Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Alkalmazási előírás - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveOdefsey
ATC-kódJ05AR19
Hatóanyagemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
GyártóGilead Sciences International Ltd 

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirinnek megfelelő rilpivirin-hidroklorid és 25 mg tenofovir- alafenamidnak megfelelő tenofovir-alafenamid-fumarát filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

189,8 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Szürke, kapszula alakú, 15 mm x 7 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán „GSI”, másik oldalán „255” mélynyomat szerepel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Odefsey olyan felnőttek és serdülők (12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű) kezelésére javallott, akik olyan 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzöttek, amely nem rendelkezik a nem-nukleozid reverz-transzkriptáz inhibitorok (NNRTI) gyógyszerosztállyal, tenofovirral vagy emtricitabinnal szembeni rezisztenciával járó ismert mutációval, és a vírusterhelésük ≤ 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás

Felnőttek és 12 éves vagy idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülők

Naponta egyszer egy tabletta, étkezés közben bevéve (lásd 5.2 pont).

Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejt bevenni egy Odefsey adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be az Odefsey-t étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több, mint 12 óra telt el az Odefsey adag kihagyása óta, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha az Odefsey bevételét követő 4 órán belül a beteg hány, étellel be kell vennie egy másik tablettát. Ha az Odefsey bevételét követő 4 órán túl a beteg hány, nem kell újabb adagot bevennie a következő szokásos bevételi időpontig.

Idősek

Idős betegeknél nem szükséges az Odefsey dózisának módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Legalább 30 ml/perces becsült kreatinin-clearance-szel (CrCl) rendelkező felnőtteknél és serdülőknél (12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű) nem szükséges az Odefsey adagjának módosítása.

Nem szabad az Odefsey-kezelést megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél a becsült CrCl

< 30 ml/perc, mivel ebben a populációban korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az Odefsey alkalmazásáról (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az Odefsey alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a becsült kreatinin-clearance 30 ml/perc alá csökken a kezelés alatt (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepes mértékű (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges az Odefsey adagjának módosítása. Közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél az Odefsey-t óvatosan kell alkalmazni. Az Odefsey-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, ezért az Odefsey alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Odefsey biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Az Odefsey tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A filmtablettát tilos szétrágni, összetörni vagy kettéosztani.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az Odefsey nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozhatják (a citokróm P450 [CYP]3A-enzimindukció vagy a gyomor pH-jának emelkedése miatt), ami az Odefsey terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet (lásd 4.5 pont), beleértve az alábbiakat:

Karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin

Rifabutin, rifampicin, rifapentin

Omeprazol, ezomeprazol, dexlanzoprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol

Dexametazon (orális és parenterális adagok), kivéve az egyszeri adagolást

Lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírusszuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, azonban a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

Virológiai hatástalanság és a rezisztencia kialakulása

Nincs elegendő adat, amely alátámasztaná az alkalmazást olyan betegek esetében, akiknek korábbi NNRTI-kezelése során a válasz elmaradt. Az Odefsey használata a genotípusos rezisztencia tesztelésén és/vagy korábbi rezisztenciaadatokon alapszik (lásd 5.1 pont).

A két, felnőttek részvételével 96 héten át végzett III. fázisú klinikai vizsgálat (C209 [ECHO] és C215 [THRIVE]) összegzett hatásossági elemzése alapján az emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxil- fumaráttal + rilpivirinnel kezelt, a kiinduláskor > 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkező betegek a virológiai válasz elmaradásának nagyobb kockázatát (17,6% rilpivirinnel, szemben az 7,6%-kal efavirenz esetén) mutatták, mint a kiinduláskor ≤ 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkezők (5,9% rilpivirinnel, szemben a 2,4%-kal efavirenz esetén). A virológiai hatástalansági arány az emtricitabinnel/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal + rilpivirinnel kezelt betegek esetében a 48. héten 9,5%, a 96. héten pedig 11,5%, míg az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil- fumarát + efavirenz-karon a 48. héten 4,2%, a 96. héten pedig 5,1% volt. A rilpivirin-, illetve az efavirenz-kar között a 48. héttől kezdődően a 96. héten elvégzett elemzés időpontjáig újonnan észlelt virológiai hatástalansági arányban tapasztalt különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kiinduláskor > 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkező betegeknél, akiknél a virológiai válasz elmaradt, magasabb arányban volt megfigyelhető a kezeléssel összefüggő rezisztencia az NNRTI osztályba tartozó gyógyszerek ellen. A rilpivirinkezelésre virológiai választ nem adó betegek, illetve az efavirenzkezelésre virológiai választ nem adó betegek közül az előbbi csoportban alakult ki gyakrabban lamivudin/emtricitabin rezisztencia (lásd 5.1 pont).

A C213 vizsgálatban a serdülőkre (12-< 18 éves) vonatkozó megállapítások általánosságban összhangban voltak ezekkel az adatokkal (a részleteket lásd az 5.1 pontban).

Csak olyan serdülőket szabad rilpivirinnel kezelni, akiknél valószínűsíthető a jó adherencia az antiretrovirális terápiához, mivel a szuboptimális adherencia rezisztencia kialakulásához és a későbbi kezelési lehetőségek elvesztéséhez vezethet.

Kardiovaszkuláris tényezők

A rilpivirin szupraterápiás dózisai (75 mg és 300 mg naponta egyszer) az elektrokardiogram (EKG) QTc-intervallumának megnyúlását okozzák (lásd 4.5 és 4.9 pont). A javasolt 25 mg-os napi egyszeri dózisnál a rilpivirinnek nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-intervallumra. Az Odefsey elővigyázattal alkalmazható olyan gyógyszerekkel együtt, melyeknél ismerten fennáll a Torsade de Pointes kockázata.

HIV-vel és hepatitis B vagy C vírussal egyidejűleg fertőzött betegek

Azokat a krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások.

Az Odefsey biztonságosságát és hatásosságát HIV-1-gyel és hepatitis C (HCV) vírussal egyidejűleg fertőzött betegek esetében nem igazolták.

A tenofovir-alafenamid aktivitást mutat a HBV ellen. Az Odefsey-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát az Odefsey-kezelés befejezése után klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével több hónapon át gondosan monitorozni kell.

Májbetegség

Jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében az Odefsey biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták.

A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés (combination antiretroviral therapy, CART) alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális kezelés során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

In utero expozíciót követő mitokondriális diszfunkció

A nukleozid- és nukleotidanalógok különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak, amely a sztavudin, didanozin és zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozidanalóg-expozíciónak voltak kitéve; esetükben a kezelési rend többségében zidovudint tartalmazott. A legfontosabb mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket figyelembe kell venni minden, in utero nukleozid- és nukleotidanalóg-expozíciónak kitett gyermek esetében, akinél súlyos, ismeretlen etiológiájú klinikai tünetek jelentkeznek, különös tekintettel a neurológiai tünetekre. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek.

Opportunista fertőzések

Odefsey-kezelésben részt vevő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó egyéb komplikációk kialakulásának veszélye, ezért a betegek klinikai felügyeletét a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell végeznie.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Nephrotoxicitás

A tenofovir-alafenamid adagolásából eredő kis koncentrációjú krónikus tenofovir-expozíció okozta nephrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3 pont).

Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás

Bizonyos gyógyszerek nem alkalmazhatók együtt az Odefsey-vel (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az Odefsey nem alkalmazható együtt más antiretrovirális gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

Az Odefsey nem alkalmazható együtt más, tenofovir-alafenamidot, lamivudint, tenofovir-dizoproxilt vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Az Odefsey laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az Odefsey teljes körű terápiaként történő alkalmazásra javallt a HIV-1 fertőzés kezelésére, és tilos egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt alkalmazni. Ezért az egyéb antiretrovirális készítményekkel tapasztalható gyógyszerkölcsönhatásokról nincsenek megadva információk. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Emtricitabin

In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok azt igazolták, hogy az emtricitabin és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. Az emtricitabin együttes alkalmazása aktív tubuláris szekréció útján kiválasztódó gyógyszerekkel növelheti az emtricitabin és/vagy az azzal együtt alkalmazott gyógyszer koncentrációját. A vesefunkciót csökkentő gyógyszerek emelhetik az emtricitabin koncentrációját.

Rilpivirin

A rilpivirint elsősorban a CYP3A metabolizálja. A CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek ezáltal befolyásolhatják a rilpivirin clearance-ét (lásd 5.2 pont). A rilpivirin gátolja a P-glikoproteint (P-gp) in vitro (50%-os inhibíciós koncentrációja [IC50] 9,2 µM). Egy klinikai vizsgálatban a rilpivirin nem befolyásolta jelentősen a digoxin farmakokinetikáját. Továbbá egy, az intesztinális P-gp gátlásra érzékenyebb tenofovir-alafenamiddal végzett klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatban a rilpivirin egyidejű alkalmazás során nem befolyásolta a tenofovir-alafenamid expozícióját, ami azt jelzi, hogy a rilpivirin nem P-gp inhibitor in vivo.

A rilpivirin in vitro a MATE-2K transzporter inhibitora, IC50 értéke < 2,7 nM. Ennek a felfedezésnek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert.

Tenofovir-alafenamid

A tenofovir-alafenamidot a P-gp és az emlőrák rezisztencia protein (BCRP) szállítja. A P-gp és a BCRP aktivitását erősen befolyásoló gyógyszerek változásokat idézhetnek elő a tenofovir-alafenamid felszívódásában (lásd 1. táblázat). A P-gp aktivitást indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbitál) várhatóan csökkentik a tenofovir-alafenamid felszívódását, ami a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ezáltal az Odefsey terápiás hatásának elvesztését és rezisztencia kialakulását okozhatja. Az Odefsey és más P-gp és BCRP aktivitást gátló gyógyszerek (pl. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, ciklosporin) egyidejű alkalmazása várhatóan növeli a tenofovir-alafenamid felszívódását és plazmakoncentrációját. Nem ismert, hogy az tenofovir-alafenamid és xantin-oxidáz-gátlók (például febuxosztát) együttes alkalmazása növelné-e a tenofovir szisztémás expozícióját.

A tenofovir-alafenamid in vitro nem inhibitora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6 enzimeknek. A tenofovir-alafenamid in vivo nem inhibitora vagy induktora a CYP3A4 enzimnek. A tenofovir-alafenamid in vitro az organikus anion transzporter polipeptid (OATP) 1B1 és OATP1B3 szubsztrátja. A tenofovir-alafenamid megoszlását a szervezetben befolyásolhatja az OATP1B1 és az OATP1B3 aktivitása.

Egyidejű alkalmazás ellenjavallt

Megfigyelték, hogy az Odefsey és a CYP3A indukcióját okozó gyógyszerek együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet, ami potenciálisan az Odefsey által kiváltott virológiai válasz elvesztéséhez (lásd 4.3 pont), illetve a ripilvirinnel és az NNRTI gyógyszerosztállyal szembeni esetleges rezisztencia kialakulásához vezethet.

Megfigyelték, hogy az Odefsey és a protonpumpa inhibitorok együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet (a gyomor pH-jának emelkedése miatt), ami potenciálisan az Odefsey által kiváltott virológiai válasz elvesztéséhez (lásd 4.3 pont), illetve a rilpivirinnel és az NNRTI gyógyszerosztállyal szembeni esetleges rezisztencia kialakulásához vezethet.

Együttes alkalmazás, ahol elővigyázat javasolt

CYP-enzimgátlók

Megfigyelték, hogy az Odefsey és a CYP3A enzimek aktivitását gátló gyógyszerek együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet.

QT-megnyúlást okozó gyógyszerek

Az Odefsey elővigyázattal alkalmazható olyan gyógyszerrel együtt, melynél ismerten fennáll a Torsade de Pointes kockázata (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók

A tenofovir-alafenamid in vitro nem inhibitora a humán uridin-difoszfát-glükuronoziltranszferáz (UGT) 1A1 enzimnek. Nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid inhibitorai-e más UGT enzimeknek. Az emtricitabin in vitro nem gátolta a nem specifikus UGT szubsztrát glükuronidációs reakcióját.

Az Odefsey, annak egyes összetevői, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók az alábbi, 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi).

1. táblázat Az Odefsey, annak egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

Gyógyszerek terápiás terület szerinti

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Az Odefsey-vel történő

felsorolása

hatások.

együttes alkalmazásra

 

Az AUC, Cmax, Cmin értékekben

vonatkozó ajánlás

 

bekövetkezett átlagos százalékos

 

 

változás

 

FERTŐZÉSELLENES SZEREK

 

 

Gombaellenes szerek

 

 

Ketokonazol (400 mg napi egyszer)/

Ketokonazol:

Együttes alkalmazása nem

rilpivirine1

AUC: ↓ 24%

javasolt.

 

Cmin: ↓ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 49%

 

 

Cmin: ↑ 76%

 

 

Cmax: ↑ 30%

 

 

CYP3A gátlás

 

 

Tenofovir-alafenamid:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

 

P-gp gátlás

 

 

A tenofovir-alafenamiddal való

 

 

interakciót nem vizsgálták.

 

 

Ketokonazollal való együttadás során a

 

 

tenofovir-alafenamid

 

 

plazmakoncentrációjának emelkedése

 

 

várható (P-gp gátlás).

 

Flukonazol

Az interakciót nem vizsgálták az

Együttes alkalmazása nem

Itrakonazol

Odefsey egyetlen összetevőjével sem.

javasolt.

Pozakonazol

Antifungális szerekkel való együttadás

 

Vorikonazol

során a rilpivirin

 

 

plazmakoncentrációjának emelkedése

 

 

(CYP3A-gátlás) és a tenofovir-

 

 

alafenamid plazmakoncentrációjának

 

 

emelkedése (P-gp gátlás) várható.

 

Mycobacterium-ellenes szerek

 

 

Rifampicin/rilpivirin

Rifampicin:

Az együttes alkalmazás

 

AUC: ↔

ellenjavallt.

 

Cmin: n.é.

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-dezacetil-rifampicin:

 

 

AUC: ↓ 9%

 

 

Cmin: n.é.

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

 

CYP3A indukció

 

 

Tenofovir-alafenamid:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

P-gp indukciója

 

 

A tenofovir-alafenamiddal való

 

Gyógyszerek terápiás terület szerinti

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Az Odefsey-vel történő

felsorolása

hatások.

együttes alkalmazásra

 

Az AUC, Cmax, Cmin értékekben

vonatkozó ajánlás

 

bekövetkezett átlagos százalékos

 

 

változás

 

 

interakciót nem vizsgálták. Az együttes

 

 

alkalmazás valószínűleg a tenofovir-

 

 

alafenamid plazmakoncentrációjának

 

 

jelentős csökkenését okozza (a P-gp

 

 

indukciója).

 

Rifapentin

Az interakciót nem vizsgálták az

Az együttes alkalmazás

 

Odefsey egyetlen összetevőjével sem.

ellenjavallt.

 

Az együttes alkalmazás valószínűleg a

 

 

rilpivirin plazmakoncentrációjának

 

 

(CYP3A enzimek indukciója) és a

 

 

tenofovir-alafenamid

 

 

plazmakoncentrációjának jelentős

 

 

csökkenését okozza (a P-gp indukciója).

 

Rifabutin (300 mg napi egyszer)/

Rifabutin:

Az együttes alkalmazás

rilpivirin1

AUC: ↔

ellenjavallt.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-O-dezacetil-rifabutin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifabutin (300 mg napi egyszer)/

Rilpivirin:

 

rilpivirin

AUC: ↓ 42%

 

 

Cmin: ↓ 48%

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

 

CYP3A indukció

 

 

Tenofovir-alafenamid:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

P-gp indukciója

 

 

A tenofovir-alafenamiddal való

 

 

interakciót nem vizsgálták. Az együttes

 

 

alkalmazás valószínűleg a tenofovir-

 

 

alafenamid plazmakoncentrációjának

 

 

jelentős csökkenését okozza (a P-gp

 

 

indukciója).

 

Makrolid antibiotikumok

 

 

Klaritromicin

Az interakciót nem vizsgálták az

Együttes alkalmazása nem

Eritromicin

Odefsey egyetlen összetevőjével sem.

javasolt.

 

Az Odefsey és a makrolid

 

 

antibiotikumok együttes alkalmazása a

 

 

rilpivirin plazmakoncentrációjának

 

 

emelkedését

 

 

(a CYP3A enzimek gátlása) és a

 

 

tenofovir-alafenamid

 

 

plazmakoncentrációjának emelkedését

 

 

(P-gp gátlása) okozhatja.

 

Gyógyszerek terápiás terület szerinti

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Az Odefsey-vel történő

felsorolása

hatások.

együttes alkalmazásra

 

Az AUC, Cmax, Cmin értékekben

vonatkozó ajánlás

 

bekövetkezett átlagos százalékos

 

 

változás

 

Antivirális szerek

 

 

Boceprevir

Az interakciót nem vizsgálták az

Együttes alkalmazása nem

 

Odefsey egyetlen összetevőjével sem.

javasolt.

 

 

In vitro adatok alapján a

 

 

boceprevir károsan

 

 

befolyásolhatja a tenofovir-

 

 

alafenamid intracelluláris

 

 

aktivációját és klinikai

 

 

antivirális hatásosságát.

Ledipaszvir/szofoszbuvir

Ledipaszvir:

Nem szükséges a dózis

(90 mg/400 mg napi egyszer)/rilpivirin

AUC: ↑ 2%

módosítása.

 

Cmin: ↑ 2%

 

 

Cmax: ↑ 1%

 

 

Szofoszbuvir

 

 

AUC: ↑ 5%

 

 

Cmax: ↓ 4%

 

 

A szofoszbuvir GS-331007 metabolitja:

 

 

AUC: ↑ 8%

 

 

Cmin: ↑ 10%

 

 

Cmax: ↑ 8%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 5%

 

 

Cmin: ↓ 7%

 

 

Cmax: ↓ 3%

 

Ledipaszvir/szofoszbuvir

Tenofovir-alafenamid:

 

(90 mg/400 mg napi egyszer)/

AUC: ↑ 32%

 

tenofovir-alafenamid

Cmax: ↑ 3%

 

Szofoszbuvir/Velpataszvir

Szofoszbuvir:

Nem szükséges a dózis

(400 mg/100 mg napi egyszer)/

AUC: ↔

módosítása.

Rilpivirin2

Cmax: ↔

 

 

Szofoszbuvir metabolit GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Velpataszvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Szofoszbuvir/Velpataszvir

Az interakciót nem vizsgálták.

 

(400 mg/100 mg napi egyszer)/

Várható:

 

Tenofovir-alafenamid

Tenofovir-alafenamid:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

Szofoszbuvir (400 mg napi egyszer)/

Szofoszbuvir

Nem szükséges a dózis

rilpivirine (25 mg napi egyszer)

AUC: ↔

módosítása.

 

Cmax: ↑ 21%

 

 

 

 

Gyógyszerek terápiás terület szerinti

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Az Odefsey-vel történő

felsorolása

hatások.

együttes alkalmazásra

 

Az AUC, Cmax, Cmin értékekben

vonatkozó ajánlás

 

bekövetkezett átlagos százalékos

 

 

változás

 

 

A szofoszbuvir GS-331007 metabolitja:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Szimeprevir (150 mg napi egyszer)/

Szimeprevir:

Nem szükséges a dózis

rilpivirin

AUC: ↑ 6%

módosítása.

 

Cmin: ↓ 4%

 

 

Cmax: ↑ 10%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 12%

 

 

Cmin: ↑ 25%

 

 

Cmax: ↑ 4%

 

ANTIKONVULZÍV SZEREK

 

 

Karbamazepin

Az interakciót nem vizsgálták az

Az együttes alkalmazás

Oxkarbazepin

Odefsey egyetlen összetevőjével sem.

ellenjavallt.

Fenobarbitál

Az együttes alkalmazás a rilpivirin

 

Fenitoin

plazmakoncentrációjának (CYP3A

 

 

enzimek indukciója) és a tenofovir-

 

 

alafenamid plazmakoncentrációjának

 

 

jelentős csökkenését okozhatja (a P-gp

 

 

indukciója).

 

GLÜKOKORTIKOIDOK

 

 

Dexametazon (szisztémás, kivéve

Az interakciót nem vizsgálták az

Az együttes alkalmazás

egyszeri adagban alkalmazva)

Odefsey egyetlen összetevőjével sem. A

ellenjavallt.

 

rilpivirin plazmakoncentrációjának

 

 

jelentős, dózisfüggő csökkenése várható

 

 

(CYP3A enzimek indukciója)

 

PROTONPUMPA-INHIBITOROK

 

 

Omeprazol (20 mg napi egyszer)/

Omeprazol:

Az együttes alkalmazás

rilpivirin1

AUC: ↓ 14%

ellenjavallt.

 

Cmin: n.é.

 

 

Cmax: ↓ 14%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 40%

 

 

Cmin: ↓ 33%

 

 

Cmax: ↓ 40%

 

 

Csökkent felszívódás, gyomor pH

 

 

emelkedése

 

Lanzoprazol

Az interakciót nem vizsgálták az

Az együttes alkalmazás

Rabeprazol

Odefsey egyetlen összetevőjével sem. A

ellenjavallt.

Pantoprazol

rilpivirin plazmakoncentrációjának

 

Esomeprazol

jelentős, dózisfüggő csökkenése várható

 

Dexlanzoprazol

(csökkent felszívódás, gyomor pH

 

 

emelkedése).

 

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

 

 

Lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum

Az interakciót nem vizsgálták az

Az együttes alkalmazás

perforatum)

Odefsey egyetlen összetevőjével sem.

ellenjavallt.

 

Az együttes alkalmazás a rilpivirin

 

 

plazmakoncentrációjának (CYP3A

 

 

enzimek indukciója) és a tenofovir-

 

 

alafenamid plazmakoncentrációjának

 

Gyógyszerek terápiás terület szerinti

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Az Odefsey-vel történő

felsorolása

hatások.

együttes alkalmazásra

 

Az AUC, Cmax, Cmin értékekben

vonatkozó ajánlás

 

bekövetkezett átlagos százalékos

 

 

változás

 

 

jelentős csökkenését okozhatja (a P-gp

 

 

indukciója).

 

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

 

 

Famotidin (40 mg egyszeri adagban

Rilpivirin:

Csak napi egyszeri adagban

12 órával a rilpivirin előtt)/rilpivirin1

AUC: ↓ 9%

adható H2-receptor

 

Cmin: n.é.

antagonistákat szabad

 

Cmax: ↔

alkalmazni. Szigorú

 

 

adagolási rend szükséges, a

Famotidin (40 mg egyszeri adagban

Rilpivirin:

H2-receptor antagonisták

2 órával a rilpivirin előtt)/rilpivirin1

AUC: ↓ 76%

legalább 12 órával

 

Cmin: n.é.

korábban vagy legalább

 

Cmax: ↓ 85%

4 órával később vehetők be,

 

Csökkent felszívódás, gyomor pH

mint az Odefsey.

 

emelkedése

 

Famotidin (40 mg egyszeri adagban

Rilpivirin:

 

4 órával a rilpivirin után)/rilpivirin1

AUC: ↑ 13%

 

 

Cmin: n.é.

 

 

Cmax: ↑ 21%

 

Cimetidin

Az interakciót nem vizsgálták az

 

Nizatidin

Odefsey egyetlen összetevőjével sem.

 

Ranitidin

Az egyidejű alkalmazás a rilpivirin

 

 

plazmakoncentrációjának jelentős

 

 

csökkenését okozhatja (csökkent

 

 

felszívódás, gyomor pH emelkedése)

 

ANTACIDOK

 

 

Antacidok (pl., alumínium- vagy

Az interakciót nem vizsgálták az

Az antacidokat legalább

magnézium-hidroxid, kalcium-

Odefsey egyetlen összetevőjével sem.

2 órával korábban, vagy

karbonát)

Az egyidejű alkalmazás a rilpivirin

legalább 4 órával később

 

plazmakoncentrációjának jelentős

szabad bevenni, mint az

 

csökkenését okozhatja (csökkent

Odefsey-t.

 

felszívódás, gyomor pH emelkedése)

 

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

 

 

Etinil-ösztradiol (0,035 mg napi

Etinil-ösztradiol:

Nem szükséges a dózis

egyszer)/rilpivirin

AUC: ↔

módosítása.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↑ 17%

 

Noretindron (1 mg napi egyszer)/

Noretindron:

 

rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*korábbi kontrollok alapján

 

Norgesztimát

Norelgesztromin:

Nem szükséges a dózis

(0,180/0,215/0,250 mg naponta

AUC: ↔

módosítása.

egyszer)/etinil-ösztradiol (0,025 mg

Cmin: ↔

 

naponta

Cmax: ↔

 

egyszer)/emtricitabin/tenofovir-

Norgesztrel:

 

alafenamid (200/25 mg naponta

 

egyszer)

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Gyógyszerek terápiás terület szerinti

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Az Odefsey-vel történő

felsorolása

hatások.

együttes alkalmazásra

 

Az AUC, Cmax, Cmin értékekben

vonatkozó ajánlás

 

bekövetkezett átlagos százalékos

 

 

változás

 

 

Cmax: ↔

 

 

Etinil-ösztradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

 

 

Metadon (60-100 mg naponta egyszer,

R(-) metadon:

Dózismódosítás nem

személyre szabott dózis)/rilpivirin

AUC: ↓ 16%

szükséges.

 

Cmin: ↓ 22%

 

 

Cmax: ↓ 14%

A klinikai monitorozás

 

S(+) metadon:

ajánlott, mivel egyes

 

betegeknél szükség lehet a

 

AUC: ↓ 16%

metadon fenntartó

 

Cmin: ↓ 21%

kezelésének beállítására.

 

Cmax: ↓ 13%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*korábbi kontrollok alapján

 

FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

 

 

Paracetamol (500 mg egyszeri adag)/

Paracetamol:

Nem szükséges a dózis

rilpivirin1

AUC: ↔

módosítása.

 

Cmin: n.é.

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIARRITMIÁS SZEREK

 

 

Digoxin/rilpivirin

Digoxin:

Nem szükséges a dózis

 

AUC: ↔

módosítása.

 

Cmin: n.é.

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIKOAGULÁNSOK

 

 

Dabigatrán-etexilát

Az interakciót nem vizsgálták az

Együttes alkalmazás során

 

Odefsey egyetlen összetevőjével sem.

elővigyázatosság

 

A dabigatrán plazmakoncentráció

szükséges.

 

emelkedésének kockázata nem zárható

 

 

ki (az intestinális P-gp gátlása).

 

IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK

 

 

Ciklosporin

Az interakciót nem vizsgálták az

Együttes alkalmazása nem

 

Odefsey egyetlen összetevőjével sem. A

javasolt.

 

ciklosporinnal való együttes alkalmazás

 

 

során a rilpivirin

 

 

plazmakoncentrációjának (CYP3A

 

 

enzimek gátlása) és a tenofovir-

 

 

alafenamid plazmakoncentrációjának

 

 

jelentős emelkedése (P-gp gátlása)

 

 

várható.

 

ANTIDIABETIKUMOK

 

 

Metformin (850 mg egyszeri adag)/

Metformin:

Nem szükséges a dózis

rilpivirin

AUC: ↔

módosítása.

 

Cmin: n.é.

 

Gyógyszerek terápiás terület szerinti

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Az Odefsey-vel történő

felsorolása

hatások.

együttes alkalmazásra

 

Az AUC, Cmax, Cmin értékekben

vonatkozó ajánlás

 

bekövetkezett átlagos százalékos

 

 

változás

 

 

Cmax: ↔

 

HMG-COA-REDUKTÁZ INHIBITOROK

 

Atorvasztatin (40 mg napi egyszer)/

Atorvasztatin:

Nem szükséges a dózis

rilpivirin1

AUC: ↔

módosítása.

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

FOSZFODIÉSZTERÁZ-5 (PDE-5) INHIBITOROK

 

Szildenafil (50 mg egyszeri adag)/

Szildenafil:

Nem szükséges a dózis

rilpivirin1

AUC: ↔

módosítása.

 

Cmin: n.é.

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Vardenafil

Az interakciót nem vizsgálták az

Nem szükséges a dózis

Tadalafil

Odefsey egyetlen összetevőjével sem.

módosítása.

 

Azonos osztályba tartozó gyógyszerek,

 

 

amelyeknél hasonló

 

 

gyógyszerkölcsönhatások

 

 

valószínűsíthetőek.

 

HIPNOTIKUMOK/SZEDATÍVUMOK

 

 

Midazolám (2,5 mg, orálisan, napi

Midazolám:

Nem szükséges a dózis

egyszer)/tenofovir-alafenamid

AUC: ↑ 12%

módosítása.

 

Cmin: n.é.

 

 

Cmax: ↑ 2%

 

Midazolám (1 mg, intravénásan, napi

Midazolám:

 

egyszer)/tenofovir-alafenamid

AUC: ↑ 8%

 

 

Cmin: n.é.

 

 

Cmax: ↓ 1%

 

n.é. = nem értelmezhető

 

 

1Ez a gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat a rilpivirin-hidroklorid ajánlott dózisánál nagyobb dózissal történt, az együtt alkalmazott gyógyszerre kifejtett maximális hatás felmérése érdekében. Az adagolási javaslat a rilpivirin napi egyszeri 25 mg-os javasolt dózisára vonatkozik.

2A vizsgálatot emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációs tablettával végezték.

Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok

Az Odefsey összetevőivel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatok alapján nem várható klinikailag szignifikáns interakció Odefsey és a következő hatóanyagok kombinációjakor: buprenorfin, naloxon, norbuprenorfin és norgesztimát/etinil-ösztradiol.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Az Odefsey alkalmazása alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre az Odefsey-vel vagy annak összetevőivel végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok.

Azonban a terhes nőkkel kapcsolatban rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, mint 1000, a gyógyszerrel kezelt terhes nőtől származó terhességi eredmény) azt mutatja, hogy az emtricitabin alkalmazása nem okoz malformációt vagy föto-/neonatális toxicitást.

Állatkísérletek az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid által okozott reproduktív toxicitást nem igazoltak (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek szerint a rilpivirin placentán való átjutása korlátozott mértékű volt. Nem ismert, hogy terhes nők esetében a rilpivirin átjut-e a placentán. A rilpivirin patkányokon és nyulakon nem volt teratogén.

Az Odefsey terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny felülmúlja a magzatra nézve fennálló potenciális kockázatot.

Szoptatás

Az emtricitabin kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy a rilpivirin vagy a tenofovir- alafenamid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben igazolták, hogy a tenofovir kiválasztódik az anyatejbe.

Az Odefsey összetevőinek újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre, ezért az Odefsey alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt.

Javallott, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények közt ne szoptassák csecsemőiket, annak érdekében, hogy a HIV csecsemőikre történő átvitelét elkerüljék.

Termékenység

A termékenységre kifejtett hatással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre az Odefsey emberben történő alkalmazásából származó adatok. Állatkísérletek során az emtricitabin, a rilpivirin-hidroklorid vagy a tenofovir-alafenamid nem gyakorolt káros hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az Odefsey összetevőivel történő kezelés során fáradtságot, szédülést és aluszékonyságot jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek megítélésekor.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A korábban nem kezelt, emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir+kobicisztát kombinációval kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (11%), a hasmenés (7%) és a fejfájás (6%) voltak. A korábban nem kezelt, rilpivirin-hidrokloriddal és emtricitabinnal+tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (9%), a szédülés (8%), a különös álmok (8%), a fejfájás (6%), a hasmenés (5%) és az álmatlanság (5%) voltak.

A virológiai szuppressziót mutató, emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát kezelésről (FTC/RPV/TDF) Odefsey kezelésre (GS-US-366-1216 Vizsgálat) vagy efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát kezelésről (EFV/FTC/TDF) Odefsey kezelésre

(GS-US-366-1160 Vizsgálat) átállított betegekkel végzett 2 vizsgálat 48. hetéig nem azonosítottak új mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások kiértékelése valamennyi II. és III. fázisú vizsgálatból származó biztonságossági adaton alapul, amelyek keretében 2396 beteget kezeltek emtricitabin+tenofovir-alafenamid és elvitegravir+kobicisztát fix dózisú kombinációjával, valamint a kontrollált TMC278-C209 és TMC278-C215 vizsgálatok 686, napi egyszer 25 mg rilpivirinnel és más antiretrovirális szerrel kezelt betegének összesített adatain, 754, a GS-US-366-1216 és GS-US-366-1160 Vizsgálatokban Odefsey- vel kezelt beteg adatain, illetve az FTC/RPV/TDF forgalomba hozatalt követően tapasztaltakon.

A 2. táblázatban szereplő mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100-< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100) illetve ritka (≥ 1/10 000-< 1/1000).

2. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása

Gyakoriság

Mellékhatás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

csökkent fehérvérsejtszám1, csökkent hemoglobinszint1, csökkent vérlemezkeszám1

Nem gyakori:

anaemia2

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori:

immunreaktivációs szindróma1

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

emelkedett összkoleszterinszint (éhgyomorra)1, emelkedett LDL-koleszterinszint

(éhgyomorra)1

 

 

Gyakori:

étvágycsökkenés1, emelkedett trigliceridszint (éhgyomorra)1

Pszichiátriai kórképek

 

Nagyon gyakori:

insomnia1

Gyakori:

depresszió1, különös álmok1,3, alvászavarok1, depressziós hangulat1

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

fejfájás1,3, szédülés1,3

Gyakori:

szomnolencia1

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

nausea1,3, emelkedett pancreas-amilázszint1

Gyakori:

hasfájás1,3, hányás1,3, emelkedett lipázszint1, hasi diszkomfort1, szájszárazság1,

flatulencia3, hasmenés3

 

 

Nem gyakori:

dyspepsia3

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori:

emelkedett transzamináz-szint (AST és/vagy ALT)1

Gyakori:

emelkedett bilirubinszint1

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori:

kiütés1,3

Nem gyakori:

szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciók4,5, angiooedema2,6, pruritus3

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori:

arthralgia3

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori:

kimerültség1,3

A rilpivirin klinikai vizsgálatai során azonosított mellékhatások.

Ezt a mellékhatást nem figyelték meg az emtricitabin+tenofovir-alafenamid és elvitegravir+kobicisztát kombinációjának

 

III. fázisú klinikai vizsgálataiban, sem az Odefsey III. fázisú klinikai vizsgálatában, hanem az emtricitabin más

 

antiretrovirális szerekkel való kombinációjának klinikai vizsgálataiban vagy forgalomba hozatalát követően

 

azonosították.

 

Az emtricitabin+tenofovir-alafenamid klinikai vizsgálatai során azonosított mellékhatások.

Ezt a mellékhatást az emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát forgalomba hozatalt követő ellenőrzése során

 

azonosították.

 

5Ezt a mellékhatást nem figyelték meg az emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát randomizált, kontrollos klinikai vizsgálataiban, ezért a gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz- száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát- expozíciónak voltak kitéve (n = 1261). Lásd az Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése című szakaszt.

6Ezt a mellékhatást az emtricitabin esetében a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnal végzett randomizált, kontrollos, felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV-vizsgálatok során. A „nem gyakori” gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az összesített száma alapján, akik ezekben a klinikai vizsgálatokban emtricitabin-expozíciónak voltak kitéve (n = 1563).

Laboratóriumi eltérések

A szérum kreatinin változásai rilpivirin-tartalmú kezelési rend esetén

A korábban nem kezelt betegek bevonásával végzett III. fázisú TMC278-C209 és TMC278-C215 vizsgálatok összesített adatai igazolják, hogy a szérum kreatininszint emelkedett, és a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) csökkent a rilpivirin kezelés 96 hete során. A kreatininszint emelkedése és az eGFR csökkenése nagyrészt a kezelés első négy hetében történt. A rilpivirin-kezelés 96 hete alatt az átlagos változás 0,1 mg/dl volt (tartomány: 0,3 mg/dl és 0,6 mg/dl között) kreatinin esetében és -13,3 ml/perc/1,73 m2 (tartomány: -63,7 ml/perc/1,73 m2 és 40,1 ml/perc/1,73 m2) az eGFR esetében. A vizsgálatba belépő, enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szérum kreatininszint emelkedése azonos volt a normál vesefunkciójú betegeknél megfigyelttel. Ezek a változások nem tükrözik a tényleges glomeruláris filtrációs ráta (GFR) változását.

Változások a lipidszintek laboratóriumi eredményeiben

Korábban nem kezelt, emtricitabin+tenofovir- alafenamiddal (FTC+TAF) vagy emtricitabin+tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (FTC+TDF) (mindkettő elvitegravir+kobicisztáttal együtt, fix dózisú kombinációs tabletta formájában) kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban a 144. héten mindkét kezelési csoportban növekedést figyeltek meg a kiindulási szintekhez képest az

éhomi lipidparaméterekben, vagyis az összkoleszterinszintben, a direkt alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)- és magas sűrűségű lipoprotein (HDL)-koleszterinszintben és a trigliceridszintben. A kiindulási értékhez képest a medián emelkedés ezeknél a paramétereknél nagyobb mértékű volt az FTC+TAF csoportban, mint az FTC+TDF csoportban (az éhomi összkoleszterinszintben, a direkt LDL- és HDL-koleszterinszintben, valamint a trigliceridszintben a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke < 0,001). Az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterinszint arányában a kiinduláshoz képest a 144. hétre bekövetkezett medián (Q1, Q3) változás 0,2 (-0,3; 0,7) volt az FTC+TAF csoportban és 0,1 (-0,4; 0,6) az FTC+TDF csoportban (a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p értéke = 0,006).

Egy TDF alapú terápiáról Odefsey terápiára való átállás a lipid paraméterek kismértékű növekedéséhez vezethet. Virológiai szuppressziót mutató, FTC/RPV/TDF kezelésről Odefsey kezelésre (GS-US-366-1216 Vizsgálat) átállított betegeknél a kiindulási értékhez viszonyítva az összkoleszterin, direkt LDL-koleszterin, HDL-koleszterin és a trigliceridek éhomi értékeinek a növekedését figyelték meg az Odefsey karon. Emellett az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterinszint arányát illetően a kiindulási értékhez képest nem mutattak ki klinikailag jelentős változásokat a 48. héten az éhomi értékek mediánjában, egyik kezelési karon sem.

Kortizol

Az összegzett, III. fázisú TMC278-C209 és TMC278-C215 számú, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatok 96. hetében a bazális kortizolszint kiindulási értékéhez viszonyított összesített átlagos változása a rilpivirin-karon -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l, míg az efavirenz-

karon -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l volt. A 96. héten az ACTH-stimulált kortizolszint kiinduláshoz viszonyított átlagos változása alacsonyabb volt a rilpivirin-karon (+18,4 ± 8,36 nmol/l), mint az efavirenz-karon (+54,1 ± 7,24 nmol/l). A rilpivirin-karon a bazális és az ACTH-stimulált kortizolszintek esetében egyaránt a normál tartományban voltak az átlagértékek a 96. héten. Ezek a változások a mellékvese biztonságossági paraméterek vonatkozásában klinikai szempontból nem voltak jelentősek. Felnőttek esetében nem voltak mellékvese- vagy gonadalis diszfunkcióra utaló klinikai jelek vagy tünetek.

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Súlyos bőrreakciók

Szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciókkal járó eseteket jelentettek az emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát forgalomba hozatalát követően, többek között az alábbiakkal: lázzal kísért kiütések, hólyagok, conjunctivitis, angiooedema, emelkedett májfunkciós értékek és/vagy eosinophilia.

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabin+tenofovir-alafenamid biztonságosságát HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt, 12 és 18 év közötti gyermekgyógyászati betegeknél értékelték 48 héten át egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során (GS-US-292-0106), amelyben 50 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt, 12 és 18 év közötti gyermek kapott emtricitabin+tenofovir-alafenamid és elvitegravir+kobicisztát fix dózisú kombinációs tablettát. Ebben a vizsgálatban a serdülőkorú betegeknél hasonló biztonságossági profilt tapasztaltak, mint felnőtteknél (lásd 5.1 pont).

A rilpivirin biztonságossági elemzése egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat (a TMC278-C213) 48. héti adatainak analízisén alapul, amelyben 36, 12 és 18 év közötti, legalább 32 kg-os gyermekgyógyászati beteg vett részt. Nem volt olyan beteg, aki gyógyszer okozta mellékhatások miatt abbahagyta volna a rilpivirinkezelést. A felnőtteknél észleltekhez képest nem azonosítottak új mellékhatásokat. A legtöbb mellékhatás 1. vagy 2. fokozatú volt. A nagyon gyakori mellékhatások (minden súlyossági fokozatban) a fejfájás, a depresszió, a szomnolencia és a hányinger voltak. Nem számoltak be az AST/ALT 3-4. fokozatú laboratóriumi eltéréseiről, illetve 3-4. fokozatú mellékhatásként jelentkező transzamináz-emelkedésről (lásd 5.1 pont).

Egyéb speciális populációk

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Az emtricitabin+tenofovir-alafenamid biztonságosságát 248 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt (n = 6) vagy virológiai szuppressziót mutató (n = 242), enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő (a Cockcroft–Gault-módszerrel számított glomerularis filtrációs ráta [eGFRCG]:

30-69 ml/perc) beteg esetében értékelték 144 héten át egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-0112) emtricitabin+tenofovir-alafenamid és elvitegravir+kobicisztát fix dózisú kombinációs kezelés során. Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a biztonságossági profil hasonló volt a normális veseműködésű betegeknél tapasztalthoz (lásd 5.1 pont).

Egyidejű HIV és HVB vírusfertőzésben szenvedő betegek

Az emtricitabin+tenofovir-alafenamid elvitegravir és kobisztát fix dózisú kombinációjával (elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid [E/C/F/TAF]) való együttadásának biztonságosságát 72, egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő, HIV elleni kezelésben részesülő beteg

esetében értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1249) a 48. hétig, melyben a betegeket más antiretrovirális kezelésről (mely 72 beteg közül 69 esetében tenofovir-dizoproxil-fumarátot [TDF] tartalmazott) állították át E/C/F/TAF kezelésre. Az ebből a vizsgálatból származó korlátozott mennyiségű adat alapján a fix dóziskombinációjú tabletta formájában, elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin és tenofovir-alafenamid biztonságossági profilja egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél hasonló volt a HIV-1-monoinfekcióban szenvedő betegeknél tapasztalthoz.

A májenzimek emelkedése magasabb volt a ripilvirinnel kezelt, hepatitis B- vagy C társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a ripilvirinnel kezelt, de társfertőzésben nem szenvedőknél. A rilpivirin farmakokinetikai expozíciója összevethető volt társfertőzött és társfertőzésben nem szenvedő betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben.található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Túladagolás esetén a betegeknél monitorozni kell a toxicitásra utaló tüneteket (lásd 4.8 pont), és általános szupportív intézkedéseket tenni, amelybe beletartozik a beteg klinikai státuszának megfigyelése és az élettani paraméterek, illetve az EKG (QT-intervallum) monitorozása.

Az Odefsey túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Az emtricitabin adagjának legfeljebb 30%-a hemodialízissel eltávolítható. A tenofovir hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós koefficiens megközelítőleg 54%. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. Mivel a rilpivirin nagymértékben kötődik fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis jelentős mértékben eltávolítja a hatóanyagot.

A fel nem szívódott rilpivirin-hidroklorid eltávolítására aktív szén is alkalmazható.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk, ATC kód: J05AR19

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az emtricitabin egy nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) és a 2’-dezoxicitidin nukleozid analógja. Az emtricitabint a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát keletkezik. Az emtricitabin-trifoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt (RT), ami a dezoxiribonukleinsav (DNS) lánc terminációját eredményezi. Az emtricitabin aktivitást mutat a HIV-1, HIV-2 és HBV ellenében.

A rilpivirin egy diarilpirimidin, amely a HIV-1 NNRTI-ja. A rilpivirin hatását a HIV-1 RT nem kompetitív gátlásával fejti ki. A rilpivirin nem gátolja az emberi sejtek α, β és a mitokondriális DNS γ-polimerázát.

A tenofovir-alafenamid egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor (NtRTI) és a tenofovir (2’-dezoxiadenozin-monofoszfát analóg) prodrug-ja. Fokozottabb plazmabeli stabilitásának, valamint

a katepszin A általi hidrolízissel történő intracelluláris aktiválásának köszönhetően a tenofovir- alafenamid hatékonyabb a tenofovir-dizoproxil-fumarátnál a tenofovirnak a vér perifériás mononuclearis sejtjeiben (PBMC, peripheral blood mononuclear cell) (beleértve a lymphocytákat és a HIV egyéb célsejtjeit), valamint a macrophagokba történő felhalmozása terén. Az intracelluláris tenofovir ezt követően az aktív tenofovir-difoszfát metabolittá foszforilálódik. A tenofovir-difoszfát gátolja a HIV RT-t, ami a DNS-lánc terminációját eredményezi. A tenofovir aktivitást mutat a HIV-1, a HIV-2 és hepatitis B vírussal szemben.

In vitro antivirális hatás

Az emtricitabin, rilpivirin és tenofovir-alafenamid kombinációi nem antagonizálták egymást, és sejtkultúrában szinergista antivirális hatást mutattak.

Az emtricitabin laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok elleni antivirális aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakban, a MAGI-CCR5 sejtvonalban és perifériás vérből származó mononukleáris sejtekben vizsgálták. Az emtricitabin 50%-os effektív koncentrációjának (EC50) értékei a 0,0013-0,64 µM tartományban voltak. Az emtricitabin sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, és G altípusok ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC50 értékek 0,007 és 0,075 µM között voltak), és aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 0,007 és 1,5 µM között).

Akut módon fertőzött T-sejtvonalban a rilpivirin aktivitást mutatott a HIV 1 vad típusának laboratóriumi törzseivel szemben, ahol a HIV-1/IIIB elleni medián EC50 érték 0,73 nM (0,27 ng/ml) volt. A rilpivirin ugyancsak antivirális aktivitást mutatott az M csoportba tartozó HIV-1 elsődleges izolátumok széles skálájával (A, B, C, D, F, G, H altípusok) szemben (az EC50 értékek 0,07 és

1,01 nM (0,03 és 0,37 ng/ml) között voltak), valamint az O csoportba tartozó elsődleges izolátumokkal szemben (az EC50 értékek 2,88 és 8,45 nM (1,06 és 3,10 ng/ml) között voltak), és korlátozott in vitro aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 2510 és 10 830 µM (920 és 3970 ng/ml) között).

A tenofovir-alafenamid antivirális aktivitását laboratóriumi és B altípusú HIV-1 klinikai izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, PBMC-kben, elsődleges monocita/makrofág sejtekben és CD4+ T-lymphocytákban vizsgálták. A tenofovir-alafenamid EC50 értékei a 2,0 és

14,7 nM közötti tartományban voltak. A tenofovir-alafenamid sejtkultúrában a HIV-1 valamennyi csoportja (M, N és O) ellen mutatott antivirális aktivitást, beleértve az A, B, C, D, E, F és G alcsoportokat (az EC50 értékek 0,10 és 12,0 nM között voltak), és törzsspecifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 0,91 és 2,63 nM között).

Rezisztencia

Az összes rendelkezésre álló in vitro adat és a korábban nem kezelt betegeknél szerzett adatok figyelembe vételével az Odefsey aktivitását a HIV-1 reverz-transzkriptázban a kiinduláskor fennálló, rezisztenciával társuló alábbi mutációk érinthetik: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L és az L100I és K103N kombinációja.

A fentiekben felsoroltakon kívüli egyéb NNRTI mutációk (például a K103N vagy az L100I egyedüli mutációként) kedvezőtlen hatása nem zárható ki, mivel eztin vivo nem vizsgálták elegendő számú betegnél.

Akárcsak más antiretrovirális gyógyszerek esetében, az Odefsey használata a rezisztencia tesztelésén és/vagy a rezisztenciára vonatkozó korábbi adatokon alapszik (lásd 4.4 pont).

In vitro

Az emtricitabinnal szembeni csökkent érzékenység a HIV-1 RT-ban bekövetkező M184V/I mutációkkal jár együtt.

A rilpivirin-rezisztens törzseket sejtkultúrában szelektálták különböző eredetű és altípusokba tartozó vad típusú HIV-1, valamint NNRTI-rezisztens HIV-1 törzsek közül. A leggyakrabban megfigyelt

aminosav-szubsztitúciók az alábbiak voltak: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és M230I.

A tenofovir-alafenamiddal szemben csökkent érzékenységű HIV-1-izolátumok K65R mutációt expresszáltak a HIV-1 RT-ban, ezen kívül átmeneti jelleggel K70E mutációt figyeltek meg a HIV-1 RT-ban.

Korábban nem kezelt felnőtt betegekben

Az antiretrovirális szerekkel korábban nem kezelt, a III. fázisú GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatokban elvitegravirral/kobicisztáttal/emtricitabinnal/tenofovir-alafenamiddal (E/C/F/TAF) kezelt 866 beteg 144. heti összevont elemzésében 12 beteg HIV-1 izolátumában (1,4%) figyelték meg elsődleges rezisztenciával járó, egy vagy több mutáció kialakulását. Ennél a 12 betegtől származó HIV-1 izolátum esetében a következő mutációk jelentkeztek: M184V/I (n = 11) és K65R/N (n = 2) a RT-ban és T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) és N155H (n = 2) az integrázban.

A TMC278-C209 és TMC278-C215 III. fázisú klinikai vizsgálatokban emtricitabinnal vagy tenofovir- dizoproxil-fumaráttal (FTC/TDF) + rilpivirin-hidrokloriddal kezelt betegek 96. heti összevont elemzésben 43 betegtől származó HIV-1 izolátum esetében találtak NNRTI- (n = 39) vagy NRTI- rezisztenciával (n = 41) összefüggő aminosav-szubsztitúciót. A leggyakrabban kialakuló, NNRTI- rezisztenciával összefüggő mutációk a következők voltak: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y és F227C. A V90I és V189I jelenléte a kiinduláskor nem befolyásolta a válaszreakciót. A rilpivirin-karon lévő, virológiai hatástalanságot mutató betegek HIV-1 izolátumainak ötvenkét százalékánál alakult ki egyidejűleg NNRTI és NRTI mutáció, leggyakrabban E138K és M184V. A kezelés ideje alatt 3 vagy annál több beteg izolátumában kifejlődött NRTI rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: K65R, K70E, M184V/I és K219E.

A 96. hétig a rilpivirin-kar azon betegeinél, akiknél a kiindulási vírusterhelés legfeljebb

100 000 kópia/ml volt, kevesebb, rezisztenciával társuló szubsztitúció és/vagy a rilpivirinnel szembeni fenotípusos rezisztencia jelentkezett (7/288), mint azoknál, akiknél a kiindulási vírusterhelés több mint 100 000 kópia/ml (30/262) volt.

Virológiai szuppressziót mutató betegek

Virológiai szuppressziót mutató betegekkel végzett egyik olyan klinikai vizsgálatban, melynek során a betegek emtricitabin+tenofovir-dizoproxil-fumarát tartalmú terápiáról váltottak át E/C/F/TAF fix dózisú kombinációjára (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959), egy olyan beteget azonosítottak, aki rezisztenssé (M184M/I) vált.

Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát kezelésről (FTC/RPV/TDF) vagy efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát kezelésről (EFV/FTC/TDF) Odefsey kezelésre (GS-US-366-1216 és GS-US-366-1160 Vizsgálatok; n = 754) váltott betegeknél a 48. hétig nem mutattak ki rezisztenciával összefüggő mutációt. A GS-US-366-1216 Vizsgálatban azok közül az Odefsey-vel kezelt betegek közül, akiknél korábban már fennállt NNRTI-asszociált K103N-szubsztitúció, a 48. hétre 10-ből 9 betegnél maradt fenn virológiai szuppresszió, egy beteg pedig a 48. hét előtt befejezte a vizsgálatban való részvételt, HIV-1 RNS < 50 kópia/ml mellett.

Egyidejű HIV és HBV fertőzésben szenvedő betegek

Egy egyidejűleg HIV és krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő, virológiai szuppressziót mutató betegek körében végzett klinikai vizsgálatban azok közül, akik E/C/F/TAF kezelést kaptak 48 héten át (GS-US-292-1249, n = 72), 2 betegnél vált indokolttá a rezisztencia-analízis elvégzése. A 2 betegnél a HIV-1 és HBV vírusokban nem azonosítottak aminosav szubsztitúciót az E/C/F/TAF bármely összetevőjével szemben mutatott rezisztenciával összefüggésben.

Keresztrezisztencia

Az emtricitabinra rezisztens M184V/I szubsztitúciót hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra.

Az NNRTI rezisztenciával kapcsolatos RT pozíciókban egyetlen rezisztenciával társuló mutációval rendelkező 67 HIV-1 rekombináns laboratóriumi törzs esetén a rilpivirinnel szembeni érzékenység elvesztéséért felelős rezisztenciával társuló mutációk a K101P és a Y181V/I voltak. Önmagában a K103N-szubsztitúció nem eredményezett csökkent érzékenységet a rilpivirinnel szemben, de a K103N és az L100I kombinációja a rilpivirinnel szembeni érzékenység 7-szeres csökkenését eredményezte. Egy másik vizsgálatban, az Y188L szubsztitúció a rilpivirinnel szembeni érzékenység 9-szeres csökkenéséhez vezetett a klinikai izolátumok és 6-szoros csökkenéshez vezetett a helyspecifikus (site-directed) mutánsok esetén.

A III. fázisú vizsgálatokban (TMC278-C209 és a TMC278-C215 összesített adatok) rilpivirin- hidrokloridot és FTC/TDF kombinációt szedő betegeknél a ripilvirinnel szembeni fenotípusos rezisztenciával rendelkező HIV-1 izolátumok nagy része (28/31) legalább egy másik NNRTI-vel szemben is keresztrezisztens volt.

A K65R és a K70E szubsztitúció csökkent érzékenységet eredményez az abakavirral, didanozinnal, lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szemben, viszont megőrzi az érzékenységet a zidovudinnal szemben.

Klinikai adatok

Az Odefsey klinikai hatásosságát az elvitegravir+kobicisztáttal együtt, E/C/F/TAF FDC kombinációs tabletta formájában adott emtricitabin+tenofovir-alafenamiddal végzett vizsgálatok, az FTC/TDF-vel külön komponensként, illetve FTC/RPV/TDF FDC tabletta formájában adott rilpivirinnel végzett vizsgálatok, valamint Odefsey alkalmazásával lefolytatott vizsgálatok igazolták.

Emtricitabin+tenofovir-alafenamid alapú terápia

Terápia-naív és virológiai szuppressziót mutató HIV-1-fertőzött felnőtt betegek

A GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 Vizsgálatokban a betegek E/C/F/TAF (n = 866) vagy elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (E/C/F/TDF) (n = 867) kezelést kaptak napi egyszer, mindkettőt FDC tabletta formájában.

Az átlagéletkor 36 év volt (tartomány: 18-76); 85% volt férfi, 57% fehér bőrű, 25% fekete bőrű és 10% ázsiai. Az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS-szint 4,5 log10 kópia/ml (tartomány: 1,3-7,0) volt, és a betegek 23%-ánál állt fenn 100 000 kópia/ml-t meghaladó kiindulási vírusterhelés. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 427 sejt/mm3 (tartomány: 0-1360) volt, és a betegek 13%-ánál állt fenn 200 sejt/mm3 alatti CD4+sejtszám3.

AGS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 Vizsgálatokban a 144. héten az E/C/F/TAF az E/C/F/TDF-tal történő összehasonlítás alapján statisztikai szuperioritást mutatott az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint elérését illetően. A százalékos eltérés 4,2% volt (95% CI: 0,6% – 7,8%). A 48. és a

144. héten kapott összesített kezelési eredmények a 3. táblázatban láthatók.

AGS-US-292-0109 Vizsgálatban az EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plusz atazanavir (kobicisztáttal vagy ritonavirral felerősített hatású) vagy E/C/F/TDF terápiáról E/C/F/TAF FDC-tabletta kezelésre történő váltás hatásosságát és biztonságosságát értékelték virológiai szuppressziót mutató (HIV-1 RNS

<50 kópia/ml), HIV-1-fertőzött felnőttek (n = 959 váltott E/C/F/TAF-ra, n = 477 maradt a kiindulási kezelésen [Stayed on Baseline Regimen, SBR]) bevonásával végzett randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során. A betegek átlagéletkora 41 év (tartomány: 21-77) volt; 89%-uk volt férfi, 67%-uk fehér bőrű és 19%-uk fekete bőrű. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 697 sejt/mm3 (tartomány: 79-1951) volt.

AGS-US-292-0109 Vizsgálatban a tenofovir-dizoproxil-fumarát alapú terápiáról az E/C/F/TAF kezelésre történő váltás a kiindulási terápia további alkalmazásával összehasonlítva előnyösebb hatású volt az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint fenntartása tekintetében. A 48. héten kapott összesített kezelési eredmények a 3. táblázatban láthatók.

3. táblázat A GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 Vizsgálatok összesített virológiai eredményei a

48. és a 144. hétena, és a GS-US-292-0109 vizsgálat virológiai eredményei a 48. hétena

 

A GS-US-292-0104 and GS-US-292-0111

Virológiai szuppressziót

 

Vizsgálatokban részt vevő, korábban nem kezelt

mutató felnőttek a

 

 

felnőttekb

 

GS-US-292-0109 Vizsgálatban

 

48. hét

144. hét

48. hét

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Kiindulási

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

kezelési rend

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

HIV-1 RNS

92%

90%

84%

80%

97%

93%

< 50 kópia/ml

 

 

 

 

 

 

Kezelési

2,0% (95% CI:

4,2% (95% CI:

4,1% (95% CI: 1,6% és 6.7%

különbség

-0,7% és 4,7% között)

0,6% és 7,8% között)

között, p < 0,001c)

HIV-1 RNS

4%

4%

5%

4%

1%

1%

≥ 50 kópia/mld

 

 

 

 

 

 

Nincs virológiai adat

4%

6%

11%

16%

2%

6%

a 48. vagy 144. heti

 

 

 

 

 

 

ablakperiódusban

 

 

 

 

 

 

Nemkívánatos

1%

2%

1%

3%

1%

1%

esemény miatt

 

 

 

 

 

 

abbahagyta a

 

 

 

 

 

 

vizsgálati

 

 

 

 

 

 

készítmény

 

 

 

 

 

 

szedését vagye

 

 

 

 

 

 

Egyéb ok miatt

2%

4%

9%

11%

1%

4%

abbahagyta a

 

 

 

 

 

 

vizsgálati

 

 

 

 

 

 

készítmény

 

 

 

 

 

 

szedését, és az

 

 

 

 

 

 

utolsó meglévő

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNS

 

 

 

 

 

 

eredmény

 

 

 

 

 

 

< 50 kópia/mlf

 

 

 

 

 

 

Nincs adat az

1%

< 1%

1%

1%

0%

< 1%

ablakperiódusban,

 

 

 

 

 

 

de szedi a

 

 

 

 

 

 

vizsgálati

 

 

 

 

 

 

készítményt

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNS

84%

84%

81%

76%

 

 

< 20 kópia/ml

 

 

 

 

 

 

Kezelési

0,4% (95% CI:

5,4% (95% CI:

 

 

különbség

-3,0% és 3,8% között)

1,5% és 9,2% között)

 

 

Az 50 kópia/ml alatti

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNS-szinttel

 

 

 

 

 

 

rendelkező betegek

 

 

 

 

 

 

aránya (%) a

 

 

 

 

 

 

korábban

 

 

 

 

 

 

alkalmazott terápia

 

 

 

 

 

 

szerintd

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

 

96%

90%

FTC/TDF plusz

 

 

 

 

97%

92%

felerősített hatású

 

 

 

 

 

 

atazanavir

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

 

98%

97%

aA 48. heti ablakperiódus a 294. és a 377. (beleszámított) nap között volt; a 144. heti ablakperiódus a 966. és a 1049. (beleszámított) nap között volt.

bA betegeket mindkét vizsgálatban rétegezték a kiindulási HIV-1 RNS-szint (≤ 100.000 kópia/ml,

> 100 000-≤ 400 000 kópia/ml vagy > 400.000 kópia/ml), a CD4+ sejtszám (< 50 sejt/μl, 50-199 sejt/μl vagy ≥ 200 sejt/μl), valamint régió (USA vagy nem USA) szerint.

cA virológiai hatásosság arányát összehasonlító szuperioritási teszt CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) teszten alapuló p-értéke a korábbi kezelés (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plusz felerősített hatású atazanavir vagy E/C/F/TDF) szerint rétegezve.

dAzok a betegek tartoztak ide, akiknek a 48. vagy 144. heti ablakperiódusban ≥ 50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; akik a

hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést; azok a betegek, akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥ 50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek.

eAzok a betegek tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban.

fAzok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb.

AGS-US-292-0104 és a GS-US-292-0111 Vizsgálatban a virológiai hatásosság aránya hasonló volt a különböző betegcsoportokban (életkor, nem, rassz, kiindulási HIV-1 RNS vagy kiindulási CD4+ sejtszám).

ACD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés 230 sejt/mm3 volt az E/C/F/TAF-terápiával kezelt betegeknél és 211 sejt/mm3 az E/C/F/TDF-val kezelt betegeknél

(p = 0,024) a 48. héten, majd 326 sejt/mm3 az E/C/F/TAF-terápiával kezelt betegeknél, és 305 sejt/mm3 az E/C/F/TDF-val kezelt betegeknél (p = 0,06) a 144. héten.

Rilpivirin alapú kezelési rendek Terápia-naív HIV-1 fertőzött felnőtt betegek

A rilpivirin hatásossága két, terápia-naív betegeken végzett, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos III. fázisú vizsgálat (TMC278-C209 és a TMC278-C215 emtricitabin+tenofovir-dizoproxil-fumarát alcsoportja) 96 hetes adatainak az értékelésén alapul.

Az 1096, FTC/TDF háttérkezelést (background regimen, BR) kapott beteg részvételével végzett TMC278-C209 és a TMC278-C215 összesített elemzésében a demográfiai és kiindulási jellemzők kiegyenlítettek voltak a rilpivirin és az efavirenz (EFV) karok között. A medián életkor 36 év volt, 78% volt férfi, 62% fehér bőrű és 24% fekete bőrű/afroamerikai. A medián plazma HIV-1 RNS 5,0 log10 kópia/ml volt, és a medián CD4+ sejtszám 255 sejt/mm3.

Az összesített válasz és a virológiai válasz alcsoport-elemzése (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml) a 48. és a

96.héten, illetve a vírusterhelés szerinti virológiai hatástalanság (összesített adatok a két III. fázisú klinikai vizsgálatból: TMC278-C209 és TMC278-C215, az FTC/TDF BR kezelést kapó betegekre) a

4.táblázatban vannak feltüntetve.

4. táblázat A

TMC278-C209 és TMC278-C215 Vizsgálatok randomizált kezeléseinek virológiai kimenetelei (összesített adatok a rilpivirin-hidrokloridot vagy efavirenzt és FTC/TDF kezelést kapó betegekre vonatkozóan) a 48. héten (elsődleges) és a 96. héten

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

48.

hét

 

96. hét

Teljes válasz

83,5% (459/550)

82,4%

(450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(HIV-1 RNS

 

 

 

 

 

< 50 kópia/ml

 

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

 

A kiindulási vírusterhelés (kópia/ml) szerint

 

 

 

≤ 100 000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

> 100 000

76,7% (201/262)

80,3%

(233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

Nem válaszoló

 

 

 

 

 

Virológiai

9,5% (52/550)

4,2%

(23/546)

11,5% (63/550)c

5,1% (28/546)d

hatástalanság

 

 

 

 

 

(minden beteg)

 

 

 

 

 

A kiindulási vírusterhelés (kópia/ml) szerint

 

 

 

≤ 100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

5,9%

(17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Haláleset

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

48. hét

96. hét

Mellékhatás miatt

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

abbahagyott

 

 

 

 

kezelés

 

 

 

 

Nem mellékhatás

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

miatt abbahagyott

 

 

 

 

kezelése

 

 

 

 

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin

a ITT TLOVR = a virológiai válaszreakció eltűnéséig eltelt idő.

bA válaszarány különbsége a 48. héten 1% (95%-os konfidencia intervallum -3% és 6% között) normál approximáción alapján.

c17 új virológiai hatástalansági eset fordult elő a 48. heti elsődleges analízis és a 96. hét között (6 betegnél a kiindulási vírusterhelés ≤ 100 000 kópia/ml volt, és 11 beteg esetén volt a kiindulási vírusterhelés > 100 000 kópia/ml Átsorolások is történtek a 48. heti elsődleges elemzésben, leggyakrabban a virológiai hatástalanságot sorolták át a nemkívánatos eseménytől eltérő okból való megszakítás kategóriájába.

d10 új virológiai hatástalansági eset fordult elő a 48. heti elsődleges analízis és a 96. hét között (3 betegnél a kiindulási vírusterhelés ≤ 100 000 kópia/ml és 7 beteg esetén volt a kiindulási vírusterhelés > 100 000 kópia/ml). Átsorolások is történtek a 48. heti elsődleges elemzésben, leggyakrabban a virológiai hatástalanságot sorolták át a nemkívánatos eseménytől eltérő okból való megszakítás kategóriájába.

e Pl., követésből eltűnt, nem együttműködő, visszavonta a beleegyezést.

Kimutatták, hogy az FTC/TDF + rilpivirin-hidroklorid hasonló eredményeket ért el a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml érték elérésében, mint az FTC/TDF + efavirenz.

Odefsey alapú kezelési rendek

HIV-1-fertőzött, virológiai szuppressziót mutató felnőtt betegek

AGS-US-366-1216 vizsgálatban az FTC/RPV/TDF kezelésre való áttérés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak, virológiai szuppressziót mutató, HIV-1-fertőzött felnőtteken végzett vizsgálatban értékelték. A betegek átlagéletkora 45 év (tartomány: 23-72) volt, 90%-uk volt férfi, 75%-uk fehér bőrű és 19%-uk fekete bőrű. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám

709sejt/mm3 volt (tartomány: 104-2527).

AGS-US-366-1160 vizsgálatban az EFV/FTC/TDF kezelésről Odefsey kezelésre való áttérés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak, virológiai szuppressziót mutató

HIV-1 fertőzött felnőtteken végzett vizsgálatban értékelték. A betegek átlagéletkora 48 év (tartomány: 19-76) volt, 87%-uk volt férfi, 67%-uk fehér bőrű és 27%-uk fekete bőrű. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 700 sejt/mm3 (tartomány: 140-1862).

AGS-US-366-1216 és GS-US-366-1160 vizsgálatok kezelési eredményeit az 5. táblázat foglalja össze.

5.táblázat: A GS-US-366-1216 és GS-US-366-1160 Vizsgálatok virológiai eredményei a

48. hétena

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

HIV-1 RNS

94%

94%

90%

92%

< 50 kópia/mlc

 

 

 

 

Kezelési eltérés

-0,3% (95% CI: -4,2% - 3,7%)

-2,0% (95% CI: -5,9% - 1,8%)

HIV-1 RNS

1%

0%

1%

1%

≥ 50 kópia/mlc

 

 

 

 

Nem áll

6%

6%

9%

7%

rendelkezésre

 

 

 

 

virológiai adat a

 

 

 

 

48. heti

 

 

 

 

ablakperiódusban

 

 

 

 

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

HIV-1 RNS

94%

94%

90%

92%

< 50 kópia/mlc

 

 

 

 

Kezelési eltérés

-0,3% (95% CI: -4,2% - 3,7%)

-2,0% (95% CI: -5,9% - 1,8%)

Mellékhatás vagy

2%

1%

3%

1%

halál miatt

 

 

 

 

abbahagyott

 

 

 

 

vizsgálati

 

 

 

 

gyógyszer, és

 

 

 

 

utolsó

 

 

 

 

rendelkezésre álló

 

 

 

 

HIV-1 RNS

 

 

 

 

< 50 kópia/ml

 

 

 

 

Más okok miatt

4%

4%

5%

5%

abbahagyott

 

 

 

 

vizsgálati

 

 

 

 

gyógyszer, és

 

 

 

 

utolsó

 

 

 

 

rendelkezésre álló

 

 

 

 

HIV-1 RNS

 

 

 

 

< 50 kópia/ml

 

 

 

 

Hiányzó adat az

< 1%

1%

1%

1%

ablakperiódusban,

 

 

 

 

de a vizsgálati

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

alkalmazása

 

 

 

 

a A 48. ablakperiódus a 295. és a 378. nap között volt (a szélső napokat is beleértve).

b Egy beteg, aki nem kapott FTC/RPV/TDF kezelést a szűrés előtt, ki lett zárva az elemzésből.

c Idetartoztak azok a betegek, akik ≥ 50 kópia/ml szintet mutattak a 48. ablakperiódusban; azok, akik korán kiléptek a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt; azok, akik a hatásosság hiányától vagy megszűnésétől eltérő ok miatt léptek ki, és kilépéskor a virológiai értékük ≥ 50 kópia/ml volt.

dIdetartoznak azok a betegek, akik egyéb okok miatt léptek ki a vizsgálatból, nem pedig mellékhatás, halál, a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt, pl. visszavonták a beleegyezésüket vagy eltűntek a követés során.

A 48. héten az Odefsey kezelésre való átállítás nem volt rosszabb a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml szint fenntartásában, mint azoknál a betegeknél, akik FTC/RPV/TDF vagy EFV/FTC/TDF kezelésen maradtak az egyes vizsgálatokban.

A GS-US-366-1216 vizsgálatban a 48. héten a CD4+ sejtszámra vonatkozó átlagos eltérés a kiinduláshoz viszonyítva 9 sejt/mm3 volt az Odefsey-re átállított betegeknél, és -1 sejt/mm3 volt azoknál a betegeknél, akik az FTC/RPV/TDF kezelés mellett maradtak. A GS-US-366-1160 Vizsgálatban a 48. héten a CD4+ sejtszámra vonatkozó átlagos eltérés a kiinduláshoz viszonyítva 23 sejt/mm3 volt az Odefsey-re átállított betegeknél, és 12 sejt/mm3 volt azoknál a betegeknél, akik továbbra is az FTC/RPV/TDF kezelést kapták.

Enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő, HIV-1-fertőzött betegek

AGS-US-292-0112 Vizsgálatban az E/C/F/TAF FDC tabletta hatásosságát és biztonságosságát

értékelték 242, enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban (eGFRCG: 30-69 ml/perc) szenvedő, virológiailag szuppresszált HIV-1-fertőzött beteg bevonásával végzett nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban.

Abetegek átlagéletkora 58 év (tartomány: 24-82) volt; ebből 63 beteg volt legalább 65 éves. Hetvenkilenc százalékuk volt férfi, 63%-uk fehér bőrű, 18%-uk fekete bőrű és 14% ázsiai. A betegek harmincöt százaléka volt olyan kezelési rendre besorolva, amely nem tartalmazott tenofovir-

dizoproxil-fumarátot. A kiinduláskor a medián eGFRCG 56 m/perc volt, és a betegek 33%-ánál volt az eGFRCG 30 és 49 ml/perc között. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 664 sejt/mm3 (tartomány 126-1813).

A 144. héten a betegek 83,1%-ánál (197/237 beteg) maradt fenn az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS- szint az E/C/F/TAF FDC tablettára történt váltás után.

Egyidejű HIV és HBV fertőzésben szenvedő betegek

Anyílt elrendezésű GS-US-292-1249 vizsgálatban az E/C/F/TAF hatásosságát és biztonságosságát értékelték egyidejű HIV-1 és krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél. A 72 beteg közül hatvankilenc korábban TDF-tartalmú antiretrovirális terápiában részesült. Az E/C/F/TAF kezelés kezdetén a 72 beteg legalább 6 hónapon át virológiai szuppressziót

(HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) mutatott HBV DNS szuppresszióval vagy anélkül, kompenzált májfunkció mellett. Az átlagéletkor 50 év volt (szélsőértékek: 28-67), a betegek 92%-a férfi, 69%-a fehér bőrű, 18%-a fekete bőrű és 10%-a ázsiai volt. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 636 sejt/mm3 (szélsőértékek: 263-1498) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 86%-a mutatott (62/72) HBV szuppressziót (HBV DNS < 29 NE/ml), és 42% (30/72) volt HBeAg-pozitív.

Avizsgálat megkezdésekor HBeAg-pozitív betegek közül 30-ból 1 (3,3%) mutatott anti-HBe szerokonverziót a 48. héten. A vizsgálat megkezdésekor HBsAg-pozitív betegek közül 70-ből 3 (4,3%) mutatott anti-HBs szerokonverziót a 48. héten.

A48. hétre a betegek 92%-ánál (66/72) maradt fenn a HIV1 RNS < 50 kópia/ml szint az E/C/F/TAF kezelésre való átváltás után. A CD4+ sejtszámban a kiinduláshoz képest a 48. hétre bekövetkezett átlagos változás -2 sejt/mm3 volt. A betegek 92%-a HBV DNS < 29 NE/ml szintet mutatott a

48. héten, a „hiányzó adat = sikertelen kezelés” analízis használatával. A vizsgálat megkezdésekor HBV szuppressziót mutató 62 beteg közül 59 továbbra is szuppressziót mutatott, 3 beteg adatai pedig hiányoztak. A vizsgálat megkezdésekor HBV szuppressziót nem mutató (HBV DNS ≥ 29 NE/ml) 10 beteg közül 7 szuppresszálttá vált, 2 detektálható maradt, 1 beteg adatai pedig hiányoztak. Az alanin aminotranszferáz (ALT) normalizálódása volt megfigyelhető azoknak a betegeknek a 40%-ánál (4/10), akiknél a vizsgálat megkezdésekoraz ALT-szint a normálérték felső határa felett volt.

Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre az E/C/F/TAF alkalmazásával a korábban nem kezelt, egyidejű HIV/HBV fertőzésben szenvedő betegeknél.

A csontsűrűség paramétereiben bekövetkezett változások

Korábban kezelésben nem részesült felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban 144 heti kezelés során az E/C/F/TAF alkalmazása a csontsűrűség (bone mineral density [BMD]) kisebb mértékű csökkenésével járt, mint az E/C/F/TDF alkalmazása, a csípő (átlagos változás: -0,8% vs -3,4%,

p < 0,001) és a lumbalis gerinc (átlagos változás: -0,9% vs -3,0%, p < 0,001) kettős energiájú röntgen-abszorpciometriás [dual energy X ray absorptiometry, (DEXA)] mérése alapján.

E/C/F/TAF-ra történő váltás után 48 héttel kismértékű javulást észleltek a BMD-ben a tenofovir-dizoproxil-fumaráttartalmú terápia fenntartásához képest.

A virológiai szuppressziót mutató felnőtt betegek körében lefolytatott Odefsey vizsgálatok a BMD növekedését mutatták az Odefsey kezelésre való átállítás utáni 48. héten, összehasonlítva a tovább folytatott FTC/RPV/TDF vagy EFV/FTC/TDF kezelés mellett a csípőnél (átlagos változás 1,0% Odefsey kezelés mellett vs -0,2% FTC/RPV/TDF kezelés mellett, p<0,001; 1,3% Odefsey kezelés mellett vs -0,1% EFV/FTC/TDF kezelés mellett, p<0,001) és a gerincnél bekövetkezett minimális változásokkal (átlagos változás 1,6% Odefsey kezelés mellett vs 0,1% FTC/RPV/TDF kezelés mellett, p<0,001; 1,6% Odefsey kezelés mellett vs -0,1 EFV/FTC/TDF kezelés mellett; p<0,001).

A vesefunkciós paraméterekben bekövetkezett változások

Korábban kezelésben nem részesült felnőtt betegekkel végzett vizsgálatok során az E/C/F/TAF alkalmazása kisebb mértékben befolyásolta a vesefunkciós biztonságossági paramétereket (144 hetes kezelés után eGFRCG és vizelet fehérje/kreatinin arány [UPCR], és 96 kezelési hét után vizelet albumin/kreatinin arány [UACR] alapján mérve), mint az E/C/F/TDF alkalmazása. A kezelés 144 hete alatt egy beteg sem szakította meg az E/C/F/TAF kezelést a terápia következtében a vesét érintő mellékhatás miatt, szemben 12 olyan beteggel, akik megszakították az E/C/F/TDF (p < 0,001) kezelést. A virológiai szuppressziót mutató felnőtt betegek körében lefolytatott vizsgálatokban a

kezelés 48. hetére a proteinuria (UPCR és UACR) csökkenését mutatták ki az Odefsey kezelést kapó betegeknél, az FTC/RPV/TDF vagy EFV/FTC/TDF kezelésnél maradt betegeknél kimutatott minimális változásokkal, vagy a kiindulási értékhez képest mért emelkedéssel szemben. Lásd még 4.4 pont.

Gyermekek és serdülők

Emtricitabin+tenofovir-alafenamid alapú kezelési rend

AGS-US-292-0106 Vizsgálatban az E/C/F/TAF FDC tabletta hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során 50 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt serdülő bevonásával. A betegek átlagéletkora 15 év (tartomány: 12-17) volt; 56%-uk volt nő, 12%-uk ázsiai és 88%-uk fekete bőrű. A kiinduláskor a plazma medián HIV-1 RNS

szintje 4,7 log10 kópia/ml volt, a medián CD4+ sejtszám 456 sejt/mm3 (tartomány: 95-1110), a CD4+ sejtek medián %-os aránya pedig 23% (tartomány 7-45). Összesítve a betegek 22%-ánál volt

100 000 kópia/ml felett a plazma HIV-1 RNS-szintje.

A48. héten a betegek 92%-ánál (46/50 beteg) maradt fenn az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint, ami hasonló volt a HIV-1 fertőzött, korábban nem kezelt felnőtt betegekkel végzett vizsgálatok során észlelt válaszarányokhoz. A 48. hétig nem jelentkezett E/C/F/TAF-rezisztencia.

Rilpivirin alapú kezelési rend

A vizsgálatot végző által kiválasztott, két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort tartalmazó háttérkezeléssel kombinált, naponta egyszer 25 mg rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát vizsgálták a TMC278-C213 Vizsgálatban, amely egy egykaros, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat volt, amelyben korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, 12 és < 18 év közötti életkorú, legalább 32 kg-os serdülők vettek részt. A betegek medián expozíciójának időtartama 63,5 hét volt.

A harminchat beteg medián életkora 14,5 év volt, 55,6%-uk volt nő, 88,9%-uk volt fekete bőrű, és 11,1%-uk ázsiai. A medián kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,8 log10 kópia/ml volt, és a medián kiindulási plazma CD4+ sejtszám 414 sejt/mm3 volt. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt a 48. héten (TLOVR), 72,2% volt (26/36). A rilpivirinnel együtt leggyakrabban alkalmazott NRTI kombináció az FTC/TDF volt (24 alany [66,7%]).

A válaszadók aránya magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási vírusterhelés ≤ 100 000 kópia/ml volt (78,6%, 22/28), mint azoknál, akiknél a kiindulási vírusterhelés

> 100 000 kópia/ml volt (50,0%, 4/8). A virológiai hatástalanság aránya 22,2% volt (8/36).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Odefsey vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően humán HIV-1 fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Odefsey: Az emtricitabin és tenofovir-alafenamid expozíciók bioekvivalensek voltak egy Odefsey 200/25/25 mg filmtabletta és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid (150/150/200/10 mg) fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta összehasonlításakor egyszeri adagolást követően egészséges alanyokban (n = 82) étkezés után. A rilpivirin expozíciók bioekvivalensek voltak Odefsey 200/25/25 mg és egy rilpivirin (hidroklorid formájában) 25 mg filmtabletta összehasonlításakor egyszeri adagolást követően egészséges alanyokban (n = 95) étkezés után.

Az emtricitabin orális alkalmazást követően gyorsan és nagymértékben felszívódik, és maximális plazmakoncentrációját a dózis beadását követő 1-2 órán belül éri el. Emtricitabin 20 HIV-1-fertőzött alanynak való többszöri orális beadását követően az (átlag ± SD) plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a 24 órás adagolási intervallum során 10,0 ± 3,1 h•µg/ml volt. Az átlagos steady-state minimális plazmakoncentráció 24 órával az adagolást követően azonos vagy magasabb volt, mint az átlagos HIV-1 ellenes aktivitás in vitro IC90 értéke. Az emtricitabin 200 mg-os kemény kapszula bevételét követő abszolút biológiai hasznosulását 93%-ra becsülték. A szisztémás emtricitabin- expozíciót nem befolyásolta az étkezés.

Szájon át történő bevételt követően a rilpivirin a maximális plazmakoncentrációját általában 4-5 órán belül érte el. A rilpivirin abszolút biohasznosulása nem ismert. Az Odefsey alkalmazása egészséges, felnőtt alanyoknál étkezés közben a rilpivirin expozíció (AUC) 13-72%-os növekedését eredményezte.

A tenofovir-alafenamid orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik, az adagolást követően a csúcs plazmakoncentráció 15-45 percen belül alakul ki. Az Odefsey alkalmazása egészséges, felnőtt alanyoknál étkezés közben a tenofovir-alafenamid expozíció (AUC) 45-53%-os növekedését eredményezte.

Az Odefsey-t ajánlott étkezés közben bevenni.

Eloszlás

In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van, és a 0,02-200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól.

A rilpivirin in vitro körülbelül 99,7%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz.

In vitro körülmények között a tenofovir kötődése az emberi plazmafehérjékhez 0,7% alatt van, és a 0,01-25 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A tenofovir-alafenamid humán plazmafehérjékhez való kötődése ex vivo klinikai vizsgálatok során levett mintákban körülbelül 80%-os volt.

Biotranszformáció

Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3’-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2’-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). Az emtricitabin nem gátolta a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP-izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszermetabolizációt. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5’-difoszfoglükuronil transzferázt (UGT) sem gátolta.

In vitro kísérletek arra utalnak, hogy a rilpivirin-hidroklorid elsődlegesen a CYP3A rendszer által mediált oxidatív lebomláson megy át.

Emberben a tenofovir-alafenamid eliminációjának fő útja a metabolizmus, amely az orális adag több mint 80%-át teszi ki. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tenofovir-alafenamidot tenofovirrá (fő metabolit) metabolizálja a katepszin-A a PBMC-ekben (köztük a lymphocytákban és a HIV egyéb célsejtjeiben) és a macrophagokban; valamint a karboxil-észteráz-1 a májsejtekben. In vivo, a tenofovir-alafenamid tenofovirrá (fő metabolit) hidrolizálódik a sejtekben, ami ezután az aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik. Humán klinikai vizsgálatokban a tenofovir- alafenamid 10 mg-os oralis dózisa (emtricitabinnal, kobicisztáttal és elvitegravirral együtt adva) a tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 245 mg-os oralis dózisához (emtricitabinnal, kobicisztáttal és elvitegravirral együtt adva) képest több mint 4-szer magasabb tenofovir-difoszfát-koncentrációt eredményezett a PBMC-ekben, és több mint 90%-kal alacsonyabb tenofovir-koncentrációt a plazmában.

In vitro vizsgálatokban a tenofovir-alafenamidot nem metabolizálja a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6 enzim. A CYP3A4 enzim minimális mértékben metabolizálja a tenofovir- alafenamidot. A közepesen erős CYP3A-induktor efavirenz tesztszubsztráttal történő együttes adás nem befolyásolta jelentős mértékben a tenofovir-alafenamid-expozíciót. Tenofovir-alafenamid adása után a plazma [14C]-radioaktivitása időfüggő profilt mutatott, melynek során az első órákban a tenofovir-alafenamid, a fennmaradó időszakban pedig a húgysav volt a legnagyobb mennyiségben jelenlévő entitás.

Elimináció

Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, a vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis tizenhárom százalékát három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs felezési ideje körülbelül 10 óra.

A rilpivirin terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 45 óra. [14C]-rilpivirin egyszeri dózisban való orális alkalmazását követően, a székletből átlagosan a radioaktivitás 85%-a és a vizeletből átlagosan 6,1%-a volt visszanyerhető. A székletben változatlan formában levő rilpivirin átlagosan a beadott dózis 25%-át tette ki. A vizeletben a rilpivirin változatlan formában mindössze nyomokban (a dózis < 1%-a) volt kimutatható.

Az intakt tenofovir-alafenamid renalis excretiója kisebb jelentőségű anyagcsereút, az adag kevesebb mint 1%-a választódik ki vizelettel. A tenofovir-alafenamid-fumarát főként a tenofovirrá történő metabolizmussal eliminálódik. A tenofovir a vesén keresztül eliminálódik, amelyben glomerularis filtráció és aktív tubularis szekréció egyaránt részt vesz.

Farmakokinetika speciális populációkban

Életkor, nem és etnikai hovatartozás

Az emtricitabin, a rilpivirin illetve a tenofovir-alafenamid esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket az életkor, a nemek, illetve az etnikai hovatartozás tekintetében.

Gyermekek és serdülők

A rilpivirin farmakokinetikája a korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, 12 és < 18 év közötti, napi egyszeri 25 mg rilpivirinnel kezelt gyermekek esetén hasonló volt, mint a korábban nem kezelt HIV-1-fertőzött, napi egyszeri 25 mg rilpivirinnel kezelt felnőtteknél. A C213- Vizsgálatban a felnőtteknél megfigyelthez hasonlóan a testtömeg a gyermekgyógyászati betegeknél (33-93 kg között) sem volt hatással a rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságaira. A rilpivirin farmakokinetikáját 12 év alatti gyermekeknél jelenleg vizsgálják.

Az elvitegravir+kobicisztáttal adott emtricitabin és a tenofovir-alafenamid expozíciói 24, 12 és < 18 év közötti gyermeknél hasonlók voltak a korábban nem kezelt felnőtteknél észlelt expozíciókhoz

(6. táblázat).

6. táblázat Az emtricitabin és tenofovir-alafenamid farmakokinetikája antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült serdülőknél és felnőtteknél

 

 

Serdülők

 

 

Felnőttek

 

 

Emtricitabin+tenofovir-alafenamid

Emtricitabin+tenofovir-alafenamid

 

 

 

 

 

 

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau (ng•h/ml)

14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11 714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml)

2265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

Ctau (ng/ml)

102,4 (38,9)b

n.é.

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

n.é.

10,6 (28,5)

FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid; TFV = tenofovir, n.é. = nem értelmezhető Az adatok átlagolva vannak megadva (%CV).

a n = 24 serdülő (GS-US-292-0106); n = 19 felnőtt (GS-US-292-0102)

bn = 23 serdülő (GS-US-292-0106, populációs PK-analízis)

cn = 539 (TAF) vagy 841 (TFV) felnőtt (GS-US-292-0111 és GS-US-292-0104, populációs PK-analízis)

Vesekárosodás

Az emtricitabin elsődlegesen a vesén keresztül eliminálódik, és vesekárosodásban szenvedő betegeknél az emtricitabin expozíciója megnő. Az átlagos szisztémás emtricitabin-expozíció magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő (CrCl < 30 ml/perc) (33,7 µg•h/ml), mint a normális veseműködésű (11,8 µg•h/ml) vizsgálati alanyoknál.

A rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A rilpivirin vesén keresztüli eliminációja elhanyagolható. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a plazmakoncentrációk emelkedhetnek a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának és/vagy metabolizmusának a rendellenes veseműködés következtében másodlagosan kialakuló megváltozása miatt. A rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolítható (lásd 4.9 pont).

A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravirral, illetve a tenofovir-alafenamiddal végzett vizsgálatok során a tenofovir-alafenamid, illetve a tenofovir farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget egészséges vizsgálati alanyok, valamint a súlyos vesekárosodásban szenvedő (becsült CrCl 15-< 30 ml/perc) betegek között.

Májkárosodás

Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, de mivel az emtricitabint a májenzimek nem bontják jelentős mértékben, ezért a májkárosodás hatása valószínűleg korlátozott.

A rilpivirin-hidroklorid elsődlegesen a májban metabolizálódik és választódik ki. Egy vizsgálatban 8, enyhe fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A stádium) beteget hasonlítottak össze 8 illesztett kontrollal, valamint 8 közepes fokú májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh B stádium) 8 illesztett kontrollal, a rilpivirin többszöri adagolású expozíciója az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 47%-kal és a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 5%-kal volt magasabb. Azonban nem lehet kizárni a farmakológiailag aktív, nem kötött rilpivirin-expozíció jelentős emelkedését közepes fokú májkárosodásban. A rilpivirint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a tenofovir-alafenamid vagy metabolitja, a tenofovir farmakokinetikájában. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a tenofovir-alafenamid és a tenofovir teljes plazmakoncentrációja alacsonyabb, mint az ép májműködésű vizsgálati alanyoknál észlelt érték. A fehérjekötődésre történő korrekció után a lekötetlen (szabad) tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációja hasonló súlyos májkárosodásban és normális májfunkció esetén.

Egyidejű hepatitis B és/vagy hepatitis C fertőzés

Az emtricitabin, rilpivirin és tenofovir-alafenamid farmakokinetikáját nem vizsgálták teljes körűen egyidejű hepatitis B és/vagy C fertőzésben szenvedő betegek esetében.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A farmakológiai biztonságossági, gyógyszer-diszpozíciós, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a rilpivirin-hidroklorid alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Rágcsálókban a májenzimek indukciójával összefüggő májtoxicitást figyeltek meg. Kutyákban cholestasishoz hasonló hatásokat jegyeztek fel.

Patkányokon és egereken rilpivirinnel végzett karcinogenitási vizsgálatok ezen fajokra jellemző daganatképző potenciált mutattak ki, de nem valószínű, hogy ennek humán jelentősége lenne.

A tenofovir-alafenamiddal patkányoknál és kutyáknál elvégzett nem klinikai jellegű vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a toxicitás elsődleges célszerve a csont és a vese. A csontokra kifejtett toxikus hatás patkányoknál és kutyáknál csökkent csontsűrűség formájában figyelhető meg az Odefsey beadása után várt expozíciónál legalább négyszer magasabb tenofovir-expozíciók mellett. A kutyák szemében minimális hízósejtes infiltráció állt fenn az Odefsey beadása után várt expozíciónál kb. 4-szer magasabb tenofovir-alafenamid- és kb. 17-szer magasabb tenofovir-expozíciók mellett.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a tenofovir-alafenamid nem volt mutagén vagy klasztogén hatású.

Mivel patkányoknál és egereknek a tenofovir-alafenamid beadása után alacsonyabb a tenofovir- expozíció a tenofovir-dizoproxil-fumaráthoz képest, karcinogenitás vizsgálatokat, valamint patkányoknál perinatális és posztnatális vizsgálatokat csak tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végeztek. A hagyományos – karcinogenitási, valamint reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil-fumarát csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Kroszkarmellóz-nátrium

Laktóz (monohidrát formájában)

Magnézium-sztearát

Mikrokristályos cellulóz

Poliszorbát 20

Povidon

Filmbevonat

Makrogol

Polivinil-alkohol

Talkum

Titán-dioxid (E171)

Fekete vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén, folyamatos csavarmenettel záródó, gyermekbiztos zárással ellátott, indukciós módszerrel aktivált alumínium fóliával bélelt, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály. Mindegyik tartály nedvességmegkötő szilikagél betétet és poliészter tekercset tartalmaz.

Az alábbi kiszerelések kaphatók: 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály külső dobozban és 90 filmtablettát tartalmazó (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály) külső dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. június 21.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ/HH

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája