Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – Alkalmazási előírás - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveNoxafil
ATC-kódJ02AC04
Hatóanyagposaconazole
GyártóMerck Sharp

1.A GYÓGYSZER NEVE

Noxafil 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy ml belsőleges szuszpenzió 40 mg pozakonazolt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag:

A gyógyszer hozzávetőlegesen 1,75 g glükózt tartalmaz 5 ml szuszpenzióban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges szuszpenzió

Fehér szuszpenzió

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Noxafil belsőleges szuszpenzió a következő gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont):

-Invazív aspergillosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re vagy itrakonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

-Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve akik az amfotericin B-t nem tolerálják;

-Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;

-Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

-Oropharyngealis candidiasis: Elsővonalbeli kezelésként olyan betegeknél, akiknek súlyos a betegsége, vagy akiknek legyengült az immunrendszere, és akiknél a helyi kezeléstől nem várható jó eredmény.

Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.

A Noxafil belsőleges szuszpenzió javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére a következő betegeknek:

-Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;

-Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Noxafil tabletta és a Noxafil belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással

A tabletta és a belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással, mert a két gyógyszerforma adásának gyakorisága, étellel való alkalmazhatósága és elért plazmakoncentrációja különbözik. Ezért mindegyik gyógyszerformánál a specifikus adagolási javaslatot kell követni.

A kezelést a gombafertőzések kezelésében, illetve a pozakonazol profilaktikus javallatát képező nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

A Noxafil 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta és 300 mg oldatos infúzióhoz való koncentrátum gyógyszerformában is hozzáférhető. A Noxafil belsőleges szuszpenzió helyett a Noxafil tabletta a választandó gyógyszerforma a plazmakoncentráció optimalizálásához és általában a magasabb plazma gyógyszer-expozíció biztosításához.

A javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat

Javasolt dózis indikációk szerint

Javallat

Dózis és kezelési időtartam

 

(lásd 5.2 pont)

Rezisztens invazív

200 mg (5 ml) naponta négyszer. Azoknak a betegeknek, akik

gombafertőzés (IGF)/az első

tolerálják az ételt vagy a tápszert, naponta kétszer 400 mg (10 ml)

vonalbeli kezelésre intoleráns

adható, étkezés, illetve tápszer adása közben vagy közvetlenül azt

IGF-es betegek

követően.

 

A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az

 

immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól

 

függ.

Oropharyngealis candidiasis

200 mg (5 ml) telítő adag egy alkalommal az első napon, majd

 

100 mg (2,5 ml) naponta egyszer 13 napon keresztül.

 

A felszívódás elősegítése és a megfelelő expozíció biztosítása

 

érdekében a Noxafil minden egyes adagját étkezés, illetve azoknak

 

a betegeknek, akik nem tudnak ételt fogyasztani, tápszer adása

 

közben vagy közvetlenül azt követően kell beadni.

Invazív gombafertőzés

200 mg (5 ml) naponta háromszor. A felszívódás elősegítése és a

megelőzése

megfelelő expozíció biztosítása érdekében a Noxafil minden egyes

 

adagját étkezés, illetve azoknak a betegeknek, akik nem tudnak

 

ételt fogyasztani, tápszer adása közben vagy közvetlenül azt

 

követően kell beadni. A kezelés időtartama a neutropeniából,

 

illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut

 

myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő

 

betegek esetében a Noxafil profilaktikus alkalmazását több nappal

 

a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell

 

kezdeni, és a neutrofilszám mm3-enként 500 sejt fölé való

 

emelkedését követő további 7 napig folytatni.

Különleges betegcsoportok

 

Károsodott veseműködés

A károsodott veseműködés a pozakonazol farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Károsodott májműködés

A májkárosodás (beleértve a krónikus májbetegség Child-Pugh C stádiumát is) pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatására vonatkozó, korlátozott adatok a normál májműködésű

betegeknél mérthez képest emelkedett plazma-expozíciót mutatnak, ez azonban nem indokolja a dózismódosítás szükségességét (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazma-expozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt.

Gyermekek és serdülők

A Noxafil biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra

A belsőleges szuszpenzió az alkalmazás előtt alaposan felrázandó.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadás ergot alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).

Együttadás a CYP3A4 szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-megnyúláshoz, valamint ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Együttadás a HMG-KoA-reduktázinhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

A pozakonazol és az egyéb azoltípusú antifungalis szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. Elővigyázatosság szükséges, ha a Noxafilt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra.

Májtoxicitás

Májreakciókról (pl. enyhe vagy közepes fokú emelkedés az ALT, AST, alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol- kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt.

A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél a korlátozott klinikai tapasztalat és annak lehetősége miatt, hogy ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintek emelkedettek lehetnek, csak óvatosan alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A májfunkció monitorozása

A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és annak ideje alatt ki kell értékelni. Azokat a betegeket, akiknél a Noxafil-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A betegek kezelésének magában kell foglalnia a májfunkció laboratóriumi értékelését (különösen a májfunkciós értékekét és a bilirubinét). Meg kell fontolni a Noxafil leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak.

QTc-megnyúlás

Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A Noxafil nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A Noxafil csak óvatosan adható a következő proaritmiás állapotok esetén:

Veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás

Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén

Sinus bradycardia

Fennálló szimptómás ritmuszavarok

Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl).

Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell.

Gyógyszerkölcsönhatások

A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd 4.5 pont).

Midazolám és egyéb benzodiazepinek

Az elnyújtott sedatio és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol csak akkor adható együtt bármelyik, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinnel (pl.: midazolám, triazolám, alprazolám), ha az valóban szükséges. A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózismódosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).

Vinkrisztin toxicitás

Az azol típusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is

– olyan, vinka alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).

Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon), efavirenz és cimetidin

Kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Emésztőrendszeri működészavar

Farmakokinetikai adatok csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre a súlyos emésztőrendszeri működészavarban (mint pl. súlyos hasmenés) szenvedő betegek esetében. A súlyos hasmenéstől, illetve hányástól szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Segédanyagok

A gyógyszer hozzávetőlegesen 1,75 g glükózt tartalmaz 5 ml szuszpenzióban. Glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra

A pozakonazol UDP glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl.

rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit.

Rifabutin

A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax (maximális plazmakoncentráció) és AUC (a plazmakoncentráció – idő görbe alatti terület) értékét 57%-ra, illetve 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.

Efavirenz

Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 45%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

Foszamprenavir

Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg

10 napon át) a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a

2. napon, aztán naponta kétszer 400 mg 8 napon át) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 21%-kal, illetve 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.

Fenitoin

A fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax és AUC értékét sorrendben 41%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy a hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

H2-receptorantagonisták és protonpumpa-inhibitorok

A pozakonazol plazmakoncentrációi (Cmax és AUC) 39%-kal csökkentek, ha a pozakonazolt cimetidinnel adták együtt (400 mg naponta kétszer), feltehetően a gyomorsavtermelés csökkenése következtében kialakuló csökkent felszívódás miatt. A pozakonazol H2-receptor-antagonistákkal történő együttadását, hacsak lehet, kerülni kell. Hasonlóképpen a 400 mg pozakonazol és napi 40 mg ezomeprazol együttes alkalmazása az átlagos Cmax 46%-os és az AUC 32%-os csökkenését eredményezte a 400 mg pozakonazol önmagában történő alkalmazásához képest. A pozakonazol protonpumpa–inhibitorokkal történő együttadást, hacsak lehet, kerülni kell.

Étel

A pozakonazol felszívódását az étel jelentősen fokozza (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre

A pozakonazol a CYP3A4 hatásos inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát adagjának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az adagot szükség szerint módosítani kell. Számos interrakciós vizsgálatot végeztek egészséges önkénteseken, akikben magasabb a pozakonazol expozíciója, szemben a hasonló adaggal kezelt betegekénél. A pozakonazolnak a CYP3A4-szubsztrátra kifejtett hatása betegek esetében valamivel alacsonyabb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseken figyeltek meg, és a betegek közötti eltérő pozakonazol-expozíciónak köszönhetően várhatóan eltérő lesz a betegek között. Egy betegen belül is

eltérő lehet a pozakonazollal való együttes alkalmazásnak a CYP3A4-szubsztrát plazmaszintjére gyakorolt hatása, kivéve, ha a pozakonazolt szigorúan standardizált módon adják az étkezéshez képest, mivel az étkezésnek nagy hatása van a pozakonazol-expozícióra (lásd 5.2 pont).

Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok)

A pozakonazol és a terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin vagy kinidin együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmaszintjeit, ami QTc-megnyúláshoz és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).

Ergot alkaloidok

A pozakonazol emelheti az ergot alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmaszintjeit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergot alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

CYP3A által metabolizált HMG-KoA-reduktázinhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin)

A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktázinhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktázinhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).

Vinka alkaloidok

A vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinka alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinka alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség.

Rifabutin

A pozakonazol a rifabutin Cmax és AUC értékét 31%-kal, illetve 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd előbb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.

Szirolimusz

A ismételt dózisú pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer, 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 6,7, illetve 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-szerestől 17,5-szeresig) emelte egészséges egyéneknél. A pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben nem ismert, de a pozakonazol expozíciójának variabilitása miatt a betegekben változékonyság várható. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz adagjának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz adagját ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a panaszokat és a klinikai tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat.

Ciklosporin

Stabil ciklosporin-dózist kapó szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin-koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során emelkedett ciklosporin- szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A ciklosprin-kezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin adagját csökkenteni kell (pl. az aktuális adag háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni.

Takrolimusz

A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egy dózisban) Cmax és AUC értékét 121%-kal, illetve 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.

HIV-proteázinhibitorok

Mivel a HIV-proteázinhibitorok a CYP3A4-szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke sorrendben átlagosan 2,6-szeresével, illetve 3,7-szeresével (tartomány: 1,2-szerestől 26-szorosig) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir, valamint ritonavir (300 mg és 100 mg naponta egyszer)

7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax- és AUC- értéke sorrendben átlagosan 1,5-szeresével, illetve 2,5-szeresével (tartomány: 0,9-szerestől 4,1-szeresig) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavirral vagy atazanavirral és ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubinszintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4- szubsztrátjai - mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.

Midazolám és egyéb CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/kg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az ismételt dózisú, pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 1,3-szeresével, illetőleg 4,6-szeresével (tartomány: 1,7-szerestől 6,4-szeresig) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax- és AUC- értékét sorrendben 1,6-szeresével, illetőleg 6,2-szeresével (tartomány: 1,6-szerestől 7,6-szeresig) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 2,2-szeresével, illetőleg 4,5-szeresével emelte. Ezenkívül egyidejű adagolás idején a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3-4 óráról mintegy 8-10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét.

Amikor pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, a szedáció megnyúlásának veszélye miatt javasolt a dózis módosításának a mérlegelése (lásd 4.4 pont).

CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására.

Digoxin

Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxin-szintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxin-szinteket a pozakonazol- kezelés elkezdésekor és leállításakor monitorozni kell.

Szulfonilureák

A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták pozakonazollal. Diabeteses betegeknél glükózkoncentráció monitorozása javasolt.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A pozakonazol terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazol nem alkalmazható a terhesség alatt, hacsak az anyai előny nem múlja felül egyértelműen a lehetséges magzati kockázatot.

Szoptatás

A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A pozakonazol emberi anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A szoptatást a pozakonazol-kezelés kezdetekor abba kell hagyni.

Termékenység

A pozakonazolnak 180 mg/kg (egészséges önkénteseknél a naponta kétszer 400 mg-os adagolási séma mellett mért dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 1,7-szerese) nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/kg (a naponta kétszer 400 mg-os adagolási séma melletti 2,2-szerese) a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság, stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont több mint 2400 betegen és egészséges önkéntesen, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján értékelték. A leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások közé tartozik a hányinger, a hányás, a hasmenés, a láz és az emelkedett bilirubinszint.

A pozakonazol tabletta biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont 336 betegen és egészséges önkéntesen értékelték. A tabletta biztonságossági profilja a belsőleges szuszpenzióéhoz hasonló volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - <1/10); nem gyakori ( 1/1000 -

<1/100); ritka ( 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert.

2. táblázat

Mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és

 

tünetek

 

Gyakori:

neutropenia

Nem gyakori:

thrombocytopenia, leukopenia, anaemia,

 

eosinophilia, lymphadenopathia, lépinfarktus

Ritka:

haemolyticus uraemiás szindróma,

 

thromboticus thrombocytopeniás purpura,

 

pancytopenia, véralvadási zavar, haemorrhagia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

allergiás reakció

Ritka:

túlérzékenységi reakció

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

 

Ritka:

mellékvese-elégtelenség, csökkent

 

szérumgonadotropin

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Gyakori:

elektrolitegyensúly-zavar, étvágytalanság,

 

hypokalaemia, hypomagnesaemia

Nem gyakori:

hyperglykaemia, hypoglykaemia

Pszichiátriai kórképek

 

Nem gyakori:

szokatlan álmok, zavartság, alvászavar

Ritka:

pszichés zavarok, depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori:

paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás,

 

dysgeusia

Nem gyakori:

konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, tremor,

 

aphasia, insomnia

Ritka:

cerebrovascularis történés, encephalopathia,

 

perifériás neuropathia, ájulás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

Nem gyakori:

homályos látás, photophobia, csökkent

 

látásélesség

Ritka:

diplopia, scotoma

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és

 

tünetei

 

Ritka:

halláskárosodás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

hosszú QT szindróma§, kóros

Nem gyakori:

 

elektrokardiogram§, palpitatio, bradycardia,

 

supraventricularis extrasystolia, tachycardia

Ritka:

torsade de pointes, hirtelen halál, kamrai

 

tachycardia, keringés-légzésleállás,

 

szívelégtelenség, myocardialis infarctus

Érbetegségek és tünetek

 

Gyakori:

hypertonia

Nem gyakori:

hypotonia, vasculitis

Ritka:

tüdőembólia, mélyvénás trombózis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

 

betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás,

 

mellhártyafájdalom, tachypnoe

Ritka:

pulmonalis hypertonia, interstitialis pneumonia,

 

pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

hányinger

Gyakori:

hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia,

 

szájszárazság, flatulencia, székrekedés,

 

anorectalis discomfort érzés

Nem gyakori:

pancreatitis, bélgázosság, enteritis, gyomortáji

 

discomfort érzés, böfögés, gastrooesopagealis

 

refluxbetegség, szájüregi oedema

Ritka:

gastrointestinalis vérzés, ileus

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

Gyakori:

emelkedett májfunkciós értékek ( emelkedett

 

ALT, emelkedett AST, emelkedett bilirubin,

 

emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett

 

GGT)

Nem gyakori:

hepatocellularis károsodás, hepatitis, icterus,

 

hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás,

 

abnormális májfunkció

Ritka:

májelégtelenség, cholestaticus hepatitis,

 

hepatosplenomegalia, májérzékenység,

 

csillagnaevusok

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Gyakori:

bőrkiütés, pruritus

Nem gyakori:

szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema,

 

petechiák

Ritka:

Stevens-Johnson-szindróma, vesicularis

 

bőrkiütés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet

 

betegségei és tünetei

 

Nem gyakori:

hátfájás, nyakfájás, izom- és csontfájdalom,

 

végtagfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

akut veseelégtelenség, veseelégtelenség,

 

emelkedett kreatininszint

Ritka:

renalis tubularis acidosis, interstitialis nephritis

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos

 

betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

menstruációs zavar

Ritka:

emlőfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő

 

reakciók

 

Gyakori:

láz, asthenia, fáradtság

Nem gyakori:

ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet,

 

mellkasi diszkomfort, gyógyszerintolerancia,

 

remegésérzés, nyálkahártya-gyulladás

Ritka:

nyelvödéma, arcödéma

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

Nem gyakori:

megváltozott gyógyszerszintek, csökkent

 

foszforszint, abnormális mellkas-röntgen

*A belsőleges oldatnál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál és az oldatos infúzióhoz való koncentrátumnál megfigyelt mellékhatások alapján.

§ Lásd 4.4 pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió forgalomba hozatalát követő felügyelet kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az

alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.

A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC kód: J02A C04.

Hatásmechanizmus

A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14α-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol- bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.

Mikrobiológia

A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.

Rezisztencia

Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a szubsztitúció a célfehérjén, a CYP51-en.

Aspergillus spp-re vonatkozó epidemiológiai határértékek (Cut-off Values) (ECOFF)

A pozakonazolra vonatkozó ECOFF értékeket, amelyek a vad típusú (wild type) populációt a szerzett rezisztenciával rendelkező izolátumoktól megkülönböztetik, az EUCAST módszerrel határozták meg.

EUCAST ECOFF értékek:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az Aspergillus spp. klinikai határértékeinek megállapításához. Az ECOFF értékek nem egyenértékűek a klinikai határértékekkel.

Határérték koncentrációk

EUCAST minimális gátló koncentráció (MIC; minimal inhibitory concentration) határérték koncentrációk pozakonazolra [érzékeny (S); rezisztens (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat egyéb Candida fajok klinikai határérték koncentrációinak megállapításához.

Kombináció más antifungalis szerekkel

A kombinált antifungalis kezelések alkalmazása várhatóan nem csökkenti sem a pozakonazol, sem az egyéb kezelések hatásosságát; jelenleg azonban nem áll rendelkezésre arra vonatkozó klinikai bizonyíték, hogy a kombinációs kezelés további előnyt jelentene.

Farmakokinetikai / farmakodinámiás összefüggések

A MIC értékkel osztott teljes gyógyszer-expozíció (AUC/MIC) és a klinikai kimenetel között összefüggést találtak. Aspergillusszal fertőzött betegek esetében a kritikus arány ~200 volt. Az Aspergillusszal fertőzött betegeknél különösen fontos a maximális plazmaszintek elérésének biztosítása (lásd 4.2 és 5.2 pontban a javasolt adagolási rendet és a tápláléknak a felszívódásra kifejtett hatását).

Klinikai tapasztalat

A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok összefoglalása

Invazív aspergillosis

A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban (0041. számú vizsgálat). A klinikai kimenetelt egy egészségügyi adatok retrospektív áttekintéséből származó külső kontrollcsoport eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették.

Amint a 3. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-nál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő miden összehasonlítást körülekintően kell értékelni.

3. táblázat

. A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva

 

Pozakonazol belsőleges

Külső kontrollcsoport

 

szuszpenzió

 

 

 

Összesített válasz

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Sikeresség fajonként

 

 

 

 

Minden eset mikológiailag

 

 

 

 

megerősítve

 

 

 

 

Aspergillus spp.1

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Fusarium spp.

24, igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 124 napig, legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak.

Chromoblastomycosis/Mycetoma

11 betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 268 napig, legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella fajok okoztak.

Coccidioidomycosis

16 betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt tünetek és jelek teljes vagy részleges megszűnése a kezelés végén) napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval több részre osztva középértéken 296 napig, legfeljebb 460 napig.

Azolérzékeny oropharyngealis candidiasis (OPC) kezelése

Egy randomizált, az értékelő szempontjából vak, kontrollált vizsgálatot végeztek HIV-vel fertőzött betegekben, akiknek azolérzékeny oropharyngealis candidiasisa volt (a legtöbb vizsgált betegből a kiinduláskor C. albicanst izoláltak). Az elsődleges hatásossági változó a klinikai siker aránya volt (definíció szerint gyógyulás vagy javulás) 14 napos kezelés után. A betegeket pozakonazol vagy flukonazol belsőleges szuszpenzióval kezelték (mind a pozakonazolt, mind a flukonazolt a következőképpen adagolták: 100 mg kétszer az első nap, majd 100 mg naponta egyszer 13 napon keresztül).

A fenti vizsgálatból származó klinikai az alábbi 4. táblázat mutatja.

A pozakonazol nem bizonyult kevésbé hatásosnak, mint a flukonazol a klinikai siker arányt tekintve a 14. napon, valamint 4 héttel a kezelés befejezését követően.

4. táblázat

Klinikai siker oropharyngealis candidiasis esetén

Végpont

Pozakonazol

Flukonazol

Klinikai siker arány a 14. napon

91,7% (155/169)

92,5% (148/160)

Klinikai siker arány 4 héttel a kezelés befejezése után

68,5% (98/143)

61,8% (84/136)

A klinikai siker arányt meghatározás szerint az értékelés szerint klinikai választ (gyógyulás vagy javulás) mutató esetek és az értékelésre alkalmas összes eset számának hányadosa adta.

1 Tartalmazza az egyéb, kevésbé gyakori vagy ismeretlen fajokat is

Az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa (316-os és 1899-es vizsgálat)

Két randomizált, kontrollált, profilaxis-vizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegek körében.

A 316-os egy randomizált, kettős-vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host (GVH) reakcióban szenvedő, allogen haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolásig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, 32,5% ) GVH reakció volt a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol és 77 nap a flukonazol esetében.

Az 1899-es egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges szuszpenzióval (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében.

Mindkét profilaxis-vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttörő infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd az 5. és 6. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttörő Aspergillus fertőzés.

5. táblázat:

Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

Vizsgálat

 

Pozakonazol belsőleges

Kontrolla

P-érték

 

 

szuszpenzió

 

 

 

Az igazolt/valószínű IGF-es betegek százaléka (%)

 

 

 

Kezelési időtartamb

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

 

Rögzített időtartamc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további

7 napig terjedt.

c:Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.

d:Összes randomizált

e:Összes kezelt

6. táblázat:

Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

Vizsgálat

Pozakonazol belsőleges

Kontrolla

 

szuszpenzió

 

Az igazolt/valószínű Aspergillosisos betegek százaléka (%)

 

Kezelési időtartamb

 

1899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Fix időtartamúc

 

1899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további

7 napig terjedt.

c:Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.

d:Összes randomizált

e:Összes kezelt

Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. A Kaplan-Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés a bármely okból bekövetkezett halálozást (P= 0,0354), illetve akkor is, ha az IGF-hez kapcsolódó halálozást (P = 0,0209) vette figyelembe.

A 316-os vizsgálatban az összhalálozás hasonló volt (POS, 25%; FLU, 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; P= 0,0413).

Gyermekek

Egy invazív gombafertőzéses vizsgálat (0041. számú vizsgálat) során tizenhat, 8-17 éves beteget kezeltek pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, 800 mg/nap dózissal. A 16, gyermekgyógyászati betegből származó adat alapján a biztonságossági jellemzők hasonlóak, mint a ≥ 18 éves betegeknél.

Ezenfelül, tizenkét, 13-17 éves beteget kezeltek pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, 600 mg/nap dózissal invazív gombafertőzés megelőzésére (316-os és 1899-es sz. vizsgálat). A biztonságossági jellemzők ezekben a < 18 éves betegekben hasonlónak mutatkoznak a felnőttekben megfigyelt biztonságossági jellemzőkhöz. A gyermekgyógyászati betegek körébe tartozó 10 beteg farmakokinetikai adatai alapján a farmakokinetikai jellemzők hasonlóak a ≥ 18 éves betegekéhez. Egy olyan vizsgálatban (03579. sz vizsgálat), amelyet 136, 11 hónapos – 17 éves, neutropeniában szenvedő gyermek bevonásával végeztek, akiket naponta háromszori adagra elosztott, legfeljebb

18 mg/ttkg/nap pozakonazol belsőleges szuszpenzióval kezeltek, a vizsgálati alanyok hozzávetőleg 50%-a érte el az előre meghatározott célt (Cav érték a 7. napon: 500 ng/ml-2500 ng/ml) (lásd

5.2 pont).

A biztonságosságot és hatásosságot 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Elektrokardiogram-értékelés

Egy 12 órás időszakban többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagolása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, magas zsírtartalmú táplálékkal) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos QTc- (Fridericia) intervallumban a kiinduláshoz képest.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A pozakonazol ~ 3 órás tmax középértékkel szívódik fel (táplált betegeknél). A pozakonazol farmakokinetikája lineáris egy vagy több dózis adását követően 800 mg-ig, ha magas zsírtartalmú étellel veszik be. Az expozíció további növekedését nem figyelték meg, ha 800 mg feletti napi dózist adtak betegeknek és egészséges önkénteseknek. Éhgyomri állapotban a 200 mg feletti dózisoknál az AUC növekedése arányában kisebb volt. Egészséges önkénteseken éhgyomri körülmények között kimutatták, hogy a napi dózis (800 mg) négy 200 mg-os dózisra történő elosztása a napi kétszer

400 mg-mal összehasonlítva a pozakonazol-expozíciót 2,6-szeresére növelte.

Az étkezés hatása az oralis adást követő felszívódásra egészséges önkénteseken

A pozakonazol felszívódása az étkezés előtt történt adáshoz képest jelentősen növekedett, ha a 400 mg pozakonazolt (QD = napi egyszeri adagolás) magas zsírtartalmú (~ 50 g zsír) táplálék fogyasztása közben, illetve közvetlenül azt követően adták, ami a Cmax kb. 330%-os és az AUC kb. 360%-os növekedését eredményezte. A pozakonazol AUC-je az éhgyomri állapothoz képest 4-szer nagyobb, ha magas zsírtartalmú (~ 50 g zsír) étellel adják, és körülbelül 2,6-szor nagyobb, ha zsírmentes táplálékkal vagy tápszerrel adják (14 g zsír) (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Eloszlás

A pozakonazol lassan szívódik fel és lassan eliminálódik, nagy látszólagos megoszlási térfogata van (1774 liter), és nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció

A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja, és a koncentrációit valószínűleg nem változtatják meg a CYP450 enzim inhibitorai. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a radioizotóppal jelölt dózis mintegy 17%- át teszik ki.

Elimináció

A pozakonazol lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t½) 35 óra (20 és 66 óra között). 14C-gyel jelölt pozakonazol adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). Az egyensúlyi állapot többszörös dózisú alkalmazás esetén 7-10 nap alatt alakul ki.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Gyermekek ( 18 év)

Napi 800 mg pozakonazol több részletben történő, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos minimum plazmakoncentráció 12, 8 és 17 év közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a 194, 18 és 64 év közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml). Úgyszintén, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol egyensúlyi, átlagos koncentrációja (Cav) hasonló volt a tíz serdülőnél (13-17 éves) a felnőttekben (≥ 18 éves) tapasztaltakéhoz. Egy olyan vizsgálatban, amelyet 136,

11 hónapos – 17 éves, neutropeniában szenvedő gyermek bevonásával végeztek, akiket naponta háromszori adagra elosztott, legfeljebb 18 mg/ttkg/nap pozakonazol belsőleges szuszpenzióval kezeltek, a vizsgálati alanyok 50%-a érte el az előre meghatározott célt (Cav érték a

7. napon: 500 ng/ml-2500 ng/ml). Az expozíciók általában magasabbnak bizonyultak idősebb (7 - <18 éves), mint a fiatalabb (2 - <7 éves) betegek esetében.

Nem

A pozakonazol farmakokinetikája hasonló férfiakban és nőkben.

Idősek ( 65 év)

Idős vizsgálati alanyoknál ( 65 éves 24 alany) a Cmax (26%) és az AUC (29%) emelkedését figyelték meg a fiatalabb alanyokhoz viszonyítva (18 és 45 év közötti 24 alany). Azonban a klinikai hatásossági vizsgálatok biztonságossági profilja a fiatal és idős betegeknél hasonló volt.

Rassz

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC és Cmax értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a kaukázusiakhoz viszonyítva. Azonban a pozakonazol biztonságossági profilja a fekete bőrű és kaukázusi alanyok között hasonló volt.

Testtömeg

Egy tabletta kiszereléssel végzett farmakokinetikai modellezés alapján a 120 kg-nál nagyobb tömegű betegeknél alacsonyabb lehet a pozakonazol expozíciója. Ezért a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. Az alacsony testtömegű betegeknél (< 60 kg) nagyobb valószínűséggel alakulnak ki magasabb pozakonazol plazmakoncentrációk, és a mellékhatások miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani őket.

Károsodott veseműködés

Egyetlen dózis pozakonazol belsőleges szuszpenzió adását követően az enyhe és mérsékelt mértékben károsodott veseműködés (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/perc/1,73 m2) nem befolyásolta a pozakonazol farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos mértékben károsodott veseműködésű alanyoknál (n=6, Cl cr < 20 ml/perc/1,73 m2) a pozakonazol AUC-je nagymértékben variábilis volt

[> 96% CV (variancia-koefficiens)] az egyéb vesecsoportokkal összehasonlítva [< 40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyosan károsodott veseműködés várhatóan nem hat a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel.

Májkárosodás

Enyhe (Child-Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os, szájon át adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagot követően az átlagos AUC 1,3 - 1,6-szor magasabb volt, mint a normális májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontroll betegeknél. A szabad koncentrációkat nem mérték, így nem zárható ki, hogy a szabad pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint az össz AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. Az adag módosítása az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan, a szteroidhormonok szintézisének gátlásával összefüggő hatásokat észleltek a pozakonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban. Mellékvese-szuppressziós hatásokat figyeltek meg a patkányokon és kutyákon végzett toxicitási vizsgálatokban az emberi terápiás dózisok esetén létrejövő vagy annál nagyobb expozíció esetén.

Neuronalis phospholipidosis jelentkezett kutyáknál 3 hónapos kezelés esetén, melynek során a szisztémás expozíció a humán terápiás dózisok esetén kialakuló szintnél alacsonyabb volt. Ezt az eltérést egy éven át kezelt majmoknál nem észlelték. Tizenkét hónapos, kutyákon és majmokon végzett neurotoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a központi vagy a perifériás idegrendszerre kifejtett funkcionális hatásokat a terápiás értéknél nagyobb szisztémás expozíció esetén.

Az alveolusok dilatációját és obstrukcióját eredményező pulmonalis phospholipidosist figyeltek meg egy kétéves, patkányokon végzett vizsgálatban. Az eltérések alapján nem lehet feltétlenül következtetni az emberben kialakuló funkcionális változások lehetőségére.

Nem észleltek az elektrokardiogramra kifejtett hatásokat, a QT- és QTc-intervallumot is beleértve, egy majmokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban az emberi terápiás dózisok esetén kialakuló koncentrációknál 4,6-szor nagyobb szisztémás expozíció esetén. Az echocardiographia nem igazolt kardiális dekompenzációt egy patkányokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a terápiásan kialakulónál 1,4-szer nagyobb szisztémás expozíció esetén. Patkányoknál és majmoknál emelkedett szisztolés és artériás vérnyomást észleltek (legfeljebb 29 Hgmm) a humán terápiás dózisok esetén kialakulónál 1,4-szer, illetve 4,6-szor nagyobb szisztémás expozíciók esetén.

Reprodukciós, peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat patkányokon végeztek. Az emberi terápiás dózisok esetén kialakulónál alacsonyabb expozíció esetén a pozakonazol csontvázeltéréseket és malformációt, dystokiát, megnyúlt vemhességet, csökkent átlagos alomméretet és postnatalis életképességet okozott. Nyulaknál a pozakonazol embriotoxikusnak bizonyult a terápiás dózisok esetén kialakulónál nagyobb expozíció mellett. A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan ezeket a reprodukcióra kifejtett hatásokat a kezeléssel összefüggő, a szteroid-bioszintézisre kifejtett hatásokra vezetik vissza.

A pozakonazol nem volt genotoxikus az in vitro és in vivo vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatok az emberre kifejtett különös veszélyt nem igazoltak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Poliszorbát 80 Szimetikon Nátrium-benzoát (E211) Nátrium-citrát-dihidrát Citromsav-monohidrát Glicerin

Xantán gumi Folyékony glükóz Titán-dioxid (E171)

Mesterséges cseresznyeízesítés, ami benzil-alkoholt és propilén-glikolt tartalmaz Tisztított víz

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Felnyitás nélkül: 3 év

Az első felnyitást követően: 4 hét

6.4Különleges tárolási előírások

Nem fagyasztható!

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

105 ml belsőleges szuszpenzió palackban (IV-es típusú borostyán üveg) gyermekbiztos műanyag (polipropilén) kupakkal lezárva és adagolókanál (polisztirén) két beosztással: 2,5 ml és 5 ml.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/05/320/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25.

Az forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 25.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Noxafil 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy gyomornedv-ellenálló tabletta 100 mg pozakonazolt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló tabletta (tabletta)

Sárga bevonatú, kapszula formájú, 17,5 mm hosszúságú tabletta, egyik oldalán „100” mélynyomású jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Noxafil gyomornedv-ellenálló tabletta a következő gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont):

-Invazív aspergillosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re vagy itrakonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

-Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve akik az amfotericin B-t nem tolerálják;

-Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;

-Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.

A Noxafil gyomornedv-ellenálló tabletta javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére a következő betegeknek:

-Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;

-Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.

Kérjük, tanulmányozza át a Noxafil belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását az oropharyngealis candidiasis esetén történő alkalmazásra vonatkozólag.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Noxafil tabletta és a Noxafil belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással

A tabletta és a belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással, mert a két gyógyszerforma adásának gyakorisága, étellel való alkalmazhatósága és elért plazmakoncentrációja különbözik. Ezért mindegyik gyógyszerformánál a specifikus adagolási javaslatot kell követni.

A kezelést a gombafertőzések kezelésében, illetve a pozakonazol profilaktikus javallatát képező nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

A Noxafil 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió és 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz gyógyszerformában is hozzáférhető. A Noxafil belsőleges szuszpenzió helyett a Noxafil tabletta a választandó gyógyszerforma a plazmakoncentráció optimalizálásához és általában a magasabb plazma gyógyszer-expozíció biztosításához.

A javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: Javasolt dózis indikációk szerint

Javallat

Dózis és kezelési időtartam

 

(lásd 5.2 pont).

Rezisztens invazív

A telítő adag 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta

gombafertőzés (IGF)/az első

kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három db 100 mg-os

vonalbeli kezelésre intoleráns

tabletta) naponta egyszer. Minden adag bevehető étkezéstől

IGF-es betegek

függetlenül. A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az

 

immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól

 

függ.

Invazív gombafertőzés

A telítő adag 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta

megelőzése

kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három db 100 mg-os

 

tabletta) naponta egyszer. Minden adag bevehető étkezéstől

 

függetlenül. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az

 

immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid

 

leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek

 

esetében a Noxafil profilaktikus alkalmazását több nappal a

 

neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell kezdeni,

 

és a neutrofilszám mm3-enként 500 sejt fölé való emelkedését

 

követő további 7 napig folytatni.

Különleges betegcsoportok

 

Károsodott veseműködés

A károsodott veseműködés a pozakonazol farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Károsodott májműködés

A májkárosodás (beleértve a krónikus májbetegség Child-Pugh C stádiumát is) pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatására vonatkozó, korlátozott adatok a normál májműködésű betegeknél mérthez képest emelkedett plazma-expozíciót mutatnak, ez azonban nem indokolja a dózismódosítás szükségességét (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazma-expozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt.

Gyermekek és serdülők

A Noxafil biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

23
Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén
Veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás
QTc-megnyúlás
Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A Noxafil nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A Noxafil csak óvatosan adható a következő proaritmiás állapotok esetén:
Túlérzékenység
A pozakonazol és az egyéb azoltípusú antifungalis szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. Elővigyázatosság szükséges, ha a Noxafilt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra.
Májtoxicitás
Májreakciókról (pl. enyhe vagy közepes fokú emelkedés az ALT, AST, alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol- kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt.
A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél a korlátozott klinikai tapasztalat és annak lehetősége miatt, hogy ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintek emelkedettek lehetnek, csak óvatosan alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A májfunkció monitorozása
A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és annak ideje alatt ki kell értékelni. Azokat a betegeket, akiknél a Noxafil-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A betegek kezelésének magában kell foglalnia a májfunkció laboratóriumi értékelését (különösen a májfunkciós értékekét és a bilirubinét). Meg kell fontolni a Noxafil leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak.

Nincsenek adatok a tabletta gyógyszerformára vonatkozóan.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra

A gyomornedv-ellenálló tabletta étellel vagy anélkül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont). A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, nem szabad összetörni, szétrágni vagy széttörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadás ergot alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).

Együttadás a CYP3A4 szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás e gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-megnyúláshoz, valamint ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Együttadás a HMG-KoA-reduktázinhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd a 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Sinus bradycardia

Fennálló szimptómás ritmuszavarok

Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl).

Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell.

Gyógyszerkölcsönhatások

A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd a 4.5 pont).

Midazolám és egyéb benzodiazepinek

Az elnyújtott sedatio és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol csak akkor adható együtt bármelyik, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinnel (pl.: midazolám, triazolám, alprazolám), ha az valóban szükséges. A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózismódosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).

Vinkrisztin toxicitás

Az azol típusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is

– olyan, vinka alkaloidokat – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).

Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon) és efavirenz

Kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Plazma-expozíció

A pozakonazol tabletta alkalmazását követő plazma-koncentrációk általában magasabbak, mint a belsőleges szuszpenziókkal elért koncentrációk. A pozakonazol tabletta alkalmazását követő pozakonazol plazmakoncentrációk egyes betegeknél egy idő után emelkedhetnek (lásd 5.2 pont). A pozakonazol tablettával elért magasabb expozíciós szintekkel kapcsolatos biztonságossági adatok jelenleg korlátozottak.

Emésztőrendszeri működészavar

Farmakokinetikai adatok csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre a súlyos emésztőrendszeri működészavarban (mint pl. súlyos hasmenés) szenvedő betegek esetében. A súlyos hasmenéstől, illetve hányástól szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra

A pozakonazol UDP glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit.

Rifabutin

A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax (maximális plazmakoncentráció) és AUC (a plazmakoncentráció – idő görbe alatti terület) értékét 57%-ra, illetve 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.

Efavirenz

Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 45%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

Foszamprenavir

Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg

10 napon át) a pozakonazol (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a 2. napon, aztán naponta kétszer 400 mg 8 napon át) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 21%-kal, illetve 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.

Fenitoin

Fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax és AUC értékét sorrendben 41%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

H2-receptorantagonisták és protonpumpa-inhibitorok

A pozakonazol tabletta antacidumokkal, H2-receptor-antagonistákkal illetve protonpumpa gátlókkal történő együttadásakor nem észleltek klinikailag releváns hatásokat. A pozakonazol tabletta dózismódosítására nincs szükség a pozakonazol tabletta antacidumokkal, H2-receptor-antagonistákkal illetve protonpumpa gátlókkal történő együttadásakor.

A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre

A pozakonazol a CYP3A4 hatásos inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát adagjának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az adagot szükség szerint módosítani kell. Számos interrakciós vizsgálatot végeztek egészséges önkénteseken, akikben magasabb a pozakonazol expozíciója, szemben a hasonló adaggal kezelt betegekénél. A pozakonazolnak a CYP3A4-szubsztrátra kifejtett hatása betegek esetében valamivel alacsonyabb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseken figyeltek meg, és a betegek közötti eltérő pozakonazol-expozíciónak köszönhetően várhatóan eltérő lesz a betegek között. Egy betegen belül is eltérő lehet a pozakonazollal való együttes alkalmazásnak a CYP3A4-szubsztrát plazmaszintjére gyakorolt hatása.

Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok)

A pozakonazol és a terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin vagy kinidin együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmaszintjeit, ami QTc-megnyúláshoz és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).

Ergot alkaloidok

A pozakonazol emelheti az ergot alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmaszintjeit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergot alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

CYP3A4 által metabolizált HMG-KoA-reduktázinhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin)

A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktázinhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktázinhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).

Vinka alkaloidok

A vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinka alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinka alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség.

Rifabutin

A pozakonazol a rifabutin Cmax és AUC értékét 31%-kal, illetve 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd előbb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.

Szirolimusz

Az ismételt dózisú pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer, 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 6,7, illetve 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-szerestől 17,5-szeresig) emelte egészséges egyéneknél. A pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben nem ismert, de a pozakonazol expozíciójának variabilitása miatt a betegekben változékonyság várható. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz adagjának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz adagját ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a panaszokat és a klinikai tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat.

Ciklosporin

Stabil ciklosporin-dózist kapó szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin-koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során emelkedett ciklosporin- szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A ciklosprin-kezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin adagját csökkenteni kell (pl. az aktuális adag háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni.

Takrolimusz

A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egy dózisban) Cmax és AUC értékét 121%-kal, illetve 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.

HIV-proteázinhibitorok

Mivel a HIV-proteázinhibitorok a CYP3A4-szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke sorrendben átlagosan 2,6-szeresével, illetve 3,7-szeresével (tartomány: 1,2-szerestől 26-szorosig) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir, valamint ritonavir (300 mg és 100 mg naponta egyszer)

7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax- és AUC- értéke sorrendben átlagosan 1,5-szeresével, illetve 2,5-szeresével (tartomány: 0,9-szerestől 4,1-szeresig) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavirral vagy atazanavirral és ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubinszintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4- szubsztrátjai - mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.

Midazolám és egyéb CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/kg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az ismételt dózisú, pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 1,3-szeresével, illetőleg 4,6-szeresével (tartomány: 1,7-szerestől 6,4-szeresig) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax- és AUC- értékét sorrendben 1,6-szeresével, illetőleg 6,2-szeresével (tartomány:1,6-szerestől 7,6-szeresig) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 2,2-szeresével, illetőleg 4,5-szeresével emelte. Ezenkívül egyidejű adagolás idején a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3-4 óráról mintegy 8- 10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét.

Amikor pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, a szedáció megnyúlásának veszélye miatt javasolt a dózis módosításának a mérlegelése.

CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására.

Digoxin

Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxin-szintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxin-szinteket a pozakonazol- kezelés elkezdésekor és leállításakor monitorozni kell.

Szulfonilureák

A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták pozakonazollal. Diabeteses betegeknél glükózkoncentráció monitorozása javasolt.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A pozakonazol terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazol nem alkalmazható a terhesség alatt, hacsak az anyai előny nem múlja felül egyértelműen a lehetséges magzati kockázatot.

Szoptatás

A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A pozakonazol emberi anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A szoptatást a pozakonazol-kezelés kezdetekor abba kell hagyni.

Termékenység

A pozakonazolnak legfeljebb 180 mg/kg adagig (mely 300 mg mennyiségű tabletta adagolása mellett, a betegeknél mért dinamikus egyensúlyi (steady state) plazmakoncentráció 3,4-szeresének felel meg) nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/kg adagig (mely 300 mg mennyiségű tabletta adagolása mellett, a betegeknél mért dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 2,6-szeresének felel meg) a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság, stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági adatok főként a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatokból származnak.

A tabletta gyógyszerformát csak AML-ben és MDS-ben szenvedő betegeknél vizsgálták, valamint HSCT után már kialakult graft versus host betegség (GvHD), illetve kialakulásának veszélye esetén. A tabletta gyógyszerforma esetén az expozíció maximális időtartama rövidebb volt, mint a belsőleges oldat esetén. A tabletta gyógyszerforma hatására kialakult plazma-expozíció magasabb volt a belsőleges szuszpenzióval megfigyeltnél. A mellékhatások magasabb előfordulási gyakorisága nem zárható ki.

A biztonságossági profil összefoglalása

Pozakonazol tabletta

A pozakonazol tabletta biztonságosságát 230, pivotális klinikai vizsgálatba bevont betegen értékelték. Gomba elleni profilaxisként pozakonazol tablettát kapó betegeket vontak be a tabletta összehasonlítás nélküli farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatába. A legyengült immunrendszerű betegek a következő alapbetegségekben szenvedtek: malignus haematológiai betegség, kemoterápiát követő neutropenia, GVHD, HSCT utáni állapot. A pozakonazol-kezelés adásának átlagos időtartama 28 nap volt. Húsz beteg kapott 200 mg-os napi adagot és 210 beteg kapott 300 mg-os napi adagot (minden egyes kohorszban, az első napon történt napi kétszeri adagolást követően).

A pozakonazol tabletta és belsőleges szuszpenzió biztonságossága

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont több mint 2400 betegen és egészséges önkéntesen, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján értékelték. A leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások közé tartozik a hányinger, a hányás, a hasmenés, a láz és az emelkedett bilirubinszint.

A pozakonazol tabletta biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont 336 betegen és egészséges önkéntesen értékelték. A tabletta biztonságossági profilja a belsőleges szuszpenzióéhoz hasonló volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - <1/10); nem gyakori ( 1/1000 -

<1/100); ritka ( 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert.

2. táblázat Mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és

 

tünetek

 

Gyakori:

neutropenia

Nem gyakori:

thrombocytopenia, leukopenia, anaemia,

 

eosinophilia, lymphadenopathia, lépinfarktus

Ritka:

haemolyticus uraemiás szindróma,

 

thromboticus thrombocytopeniás purpura,

 

pancytopenia, véralvadási zavar, haemorrhagia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

allergiás reakció

Ritka:

túlérzékenységi reakció

Endokrin betegségek és tünetek

 

Ritka:

mellékvese-elégtelenség, csökkent

 

szérumgonadotropin

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Gyakori:

elektrolitegyensúly-zavar, étvágytalanság,

 

hypokalaemia, hypomagnesaemia

Nem gyakori:

hyperglykaemia, hypoglykaemia

Pszichiátriai kórképek

 

Nem gyakori:

szokatlan álmok, zavartság, alvászavar

Ritka:

pszichés zavarok, depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori:

paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás,

 

dysgeusia

Nem gyakori:

konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, tremor,

 

aphasia, insomnia

Ritka:

cerebrovascularis történés, encephalopathia,

 

perifériás neuropathia, ájulás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

Nem gyakori:

homályos látás, photophobia, csökkent

 

látásélesség

Ritka:

diplopia, scotoma

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és

 

tünetei

 

Ritka:

halláskárosodás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

hosszú QT szindróma§, kóros

Nem gyakori:

 

elektrokardiogram§, palpitatio, bradycardia,

 

supraventricularis extrasystolia, tachycardia

Ritka:

torsade de pointes, hirtelen halál, kamrai

 

tachycardia, keringés-légzésleállás,

 

szívelégtelenség, myocardialis infarctus

Érbetegségek és tünetek

 

Gyakori:

hypertonia

Nem gyakori:

hypotonia, vasculitis

Ritka:

tüdőembólia, mélyvénás trombózis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

 

betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás,

 

mellhártyafájdalom, tachypnoe

Ritka:

pulmonalis hypertonia, interstitialis pneumonia,

 

pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

hányinger

Gyakori:

hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia,

 

szájszárazság, flatulencia, székrekedés,

 

anorectalis discomfort érzés

Nem gyakori:

pancreatitis, bélgázosság, enteritis, gyomortáji

 

discomfort érzés, böfögés, gastrooesopagealis

 

refluxbetegség, szájüregi oedema

Ritka:

gastrointestinalis vérzés, ileus

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

Gyakori:

emelkedett májfunkciós értékek ( emelkedett

 

ALT, emelkedett AST, emelkedett bilirubin,

 

emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett

 

GGT)

Nem gyakori:

hepatocellularis károsodás, hepatitis, icterus,

 

hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás,

 

abnormális májfunkció

Ritka:

májelégtelenség, cholestaticus hepatitis,

 

hepatosplenomegalia, májérzékenység,

 

csillagnaevusok

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Gyakori:

bőrkiütés, pruritus

Nem gyakori:

szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema,

 

petechiák

Ritka:

Stevens-Johnson-szindróma, vesicularis

 

bőrkiütés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet

 

betegségei és tünetei

 

Nem gyakori:

hátfájás, nyakfájás, izom- és csontfájdalom,

 

végtagfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

akut veseelégtelenség, veseelégtelenség,

 

emelkedett kreatininszint

Ritka:

renalis tubularis acidosis, interstitialis nephritis

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos

 

betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

menstruációs zavar

Ritka:

emlőfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő

 

reakciók

 

Gyakori:

láz, asthenia, fáradtság

Nem gyakori:

ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet,

 

mellkasi diszkomfort, gyógyszerintolerancia,

 

remegésérzés, nyálkahártya-gyulladás

Ritka:

nyelvödéma, arcödéma

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

Nem gyakori:

megváltozott gyógyszerszintek, csökkent

 

foszforszint, abnormális mellkas-röntgen

*A belsőleges oldatnál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál és az oldatos infúzióhoz való koncentrátumnál megfigyelt mellékhatások alapján.

§ Lásd 4.4 pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió forgalomba hozatalát követő felügyelet kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A pozakonazol tabletta túladagolására vonatkozóan nincs tapasztalat.

A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az

alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer, három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.

A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC kód: J02AC04.

Hatásmechanizmus

A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14α-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol- bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.

Mikrobiológia

A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a

klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.

Rezisztencia

Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a szubsztitúció a célfehérjén, a CYP51-en.

Aspergillus spp-re vonatkozó epidemiológiai határértékek (Cut-off Values) (ECOFF)

A pozakonazolra vonatkozó ECOFF értékeket, amelyek a vad típusú (wild type) populációt a szerzett rezisztenciával rendelkező izolátumoktól megkülönböztetik, az EUCAST módszerrel határozták meg.

EUCAST ECOFF értékek:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az Aspergillus spp. klinikai határértékeinek megállapításához. Az ECOFF értékek nem egyenértékűek a klinikai határértékekkel.

Határérték koncentrációk

EUCAST minimális gátló koncentráció (MIC; minimal inhibitory concentration) határérték koncentrációk pozakonazolra [érzékeny (S); rezisztens (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat egyéb Candida fajok klinikai határérték koncentrációinak megállapításához.

Kombináció más antifungalis szerekkel

A kombinált antifungalis kezelések alkalmazása várhatóan nem csökkenti sem a pozakonazol, sem az egyéb kezelések hatásosságát; jelenleg azonban nem áll rendelkezésre arra vonatkozó klinikai bizonyíték, hogy a kombinációs kezelés további előnyt jelentene.

Klinikai tapasztalat

A pozakonazol tabletta áthidaló (bridging) vizsgálatának összefoglalása

Az 5615-ös számú vizsgálat egy, a pozakonazol tabletta farmakokinetikai tulajdonságainak, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése céljából végzett, nem összehasonlító, többcentrumos vizsgálat volt. Az 5615-ös számú vizsgálatot, a korábban, a pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett pivotális klinikai program során vizsgált betegpopulációhoz hasonló betegpopuláción végezték el. Az 5615-ös számú vizsgálatból származó farmakokinetikai és biztonságossági adatainak felhasználásával áthidalást készítettek a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok meglévő adataihoz (beleértve a hatásossági adatokat is).

A vizsgált populáció a következő volt: 1) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek, akik mostanában kaptak kemoterápiát és már kialakult, avagy várhatóan ki fog alakulni jelentős neutropenia, vagy 2) HSCT-n átesett betegek, akik a GVDH megelőzése vagy kezelése céljából immunszupresszív kezelést kaptak. Két különböző adagolásban részesülő csoportot értékeltek: 200 mg naponta kétszer az 1. napon, majd ezt követően 200 mg naponta egyszer (1A rész) és 300 mg naponta kétszer az 1. napon, majd ezt követően 300 mg naponta egyszer (1B rész és 2. rész).

Minden 1. részhez tartozó betegtől és a 2. részhez tartozó betegek egy alcsoportjától sorozatos farmakokinetikai mintákat gyűjtöttek az 1. napon, majd a 8. napon, a dinamikus egyensúlyi állapotban. Ezen felül, nagyobb vizsgálati betegpopulációtól, több napon keresztül, gyérített gyakorisággal is gyűjtöttek PK mintákat a dinamikus egyensúlyi állapot során, a következő adag alkalmazása előtt (Cmin). Az átlagos Cmin koncentrációk alapján ki lehetett számolni a becsült átlag koncentrációt (Cav) 186, 300 mg-os adagot kapó betegnél. A Cav számoláshoz beválasztott betegek PK analízisénél azt találták, hogy a napi 300 mg-os adaggal kezelt betegek 81%-a érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot 500-2500 ng/ml-es becsült Cav értékkel. Az egyik betegnél (<1%) a becsült Cav 500 ng/ml alatt volt, és a betegek 19%-ánál a becsült Cav 2500 ng/ml felett volt. A betegek az átlagos becsült Cav értéket az1970 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi állapotnál érték el.

A 3. táblázatban a pozakonazol tabletta és a pozakonazol belsőleges szuszpenzió terápiás dózisainak betegeken történő alkalmazása utáni expozíciók (Cav) összehasonlítása látható, kvartilis analízisben ábrázolva. A tabletta alkalmazása utáni expozíciók általában magasabbak, mint a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazása utáni expozíciók, de átfedéssel.

3. táblázat: Pivotális betegek Cav kvartilis analízisei pozakonazol tablettával és belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatokban

 

Pozakonazol

Pozakonazol belsőleges szuszpenzió

 

tabletta

 

 

 

 

Profilaxis AML és

Profilaxis

Profilaxis

Kezelés - Invazív

 

HSCT esetén

GVHD esetén

neutropenia

Aspergillosis

 

5615. sz. vizsgálat

316. sz.

esetén

0041. sz. vizsgálat

 

 

vizsgálat

1899. sz.

 

 

 

 

vizsgálat

 

 

300 mg naponta

200 mg

200 mg

200 mg naponta

 

egyszer (1. napon

naponta

naponta

négyszer

 

300 mg naponta

háromszor

háromszor

(hospitalizált),

 

kétszer)*

 

 

aztán 400 mg

 

 

 

 

naponta kétszer

Kvartilis

pCav tartomány

Cav

Cav tartomány

Cav tartomány

 

(ng/ml)

tartomány

(ng/ml)

(ng/ml)

 

 

(ng/ml)

 

 

Q1

442 – 1,223

22 – 557

90 – 322

55 – 277

Q2

1240 – 1710

557 – 915

322 – 490

290 – 544

Q3

1719 – 2291

915 – 1563

490 – 734

550 – 861

Q4

2304 – 9523

1563 – 3650

734 – 2200

877 – 2010

pCav: becsült Cav

 

 

 

 

Cav = a dinamikus egyensúlyi állapotkor mért koncentráció

*20 beteg kapott 200 mg-ot naponta egyszer (1. napon 200 mg-ot naponta kétszer)

A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok összefoglalása

Invazív aspergillosis

A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban (0041 számú vizsgálat). A klinikai kimenetelt egy egészségügyi adatok retrospektív áttekintéséből származó külső kontrollcsoport eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették.

Amint a 4. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-nál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő miden összehasonlítást körülekintően kell értékelni.

4. táblázat: A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva

 

Pozakonazol belsőleges

Külső kontrollcsoport

 

szuszpenzió

 

 

 

Összesített válasz

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Sikeresség fajonként

 

 

 

 

Minden eset mikológiailag

 

 

 

 

megerősítve

 

 

 

 

Aspergillus spp.2

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Fusarium spp.

24, igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 124 napig, legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak.

Chromoblastomycosis/Mycetoma

11 betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 268 napig, legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella fajok okoztak.

Coccidioidomycosis

16 betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt tünetek és jelek teljes vagy részleges megszűnése a kezelés végén) napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval több részre osztva középértéken 296 napig, legfeljebb 460 napig.

Az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa (316-os és 1899-es vizsgálat)

Két randomizált, kontrollált, profilaxis-vizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegek körében.

A 316-os egy randomizált, kettős-vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host (GVH) reakcióban szenvedő, allogen haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolásig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, 32,5% ) GVH reakció volt a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol és 77 nap a flukonazol esetében.

Az 1899-es egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges

2 Tartalmazza az egyéb, kevésbé gyakori vagy ismeretlen fajokat is

szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges szuszpenzióval (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében.

Mindkét profilaxis-vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttörő infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd az 5. és 6. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttörő Aspergillus fertőzés.

5. táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

Vizsgálat

 

Pozakonazol belsőleges

Kontrolla

P-érték

 

 

szuszpenzió

 

 

 

Az igazolt/valószínű IGF-es betegek százaléka (%)

 

 

 

Kezelési időtartamb

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

 

Rögzített időtartamc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további

7 napig terjedt.

c:Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.

d:Összes randomizált

e:Összes kezelt

6. táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

Vizsgálat

Pozakonazol belsőleges

Kontrolla

 

szuszpenzió

 

Az igazolt/valószínű Aspergillosisos betegek százaléka (%)

 

Kezelési időtartamb

 

1899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Fix időtartamúc

 

1899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további

7 napig terjedt.

c:Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.

d:Összes randomizált

e:Összes kezelt

Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. A Kaplan-Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés a bármely okból bekövetkezett halálozást (P= 0,0354), illetve akkor is, ha az IGF-hez kapcsolódó halálozást (P = 0,0209) vette figyelembe.

A 316-os vizsgálatban az összhalálozás hasonló volt (POS, 25%; FLU, 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; P= 0,0413).

Gyermekek

Pozakonazol tablettával kapcsolatosan gyermekgyógyászati betegekből származó adat nem áll rendelkezésre.

Egy invazív gombafertőzéses vizsgálat során tizenhat, 8-17 éves beteget kezeltek pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, 800 mg/nap dózissal. A 16, gyermekgyógyászati betegből származó adat alapján a biztonságossági jellemzők hasonlóak, mint a ≥ 18 éves betegeknél.

Ezenfelül, tizenkét, 13-17 éves beteget kezeltek pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, 600 mg/nap dózissal, invazív gombafertőzés megelőzésére (316-os és 1899-es sz. vizsgálat). A biztonságossági jellemzők ezekben a < 18 éves betegekben hasonlónak mutatkoznak a felnőttekben megfigyelt biztonságossági jellemzőkhöz. A gyermekgyógyászati betegek körébe tartozó 10 beteg farmakokinetikai adatai alapján a farmakokinetikai jellemzők hasonlóak a ≥ 18 éves betegekéhez.

A biztonságosságot és hatásosságot 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Elektrokardiogram-értékelés

Egy 12 órás időszakban többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagolása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, magas zsírtartalmú táplálékkal) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos QTc- (Fridericia) intervallumban a kiinduláshoz képest.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetikai / farmakodinámiás összefüggések

A MIC értékkel osztott teljes gyógyszer-expozíció (AUC/MIC) és a klinikai kimenetel között összefüggést találtak. Aspergillusszal fertőzött betegek esetében a kritikus arány ~200 volt. Az Aspergillusszal fertőzött betegeknél különösen fontos a maximális plazmaszintek elérésének biztosítása (lásd 4.2 és 5.2 pontban a javasolt adagolási rendet).

Felszívódás

A pozakonazol tabletta ~ 4-5 órás Tmax középértékkel szívódik fel és dózisarányos farmakokinetikát mutat egy és több dózis adását követően 300 mg-ig.

Egészséges önkénteseknek, magas zsírtartalmú étel elfogyasztása után 300 mg-nyi pozakonazol tabletta egyszeri adását követően az AUC0-72 óra és a Cmax magasabb volt, mint éhgyomorra történő alkalmazás esetén (51% az AUC0-72 óra és 16% a Cmax).A pozakonazol tabletta alkalmazását követő pozakonazol plazma-koncentrációk egy idő után egyes betegek esetében emelkedhetnek. Ennek az időbeli összefüggésnek az oka nem teljesen érthető.

Eloszlás

A pozakonazolnak az átlagos látszólagos eloszlási térfogata 394 liter (42%) a tabletta alkalmazása után, az egyes vizsgálatokban, egészséges önkénteseknél 294 és 583 liter közötti határértékkel.

A pozakonazol nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció

A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja, és a koncentrációit valószínűleg nem változtatják meg a CYP450 enzim inhibitorai. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a radioizotóppal jelölt dózis mintegy 17%- át teszik ki.

Elimináció

A pozakonazol a tabletták adása után lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t½) 29 óra (26 és 31 óra között), és az átlagos látszólagos clearance határértékei 7,5-től 11 l/óra között vannak. A 14C- gyel jelölt pozakonazol adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). A dinamikus egyensúlyi állapot plazma-koncentrációja 300 mg adag mellett (naponta egyszer adva, az első napon naponta kétszer történő indító adag alkalmazása után) a 6. napra érhető el.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Gyermekek ( 18 év)

Pozakonazol tablettával kapcsolatosan gyermekgyógyászati betegekből származó adat nem áll rendelkezésre.

Pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikáját vizsgálták gyermekgyógyászati betegek esetében.

Napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzió több részletben történő, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos minimum plazmakoncentráció 12, 8 és 17 év közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a 194, 18 és 64 év közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml). Nem állnak rendelkezésre 8 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Úgyszintén, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol egyensúlyi, átlagos koncentrációja (Cav) hasonló volt a tíz serdülőnél (13-17 éves) a felnőttekben (≥ 18 éves) tapasztaltakéhoz.

Nem

A pozakonazol tabletta farmakokinetikája hasonló férfiakban és nőkben.

Idősek

A pozakonazol tabletta farmakokinetikája fiatal és idős vizsgálati alanyok esetén hasonló. Általánosságban semmiféle gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos különbséget nem észleltek a fiatal és az idős betegek esetében, ezért az idős betegek adagjának módosítása nem ajánlott.

Rassz

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a pozakonazol tablettával kapcsolatosan a különböző rasszokra vonatkozólag.

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC és Cmax értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a kaukázusiakhoz viszonyítva. Azonban a pozakonazol biztonságossági profilja a fekete bőrű és kaukázusi alanyok között hasonló volt.

Testtömeg

A szájon át alkalmazandó tabletta gyógyszerformával végzett farmakokinetikai modellezés arra enged következtetni, hogy a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegek pozakonazol expozíciója alacsonyabb lehet. Emiatt a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeket az áttörő gombafertőzések észlelése érdekében szorosan monitorozni kell.

Különösen a HSCT után pozakonazolt kapó, alacsony testtömegű (< 60 kg) betegek esetében nagyobb a valószínűsége a magasabb pozakonazol plazmakoncentráció kialakulásának, és ezért a mellékhatások észlelése érdekében szorosan monitorozni kell őket

Károsodott veseműködés

Egyetlen dózis pozakonazol belsőleges szuszpenzió adását követően az enyhe és mérsékelt mértékben károsodott veseműködés (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/perc/1,73 m2) nem befolyásolta a pozakonazol farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos mértékben károsodott veseműködésű alanyoknál (n=6, Cl cr < 20 ml/perc/1,73 m2) a pozakonazol AUC-je nagymértékben variábilis volt

[> 96% CV (variancia-koefficiens)] az egyéb vesecsoportokkal összehasonlítva [< 40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyosan károsodott veseműködés várhatóan nem hat a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel.

A pozakonazol tablettára hasonló ajánlások vonatkoznak, a pozakonazol tablettával specifikus vizsgálatot azonban nem végeztek.

Májkárosodás

Enyhe (Child-Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) májelégtelenségben szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os, szájon át adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagot követően az átlagos AUC 1,3 - 1,6-szor magasabb volt, mint a normális májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontroll betegeknél. A szabad koncentrációkat nem mérték, így nem zárható ki, hogy a szabad pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint az össz AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. Az adag módosítása az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.

A pozakonazol tablettára hasonló ajánlások vonatkoznak, a pozakonazol tablettával specifikus vizsgálatot azonban nem végeztek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan, a szteroidhormonok szintézisének gátlásával összefüggő hatásokat észleltek a pozakonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban. Mellékvese-szuppressziós hatásokat figyeltek meg a patkányokon és kutyákon végzett toxicitási vizsgálatokban az emberi terápiás dózisok esetén létrejövő vagy annál nagyobb expozíció esetén.

Neuronalis phospholipidosis jelentkezett kutyáknál 3 hónapos kezelés esetén, melynek során a szisztémás expozíció a humán terápiás dózisok esetén kialakuló szintnél alacsonyabb volt. Ezt az eltérést egy éven át kezelt majmoknál nem észlelték. Tizenkét hónapos, kutyákon és majmokon végzett neurotoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a központi vagy a perifériás idegrendszerre kifejtett funkcionális hatásokat a terápiás értéknél nagyobb szisztémás expozíció esetén.

Az alveolusok dilatációját és obstrukcióját eredményező pulmonalis phospholipidosist figyeltek meg egy kétéves, patkányokon végzett vizsgálatban. Az eltérések alapján nem lehet feltétlenül következtetni az emberben kialakuló funkcionális változások lehetőségére.

Nem észleltek az elektrokardiogramra kifejtett hatásokat, a QT- és QTc-intervallumot is beleértve, egy majmokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban az emberi terápiás dózisok esetén kialakuló koncentrációknál 8,5-szer nagyobb maximális plazmakoncentrációk esetén. Az echocardiographia nem igazolt kardiális dekompenzációt egy patkányokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a terápiásan kialakulónál 2,1-szer nagyobb szisztémás expozíció esetén. Patkányoknál és majmoknál emelkedett szisztolés és artériás vérnyomást észleltek (legfeljebb 29 Hgmm) a humán terápiás dózisok esetén kialakulónál 2,1-szer, illetve 8,5-szer nagyobb szisztémás expozíciók esetén.

Reprodukciós, peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat patkányokon végeztek. Az emberi terápiás dózisok esetén kialakulónál alacsonyabb expozíció esetén a pozakonazol csontvázeltéréseket és

malformációt, dystokiát, megnyúlt vemhességet, csökkent átlagos alomméretet és postnatalis életképességet okozott. Nyulaknál a pozakonazol embriotoxikusnak bizonyult a terápiás dózisok esetén kialakulónál nagyobb expozíció mellett. A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan ezeket a reprodukcióra kifejtett hatásokat a kezeléssel összefüggő, a szteroid-bioszintézisre kifejtett hatásokra vezetik vissza.

A pozakonazol nem volt genotoxikus az in vitro és in vivo vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatok az emberre kifejtett különös veszélyt nem igazoltak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Hypromellóz-acetát-szukcinát

Mikrokristályos cellulóz

Hidroxipropilcellulóz (E463)

Szilicium-dioxid fogászati célra

Kroszkarmellóz-nátrium

Magnézium-sztearát

Tabletta bevonat

Poli(vinil-alkohol)

Makrogol 3350

Titán-dioxid (E171)

Talkum

Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Noxafil 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta átnyomós alumínium fedőfóliával ellátott laminált PVC/ poliklorotrifluoroetilén buborékcsomagolásban.

Noxafil 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta 24 (2x12) vagy 96 (8x12) tablettát tartalmazó buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Nagy-Britannia

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/05/320/002

 

 

24 tabletta

EU/1/05/320/003

96 tabletta

 

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

 

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25.

Az forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Noxafil 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy injekciós üveg 300 mg pozakonazolt tartalmaz. 18 mg pozakonazolt tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag:

Egy injekciós üveg 462 mg (20 mmol) nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz a következő gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont):

-Invazív aspergillosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re vagy itrakonazolra rezisztens, illetve, akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

-Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve, akik az amfotericin B-t nem tolerálják;

-Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;

-Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve, akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják.

Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.

A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére a következő betegeknek:

-Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;

-Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.

Kérjük, tanulmányozza át a Noxafil belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását az oropharyngealis candidiasis esetén történő alkalmazásra vonatkozólag.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a gombafertőzések kezelésében, illetve a pozakonazol profilaktikus javallatát képező nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Orálisan alkalmazható Noxafil is hozzáférhető (Noxafil 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta és 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió). Az orális alkalmazásra való áttérés javasolt, amint azt a betegek állapota lehetővé teszi (lásd 4.4 pont).

A javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat Javasolt dózis indikációk szerint

Javallat

Dózis és kezelési időtartam

 

(lásd 5.2 pont)

Rezisztens invazív

300 mg Noxafil telítő adag naponta két alkalommal az első napon,

gombafertőzés (IGF)/az első

majd 300 mg naponta egyszer ezt követően. A kezelés időtartama

vonalbeli kezelésre intoleráns,

az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való

IGF-ben szenvedő betegek

felépüléstől és a klinikai választól függ.

 

 

Invazív gombafertőzés

300 mg Noxafil telítő adag naponta két alkalommal az első napon,

megelőzése

majd 300 mg naponta egyszer ezt követően. A kezelés időtartama a

 

neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől

 

függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás

 

szindrómában szenvedő betegek esetében a Noxafil profilaktikus

 

alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását

 

megelőzően meg kell kezdeni, és a neutrofilszám mm3-enként

 

500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig kell

 

folytatni.

 

 

A Noxafilt lassú intravénás infúzióban körülbelül 90 perc alatt a centrális vénába kell beadni centrális vénás katéterrel vagy perifériásan bevezetett centrális katéterrel (PICC). A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt nem szabad bólus injekcióban beadni. Ha centrális vénás katéter nem áll rendelkezésre, egyszeri infúzió beadható perifériás vénás kanülön keresztül. Ha az infúzió perifériás vénás kanülön keresztül kerül beadásra, azt körülbelül 30 perc alatt be kell adni (lásd 4.8 és 6.6 pont).

Különleges betegcsoportok

Károsodott veseműködés

Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <50 ml/min) az intravénás vivőanyag, a nátrium szulfobutiléter-béta-ciklodextrin (SBECD)

akkumulációja várható. Az ilyen betegeknél a Noxafil orális gyógyszerformáját kell alkalmazni, kivéve, ha a beteg számára nyújtott előny/kockázat értékelés a Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz használatát indokolja. Az ilyen betegeknél a szérum kreatininszinteket szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Károsodott májműködés

A májkárosodás (beleértve a krónikus májbetegség Child-Pugh C stádiumát is) pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatására vonatkozó, korlátozott adatok a normál májműködésű betegeknél mérthez képest emelkedett plazma-expozíciót mutatnak, ez azonban nem indokolja a dózismódosítás szükségességét (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazma-expozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt.

Gyermekek és serdülők

A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz a preklinikai biztonságossági aggályokra való tekintettel 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható (lásd 5.3 pont).

Az alkalmazás módja

A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt az alkalmazás előtt hígítani kell (lásd

6.6 pont). A Noxafilt lassú intravénás infúzióban (iv.) körülbelül 90 perc alatt kell beadni centrális vénába centrális vénás katéterrel vagy perifériásan bevezetett centrális katéterrel (PICC) (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt nem szabad bólus injekcióban beadni.

Ha centrális vénás katéter nem áll rendelkezésre, egyszeri infúzió beadható perifériás vénás kanülön keresztül. Ha az infúzió perifériás vénás kanülön keresztül kerül beadásra, azt körülbelül 30 perc alatt be kell adni, hogy csökkenjen az infúzió helyén fellépő reakciók valószínűsége (lásd 4.8 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadás ergot alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).

Együttadás a CYP3A4 szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-megnyúláshoz, valamint ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Együttadás a HMG-KoA-reduktázinhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

A pozakonazol és az egyéb azoltípusú antifungalis szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. Elővigyázatosság szükséges, ha a Noxafilt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra.

Májtoxicitás

Májreakciókról (pl. emelkedés az ALT, AST, alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol-kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt.

A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél, a korlátozott klinikai tapasztalat és annak lehetősége miatt, hogy ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintek emelkedettek lehetnek, csak óvatosan alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek monitorozása

A plazma-expozíció különbözőségeiből adódóan a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A májfunkció monitorozása

A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és annak ideje alatt ki kell értékelni. Azokat a betegeket, akiknél a Noxafil-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A betegek kezelésének magában kell foglalnia a májfunkció laboratóriumi értékelését (különösen a májfunkciós értékekét és a bilirubinét).

Meg kell fontolni a Noxafil leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak.

QTc-megnyúlás

Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A Noxafil nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A Noxafil csak óvatosan adható a következő proaritmiás állapotok esetén:

Veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás

Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén

Sinus bradycardia

Fennálló szimptómás ritmuszavarok

Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl).

Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz beadása után a betegeknél az átlag maximális plazmakoncentrációk (Cmax) a 4-szeresükre emelkednek a belsőleges oldat alkalmazása után észlelthez képest. Nem zárható ki a QTc-intervallumra gyakorolt nagyobb hatás. Fokozott elővigyázatosság szükséges az olyan esetekben, amikor a pozakonazolt perifériásan adják be, mivel az ajánlott

30 perces infúziós idő tovább növelheti a Cmax–ot.

Gyógyszerkölcsönhatások

A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd 4.5 pont).

Midazolám és egyéb benzodiazepinek

Az elnyújtott sedatio és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol csak akkor adható együtt bármelyik, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinnel (pl.: midazolám, triazolám, alprazolám), ha az valóban szükséges. A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózismódosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).

Vinkrisztin toxicitás

Az azoltípusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is

– olyan, vinka alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).

Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon) és efavirenz

Kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Plazma-expozíció

A pozakonazol intravénás koncentrátum oldatos infúzióhoz beadása után a plazma-koncentrációk általában magasabbak, mint a pozakonazol belsőleges oldat esetében megfigyelt plazmakoncentrációk. A pozakonazol beadása után néhány betegnél a pozakonazol plazmakoncentrációk idővel növekedhetnek (lásd 5.2 pont). Jelenleg korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel elért magasabb expozíciós szintekre vonatkozóan.

Thromboembóliás események

A thromboemboliás eseményeket a pozakonazol intravénás infúzióhoz való koncentrátum lehetséges rizikójaként azonosították be, azonban a klinikai vizsgálatok során ezek nem léptek fel. Thrombophlebitis előfordult a klinikai vizsgálatok során. Fokozottan oda kell figyelni a thromboembóliás eseményekre utaló bármilyen panaszra vagy tünetre (lásd 4.8 és 5.3 pont).

Nátriumtartalom

A Noxafil injekciós üvegenként 462 mg (20 mmol) nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbi információ a pozakonazol belsőleges oldat vagy korai tabletta gyógyszerforma adataiból származik. A pozakonazol belsőleges oldattal kapcsolatos összes gyógyszerinterakció releváns a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz esetében is, kivéve azokat, amelyek a pozakonazol felszívódását befolyásolják (a gyomor pH-ja és motilitása).

Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra

A pozakonazol UDP glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit.

Rifabutin

A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax (maximális plazmakoncentráció) és AUC (a plazmakoncentráció – idő görbe alatti terület) értékét 57%-ra, illetve 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.

Efavirenz

Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 45%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

Foszamprenavir

Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg

10 napon át) a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a

2. napon, aztán 400 mg naponta kétszer 8 napon át) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 21%-kal, illetve 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.

Fenitoin

A fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax és AUC értékét sorrendben 41%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy a hasonló induktorok (pl. karbamazepin,

fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre

A pozakonazol a CYP3A4 hatásos inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát adagjának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az adagot szükség szerint módosítani kell.

Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok)

A pozakonazol és a terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin vagy kinidin együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmaszintjeit, ami QTc-megnyúláshoz és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).

Ergot alkaloidok

A pozakonazol emelheti az ergot alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmaszintjeit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergot alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

CYP3A által metabolizált HMG-KoA-reduktázinhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin)

A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktázinhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktázinhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).

Vinka alkaloidok

A vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinka alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinka alkaloidot – köztük a vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség.

Rifabutin

Orális alkalmazás után a pozakonazol a rifabutin Cmax és AUC értékét 31%-kal, illetve 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd előbb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.

Szirolimusz

Az ismételt dózisú orálisan adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egyszeri adag) Cmax- és AUC-értékét sorrendben, átlagosan 6,7-szeresére, illetve 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-szerestől 17,5-szeresig) emelte egészséges egyéneknél. Nem ismert a pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben, de várhatóan variábilis, mivel a betegekben a pozakonazol expozíciója változó. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz adagjának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a

pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz adagját ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a panaszokat és a klinikai tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat.

Ciklosporin

Stabil ciklosporin-dózist kapó szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin-koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során emelkedett ciklosporin- szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A ciklosprin-kezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin adagját csökkenteni kell (pl. az aktuális adag háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni.

Takrolimusz

A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egy dózisban) Cmax és AUC értékét 121%-kal, illetve 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.

HIV-proteázinhibitorok

Mivel a HIV-proteázinhibitorok a CYP3A4-szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke átlagosan 2,6-szeresével, illetve 3,7-szeresével (tartomány: 1,2-szerestől 26-szorosig) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir, valamint ritonavir (300 mg és 100 mg naponta egyszer)

7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax- és AUC- értéke átlagosan 1,5-szeresével, illetve 2,5-szeresével (tartomány: 0,9-szerestől 4,1-szeresig) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavirral vagy atazanavirral és ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubin szintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4-szubsztrátjai - mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.

Midazolám és egyéb, CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/kg) expozícióját (AUC). Egy másik, egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az ismételt dózisú, pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egyszeri adag) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 1,3-szeresével, illetőleg 4,6-szeresével (tartomány: 1,7-szerestől 6,4-szeresig) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax- és AUC- értékét 1,6-szeresével, illetőleg 6,2-szeresével (tartomány: 1,6-szerestől 7,6-szeresig) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax- és AUC- értékét 2,2-szeresével, illetőleg 4,5-szeresével emelte. Ezenkívül az együttes alkalmazáskor a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3-4 óráról mintegy 8-10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét.

A szedáció megnyúlásának veszélye miatt javasolt a dózis módosításának a mérlegelése, ha a pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt (lásd 4.4 pont).

CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására.

Digoxin

Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxin-szintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxin-szinteket a pozakonazol- kezelés kezdetekor és leállításakor monitorozni kell.

Szulfonilureák

A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták pozakonazollal. Diabeteses betegeknél glükózkoncentráció monitorozása javasolt.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A pozakonazol terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazol nem alkalmazható terhesség alatt, hacsak az anyai előny nem múlja felül egyértelműen a lehetséges magzati kockázatot.

Szoptatás

A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A pozakonazol emberi anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A szoptatást a pozakonazol-kezelés kezdetekor abba kell hagyni.

Termékenység

A pozakonazolnak legfeljebb 180 mg/kg (embernél 300 mg-os intravénás adagolási séma mellett mért expozíció 2,8-szerese) dózisban nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/kg (embernél 300 mg-os intravénás adagolási séma mellett mért expozíció 3,4-szerese) dózisban a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság, stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági adatok főként a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatokból származnak.

A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt csak az AML-ben és MDS-ben szenvedő betegeknél vizsgálták, valamint HSCT után már kialakult graft versus host betegség (GvHD), illetve kialakulásának veszélye esetén. A koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény esetén az expozíció maximális időtartama rövidebb volt, mint a belsőleges oldat esetén. Az oldatos infúzió hatására kialakult plazma-expozíció magasabb volt a belsőleges szuszpenzióval megfigyeltnél. A mellékhatások magasabb előfordulási gyakorisága nem zárható ki.

A biztonságossági profil összefoglalása

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény biztonságossága

Egészséges önkéntesek bevonásával végzett kezdeti vizsgálatokban, a 30 percig perifériás vénás kanülön keresztül beadott egyszeri adag pozakonazol-infúzió következtében 12%-ban fordult elő (4%-ban thrombophlebitis) infúzió helyén fellépő reakció. A perifériás vénás kanülön keresztül beadott többszöri adag pozakonazol következtében trombophlebitis lépett fel (60%-os előfordulás). Ezért a soron következő vizsgálatokban a pozakonazolt centrális vénás katéterrel adták be. Amikor centrális vénás katéter nem állt rendelkezésre, a betegek 30 percig egyszeri infúziót kaptak perifériás vénás kanülön keresztül. A 30 percnél tovább tartó perifériás infúziós idő az infúzió helyén fellépő reakciók és a thrombophlebitis magasabb incidenciájához vezet.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont 268 betegen értékelték. Gomba elleni profilaxisként pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt kapó betegeket vontak be a koncentrátum összehasonlítás nélküli farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatába (5520-es vizsgálat). Tizenegy beteg kapott napi egyszer 200 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt, 21 beteg kapott 200 mg-os napi adagot átlagosan

14 napig, és 237 beteg kapott 300 mg-os napi adagot átlagosan 9 napig. Nincsenek rendelkezésre álló biztonságossági adatok a > 28 napos alkalmazás esetén. Idősekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre.

A leggyakrabban jelentett mellékhatás (>25%) a napi egyszeri 300 mg adag pozakonazol intravénás alkalmazásakor megjelenő hasmenés (32%) volt.

A leggyakoribb (>1%), a napi egyszeri 300 mg pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény adásának felfüggesztéséhez vezető mellékhatás az AML (1%) volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - <1/10); nem gyakori ( 1/1000 -

<1/100); ritka ( 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert.

2. táblázat Mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

 

betegségek és tünetek

 

Gyakori:

neutropenia

Nem gyakori:

thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, eosinophilia,

 

lymphadenopathia, lépinfarktus

Ritka:

haemolyticus uraemiás szindróma, thromboticus

 

thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, véralvadási zavar,

 

haemorrhagia

Immunrendszeri betegségek és

 

tünetek

 

Nem gyakori:

allergiás reakció

Ritka:

túlérzékenységi reakció

Endokrin betegségek és tünetek

 

Ritka:

mellékvese-elégtelenség, csökkent szérum gonadotropin

Anyagcsere- és táplálkozási

 

betegségek és tünetek

 

Gyakori:

elektrolitegyensúly-zavar, anorexia, étvágytalanság,

 

hypokalaemia, hypomagnesaemia

Nem gyakori:

hyperglykaemia, hypoglykaemia

Pszichiátriai kórképek

 

Nem gyakori:

szokatlan álmok, zavartság, alvászavar

Ritka:

pszichés zavarok, depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori:

paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás, dysgeusia

Nem gyakori:

konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, tremor, aphasia,

 

insomnia

Ritka:

cerebrovascularis történés, encephalopathia, perifériás

 

neuropathia, ájulás

Szembetegségek és szemészeti

 

tünetek

 

Nem gyakori:

homályos látás, photophobia, csökkent látásélesség

Ritka:

diplopia, scotoma

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv

 

betegségei és tünetei

 

Ritka:

halláskárosodás

Szívbetegségek és a szívvel

 

kapcsolatos tünetek

hosszú QT szindróma§, kóros elektrokardiogram§, palpitatio,

Nem gyakori:

 

bradycardia, supraventricularis extrasystolék, tachycardia

Ritka:

torsade de pointes, hirtelen halál, kamrai tachycardia, keringés-

 

légzésleállás, szívelégtelenség, myocardialis infarctus

Érbetegségek és tünetek

 

Gyakori:

hypertonia

Nem gyakori:

hypotonia, thrombophlebitis, vasculitis

Ritka:

tüdőembólia, mélyvénás trombózis

Légzőrendszeri, mellkasi és

 

mediastinalis betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás, pleurális fájdalom,

 

tachypnoe

Ritka:

pulmonalis hypertonia, interstitialis pneumonia, pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és

 

tünetek

 

Nem gyakori:

hányinger

Gyakori:

hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, szájszárazság,

 

flatulencia, székrekedés, anorectalis discomfort érzés

Nem gyakori:

pancreatitis, bélgázosság, enteritis, gyomortáji discomfort

 

érzés, böfögés, gastrooesopagealis refluxbetegség, szájüregi

Ritka:

oedema

 

gastrointestinalis vérzés, ileus

Máj- és epebetegségek, illetve

 

tünetek

 

Gyakori:

emelkedett májfunkciós értékek (emelkedett ALT, emelkedett

 

AST, emelkedett bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz,

 

emelkedett GGT)

Nem gyakori:

hepatocellularis károsodás, hepatitis, sárgaság, hepatomegalia,

 

cholestasis, májtoxicitás, abnormális májfunkció

Ritka:

májelégtelenség, cholestaticus hepatitis, hepatosplenomegalia,

 

májérzékenység, csillagnaevusok

A bőr és a bőr alatti szövet

 

betegségei és tünetei

 

Gyakori:

bőrkiütés, pruritus

Nem gyakori:

szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, petechiák

Ritka:

Stevens-Johnson-szindróma, vesicularis bőrkiütés

A csont- és izomrendszer, valamint

 

a kötőszövet betegségei és tünetei

 

Nem gyakori:

hátfájás, nyakfájás, izom- és csontfájdalom, végtagfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és

 

tünetek

 

Nem gyakori:

akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, emelkedett

 

kreatininszint

Ritka:

renalis tubularis acidosis, interstitialis nephritis

A nemi szervekkel és az emlőkkel

 

kapcsolatos betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

menstruációs zavar

Ritka:

emlőfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás

 

helyén fellépő reakciók

 

Gyakori:

láz, asthenia, fáradtság

Nem gyakori:

ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet, mellkasi

 

discomfort, gyógyszerintolerancia, remegésérzés, fájdalom az

 

infúzió helyén, phlebitis az infúzió helyén, thrombosis az

 

infúzió helyén, nyálkahártya-gyulladás

Ritka:

nyelvödéma, arcödéma

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

 

eredményei

 

Nem gyakori:

megváltozott gyógyszerszintek, csökkent foszforszint,

 

abnormális mellkas-röntgen

*A belsőleges oldatnál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál és a koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménynél megfigyelt mellékhatások alapján.

§ Lásd 4.4 pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A forgalomba hozatalt követő felügyelet kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs tapasztalat a koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény túladagolásával.

A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az

alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.

A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC kód: J02A C04.

Hatásmechanizmus

A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14α-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol- bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.

Mikrobiológia

A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.

Rezisztencia

Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a szubsztitúció a célfehérjén, a CYP51-en.

Aspergillus spp-re vonatkozó epidemiológiai határértékek (Cut-off Values) (ECOFF)

A pozakonazolra vonatkozó ECOFF értékeket, amelyek a vad típusú (wild type) populációt a szerzett rezisztenciával rendelkező izolátumoktól megkülönböztetik, az EUCAST módszerrel határozták meg.

EUCAST ECOFF értékek:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az Aspergillus spp. klinikai határértékeinek megállapításához. Az ECOFF értékek nem egyenértékűek a klinikai határértékekkel.

Határérték koncentrációk

EUCAST minimális gátló koncentráció (MIC; minimal inhibitory concentration) határérték koncentrációk pozakonazolra [érzékeny (S); rezisztens (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat egyéb Candida fajok klinikai határérték koncentrációinak megállapításához.

Kombináció más antifungalis szerekkel

A kombinált antifungalis kezelések alkalmazása várhatóan nem csökkenti sem a pozakonazol, sem az egyéb kezelések hatásosságát; jelenleg azonban nem áll rendelkezésre arra vonatkozó klinikai bizonyíték, hogy a kombinációs kezelés további előnyt jelentene.

Klinikai tapasztalat

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel végzett áthidaló („bridging”) vizsgálat összefoglalása

A nem-összehasonlító, multi-centeres, 5520-as vizsgálatban a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték.

A 5520-as vizsgálatba összesen 279 betegek vontak be, beleértve azt a 268 beteget, akik legalább egy adag pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt kaptak. A 0. kohorsz vizsgálati csoportban a centrális vénába adott egyszeri adag pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz tolerálhatóságát vizsgálták.

Az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoport olyan AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegekből állt, akik nemrég részesültek kemoterápiában és akiknél már kialakult vagy feltételezhetően ki fog alakulni jelentős neutropenia. Két eltérő adagolást vizsgáltak az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoportban: 200 mg kétszer az első nap, majd 200 mg naponta egyszer ezután (1. kohorsz vizsgálati csoport) és 300 mg kétszer az első napon, majd ezt követően 300 mg naponta egyszer (2. kohorsz vizsgálati csoport)

Az 3. kohorsz vizsgálati csoport a következő betegekből állt: 1) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek, akik nemrég részesültek kemoterápiában és akiknél már kialakult vagy feltételezhetően ki fog alakulni jelentős neutropénia vagy 2) haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik immunszuppresszív kezelést kapnak a graft versus host betegség (GvHD) megelőzésére. Ilyen típusú betegeket előzőleg már vizsgáltak a pozakonazol belsőleges szuszpenzió egy pivotális kontrollos vizsgálatában. Az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoport farmakokinetikai és biztonságossági eredményei alapján a 3. kohorsz vizsgálati csoport minden alanya 300 mg-ot kapott kétszer az első napon, majd ezt követően 300 mg-ot naponta egyszer.

A teljes betegpopuláció átlagéletkora 51 év volt (a 18-82 éves tartományban), 95% volt fehérbőrű, a legnagyobb etnikum a spanyol- vagy latinajkú volt (92%), és 55% volt férfi. A vizsgálatban 155 (65%) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő beteget, és 82 (35%) HSCT-ben részesült beteget kezeltek, amelyek vizsgálat kezdetekor fennálló primer betegségek voltak.

Farmakokinetikai mintasorozatot gyűjtöttek az 1. napon és a dinamikus egyensúlyi állapot elérésekor a 14. napon az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoport minden alanyától, és a 10. napon a 3. kohorsz vizsgálati csoportban az alanyok egyik alcsoportjától. Farmakokinetikai analízissorozat alapján a 300 mg naponta egyszeri adaggal kezelt betegek 94%-a 500-2500 ng/ml Cav dinamikus egyensúlyi állapotot ért el. [Cav a pozakonazol átlagos koncentrációja dinamikus egyensúlyi állapotban, amelyet AUC/adagolási intervallum (24 óra) hányadosaként számoltak ki.]. Ezt az expozíciót a pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikája/farmakodinamikája alapján választották. Azok a vizsgálati alanyok, akik 300 mg naponta egyszeri adagot kaptak, átlagosan 1500 ng/ml Cav dinamikus egyensúlyi állapotot értek el.

A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok összefoglalása

Invazív aspergillosis

A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban. A klinikai kimenetelt egy egészségügyi adatok retrospektív áttekintéséből származó külső kontrollcsoport eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették.

Amint a 3. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-nál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő miden összehasonlítást körültekintően kell értékelni.

3. táblázat A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva

 

Pozakonazol belsőleges

Külső kontrollcsoport

 

szuszpenzió

 

 

 

Összesített válasz

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Sikeresség fajonként

 

 

 

 

Minden eset mikológiailag

 

 

 

 

megerősítve

 

 

 

 

Aspergillus spp.3

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Fusarium spp.

24, igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 124 napig, legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak.

Chromoblastomycosis/Mycetoma

11 betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 268 napig, legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella fajok okoztak.

Coccidioidomycosis

16 betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt tünetek és jelek teljes vagy részleges megszűnése a kezelés végén) napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval több részre osztva középértéken 296 napig, legfeljebb 460 napig.

Az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa (316-os és 1899-es vizsgálat)

Két randomizált, kontrollált, profilaxis-vizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegek körében.

A 316-os egy randomizált, kettős-vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host (GVH) reakcióban szenvedő, allogen haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolásig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, 32,5% ) GVH reakció volt a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol és 77 nap a flukonazol esetében.

Az 1899-es egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges szuszpenzióval (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az

3 Beleértve más kevésbé gyakori fajokat vagy az ismeretlen fajokat

igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében.

Mindkét profilaxis-vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttörő infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd az 4. és 5. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttörő Aspergillus fertőzés.

4. táblázat Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

Vizsgálat

 

Pozakonazol belsőleges

Kontrolla

P-érték

 

 

szuszpenzió

 

 

 

Az igazolt/valószínű IGF-es betegek százaléka (%)

 

 

 

Kezelési időtartamb

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

 

Rögzített időtartamc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további

7 napig terjedt.

c:Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.

d:Összes randomizált

e:Összes kezelt

5. táblázat Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

Vizsgálat

Pozakonazol belsőleges

 

Kontrolla

 

 

szuszpenzió

 

 

Az igazolt/valószínű Aspergillosisos betegek százaléka (%)

 

 

Kezelési időtartamb

 

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

 

Fix időtartamúc

 

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további

7 napig terjedt.

c:Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.

d:Összes randomizált

e:Összes kezelt

Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. A Kaplan-Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is

megmutatkozott, ha az értékelés a bármely okból bekövetkezett halálozást (P= 0,0354), illetve akkor is, ha az IGF-hez kapcsolódó halálozást (P = 0,0209) vette figyelembe.

A 316-os vizsgálatban az összhalálozás hasonló volt (POS, 25%; FLU, 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; P= 0,0413).

Gyermekek

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel nincsen gyermekgyógyászati tapasztalat.

Egy invazív gombafertőzéses vizsgálat során tizenhat, 8-17 éves beteget kezeltek pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, 800 mg/nap dózissal. A 16 gyermekgyógyászati betegből származó adat alapján a biztonságossági jellemzők hasonlóak, mint a ≥ 18 éves betegeknél.

Ezenfelül, tizenkét, 13-17 éves beteget kezeltek pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, 600 mg/nap dózissal invazív gombafertőzés megelőzésére (316-os és 1899-es sz. vizsgálat). A biztonságossági jellemzők ezekben a < 18 éves betegekben hasonlónak mutatkoznak a felnőttekben megfigyelt biztonságossági jellemzőkhöz. A gyermekgyógyászati betegek körébe tartozó 10 beteg farmakokinetikai adatai alapján a farmakokinetikai jellemzők hasonlóak a ≥ 18 éves betegekéhez.

A biztonságosságot és hatásosságot 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Elektrokardiogram-értékelés

Egy 12 órás időszakban többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagolása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, magas zsírtartalmú táplálékkal) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos QTc- (Fridericia) intervallumban a kiinduláshoz képest.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A MIC értékkel osztott teljes gyógyszer-expozíció (AUC/MIC) és a klinikai kimenetel között összefüggést találtak. Aspergillus-szal fertőzött betegek esetében a kritikus arány ~200 volt. Az Aspergillus-szal fertőzött betegeknél különösen fontos a maximális plazmaszintek elérésének biztosítása (lásd a 4.2 és 5.2 pontban a javasolt adagolási rendet).

Eloszlás

300 mg pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz 90 percig történő adását követően az átlagos maximális plazmakoncentráció az infúzió végén 3280 ng/ml (74% CV) volt. A pozakonazol farmakokinetikája az adagolással arányosan változik a terápiás adagolási tartományban (200-300 mg) adott egy vagy több dózis adását követően. A pozakonazol megoszlási térfogata 261 liter, amely extravaszkuláris eloszlásra utal.

A pozakonazol nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció

A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a pozakonazol szuszpenzió radioizotóppal jelölt dózisának mintegy 17%-át teszik ki.

Elimináció

300 mg pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény adását követően a pozakonazol lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t½) 27 óra, átlagos clearance-e 7,3 l/óra. 14C-gyel jelölt pozakonazol szuszpenzió adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az

izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). Az egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció 300 mg-os dózis alkalmazása esetén (telítő adag naponta kétszer az 1. napon, majd naponta egyszer ezután) 6 nap alatt alakul ki.

Egyetlen adag pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény beadását követően a plazmakoncentráció az 50-200 mg-os dózistartományban az adagolással arányosnál nagyobb mértékben növekedett; összehasonlításképp, a 200-300 mg dózistartományban az adagolással arányos növekedést figyeltek meg.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Gyermekek ( 18 év)

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel nincsen gyermekgyógyászati tapasztalat (lásd 4.2 és 5.3 pont).

Nem

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz farmakokinetikája hasonló férfiakban és nőkben.

Idősek

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz farmakokinetikája hasonló fiatal és idős betegeknél. A biztonságosság tekintetében nem figyeltek meg általában különbséget az idős és fiatal betegek között, ezért a dózis módosítása nem javasolt idős betegeknél.

Rassz

A különböző rasszok esetén nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz vonatkozásában.

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC és Cmax értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a kaukázusiakhoz viszonyítva. Azonban a pozakonazol biztonságossági profilja a fekete bőrű és kaukázusi alanyok között hasonló volt.

Testtömeg

Egy tabletta kiszereléssel végzett farmakokinetikai modellezés alapján a 120 kg-nál nagyobb tömegű betegeknél alacsonyabb lehet a pozakonazol expozíciója. Ezért a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. Az alacsony testtömegű betegeknél (< 60 kg) nagyobb valószínűséggel alakulnak ki magasabb pozakonazol plazmakoncentrációk, és a mellékhatások miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani őket.

Károsodott veseműködés

Egyetlen dózis pozakonazol belsőleges szuszpenzió adását követően az enyhe és mérsékelt mértékben károsodott veseműködés (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/perc/1,73 m2) nem befolyásolta a pozakonazol farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos mértékben károsodott veseműködésű alanyoknál (n=6, Cl cr < 20 ml/perc/1,73 m2) a pozakonazol AUC-je nagymértékben variábilis volt

[> 96% CV (variancia-koefficiens)] az egyéb vesecsoportokkal összehasonlítva [< 40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyosan károsodott veseműködés várhatóan nem hat a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Az expozíció variabilitása miatt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 pont).

Hasonló ajánlások érvényesek a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményre is; jóllehet a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel nem végeztek specifikus vizsgálatot.

Májkárosodás

Enyhe (Child-Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os, szájon át adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagot követően az átlagos AUC 1,3 - 1,6-szor magasabb volt, mint a normális májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontroll betegeknél. A szabad koncentrációkat nem mérték, így nem zárható ki, hogy a szabad pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint az össz AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. Az adag módosítása az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.

Hasonló ajánlások érvényesek a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményre is; jóllehet a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel nem végeztek specifikus vizsgálatot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan, a szteroidhormonok szintézisének gátlásával összefüggő hatásokat észleltek a pozakonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban. Mellékvese-szuppressziós hatásokat figyeltek meg a patkányokon és kutyákon végzett toxicitási vizsgálatokban az emberi terápiás dózisok esetén létrejövő vagy annál nagyobb expozíció esetén.

Neuronalis phospholipidosis jelentkezett kutyáknál 3 hónapos kezelés esetén, melynek során a szisztémás expozíció humán terápiás dózisok esetén kialakulónál alacsonyabb volt. Ezt az eltérést egy éven át kezelt majmoknál nem észlelték. Tizenkét hónapos, kutyákon és majmokon végzett neurotoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a központi vagy a perifériás idegrendszerre kifejtett funkcionális hatásokat a terápiás értéknél nagyobb szisztémás expozíció esetén.

Az alveolusok dilatációját és obstrukcióját eredményező pulmonalis phospholipidosist figyeltek meg egy kétéves, patkányokon végzett vizsgálatban. Az eltérések alapján nem lehet feltétlenül következtetni az emberben kialakuló funkcionális változások lehetőségére.

Nem észleltek az elektrokardiogramra kifejtett hatásokat, a QT- és QTc-intervallumot is beleértve, egy majmokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban 300 mg intravénás infúzióban adagolt emberi terápiás dózisok esetén kialakuló koncentrációknál 8,9-szer nagyobb maximális plazmakoncentrációk esetén. Az echocardiographia nem igazolt kardiális dekompenzációt egy patkányokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a terápiásan kialakulónál 2,2-ször nagyobb szisztémás expozíció esetén. Patkányoknál és majmoknál emelkedett szisztolés és artériás vérnyomást észleltek (legfeljebb 29 Hgmm) a humán terápiás dózisok esetén kialakulónál 2,2-ször, illetve 8,9-szer nagyobb szisztémás expozíciók esetén.

Egy esetben dózisfüggetlen thrombus/tüdőembólia fordult elő az 1 hónapos, ismételt dózisú, majmokkal végzett vizsgálatban. Ennek az észlelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Reprodukciós, peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat patkányokon végeztek. Az emberi terápiás dózisok esetén kialakulónál alacsonyabb expozíció esetén a pozakonazol csontvázeltéréseket és malformációt, dystokiát, megnyúlt vemhességet, csökkent átlagos alomméretet és postnatalis életképességet okozott. Nyulaknál a pozakonazol embriotoxikusnak bizonyult a terápiás dózisok esetén kialakulónál nagyobb expozíció mellett. A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan ezeket a reprodukcióra kifejtett hatásokat a kezeléssel összefüggő, a szteroid-bioszintézisre kifejtett hatásokra vezetik vissza.

A pozakonazol nem volt genotoxikus az in vitro és in vivo vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatok az emberre kifejtett különös veszélyt nem igazoltak.

Egy nem-klinikai, nagyon fiatal kutyákkal (2-8 hetes kortól adagolva) végzett vizsgálatban, a pozakonazolt intravénásan adagolva, az agykamra növekedésének magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a kezelt állatokban a kontroll állatokhoz képest. Nem figyeltek meg különbséget az agykamra növekedésének incidenciájában a kontroll és a kezelt állatok között a következő 5 hónapos terápiamentes időszak után. Nem volt neurológiai, viselkedésbeli vagy fejlődési abnormalitás az ilyen eltéréssel rendelkező kutyákban, és nem tapasztaltak hasonló agyi abnormalitást fiatal kutyáknak

(4 napostól a 9 hónapos korig) adott orális pozakonazol mellett. Ennek az eltérésnek a klinikai jelentősége nem ismert, ezért a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazása 18 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem ajánlott (lásd 4.2 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium szulfobutiléter-béta-ciklodextrin (SBECD) dinátrium-edetát

sósav [a pH beállításához] nátrium-hidroxid [a pH beállításához] injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A Noxafilt tilos hígítani a következőkkel:

Ringer-laktát oldattal

5%-os dextróz Ringer-laktát oldattal

4,2%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Mikrobiológiai megfontolásból a készítményt feloldás után azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, az oldat legfeljebb 24 órán keresztül tárolható hűtőszekrényben 2°C-8°C-on. Ezt a gyógyszert kizárólag egyszer szabad felhasználni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

16,7 ml oldatot tartalmazó I-es típusú üveg injekciós üveg bróm-butil gumidugóval és alumínium fóliával lezárva.

Kiszerelés: 1 db injekciós üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz beadására vonatkozó utasítások

Várjon, amíg a hűtött Noxafil szobahőmérsékletűre melegszik.

Aszeptikus körülmények között adjon hozzá 16,7 ml pozakonazolt egy kompatibilis, a kívánt (1 mg/ml-nél nem hígabb, de 2 mg/ml-nél nem töményebb) végkoncentrációtól függően 150 ml és 283 ml közötti mennyiségű oldószert (az oldószerek listáját lásd alább) tartalmazó infúziós zsákhoz (vagy palackhoz).

Adja be lassú intravénás infúzióban a centrális vénába centrális vénás katéterrel vagy perifériásan bevezetett centrális katéterrel (PICC) körülbelül 90 perc alatt. A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt nem szabad bólus injekcióban beadni.

Ha centrális vénás katéter nem áll rendelkezésre, egyszeri infúzió beadható perifériás vénás kanülön keresztül olyan mennyiségben, amely körülbelül 2 mg/ml-es koncentrációt eredményez. Ha az infúzió perifériás vénás kanülön keresztül kerül beadásra, azt körülbelül 30 perc alatt be kell adni.

Figyelmeztetés: A klinikai vizsgálatokban az ugyanabba a vénába adott többszöri perifériás infúzió az infúzió helyén fellépő reakciókat eredményezett (lásd 4.8 pont).

A Noxafilt egyszer szabad felhasználni.

A következő gyógyszerek adhatóak be egyidőben ugyanazzal az intravénás szerelékkel (vagy kanüllel) a Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel együtt:

Amikacin szulfát

Kaszpofungin

Ciprofloxacin

Daptomicin

Dobutamin hidroklorid

Famotidin

Filgrasztim

Gentamicin szulfát

Hidromorfon hidroklorid

Levofloxacin

Lorazepam

Meropenem

Mikafungin

Morfium szulfát

Norepinefrin bitartrát

Kálium-klorid

Vancomicin hidroklorid

Semmilyen más, a fenti táblázatban nem szereplő készítményt nem szabad együtt beadni a Noxafillal ugyanabban az intravénás szerelékben (vagy kanülben).

Az alkalmazás előtt a Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e részecskéket. A Noxafil oldat színe színtelen-halványsárga. Az e tartományban lévő színváltozatok nem befolyásolják a készítmény minőségét.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A Noxafilt tilos hígítani a következőkkel:

Ringer-laktát oldattal

5%-os dextróz Ringer-laktát oldattal

4,2%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal

Ez a gyógyszer kizárólag az alábbiakban felsorolt gyógyszerekkel keverhető:

5%-os dextróz vizes oldat

0,9%-os nátrium-klorid

0,45%-os nátrium-klorid

5%-os dextróz és 0,45%-os nátrium-klorid 5%-os dextróz és 0,9%-os nátrium-klorid 5%-os dextróz és 20 mEq kálium-klorid

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/05/320/004

1 injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25.

Az forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája