Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Alkalmazási előírás - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveOcaliva
ATC-kódA05AA04
Hatóanyagobeticholic acid
GyártóIntercept Pharma Ltd

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

OCALIVA 5 mg filmtabletta

OCALIVA 10 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

OCALIVA 5 mg filmtabletta

5 mg obetikólsav filmtablettánként.

OCALIVA 10 mg filmtabletta

10 mg obetikólsav filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

OCALIVA 5 mg filmtabletta

Sárga, 8 mm-es kerek tabletta, egyik oldalán „INT”, a másik oldalán „5” mélynyomásos jellel ellátva.

OCALIVA 10 mg filmtabletta

Sárga, 7,6 mm × 7,4 mm-es háromszögletű tabletta, egyik oldalán „INT”, a másik oldalán „10” mélynyomásos jellel ellátva.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az OCALIVA a primer biliaris cholangitis (más néven primer biliaris cirrhosis) kezelésére javallott urzodezoxikólsavval (UDCA) kombinálva olyan felnőtteknél, akik nem adnak megfelelő terápiás választ az UDCA-ra, illetve monoterápiában olyan felnőtteknél, akik nem tolerálják az UDCA-t.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A kezdő dózis naponta egyszer 5 mg.

A tolerálhatóság 6 hónap eltelte után végzett értékelése alapján, az optimális terápiás válasz elérése érdekében a dózist napi egyszeri 10 mg-ra kell emelni.

Az obetikólsavval kezelt betegeknél az egyidejűleg alkalmazott UDCA dózisát nem kell módosítani.

Kezelés és dózismódosítás súlyos viszketés esetén

A kezelési stratégiák közé tartozik a kezelés kiegészítése epesavkötő gyantákkal vagy antihisztaminokkal.

Azoknál a betegeknél, akiknél viszketés miatti súlyos intolerabilitás észlelhető, meg kell fontolni az alábbiak valamelyikét:

Az obetikólsav adagolásának csökkentése az alábbiak szerint:

másnaponta 5 mg, a napi egyszeri 5 mg-os dózissal szemben intoleráns betegeknél

naponta egyszer 5 mg, a napi egyszeri 10 mg-os dózissal szemben intoleráns betegeknél

Az obetikólsav adagolásának átmeneti felfüggesztése legfeljebb 2 hétre, majd az adagolás újrakezdése csökkentett dózissal.

A tolerálhatóságtól függően a dózis további emelése napi egyszeri 10 mg-ig, az optimális terápiás válasz elérése érdekében.

Az obetikólsav-kezelés leállításának mérlegelése azoknál a betegeknél, akik továbbra is perzisztáló, tolerálhatatlan viszketés tapasztalnak.

Különleges betegcsoportok Időskorúak (≥ 65 éves életkor)

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az időskorú betegekre vonatkozóan. Időskorú betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Kevés adat áll rendelkezésre az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, és nincsenek adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Kevés adat áll rendelkezésre a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. A javasolt kezdő dózis közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) és súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodás esetén hetente egyszer 5 mg. Amennyiben az alkalikus foszfatáz és/vagy az összbilirubin szintje nem csökken megfelelően a 3 hónapja alkalmazott heti egyszeri OCALIVA 5 mg dózis mellett, és a beteg tolerálja a gyógyszert, az OCALIVA dózisát a terápiás választól és a tolerálhatóságtól függően fel kell emelni heti kétszeri 5 mg-ra (legalább három napos szünettel a dózisok között), majd heti kétszeri 10 mg-ra (legalább három napos szünettel a dózisok között). Enyhe májkárosodás (Child–Pugh A stádium) esetén nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 és

5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az obetikólsavnak gyermekek esetén a primer biliaris cholangitis (PBC) kezelésének javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A tabletta táplálékkal vagy anélkül is bevehető.

Az epesavkötő gyantákat szedő betegeknél az obetikólsavat 4-6 órával az epesavkötő gyanta bevétele előtt vagy 4-6 órával annak bevétele után, illetve a lehető legnagyobb időközönként kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

4.3Ellenjavallatok

-A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

-Teljes epeút-elzáródás.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hepaticus nemkívánatos események

Obetikólsavat szedő betegeknél az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintjének emelkedését figyelték meg. Hepaticus dekompenzáció okozta klinikai panaszokat és tüneteket is megfigyeltek. Ezek az események már a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Májjal

kapcsolatos nemkívánatos eseményeket főként a napi egyszeri 10 mg-os, legnagyobb javasolt dózisnál magasabb dózisok adásakor figyeltek meg (lásd 4.9 pont). Az OCALIVA-kezelés ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell a betegeknél a máj biokémiai értékeinek esetleges emelkedését, valamint a májjal kapcsolatos nemkívánatos események esetleges kialakulását. A dózis módosítására van szükség a közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Súlyos viszketés

Súlyos viszketés jelentettek az OCALIVA 10 mg kezelési csoportban lévő betegek 23%-ánál, az OCALIVA titrálási csoportban lévő betegek 19%-ánál és a placebo kezelési csoportban lévő betegek 7%-ánál. A súlyos viszketés jelentkezéséig eltelt idő mediánértéke sorrendben 11, 158 és 75 nap volt az OCALIVA 10 mg, OCALIVA titrálási, illetve placebo kezelési csoportokban. A kezelési stratégiák közé tartozik a kezelés kiegészítése epesavkötő gyantákkal vagy antihisztaminokkal, a dózis csökkentése, az adagolási gyakoriság csökkentése és/vagy az adagolás átmeneti felfüggesztése (lásd 4.2 és 4.8 pont).

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az obetikólsav által befolyásolt gyógyszerek

Warfarin

Warfarin és obetikólsav együttes adását követően csökken a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio, INR). Obetikólsav és warfarin együttes adásakor a kitűzött INR célérték fenntartása érdekében az INR értékét folyamatosan ellenőrizni, a warfarin dózisát pedig szükség esetén csökkenteni kell.

Kölcsönhatás szűk terápiás indexű CYP1A2-szubsztrátokkal

Az obetikólsav hatására növekedhet az egyidejűleg alkalmazott, CYP1A2-szubsztrátnak minősülő gyógyszerek expozíciója. Javasolt a szűk terápiás indexű CYP1A2-szubsztrátok (pl. teofillin és tinazidin) terápiás monitorozása.

Az obetikólsavat befolyásoló gyógyszerek

Epesavkötő gyanták

Az epesavkötő gyanták – például a kolesztiramin, a kolesztipol és a koleszevelám – kötődnek az epesavkötő gyantákhoz, és csökkentik azok felszívódását, ezáltal mérsékelhetik az obetikólsav hatásosságát. Epesavkötő gyanták egyidejű alkalmazásakor az obetikólsavat 4-6 órával az epesavkötő gyanta bevétele előtt vagy 4-6 órával annak bevétele után, illetve a lehető legnagyobb időközönként kell bevenni (lásd 4.5 pont).

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az obetikólsav terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az obetikólsav alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az obetikólsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek és a kívánt farmakológiai hatások alapján az obetikólsav várhatóan nem befolyásolja a szoptatást vagy az anyatejjel táplált gyermek növekedését, fejlődését. Az obetikólsav alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve (lásd 5.3 pont).

Termékenység

Humán termékenységgel kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt hatásokat a termékenység vagy reprodukció tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az obetikólsav nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a viszketés (63%) és a kimerültség (22%) volt. A kezelés megszakításához vezető mellékhatások a betegek 1%-ánál fordultak elő az OCALIVA titrálási csoportban, illetve a betegek 11%-ánál az OCALIVA 10 mg kezelési csoportban. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a viszketés volt. Az esetek többségében a viszketés a kezelés első hónapjában jelentkezett, és a gyógyszer adagolásának folytatása mellett általában egy idő múlva megszűnt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint tartalmazza azoknak a mellékhatásoknak a felsorolását, amelyeket a III. fázisú klinikai vizsgálatban az OCALIVA-kezeléssel összefüggésben jelentettek. Gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat.

A mellékhatások gyakorisága PBC-s betegeknél*

 

 

 

 

Szervrendszer

 

Nagyon gyakori

Gyakori

Endokrin betegségek és

 

Pajzsmirigy funkció kóros

tünetek

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és

 

Szédülés

tünetek

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel

 

Szívdobogásérzés

kapcsolatos tünetek

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

 

Oropharyngealis fájdalom

mediastinalis betegségek és

 

 

tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek

Abdominalis fájdalom és

Obstipatio

és tünetek

 

diszkomfort

 

A bőr és a bőr alatti szövet

Viszketés

Ekcéma, kiütés

betegségei és tünetei

 

 

A csont- és izomrendszer,

 

Arthralgia

valamint a kötőszövet

 

 

betegségei és tünetei

 

 

Általános tünetek, az

Kimerültség

Peripheriás oedema, pyrexia

alkalmazás helyén fellépő

 

 

reakciók

 

 

 

*A meghatározás szerint mellékhatások azok az események, amelyek az obetikólsav-kezelési csoportban a betegek legalább 5%-ánál és legalább 1%-kal nagyobb gyakorisággal fordulnak elő, mint a placebo kezelési karon.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Viszketés

A betegek körülbelül 60%-ának a kórelőzményében szerepelt viszketés a III. fázisú vizsgálatba történő bevonáskor. A kezeléssel összefüggő viszketés általában a kezelés elkezdését követő egy hónapon belül kialakult.

Az OCALIVA 10 mg kezelési csoportban a kezelést napi egyszeri 10 mg dózissal elkezdő betegekhez képest az OCALIVA titrálási csoportban lévőknél a viszketés előfordulási gyakorisága kisebb volt (70%, illetve 56%), és a kezelés viszketés miatti megszakításának aránya is alacsonyabb volt (10%, illetve 1%).

A beavatkozásra (dózismódosítás, kezelés megszakítása, antihisztaminok vagy epesavkötő gyanták alkalmazása) szoruló betegek aránya 41% volt az OCALIVA 10 mg csoportban, 34% az OCALIVA titrálási csoportban, illetve 19% a placebo csoportban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Az obetikólsav egészséges önkénteseknél alkalmazott legnagyobb egyszeri dózisa 500 mg volt. 250 mg ismételt dózisokat adtak 12, egymást követő napig, és a vizsgálati alanyok némelyikénél viszketés és a máj transzamináz-szintjeinek visszafordítható emelkedését figyelték meg. Azoknál a

PBC-s betegeknél, akik naponta egyszer kaptak 25 mg-os OCALIVA dózist (a legmagasabb javasolt dózis 2,5-szeresét) vagy naponta egyszer 50 mg dózist (a legmagasabb javasolt dózis 2,5-szeresét), arról számoltak be, hogy a májjal kapcsolatos mellékhatásoknak (pl. ascites, primer biliaris cholangitis fellobbanása, újonnan kialakult sárgaság), valamint a transzaminázok és a bilirubin szintjének emelkedésének (akár a normálérték felső határának [ULN] 3-szorosát is meghaladóan) az előfordulási gyakorisága a dózistól függően emelkedett. Túladagolás esetén a betegeket gondosan obszerválni kell, és esettől függően szupportív kezelést kell alkalmazni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: epesav-készítmények, AT C-kód: A05AA04

Hatásmechanizmus

Az obetikólsav egy, a májban és a bélben nagy mennyiségben expresszálódó nukleáris receptor, a farnezoid X receptor (FXR) szelektív, potens agonistája. A feltételezések szerint az FXR kulcsszerepet játszik az epesav, valamint a gyulladásos, fibrotikus és metabolikus útvonalak szabályozásában. Az aktiválódott FXR csökkenti a hepatocytákban az epesavak intracellularis koncentrációját azáltal, hogy elnyomja a koleszterinből történő de novo szintézist, és növeli az epesavaknak a hepatocytákból kifelé irányuló transzportját. Ezek a mechanizmusok korlátozzák a keringő epesavállomány teljes nagyságát, miközben elősegítik a choleresist, ezáltal csökkentve az epesavak hepaticus expozícióját.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy 12 hónapig tartó, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálatban (POISE) az OCALIVA biztonságosságát és hatásosságát értékelték 216, olyan PBC-s betegnél, aki legalább 12 hónapig (legalább 3 hónapig stabil dózisban) szedett UDCA-t, vagy aki nem tolerálta az UDCA-t, és nem kapott UDCA-t legalább 3 hónapig. A betegeket akkor választották be a vizsgálatba, ha az alkalikus foszfatáz (ALP) szintje a normálérték felső határának (ULN) legalább 1,67-szorosa volt, és/vagy ha az összbilirubin szintje az ULN érték 1-szeresénél magasabb, de a 2-szeresénél alacsonyabb volt. A betegeket randomizálták (1:1:1 arányban) napi egyszeri placebo kezelésre, OCALIVA 10 mg kezelésre vagy OCALIVA titrálási kezelésre (a 6. hónapban az 5 mg emelése 10 mg-ra, a terápiás válasz/tolerálhatóság függvényében). A betegek többsége (93%-a) UDCA-val kombinált kezelést kapott, és egy kis részük (7%), amely nem tolerálta az UDCA-t, monoterápiában alkalmazott placebót, OCALIVA-t (10 mg) vagy OCALIVA titrálási dózist (5 mg-ról

10 mg-ra) kapott. Az ALP és az összbilirubin szintjét kategorikus változókként értékelték az elsődleges összetett végpontban, valamint folyamatos változókként az idő függvényében.

A vizsgált populáció túlnyomórészt nő (94%) és fehér bőrű (94%) volt. Az átlagéletkor 56 év volt, a betegek többsége 65 év alatti. A kiindulási átlagos ALP-értékek 316 E/l és 327 E/l közötti tartományban mozogtak. A kiindulási átlagos összbilirubin-értékek 10 μmol/l és 12 μmol/l közötti tartományban voltak az összes kezelési csoportot figyelembe véve, a betegek 92%-ánál a normál tartományon belül.

Az OCALIVA 10 mg vagy OCALIVA titrálási dózisos (5 mg-ról 10 mg-ra) kezelés azoknak a betegeknek a számának a placebóhoz viszonyított, klinikailag és statisztikailag jelentős emelkedését (p < 0,0001) eredményezte, akik valamennyi vizsgálati időpontban elérték az elsődleges összetett végpontot (lásd 2. táblázat). A terápiás válasz már 2 hét eltelte után jelentkezett, és dózisfüggő volt (OCALIVA 5 mg-os dózis 10 mg-os dózissal összehasonlítva a 6. hónapban, p = 0,0358).

2. táblázat. Az elsődleges összetett végpontota a 6. hónapban és a 12. hónapban UDCA-val vagy

UDCA nélkülb elért PBC-s betegek százalékos aránya

 

OCALIVA

OCALIVA

Placebo

 

10 mgc

Titrálásc

 

(N = 73)

 

(N = 73)

(N = 70)

 

 

6. hónap

 

 

 

 

 

 

 

Kezelésre reagálók, n (%)

37 (51)

24 (34)

5 (7)

Megfelelő 95%-os CI

39%, 62%

23%, 45%

1%, 13%

p-értékd

< 0,0001

< 0,0001

N.a.

12. hónap

 

 

 

 

 

 

 

Válaszadók, n (%)

35 (48)

32 (46)

7 (10)

Megfelelő 95%-os CI

36%, 60%

34%, 58%

4%, 19%

p-értékd

< 0,0001

< 0,0001

N.a.

Elsődleges végpont komponenseie

 

 

ALP-szint alacsonyabb az

 

 

 

ULN 1,67-szorosánál, n

40 (55)

33 (47)

12 (16)

(%)

 

 

 

Legalább 15%-os

 

 

 

csökkenés az ALP-ben, n

57 (78)

54 (77)

21 (29)

(%)

 

 

 

Összbilirubin szintje

 

 

 

legfeljebb az ULN

60 (82)

62 (89)

57 (78)

1-szeresef, n (%)

 

 

 

aA terápiás választ adó vizsgálati alanyok százalékos aránya; a terápiás válasz meghatározása: az ALP szintje alacsonyabb az ULN 1,67-szorosánál, az összbilirubin szintje a normál tartományon belül van, és az ALP szintje legalább 15%-kal csökkent. A hiányzó értékeket a terápiás válasz hiányának minősítették. A 95%-os konfidencia-intervallumokat (CI-ket) a Fisher-féle egzakt próbával számították ki.

bA vizsgálatban 16 olyan beteg volt (7%), aki nem tolerálta azt, ezért nem kapott egyidejűleg UDCA-t: 6 beteg (8%) az OCALIVA 10 mg kezelési csoportban, 5 beteg (7%) az OCALIVA titrálási dózisos csoportban és

5 beteg (7%) a placebo kezelési csoportban.

cA betegeket randomizálták (1:1:1 arányban) vagy napi egyszeri OCALIVA 10 mg kezelésre a vizsgálat 12 hónapos teljes időtartamára, vagy OCALIVA titrálási dózisos kezelésre (5 mg naponta egyszer az első 6 hónapra, az utolsó 6 hónapra napi egyszeri 10 mg dózisra emelés lehetőségével, ha a beteg tolerálta az

OCALIVA-t, de az ALP-szintje az ULN legalább 1,67-szorosa volt és/vagy az összbilirubinszintje meghaladta az ULN értéket, illetve az ALP-szintje kevesebb mint 15%-kal csökkent), vagy placebo kezelésre. dOCALIVA titrálási dózis és OCALIVA 10 mg placebóval összehasonlítva. A p-értékeket a Cochran– Mantel–Haenszel-féle általános asszociációs teszttel számították ki, amelyet a következők szerint stratifikáltak: UDCA-val szembeni intolerancia, valamint a kezelés előtti ALP-szint magasabb, mint az ULN érték 3-szorosa

és/vagy az AST-szint magasabb, mint az ULN érték 2-szerese és/vagy összbilirubinszint magasabb, mint az ULN érték.

eA terápiás válaszok arányát a megfigyelt esetek elemzése (azaz [n = megfigyelt válaszadó]/[N = kezelni tervezett (Intention to Treat, ITT) populáció]) alapján számították ki; a 12. hónapban értékkel rendelkező betegek aránya 86%, 91% és 96% az OCALIVA 10 mg, OCALIVA titrálási, illetve placebo kezelési csoport esetében.

fAz átlagos kiindulási összbilirubinszint 0,65 mg/dl volt, és a normál tartományon belül maradt (azaz nem haladta meg az ULN értéket) a vizsgálatba bevont betegek 92%-ánál.

Az ALP-szint átlagos csökkenése

Az ALP-szint átlagos csökkenését már a 2. héten megfigyelték, és az a 12. hónapig megmaradt azoknál a betegeknél, akik ugyanazt a dózist kapták 12 hónapon keresztül. Az OCALIVA titrálási csoportban azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél a dózist napi egyszeri 5 mg-ról napi egyszeri 10 mg-ra emelték, az ALP-szint további csökkenését figyelték meg a 12. hónapban.

Agamma-glutamil-transzferáz (GGT) szintjének átlagos csökkenése

AGGT-szint átlagos (95%-os CI) csökkenése 178 (137, 219) E/l volt az OCALIVA 10 mg kezelési csoportban, 138 (102, 174) E/l az OCALIVA titrálási csoportban, illetve 8 (-48, 32) E/l a placebo kezelési csoportban.

Monoterápia

Ötvenegy olyan PBC-s betegnél, akiknek a kiindulási ALP-szintje az ULN érték legalább 1,67-szorosa és/vagy összbilirubinszintje az ULN érték felett volt, értékelték az OCALIVA-monoterápiára adott biokémiai választ a 12 hónapig tartó, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebocsoportos vizsgálatból (POISE), valamint egy 3 hónapig tartó randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatból származó adatok összesített elemzése keretében. A 3. hónapban 9, OCALIVA-val kezelt beteg (38%) adott választ az összetett végpontra 1, placebóval kezelt beteggel (4%) szemben. Az ALP-szint az OCALIVA-val kezelt betegeknél átlagosan (95%-os CI) 246 (165, 327) E/l-rel csökkent, a placebóval kezelt betegeknél pedig 17 (-7, 42) E/l-rel nőtt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az obetikólsav vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a PBC-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt legalább évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az obetikólsav felszívódása során a csúcs plazmakoncentráció (Cmax) elérésének medián ideje (tmax) körülbelül 2 óra. Az étkezés közbeni alkalmazás nem változatja meg az obetikólsav felszívódásának mértékét.

Eloszlás

Az obetikólsav és konjugátumainak humán plazmafehérjékhez történő kötődése magasabb, mint 99%. Az obetikólsav eloszlási térfogata 618 l. A gliko- és tauro-obetikólsav eloszlási térfogatát még nem állapították meg.

Biotranszformáció

Az obetikólsav glicinnel és taurinnal konjugálódik a májban, és az epébe választódik ki. Az obetikólsavnak ez a glicin és taurin konjugátumai a vékonybélben szívódnak fel, és bekerülnek az enterohepatikus körforgásba. A konjugátumokat a csípőbélben és a vastagbélben a bél mikrobiótái dekonjugálhatják, aminek következtében azok átalakulhatnak obetikólsavvá, és újra felszívódhatnak, vagy kiürülhetnek a fő eliminációs útvonalat képező székleten keresztül.

Az obetikólsav naponta történő alkalmazása után a glicin és taurin konjugátumok felhalmozódtak, és az anyavegyületével megegyező in vitro farmakológiai hatásokat fejtettek ki. Az obetikólsav glicin és taurin konjugátumainak metabolit/anyavegyület aránya 13,8, illetve 12,3 volt a naponta történő alkalmazást követően. Az obetikólsavnak egy harmadik metabolitja, 3-glükuronid is képződik, de annak farmakológiai aktivitása minimálisnak minősül.

Elimináció

Az izotóppal jelölt obetikólsav alkalmazása után annak több mint 87%-a ürül ki a széklettel. Kevesebb mint 3%-a távozik a vizelettel.

Dózis/idő arányosság

14 napon keresztül történő, naponta egyszer 5, 10 és 25 mg többszöri dózisos adagolás után az obetikólsav szisztémás expozíciója dózisarányosan növekedik. A gliko- és tauro-obetikólsav, valamint a totál obetikólsav expozíciója a dózisarányosnál nagyobb mértékben emelkedik.

Különleges betegcsoportok

Időskorúak

Időskorú (≥ 65 éves) betegek vonatkozásában kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A legfeljebb 65 éves betegek adatai alapján végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor várhatóan nem befolyásolja jelentősen az obetikólsav kiürülését a keringésből.

Gyermekek és serdülők

Az obetikólsavval nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat 18 évesnél fiatalabb betegeknél.

Nemi hovatartozás

Populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a nem nem befolyásolja az obetikólsav farmakokinetikáját.

Rassz

Populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a faji származás várhatóan nem befolyásolja az obetikólsav farmakokinetikáját.

Vesekárosodás

Az obetikólsav renalis eliminációja minimális, a dózis kevesebb mint 3%-a mutatható ki a vizeletben. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a vesefunkció nem befolyásolja számottevően

az obetikólsav farmakokinetikáját.

Májkárosodás

Az obetikólsav a májban és a belekben metabolizálódik. Az obetikólsavnak, aktív konjugátumainak és az endogén epesavaknak a szisztémás expozíciója közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb, mint az egészséges kontroll vizsgálati alanyoknál. Ezért a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél módosított adagolási séma javasolt annak érdekében, hogy hasonló expozíciós plazmaszinteket lehessen elérni, mint a májkárosodásban nem szenvedőknél (lásd 4.2 pont).

Az enyhe májkárosodás (Child–Pugh A stádium) által az obetikólsav farmakokinetikájára kifejtett hatás elhanyagolható volt, ezért dózismódosításra nincs szükség az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A, B, illetve C stádium) szenvedő betegeknél a totál obetikólsav, azaz az obetikólsav és két aktív konjugátuma összesített átlag AUC-értéke 1,13-szorosára, 4-szeresére, illetve 17-szeresére emelkedett a normál májfunkciós egyéneknél mérthez képest 10 mg obetikólsav egyszeri dózisának alkalmazását követően.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, valamint a termékenységre, a reprodukcióra és a fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Pivotális, ismételt adagolásos toxicitási vizsgálatokban az obetikólsavnak a nem észlelt kedvezőtlen hatás szintjét (NOAEL) meghaladó dózisban történő orális alkalmazása elsősorban a hepatobiliáris rendszert érő hatásokat eredményezett. Ezek közé tartozott a máj tömegének növekedése, a vérkémiai értékek (ALT, AST, LDH, ALP, GGT és/vagy bilirubin) változása, valamint a makroszkópos/mikroszkópos elváltozások. Valamennyi változás reverzibilisnek bizonyult az adagolás megszakítása után, és embernél ezek a változások összhangban vannak a dóziscsökkentő toxicitással, illetve előre jelzik azt (NOAEL szint mellett a szisztémás expozíció akár 24-szer is magasabb volt annál, mint amit a javasolt legnagyobb humán dózisnál mértek). Patkányokon végzett pre- és posztnatális toxicitási vizsgálatokban az obetikólsav tauro-konjugátumát kimutatták olyan kölykökben, amelyeket obetikólsavval kezelt anyaállatok szoptattak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz (E460)

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Magnézium-sztearát

Tablettabevonat

Részben hidrolizált poli(vinil-alkohol) (E1203)

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talkum (E553b)

Sárga vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén gyermekbiztonsági kupakkal és alumíniumfólia indukciós zárólappal ellátott, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályok.

Kiszerelés: 30 vagy 100 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. 12

10.A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLATÁNAK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu), és az adott tagállam gyógyszerhatóságának internetes honlapján (link) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája