak szerint.

Gyerekek és serdülők: A Nemdatine alkalmazása a biztonságossági és hatásossági adatok hiányára való tekintettel 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.

Vesekárosodás: Kismértékben károsodott veseműködésű betegek esetében (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) a napi dózis 10 mg. Amennyiben a kezelést a beteg legalább 7 napig jól tolerálta, az adag a standard titrálási séma szerint napi 20 mg-ig emelhető. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance 5-29 ml/perc) a napi dózis 10 mg kell, hogy legyen.

Májkárosodás: Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Plugh A és Child-Pugh B) nincs szükség dózismódosításra. A memantin súlyos májkárosodásban történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Nemdatine alkalmazása nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

A Nemdatine-t naponta egyszer, ugyanabban az időben kell bevenni. A filmtabletta étellel vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kellő körültekintés javasolt az epilepsziában szenvedő betegeknél, valamint azoknál, akiknek kórelőzményében konvulziók vagy epilepsziára hajlamosító tényezők szerepelnek.

Kerülendő az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-antagonisták, pl. amantadin, ketamin vagy dextrometorfán egyidejű alkalmazása. Ezek a vegyületek a memantinnal megegyező receptorrendszerre hatnak, ezért a mellékhatások (elsősorban a központi idegrendszeri [CNS] mellékhatások) gyakorisága és intenzitása fokozódhat (lásd még a 4.5 pont).

Egyes tényezők, melyek emelhetik a vizelet pH értékét (lásd 5.2 pont „Elimináció”), a beteg fokozott monitorozását tehetik szükségessé. Ezen faktorok közé tartozik például az étrend drasztikus megváltozása, pl. húst tartalmazó étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy nagymennyiségű, alkalizáló gyomorsavlekötők bevitele. A vizelet pH-értékének emelkedését renalis tubularis acidosis (RTA), vagy a húgyúti rendszer Proteus baktériumok által okozott súlyos fertőzése is előidézheti.

A legtöbb klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik kevéssel a vizsgálatot megelőzően szívinfarktuson estek át, dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedtek (NYHA III-IV) vagy nem volt beállítható a magas vérnyomásuk. Ennek következtében csak kevés adat áll rendelkezésre, így az ilyen állapotú betegeket szoros ellenőrizés alatt kell tartani.

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A memantin farmakológiai hatása és hatásmechanizmusa alapján az alábbi kölcsönhatások jöhetnek létre:

-A hatásmechanizmus alapján feltehető, hogy az L-dopa, dopaminerg agonisták és antikolinerg szerek hatása erősödhet NMDA-antagonistákkal, pl. memantinnal, egyidejű alkalmazáskor. A barbiturátok és neuroleptikumok hatása csökkenhet. A memantin izomrelaxánsokkal, dantrolennel vagy baklofénnel történő egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezek hatását, ezért szükségessé válhat a dózis módosítása.

-A farmakotoxikus pszichózis kockázata miatt kerülendő memantin és amantadin egyidejű alkalmazása. Mindkét vegyület kémiailag rokonságban áll az NMDA-antagonistákkal. Ugyanez igaz lehet a ketamin és dextrometorfán esetében is (lásd még a 4.4 pont). Egy olyan esetet is közöltek, amely bizonyos kockázatra utal a memantin és fenitoin kombinált alkalmazása esetén.

-A vesén át az amantadinnal megegyező kationos transzportrendszeren keresztül kiválasztódó egyéb hatóanyagok, pl. a cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin és nikotin, szintén kölcsönhatásba léphetnek a memantinnal, ami potenciálisan magasabb plazmaszinthez vezethet.

-Csökkenhet a hidroklorotiazid (HCT) szérumszintje, ha a memantint HCT-vel vagy bármilyen HCT kombinációval együtt alkalmazzák.

-A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) emelkedésének elszigetelt eseteiről számoltak be az egyidejűleg warfarinnal is kezelt betegeknél. Bár ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg, a protrombinidő vagy a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) szoros monitorozása javasolt az egyidejűleg orális antikoagulánsokkal is kezelt betegeknél.

Egészséges, fiatal alanyokkal végzett, egyszeri dózisokat alkalmazó farmakokinetikai (PK) vizsgálatokban nem észleltek számottevő hatóanyag-hatóanyag kölcsönhatást a memantin és a gliburid/metformin vagy a donepezil között.

Egy, egészséges fiatalokkal végzett klinikai vizsgálatban a memantin nem befolyásolta lényegesen a galantamin farmakokinetikáját.

A memantin in vitro nem gátolta a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A enzimeket, a flavintartalmú monoxigenázt, az epoxid-hidrolázt vagy a szulfatálást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Memantin-expozíciónak kitett terhességekre vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a memantin potenciálisan lassíthatja a méhen belüli fejlődést az emberi

expozíciónak megfelelő, vagy kissé magasabb dózisok mellett (lásd 5.3 pont). A lehetséges humán kockázat nem ismert. Terhesség alatt a memantin kizárólag egyértelműen indokolt esetben alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a memantin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a vegyület lipofil tulajdonságát figyelembe véve valószínűleg igen. A memantint szedő nők nem szoptathatnak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kór általában károsan befolyásolja a járművezetési és csökkenti a gépkezelési képességeket. Továbbá a Nemdatine kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért az ambuláns betegeket fokozott óvatosságra kell inteni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az enyhétől a súlyos stádiumig terjedő demenciában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban összesen 1784 beteget kezeltek memantinnal, 1595 beteget pedig placebóval. A memantin, illetve a placebo mellett előforduló mellékhatások összesített gyakorisága nem különbözött, a mellékhatások általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak. A leggyakoribb mellékhatás, ami a memantinnal kezelt csoportban nagyobb gyakorisággal fordult elő, mint a placebóval kezelt csoportban, a szédülés (6,3% vs. 5,6%), a fejfájás (5,2% vs. 3,9%), a székrekedés (4,6% vs. 2,6%), az aluszékonyság (3,4% vs. 2,2%) és a hypertonia (4,1% vs. 2,8%) volt.

A következő táblázatban felsorolt mellékhatásokat a memantinnal végzett klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatal óta gyűjtötték össze. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A mellékhatások szervrendszerenként, a következő gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – 1/100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem gyakori

Gombafertőzések

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Gyógyszer túlérzékenység

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

Gyakori

Aluszékonyság

 

Nem gyakori

Zavartság

 

Nem gyakori

Hallucinációk1

 

Nem ismert

Pszichotikus reakciók2

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Szédülés

 

Gyakori

Egyensúlyzavar

 

Nem gyakori

Járászavar

 

Nagyon ritka

Görcsrohamok

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori

Szívelégtelenség

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Gyakori

Hypertonia

 

 

 

Nem gyakori

Vénás

 

 

thrombosis/thromboembolia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

 

 

betegségek és tünetek

Gyakori

Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Székrekedés

 

Nem gyakori

Hányás

 

Nem ismert

Pancreatitis2

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori

Emelkedett májfunkciós értékek

 

Nem ismert

Hepatitis

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő

 

 

reakciók

Gyakori

Fejfájás

 

Nem gyakori

Kimerültség

1Hallucinációkat elsősorban súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél figyeltek meg. 2A gyógyszer forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján jelentett elszigetelt esetek.

Az Alzheimer-kór depresszióval, öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossággal társulhat. A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a memantinnal kezelt betegeknél is jelentettek ilyen eseményeket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján túladagolásról csak kevés információ áll rendelkezésre.

Tünetek: Viszonylag nagy dózisú túladagolások (200 mg illetve 105 mg/nap 3 napig) vagy csak fáradékonyság, gyengeség tüneteivel és/vagy hasmenéssel vagy semmilyen tünettel nem jártak. A 140 mg alatti vagy nem ismert dózisú túladagolások mellett a betegeknél központi idegrendszeri (zavartság, álmosság, aluszékonyság, szédülés, izgatottság, agresszió, hallucináció és járászavar) és/vagy emésztőrendszeri tünetek (hányás és hasmenés) jelentkeztek.

A legnagyobb mértékű túladagolást, összesen 2000 mg memantin orális bevételét a beteg központi idegrendszeri tünetekkel (10 napos kóma, később diplopia és nyugtalanság) élte túl. A beteg tüneti kezelést és plazmaferezist kapott, maradandó szövődmény nélkül felgyógyult.

Egy másik nagydózisú túladagolási esetben a beteg szintén életben maradt, és felgyógyult. A beteg 400 mg per os memantint kapott. A betegnél központi idegrendszeri tünetek léptek fel, pl. nyugtalanság, pszichózis, látási hallucinációk, fokozott görcskészség, aluszékonyság, stupor és eszméletvesztés.

Kezelés: Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Az intoxikáció vagy túladagolás kezelésére nincs specifikus antidotum. A hatóanyag eltávolítására szükség szerint az elfogadott klinikai beavatkozásokat, pl. gyomormosás, aktív szén (az enterohepaticus körforgás megszakítása), a vizelet savanyítása, forszírozott diurézis kell alkalmazni.

A központi idegrendszer (CNS) túlstimulálására utaló jelek és tünetek esetén megfontolandó körültekintő tüneti kezelés alkalmazása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb anti-demencia gyógyszerek, ATC kód: N06D X01

Hatásmechanizmus

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy neurodegeneratív demenciában a glutamát neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptorok működési zavara hozzájárul mind a tünetek megjelenéséhez, mind a betegség progressziójához.

A memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor-antagonista. Azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet modulálja, mely neuronális diszfunkcióhoz vezethet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegpopulációval végzett pivotális monoterápia vizsgálatba (MMSE/Mini Mental State Examination – rövid vizsgálat az elmeállapot felmérésére, kiindulási összpontszám 3-14) összesen 252 járóbeteget vontak be. A vizsgálat

6. hónapjában a placebóval való összehasonlításban a memantin-kezelés előnyös hatásai voltak kimutathatók (vizsgált esetek elemzése [observed cases analysis], - a kezelőorvos által személyes beszélgetés alapján megállapított változás, plusz a kezelőorvos átfogó értékelése a beteg állapotáról, a beteg ápolójának véleményét is figyelembe véve [CIBIC-plus/Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus,]: p=0,025; Alzheimer-kór együttműködési vizsgálat – mindennapi tevékenységek értékelésére kidolgozott mutató, ADCS-ADLsev skála [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living]: p=0,003; és a jelentős mértékű állapotromlás értékelésére kidolgozott mutató [SIB/Severe Impairment Battery: p=0,002).

Egy, enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek (kiindulási MMSE összpontszám 10--22) memantin monoterápiával végzett kezelését értékelő pivotális vizsgálatba 403 beteget vontak be. A placebóval összevetve a memantinnal kezelt betegeknél statisztikailag szignifikánsan jobb eredmények mutatkoztak az elsődleges végpontok tekintetében a 24. héten elvégzett utolsó megfigyelés értékelése [LOCF/Last Observation Carried Forward] terén, vagyis az Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív alskála, a felismerés teljesítmény alapú mérése (ADAS-Cog/Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) (p=0,003), valamint a CIBIC-plus skála (p=0,004) tekintetében. Egy másik, az enyhe-közepesen súlyos Alzheimer-kór vizsgálatát célzó, monoterápia vizsgálatban összesen 470 beteget (kiindulási MMSE összpontszám 11-23) randomizáltak. Az előzetesen meghatározott primer analízisben az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében a 24. héten nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget.

Hat, közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kórban (MMSE összpontszám 20) szenvedő betegekkel lefolytatott fázis III, placebo-kontrollos, 6 hónapos vizsgálat (beleértve ebbe a monoterápiás ill. beállított dózisú acetilkolinészteráz-gátlót szedő betegekkel végzett vizsgálatokat is) meta-analízise szerint a memantin statisztikailag szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a kognitív, a globális és a funkcionális paraméterek tekintetében is. Amikor külön-külön elemezték azokat a betegeket, akiknél mindhárom paraméter egyidejűleg rosszabbodott, az eredmények azt mutatták, hogy a memantin statisztikailag szignifikáns módon előzte meg az állapotromlást, mivel a placebo csoportban kétszer annyi beteg állapota romlott mindhárom paraméter tekintetében, mint a memantin csoportban (21% vs.

11%, p 0,0001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A memantin abszolút biohasznosulása megközelítőleg 100%-os. A tmax 3 és 8 óra közötti érték. Nincs arra mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását.

Eloszlás:

Napi 20 mg-os memantin dózis alkalmazásakor 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt érthető el, nagymértékű egyénenkénti eltéréssel. 5-30 mg napi dózisok alkalmazása mellett 0,52-os átlagos cerebrospinalis folyadék (CSF)/szérum arányt kalkuláltak. Az eloszlási térfogat körülbelül 10 l/ttkg. A memantin mintegy 45%-a plazmafehérjékhez kötött.

Biotranszformáció:

Az emberi szervezetben keringő memantinnal rokon vegyületek 80%-a az anyavegyületként van jelen. A fő humán metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6-hidroxi-memantin izomerikus keveréke, valamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA-antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P450 által katalizált metabolizmust.

Egy, 14C-memantin orális beadását vizsgáló kutatásban a bevitt dózis átlagosan 84%-a volt 20 napon belül visszanyerhető, több mint 99% a veséken keresztül választódott ki.

Elimináció:

A memantin eliminációja monoexponenciális, a terminális t1/2 60-100 óra. Normál veseműködésű önkénteseknél 170 ml/perc/1,73 m2 teljes clearance (Cltot) mérhető, és a teljes renalis clearance egy része tubuláris szekréció útján megy végbe.

A veséken történő kiválasztás tubuláris reabszorpcióval is jár, amelyet valószínűleg kationtranszport proteinek közvetítenek. Lúgos vizelet mellett a memantin renalis eliminációs aránya hetedére-kilencedére csökkenhet (lásd 4.4 pont). A vizelet alkalizációjának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsavlekötők nagymértékű bevitele is.

Linearitás:

Önkénteseken végzett vizsgálatok lineáris farmakokinetikát igazoltak a 10-40 mg dózistartományban.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat:

Napi 20 mg memantin dózis mellett a cerebrospinalis folyadék (CSF) szintje megegyezik a memantin ki-értékével (ki=inhibitor konstans), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 μmol.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon végzett rövidtávú vizsgálatokban a memantin - más NMDA-antagonistákhoz hasonlóan - csak nagyon magas szérumkoncentrációs csúcsokat eredményező dózisok mellett idézett elő neuronalis vakuolizációt és necrosist (Olney léziók). A vakuolizációt és necrosist ataxia, valamint egyéb preklinikai jelek előzték meg. Mivel ezt a hatást sem hosszú-távú patkánykísérletben, sem más, nem rágcsálókon végzett kísérletben nem észlelték, így ezen eredmények klinikai jelentősége ismeretlen.

A rágcsálókkal és kutyákkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a szemészeti elváltozások inkonzisztens előfordulását figyelték meg, amit azonban a majmoknál nem tapasztaltak. A memantinnal folytatott klinikai vizsgálatok során végzett specifikus szemvizsgálatok nem tártak fel semmiféle szemészeti változást.

A rágcsálók tüdő-makrofágjaiban phospholipidosist figyeltek meg, ami a lysosomákban felhalmozódott memantin hatására volt visszavezethető. Ez a hatás más, kationos amfifilikus tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok esetében is megfigyelhető volt. Összefüggés lehet a fent leírt felhalmozódás és a tüdőben megfigyelt vakuolizáció között. A hatás rágcsálóknál csak igen magas dózisok mellett jelentkezett. A jelenség klinikai jelentősége nem ismert.

A memantinnal végzett standard vizsgálatok során nem mutattak ki genotoxicitást. Az egereken és patkányokon élethosszig végzett vizsgálatok nem mutattak karcinogenitást. A memantin a patkányok és nyulak esetén nem bizonyult teratogénnek, még az anyaállatra toxikus mértékű dózis mellett sem, és nem mutatták ki a memantin fertilitást károsító hatását sem. Patkányoknál a foetus növekedésének csökkenését figyelték meg az emberi expozícióval megegyező, vagy azt kismértékben meghaladó expozíciós szintek mellett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz

A típusú kroszpovidon

Talkum

Magnézium-sztearát

Tablettabevonat:

Opadry II Fehér 33G28435:

Hipromellóz 6cP

Titán-dioxid (E171)

Laktóz-monohidrát

Makrogol 3350

Triacetin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

<[Kizárólag a HDPE tartályra vonatkozóan:]>

A felnyitást követően 100 napon belül felhasználandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC-Alumínium buborékcsomagolás.

HDPE tartály

Kiszerelés

Buborékcsomagolás: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 és 112 filmtabletta.

Tartály: 100 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/824/003

EU/1/13/824/004

EU/1/13/824/005

EU/1/13/824/006

EU/1/13/824/007

EU/1/13/824/008

EU/1/13/824/009

EU/1/13/824/010

EU/1/13/824/019

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. április 22.

11.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nemdatine 15 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

15 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 12,46 mg memantinnal egyenértékű.

Ismert hatású segédanyagok:

1,42 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Narancssárga, ovális alakú, mindkét oldalán domború, 11,4 mm × 6,4 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „M15” bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést kizárólag az Alzheimer-típusú demencia diagnózisában és kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos rendelheti el, illetve felügyelheti. A kezelés, csak akkor kezdhető el, ha rendelkezésre áll egy olyan gondozó személy, aki rendszeresen felügyeli a beteg gyógyszerszedését. A diagnózist a mindenkor érvényben lévő diagnosztikai irányelvek szerint kell felállítani. A memantin tolerálhatóságát és adagolását rendszeresen felül kell vizsgálni, lehetőleg a kezelés megkezdését követő három hónapon belül. Ezt követően a memantin terápiás előnyét és a beteg kezeléssel szembeni toleranciáját az érvényben lévő klinikai irányelvek szerint kell rendszeresen felülvizsgálni. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, ameddig a memantin terápiás előnyöket biztosít, és a beteg tolerálja a terápiát. A memantin-kezelés leállítását akkor kell megfontolni, ha a terápiás hatás már nem bizonyított vagy a beteg nem tolerálja a kezelést.

Adagolás

Felnőttek:

Dózisbeállítás

A maximális napi dózis 20 mg. A nemkívánatos hatások kockázatának csökkentése érdekében a fenntartó dózis a terápia első 3 hete alatt heti 5 mg-os dózisnöveléssel érhető el, az alábbiak szerint.

1. hét (1-7. nap):

A betegnek naponta egy 5 mg-os filmtablettát (5 mg) kell bevennie, 7 napon keresztül.

2. hét (8-14. nap):

A betegnek naponta egy 10 mg-os filmtablettát (10 mg) kell bevennie, 7 napon keresztül.

3. hét (15-21. nap):

A betegnek naponta egy 15 mg-os filmtablettát (15 mg) kell bevennie, 7 napon keresztül.

A 4. héttől kezdődően:

A betegnek naponta egy 20 mg-os filmtablettát (20 mg) kell bevennie.

Fenntartó dózis

Az ajánlott fenntartó dózis naponta 20 mg.

Idősek: A klinikai vizsgálatok alapján a 65 év feletti betegek számára ajánlott dózis naponta 20 mg, a fent leírtak szerint.

Gyerekek és serdülők: A Nemdatine alkalmazása a biztonságossági és hatásossági adatok hiányára való tekintettel 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.

Vesekárosodás: Kismértékben károsodott veseműködésű betegek esetében (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) a napi dózis 10 mg. Amennyiben a kezelést a beteg legalább 7 napig jól tolerálta, az adag a standard titrálási séma szerint napi 20 mg-ig emelhető. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance 5-29 ml/perc) a napi dózis 10 mg kell, hogy legyen.

Májkárosodás: Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Plugh A és Child-Pugh B) nincs szükség dózismódosításra. A memantin súlyos májkárosodásban történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Nemdatine alkalmazása nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

A Nemdatine-t naponta egyszer, ugyanabban az időben kell bevenni. A filmtabletta étellel vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kellő körültekintés javasolt az epilepsziában szenvedő betegeknél, valamint azoknál, akiknek kórelőzményében konvulziók vagy epilepsziára hajlamosító tényezők szerepelnek.

Kerülendő az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-antagonisták, pl. amantadin, ketamin vagy dextrometorfán egyidejű alkalmazása. Ezek a vegyületek a memantinnal megegyező receptorrendszerre hatnak, ezért a mellékhatások (elsősorban a központi idegrendszeri [CNS] mellékhatások) gyakorisága és intenzitása fokozódhat (lásd még a 4.5 pont).

Egyes tényezők, melyek emelhetik a vizelet pH értékét (lásd 5.2 pont „Elimináció”), a beteg fokozott monitorozását tehetik szükségessé. Ezen faktorok közé tartozik például az étrend drasztikus megváltozása, pl. húst tartalmazó étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy nagymennyiségű,

alkalizáló gyomorsavlekötők bevitele. A vizelet pH-értékének emelkedését renalis tubularis acidosis (RTA), vagy a húgyúti rendszer Proteus baktériumok által okozott súlyos fertőzése is előidézheti.

A legtöbb klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik kevéssel a vizsgálatot megelőzően szívinfarktuson estek át, dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedtek (NYHA III-IV) vagy nem volt beállítható a magas vérnyomásuk. Ennek következtében csak kevés adat áll rendelkezésre, így az ilyen állapotú betegeket szoros ellenőrizés alatt kell tartani.

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A memantin farmakológiai hatása és hatásmechanizmusa alapján az alábbi kölcsönhatások jöhetnek létre:

-A hatásmechanizmus alapján feltehető, hogy az L-dopa, dopaminerg agonisták és antikolinerg szerek hatása erősödhet NMDA-antagonistákkal, pl. memantinnal, egyidejű alkalmazáskor. A barbiturátok és neuroleptikumok hatása csökkenhet. A memantin izomrelaxánsokkal, dantrolennel vagy baklofénnel történő egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezek hatását, ezért szükségessé válhat a dózis módosítása.

-A farmakotoxikus pszichózis kockázata miatt kerülendő memantin és amantadin egyidejű alkalmazása. Mindkét vegyület kémiailag rokonságban áll az NMDA-antagonistákkal. Ugyanez igaz lehet a ketamin és dextrometorfán esetében is (lásd még a 4.4 pont). Egy olyan esetet is közöltek, amely bizonyos kockázatra utal a memantin és fenitoin kombinált alkalmazása esetén.

-A vesén át az amantadinnal megegyező kationos transzportrendszeren keresztül kiválasztódó egyéb hatóanyagok, pl. a cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin és nikotin, szintén kölcsönhatásba léphetnek a memantinnal, ami potenciálisan magasabb plazmaszinthez vezethet.

-Csökkenhet a hidroklorotiazid (HCT) szérumszintje, ha a memantint HCT-vel vagy bármilyen HCT kombinációval együtt alkalmazzák.

-A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) emelkedésének elszigetelt eseteiről számoltak be az egyidejűleg warfarinnal is kezelt betegeknél. Bár ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg, a protrombinidő vagy a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) szoros monitorozása javasolt az egyidejűleg orális antikoagulánsokkal is kezelt betegeknél.

Egészséges, fiatal alanyokkal végzett, egyszeri dózisokat alkalmazó farmakokinetikai (PK) vizsgálatokban nem észleltek számottevő hatóanyag-hatóanyag kölcsönhatást a memantin és a gliburid/metformin vagy a donepezil között.

Egy, egészséges fiatalokkal végzett klinikai vizsgálatban a memantin nem befolyásolta lényegesen a galantamin farmakokinetikáját.

A memantin in vitro nem gátolta a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A enzimeket, a flavintartalmú monoxigenázt, az epoxid-hidrolázt vagy a szulfatálást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Memantin-expozíciónak kitett terhességekre vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a memantin potenciálisan lassíthatja a méhen belüli fejlődést az emberi expozíciónak megfelelő, vagy kissé magasabb dózisok mellett (lásd 5.3 pont). A lehetséges humán kockázat nem ismert. Terhesség alatt a memantin kizárólag egyértelműen indokolt esetben alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a memantin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a vegyület lipofil tulajdonságát figyelembe véve valószínűleg igen. A memantint szedő nők nem szoptathatnak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kór általában károsan befolyásolja a járművezetési és csökkenti a gépkezelési képességeket. Továbbá a Nemdatine kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért az ambuláns betegeket fokozott óvatosságra kell inteni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az enyhétől a súlyos stádiumig terjedő demenciában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban összesen 1784 beteget kezeltek memantinnal, 1595 beteget pedig placebóval. A memantin, illetve a placebo mellett előforduló mellékhatások összesített gyakorisága nem különbözött, a mellékhatások általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak. A leggyakoribb mellékhatás, ami a memantinnal kezelt csoportban nagyobb gyakorisággal fordult elő, mint a placebóval kezelt csoportban, a szédülés (6,3% vs. 5,6%), a fejfájás (5,2% vs. 3,9%), a székrekedés (4,6% vs. 2,6%), az aluszékonyság (3,4% vs. 2,2%) és a hypertonia (4,1% vs. 2,8%) volt.

A következő táblázatban felsorolt mellékhatásokat a memantinnal végzett klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatal óta gyűjtötték össze. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A mellékhatások szervrendszerenként, a következő gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – 1/100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Nem gyakori

Gombafertőzések

 

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori

Gyógyszer túlérzékenység

 

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

Gyakori

Aluszékonyság

 

 

Nem gyakori

Zavartság

 

 

Nem gyakori

Hallucinációk1

 

 

Nem ismert

Pszichotikus reakciók2

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori

Szédülés

 

 

Gyakori

Egyensúlyzavar

 

 

Nem gyakori

Járászavar

 

 

Nagyon ritka

Görcsrohamok

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Nem gyakori

Szívelégtelenség

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

Gyakori

Hypertonia

 

 

Nem gyakori

Vénás

 

 

 

thrombosis/thromboembolia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

 

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

Gyakori

Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Székrekedés

 

Nem gyakori

Hányás

 

Nem ismert

Pancreatitis2

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori

Emelkedett májfunkciós értékek

 

Nem ismert

Hepatitis

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő

 

 

reakciók

Gyakori

Fejfájás

 

Nem gyakori

Kimerültség

1Hallucinációkat elsősorban súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél figyeltek meg. 2A gyógyszer forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján jelentett elszigetelt esetek.

Az Alzheimer-kór depresszióval, öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossággal társulhat. A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a memantinnal kezelt betegeknél is jelentettek ilyen eseményeket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján túladagolásról csak kevés információ áll rendelkezésre.

Tünetek: Viszonylag nagy dózisú túladagolások (200 mg illetve 105 mg/nap 3 napig) vagy csak fáradékonyság, gyengeség tüneteivel és/vagy hasmenéssel vagy semmilyen tünettel nem jártak. A 140 mg alatti vagy nem ismert dózisú túladagolások mellett a betegeknél központi idegrendszeri (zavartság, álmosság, aluszékonyság, szédülés, izgatottság, agresszió, hallucináció és járászavar) és/vagy emésztőrendszeri tünetek (hányás és hasmenés) jelentkeztek.

A legnagyobb mértékű túladagolást, összesen 2000 mg memantin orális bevételét a beteg központi idegrendszeri tünetekkel (10 napos kóma, később diplopia és nyugtalanság) élte túl. A beteg tüneti kezelést és plazmaferezist kapott, maradandó szövődmény nélkül felgyógyult.

Egy másik nagydózisú túladagolási esetben a beteg szintén életben maradt, és felgyógyult. A beteg 400 mg per os memantint kapott. A betegnél központi idegrendszeri tünetek léptek fel, pl. nyugtalanság, pszichózis, látási hallucinációk, fokozott görcskészség, aluszékonyság, stupor és eszméletvesztés.

Kezelés: Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Az intoxikáció vagy túladagolás kezelésére nincs specifikus antidotum. A hatóanyag eltávolítására szükség szerint az elfogadott klinikai beavatkozásokat, pl. gyomormosás, aktív szén (az enterohepaticus körforgás megszakítása), a vizelet savanyítása, forszírozott diurézis kell alkalmazni.

A központi idegrendszer (CNS) túlstimulálására utaló jelek és tünetek esetén megfontolandó körültekintő tüneti kezelés alkalmazása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb anti-demencia gyógyszerek, ATC kód: N06D X01

Hatásmechanizmus

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy neurodegeneratív demenciában a glutamát neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptorok működési zavara hozzájárul mind a tünetek megjelenéséhez, mind a betegség progressziójához.

A memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor-antagonista. Azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet modulálja, mely neuronális diszfunkcióhoz vezethet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegpopulációval végzett pivotális monoterápia vizsgálatba (MMSE/Mini Mental State Examination – rövid vizsgálat az elmeállapot felmérésére, kiindulási összpontszám 3-14) összesen 252 járóbeteget vontak be. A vizsgálat

6. hónapjában a placebóval való összehasonlításban a memantin-kezelés előnyös hatásai voltak kimutathatók (vizsgált esetek elemzése [observed cases analysis], - a kezelőorvos által személyes beszélgetés alapján megállapított változás, plusz a kezelőorvos átfogó értékelése a beteg állapotáról, a beteg ápolójának véleményét is figyelembe véve [CIBIC-plus/Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus,]: p=0,025; Alzheimer-kór együttműködési vizsgálat – mindennapi tevékenységek értékelésére kidolgozott mutató, ADCS-ADLsev skála [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living]: p=0,003; és a jelentős mértékű állapotromlás értékelésére kidolgozott mutató [SIB/Severe Impairment Battery: p=0,002).

Egy, enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek (kiindulási MMSE összpontszám 10--22) memantin monoterápiával végzett kezelését értékelő pivotális vizsgálatba 403 beteget vontak be. A placebóval összevetve a memantinnal kezelt betegeknél statisztikailag szignifikánsan jobb eredmények mutatkoztak az elsődleges végpontok tekintetében a 24. héten elvégzett utolsó megfigyelés értékelése [LOCF/Last Observation Carried Forward] terén, vagyis az Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív alskála, a felismerés teljesítmény alapú mérése (ADAS-Cog/Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) (p=0,003), valamint a CIBIC-plus skála (p=0,004) tekintetében. Egy másik, az enyhe-közepesen súlyos Alzheimer-kór vizsgálatát célzó, monoterápia vizsgálatban összesen 470 beteget (kiindulási MMSE összpontszám 11-23) randomizáltak. Az előzetesen meghatározott primer analízisben az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében a 24. héten nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget.

Hat, közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kórban (MMSE összpontszám 20) szenvedő betegekkel lefolytatott fázis III, placebo-kontrollos, 6 hónapos vizsgálat (beleértve ebbe a monoterápiás ill. beállított dózisú acetilkolinészteráz-gátlót szedő betegekkel végzett vizsgálatokat is) meta-analízise szerint a memantin statisztikailag szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a kognitív, a globális és a funkcionális paraméterek tekintetében is. Amikor külön-külön elemezték azokat a betegeket, akiknél mindhárom paraméter egyidejűleg rosszabbodott, az eredmények azt mutatták, hogy a memantin statisztikailag szignifikáns módon előzte meg az állapotromlást, mivel a placebo csoportban kétszer annyi beteg állapota romlott mindhárom paraméter tekintetében, mint a memantin csoportban (21% vs.

11%, p 0,0001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A memantin abszolút biohasznosulása megközelítőleg 100%-os. A tmax 3 és 8 óra közötti érték. Nincs arra mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását.

Eloszlás:

Napi 20 mg-os memantin dózis alkalmazásakor 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt érthető el, nagymértékű egyénenkénti eltéréssel. 5-30 mg napi dózisok alkalmazása mellett 0,52-os átlagos cerebrospinalis folyadék (CSF)/szérum arányt kalkuláltak. Az eloszlási térfogat körülbelül 10 l/ttkg. A memantin mintegy 45%-a plazmafehérjékhez kötött.

Biotranszformáció:

Az emberi szervezetben keringő memantinnal rokon vegyületek 80%-a az anyavegyületként van jelen. A fő humán metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6-hidroxi-memantin izomerikus keveréke, valamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA-antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P450 által katalizált metabolizmust.

Egy, 14C-memantin orális beadását vizsgáló kutatásban a bevitt dózis átlagosan 84%-a volt 20 napon belül visszanyerhető, több mint 99% a veséken keresztül választódott ki.

Elimináció:

A memantin eliminációja monoexponenciális, a terminális t1/2 60-100 óra. Normál veseműködésű önkénteseknél 170 ml/perc/1,73 m2 teljes clearance (Cltot) mérhető, és a teljes renalis clearance egy része tubuláris szekréció útján megy végbe.

A veséken történő kiválasztás tubuláris reabszorpcióval is jár, amelyet valószínűleg kationtranszport proteinek közvetítenek. Lúgos vizelet mellett a memantin renalis eliminációs aránya hetedére-kilencedére csökkenhet (lásd 4.4 pont). A vizelet alkalizációjának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsavlekötők nagymértékű bevitele is.

Linearitás:

Önkénteseken végzett vizsgálatok lineáris farmakokinetikát igazoltak a 10-40 mg dózistartományban.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat:

Napi 20 mg memantin dózis mellett a cerebrospinalis folyadék (CSF) szintje megegyezik a memantin ki-értékével (ki=inhibitor konstans), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 μmol.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon végzett rövidtávú vizsgálatokban a memantin - más NMDA-antagonistákhoz hasonlóan - csak nagyon magas szérumkoncentrációs csúcsokat eredményező dózisok mellett idézett elő neuronalis vakuolizációt és necrosist (Olney léziók). A vakuolizációt és necrosist ataxia, valamint egyéb preklinikai jelek előzték meg. Mivel ezt a hatást sem hosszú-távú patkánykísérletben, sem más, nem rágcsálókon végzett kísérletben nem észlelték, így ezen eredmények klinikai jelentősége ismeretlen.

A rágcsálókkal és kutyákkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a szemészeti elváltozások inkonzisztens előfordulását figyelték meg, amit azonban a majmoknál nem tapasztaltak. A memantinnal folytatott klinikai vizsgálatok során végzett specifikus szemvizsgálatok nem tártak fel semmiféle szemészeti változást.

A rágcsálók tüdő-makrofágjaiban phospholipidosist figyeltek meg, ami a lysosomákban felhalmozódott memantin hatására volt visszavezethető. Ez a hatás más, kationos amfifilikus tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok esetében is megfigyelhető volt. Összefüggés lehet a fent leírt felhalmozódás és a tüdőben megfigyelt vakuolizáció között. A hatás rágcsálóknál csak igen magas dózisok mellett jelentkezett. A jelenség klinikai jelentősége nem ismert.

A memantinnal végzett standard vizsgálatok során nem mutattak ki genotoxicitást. Az egereken és patkányokon élethosszig végzett vizsgálatok nem mutattak karcinogenitást. A memantin a patkányok és nyulak esetén nem bizonyult teratogénnek, még az anyaállatra toxikus mértékű dózis mellett sem, és nem mutatták ki a memantin fertilitást károsító hatását sem. Patkányoknál a foetus növekedésének csökkenését figyelték meg az emberi expozícióval megegyező, vagy azt kismértékben meghaladó expozíciós szintek mellett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz

A típusú kroszpovidon

Talkum

Magnézium-sztearát

Tablettabevonat:

Opadry II Narancs 33G230001:

Hipromellóz 6cP

Titán-dioxid (E171)

Laktóz-monohidrát

Makrogol 3350

Triacetin

Sárga-, vörös- és fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC-Alumínium buborékcsomagolás.

Kiszerelés

Buborékcsomagolás: 7, 42 és 98 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/824/011

EU/1/13/824/012

EU/1/13/824/013

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. április 22.

12.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nemdatine 5 mg filmtabletta

Nemdatine 10 mg filmtabletta

Nemdatine 15 mg filmtabletta

Nemdatine 20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 4,15 mg memantinnal egyenértékű. 10 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 8,31 mg memantinnal egyenértékű. 15 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 12,46 mg memantinnal egyenértékű. 20 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 16,62 mg memantinnal egyenértékű.

Ismert hatású segédanyagok:

5 mg-os filmtabletta: 0,47 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. 10 mg-os filmtabletta: 0,95 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. 15 mg-os filmtabletta: 1,42 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. 20 mg-os filmtabletta: 1,89 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Az 5 mg-os filmtabletta fehér, ovális alakú, mindkét oldalán domború, 8 mm × 4.5 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „M5” bevéséssel.

A 10 mg-os filmtabletta fehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, 9,8 mm × 4.9 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel és „M10” bevéséssel ugyanezen az oldalon. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

A 15 mg-os filmtabletta narancssárga, ovális alakú, mindkét oldalán domború, 11,4 mm × 6,4 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „M15” bevéséssel.

A 20 mg-os filmtabletta sötét rózsaszínű, ovális alakú, mindkét oldalán domború, 12,6 mm × 7 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „M20” bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést kizárólag az Alzheimer-típusú demencia diagnózisában és kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos rendelheti el, illetve felügyelheti. A kezelés, csak akkor kezdhető el, ha rendelkezésre áll egy olyan gondozó személy, aki rendszeresen felügyeli a beteg gyógyszerszedését. A diagnózist a mindenkor érvényben lévő diagnosztikai irányelvek szerint kell felállítani. A memantin tolerálhatóságát és adagolását rendszeresen felül kell vizsgálni, lehetőleg a kezelés megkezdését követő három hónapon belül. Ezt követően a memantin terápiás előnyét és a beteg kezeléssel szembeni toleranciáját az érvényben lévő klinikai irányelvek szerint kell rendszeresen felülvizsgálni. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, ameddig a memantin terápiás előnyöket biztosít, és a beteg tolerálja a

terápiát. A memantin-kezelés leállítását akkor kell megfontolni, ha a terápiás hatás már nem bizonyított vagy a beteg nem tolerálja a kezelést.

Adagolás

Felnőttek:

Dózisbeállítás

Az ajánlott kezdő dózis 5 mg. amit a terápia első 4 hete alatt fokozatosan kell az ajánlott fenntartó adagig emelni az alábbiak szerint:

1. hét (1-7. nap):

A betegnek naponta egy 5 mg-os (fehér, ovális alakú) filmtablettát kell bevennie, 7 napon keresztül.

2. hét (8-14. nap):

A betegnek naponta egy 10 mg-os (fehér, kapszula alakú) filmtablettát kell bevennie, 7 napon keresztül.

3. hét (15-21. nap):

A betegnek naponta egy 15 mg-os (narancssárga, ovális alakú) filmtablettát kell bevennie, 7 napon keresztül.

4. hét (22-28. nap):

A betegnek naponta egy 20 mg-os (sötét rózsaszínű, ovális alakú) filmtablettát kell bevennie.

A maximális napi dózis 20 mg.

Fenntartó dózis

Az ajánlott fenntartó dózis naponta 20 mg.

Idősek: A klinikai vizsgálatok alapján a 65 év feletti betegek számára ajánlott dózis naponta 20 mg (20 mg-os naponta egyszer), a fent leírtak szerint.

Gyerekek és serdülők: A Nemdatine alkalmazása a biztonságossági és hatásossági adatok hiányára való tekintettel 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.

Vesekárosodás: Kismértékben károsodott veseműködésű betegek esetében (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) a napi dózis 10 mg. Amennyiben a kezelést a beteg legalább 7 napig jól tolerálta, az adag a standard titrálási séma szerint napi 20 mg-ig emelhető. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance 5-29 ml/perc) a napi dózis 10 mg kell, hogy legyen.

Májkárosodás: Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Plugh A és Child-Pugh B) nincs szükség dózismódosításra. A memantin súlyos májkárosodásban történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Nemdatine alkalmazása nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

A Nemdatine-t naponta egyszer, ugyanabban az időben kell bevenni. A filmtabletta étellel vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kellő körültekintés javasolt az epilepsziában szenvedő betegeknél, valamint azoknál, akiknek kórelőzményében konvulziók vagy epilepsziára hajlamosító tényezők szerepelnek.

Kerülendő az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-antagonisták, pl. amantadin, ketamin vagy dextrometorfán egyidejű alkalmazása. Ezek a vegyületek a memantinnal megegyező receptorrendszerre hatnak, ezért a mellékhatások (elsősorban a központi idegrendszeri [CNS] mellékhatások) gyakorisága és intenzitása fokozódhat (lásd még a 4.5 pont).

Egyes tényezők, melyek emelhetik a vizelet pH értékét (lásd 5.2 pont „Elimináció”), a beteg fokozott monitorozását tehetik szükségessé. Ezen faktorok közé tartozik például az étrend drasztikus megváltozása, pl. húst tartalmazó étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy nagymennyiségű, alkalizáló gyomorsavlekötők bevitele. A vizelet pH-értékének emelkedését renalis tubularis acidosis (RTA), vagy a húgyúti rendszer Proteus baktériumok által okozott súlyos fertőzése is előidézheti.

A legtöbb klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik kevéssel a vizsgálatot megelőzően szívinfarktuson estek át, dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedtek (NYHA III-IV) vagy nem volt beállítható a magas vérnyomásuk. Ennek következtében csak kevés adat áll rendelkezésre, így az ilyen állapotú betegeket szoros ellenőrizés alatt kell tartani.

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A memantin farmakológiai hatása és hatásmechanizmusa alapján az alábbi kölcsönhatások jöhetnek létre:

-A hatásmechanizmus alapján feltehető, hogy az L-dopa, dopaminerg agonisták és antikolinerg szerek hatása erősödhet NMDA-antagonistákkal, pl. memantinnal, egyidejű alkalmazáskor. A barbiturátok és neuroleptikumok hatása csökkenhet. A memantin izomrelaxánsokkal, dantrolennel vagy baklofénnel történő egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezek hatását, ezért szükségessé válhat a dózis módosítása.

-A farmakotoxikus pszichózis kockázata miatt kerülendő memantin és amantadin egyidejű alkalmazása. Mindkét vegyület kémiailag rokonságban áll az NMDA-antagonistákkal. Ugyanez igaz lehet a ketamin és dextrometorfán esetében is (lásd még a 4.4 pont). Egy olyan esetet is közöltek, amely bizonyos kockázatra utal a memantin és fenitoin kombinált alkalmazása esetén.

-A vesén át az amantadinnal megegyező kationos transzportrendszeren keresztül kiválasztódó egyéb hatóanyagok, pl. a cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin és nikotin, szintén kölcsönhatásba léphetnek a memantinnal, ami potenciálisan magasabb plazmaszinthez vezethet.

-Csökkenhet a hidroklorotiazid (HCT) szérumszintje, ha a memantint HCT-vel vagy bármilyen HCT kombinációval együtt alkalmazzák.

-A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) emelkedésének elszigetelt eseteiről számoltak be az egyidejűleg warfarinnal is kezelt betegeknél. Bár ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg, a protrombinidő vagy a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) szoros monitorozása javasolt az egyidejűleg orális antikoagulánsokkal is kezelt betegeknél.

Egészséges, fiatal alanyokkal végzett, egyszeri dózisokat alkalmazó farmakokinetikai (PK) vizsgálatokban nem észleltek számottevő hatóanyag-hatóanyag kölcsönhatást a memantin és a gliburid/metformin vagy a donepezil között.

Egy, egészséges fiatalokkal végzett klinikai vizsgálatban a memantin nem befolyásolta lényegesen a galantamin farmakokinetikáját.

A memantin in vitro nem gátolta a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A enzimeket, a flavintartalmú monoxigenázt, az epoxid-hidrolázt vagy a szulfatálást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Memantin-expozíciónak kitett terhességekre vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a memantin potenciálisan lassíthatja a méhen belüli fejlődést az emberi expozíciónak megfelelő, vagy kissé magasabb dózisok mellett (lásd 5.3 pont). A lehetséges humán kockázat nem ismert. Terhesség alatt a memantin kizárólag egyértelműen indokolt esetben alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a memantin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a vegyület lipofil tulajdonságát figyelembe véve valószínűleg igen. A memantint szedő nők nem szoptathatnak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kór általában károsan befolyásolja a járművezetési és csökkenti a gépkezelési képességeket. Továbbá a Nemdatine kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért az ambuláns betegeket fokozott óvatosságra kell inteni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az enyhétől a súlyos stádiumig terjedő demenciában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban összesen 1784 beteget kezeltek memantinnal, 1595 beteget pedig placebóval. A memantin, illetve a placebo mellett előforduló mellékhatások összesített gyakorisága nem különbözött, a mellékhatások általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak. A leggyakoribb mellékhatás, ami a memantinnal kezelt csoportban nagyobb gyakorisággal fordult elő, mint a placebóval kezelt csoportban, a szédülés (6,3% vs. 5,6%), a fejfájás (5,2% vs. 3,9%), a székrekedés (4,6% vs. 2,6%), az aluszékonyság (3,4% vs. 2,2%) és a hypertonia (4,1% vs. 2,8%) volt.

A következő táblázatban felsorolt mellékhatásokat a memantinnal végzett klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatal óta gyűjtötték össze. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A mellékhatások szervrendszerenként, a következő gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – 1/100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem gyakori

Gombafertőzések

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Gyógyszer túlérzékenység

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

Gyakori

Aluszékonyság

 

 

 

Nem gyakori

Zavartság

 

Nem gyakori

Hallucinációk1

 

Nem ismert

Pszichotikus reakciók2

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Szédülés

 

Gyakori

Egyensúlyzavar

 

Nem gyakori

Járászavar

 

Nagyon ritka

Görcsrohamok

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori

Szívelégtelenség

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Gyakori

Hypertonia

 

Nem gyakori

Vénás

 

 

thrombosis/thromboembolia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

 

 

betegségek és tünetek

Gyakori

Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Székrekedés

 

Nem gyakori

Hányás

 

Nem ismert

Pancreatitis2

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori

Emelkedett májfunkciós értékek

 

Nem ismert

Hepatitis

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő

 

 

reakciók

Gyakori

Fejfájás

 

Nem gyakori

Kimerültség

1Hallucinációkat elsősorban súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél figyeltek meg. 2A gyógyszer forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján jelentett elszigetelt esetek.

Az Alzheimer-kór depresszióval, öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossággal társulhat. A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a memantinnal kezelt betegeknél is jelentettek ilyen eseményeket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján túladagolásról csak kevés információ áll rendelkezésre.

Tünetek: Viszonylag nagy dózisú túladagolások (200 mg illetve 105 mg/nap 3 napig) vagy csak fáradékonyság, gyengeség tüneteivel és/vagy hasmenéssel vagy semmilyen tünettel nem jártak. A 140 mg alatti vagy nem ismert dózisú túladagolások mellett a betegeknél központi idegrendszeri (zavartság, álmosság, aluszékonyság, szédülés, izgatottság, agresszió, hallucináció és járászavar) és/vagy emésztőrendszeri tünetek (hányás és hasmenés) jelentkeztek.

A legnagyobb mértékű túladagolást, összesen 2000 mg memantin orális bevételét a beteg központi idegrendszeri tünetekkel (10 napos kóma, később diplopia és nyugtalanság) élte túl. A beteg tüneti kezelést és plazmaferezist kapott, maradandó szövődmény nélkül felgyógyult.

Egy másik nagydózisú túladagolási esetben a beteg szintén életben maradt, és felgyógyult. A beteg 400 mg per os memantint kapott. A betegnél központi idegrendszeri tünetek léptek fel, pl. nyugtalanság, pszichózis, látási hallucinációk, fokozott görcskészség, aluszékonyság, stupor és eszméletvesztés.

Kezelés: Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Az intoxikáció vagy túladagolás kezelésére nincs specifikus antidotum. A hatóanyag eltávolítására szükség szerint az elfogadott klinikai beavatkozásokat, pl. gyomormosás, aktív szén (az enterohepaticus körforgás megszakítása), a vizelet savanyítása, forszírozott diurézis kell alkalmazni.

A központi idegrendszer (CNS) túlstimulálására utaló jelek és tünetek esetén megfontolandó körültekintő tüneti kezelés alkalmazása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb anti-demencia gyógyszerek, ATC kód: N06D X01

Hatásmechanizmus

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy neurodegeneratív demenciában a glutamát neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptorok működési zavara hozzájárul mind a tünetek megjelenéséhez, mind a betegség progressziójához.

A memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor-antagonista. Azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet modulálja, mely neuronális diszfunkcióhoz vezethet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegpopulációval végzett pivotális monoterápia vizsgálatba (MMSE/Mini Mental State Examination – rövid vizsgálat az elmeállapot felmérésére, kiindulási összpontszám 3-14) összesen 252 járóbeteget vontak be. A vizsgálat

6. hónapjában a placebóval való összehasonlításban a memantin-kezelés előnyös hatásai voltak kimutathatók (vizsgált esetek elemzése [observed cases analysis], - a kezelőorvos által személyes beszélgetés alapján megállapított változás, plusz a kezelőorvos átfogó értékelése a beteg állapotáról, a beteg ápolójának véleményét is figyelembe véve [CIBIC-plus/Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus,]: p=0,025; Alzheimer-kór együttműködési vizsgálat – mindennapi tevékenységek értékelésére kidolgozott mutató, ADCS-ADLsev skála [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living]: p=0,003; és a jelentős mértékű állapotromlás értékelésére kidolgozott mutató [SIB/Severe Impairment Battery: p=0,002).

Egy, enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek (kiindulási MMSE összpontszám 10--22) memantin monoterápiával végzett kezelését értékelő pivotális vizsgálatba 403 beteget vontak be. A placebóval összevetve a memantinnal kezelt betegeknél statisztikailag szignifikánsan jobb eredmények mutatkoztak az elsődleges végpontok tekintetében a 24. héten elvégzett utolsó megfigyelés értékelése [LOCF/Last Observation Carried Forward] terén, vagyis az Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív alskála, a felismerés teljesítmény alapú mérése (ADAS-Cog/Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) (p=0,003), valamint a CIBIC-plus skála (p=0,004) tekintetében. Egy másik, az enyhe-közepesen súlyos Alzheimer-kór

vizsgálatát célzó, monoterápia vizsgálatban összesen 470 beteget (kiindulási MMSE összpontszám 11-23) randomizáltak. Az előzetesen meghatározott primer analízisben az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében a 24. héten nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget.

Hat, közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kórban (MMSE összpontszám 20) szenvedő betegekkel lefolytatott fázis III, placebo-kontrollos, 6 hónapos vizsgálat (beleértve ebbe a monoterápiás ill. beállított dózisú acetilkolinészteráz-gátlót szedő betegekkel végzett vizsgálatokat is) meta-analízise szerint a memantin statisztikailag szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a kognitív, a globális és a funkcionális paraméterek tekintetében is. Amikor külön-külön elemezték azokat a betegeket, akiknél mindhárom paraméter egyidejűleg rosszabbodott, az eredmények azt mutatták, hogy a memantin statisztikailag szignifikáns módon előzte meg az állapotromlást, mivel a placebo csoportban kétszer annyi beteg állapota romlott mindhárom paraméter tekintetében, mint a memantin csoportban (21% vs.

11%, p 0,0001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A memantin abszolút biohasznosulása megközelítőleg 100%-os. A tmax 3 és 8 óra közötti érték. Nincs arra mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását.

Eloszlás:

Napi 20 mg-os memantin dózis alkalmazásakor 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt érthető el, nagymértékű egyénenkénti eltéréssel. 5-30 mg napi dózisok alkalmazása mellett 0,52-os átlagos cerebrospinalis folyadék (CSF)/szérum arányt kalkuláltak. Az eloszlási térfogat körülbelül 10 l/ttkg. A memantin mintegy 45%-a plazmafehérjékhez kötött.

Biotranszformáció:

Az emberi szervezetben keringő memantinnal rokon vegyületek 80%-a az anyavegyületként van jelen. A fő humán metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6-hidroxi-memantin izomerikus keveréke, valamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA-antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P450 által katalizált metabolizmust.

Egy, 14C-memantin orális beadását vizsgáló kutatásban a bevitt dózis átlagosan 84%-a volt 20 napon belül visszanyerhető, több mint 99% a veséken keresztül választódott ki.

Elimináció:

A memantin eliminációja monoexponenciális, a terminális t1/2 60-100 óra. Normál veseműködésű önkénteseknél 170 ml/perc/1,73 m2 teljes clearance (Cltot) mérhető, és a teljes renalis clearance egy része tubuláris szekréció útján megy végbe.

A veséken történő kiválasztás tubuláris reabszorpcióval is jár, amelyet valószínűleg kationtranszport proteinek közvetítenek. Lúgos vizelet mellett a memantin renalis eliminációs aránya hetedére-kilencedére csökkenhet (lásd 4.4 pont). A vizelet alkalizációjának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsavlekötők nagymértékű bevitele is.

Linearitás:

Önkénteseken végzett vizsgálatok lineáris farmakokinetikát igazoltak a 10-40 mg dózistartományban.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat:

Napi 20 mg memantin dózis mellett a cerebrospinalis folyadék (CSF) szintje megegyezik a memantin ki-értékével (ki=inhibitor konstans), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 μmol.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon végzett rövidtávú vizsgálatokban a memantin - más NMDA-antagonistákhoz hasonlóan - csak nagyon magas szérumkoncentrációs csúcsokat eredményező dózisok mellett idézett elő neuronalis vakuolizációt és necrosist (Olney léziók). A vakuolizációt és necrosist ataxia, valamint egyéb preklinikai jelek előzték meg. Mivel ezt a hatást sem hosszú-távú patkánykísérletben, sem más, nem rágcsálókon végzett kísérletben nem észlelték, így ezen eredmények klinikai jelentősége ismeretlen.

A rágcsálókkal és kutyákkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a szemészeti elváltozások inkonzisztens előfordulását figyelték meg, amit azonban a majmoknál nem tapasztaltak. A memantinnal folytatott klinikai vizsgálatok során végzett specifikus szemvizsgálatok nem tártak fel semmiféle szemészeti változást.

A rágcsálók tüdő-makrofágjaiban phospholipidosist figyeltek meg, ami a lysosomákban felhalmozódott memantin hatására volt visszavezethető. Ez a hatás más, kationos amfifilikus tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok esetében is megfigyelhető volt. Összefüggés lehet a fent leírt felhalmozódás és a tüdőben megfigyelt vakuolizáció között. A hatás rágcsálóknál csak igen magas dózisok mellett jelentkezett. A jelenség klinikai jelentősége nem ismert.

A memantinnal végzett standard vizsgálatok során nem mutattak ki genotoxicitást. Az egereken és patkányokon élethosszig végzett vizsgálatok nem mutattak karcinogenitást. A memantin a patkányok és nyulak esetén nem bizonyult teratogénnek, még az anyaállatra toxikus mértékű dózis mellett sem, és nem mutatták ki a memantin fertilitást károsító hatását sem. Patkányoknál a foetus növekedésének csökkenését figyelték meg az emberi expozícióval megegyező, vagy azt kismértékben meghaladó expozíciós szintek mellett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag, 5/10/15/20 mg-os filmtabletták:

Mikrokristályos cellulóz

A típusú kroszpovidon

Talkum

Magnézium-sztearát

Tablettabevonat, 5 mg-os, illetve 10 mg-os filmtabletták:

Opadry II Fehér 33G28435:

Hipromellóz 6cP

Titán-dioxid (E171)

Laktóz-monohidrát

Makrogol 3350

Triacetin

Tablettabevonat, 15 mg-os filmtabletta:

Opadry II Narancs 33G230001:

Hipromellóz 6cP

Titán-dioxid (E171)

Laktóz-monohidrát

Makrogol 3350

Triacetin

Sárga-, vörös- és fekete vas-oxid (E172)

Tablettabevonat, 20 mg-os filmtabletta:

Opadry II Rózsaszín 33G240000:

Hipromellóz 6cP

Titán-dioxid (E171)

Laktóz-monohidrát

Makrogol 3350

Triacetin

Vörös- és sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC-Alumínium buborékcsomagolás.

Kiszerelésenként 28 db filmtabletta (7 db 5 mg-os filmtabletta, 7 db 10 mg-os filmtabletta, 7 db 15 mg-os filmtabletta és 7 db 20 mg-os filmtabletta).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/824/018

EU/1/13/824/021

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. április 22.

13.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nemdatine 20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 16,62 mg memantinnal egyenértékű.

Ismert hatású segédanyagok:

1,89 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Sötét rózsaszínű, ovális alakú, mindkét oldalán domború, 12,6 mm × 7 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „M20” bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést kizárólag az Alzheimer-típusú demencia diagnózisában és kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos rendelheti el, illetve felügyelheti. A kezelés, csak akkor kezdhető el, ha rendelkezésre áll egy olyan gondozó személy, aki rendszeresen felügyeli a beteg gyógyszerszedését. A diagnózist a mindenkor érvényben lévő diagnosztikai irányelvek szerint kell felállítani. A memantin tolerálhatóságát és adagolását rendszeresen felül kell vizsgálni, lehetőleg a kezelés megkezdését követő három hónapon belül. Ezt követően a memantin terápiás előnyét és a beteg kezeléssel szembeni toleranciáját az érvényben lévő klinikai irányelvek szerint kell rendszeresen felülvizsgálni. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, ameddig a memantin terápiás előnyöket biztosít, és a beteg tolerálja a terápiát. A memantin-kezelés leállítását akkor kell megfontolni, ha a terápiás hatás már nem bizonyított vagy a beteg nem tolerálja a kezelést.

Adagolás

Felnőttek:

Dózisbeállítás

A maximális napi dózis 20 mg. A nemkívánatos hatások kockázatának csökkentése érdekében a fenntartó dózis a terápia első 3 hete alatt heti 5 mg-os dózisnöveléssel érhető el, az alábbiak szerint.

1. hét (1-7. nap):

A betegnek naponta egy 5 mg-os filmtablettát kell bevennie, 7 napon keresztül.

2. hét (8-14. nap):

A betegnek naponta egy 10 mg-os filmtablettát kell bevennie, 7 napon keresztül.

3. hét (15-21. nap):

A betegnek naponta egy 15 mg-os filmtablettát kell bevennie, 7 napon keresztül.

A 4. héttől:

A betegnek naponta egy 20 mg-os filmtablettát kell bevennie.

Fenntartó dózis

Az ajánlott fenntartó dózis naponta 20 mg.

Idősek: A klinikai vizsgálatok alapján a 65 év feletti betegek számára ajánlott dózis naponta 20 mg, a fent leírtak szerint.

Gyerekek és serdülők: A Nemdatine alkalmazása a biztonságossági és hatásossági adatok hiányára való tekintettel 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.

Vesekárosodás: Kismértékben károsodott veseműködésű betegek esetében (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) a napi dózis 10 mg. Amennyiben a kezelést a beteg legalább 7 napig jól tolerálta, az adag a standard titrálási séma szerint napi 20 mg-ig emelhető. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance 5-29 ml/perc) a napi dózis 10 mg kell, hogy legyen.

Májkárosodás: Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Plugh A és Child-Pugh B) nincs szükség dózismódosításra. A memantin súlyos májkárosodásban történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Nemdatine alkalmazása nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

A Nemdatine-t naponta egyszer, ugyanabban az időben kell bevenni. A filmtabletta étellel vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kellő körültekintés javasolt az epilepsziában szenvedő betegeknél, valamint azoknál, akiknek kórelőzményében konvulziók vagy epilepsziára hajlamosító tényezők szerepelnek.

Kerülendő az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-antagonisták, pl. amantadin, ketamin vagy dextrometorfán egyidejű alkalmazása. Ezek a vegyületek a memantinnal megegyező receptorrendszerre hatnak, ezért a mellékhatások (elsősorban a központi idegrendszeri [CNS] mellékhatások) gyakorisága és intenzitása fokozódhat (lásd még a 4.5 pont).

Egyes tényezők, melyek emelhetik a vizelet pH értékét (lásd 5.2 pont „Elimináció”), a beteg fokozott monitorozását tehetik szükségessé. Ezen faktorok közé tartozik például az étrend drasztikus megváltozása, pl. húst tartalmazó étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy nagymennyiségű,

alkalizáló gyomorsavlekötők bevitele. A vizelet pH-értékének emelkedését renalis tubularis acidosis (RTA), vagy a húgyúti rendszer Proteus baktériumok által okozott súlyos fertőzése is előidézheti.

A legtöbb klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik kevéssel a vizsgálatot megelőzően szívinfarktuson estek át, dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedtek (NYHA III-IV) vagy nem volt beállítható a magas vérnyomásuk. Ennek következtében csak kevés adat áll rendelkezésre, így az ilyen állapotú betegeket szoros ellenőrizés alatt kell tartani.

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A memantin farmakológiai hatása és hatásmechanizmusa alapján az alábbi kölcsönhatások jöhetnek létre:

-A hatásmechanizmus alapján feltehető, hogy az L-dopa, dopaminerg agonisták és antikolinerg szerek hatása erősödhet NMDA-antagonistákkal, pl. memantinnal, egyidejű alkalmazáskor. A barbiturátok és neuroleptikumok hatása csökkenhet. A memantin izomrelaxánsokkal, dantrolennel vagy baklofénnel történő egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezek hatását, ezért szükségessé válhat a dózis módosítása.

-A farmakotoxikus pszichózis kockázata miatt kerülendő memantin és amantadin egyidejű alkalmazása. Mindkét vegyület kémiailag rokonságban áll az NMDA-antagonistákkal. Ugyanez igaz lehet a ketamin és dextrometorfán esetében is (lásd még a 4.4 pont). Egy olyan esetet is közöltek, amely bizonyos kockázatra utal a memantin és fenitoin kombinált alkalmazása esetén.

-A vesén át az amantadinnal megegyező kationos transzportrendszeren keresztül kiválasztódó egyéb hatóanyagok, pl. a cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin és nikotin, szintén kölcsönhatásba léphetnek a memantinnal, ami potenciálisan magasabb plazmaszinthez vezethet.

-Csökkenhet a hidroklorotiazid (HCT) szérumszintje, ha a memantint HCT-vel vagy bármilyen HCT kombinációval együtt alkalmazzák.

-A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) emelkedésének elszigetelt eseteiről számoltak be az egyidejűleg warfarinnal is kezelt betegeknél. Bár ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg, a protrombinidő vagy a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) szoros monitorozása javasolt az egyidejűleg orális antikoagulánsokkal is kezelt betegeknél.

Egészséges, fiatal alanyokkal végzett, egyszeri dózisokat alkalmazó farmakokinetikai (PK) vizsgálatokban nem észleltek számottevő hatóanyag-hatóanyag kölcsönhatást a memantin és a gliburid/metformin vagy a donepezil között.

Egy, egészséges fiatalokkal végzett klinikai vizsgálatban a memantin nem befolyásolta lényegesen a galantamin farmakokinetikáját.

A memantin in vitro nem gátolta a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A enzimeket, a flavintartalmú monoxigenázt, az epoxid-hidrolázt vagy a szulfatálást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Memantin-expozíciónak kitett terhességekre vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a memantin potenciálisan lassíthatja a méhen belüli fejlődést az emberi expozíciónak megfelelő, vagy kissé magasabb dózisok mellett (lásd 5.3 pont). A lehetséges humán kockázat nem ismert. Terhesség alatt a memantin kizárólag egyértelműen indokolt esetben alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a memantin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a vegyület lipofil tulajdonságát figyelembe véve valószínűleg igen. A memantint szedő nők nem szoptathatnak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kór általában károsan befolyásolja a járművezetési és csökkenti a gépkezelési képességeket. Továbbá a Nemdatine kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért az ambuláns betegeket fokozott óvatosságra kell inteni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az enyhétől a súlyos stádiumig terjedő demenciában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban összesen 1784 beteget kezeltek memantinnal, 1595 beteget pedig placebóval. A memantin, illetve a placebo mellett előforduló mellékhatások összesített gyakorisága nem különbözött, a mellékhatások általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak. A leggyakoribb mellékhatás, ami a memantinnal kezelt csoportban nagyobb gyakorisággal fordult elő, mint a placebóval kezelt csoportban, a szédülés (6,3% vs. 5,6%), a fejfájás (5,2% vs. 3,9%), a székrekedés (4,6% vs. 2,6%), az aluszékonyság (3,4% vs. 2,2%) és a hypertonia (4,1% vs. 2,8%) volt.

A következő táblázatban felsorolt mellékhatásokat a memantinnal végzett klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatal óta gyűjtötték össze. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A mellékhatások szervrendszerenként, a következő gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – 1/100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem gyakori

Gombafertőzések

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Gyógyszer túlérzékenység

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

Gyakori

Aluszékonyság

 

Nem gyakori

Zavartság

 

Nem gyakori

Hallucinációk1

 

Nem ismert

Pszichotikus reakciók2

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Szédülés

 

Gyakori

Egyensúlyzavar

 

Nem gyakori

Járászavar

 

 

 

 

 

Nagyon ritka

Görcsrohamok

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori

Szívelégtelenség

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Gyakori

Hypertonia

 

Nem gyakori

Vénás

 

 

thrombosis/thromboembolia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

 

 

betegségek és tünetek

Gyakori

Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Székrekedés

 

Nem gyakori

Hányás

 

Nem ismert

Pancreatitis2

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori

Emelkedett májfunkciós értékek

 

Nem ismert

Hepatitis

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő

 

 

reakciók

Gyakori

Fejfájás

 

Nem gyakori

Kimerültség

1Hallucinációkat elsősorban súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél figyeltek meg. 2A gyógyszer forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján jelentett elszigetelt esetek.

Az Alzheimer-kór depresszióval, öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossággal társulhat. A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a memantinnal kezelt betegeknél is jelentettek ilyen eseményeket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján túladagolásról csak kevés információ áll rendelkezésre.

Tünetek: Viszonylag nagy dózisú túladagolások (200 mg illetve 105 mg/nap 3 napig) vagy csak fáradékonyság, gyengeség tüneteivel és/vagy hasmenéssel vagy semmilyen tünettel nem jártak. A 140 mg alatti vagy nem ismert dózisú túladagolások mellett a betegeknél központi idegrendszeri (zavartság, álmosság, aluszékonyság, szédülés, izgatottság, agresszió, hallucináció és járászavar) és/vagy emésztőrendszeri tünetek (hányás és hasmenés) jelentkeztek.

A legnagyobb mértékű túladagolást, összesen 2000 mg memantin orális bevételét a beteg központi idegrendszeri tünetekkel (10 napos kóma, később diplopia és nyugtalanság) élte túl. A beteg tüneti kezelést és plazmaferezist kapott, maradandó szövődmény nélkül felgyógyult.

Egy másik nagydózisú túladagolási esetben a beteg szintén életben maradt, és felgyógyult. A beteg 400 mg per os memantint kapott. A betegnél központi idegrendszeri tünetek léptek fel, pl. nyugtalanság, pszichózis, látási hallucinációk, fokozott görcskészség, aluszékonyság, stupor és eszméletvesztés.

Kezelés: Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Az intoxikáció vagy túladagolás kezelésére nincs specifikus antidotum. A hatóanyag eltávolítására szükség szerint az elfogadott klinikai beavatkozásokat, pl. gyomormosás, aktív szén (az enterohepaticus körforgás megszakítása), a vizelet savanyítása, forszírozott diurézis kell alkalmazni.

A központi idegrendszer (CNS) túlstimulálására utaló jelek és tünetek esetén megfontolandó körültekintő tüneti kezelés alkalmazása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb anti-demencia gyógyszerek, ATC kód: N06D X01

Hatásmechanizmus

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy neurodegeneratív demenciában a glutamát neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptorok működési zavara hozzájárul mind a tünetek megjelenéséhez, mind a betegség progressziójához.

A memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor-antagonista. Azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet modulálja, mely neuronális diszfunkcióhoz vezethet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegpopulációval végzett pivotális monoterápia vizsgálatba (MMSE/Mini Mental State Examination – rövid vizsgálat az elmeállapot felmérésére, kiindulási összpontszám 3-14) összesen 252 járóbeteget vontak be. A vizsgálat

6. hónapjában a placebóval való összehasonlításban a memantin-kezelés előnyös hatásai voltak kimutathatók (vizsgált esetek elemzése [observed cases analysis], - a kezelőorvos által személyes beszélgetés alapján megállapított változás, plusz a kezelőorvos átfogó értékelése a beteg állapotáról, a beteg ápolójának véleményét is figyelembe véve [CIBIC-plus/Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus,]: p=0,025; Alzheimer-kór együttműködési vizsgálat – mindennapi tevékenységek értékelésére kidolgozott mutató, ADCS-ADLsev skála [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living]: p=0,003; és a jelentős mértékű állapotromlás értékelésére kidolgozott mutató [SIB/Severe Impairment Battery: p=0,002).

Egy, enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek (kiindulási MMSE összpontszám 10--22) memantin monoterápiával végzett kezelését értékelő pivotális vizsgálatba 403 beteget vontak be. A placebóval összevetve a memantinnal kezelt betegeknél statisztikailag szignifikánsan jobb eredmények mutatkoztak az elsődleges végpontok tekintetében a 24. héten elvégzett utolsó megfigyelés értékelése [LOCF/Last Observation Carried Forward] terén, vagyis az Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív alskála, a felismerés teljesítmény alapú mérése (ADAS-Cog/Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) (p=0,003), valamint a CIBIC-plus skála (p=0,004) tekintetében. Egy másik, az enyhe-közepesen súlyos Alzheimer-kór vizsgálatát célzó, monoterápia vizsgálatban összesen 470 beteget (kiindulási MMSE összpontszám 11-23) randomizáltak. Az előzetesen meghatározott primer analízisben az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében a 24. héten nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget.

Hat, közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kórban (MMSE összpontszám 20) szenvedő betegekkel lefolytatott fázis III, placebo-kontrollos, 6 hónapos vizsgálat (beleértve ebbe a monoterápiás ill. beállított dózisú acetilkolinészteráz-gátlót szedő betegekkel végzett vizsgálatokat is) meta-analízise szerint a memantin statisztikailag szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a kognitív, a globális és a funkcionális paraméterek tekintetében is. Amikor külön-külön elemezték azokat a betegeket, akiknél mindhárom paraméter egyidejűleg rosszabbodott, az eredmények azt mutatták, hogy a memantin

statisztikailag szignifikáns módon előzte meg az állapotromlást, mivel a placebo csoportban kétszer annyi beteg állapota romlott mindhárom paraméter tekintetében, mint a memantin csoportban (21% vs. 11%, p 0,0001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A memantin abszolút biohasznosulása megközelítőleg 100%-os. A tmax 3 és 8 óra közötti érték. Nincs arra mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását.

Eloszlás:

Napi 20 mg-os memantin dózis alkalmazásakor 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt érthető el, nagymértékű egyénenkénti eltéréssel. 5-30 mg napi dózisok alkalmazása mellett 0,52-os átlagos cerebrospinalis folyadék (CSF)/szérum arányt kalkuláltak. Az eloszlási térfogat körülbelül 10 l/ttkg. A memantin mintegy 45%-a plazmafehérjékhez kötött.

Biotranszformáció:

Az emberi szervezetben keringő memantinnal rokon vegyületek 80%-a az anyavegyületként van jelen. A fő humán metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6-hidroxi-memantin izomerikus keveréke, valamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA-antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P450 által katalizált metabolizmust.

Egy, 14C-memantin orális beadását vizsgáló kutatásban a bevitt dózis átlagosan 84%-a volt 20 napon belül visszanyerhető, több mint 99% a veséken keresztül választódott ki.

Elimináció:

A memantin eliminációja monoexponenciális, a terminális t1/2 60-100 óra. Normál veseműködésű önkénteseknél 170 ml/perc/1,73 m2 teljes clearance (Cltot) mérhető, és a teljes renalis clearance egy része tubuláris szekréció útján megy végbe.

A veséken történő kiválasztás tubuláris reabszorpcióval is jár, amelyet valószínűleg kationtranszport proteinek közvetítenek. Lúgos vizelet mellett a memantin renalis eliminációs aránya hetedére-kilencedére csökkenhet (lásd 4.4 pont). A vizelet alkalizációjának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsavlekötők nagymértékű bevitele is.

Linearitás:

Önkénteseken végzett vizsgálatok lineáris farmakokinetikát igazoltak a 10-40 mg dózistartományban.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat:

Napi 20 mg memantin dózis mellett a cerebrospinalis folyadék (CSF) szintje megegyezik a memantin ki-értékével (ki=inhibitor konstans), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 μmol.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon végzett rövidtávú vizsgálatokban a memantin - más NMDA-antagonistákhoz hasonlóan - csak nagyon magas szérumkoncentrációs csúcsokat eredményező dózisok mellett idézett elő neuronalis vakuolizációt és necrosist (Olney léziók). A vakuolizációt és necrosist ataxia, valamint egyéb preklinikai jelek előzték meg. Mivel ezt a hatást sem hosszú-távú patkánykísérletben, sem más, nem rágcsálókon végzett kísérletben nem észlelték, így ezen eredmények klinikai jelentősége ismeretlen.

A rágcsálókkal és kutyákkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a szemészeti elváltozások inkonzisztens előfordulását figyelték meg, amit azonban a majmoknál nem tapasztaltak.

A memantinnal folytatott klinikai vizsgálatok során végzett specifikus szemvizsgálatok nem tártak fel semmiféle szemészeti változást.

A rágcsálók tüdő-makrofágjaiban phospholipidosist figyeltek meg, ami a lysosomákban felhalmozódott memantin hatására volt visszavezethető. Ez a hatás más, kationos amfifilikus tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok esetében is megfigyelhető volt. Összefüggés lehet a fent leírt felhalmozódás és a tüdőben megfigyelt vakuolizáció között. A hatás rágcsálóknál csak igen magas dózisok mellett jelentkezett. A jelenség klinikai jelentősége nem ismert.

A memantinnal végzett standard vizsgálatok során nem mutattak ki genotoxicitást. Az egereken és patkányokon élethosszig végzett vizsgálatok nem mutattak karcinogenitást. A memantin a patkányok és nyulak esetén nem bizonyult teratogénnek, még az anyaállatra toxikus mértékű dózis mellett sem, és nem mutatták ki a memantin fertilitást károsító hatását sem. Patkányoknál a foetus növekedésének csökkenését figyelték meg az emberi expozícióval megegyező, vagy azt kismértékben meghaladó expozíciós szintek mellett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz

A típusú kroszpovidon

Talkum

Magnézium-sztearát

Tablettabevonat:

Opadry II Rózsaszín 33G240000:

Hipromellóz 6cP

Titán-dioxid (E171)

Laktóz-monohidrát

Makrogol 3350

Triacetin

Vörös- és sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

<[Kizárólag a HDPE tartályra vonatkozóan:]>

A felnyitást követően 100 napon belül felhasználandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC-Alumínium buborékcsomagolás.

HDPE tartály

Kiszerelések:

Buborékcsomagolás: 28, 42, 56 és 98 filmtabletta.

Tartály: 100 filmtabletta

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/824/014

EU/1/13/824/015

EU/1/13/824/016

EU/1/13/824/017

EU/1/13/824/020

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. április 22.

14.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája