Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nulojix (belatacept) – Alkalmazási előírás - L04AA28

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveNulojix
ATC-kódL04AA28
Hatóanyagbelatacept
GyártóBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

NULOJIX 250 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg belatacept injekciós üvegenként.

Feloldás után a koncentrátum 25 mg belataceptet tartalmaz milliliterenként.

A belatacept egy fúziós protein, amit kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő, rekombináns DNS technológiával.

Ismert hatású segédanyag:

0,65 mmol nátrium injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz).

A por fehér vagy törtfehér, egész vagy töredezett porpogácsa.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A NULOJIX kortikoszteroidokkal és mikofenolsavval (MPA) kombinálva a graft kilökődés profilaxisára javallott, vesetranszplantáción áteső felnőtteknél (a veseműködésre vonatkozó adatokat lásd az 5.1 pontban). Ennek a belatacept-alapú rezsimnek indukciós terápia céljából egy interleukin (IL)-2-receptor antagonistával történő kiegészítése javasolt.

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést az immunszuppresszív terápiában és a vesetranszplantált betegek kezelésében jártas szakorvosnak kell elrendelnie és felügyelnie.

A belataceptet nem vizsgálták 30%-nál nagyobb panel reaktív antitestű (PRA) betegek esetében (akik gyakran igényelnek fokozott immunszuppressziót). Az együttesen nagy immunszuppressziós terhelés kockázata miatt a belatacept kizárólag akkor alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha más alternatív terápiát is számításba vettek (lásd 4.4 pont).

Adagolás

A javasolt adag a beteg testtömegén (kg) alapul. Az adag és a kezelés gyakorisága az alábbiakban kerül megadásra.

1. táblázat:

A belatacept adagja vesetranszplantált recipienseknél

 

 

 

 

Kezdeti fázis

 

Adag

 

 

A transzplantáció napja, a beültetés előtt (1. nap)

10 mg/kg

5. nap, 14. nap és 28. nap

10 mg/kg

A transzplantációt követő 8. és 12. hét vége

10 mg/kg

 

 

 

Fenntartó fázis

 

Adag

 

 

Minden 4. héten (± 3 nap), a transzplantációt követő 16. hét végén kezdve

5 mg/kg

 

 

 

Az adag kiszámítására vonatkozó további részleteket lásd a 6.6 pontban.

A betegeknek a belatacept adása előtt nincs szükségük premedikációra.

A NULOJIX-et baziliximab indukcióval, mikofenolát-mofetillel és kortikoszteroidokkal kombinációban kell adni. A belataceptet kapó betegeknél a kortikoszteroid fokozatos leépítését óvatosan kell végrehajtani, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a 4-től 6-ig humán leukocyta antigén (HLA) eltérés van (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A klinikai vizsgálatok során a belatacept alkalmazásával járó, az infúzióval összefüggő reakciókról számoltak be. A belataceptre adott anaphylaxiáról nem számoltak be. Ha bármilyen súlyos allergiás vagy anaphylaxiás reakció előfordul, akkor a belatacept-kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 4.4 pont).

A belatacept terápiás monitorozására nincs szükség.

A klinikai vizsgálatok során a belatacept dózisát a testtömeg kevesebb, mint 10%-os változása miatt nem módosították.

Speciális betegcsoportok

Idősek

Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő vagy dializált betegeknél nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A vesetranszplantációs protokollokban májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért májkárosodásban a belatacept dózis módosítása nem javasolható.

Gyermekek és serdülők

A belatacept biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A NULOJIX csak intravénásan alkalmazható.

A hígított oldatot intravénás infúzió formájában, viszonylag állandó sebességgel, 30 perc alatt kell beadni. Az első adag infúziót közvetlenül a preoperatív időszakban vagy a műtét alatt, de még a transzplantátum ér-anastomosisainak befejezése előtt kell beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

Olyan, transzplantátumot kapó recipiensek, akik Epstein–Barr vírus (EBV) szeronegatívak vagy szerológiai státuszuk ismeretlen.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Poszt-transzplantációs lymphoproliferatív kórkép (PTLD)

A fázis II és III vizsgálatokban (3 vizsgálat) a PTLD előfordulási gyakorisága magasabb volt a belatacepttel, mint a ciklosporinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A belatacepttel kezelt, EBV szeronegatív, transzplantátumot kapó betegeknél nagyobb a PTLD kockázata, mint az EBV szeropozitívaknál (lásd 4.8 pont). Az EBV szerológiát a belatacept adása előtt ellenőrizni kell. A transzplantátumot kapó EBV szeronegatív vagy ismeretlen szerológiai státuszú recipiensek nem kaphatnak belataceptet (lásd 4.3 pont).

Az EBV szeronegatív státuszon kívül a PTLD egyéb ismert kockázati tényezői közé tartozik a cytomegalovírus (CMV) fertőzés és a T-sejtszám depléciót okozó kezelés, amit a belatacepttel kezelt betegek fázis III klinikai vizsgálataiban gyakrabban alkalmaztak az akut kilökődés kezelésére (lásd 5.1 pont).

A PTLD a belatacepttel kezelt betegeknél gyakrabban jelentkezik a központi idegrendszerben. Az orvosoknak a differenciáldiagnózis során gondolniuk kell a PTLD-re az olyan betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy magatartási jelek vagy tünetek jelentkeznek.

Fertőzések

Az immunszuppresszánsok, köztük a belatacept alkalmazása is fokozhatja a fertőzésekkel szembeni fogékonyságot, beleértve a fatális fertőzéseket, az opportunista fertőzéseket, a tuberculosist és a herpest is (lásd alább a progresszív multifokális leukoencephalopathiával [PML] kapcsolatos figyelmeztetéseket és a 4.8 pontot is).

A transzplantáció után legalább 3 hónapig CMV profilaxis javasolt, különösen az olyan betegeknél, akiknél fokozott a CMV-fertőzés kockázata. A transzplantációt követően legalább 6 hónapig Pneumocystis pneumonia profilaxis javasolt.

A klinikai vizsgálatokban a belataceptet kapó betegeknél gyakrabban észleltek tuberculosist, mint a ciklosporint kapóknál (lásd 4.8 pont). A tuberculosisos esetek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik aktuálisan vagy korábban olyan országokban éltek, ahol magas a tuberculosis prevalenciája. A betegeket a belatacept elkezdése előtt tuberculosis irányába ki kell vizsgálni, és vizsgálni kell a látens fertőzést is. A látens tuberculosis fertőzés adekvát kezelését a belatacept alkalmazása előtt el kell kezdeni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia

A progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) a központi idegrendszer ritka, gyakran rapidan progresszív és fatális kimenetelű, opportunista fertőzése, amit a John-Cunningham (JC) vírus okoz. A klinikai vizsgálatokban a belataceptet a javasolt rezsimnél magasabb dózisokban kapó betegeknél 2 PML esetről számoltak be. A belatacepttel végzett vesetranszplantációs vizsgálatokban egy PML esetről számoltak be, egy olyan betegnél, aki egyidejű kezelésként egy IL-2 receptor antagonistát, mikofenolát-mofetilt és kortikoszteroidokat kapott. A májtranszplantációs vizsgálatban a beteg egyidejű kezelésként mikofenolát-mofetilt és kortikoszteroidokat kapott. Mivel az erőteljes immunszuppresszió a PML és az egyéb fertőzések fokozott kockázatával járt, ezért a belatacept és az egyidejűleg adott immunszuppresszív szerek, köztük a mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav javasolt adagjait nem szabad túllépni (lásd 4.5 pont).

A korai diagnózis és kezelés mérsékelheti a PML hatását. Az orvosoknak a differenciáldiagnózis során gondolniuk kell a PML-re az olyan betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy magatartási jelek vagy tünetek jelentkeznek. A PML rendszerint agyi képalkotó vizsgálattal, köztük mágneses rezonancia vizsgálattal (MRI) vagy komputer tomográfiával (CT) és a cerebrospinalis folyadék JC-vírus DNS-ének polimeráz-láncreakció (PCR) vizsgálatával kerül diagnosztizálásra. Amikor a PML klinikai gyanúja nagy, és a PML dagnózisát a cerebrospinalis folyadék, a polimeráz-láncreakció és az agyi képalkotó vizsgálatok segítségével nem lehet felállítani, akkor mérlegelni kell a betegeknél az agyi biopszia elvégzését. Minden gyanús vagy igazolt PML esetén neurológiai konzílium javasolt.

PML diagnosztizálásakor, a graft veszélyeztetettségét számításba véve, az immunszuppresszió csökkentése vagy elhagyása javasolt. A plazmaferezis gyorsíthatja a belatacept eltávolítását.

Malignitások

A PTLD mellett az immunszuppresszív rezsimeket, köztük belataceptet kapó betegeknél fokozott a malignitások, köztük a bőrrák kockázata (lásd 4.8 pont). A napfény és ultraibolya sugárzás expozíciót védőruházat viselésével és magas fényvédő faktorú naptej alkalmazásával korlátozni kell.

Graft thrombosis

A kiterjesztett kritériumrendszerű donorból származó allograftot kapóknál a graft thrombosis nagyobb előfordulási arányát figyelték meg a poszt-transzplantációs időszakban (lásd 4.8 pont).

Májtranszplantáció

A belatacept biztonságosságát és hatásosságát májtranszplantált betegek esetében nem igazolták, ezért alkalmazása nem javasolt. Egy fázis II klinikai vizsgálatban de novo májtranszplantált betegek esetében a halálesetek számának növekedését figyelték meg a 3 belatacept-alapú vizsgált rezsim közül 2 esetében. Ezek a belatacept adagolási rezsimek eltértek a vesetranszplantációt kapók esetében vizsgáltaktól (lásd 5.1 pont).

Más immunszuppresszív szerekkel történő egyidejű alkalmazás

A klinikai vizsgálatokban a belataceptet az alábbi immunszuppresszív szerekkel adták: baziliximab, egy mikofenolsav és kortikoszteroidok.

Lymphocyta-depléciót okozó kezelések és a mikofenolsav: Mivel az immunszuppresszió összesített mértéke a malignitások és az opportunista fertőzések kockázati tényezője, ezért az egyidejűleg alkalmazott immunszuppresszív szerek javasoltnál magasabb dózisait kerülni kell. Az akut kilökődés kezelésére szolgáló, lymphocyta-depléciót okozó kezeléseket óvatosan kell alkalmazni.

A magas PRA-jú betegek gyakran fokozott immunszuppressziót igényelnek. A belataceptet nem vizsgálták 30%-nál nagyobb PRA-jú betegek esetében (lásd 4.2 pont).

A kortikoszteroid leépítése: A belataceptet kapó betegeknél a kortikoszteroid fokozatos leépítését óvatosan kell végrehajtani, különösen azoknál a betegeknél, akiknél nagy az immunológiai kockázat, például azoknál, akiknél a 4-től 6-ig humán leukocyta antigén (HLA) eltérés van. A forgalomba hozatalt követő tapasztalat szerint a belatacept alkalmazása a baziliximab indukcióval, mikofenolát-mofetillel és kortikoszteroid napi 5 mg-ra történő leépítésével a transzplantációt követő 6. hétre az akut kilökődés, különösen a III. fokozatú kilökődés megnövekedett arányával járt. Ezek a III. fokozatú kilökődések olyan betegeknél fordultak elő, akiknél a 4-től 6-ig HLA eltérés van (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Azoknál a betegeknél, akiket elképzelhető, hogy a belataceptről egy másik immunszuppresszánsra váltanak át, a belatacept elhagyása utáni potenciálisan gyengébb vagy fokozott immunszuppresszió elkerülése érdekében az orvosoknak tudniuk kell, hogy a belatacept felezési ideje 8-10 nap.

Allergiás reakciók

A klinikai vizsgálatok során a belatacept alkalmazásával járó, az infúzióval összefüggő reakciókról számoltak be. Az allergiás reakciók megelőzése érdekében nem szükséges a betegeket premedikálni (lásd 4.8 pont). Fokozott elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek az

anamnaesisében a belatacepttel vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni allergiás reakció szerepel. A klinikai vizsgálatok során anaphylaxiáról nem számoltak be. Ha bármilyen súlyos allergiás vagy anaphylaxiás reakció fordul elő, akkor a NULOJIX-kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Védőoltások

Az immunszuppresszáns kezelés befolyásolhatja a vakcinációra adott válaszreakciót. Ezért a belatacept-kezelés alatt a védőoltás kevésbé hatásos lehet, bár ezt a klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Autoimmun folyamat

Fennáll az elméleti lehetősége annak, hogy a belatacept-kezelés növelheti az autoimmun folyamatok kockázatát (lásd 4.8 pont).

Immunogenitás

Noha csak néhány betegnél alakultak ki antitestek, és nem volt nyilvánvaló összefüggés az antitestképződés és a klinikai válaszreakció vagy a nemkívánatos események között, túlságosan kevés az adat ahhoz, hogy végleges értékelést lehessen végezni (lásd 4.8 pont).

A belatacept biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták a kezelés újraindítása esetén. Az előzetesen kialakult belatacept-ellenes antitestek potenciális hatását számításba kell venni, ha a belatacept-kezelés újraindítását veszik fontolóra egy hosszú ideig tartó kezelésmentes időszak után, különösen azoknál a betegeknél, akik nem kaptak folyamatos immunszuppressziót.

Kontrollált nátrium diétát tartó betegek

A készítmény 0,65 mmol vagy 15 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a 3 injekciós üvegből álló maximális adag esetén 1,95 mmol (vagy 45 mg) nátriumnak felel meg, amit kontrollált nátrium diéta mellett történő kezelés során figyelembe kell venni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A belatacept egy fúziós protein, amit a citokróm P450 (CYP) enzimek és az UDP-glükuroniltranszferázok várhatóan nem metabolizálnak. Úgy tűnik, a belatacept nem gyakorol jelentős, közvetlen hatást a citokinek szintjeire májtranszplantált recipienseknél és egészséges önkénteseknél. Ezért a belatacept a citokinekre gyakorolt hatásain keresztül várhatóan nem befolyásolja a citokróm P450 enzimeket.

A belatacept várhatóan nem szakítja meg a mikofenolsav enterohepaticus körforgását. Egy adott mikofenolát-mofetil dózis esetén a mikofenolsav-expozíció a belatacept egyidejű alkalmazásakor megközelítőleg 40%-kal magasabb, mint a ciklosporin egyidejű adásakor.

Az immunszuppresszáns kezelés befolyásolhatja a vakcinációra adott válaszreakciót. Ezért a belatacept-kezelés alatt a védőoltás kevésbé hatásos lehet, bár ezt a klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont).

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a belatacept-kezelés alatt és 8 hétig az utolsó adaggal végzett kezelést követően, mivel az embrionális/magzati fejlődésre gyakorolt potenciális kockázat nem ismert.

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a belatacept tekintetében. A humán 10 mg/kg-os dózis melletti AUC alapján legfeljebb 16-szoros és 19-szeres dózisokkal végzett állatkísérletek nem utalnak az embrionális/magzati fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásokra. A humán 10 mg/kg-os dózis melletti AUC alapján 19-szeres dózisokkal patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatokban az immunfunkciók

korlátozott változásait észlelték (lásd 5.3 pont). A belataceptet terhes nőknél nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

Patkányokkal végzett vizsgálatok a belatacept anyatejbe történő kiválasztódását mutatták. Nem ismert, hogy a belatacept kiválasztódik-e a humán anyatejbe (lásd 5.3 pont). A nők a belatacept-alapú rezsimmel végzett kezelés ideje alatt nem szoptathatnak.

Termékenység

Nincsenek a belatacept alkalmazásának a humán fertilitásra gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok. Patkányoknál a belataceptnek nem voltak a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt nemkívánatos hatásai (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A belatacept kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot, rossz közérzetet és/vagy hányingert okozhat. A betegeket arra kell utasítani, hogy ha ezeket a tüneteket tapasztalják, akkor kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket, például a gépjárművezetést és a gépek kezelését.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az immunszuppresszív szerekkel járó mellékhatás-profilt az alapbetegség és a többféle gyógyszer egyidejű alkalmazása miatt gyakran nehéz megállapítani.

A leggyakrabban (≥ 2%) jelentett, legfeljebb 3 éven át kumulálódó súlyos mellékhatás a belatacept mellett mindkét rezsim (intenzívebb és kevésbé intenzív) esetén a húgyúti fertőzés, a CMV fertőzés, a láz, a vér emelkedett kreatininszintje, a pyelonephritis, a hasmenés, a gastroenteritis, a graft dysfunctio, a leukopenia, a pneumonia, a basalsejtes carcinoma, az anaemia és a dehydratio volt.

A mindkét belatacept-alapú rezsimmel (intenzívebb és kevésbé intenzív) kezelt betegek között a 3 év alatt leggyakrabban (≥ 20%) jelentett mellékhatások a hasmenés, az anaemia, a húgyúti fertőzés, a perifériás oedema, a székrekedés, a hypertonia, a láz, a hányinger, a graft dysfunctio, a köhögés, a hányás, a leukopenia, a hypophosphataemia és a fejfájás voltak.

A 3 év alatt a betegek ≥ 1%-ánál a belatacept-kezelés megszakítását vagy abbahagyását eredményező mellékhatás a vena renalis thrombosis és a CMV fertőzés volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mindkét (intenzívebb és kevésbé intenzív) belatacept rezsimből összegyűjött, a klinikai vizsgálatok során jelentett, legfeljebb 3 éven át kumulálódó és legalább feltételezett okozati összefüggéssel bíró mellékhatások listája a 2. táblázatban szervrendszeri csoportosításban és gyakorisági kategóriánként szerepel.

A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat: A klinikai vizsgálatokban előfordult mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori

húgyúti fertőzés, felső légúti fertőzés, cytomegalovírus fertőzés*, bronchitis

Gyakori

sepsis, pneumonia, influenza, gastroenteritis, herpes zoster, sinusitis, herpes

 

simplex, oralis candidiasis, pyelonephritis, onychomycosis, BK vírus fertőzés,

 

légúti fertőzés, candidiasis, rhinitis, cellulitis, sebfertőzés, lokalizált fertőzés,

 

herpes vírus fertőzés, gombafertőzés, gombás bőrfertőzés

Nem gyakori

PML*, cerebralis gombafertőzés, cytomegalovírus (CMV) colitis, polyomavírus

 

nephropathia, genitalis herpes, staphylococcus fertőzés, endocarditis,

 

tuberculosis*, bronchiectasia, osteomyelitis, strongyloidiasis, Blastocystis fertőzés,

 

giardiasis, lymphangitis

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)*

Gyakori

a bőr squamosus sejtes carcinomája, basalsejtes carcinoma, bőr papilloma

Nem gyakori

EBV-sal társuló lymphoproliferatív kórkép**, tüdőrák, végbélrák, emlőrák,

 

sarcoma, Kaposi sarcoma, prosztatarák, cervix carcinoma, gégerák, lymphoma,

 

myeloma multiplex, átmeneti sejtes carcinoma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

anaemia, leukopenia

Gyakori

thrombocytopenia, neutropenia, leukocytosis, polycythaemia, lymphopenia

Nem gyakori

monocytopenia, tiszta vörösvértest aplasia, agranulocytosis, haemolysis,

 

hypercoagulatio

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

csökkent immunglobulin G-szint a vérben, csökkent immunglobulin M-szint a

 

vérben

Nem gyakori

hypogammaglobulinaemia, szezonális allergia

Endokrin betegségek és tünetek

Gyakori

Cushingoid szindróma

Nem gyakori

mellékvese-elégtelenség

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

hypophosphataemia, hypokalaemia, dyslipidaemia, hyperkalaemia,

 

hyperglykaemia, hypocalcaemia

Gyakori

testtömeg-növekedés, diabetes mellitus, dehydratio, testtömeg-csökkenés, acidosis,

 

folyadékretenció, hypercalcaemia, hypoproteinaemia

Nem gyakori

diabeteses ketoacidosis, diabeteses láb, alkalosis, csökkent étvágy, D-vitamin-

 

hiány

Pszichiátriai kórképek

Nagyon gyakori

insomnia, szorongás

Gyakori

depresszió

Nem gyakori

különös álmok, hangulatingadozások, figyelemhiányos/hiperaktivitási szindróma,

 

emelkedett libido

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

fejfájás

Gyakori

tremor, paraesthesia, cerebrovascularis történés, szédülés, syncope, lethargia,

 

perifériás neuropathia

Nem gyakori

encephalitis, Guillain–Barré szindróma*, agyi oedema, intracranialis

 

nyomásfokozódás, encephalopathia, convulsio, hemiparesis, demyelinisatio,

 

arcbénulás, dysgeusia, kognitív zavar, memóriazavar, migrén, égő érzés,

 

diabeteses neuropathia, nyugtalan láb szindróma

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori

cataracta, ocularis hyperaemia, homályos látás

Nem gyakori

retinitis, conjunctivitis, szemgyulladás, keratitis, photophobia, szemhéj oedema

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori

vertigo, fülfájdalom, tinnitus

Nem gyakori

hypacusis

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori

tachycardia, bradycardia, pitvarfibrillatio, szívelégtelenség, angina pectoris,

 

balkamra hypertrophia

Nem gyakori

akut coronaria szindróma, másodfokú atrioventricularis blokk, aortabillentyű-

 

elégtelenség, supraventricularis arrhythmia

Érbetegségek és tünetek

Nagyon gyakori

hypertonia, hypotonia

Gyakori

sokk, infarctus, haematoma, lymphokele, angiopathia, arteria fibrosis

Nem gyakori

vénás thrombosis, artériás thrombosis, thrombophlebitis, arteriostenosis,

 

claudicatio intermittens, kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

dyspnoe, köhögés

Gyakori

pulmonalis oedema, sípoló légzés, hypocapnia, orthopnoe, epistaxis,

 

oropharyngeális fájdalom

Nem gyakori

akut respirációs distressz szindróma, pulmonalis hypertonia, pneumonitis,

 

haemoptysis, bronchopneumopathia, fájdalmas légzés, pleuralis folyadékgyülem,

 

alvási apnoe szindróma, dysphonia, oropharyngeális hólyagok

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

hasmenés, székrekedés, hányinger, hányás, hasi fájdalom

Gyakori

dyspepsia, stomatitis aphthosa, hernia abdominalis

Nem gyakori

gastrointestinalis zavarok, pancreatitis, vastagbélfekély, melaena, gastroduodenalis

 

fekély, rectalis vérzés, vékonybél obstructio, cheilitis, gingiva hyperplasia,

 

nyálmirigy-fájdalom, széklet elszíneződése

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori

cytolyticus hepatitis, a májfunkciós vizsgálatok kóros eredménye

Nem gyakori

cholelithiasis, cysta hepatis, steatosis hepatis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori

acne, pruritus, alopecia, bőrlesio, bőrkiütés, éjszakai verejtékezés, hyperhidrosis

Nem gyakori

psoriasis, kóros szőrnövekedés, onychoclasia, penis ulceratio, arcduzzanat,

 

trichorrhexis

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

arthralgia, hátfájás, végtagfájdalom

Gyakori

myalgia, izomgyengeség, csontfájdalom, ízületi duzzanat, intervertebrális discus

 

betegsége, ízületi elakadás, izomgörcsök, osteoarthritis

Nem gyakori

csontanyagcsere-zavar, osteitis, osteolysis, synovitis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

proteinuria, emelkedett kreatininszint a vérben, dysuria, haematuria

Gyakori

renalis tubularis necrosis, vena renalis thrombosis*, arteria renalis stenosis,

 

glycosuria, hydronephrosis, vesicourethralis reflux, vizelet-inkontinencia,

 

vizeletretenció, nocturia

Nem gyakori

arteria renalis thrombosis*, nephritis, nephrosclerosis, renalis tubularis atrophia,

 

cystitis haemorrhagica, vese fibrosis

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori

epididymitis, priapismus, cervicalis dysplasia, csomó az emlőben, herefájdalom,

 

vulva ulceratio, atrophiás vulvovaginitis, infertilitás, scrotalis oedema

Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek

Gyakori

hydrokele

Nem gyakori

hypophosphatasia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori

perifériás oedema, láz

Gyakori

mellkasi fájdalom, fáradtság, rossz közérzet, gyógyulási zavar

Nem gyakori

infúzióval kapcsolatos reakció*, irritabilitás, fibrosis, gyulladás, betegség

 

kiújulása, melegség érzés, fekély

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori

emelkedett C-reaktív proteinszint, emelkedett mellékpajzsmirigy-hormonszint a

 

vérben

Nem gyakori

hasnyálmirigy enzimszintek emelkedése, emelkedett troponinszint, elektrolit zavar,

 

prosztata-specifikus antigénszint emelkedés, a húgysavszint emelkedése a vérben,

 

vizeletmennyiség csökkenése, vércukorszint-csökkenés, csökkent

 

CD4 lymphocyta-szám

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Nagyon gyakori

graft dysfunctio

Gyakori

krónikus allograft nephropathia (CAN), posztoperatív sérv

Nem gyakori

sikertelen transzplantáció, transzfúziós reakció, a seb szétnyílása, csonttörés,

 

ínruptúra, beavatkozással kapcsolatos hypotonia, beavatkozással kapcsolatos

 

hypertonia, beavatkozás utáni haematoma, beavatkozással kapcsolatos fájdalom,

 

beavatkozással kapcsolatos fejfájás, suffusio

* Lásd „A kiválasztott mellékhatások leírása” részt

**Beleértve az összes eseményt, amit a 3,3 éves medián időtartamú fázis III vizsgálatokban és a megközelítőleg 7 éves medián időtartamú fázis II vizsgálatban jelentettek.

Az 1. és a 2. vizsgálat hosszú távú kiterjesztése

A két, III. fázisú vizsgálatban résztvevő 1209 randomizált és transzplantált beteg közül (lásd 5.1 pont) 761 beteg folytatta a részvételt a 3. év után, egy további, legfeljebb 4 évig tartó, hosszú távú kiterjesztéses időszakban, és kapta tovább a vizsgálati készítményt az eredeti besorolás szerint. Az első 3 év eredményeihez viszonyítva a 4 éves hosszú távú, nyílt kiterjesztés alatt nem észleltek új mellékhatásokat vagy a mellékhatások előfordulási gyakoriságának növekedését (az első 3 éves időszakból származó mellékhatások fent vannak felsorolva).

A kiválasztott mellékhatások leírása

Malignitások és poszt-transzplantációs lymphoproliferatív kórkép

Az 1. és a 3. évben előforduló malignitások gyakoriságát a 3. táblázat mutatja, kivéve a PTLD eseteket, amelyek az 1. évben és a 3. év után jelentettek (a követés medián időtartama 1199 nap volt az intenzívebb belatacept, 1206 nap volt a kevésbé intenzív belatacept és 1139 nap volt a ciklosporin esetén). A malignus daganatok 3. éves gyakorisága a nem melanoma jellegű bőrrákok kivételével hasonló volt a kevésbé intenzív belatacept- és a ciklosporin-csoportokban, és magasabb volt az intenzívebb belatacept-csoportban. A PTLD magasabb arányban fordult elő mindkét, belatacept terápiás csoportban, mint a ciklosporin-csoportban (lásd 4.4 pont). A nem melanoma jellegű bőrrákok ritkábban fordultak elő a kevésbé intenzív belatacept rezsim, mint a ciklosporin vagy az intenzívebb belatacept rezsim esetén.

3 táblázat: Előforduló malignitások terápiás csoportonként (%)

 

 

Az 1. év végéig

 

A 3 év végéig*,**

 

Intenzívebb

Kevésbé

Ciklosporin

Intenzívebb

Kevésbé

Ciklosporin

 

belatacept

intenzív

N = 476

belatacept

intenzív

N = 476

 

N = 477

belatacept

 

N = 477

belatacept

 

 

 

N = 472

 

 

N = 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Bármilyen

3,4

1,9

3,4

8,6

5,7

7,1

malignus daganat

 

 

 

 

 

 

Nem melanoma

1,0

0,2

1,5

4,2

1,5

3,6

jellegű bőrrák

 

 

 

 

 

 

Malignus

2,3

1,7

1,9

4,4

4,2

3,6

daganatok,

 

 

 

 

 

 

kivéve a nem

 

 

 

 

 

 

melanoma jellegű

 

 

 

 

 

 

bőrrákokat

 

 

 

 

 

 

PTLD

0,8

0,8

0,2

1,7

1,3

0,6

 

 

 

 

 

 

 

Malignitások,

1,5

0,8

1,7

2,7

3,2

3,4

kivéve a nem

 

 

 

 

 

 

melanoma jellegű

 

 

 

 

 

 

bőrrákokat és a

 

 

 

 

 

 

PTLD-t

 

 

 

 

 

 

*Az összesített vizsgálatokban a követés medián időtartama minden terápiás csoportban 1092 nap volt kivéve a PTLD-t.

**A PTLD-re vonatkozó követés medián időtartama az összesített vizsgálatokban 1199 nap volt az intenzívebb, 1206 nap a kevésbé intenzív, illetve 1139 nap a ciklosporin-csoportban.

A 3 vizsgálatban (egy II. fázisú és 2 III. fázisú vizsgálatban, 1. és 2. vizsgálat) a PTLD kumulatív gyakorisága magasabb volt a belatacepttel kezelt betegeknél a javasolt adagolási rezsim (kevésbé intenzív) mellett (1,3%; 6/472), mint a ciklosporin-csoportban (0,6%; 3/476), és a legmagasabb az intenzívebb belatacept-csoportban volt (1,7%; 8/477). A belatacepttel kezelt betegek között észlelt 14 PTLD esetből 9 a központi idegrendszerre lokalizálódott, és a megfigyelési időszakon belül a 14 esetből 8 végzetes volt (a fatális esetek közül 6 a központi idegrendszert érintette). A kevésbé

intenzív rezsim mellett előforduló 6 PTLD eset közül 3 a központi idegrendszert érintette, és végzetes volt.

Az immunszuppresszánsokat kapó, EBV szeronegatív betegeknél különösen magas a PTLD kockázata (lásd 4.3 és 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban belatacepttel kezelt, EBV szeronegatív státuszú, transzplantátum recipienseknél nagyobb volt a PTLD kockázata, mint azoknál, akik EBV pozitívak voltak (sorrendben 7,7%; 7/91 illetve 0,7%; 6/810). A belatacept javasolt adagolási rezsime mellett 404 EBV pozitív recipiens volt, és 4 PTLD eset fordult elő (1,0%), ezek közül 2 a központi idegrendszerben alakult ki.

A hosszú távú kiterjesztési periódus alatt malignitásokról (köztük PTLD-ről) számoltak be az intenzívebb belatacept-csoport betegeinek 10,3%-ánál, a kevésbé intenzív belatacept-csoport betegeinek 8,4%-ánál és a ciklosporin-csoport betegeinek 14,7%-ánál az 1. vizsgálatban, továbbá az intenzívebb belatacept-csoport betegeinek 19,2%-ánál, a kevésbé intenzív belatacept-csoport betegeinek 13,3%-ánál és a ciklosporin-csoport betegeinek 16,1%-ánál a 2. vizsgálatban. A PTLD előfordulása a szerológiai státusz szerint változott. Az 1. vizsgálatban egy további PTLD esetről számoltak be a ciklosporin-csoportban, egy olyan betegnél, aki a transzplantáció időpontjában EBV-szeropozitív volt. A 2. vizsgálatba a transzplantáció időpontjában EBV-szeropozitív betegek közül egy-egy PTLD-eset volt a három terápiás csoport mindegyikében. A 2. vizsgálatba a transzplantáció időpontjában EBV-szeronegatív betegek közül (akiknél a belatacept alkalmazása nem javasolt), három PTLD-eset volt a kevésbé intenzív belatacept-csoportban, és nem volt az intenzívebb belatacept- és a ciklosporin-csoportban.

Fertőzések

Az 1. évben és a 3. évben előforduló fertőzések terápiás csoportonkénti gyakoriságát a 4. táblázat mutatja. A tuberculosis fertőzések és a nem súlyos herpes fertőzések összesített előfordulása magasabb volt a belatacept rezsimek, mint a ciklosporin rezsim esetén. A tuberculosisos esetek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik aktuálisan vagy korábban olyan országokban éltek, ahol magas a tuberculosis prevalenciája (lásd 4.4 pont). A polyomavírus fertőzések és a gombás fertőzések összesített előfordulása számszerűen alacsonyabb volt a kevésbé intenzív belatacept-csoportban, mint az intenzívebb belatacept- és a ciklosporin-csoportban.

A belatacept klinikai programon belül 2 beteg volt, akiknél PML-t diagnosztizáltak. Egy fázis III vizsgálatban 2 éven át intenzívebb belatacept rezsimmel, egy IL-2 receptor antagonistával, mikofenolát-mofetillel és kortikoszteroidokkal kezelt, vesetranszplantált recipiens esetén egy végzetes kimenetelű PML-ről számoltak be. Egy másik PML esetről egy fázis II vizsgálatban, egy máj transzplantátumot kapó betegnél számoltak be, akit 6 hónapon át kezeltek egy megnövelt intenzívebb belatacept rezsimmel, a javasoltnál magasabb dózisú mikofenolát-mofetillel és kortikoszteroidokkal (lásd 4.4 pont).

A központi idegrendszert érintő fertőzések gyakoribbak voltak az intenzívebb belatacept-csoportban (8 eset, beleértve a fent tárgyalt PML esetet is, 1,7%), mint a kevésbé intenzív belatacept- (2 eset, 0,4%) és a ciklosporin-csoportban (1 eset, 0,2%). A leggyakoribb központi idegrendszeri fertőzés a cryptococcus meningitis volt.

4. táblázat: Előforduló fertőzések terápiás csoportonként (%)

 

Az 1. év végéig

A 3. év végéig*

 

Intenzívebb

Kevésbé

Ciklosporin Intenzívebb

Kevésbé

Ciklosporin

 

belatacept

intenzív

N = 476

belatacept

intenzív

N = 476

 

N = 477

belatacept

 

N = 477

belatacept

 

 

 

N = 472

 

 

N = 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Fertőző betegségek

70,7

71,8

73,7

79,2

82,0

80,6

és

 

 

 

 

 

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

Súlyos fertőzések

26,8

23,3

27,3

35,8

33,5

37,8

 

 

 

 

 

 

 

Vírusfertőzések

26,4

25,0

27,7

38,8

39,0

36,1

 

 

 

 

 

 

 

CMV

11,1

11,9

13,7

13,8

13,8

14,7

Polyomavírus

4,8

2,3

4,8

6,3

3,8

5,7

Herpes

8,0

6,6

6,1

15,5

14,2

10,7

Gombás fertőzések

13,8

11,0

15,1

22,9

16,7

20,6

 

 

 

 

 

 

 

Tuberculosis

0,4

0,4

0,2

1,3

1,3

0,2

*Az expozíció medián időtartama az összesített vizsgálatok esetén az összes terápiás csoportban 1092 nap.

A hosszú távú kiterjesztési periódus alatt súlyos fertőzések fordultak elő az intenzívebb belatacept-csoport betegeinek 30,3%-ánál és a kevésbé intenzív belatacept-csoport betegeinek 23,5%-ánál, valamint a ciklosporin-csoport betegeinek 27,2%-ánál az 1. vizsgálatban, továbbá az intenzívebb belatacept-csoport betegeinek 35,6%-ánál és a kevésbé intenzív belatacept-csoport betegeinek 38,1%-ánál, valamint a ciklosporin-csoport betegeinek 37,9%-ánál a 2. vizsgálatban. Egyetlen progresszív multifokális leukoencephalopathia esetet jelentettek a ciklosporin-csoportban (az 1. vizsgálatban) a transzplantáció után 82. hónappal (több mint 56 nappal a kezelés abbahagyása után).

Graft thrombosis

Egy fázis III vizsgálatban a kiterjesztett kritériumrendszerű donorból származó veséket kapóknál (2. vizsgálat), a graft thrombosis gyakrabban fordult elő a belatacept-csoportokban (4,3% az

intenzívebb és 5,1% a kevésbé intenzív rezsim esetén), szemben a ciklosporin mellett észlelt 2,2%-kal. Egy másik fázis III vizsgálatban az élő donortól származó és standard kritériumú cadaver donor veséket kapóknál (1. vizsgálat), a graft thrombosis előfordulási gyakorisága az intenzívebb rezsim

esetén 2,3% és a kevésbé intenzív rezsim esetén 0,4% volt, szemben a ciklosporin mellett észlelt 1,8%-kal. Egy fázis II vizsgálatban 2 esetben fordult elő graft thrombosis, az intenzívebb és a kevésbé intenzív csoportban 1-1 (az előfordulási gyakoriság mindkét esetben 1,4%), szemben a ciklosporin-csoporttal, ahol egyetlen esetet sem észleltek. Általánosságban ezek az események korán kialakultak, és a többségük graftvesztést eredményezett.

Infúzióval összefüggő reakciók

A 3. évig nem számoltak be a gyógyszerrel összefüggő anaphylaxiáról vagy túlérzékenységről.

A 3. évig akut, infúzióval összefüggő reakciók (az infúziót követő 1 órán belül megjelenő reakciók) az intenzívebb belatacept-csoportban a betegek 5,5%-ánál és a kevésbé intenzív belatacept-csoportban a betegek 4,4%-ánál fordultak elő. A leggyakrabban jelentett akut, infúzióval összefüggő reakciók a kombinált belatacept rezsimek esetén a hypotonia, a hypertonia, a kipirulás és a fejfájás voltak. A legtöbb esemény nem volt súlyos, enyhe - közepesen súlyos intenzitású volt, és nem ismétlődött. Ha a belataceptet a placebo infúziókhoz hasonlították, az események arányában nem volt különbség (a placebo infúziókat a kevésbé intenzív belatacept rezsim 6. és 10. hetében adták, hogy az intenzívebb és a kevésbé intenzív rezsimekkel végzett vizsgálatok elrendezését vakká tegyék).

Immunogenitás

A belatacept molekula ellen irányuló antitesteket a két fázis III vizsgálatban, 796, vesetranszplantátumot kapó recipiensnél vizsgálták (közülük 551 beteget kezeltek legalább 3 évig). Egy fázis II vizsgálat hosszú távú kiterjesztésében további 51 beteget kezeltek átlagosan 7 évig. A belatacept-ellenes antitestek kialakulása nem járt a belatacept-clearance megváltozásával.

A belatacept-kezelés alatt a 847 beteg közül összesen 45-nél (5,3%) alakultak ki antitestek. Az egyes vizsgálatokban az antitesttel bíró betegek százalékaránya a fázis III vizsgálatokban észlelt 4,5% és 5,2%, valamint a fázis II vizsgálat hosszú távú kiterjesztésében észlelt 11,8% közé esett. Ugyanakkor az expozíció időtartamára normalizált immunogenitási ráta a három vizsgálatban 100 betegévre vetítve konzisztensen 2,0-2,1 között volt. A 153 beteg közül, akiknél az antitesteket a belatacept befejezése után még legalább 56 napig (a felezési idő kb. 7-szerese) vizsgálták, további 10 betegnél (6,5%) alakultak ki antitestek. Általánosságban az antitest-titerek alacsonyak voltak, rendszerint nem voltak tartósak, és a kezelés folytatásával általában kimutathatatlanná váltak.

A neutralizáló antitestek jelenlétének kimutatására 29, olyan betegtől vettek mintákat, akiknél a molekula módosult cytotoxicus T-lymphocyta antigén 4 (CTLA-4) régiójához való kötődési aktivitását egy in vitro assay-vel bizonyították. Nyolc betegnél (27,6%) kimutatták a neutralizáló antitestek jelenlétét. Ezeknek az antitesteknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Autoimmunitás

A legfontosabb klinikai vizsgálatok során az autoimmun események kialakulása ritka volt, és a 3. évre az intenzívebb, kevésbé intenzív és ciklosporin-csoportokban sorrendben 1,7%-os, 1,7%-os és 1,9%-os arányban jelentkeztek. Egy, intenzívebb belatacept-rezsimet kapó betegnél Guillian-Barré- szindróma alakult ki, ami a kezelés felfüggesztéséhez vezetett, majd azt követően megszűnt. Összességében, a klinikai vizsgálatok alatt kapott néhány jelentés arra utal, hogy a tartós belatacept- expozíció nem hajlamosítja a betegeket az autoimmun események kialakulásának fokozott kockázatára.

A hosszú távú kiterjesztési periódus alatt autoimmun események fordultak elő az intenzívebb belatacept-csoport betegeinek 2,6%-ánál és a kevésbé intenzív belatacept-csoport betegeinek 3,0%-ánál, valamint a ciklosporin csoport betegeinek 3,7%-ánál az 1. vizsgálatban, és az intenzívebb belatacept-csoport betegeinek 5,8%-ánál és a kevésbé intenzív belatacept-csoport betegeinek 3,5%-ánál, valamint a ciklosporin csoport betegeinek 0%-ánál a 2. vizsgálatban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Egyszeri dózisokat, legfeljebb 20 mg/kg-ig nyilvánvaló toxicus hatás nélkül alkalmaztak. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi panasz és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés elkezdése javasolt.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunsuppressansok, szelektív immunsuppressansok, ATC kód: L04AA28.

A belatacept, egy szelektív ko-stimuláció blokkoló, egy oldható fúziós protein, ami a humán cytotoxicus T-lymphocyta antigén 4 (CTLA-4) egy módosított extracelluláris doménjéből áll, ami a humán immunglobulin G1 antitest Fc doménjének egy részével (hinge-CH2-CH3 domének) fúzionált. A belataceptet rekombináns DNS technológiával egy emlőssejt expressziós rendszerben állítják elő. A CTLA-4 ligand-kötő régiójában 2 aminosav szubsztitúciót végeztek (az L104-et E-re, az A29-et Y-ra).

Hatásmechanizmus

A belatacept az antigén prezentáló sejteken lévő CD80-hoz és CD86-hoz kötődik. Ennek eredményeként a belatacept blokkolja a T-sejtek CD28-mediálta ko-stimulációját, és gátolja azok aktiválódását. Az aktivált T-sejtek a transzplantált vesére adott immunológiai válasz legfőbb mediátorai. A belatacept, a CTLA-4-Ig egy módosított formája, erősebben kötődik a CD80-hoz és CD86-hoz, mint a CTLA-4-Ig kiindulási molekula, amelyből származik. Ez a fokozott kötődés olyan fokú immunszuppressziót biztosít, ami az immun-mediálta allograft elégtelenség és dysfunctio megelőzéséhez szükséges.

Farmakodinámiás hatások

Egy klinikai vizsgálatban a belatacept első adását követően a perifériás vérben lévő antigén prezentáló sejtek felszínén a CD86-receptorok megközelítőleg 90%-os szaturációját észlelték. A transzplantációt követő első hónap alatt a CD86 85%-os szaturációja fennmaradt. A transzplantációt követő legfeljebb 3 hónapban, a javasolt adagolási rezsim mellett a CD86 szaturációs szintje megközelítőleg 70%-os szinten és a 12. hónapban kb. 65%-os szinten maradt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

1. és 2. vizsgálat: Vesetranszplantált recipiensekkel végzett fázis III vizsgálatok

A belatacept biztonságosságát és hatásosságát egy immunszuppresszív rezsim részeként, vesetranszplantációt követően vizsgálták két randomizált, részben vak, multicentrikus, 3 évig tartó vizsgálatban, ahol az elsődleges végpontot az 1. évben határozták meg. Ezek a vizsgálatok a belatacept két adagolási rezsimét (intenzívebb és kevésbé intenzív) a ciklosporinnal hasonlították össze olyan recipienseknél, akik standard kritériumoknak megfelelő (1. vizsgálat) vagy kiterjesztett kritériumrendszer szerinti donortól származó szervet kaptak (2. vizsgálat). Minden beteg kapott baziliximabot, mikofenolát-mofetilt és kortikoszteroidokat. Az intenzívebb rezsim, amely a transzplantációt követő első 6 hónapban adott magasabb dózisokból és gyakoribb adagolásból állt, a transzplantációt követő 2 - 7 hónapban 2-szer magasabb belatacept-expozíciót eredményezett, mint a kevésbé intenzív rezsim. Az intenzívebb és a kevésbé intenzív rezsim hatásossága hasonló volt, miközben az összesített biztonságossági profil a kevésbé intenzív rezsim esetén kedvezőbb volt. Ezért a belatacept javasolt adagja a kevésbé intenzív adagolási rezsim.

1. vizsgálat: Élő donortól származó és standard kritériumoknak megfelelő cadaver donor vese recipiensek

A standard kritériumú donorszervek definíciója a következő volt: olyan, élő donorból vagy elhunyt donorból származó szerv, ahol az előre jelzett hideg ischaemia ideje kevesebb, mint 24 óra, és nem

teljesülnek a kiterjesztett kritériumú donorszervek feltételei. Az 1. vizsgálat kizárta (1) azokat a recipienseket, akik az első transzplantáción estek át, és akiknél az aktuális PRA ≥50% volt; (2) azokat a recipienseket, akik ismételt transzplantáción estek át, és akiknél az aktuális PRA ≥30% volt; (3) azokat a recipienseket, akiknél a korábbi graftvesztés akut kilökődés következménye volt, egy pozitív T-sejtes lymphocytotoxicus keresztezett egyezés esetén.

Ebbe a vizsgálatba 666 beteget vontak be, randomizáltak és transzplantáltak, 219-et az intenzívebb belatacept, 226-ot a kevésbé intenzív belatacept és 221-et a ciklosporin karon. A medián életkor 45 év volt; a donor szervek 58%-a élő betegből származott; 3% volt az ismételten transzplantált; a vizsgálati populáció 69%-a volt férfi; a betegek 61%-a volt fehér, 8%-a volt feketebőrű/afro-amerikai, 31%-ukat sorolták más rasszba; 16%-nál volt a PRA ≥10%; és 41%-nál volt a 4-től 6-ig HLA eltérés.

Az összes terápiás csoportban alkalmazott kortikoszteroid dózist a transzplantáció utáni első

6 hónapban fokozatosan leépítették. A legfeljebb 1, 3 és 6 hónapig javasolt belatacept rezsimmel adott medián kortikoszteroid dózis sorrendben 20 mg, 12 mg és 10 mg volt.

2. vizsgálat: Kiterjesztett kritériumrendszernek megfelelő donorból származó vesét kapó recipiensek

A kiterjesztett kritériumrendszernek megfelelő donor definíciója a következő volt: a következők legalább egyikének megfelelő cadaver donor: (1) a donor életkora ≥ 60 év, (2) a donor életkora ≥ 50 év és a donornak egyéb kísérőbetegségei voltak (≥ 2 a következők közül: stroke, hypertonia,

szérum kreatininszint > 1,5 mg/dl), (3) a donatio a szívhalál után történt, vagy (4) az előre jelzett hideg ischaemia ideje ≥ 24 óra. A 2. vizsgálatból kizárták azokat a recipienseket, akiknél az aktuális PRA ≥30% volt, az ismételten transzplantált betegeket, és a betegeket a pozitív T-sejtes lymphocytotoxicus keresztezett egyezés esetén.

Ebbe a vizsgálatba 543 beteget vontak be, randomizáltak és transzplantáltak, 184-et az intenzívebb belatacept, 175-öt a kevésbé intenzív belatacept és 184-et a ciklosporin karon. A medián életkor 58 év volt; a vizsgálati populáció 67%-a volt férfi; a betegek 75%-a volt fehér, 13%-a volt feketebőrű/afro-amerikai, 12%-ukat sorolták más rasszba; 3%-nál volt a PRA ≥10%; és 53%-nál volt a 4-től 6-ig HLA eltérés.

Az összes terápiás csoportban alkalmazott kortikoszteroid dózist a transzplantáció utáni első

6 hónapban fokozatosan leépítették. A legfeljebb 1, 3 és 6 hónapig javasolt belatacept rezsimmel adott medián kortikoszteroid dózis sorrendben 21 mg, 13 mg és 10 mg volt.

Az 5. táblázat a kevésbé intenzív belatacept rezsim eredményeit foglalja össze, és hasonlítja a ciklosporinhoz a halálozás, graftvesztés, valamint a beszűkült veseműködés és akut kilökődés (meghatározása a klinikailag gyanított, biopsziával bizonyított akut rejekció) komponensekből álló összetett elsődleges hatásossági végpont tekintetében. A betegek és a graft túlélése a belatacept és a ciklosporin esetén hasonló volt. Kevesebb beteg felelt meg a beszűkült veseműködés kompozit végpontnak, és az átlagos glomeruláris filtrációs ráta (GFR) magasabb volt a belatacept, mint a ciklosporin esetén.

Akut rejekció (AR) gyakrabban fordult elő a belatacept, mint a ciklosporin esetén az 1. vizsgálatban, és gyakorisága a belatacept és a ciklosporin mellett is hasonló volt a 2. vizsgálatban. Az akut kilökődési epizódok megközelítőleg 80%-a a 3. hónapra kialakult, és a 6. hónap után ritka volt. Az

1. vizsgálatban, a 3. évre a belatacept mellett 11/39, míg a ciklosporin mellett 3/21 akut kilökődés volt Banff 97 Grade ≥ IIb. A 2. vizsgálatban, a 3. évre a belatacept mellett 9/33, míg a ciklosporin mellett 5/29 akut kilökődés volt Banff 97 Grade ≥ IIb. Az akut rejekciót gyakrabban kezelték lymphocyta depléciót okozó terápiával (a PTLD kockázati tényezője, lásd 4.4 pont) a belatacept-csoportban, mint a ciklosporin-csoportban. A 2. évre azoknál a betegeknél, akiknél akut rejekció fordult elő, az antitest-mediálta kilökődés diagnózisának egyik kritériumát képező donor-specifikus antitestek a belatacept-csoportban 6% (2/32, 2. vizsgálat) - 8%-ban (3/39, 1. vizsgálat), a ciklosporin-csoportban 20% (4/20, 1. vizsgálat) - 26%-ban (7/27, 2. vizsgálat) voltak jelen a 3. évre mindkét vizsgálatban. A 3. évre a csoportokban a visszatérő akut rejekció hasonló volt (< 3%), és az 1. évben protokoll- biopsziával felismert, szubklinikai akut kilökődés mindkét csoportban 5% volt. Az 1. vizsgálatban azok közül a betegek közül, akiknél akut kilökődés fordult elő, 5/39, belatacepttel kezelt betegnél, míg

a ciklosporin esetén 1/21 betegnél észleltek graftvesztést, és a 3. évre azok közül a betegek közül, akiknél akut kilökődés fordult elő, a belatacepttel kezelt betegekből 5/39, míg a ciklosporinnal kezelt betegek közül egyetlen beteg sem halt meg. A 2. vizsgálatban azok közül a betegek közül, akiknél akut kilökődés fordult elő, 5/33, belatacepttel kezelt betegnél, míg a ciklosporin esetén 6/29 betegeknél észleltek graftvesztést, és a 3. évre azok közül a betegek közül, akiknél akut kilökődés fordult elő, a belatacepttel kezelt betegekből 5/33, míg a ciklosporinnal kezelt betegekből 5/29 halt meg. Az akut rejekciót követően az átlagos GFR a belatacepttel és a ciklosporinnal kezelt betegeknél is mindkét vizsgálatban hasonló volt.

5. táblázat: A legfontosabb hatásossági végpontok az 1. és a 3. évben

 

 

1. vizsgálat: élő és standard

2. vizsgálat: kiterjesztett

 

 

kritériumú cadaver

kritériumrendszernek

 

 

donorok

megfelelő donorok

Paraméter

Kevésbé

Ciklosporin

Kevésbé

Ciklosporin

 

 

intenzív

 

intenzív

 

 

 

belatacept

 

belatacept

 

 

 

N = 226

N = 221

N = 175

N = 184

 

 

 

 

 

Beteg és graft túlélés (%)

 

 

 

 

1. év

 

 

 

 

[95%-os CI]

96,5

93,2

88,6

85,3

 

 

[94,1–98,9]

[89,9–96,5]

[83,9–93,3]

[80,2–90,4]

3. év

92,0

88,7

82,3

79,9

[95%-os CI]

[88,5–95,6]

[84,5–92,9]

[76,6–87,9]

[74,1–85,7]

 

 

 

 

 

Halálozás (%)

 

 

 

 

1.

év

1,8

3,2

2,9

4,3

3.

év

4,4

6,8

8,6

9,2

Graftvesztés (%)

 

 

 

 

1.

év

2,2

3,6

9,1

10,9

3.

év

4,0

4,5

12,0

12,5

Az 1. évben a beszűkült

 

 

 

 

veseműködés kompozit végpontot

54,2

77,9

76,6

84,8

teljesítő betegek %-arányaa

 

 

 

 

p-érték

<0,0001

-

<0,07

-

Akut rejekció (%)

 

 

 

 

1. év (%)

17,3

7,2

17,7

14,1

[95%-os CI]

[12,3-22,2]

[3,8-10,7]

[12,1-23,4]

[9,1-19,2]

3.

év (%)

17,3

9,5

18,9

15,8

[95%-os CI]

[12,3-22,2]

[5,6-13,4]

[13,1-24,7]

[10,5-21,0]

Átlagos mért GFRb

 

 

 

 

(ml/perc/1,73 m2)

 

 

 

 

1. év

63,4

50,4

49,6

45,2

2.

év

67,9

50,5

49,7

45,0

Átlagos számított GFRc

 

 

 

 

(ml/perc/1,73 m2)

 

 

 

 

1. hónap

61,5

48,1

39,6

31,8

1. év

65,4

50,1

44,5

36,5

2.

év

65,4

47,9

42,8

34,9

3.

év

65,8

44,4

42,2

31,5

aAzoknak a betegeknek az aránya, akiknél a mért GFR < 60 ml/perc/1,73 m2 vagy akiknél a mért GFR-ben a 3. hónaptól a 12. hónapig bekövetkezett csökkenés ≥ 10 ml/perc/1,73 m2.

bA mért GFR-t csak az 1. és a 2. évben, iotalamáttal vizsgálták.

cA számított GFR-t az 1. hónapban, az 1. a 2. és a 3. évben, az MDRD-képlettel (Modification of Diet in Renal Disease - az étrend módosítása vesebetegségben) számították.

A krónikus vesebetegség progressziója, stádiumai

Az 1. vizsgálatban a 3. évre az átlagos számított GFR 21 ml/perc/1,73 m2-rel magasabb volt a belatacept mellett, és a belatacepttel a betegek 10%-a, illetve a ciklosporinnal a betegek 20%-a került a krónikus vesebetegség 4/5 stádiumába (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2). Az 2. vizsgálatban a 3. évre az átlagos számított GFR 11 ml/perc/1,73 m2-rel magasabb volt a belatacept mellett, és a belatacepttel a betegek 27%-a, illetve a ciklosporinnal a betegek 44%-a került a krónikus vesebetegség

4/5 stádiumába (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2).

Krónikus allograft nephropathia (CAN)/interstitialis fibrosis és tubularis atrophia (IFTA)

A CAN/IFTA 1. éves prevalenciája számszerűleg alacsonyabb volt a belatacept esetében, mint a ciklosporinnál az 1. és 2. vizsgálatban (~ 9,4% és 5%).

Újonnan megjelenő diabetes mellitus és a vérnyomás

Az 1. és 2. vizsgálat egy előre meghatározott, összesített analízisében az újonnan megjelenő diabetes mellitus, melynek meghatározása a transzplantációt követően egy antidiabeticus szer ≥ 30 napig történő alkalmazása vagy ≥ 2 éhomi plazma glükózszint > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) 1. éves incidenciája a belatacept esetén 5% és a ciklosporin esetén 10% volt. A 3. évre az újonnan megjelenő diabetes mellitus előfordulási gyakorisága a belatacept esetén 8% és a ciklosporin esetén 10% volt.

Az 1. és 2. vizsgálat esetén az 1. és 3. évben a belatacept 6-9 Hgmm-rel alacsonyabb átlagos szisztolés vérnyomással és kb. 2-4 Hgmm-rel alacsonyabb átlagos diasztolés vérnyomással járt, és kevesebb vérnyomáscsökkentő gyógyszert kellett alkalmazni mellette, mint a ciklosporin esetén.

Az 1. vizsgálat és a 2. vizsgálat hosszú távú kiterjesztése

Összesen 321, belataceptet kapó beteg (intenzívebb: 155 és kevésbé intenzív: 166), valamint 136, ciklosporint kapó beteg fejezte be a 3 éves kezelést az 1. vizsgálatban, és lépett be a 4 éves, hosszú távú, nyílt kiterjesztéses periódusba (összesen akár 7 év). A hosszú távú kiterjesztéses időszak alatt több beteg hagyta abba a kezelést a ciklosporin-csoportban (32,4%), mint az egyes belatacept-csoportokban (17,4% az intenzívebb és 18,1% a kevésbé intenzív csoportban). Összesen 217, belataceptet kapó beteg (intenzívebb: 104 és kevésbé intenzív: 113), valamint 87, ciklosporint kapó beteg fejezte be a 3 éves kezelést a 2. vizsgálatban, és lépett be a 4 éves, hosszú távú, nyílt kiterjesztéses periódusba (összesen akár 7 év). A hosszú távú kiterjesztéses időszak alatt több beteg hagyta abba a kezelést a ciklosporin-csoportban (34,5%), mint az egyes belatacept-csoportokban (28,8% az intenzívebb és 25,7% a kevésbé intenzív csoportban).

Egy ad hoc Cox-regressziós elemzéssel kiszámították a halálozás vagy graftvesztés relatív hazárdját (HR), mely szerint a ciklosporinhoz képest a beteg és a graft túlélése az 1. vizsgálatban nagyobb valószínűségű volt a belatacepttel kezelt betegek körében (az intenzívebb kezeléssel HR 0,588 [95%-os CI: 0,356-0,972] a kevésbé intenzív kezeléssel HR 0,585 [95%-os CI: 0,356-0,961]), a

2. vizsgálatban pedig hasonló volt a kezelt csoportokban (az intenzívebb kezeléssel HR 0,932 [95%-os CI: 0,635-1,367] a kevésbé intenzív kezeléssel HR 0,944 [95%-os CI: 0,644-1,383]). Az elhalálozott vagy graftvesztésen átesett betegek összesített aránya kisebb volt a belatacepttel kezelt betegeknél (intenzívebb csoport: 11,4% kevésbé intenzív csoport: 11,9%), mint a ciklosporinnal kezelt betegeknél (17,6%) az 1. vizsgálatban. Az elhalálozott vagy graftvesztésen átesett betegek összesített aránya a

2. vizsgálatban hasonló volt a terápiás csoportokban (intenzívebb csoport: 29,3%, kevésbé intenzív csoport: 30,9% és ciklosporin 28,3%). Az 1. vizsgálatban halálozás az intenzívebb csoportban a betegek 7,8%-ánál, a kevésbé intenzív csoportban a betegek 7,5%-ánál, és a ciklosporin csoportban a betegek 11,3%-ánál fordult elő, míg graftvesztés a csoportok ugyanilyen sorrendjében a betegek 4,6%-ánál, 4,9%-ánál és 7,7%-ánál fordult elő. Az 2. vizsgálatban halálozás az intenzívebb csoportban a betegek 20,1%-ánál, a kevésbé intenzív csoportban a betegek 21,1%-ánál és a ciklosporin csoportban a betegek 15,8%-ánál fordult elő, míg graftvesztés a csoportok ugyanilyen sorrendjében a betegek 11,4%-ánál, 13,1%-ánál és 15,8%-ánál fordult elő. A 2. vizsgálatban, a kevésbé intenzív csoportban észlelt gyakoribb halálozás elsősorban daganatok miatt volt (intenzívebb csoport: 3,8% kevésbé intenzív csoport: 7,1%, ciklosporin: 2,3%).

A magasabb számított GFR, amit az első 3 év alatt a belatacepttel kezelt betegeknél figyeltek meg a ciklosporinnal kezelt betegekhez képest, a hosszú távú kiterjesztéses időszak alatt is fennmaradt. Az

1.vizsgálatban az átlagos számított GFR a 7. év végén 74,0 ml/perc/1,73 m2 volt az intenzívebb belatacept-csoportban, 77,9 ml/perc/1,73 m2 volt a kevésbé intenzív belatacept-csoportban, és

50,7 ml/perc/1,73 m2 volt a ciklosporin-csoportban. A 2. vizsgálatban az átlagos számított GFR a 7. év végén ugyanezekben a csoportokban sorrendben 57,6 ml/perc/1,73 m2, 59,1 ml/perc/1,73 m2 és

44,6 ml/perc/1,73 m2 volt. A halálozásig, a graftvesztésig vagy a 30 ml/perc/1,73 m2 alatti GFR-ig eltelt időtartamot elemezték a 7 éves periódus alatt: az 1. vizsgálatban a halálozás, a graftvesztés vagy a 30 ml/perc/1,73 m2 alatti GFR kockázatában bekövetkezett 60%-os csökkenést figyeltek meg a belatacept-csoportokba tartozó betegeknél, a ciklosporinra besorolt betegekhez képest. A

2.vizsgálatban ennek a kockázatnak megközelítőleg a 40%-os csökkenését figyelték meg a

belatacept-csoportokba tartozó betegeknél, a ciklosporinra besorolt betegekhez képest.

Fázis II májtranszplantációs vizsgálat

Egy randomizált, multicentrikus, kontrollos fázis II belatacept vizsgálatban a de novo, orthotop májtranszplantációban részesülő betegeket vizsgálták. Összesen 250 beteget randomizáltak az

5 kezelési csoport egyikébe (3 belatacept- és 2 takrolimusz-csoport). Ebben a májtranszplantációs vizsgálatban a belatacept adag magasabb volt mindhárom belatacept-karon, mint a vesetranszplantációs fázis II és III vizsgálatokban alkalmazott belatacept adag.

A halálozás és a graftvesztés emelkedett számát figyelték meg a kevésbé intenzív belatacept- és a mikofenolát-mofetil-csoportban, továbbá a halálozás emelkedett számát figyelték meg az intenzívebb belatacept- és a mikofenolát-mofetil-csoportban. A halálokoknál nem azonosítottak mortalitási mintázatot. A vírusos és gombás fertőzések száma a takrolimusz-csoportokhoz képest emelkedett a belatacept-csoportokban, azonban a súlyos fertőzések teljes előfordulási aránya nem különbözött a kezelési csoportokban (lásd 4.4 pont).

Idősek

Egy fázis II és két fázis III vizsgálatban kétszáztizenhét (217), 65 éves és idősebb beteg kapott belataceptet.

A betegek és a graft túlélésével, a veseműködéssel és az akut kilökődéssel jellemzett biztonságosság és hatásosság tekintetében az idős betegek a teljes vizsgálati populációval hasonlóságot mutattak.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a belatacept vizsgálati eredményei benyújtási kötelezettségét illetően vesetranszplantációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A belatacept vesetranszplantált betegeknél és egészséges alanyoknál mutatott farmakokinetikája hasonlónak tűnt. Egészséges alanyoknál 1-20 mg/kg-os dózis intravénás infúzióban történő egyszeri adása után a belatacept farmakokinetikája lineáris volt, és a belatacept-expozíció arányosan növekedett. A belatacept 5 és 10 mg/kg-os dózisainak többszöri intravénás infúziói után az átlagos (tartomány) farmakokinetikai paraméterek a vesetranszplantált betegeknél a következők voltak: terminális felezési idő sorrendben 8,2 (3,1-11,9) és 9,8 (6,1-15,1) nap, a szisztémás clearance sorrendben 0,51 (0,33-0,75) és 0,49 (0,23-0,70) ml/óra/kg, és a dinamikus egyensúlyi állapotú megoszlási térfogat sorrendben 0,12 (0,09-0,17) és 0,11 (0,067-0,17) l/kg. A javasolt adagolási rezsim mellett a szérumkoncentráció a dinamikus egyensúlyi állapotot a transzplantációt követő kezdeti fázisban rendszerint a 8. hétre, a fenntartó fázis alatt a 6. hónapra érte el. A transzplantációt követő 1., 4. és 6. hónapban a belatacept átlagos (tartomány) minimális koncentrációi sorrendben a következők voltak: 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0), valamint 4,0 (1,5-6,6) μg/ml.

Eloszlás

Kilencszáznegyvennégy, vesetranszplantált beteg transzplantációt követő, legfeljebb 1 éves populációs farmakokinetikai analízise alapján a belatacept farmakokinetikai tulajdonságai a transzplantációt követő, különböző periódusokban hasonlóak voltak. A belatacept minimális koncentrációja a transzplantációt követően legfeljebb 5 évig egyenletesen fennmaradt. A vesetranszplantált betegeknél

az 5 vagy 10 mg/kg-os dózisok minden 4. héten végzett többszöri infúziója után előfordult a belatacept minimális szisztémás akkumulációja. A belatacept dinamikus egyensúlyi állapotú akkumulációs indexe 1,1.

Elimináció

A vesetranszplantált betegekkel végzett populációs farmakokinetikai analízis egy, a testtömeg növekedésével egy magasabb belatacept-clearance-re irányuló trendet mutatott. Az életkor, a nem, a rassz, a vesefunkció (számított GFR-rel mérve), a diabetes vagy az egyidejűleg végzett dialysis nem volt klinikailag releváns hatással a belatacept clearance-re.

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálóknál a belatacept hatása gyengébb, mint az abatacepté, ami egy olyan fúziós fehérje, ami a belatacepttől a CD80/86-kötő domain-ben 2 aminosavban különbözik. Az abatacept belatacepthez való strukturális és hatásmechanizmusában való hasonlósága miatt, valamint azért, mert rágcsálóknál a hatásossága nagyobb, az abataceptet a rágcsálóknál a belatacept aktívabb homológjaként alkalmazták. Ezért a belatacepttel végzett vizsgálatokon kívül az abatacepttel végzett preklinikai vizsgálatokat is felhasználták arra, hogy alátámasszák a belatacept biztonságosságát.

Az abatacepttel végzett in vitro vizsgálatsorozatokban nem észleltek mutagenitást vagy klasztogenitást. Egy egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban a malignus lymphomák és mamma tumorok (nőstényeknél) előfordulási gyakoriságának növekedése jelentkezett. A lymphomáknak és a mamma tumorok előfordulási gyakoriságának az abatacepttel kezelt egereknél észlelt növekedése a hosszú távú immunmoduláció fennállásakor kialakuló murin leukaemia vírus és egér mamma tumor vírus feletti kontroll csökkenésével lehet összefüggésben. Egy cynomolgus majmokkal belatacepttel végzett hathónapos és abatacepttel végzett egyéves toxicitási vizsgálatban nem észleltek jelentős toxicitást. A reverzíbilis farmakológiai hatások a szérum IgG minimális csökkenéséből és a lép és/vagy a nyirokcsomók centrum germinativumaiban kialakuló minimális - súlyos lymphoid-deplécióból álltak. Egyik vizsgálatban sem észleltek lymphomákra vagy preneoplasiás morfológiai elváltozásokra utaló bizonyítékokat. Ez annak ellenére így volt, hogy az abatacepttel végzett vizsgálatban jelen volt egy vírus, a lymphocryptovírus, amiről ismert, hogy immunszupprimált majmoknál az ezeknek a vizsgálatoknak a megadott időtartamán belül ilyen lesiókat okoz. A belatacepttel végzett vizsgálatban a virális státuszt nem határozták meg, de mivel ez a vírus majmokban gyakori, az valószínűleg ezekben a majmokban is jelen volt.

Patkányoknál a belataceptnek nem voltak a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt nemkívánatos hatásai. A belatacept nem volt teratogén, amikor azt vemhes patkányoknak legfeljebb napi 200 mg/kg-os és nyulaknak legfeljebb napi 100 mg/kg-os dózisokban adták, amelyek a javasolt 10 mg/kg-os maximális humán dózis mellett kialakuló AUC-vel járó expozíció sorrendben kb. 16-szorosának és 19-szeresének felelnek meg. Ha a belataceptet nőstény patkányoknak a gestatio alatt és a teljes laktációs periódus alatt naponként adták, az minden dózisban (≥ 20 mg/kg, az AUC-n alapuló javasolt maximális humán dózis melletti expozíció ≥ 3-szorosa) az anyaállatok kis százalékában kialakuló fertőzésekkel járt, és legfeljebb 200 mg/kg-os dózisokban, ami az AUC-n alapuló javasolt maximális humán dózis melletti expozíció 19-szeresét jelenti, az utódoknál nem okozott mellékhatásokat. Kimutatták, hogy a belatacept patkányoknál és nyulaknál átjut a placentán. Ha az abataceptet nőstény patkányoknak a gestatio alatt és a teljes laktációs periódus alatt 3-naponként legfeljebb 45 mg/kg-os dózisokban adták, ami az AUC-n alapuló javasolt maximális 10 mg/kg-os humán dózis melletti expozíció 3-szorosát jelenti, az az utódoknál nem okozott mellékhatásokat. Ugyanakkor 200 mg/kg-os dózisban, a javasolt maximális humán dózis melletti expozíció 11-szerese mellett az immunfunkció megváltozását észlelték, ami nőstény kölyköknél a T-sejt dependens antitest-válasz 9-szeres emelkedéséből és egyetlen nőstény kölyöknél a pajzsmirigy gyulladásából áll. Nem ismert, hogy ezek az eredmények az in utero abatacept- vagy belatacept-expozíciónak kitett embereknél az autoimmun betegségek kialakulásának kockázatát jelzik-e.

Az abataceptet kapó patkányokkal végzett vizsgálatok immunrendszeri eltéréseket mutattak, beleértve a halálozáshoz vezető fertőzések alcsony incidenciáját (fiatal patkányoknál), valamint a pajzsmirigy és

a hasnyálmirigy gyulladását (mind fiatal, mind felnőtt patkányoknál). A felnőtt egerekkel és majmokkal végzett vizsgálatok nem mutattak hasonló eredményeket. Valószínű, hogy a fiatal patkányoknál észlelt, az opportunista fertőzésekkel szembeni fokozott érzékenység a memóriaválasz kialakulása előtti abatacept-expozícióhoz társult.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Szacharóz

Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát

Nátrium-klorid

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Sósav (a pH beállításához)

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A NULOJIX-et az aggregátum-képződés elkerülése érdekében nem szabad szilikonos fecskendőben alkalmazni (lásd 6.6 pont).

6.3Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év

Feloldás után

Az elkészített oldatot az injekciós üvegből azonnal az infúziós zsákba vagy tartályba kell juttatni.

Hígítás után

Kimutatták, hogy az oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolva 24 órán át marad fenn. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, az oldatos infúziót hűtőszekrényben (2°C – 8°C), legfeljebb 24 órán keresztül lehet tárolni. Ebből a 24 órából az oldatos infúziót maximum 4 órán át legfeljebb 25°C-on lehet tárolni. Nem fagyasztható!

A NULOJIX infúzió beadását a por feloldását követő 24 órán belül be kell fejezni.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer feloldás, hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

A NULOJIX 20 ml-es injekciós üvegben (I. típusú flintüveg), dugóval (20 mm-es, szürke butil gumi) és lepattintható (alumínium) kupakkal lezárva kerül forgalomba. Minden injekciós üveg mellé egy polipropilén fecskendő van csomagolva.

Kiszerelés: 1 injekciós üveg és 1 fecskendő vagy 2 injekciós üveg és 2 fecskendő.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az injekciós üveg tartalmának feloldásához és az oldat beadáshoz történő felhígításához aszeptikus módszert kell alkalmazni.

Az injekciós üvegben lévő por feloldásához és az oldatnak az infúzióhoz történő hozzáadásához a mellékelt szilikonmentes, egyszer használatos fecskendőt kell használni. Ez megakadályozza az aggregátum-képződést (lásd 6.2 pont).

Ne rázza az injekciós üveget! Ez megakadályozza a habképződést.

Az oldatos infúziót steril, pirogén-mentes, alacsony protein-kötő filteren (pórusméret 0,2 µm - 1,2 µm) keresztül kell beadni.

Dózisválasztás és az injekciós üvegben levő por elkészítése

Számítsa ki a szükséges dózist és a NULOJIX injekciós üvegek számát. Minden NULOJIX injekciós üvegben 250 mg belatacept van.

A belatacept mg-ban mért teljes dózisa egyenlő a beteg kg-ban mért testtömegével, majd szorozva a belatacept mg/kg-ban számított dózisával (5 vagy 10 mg/kg, lásd 4.2 pont).

A NULOJIX dózisának módosítása a testtömeg kevesebb, mint 10%-os változása esetén nem javasolt.

A szükséges injekciós üvegek száma egyenlő a belatacept mg-ban mért dózissal, majd osztva 250- nel, felkerekítve a következő egész számú injekciós üvegre.

Minden injekciós üvegben levő port 10,5 ml oldószerrel kell feloldani.

Az elkészített oldatból beadandó térfogat (ml) egyenlő a mg-ban mért teljes belatacept dózissal, majd osztva 25-tel.

Az injekciós üvegben lévő por elkészítésének gyakorlati részletei

Minden injekciós üveg tartalmát, aszeptikus technikát és a mellékelt egyszer használatos fecskendőt (az aggregátum-képződés elkerülése érdekében), valamint egy 18-21 G-s tűt alkalmazva, a következő oldószerek valamelyikének 10,5 ml-ével kell feloldani: steril, injekcióhoz való víz, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció vagy 5%-os glükóz oldatos injekció. A fecskendők 0,5 ml-es jelöléssel vannak ellátva, ezért a számított dózist a legközelebbi 0,5 ml-re kell kerekíteni.

Távolítsa el az injekciós üvegről a lepattintható kupakot, és törölje meg a dugó tetejét egy alkoholos törlővel. A fecskendőn lévő tűt a gumidugó közepén keresztül szúrja az injekciós üvegbe. A folyadéksugarat az injekciós üveg falára, és ne a porra irányítsa. Miután 10,5 ml oldószert fecskendezett az injekciós üvegbe, távolítsa el a fecskendőt és a tűt.

A habképződés minimálisra csökkentése érdekében óvatosan forgassa körbe-körbe és fejjel lefele az injekciós üveget, legalább 30 másodpercig vagy amíg a por teljesen feloldódik. Ne rázza össze! Bár valamennyi hab maradhat az elkészített oldat felszínén, minden egyes injekciós üveg belatacept elegendő mennyiségű túltöltést tartalmaz a kiszívás során keletkező veszteségek fedezésére. Így 10 ml 25 mg/ml-es belatacept oldat minden injekciós üvegből kiszívható.

Az elkészített oldatnak tisztának vagy enyhén opálosnak, valamint színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. Ne használja fel, ha nem átlátszó részecskéket tartalmaz, ha elszíneződött, vagy egyéb idegen anyagok vannak benne. Az elkészített oldatot javasolt az injekciós üvegből azonnal az infúziós zsákba vagy tartályba juttatni.

Az oldatos infúzió elkészítésének gyakorlati részletei

A feloldást követően a készítményt 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldatos injekcióval 100 ml-re kell hígítani. A dózis biztosítása érdekében egy 100 ml-es infúziós zsákból vagy palackból (jellemző módon a betegek és a dózisok többségénél a 100 ml-es infúziós térfogat megfelelő lesz, de 50 ml-től 250 ml-ig terjedő infúziós össztérfogat alkalmazható) szívjon ki a feloldott belatacept oldat szükséges térfogatával (a ml-ek mennyisége megegyezik a mg-ban megadott teljes dózis 25-öd részével) egyező mennyiségű 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldatos injekciót, majd dobja azt ki. Ugyanazzal, a por feloldásához használt egyszer használatos fecskendővel minden injekciós üvegből lassan fecskendezze be az infúziós zsákba vagy palackba a

szükséges mennyiségű, elkészített belatacept oldatot. Óvatosan keverje össze az infúziós tartályt. Az infúzióban lévő belatacept koncentrációja 2 mg és 10 mg belatacept között kell legyen milliliterenként az oldatban.

Bármilyen fel nem használt, az injekciós üvegben lévő maradék megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Alkalmazás

Amikor a feloldás és hígítás aszeptikus körülmények között megtörtént, akkor a NULOJIX infúziót azonnal vagy a por felodását követő 24 órán belül fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, az oldatos infúziót hűtőszekrényben (2°C – 8°C) lehet tárolni legfeljebb 24 órán keresztül. Nem fagyasztható! Az oldatos infúziót a teljes 24 órából maximálisan 4 órát lehet 25°C alatt tárolni. Az infúzió beadását a por feloldását követő 24 órán belül be kell fejezni. A beadás előtt az oldatos infúziót meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nem színeződött-e el. Az oldatot el kell dobni, ha bármilyen szemcsés anyag észlelhető benne, vagy elszíneződött. Az összes felhígított infúziót 30 perc alatt egy steril, pirogén-mentes, alacsony protein-kötő filterrel (pórusméret 0,2 µm - 1,2 µm) ellátott infúziós szereléken keresztül kell beadni. A teljes dózis beadásának biztosítása érdekében a beadást követően az infúziós szerelék infúziós folyadékkal történő átmosása javasolt.

Az oldatos infúzió fel nem használt része ismételt felhasználás céljára nem tárolható.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Egyesült Királyság

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/694/001-002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája