Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Olysio (simeprevir) – Alkalmazási előírás - J05AE14

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveOlysio
ATC-kódJ05AE14
Hatóanyagsimeprevir
GyártóJanssen-Cilag International N.V.

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

OLYSIO 150 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg szimeprevirnek megfelelő szimeprevir-nátrium kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: 78,4 mg laktóz kapszulánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula)

Megközelítőleg 22 mm hosszú fehér zselatinkapszula, fekete jelölőfestékkel írt „TMC435 150” jelzéssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az OLYSIO más gyógyszerekkel kombinációban felnőttek krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére javallott (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

A hepatitis C vírus (HCV) genotípus-specifikus aktivitást illetően lásd a 4.4 és 5.1 pontot.

4.2Adagolás és alkalmazás

Az OLYSIO-kezelést a CHC fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

Az OLYSIO javasolt adagolása naponta egyszer 150 mg, étkezés közben bevéve.

Az OLYSIO-t a CHC kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerekkel kombinációban kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). Amennyiben HCV vírus 1a genotípusával fertőzött betegeknél megfontolásra kerül a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált OLYSIO-kezelés, a kezelés megkezdése előtt meg kell vizsgálni, hogy jelen van-e a betegben az NS3 Q80K polimorfizmussal rendelkező vírus (lásd

4.4 pont).

Kérjük, olvassa el az OLYSIO-val kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is.

Az OLYSIO kombinációs terápia során ajánlott egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek) és a kezelés időtartama az 1. és 2. táblázatban található.

1. táblázat: A ribavirinnel vagy anélkül adott, szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-kezelés javasolt időtartama az 1-es vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzött betegeknél

Betegpopuláció

A kezelés időtartama

Betegek cirrhosis nélkül

12 hét OLYSIO + szofoszbuvir

Betegek cirrhosissal 1

24 hét OLYSIO + szofoszbuvir

 

vagy

 

12 hét OLYSIO + szofoszbuvir + ribavirin2

12 hét OLYSIO + szofoszbuvir (ribavirin nélkül) mérlegelhető azoknál a betegeknél, akiket a betegség klinikai progressziója szempontjából alacsony kockázatúnak tartanak, és akiknél vannak későbbi ismételt kezelési opciók (lásd 4.4 és 5.1 pont)

1A cirrhosisos, 1a genotípusú HCV-fertőzött betegeknél a Q80K polimorfizmus jelenlétének vizsgálata mérlegelhető a szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-kezelés elkezdése előtt (lásd 4.4 pont).

2A ribavirin napi adagja a testtömegen alapul (< 75 kg = 1000 mg és ≥ 75 kg = 1200 mg), és szájon át, két részre osztott adagban kerül beadásra, étellel együtt; olvassa el a ribavirin Alkalmazási előírását is.

2. táblázat:

A ribavirinnel és peginterferon alfával1 kombinált OLYSIO-kezelés javasolt

 

időtartama az 1-es vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzött betegeknél

Betegpopuláció

A kezelés időtartama

Korábban még nem kezelt és korábban relapszusba került betegek2

cirrhosissal vagy anélkül, akiknek

24 hét3

nincs egyidejű HIV-fertőzésük

Az OLYSIO-kezelést peginterferon alfával + ribavirinnel

cirrhosis nélkül, akiknek egyidejű

HIV-fertőzésük van

kombinálva kell elkezdeni, és 12 héten keresztül kell adni,

 

 

amit a peginterferon alfa + ribavirin egy további, 12 hetes

 

 

adása követ.

cirrhosissal, akiknek egyidejű

48 hét3

HIV-fertőzésük van

Az OLYSIO-kezelést peginterferon alfával + ribavirinnel

 

 

 

 

kombinálva kell elkezdeni, és 12 héten keresztül kell adni,

 

 

amit a peginterferon alfa + ribavirin egy további, 36 hetes

 

 

adása követ.

Korábban kezelésre nem reagáló betegek, (beleértve a részlegesen reagálókat és a

null-reszpondereket is)2

 

cirrhosissal vagy anélkül, HIV

48 hét3

társfertőzéssel vagy anélkül

Az OLYSIO-kezelést peginterferon alfával + ribavirinnel

 

 

 

 

kombinálva kell elkezdeni, és 12 héten keresztül kell adni,

 

 

amit a peginterferon alfa + ribavirin egy további, 36 hetes

 

 

adása követ.

1A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált OLYSIO-kezelés 1a genotípusú HCV-fertőzött betegeknél történő alkalmazásának mérlegelésekor a kezelés elkezdése előtt az NS3 Q80K polimorfizmus vizsgálatot el kell végezni (lásd 4.4 pont).

2Interferonnal (pegilált vagy nem pegilált) és ribavirinnel vagy anélkül végzett korábbi kezelés után (lásd 5.1 pont).

3A kezelés javasolt időtartama: azzal a feltétellel, hogy a beteg nem felel meg a kezelés leállítási szabályainak (lásd 3. táblázat).

Az OLYSIO, peginterferon alfa és ribavirin kezelés leállításának a 4., 12. és 24. héten mért HCV-RNS-szinten alapuló szabályait lásd a 3. táblázatban.

A kezelés abbahagyása olyan betegeknél, akiknél a kezelés alatt nem volt adekvát virológiai válasz Szofoszbuvirral kombinált OLYSIO

Az OLYSIO és szofoszbuvir kombinációra vonatkozó, a virológiai kezelés leállítására érvényes szabályt nem állapítottak meg.

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált OLYSIO

Nem valószínű, hogy azok a betegek, akiknél a kezelés alatt nem volt adekvát virológiai válasz, tartós virológiai választ (sustained virologic response - SVR) fognak elérni, ezért ezeknél a betegeknél javasolt a kezelés abbahagyása. A 3. táblázat ismerteti azokat a HCV-RNS határértékeket, amelyek a kezelés abbahagyásához vezetnek (azaz a kezelés leállításának szabályai).

3. táblázat:

A kezelés leállításának szabályai peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált

 

OLYSIO-t kapó olyan betegeknél, akiknél a kezelés alatt nem volt adekvát

 

virológiai válasz

 

HCV-RNS

 

Teendő

4. kezelési hét: 25 NE/ml

Hagyja abba az OLYSIO-t, peginterferon alfát és ribavirint

12. kezelési hét: 25 NE/ml1

Hagyja abba a peginterferon alfát és ribavirint (az

 

 

OLYSIO-kezelés a 12. héten befejeződik)

24. kezelési hét: 25 NE/ml1

Hagyja abba a peginterferon alfát és ribavirint

1A HCV-kezelés abbahagyása előtt a HCV-RNS ismételt vizsgálata javasolt ≥ 25 NE/ml HCV-RNS esetén korábban nem kimutatható HCV-RNS után a HCV-RNS-szint igazolása érdekében.

Az OLYSIO-kezelés dózisának módosítása vagy a kezelés felfüggesztése

A terápiás sikertelenség megelőzése érdekében az OLYSIO adagját tilos csökkenteni vagy az adagolást felfüggeszteni. Ha az OLYSIO-kezelést mellékhatások vagy a kezelés alatti elégtelen virológiai válasz miatt abbahagyják, akkor az OLYSIO-kezelést tilos újra elkezdeni.

Az OLYSIO-val kombinált CHC kezelésére szolgáló gyógyszerek dózisának módosítása vagy a kezelés felfüggesztése

Ha az OLYSIO-val kombinált CHC kezelésre szolgáló gyógyszerekkel potenciálisan összefüggésbe hozható mellékhatások miatt a gyógyszerek adagjának módosítása vagy a kezelés felfüggesztése válik szükségessé, további információért olvassa el az érintett gyógyszer alkalmazási előírását.

Ha az OLYSIO-val kombinált CHC kezelésre szolgáló többi gyógyszer alkalmazását bármilyen okból végleg abbahagyják, akkor az OLYSIO alkalmazását is abba kell hagyni. Ha az OLYSIO és szofoszbuvir kombinált kezeléshez ribavirint adnak, és a ribavirin kezelést abba kell hagyni, az OLYSIO- és szofoszbuvir-kezelés ribavirin nélkül folytatható (lásd 5.1 pont).

Kihagyott adag

Ha egy adag OLYSIO kimarad, és ezt a beteg a szokásos bevételi időponthoz képest 12 órán belül észleli, a kihagyott OLYSIO adagot a beteg a lehető leghamarabb, étellel együtt vegye be, majd a következő OLYSIO adagot a szokásos, tervezett időben vegye be.

Amennyiben egy OLYSIO adagot a szokásos adagolási időponthoz képest 12 órán túl nem vettek be, a kihagyott adagot a beteg már ne vegye be, a tervezett következő időpontban vegye be az OLYSIO adagot étellel együtt.

Speciális betegpopulációk

Idősek (65 éves kor felett)

Az OLYSIO biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatban 65 évnél idősebb betegeknél korlátozott mennyiségű adatok állnak rendelkezésre. Az OLYSIO biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatban 75 évnél idősebb betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok. Idős betegeknél nem szükséges az OLYSIO adagjának módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az OLYSIO adagjának módosítása. Súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél emelkedett szimeprevir-expozíciót figyeltek meg. Az OLYSIO biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták olyan HCV fertőzésben szenvedő betegnél, akik súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance

< 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvednek, ide értve a hemodialízisre szoruló betegeket is. Fokozott elővigyázatosságra van szükség az OLYSIO felírásakor azon HCV fertőzésben

szenvedő betegnél, akik súlyos vesekárosodásban szenvednek, mivel az expozíció emelkedhet (lásd 5.2 pont).

Kérjük, a vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az alkalmazásra vonatkozóan olvassa el az OLYSIO-val kombináltan alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását.

Májkárosodás

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A) nem szükséges az OLYSIO adagjának módosítása. Az OLYSIO nem javasolt közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B vagy C) szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Rassz

A rassz miatt nem szükséges dózismódosítás (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az OLYSIO biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

HCV/1-es típusú humán immundeficiencia vírus (HIV-1) társfertőzés

HCV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegeknél nem szükséges az OLYSIO adagjának módosítása (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

Szofoszbuvirral kombinált OLYSIO: A HCV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegeket ugyanannyi ideig kell kezelni, mint a csak HCV-fertőzött betegeket.

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált OLYSIO: a HCV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegeket, ugyanannyi ideig kell kezelni, mint a társfertőzés nélküli HCV fertőzésben szenvedőket, kivéve azokat a társfertőzésben szenvedő betegeket, akiknek cirrhosisuk van, és akiknek a 12 hetes OLYSIO, peginterferon alfa és ribavirin kezelés befejezését követően 36 hetes peginterferon alfa és ribavirin kezelést kell kapniuk (a kezelés teljes időtartama 48 hét).

Kérjük, az antiretrovirális szerekkel történő releváns kölcsönhatásokkal kapcsolatban olvassa el a 4.4 és 4.5 pontot.

Az alkalmazás módja

Az OLYSIO-t szájon át, naponta egyszer, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A kapszulát egészben kell lenyelni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

Az OLYSIO hatásosságát nem vizsgálták 2-es, 3-as, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg esetén, ezért ilyen betegeknél az OLYSIO nem alkalmazható (lásd 5.1 pont).

A OLYSIO-t tilos monoterápiaként alkalmazni, hanem egyéb, a CHC kezelésére szolgáló gyógyszerekkel együtt, kombinációban kell rendelni.

Tanulmányozza az OLYSIO-kezelés megkezdése előtt az egyidejűleg felírt gyógyszerek alkalmazási előírását. Ezekre a gyógyszerekre vonatkozó különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések érvényesek az OLYSIO-val kombinált alkalmazáskor is.

Nincsenek klinikai adatok az olyan betegek OLYSIO-val történő ismételt kezelésével kapcsolatban, akiknél egy HCV NS3-4A proteáz inhibitor-alapú kezelés sikertelen volt (lásd 5.1 és 5.3 pont).

Hepatikus dekompenzáció és májelégtelenség

A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált, valamint a szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-val kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően hepatikus dekompenzációt és májelégtelenséget, köztük fatális eseteket is jelentettek. Bár az oki összefüggést a háttérben meghúzódó, előrehaladott májbetegség miatt nehéz megállapítani, a potenciális kockázat nem zárható ki.

Ezért azoknál a betegeknél, akiknél nagy a hepatikus dekompenzáció vagy májelégtelenség kockázata, az OLYSIO kombinált kezelés alatt, és ahogy az klinikailag indokolt, a májfunkciós vizsgálatokat monitorozni kell.

Májkárosodás

Az OLYSIO nem javasolt közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B vagy C) szenvedő betegek esetén (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).

Súlyos bradycardia és szívblokk

Bradycardia eseteket figyeltek meg, amikor az OLYSIO-t szofoszbuvirral kombinációban és amiodaronnal egyidejűleg alkalmazták. A mechanizmust nem állapították meg.

Az esetek potenciálisan életveszélyesek, ezért az amiodaron csak akkor alkalmazható az OLYSIO-t szofoszbuvirral kombinált kezelésben kapó betegeknél, amikor más alternatív antiarrhythmiás kezeléseket a beteg nem tolerál, vagy azok kontraindikáltak.

Amennyiben az amiodaron egyidejű alkalmazását szükségesnek tartják, a betegek szoros monitorozása javasolt a szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-kezelés elkezdésekor. Azokat a betegeket, akiket a bradyarrhythmia szempontjából magas kockázatúként azonosítottak, 48 órán keresztül megfelelő klinikai környezetben folyamatosan monitorozni kell.

Az amiodaron hosszú eliminációs felezési ideje miatt megfelelő monitorozást kell végezni azoknál a betegeknél is, akik az amiodaront az elmúlt néhány hónapban hagyták abba, és szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-kezelést fognak elkezdeni.

Minden olyan beteget, aki szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-kezelést kap amiodaronnal egyidejűleg, olyan egyéb gyógyszerekkel együtt, vagy olyanok nélkül, amelyek csökkentik a szívverésszámot, figyelmeztetni kell még a bradycardia és a szívblokk tüneteire, és azt kell tanácsolni nekik, hogy sürgősen kérjenek orvosi segítséget, ha azokat észlelik.

Az NS3 Q80K polimorfizmus kezelés előtti vizsgálata az 1a genotípusú HCV-fertőzött betegeknél

Szofoszbuvirral kombinált OLYSIO

A cirrhosisos, 1a genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél az NS3 Q80K polimorfizmus jelenlétének vizsgálata mérlegelhető a szofoszbuvirral kombinált OLYSIO-kezelés elkezdése előtt (lásd 5.1 pont).

A nem cirrhosisos, 1a genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél a javasolt 12 hetes terápiás időtartamban adott, szofoszbuvirral kombinált szimeprevir hatásosságát nem befolyásolta az

NS3 Q80K polimorfizmus jelenléte (lásd 5.1 pont).

A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált OLYSIO

A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adott szimeprevir hatásossága lényegesen csökkent a kiinduláskor NS3 Q80K polimorfizmusú 1a genotípusú hepatitis C-ben szenvedő betegeknél azokhoz az 1a genotípusú hepatitis C-ben szenvedő betegekhez képest, akiknek nem volt Q80K polimorfizmusa (lásd 5.1 pont). Kifejezetten ajánlott elvégezni a Q80K polimorfizmus vizsgálatot az 1a genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél, amennyiben felmerül az OLYSIO-val kombinált peginterferon alfa és ribavirin kombinált kezelés alkalmazása. A Q80K polimorfizmusú 1a genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, illetve ha a vizsgálat nem hozzáférhető, alternatív kezelési lehetőséget kell megfontolni.

Egyidejű alkalmazás egyéb, közvetlenül ható, HCV antivirális szerekkel

Az OLYSIO kizárólag akkor alkalmazható együtt egyéb, közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel, amennyiben a rendelkezésre álló adatok alapján az előnyök vélhetően meghaladják a kockázatokat. Nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztják az OLYSIO és a telaprevir vagy boceprevir egyidejű alkalmazását. A várható keresztrezisztencia okán ezeknek a HCV proteáz-gátlóknak az együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Az OLYSIO alkalmazása peginterferon alfa-2b-vel kombinálva

Klinikai vizsgálatokban a peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kombinált szimeprevir kezelésre randomizált betegek számszerűen alacsonyabb SVR12-t értek el, továbbá gyakoribb volt a vírusáttörés és a virális relapszus azokhoz a betegekhez képest, akik peginterferon alfa-2a-val és ribavirinnel kombinált szimeprevirt kaptak (lásd 5.1 pont).

Terhesség és fogamzásgátlás

Terhes nőknél illetve fogamzóképes korban levő nőknél az OLYSIO-t kizárólag akkor lehet alkalmazni, amennyiben a lehetséges előnyök indokolják a kockázatot. A fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont).

Az OLYSIO-val kombinált kezelés során az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre vonatkozó, a terhességgel és a fogamzásgátlási követelményekkel kapcsolatos ellenjavallatok és figyelmeztetések ugyancsak érvényesek.

A ribavirin születési rendellenességeket és/vagy az expozíciónak kitett magzat halálát okozhatja. Ezért a terhesség elkerülése érdekében a nőbetegeknél és a férfi betegek nőpartnereinél rendkívüli elővigyázatosság szükséges (lásd 4.6 pont).

Fotoszenzitivitás

Fotoszenzitivitási reakciókat figyeltek meg az OLYSIO-val kombinált kezelés mellett (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell a fotoszenzitivitási reakciók kockázatáról, valamint az OLYSIO-kezelés ideje alatt alkalmazott megfelelő napsugárzás elleni védelem fontosságáról. Az OLYSIO-kezelés alatt a túlzott napozás és a szolárium használata kerülendő. Az OLYSIO abbahagyását meg kell fontolni, ha fotoszenzitivitási reakciók jelennek meg, és a reakciók megszűnéséig a betegeket folyamatosan ellenőrizni kell.

Bőrkiütés

Az OLYSIO kombinált kezeléssel összefüggésben bőrkiütéseket jelentettek (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél enyhe vagy közepesen súlyos bőrkiütés jelentkezik, monitorozni kell a bőrkiütés lehetséges progresszióját, beleértve a nyálkahártyán megjelenő, illetve szisztémás tüneteket is. Súlyos bőrkiütés megjelenésekor az OLYSIO-t és az egyidejűleg alkalmazott CHC kezelésére szolgáló gyógyszereket abba kell hagyni, és a beteget a tünetek megszűnéséig ellenőrizni kell.

Laboratóriumi vizsgálatok az OLYSIO, peginterferon alfa és ribavirin kezelés ideje alatt

A HCV-RNS-szintet a 4. és a 12. héten, valamint ahogy az klinikailag indokolt, monitorozni kell (lásd még a terápiás időtartamra vonatkozó irányelvek és a kezelés leállításának szabályai, 4.2 pont). A HCV-RNS-szint kezelés alatti, szenzitív, kvantitatív HCV-RNS vizsgálat alkalmazásával történő monitorozása javasolt.

Kérjük, olvassa el a peginterferon alfa és a ribavirin alkalmazási előírásában a kezelés előtti, a kezelés alatti és a kezelés utáni laboratóriumi vizsgálati követelményeket, beleértve a hematológiai, biokémiai (köztük a májenzimek és bilirubin), valamint a terhességi vizsgálati követelményeket.

Kölcsönhatás gyógyszerekkel

Nem javasolt az OLYSIO egyidejű alkalmazása olyan hatóanyagokkal, amelyek közepes mértékben vagy erősen indukálják vagy gátolják a citokróm P450 3A-t (CYP3A4), mivel ez lényegesen alacsonyabb, illetve magasabb szimeprevir-expozícióhoz vezethet.

Kérjük, a gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó információkért olvassa el a 4.5 pontot.

Hepatitis B vírus (HBV) társfertőzés

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális szerekkel való kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Szervátültetett betegek

Nem javasolt az OLYSIO és ciklosporin egyidejű alkalmazása, mivel ez a szimeprevir jelentősen magasabb expozíciójához vezet (lásd 4.5 pont).

Az OLYSIO kapszula segédanyaga

Az OLYSIO kapszula laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek ezt a gyógyszert nem szedhetik.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szimeprevir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek

A szimeprevir biotranszformációjában elsődlegesen érintett enzim a CYP3A4 (lásd 5.2 pont), és a CYP3A útján más gyógyszerek klinikailag jelentős hatásokat gyakorolhatnak a szimeprevir farmakokinetikájára. Az OLYSIO közepesen erős vagy erős hatású CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti a szimeprevir plazma-expozícióját, miközben a közepesen erős vagy erős hatású CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása jelentősen csökkentheti a szimeprevir plazma-expozícióját, és a hatásosság megszűnéséhez vezethet (lásd 4. táblázat). Ezért nem javasolt az OLYSIO egyidejű alkalmazása olyan hatóanyagokkal, amelyek közepes mértékben vagy erősen gátolják vagy indukálják a CYP3A4-t.

A máj szimeprevir felvétele az OATP1B1/3 által mediált folyamat. Az OATP1B1/3 inhibitorok, mint például eltrombopag vagy gemfibrozil a szimeprevir plazmakoncentráció emelkedését eredményezhetik.

Gyógyszerek melyeket befolyásol a szimeprevir alkalmazása

A szimeprevir kismértékben gátolja a CYP1A2-aktivitást és az intestinalis CYP3A4-aktivitást, miközben nem befolyásolja a hepatikus CYP3A4-aktivitást. Az OLYSIO egyidejű adása olyan gyógyszerekkel, amelyeket elsősorban a CYP3A4 metabolizál, az ilyen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti (lásd 4. táblázat). A szimeprevir in vivo nem befolyásolja a CYP2C9-et, a CYP2C19-et vagy a CYP2D6-ot.

A szimeprevir gátolja az OATP1B1/3-, a P-gp- és a BCRP-transzportereket. Az OLYSIO egyidejű adása olyan gyógyszerekkel, amelyek az OATP1B1/3-, a P-gp- és a BCRP-transzport szubsztrátjai, az ilyen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti (lásd 4. táblázat).

K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek

Mivel az OLYSIO-kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt.

Interakciós táblázat

A szimeprevir és kiválasztott gyógyszerek közötti megállapított és elméleti kölcsönhatásokat a

4. táblázat sorolja fel (legkisebb négyzetes becslés átlagos arányai 90%-os konfidencia intervallumok (90%-os CI) mellett kerülnek bemutatásra, az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, míg azt, hogy nincs változás, a „↔” mutatja). Az interakciós vizsgálatokat, egyéb jelzés hiányában, egészséges felnőttekkel, az ajánlott, napi egyszeri 150 mg szimeprevir dózissal végezték.

4. táblázat: Interakciók más gyógyszerekkel és adagolási ajánlások

Gyógyszerek terápiás

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások,

Az egyidejű

területek szerint

legkisebb négyzetes becslés átlagos arányai

alkalmazásra vonatkozó

 

(90%-os CI)

ajánlások

ANALEPTIKUMOK

 

 

Koffein

koffein AUC 1,26 (1,21-1,32)

Az adag módosítása nem

150 mg

koffein Cmax 1,12 (1,06-1,19)

szükséges.

 

koffein Cmin nem vizsgálták

 

ANTIARRHYTMIÁS SZEREK

Digoxin

digoxin AUC 1,39 (1,16-1,67)

A digoxin

0,25 mg

digoxin Cmax 1,31 (1,14-1,51)

szérumkoncentrációt

 

digoxin Cmin nem vizsgálták

monitorozni kell, az

 

 

értékek ismeretében a

 

(P-gp transzporter gátlása)

digoxin dózis titrálásával

 

 

érik el a kívánt klinikai

 

 

hatást.

Amiodaron

Nem vizsgálták. Az amiodaron koncentrációk

Szofoszbuvirt nem

 

enyhe emelkedése várható, amikor az

tartalmazó terápiás rend

 

amiodaront oralisan adják.

Elővigyázatosság indokolt,

 

 

és amikor oralisan adják,

 

(intestinalis CYP3A4 enzim gátlás)

akkor az amiodaron

 

 

terápiás

 

A CYP3A4 amiodaron által történő gátlása

gyógyszermonitorozása

 

miatt a szimeprevir-koncentrációk enyhe

és/vagy klinikai

 

emelkedése fordulhat elő.

monitorozás (EKG, stb.)

 

 

javasolt.

 

 

Szofoszbuvirt tartalmazó

 

 

terápiás rend:

 

 

Kizárólag akkor

 

 

alkalmazható, amikor más

 

 

alternatíva nem áll

 

 

rendelkezésre. Szoros

 

 

monitorozás javasolt, ha

 

 

ezt a gyógyszert

 

 

szofoszbuvirral kombinált

 

 

OLYSIO-val adják (lásd

 

 

4.4 pont).

Dizopiramid

Nem vizsgálták. Ezen antiarrhytmiás szerek

Ezen gyógyszerek orális

Flekainid

orális alkalmazásakor a koncentrációik

alkalmazásakor

Mexiletin

mérsékelt emelkedése várható.

elővigyázatosságra van

Propafenon

 

szükség, a

Kinidin

(intestinális CYP3A4 enzim gátlás)

gyógyszerkoncentrációk

 

 

ellenőrzése és/vagy

 

 

klinikai monitorozás (EKG

 

 

stb.) ajánlott.

ANTIKOAGULÁNSOK

 

Warfarin és más

warfarin 10 mg:

Bár nem várható változás a

K-vitamin

S-warfarin AUC 1,04 (1,00-1,07)

warfarin

antagonisták

S-warfarin Cmax 1,00 (0,94-1,06)

farmakokinetikájában, az

 

S-warfarin Cmin nem vizsgálták

INR szoros monitorozása

 

 

javasolt minden K-vitamin

 

 

antagonista mellett. Erre

 

 

az OLYSIO-kezelés alatt

 

 

bekövetkező potenciális

 

 

májfunkció-változás miatt

 

 

van szükség.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Karbamazepin

Nem vizsgálták. A szimeprevir

Az OLYSIO és ezen

Oxkarbazepin

plazmakoncentráció jelentős csökkenése

gyógyszerek egyidejű

Fenobarbital

várható.

alkalmazása nem ajánlott,

Fenitoin

(erős CYP3A4 indukció)

mivel az egyidejű

 

 

alkalmazás az OLYSIO

 

 

terápiás hatásának

 

 

elvesztését

 

 

eredményezheti.

ANTIDEPRESSZÍVUMOK

 

Eszcitaloprám

eszcitaloprám AUC 1,00 (0,97-1,03)

Az adag módosítása nem

naponta egyszer 10 mg

eszcitaloprám Cmax 1,03 (0,99-1,07)

szükséges.

 

eszcitaloprám Cmin 1,00 (0,95-1,05)

 

 

szimeprevir AUC 0,75 (0,68-0,83)

 

 

szimeprevir Cmax 0,80 (0,71-0,89)

 

 

szimeprevir Cmin 0,68 (0,59-0,79)

 

ANTIHISZTAMINOK

 

Asztemizol

Nem vizsgálták. Az asztemizolnak és

Az OLYSIO és asztemizol

Terfenadin

terfenadinnek szívritmuszavart okozó

vagy terfenadin egyidejű

 

potenciálja van. Ezeknek az anthisztaminoknak

alkalmazása nem ajánlott.

 

a koncentrációja mérsékelten emelkedhet.

 

 

(intestinális CYP3A4 enzim gátlás)

 

FERTŐZÉS ELLENES SZEREK

 

Antibiotikumok – makrolidok (szisztémás alkalmazás)

 

Azitromicin

Nem vizsgálták. Az azitromicin elimináció

Az adag módosítása nem

 

folyamataira tekintettel a szimeprevir és

szükséges.

 

azitromicin között interakció nem várható.

 

Eritromicin

eritromicin AUC 1,90 (1,53-2,36)

Nem ajánlott az OLYSIO-t

naponta háromszor

eritromicin Cmax 1,59 (1,23-2,05)

szisztémásan alkalmazott

500 mg

eritromicin Cmin 3,08 (2,54-3,73)

eritromicinnel egyidejűleg

 

szimeprevir AUC 7,47 (6,41-8,70)

alkalmazni.

 

szimeprevir Cmax 4,53 (3,91-5,25)

 

 

szimeprevir Cmin 12,74 (10,19-15,93)

 

 

(az eritromicin és a szimeprevir gátolja a

 

 

CYP3A4 enzimeket és P-gp transzportert)

 

Klaritromicin

Nem vizsgálták. A szimeprevir

Nem ajánlott az OLYSIO-t

Telitromicin

plazmakoncentráció emelkedése várható.

klaritromicinnel vagy

 

 

telitromicinnel egyidejűleg

 

(erős CYP3A4 enzim gátlás)

alkalmazni.

Antifungális szerek (szisztémás alkalmazás)

 

Itrakonazol

Nem vizsgálták. A szimeprevir

Nem ajánlott az OLYSIO-t

Ketokonazol*

plazmakoncentráció jelentős emelkedése

szisztémásan alkalmazott

Pozakonazol

várható.

itrakonazollal,

 

 

ketokonazollal vagy

 

(erős CYP3A4 enzim gátlás)

pozakonazollal

 

 

egyidejűleg alkalmazni.

Flukonazol

Nem vizsgálták. A szimeprevir

Nem ajánlott az OLYSIO-t

Vorikonazol

plazmakoncentráció jelentős emelkedése

szisztémásan alkalmazott

 

várható.

flukonazollal vagy

 

(mérsékelttől közepesen erős fokú CYP3A4

vorikonazollal egyidejűleg

 

enzim gátlás)

alkalmazni.

Antimycobacteriális szerek

 

Bedakvilin

Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős

Az adag módosítása nem

 

gyógyszerek közötti interakció nem várható.

szükséges.

Rifampicin1

rifampicin AUC 1,00 (0,93-1,08)

Az OLYSIO és a

naponta egyszer

rifampicin Cmax 0,92 (0,80-1,07)

rifampicin egyidejű

600 mg

rifampicin Cmin nem vizsgálták

alkalmazása nem ajánlott,

 

25-dezacetil-rifampicin AUC 1,24 (1,13-1,36)

mivel az egyidejű

 

25-dezacetil-rifampicin Cmax 1,08 (0,98-1,19)

alkalmazás az OLYSIO

 

terápiás hatásának

 

25-dezacetil-rifampicin Cmin nem vizsgálták

elvesztését

 

szimeprevir AUC 0,52 (0,41-0,67)

eredményezheti.

 

szimeprevir Cmax 1,31 (1,03-1,66)

 

 

szimeprevir Cmin 0,08 (0,06-0,11)

 

 

(CYP3A4 enzim indukció)

 

Rifabutin

Nem vizsgálták. A szimeprevir

Az OLYSIO és a rifabutin

Rifapentin

plazmakoncentráció jelentős csökkenése

vagy rifapentin egyidejű

 

várható.

alkalmazása nem ajánlott,

 

 

mivel az egyidejű

 

(CYP3A4 enzim indukció)

alkalmazás az OLYSIO

 

 

terápiás hatásának

 

 

elvesztését

 

 

eredményezheti.

KÖHÖGÉSCSILLAPÍTÓK

 

Dextrometorfán

DXM AUC 1,08 (0,87-1,35)

Az adag módosítása nem

(DXM)

DXM Cmax 1,21 (0,93-1,57)

szükséges.

30 mg

DXM Cmin nem vizsgálták

 

 

dextrorfán AUC 1,09 (1,03-1,15)

 

 

dextrorfán Cmax 1,03 (0,93-1,15)

 

 

dextrorfán Cmin nem vizsgálták

 

KALCIUM-CSATORNA BLOKKOLÓK (orális alkalmazás)

 

Amlodipin

Nem vizsgálták. Az orálisan alkalmazott

Óvatosság indokolt

Bepridil

kalcium-csatorna blokkolók

valamint a betegek klinikai

Diltiazem

plazmakoncentrációjának emelkedésére lehet

monitorozása ajánlott,

Felodipin

számítani.

amikor ezeket a

Nikardipin

 

kalcium-csatorna

Nifedipin

(intestinális CYP3A4 enzim és P-gp transzporter

blokkolókat orálisan adják.

Nizoldipin

gátlás)

 

Verapamil

A szimeprevir plazmakoncentráció emelkedése

 

 

 

 

fordulhat elő, mivel az amlodipin mérsékelt

 

 

CYP3A4-gátló illetve a diltiazem és verapamil

 

 

közepes mértékben gátolja a CYP3A4-et.

 

GLÜKOKORTIKOIDOK

 

Dexametazon

Nem vizsgálták. A szimeprevir

Az OLYSIO és a

(szisztémás)

plazmakoncentráció csökkenése várható.

szisztémásan alkalmazott

 

 

dexametazon egyidejű

 

(közepes fokú CYP3A4 enzim indukció)

alkalmazása nem ajánlott,

 

 

mivel az egyidejű

 

 

alkalmazás az OLYSIO

 

 

terápiás hatásának

 

 

elvesztését

 

 

eredményezheti.

Budezonid

Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős

Az adag módosítása nem

Flutikazon

gyógyszerek közötti interakció nem várható.

szükséges.

Metilprednizolon

 

 

Prednizon

 

 

GASTROINTESTINÁLIS GYÓGYSZEREK

Antacidumok

Alumínium vagy

Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős

Az adag módosítása nem

Magnézium hidroxid

gyógyszerek közötti interakció nem várható.

szükséges.

Kalcium-karbonát

 

 

H2-receptor antagonisták

 

Cimetidin

Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős

Az adag módosítása nem

Nizatidin

gyógyszerek közötti interakció nem várható.

szükséges.

Ranitidin

 

 

Propulsiv szerek

 

 

Ciszaprid

Nem vizsgálták. A ciszapridnak

Az OLYSIO és a ciszaprid

 

szívritmuszavart okozó potenciálja van. A

egyidejű alkalmazása nem

 

ciszaprid plazmakoncentráció emelkedése

ajánlott.

 

lehetséges.

 

 

(intestinális CYP3A4 enzim gátlás)

 

Protonpumpa gátlók

 

 

Omeprazol

omeprazol AUC 1,21 (1,00-1,46)

Az adag módosítása nem

40 mg

omeprazol Cmax 1,14 (0,93-1,39)

szükséges.

 

omeprazol Cmin nem vizsgálták

 

Dexlanzoprazol

Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős

Az adag módosítása nem

Ezomeprazol

gyógyszerek közötti interakció nem várható.

szükséges.

Lanzoprazol

 

 

Pantoprazol

 

 

Rabeprazol

 

 

HCV ELLENES SZEREK

 

Antivirális szerek

 

 

Daklataszvir

daklataszvir AUC 1,96 (1,84-2,10)

Nem szükséges a

naponta egyszer 60 mg

daklataszvir Cmax 1,50 (1,39-1,62)

daklataszvir vagy az

 

daklataszvir Cmin 2,68 (2,42-2,98)

OLYSIO adagjának

 

szimeprevir AUC 1,44 (1,32-1,56)

módosítása.

 

szimeprevir Cmax 1,39 (1,27-1,52)

 

 

szimeprevir Cmin 1,49 (1,33-1,67)

 

Ledipaszvir2

ledipaszvir AUC 1,75 (1,56-1,96)

Az OLYSIO

naponta egyszer 90 mg

ledipaszvir Cmax 1,64 (1,45-1,86)

ledipaszvir-tartalmú

 

ledipaszvir Cmin 1,74 (1,55-1,97)

készítménnyel történő

 

szimeprevir AUC 3,05 (2,43-3,84)

egyidejű alkalmazása nem

 

szimeprevir Cmax 2,34 (1,95-2,81)

javasolt.

 

szimeprevir Cmin 4,69 (3,40-6,47)

 

Szofoszbuvir3

szofoszbuvir AUC 3,16 (2,25-4,44)

A farmakokinetikai

naponta egyszer

sozfoszbuvir Cmax 1,91 (1,26-2,90)

alvizsgálatban megfigyelt

400 mg

szofoszbuvir Cmin nem vizsgálták

emelkedett

 

GS-331007 AUC 1,09 (0,87-1,37)

szofoszbuvir-expozíciót

 

GS-331007 Cmax 0,69 (0,52-0,93)

nem találták klinikailag

 

GS-331007 Cmin nem vizsgálták

jelentősnek.

 

szimeprevir AUC 0,94 (0,67-1,33)

 

 

szimeprevir Cmax 0,96 (0,71-1,30)

 

 

szimeprevir Cmin nem vizsgálták

 

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

 

Máriatövis (Silybum

Nem vizsgálták. A szimeprevir

Az OLYSIO és a

marianum)

plazmakoncentráció emelkedése várható.

máriatövis egyidejű

 

(CYP3A4 enzim gátlás)

alkalmazása nem ajánlott.

 

 

Lyukaslevelű orbáncfű

Nem vizsgálták. A szimeprevir

Az OLYSIO és a

(Hypericum

plazmakoncentráció jelentős csökkenése

lyukaslevelű orbáncfüvet

perforatum)

várható.

tartalmazó készítmények

 

 

egyidejű alkalmazása nem

 

(CYP3A4 enzim indukció)

ajánlott, mivel az egyidejű

 

 

alkalmazás az OLYSIO

 

 

terápiás hatásának

 

 

elvesztését

 

 

eredményezheti.

HIV ELLENES SZEREK

 

Antiretrovirális szerek – CCR5 antagonisták

 

Maravirok

Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős

Az OLYSIO és a

 

gyógyszerek közötti interakció nem várható.

maravirok egyidejű

 

 

alkalmazásakor egyik

 

 

gyógyszer esetében sem

 

 

szükséges az adag

 

 

módosítása.

Antiretrovirális szerek – integráz gátlók

 

Raltegravir

raltegravir AUC 1,08 (0,85-1,38)

Az adag módosítása nem

naponta kétszer

raltegravir Cmax 1,03 (0,78-1,36)

szükséges.

400 mg

raltegravir Cmin 1,14 (0,97-1,36)

 

 

szimeprevir AUC 0,89 (0,81-0,98)

 

 

szimeprevir Cmax 0,93 (0,85-1,02)

 

 

szimeprevir Cmin 0,86 (0,75-0,98)

 

Dolutegravir

Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős

A dózis módosítása nem

 

gyógyszerkölcsönhatások nem várhatók.

szükséges.

Antiretrovirális szerek – nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k)

Efavirenz

efavirenz AUC 0,90 (0,85-0,95)

Az OLYSIO és az

naponta egyszer

efavirenz Cmax 0,97 (0,89-1,06)

efavirenz egyidejű

600 mg

efavirenz Cmin 0,87 (0,81-0,93)

alkalmazása nem ajánlott,

 

szimeprevir AUC 0,29 (0,26-0,33)

mivel az egyidejű

 

szimeprevir Cmax 0,49 (0,44-0,54)

alkalmazás az OLYSIO

 

szimeprevir Cmin 0,09 (0,08-0,12)

terápiás hatásának

 

 

elvesztését

 

(CYP3A4 enzim indukció)

eredményezheti.

Rilpivirin

rilpivirin AUC 1,12 (1,05-1,19)

Az adag módosítása nem

naponta egyszer 25 mg

rilpivirin Cmax 1,04 (0,95-1,13)

szükséges.

 

rilpivirin Cmin 1,25 (1,16-1,35)

 

 

szimeprevir AUC 1,06 (0,94-1,19)

 

 

szimeprevir Cmax 1,10 (0,97-1,26)

 

 

szimeprevir Cmin 0,96 (0,83-1,11)

 

Egyéb NNRTI-k

Nem vizsgálták. A szimeprevir

Az OLYSIO és a

(Delavirdin, Etravirin,

plazmakoncentráció módosulása várható.

delavirdin, etravirin vagy

Nevirapin)

 

nevirapin egyidejű

 

(CYP3A4 enzim indukció [etravirin vagy

alkalmazása nem ajánlott.

 

nevirapin] vagy gátlás [delavirdin])

 

Antiretrovirális szerek – nukleozid vagy nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (N(t)RTI-k)

Tenofovir dizoproxil

tenofovir AUC 1,18 (1,13-1,24)

Az adag módosítása nem

fumarát

tenofovir Cmax 1,19 (1,10-1,30)

szükséges.

naponta egyszer

tenofovir Cmin 1,24 (1,15-1,33)

 

300 mg

szimeprevir AUC 0,86 (0,76-0,98)

 

 

szimeprevir Cmax 0,85 (0,73-0,99)

 

 

szimeprevir Cmin 0,93 (0,78-1,11)

 

Egyéb NRTI-k

Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős

Az adag módosítása nem

(Abakavir, Didanozin,

gyógyszerek közötti interakció nem várható.

szükséges.

Emtricitabine,

 

 

Lamivudin, Sztavudin,

 

 

Zidovudin)

 

 

Antiretrovirális szerek – proteáz gátlók (PI-k)

 

Darunavir/ritonavir4

darunavir AUC 1,18 (1,11-1,25)

Az OLYSIO és a

naponta egyszer

darunavir Cmax 1,04 (0,99-1,10)

darunavir/ritonavir

800/100 mg

darunavir Cmin 1,31 (1,13-1,52)

egyidejű alkalmazása nem

 

ritonavir AUC 1,32 (1,25-1,40)

ajánlott.

 

ritonavir Cmax 1,23 (1,14-1,32)

 

 

ritonavir Cmin 1,44 (1,30-1,61)

 

 

szimeprevir AUC 2,59 (2,15-3,11) *

 

 

szimeprevir Cmax 1,79 (1,55-2,06) *

 

 

szimeprevir Cmin 4,58 (3,54-5,92) *

 

 

* darunavir/ritonavir + 50 mg szimeprevir összevetve

 

 

önmagában adott 150 mg szimeprevirrel.

 

 

(erős CYP3A4 enzim gátlás)

 

Ritonavir1

szimeprevir AUC 7,18 (5,63-9,15)

Az OLYSIO és a ritonavir

naponta kétszer

szimeprevir Cmax 4,70 (3,84-5,76)

egyidejű alkalmazása nem

100 mg

szimeprevir Cmin 14,35 (10,29-20,01)

ajánlott.

 

(erős CYP3A4 enzim gátlás)

 

Egyéb, ritonavirrel

Nem vizsgálták. A szimeprevir

Az OLYSIO és

támogatott vagy hatás

plazmakoncentráció módosulása várható.

ritonavirrel vagy anélkül

fokozás nélkül

 

alkalmazott bármelyik

alkalmazott HIV PI-k

(CYP3A4 enzim indukció vagy gátlás)

HIV PI egyidejű

(Atazanavir,

 

alkalmazása nem ajánlott.

(Foz)amprenavir,

 

 

Lopinavir, Indinavir,

 

 

Nelfinavir,

 

 

Szakvinavir,

 

 

Tipranavir)

 

 

Kobicisztát-tartalmú

Nem vizsgálták. A szimeprevir

Az OLYSIO és

gyógyszerek

plazmakoncentráció jelentős emelkedése

kobicisztát-tartalmú

 

várható.

gyógyszerek egyidejű

 

(erős CYP3A4 enzim gátlás)

alkalmazása nem ajánlott.

 

 

HMG CO-A REDUKTÁZGÁTLÓK

 

Rozuvasztatin

rozuvasztatin AUC 2,81 (2,34-3,37)

OLYSIO-val egyidejű

10 mg

rozuvasztatin Cmax 3,17 (2,57-3,91)

alkalmazáskor a

 

rozuvasztatin Cmin nem vizsgálták

rozuvasztatin adagját

 

 

körültekintően be kell

 

(OATP1B1/3, BCRP transzporter gátlás)

állítani, és a biztonságos

 

 

alkalmazás szoros

 

 

ellenőrzése mellett a

 

 

szükséges legkisebb

 

 

adagot kell alkalmazni.

Pitavasztatin

Nem vizsgálták. A pitavasztatin és pravasztatin

OLYSIO-val egyidejű

Pravasztatin

plazmakoncentrációk emelkedése várható.

alkalmazáskor a

 

 

pitavasztatin és

 

(OATP1B1/3 transzporter gátlás)

pravasztatin adagját

 

 

körültekintően be kell

 

 

állítani, és a biztonságos

 

 

alkalmazás szoros

 

 

ellenőrzése mellett a

 

 

szükséges legkisebb

 

 

adagot kell alkalmazni.

Atorvasztatin

atorvasztatin AUC 2,12 (1,72-2,62)

OLYSIO-val egyidejű

40 mg

atorvasztatin Cmax 1,70 (1,42-2,04)

alkalmazáskor az

 

atorvasztatin Cmin nem vizsgálták

atorvasztatin adagját

 

2-OH-atorvasztatin AUC 2,29 (2,08-2,52)

körültekintően be kell

 

2-OH-atorvasztatin Cmax 1,98 (1,70-2,31)

állítani, és a biztonságos

 

2-OH-atorvasztatin Cmin nem vizsgálták

alkalmazás szoros

 

 

ellenőrzése mellett a

 

(OATP1B1 transzporter és/vagy CYP3A4

szükséges legkisebb

 

enzim gátlás)

adagot kell alkalmazni.

 

A szimeprevir koncentrációk emelkedése

 

 

fordulhat elő az atorvasztatin OATP1B1 gátlása

 

 

miatt.

 

Szimvasztatin

szimvasztatin AUC 1,51 (1,32-1,73)

OLYSIO-val egyidejű

40 mg

szimvasztatin Cmax 1,46 (1,17-1,82)

alkalmazáskor a

 

szimvasztatin Cmin nem vizsgálták

szimvasztatin adagját

 

szimvasztatin-sav AUC 1,88 (1,63-2,17)

körültekintően be kell

 

szimvasztatin-sav Cmax 3,03 (2,49-3,69)

állítani, és a biztonságos

 

szimvasztatin-sav Cmin nem vizsgálták

alkalmazás szoros

 

 

ellenőrzése mellett a

 

(OATP1B1 transzporter és/vagy CYP3A4

szükséges legkisebb

 

enzim gátlás)

adagot kell alkalmazni.

Lovasztatin

Nem vizsgálták. A lovasztatin

OLYSIO-val egyidejű

 

plazmakoncentrációk emelkedése várható.

alkalmazáskor a

 

 

lovasztatin adagját

 

(OATP1B1 transzporter és/vagy CYP3A4

körültekintően be kell

 

enzim gátlás)

állítani, és a biztonságos

 

 

alkalmazás szoros

 

 

ellenőrzése mellett a

 

 

szükséges legkisebb

 

 

adagot kell alkalmazni.

Fluvasztatin

Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős

Az adag módosítása nem

 

gyógyszerek közötti interakció nem várható.

szükséges.

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

 

Etinilösztradiol és

etinilösztradiol AUC 1,12 (1,05-1,20)

Az adag módosítása nem

noretindron

etinilösztradiol Cmax 1,18 (1,09-1,27)

szükséges.

naponta egyszer

etinilösztradiol Cmin 1,00 (0,89-1,13)

 

0,035 mg / naponta

noretindron AUC 1,15 (1,08-1,22)

 

egyszer 1 mg

noretindron Cmax 1,06 (0,99-1,14)

 

 

noretindron Cmin 1,24 (1,13-1,35)

 

IMMUNSZUPRESSZÍV KÉSZÍTMÉNYEK

Ciklosporin

ciklosporin AUC 1,19 (1,13-1,26)

Az OLYSIO és

100 mg

ciklosporin Cmax 1,16 (1,07-1,26)

ciklosporin egyidejű

betegre szabott

ciklosporin Cmin nem vizsgálták

alkalmazása nem ajánlott.

szimeprevir AUC 5,68 (3,58-9,00) 6

 

adagolás5

szimeprevir Cmax 4,53 (3,05-6,74) 6

 

 

szimeprevir Cmin nem vizsgálták6

 

 

(az OATP1B1/3, P-gp és CYP3A ciklosporin

 

 

általi gátlása)

 

Takrolimusz

takrolimusz AUC 0,83 (0,59-1,16)

A takrolimusz

2 mg

takrolimusz Cmax 0,76 (0,65-0,90)

OLYSIO-val történő

 

takrolimusz Cmin nem vizsgálták

egyidejű alkalmazáskor

betegre szabott

szimeprevir AUC 1,90 (1,37-2,63) 7

egyik gyógyszer adagjának

adagolás5

szimeprevir Cmax 1,85 (1,40-2,46) 7

módosítása sem szükséges.

 

szimeprevir Cmin nem vizsgálták6

Ajánlott a vér

 

 

takrolimusz-koncentrációk

 

(az OATP1B1 takrolimusz általi gátlása).

monitorozása.

Szirolimusz

Nem vizsgálták. A szirolimusz

Ajánlott a vér

 

plazmakoncentráció mérsékelt emelkedése vagy

szirolimusz-koncentrációk

 

csökkenése előfordulhat.

monitorozása.

NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK

 

Metadon8

R(-) metadon AUC 0,99 (0,91-1,09)

Az adag módosítása nem

naponta egyszer

R(-) metadon Cmax 1,03 (0,97-1,09)

szükséges.

30-150 mg, egyénre

R(-) metadon Cmin 1,02 (0,93-1,12)

 

szabott adagolás

 

 

Buprenorfin

Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős

Az adag módosítása nem

Naloxon

gyógyszerek közötti interakció nem várható.

szükséges.

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIESZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)

 

Szildenafil

Nem vizsgálták. A PDE-5 gátlók

Az adag módosítása nem

Tadalafil

plazmakoncentrációinak mérsékelt fokú

szükséges amikor az

Vardenafil

emelkedése várható.

OLYSIO-val egyidejűleg a

 

 

szildenafilt, vardenafilt

 

(intestinális CYP3A4 enzim gátlás)

vagy tadalafilt erektilis

 

 

diszfunkció kezelésére

 

A szimeprevir koncentrációk mérsékelt fokú

szolgáló adagban

 

emelkedése fordulhat elő a szildenafil okozta

alkalmazzák.

 

mérsékelt fokú OATP1B1 gátlás miatt.

A PDE-5 gátló adagjának

 

 

 

 

módosítására lehet

 

 

szükség, amikor

 

 

OLYSIO-val egyidejűleg a

 

 

szildenafilt vagy tadalafilt

 

 

krónikusan, a pulmonalis

 

 

arteriás hypertensio

 

 

kezelésére szolgáló

 

 

adagban alkalmazzák.

 

 

A PDE-5 gátló-kezelést a

 

 

legalacsonyabb adagban

 

 

kell elkezdeni, szoros

 

 

klinikai monitorozás

 

 

mellett szükség szerint az

 

 

adag emelhető.

SZEDATÍVUMOK/ANXIOLYTICUMOK

Midazolám

szájon át alkalmazott:

Az intravénásan

szájon át alkalmazott:

midazolám AUC 1,45 (1,35-1,57)

alkalmazott midazolam

0,075 mg/kg

midazolám Cmax 1,31 (1,19-1,45)

plazmakoncentrációjára

intravénásan

midazolám Cmin nem vizsgálták

nincs hatással, mivel a

alkalmazott:

 

szimeprevir a hepatikus

0,025 mg/kg

intravénásan alkalmazott:

CYP3A4-et nem gátolja.

 

midazolám AUC 1,10 (0,95-1,26)

Elővigyázatosságra van

 

midazolám Cmax 0,78 (0,52-1,17)

szükség amikor az

 

midazolám Cmin nem vizsgálták

OLYSIO-val egyidejűleg

 

 

szájon át alkalmazzák ezt a

 

(mérsékelt fokú intestinális CYP3A4 enzim

szűk terápiás indexű

 

gátlás)

gyógyszert.

Triazolam (orális)

Nem vizsgálták. A triazolám

Elővigyázatosságra van

 

plazmakoncentráció mérsékelt fokú emelkedése

szükség amikor az

 

várható.

OLYSIO-val egyidejűleg

 

 

szájon át alkalmazzák ezt a

 

(intestinális CYP3A4 enzim gátlás)

szűk terápiás indexű

 

 

gyógyszert.

STIMULÁNSOK

 

 

Metilfenidát

Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős

Az adag módosítása nem

 

gyógyszerek közötti interakció nem várható.

szükséges.

Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya (↑ = növekedés, ↓ = csökkenés, ↔ = változás nélkül) a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul, és (↔) ha a 80-125%-os tartományba (↓), ha az alá és (↑), ha fölé esik.

1Ezt az interakciós vizsgálatot a szimeprevir olyan adagjával végezték, amely magasabb az ajánlott adagnál, hogy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerre kifejtett hatást mérjék. Az adagolásra vonatkozó ajánlás a naponta egyszeri 150 mg szimeprevir adagra vonatkozik.

2A szimeprevir és a készítmény közötti interakciót egy fázis II farmakokinetikai vizsgálatban, 20 HCV fertőzött betegnél értékelték.

3Az összahasonlítás korábbi adatok kontrollként való felhasználásán alapul. A szimeprevir és a gyógyszer közötti kölcsönhatást egy fázis II vizsgálat 22, HCV fertőzött betegének farmakokinetikai alvizsgálata alapján értékelték.

4Ebben az interakciós vizsgálatban a szimeprevir dózisa 50 mg volt, amikor egyidejűleg adták darunavirral/ritonavirral összevetve az önmagában alkalmazott 150 mg dózist kapó kezelési csoporttal.

5Betegre szabott adagolás a helyi klinikai gyakorlat szerint, a kezelőorvos megfontolása alapján.

6Az összehasonlítás historikus kontrollokon alapul. Az adatok 9, HCV fertőzött, májtranszpaltált betegen végzett fázis II klinikai vizsgálatból származnak.

7Az összehasonlítás historikus kontrollokon alapul. Az adatok 11, HCV fertőzött, májtranszpaltált betegen végzett fázis II klinikai vizsgálatból származnak.

8A szimeprevir és a gyógyszer közötti interakciót ópiátfüggő, stabil metadon szubsztitúciós kezelést kapó betegeken

értékelték.

*Ketokonazol: további ATC besorolása függőben.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincsenek a szimeprevirrel terhes nőkön végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. Állatkísérletek a reprodukcióra gyakorolt hatásokat mutattak (lásd 5.3 pont). Terhesség alatt és fogamzóképes korban lévő nőknél az OLYSIO csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előnyök indokolják a kockázatot. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Mivel a CHC kezelésére az OLYSIO-t egyidejűleg peginterferon alfával és ribavirinnel kell alkalmazni, az ezekre a gyógyszerekre vonatkozó ellenjavallatok és figyelmeztetések az OLYSIO kombinált kezelésre is érvényesek (lásd 4.3 pont).

A ribavirin-expozíciónak kitett összes állatfajnál jelentős teratogén és/vagy embryocid hatásokat igazoltak. A terhesség elkerülése érdekében a nőbetegeknél és a férfi betegek nőpartnereinél rendkívüli elővigyázatosság szükséges. A fogamzóképes nőbetegeknek, valamint a férfi betegeknek és

azok fogamzóképes korban lévő nőpartnereinek ribavirin-kezelés alatt és a ribavirin-kezelés befejezése után a ribavirin alkalmazási előírásában meghatározott ideig hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szimeprevir vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Amikor szoptató patkányoknak adták, akkor valószínűleg a szimeprevir anyatejbe történő kiválasztódása miatt a szimeprevirt kimutatták a szoptatott patkányok plazmájában (lásd 5.3 pont). Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az OLYSIO alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

A szimeprevir humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincs adat. Az állatkísérletekben nem észleltek a fertilitásra gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az OLYSIO nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A CHC kezelésére alkalmazott, egyéb gyógyszerekkel kombinált OLYSIO-kezelés befolyásolhatja a betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit. Kérjük, olvassa el az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt potenciális hatásaikat.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A szimeprevir teljes biztonságossági profilja 580, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő, olyan betegek adatain alapul, akik szofoszbuvirral kombinált szimeprevirt kaptak ribavirinnel vagy anélkül (a HPC2002 fázis II klinikai vizsgálat, valamint a HPC3017 és HPC3018 fázis III klinikai vizsgálatok összesített adatai), valamint 1486, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő, olyan betegek adatain, akik peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevirt (vagy placebót) kaptak (a C205 és C206 fázis II klinikai vizsgálatok, valamint a C208, C216 és HPC3007 fázis III klinikai vizsgálatok összesített adatai).

A szimeprevir biztonságossági profilja hasonló a 4-es genotípusú HCV fertőzésben és az 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél, amikor azt szofoszbuvirral kombinációban vagy peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adják.

Szofoszbuvirral kombinált szimeprevir

A szofoszbuvirral kombinált szimeprevir biztonságossági profilja a cirrhosisos és a nem cirrhosisos, 1-es genotípusú HCV-fertőzött betegeknél a HPC2002 fázis II vizsgálat, valamint a HPC3017 és HPC3018, fázis III vizsgálatok összesített adatain alapulnak, amelyekbe 472 olyan beteget vontak be, akik a szimeprevirt szofoszbuvirral együtt, ribavirin nélkül kapták (sorrendben 155, 286 és 31 beteg kapott 8, 12 vagy 24 hetes kezelést), valamint 108 olyan beteget, akik a szimeprevirt szofoszbuvirral és ribavirinnel kapták (12 vagy 24 hetes kezelést kaptak, egyaránt 54-54 beteg).

A jelentett mellékhatások többségének a súlyossága 1. fokozatú volt. 2. és 3. fokozatú mellékhatásokat a 12 hétig szofoszbuvirral kombinált szimeprevirt kapó betegek sorrendben 3,5%-ánál (n = 10) és 0,3%-ánál (n = 1) jelentettek. 4. fokozatú mellékhatásokat nem jelentettek. A 24 hétig szofoszbuvirral kombinált szimeprevirt kapó betegeknél 2. vagy 3. fokozatú mellékhatásokról nem számoltak be. Egy betegnél (3,2%) észletek egy 4. fokozatú mellékhatást („emelkedett bilirubinszint a vérben”). Súlyos mellékhatásokat nem jelentettek.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 5% a 12 vagy 24 hetes kezelést követően) a bőrkiütés, a pruritus, a székrekedés és a fotoszenzitivitási reakció volt (lásd 4.4 pont).

A 12 hetes terápiás csoportból egy beteg (0,3%), és a 24 hetes terápiás csoportból egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt.

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir

A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adott szimeprevir biztonságossági profilja az 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél a fázis II és fázis III C205-ös, C206-os, C208-as, C216-os és HPC3007-es vizsgálatok összesített adatain alapul, akik közül 924 beteg kapott 12 hétig naponta egyszer 150 mg szimeprevirt, és 540 beteg kapott placebot peginterferon alfával és ribavirinnel.

Az összesített fázis III vizsgálati adatok közül a 12 hetes szimeprevir-kezelés alatt jelentett mellékhatások többségének súlyossága 1-2. fokozatú volt. Olyan mellékhatásokat, amelyek 3. vagy 4. súlyossági fokúak voltak a szimeprevirt peginterferon alfával és ribavirinnel kapó betegek 3,1%-ánál jelentettek, versus a placebóval peginterferon alfát és ribavirint kapó betegek 0,5%-ával. Súlyos mellékhatásokat a szimeprevirrel kezelt betegek 0,3%-ánál (2, hospitalizálást igénylő fotoszenzitivitási eset), míg a placebót peginterferon alfával és ribavirinnel kapó betegek közül egynél sem jelentettek.

A kezelés első 12 hete alatt a leggyakrabban jelentett mellékhatás (előfordulási gyakoriság 5%) a hányinger, bőrkiütés, viszketés, dyspnoe, a vér bilirubinszint emelkedése és a fotoszenzitivitási reakció volt (lásd 4.4 pont).

A szimeprevir mellékhatások miatti abbahagyása a szimeprevirt peginterferon alfával és ribavirinnel kapó betegek 0,9%-ánál fordult elő.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A szofoszbuvirral vagy peginterferon alfával és ribavirinnal kombinált szimeprevir 1-es genotípusú HCV-fertőzött felnőtt betegeknél jelentett mellékhatásai az 5. táblázatban vannak felsorolva. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - < 1/10), nem gyakori (1/1000 - < 1/100), ritka

(1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).

5. táblázat:

A szofoszbuvirral kombinált szimeprevir vagy a peginterferon alfával és

 

ribavirinnal kombinált szimeprevir esetén azonosított mellékhatások1

SOC

szimeprevir + szofoszbuvir

szimeprevir +

Gyakorisági

12 hét

24 hét

peginterferon alfa +

kategória

N = 286

N = 31

ribavirin

 

 

 

N = 781

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

nagyon

 

 

dyspnoe*

gyakori

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

nagyon

 

 

hányinger,

gyakori

 

 

 

gyakori

székrekedés,

székrekedés,

székrekedés,

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

 

gyakori

emelkedett bilirubinszint a

emelkedett bilirubinszint a

emelkedett bilirubinszint

 

vérben*

vérben*

a vérben*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

nagyon

 

bőrkiütés*

bőrkiütés*, pruritus*

gyakori

 

 

 

gyakori

bőrkiütés*, pruritus*,

pruritus*, fotoszenzitivitási

fotoszenzitivitási reakció*

 

fotoszenzitivitási reakció*

reakció*

 

1Szofoszbuvirral kombinált szimeprevir: összesített HPC2002-es, HPC3017-es és HPC3018-as vizsgálat (12 hetes) vagy HPC2002-es vizsgálat (24 hetes); peginterferon alfával és ribavirinnal kombinált szimeprevir: összesített C208, C216 és HPC3007 fázis III vizsgálatok (első 12 hetes kezelés).

* További részletekért lásd az alábbi pontot.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés és viszketés

A szimeprevirrel kezelt betegeknél a bőrkiütéssel és pruritussal járó események többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. fokozatú vagy 2. fokozatú).

Szofoszbuvirral kombinált szimeprevir: A 12 hetes kezelést kapó betegek sorrendben 8,0% és 8,4%-ánál számoltak be bőrkiütésről és pruritusról, szemben a 24 hetes kezelést kapó betegek 12,9%-ával, illetve 3,2%-ával (minden fokozat). 3. fokozatú bőrkiütésről egy betegnél számoltak be (0,3%, 12 hetes kezelési csoport), ami a kezelés abbahagyásához vezetett. Egyetlen betegnél sem tapasztaltak 4. fokozatú bőrkiütést. Egyetlen betegnél sem tapasztaltak 3. vagy 4. fokozatú pruritust, egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést pruritus miatt.

A HPC2002-es vizsgálatban bőrkiütésről (csoportosított szakkifejezés) a 12 hétig ribavirin nélkül szimeprevirt és szofoszbuvirt kapó betegek 10,7%-ánál, míg a ribavirinnel együtt 12 hétig szimeprevirt és szofoszbuvirt kapó betegek 20,4%-ánál számoltak be.

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir: A 12 hetes szimeprevir-kezelés alatt bőrkiütést és viszketést a szimeprevirrel kezelt betegek 21,8%-ánál, illetve 21,9%-ánál jelentettek, összevetve a placebo-kezelést kapó betegeknél jelentett 16,6%-kal és 14,6%-kal (minden súlyossági fok, összesített fázis III). Harmadik fokozatú bőrkiütés vagy viszketés a szimeprevirrel kezelt betegek 0,5%-ánál, illetve 0,1%-ánál fordult elő. Bőrkiütés vagy viszketés miatt a szimeprevir abbahagyása a szimeprevirrel kezelt betegek 0,8%-ánál, illetve 0,1%-ánál fordult elő szemben a placebo-kezelést kapó betegeknél megfigyelt, sorrendben 0,3%-kal és 0%-kal.

Emelkedett bilirubinszint a vérben

A szimeprevirrel kezelt betegeknél a direkt és az indirekt bilirubin emelkedéséről számoltak be, és ez többnyire enyhe vagy közepesen súlyos volt. A bilirubinszint emelkedések rendszerint nem voltak összefüggésben a hepaticus transzaminázok emelkedésével, és a bilirubinszintek a kezelés befejezése után normalizálódtak.

Szofoszbuvirral kombinált szimeprevir: A 12 hetes kezelést kapó betegek 1,0%-ánál számoltak be a vér bilirubinszintjének emelkedéséről, szemben a 24 hetes kezelést kapó betegek 3,2%-ával (minden fokozat). A vér bilirubinszintjének 2. fokozatú emelkedéséről egy (0,3%), 12 hetes kezelést kapó betegnél számoltak be. 3. fokozatú eseményekről nem számoltak be. Egy (0,3%), 24 hetes kezelést kapó betegnél tapasztalták a vér bilirubinszintjének 4. fokozatú emelkedését. Egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést a vér bilirubinszintjének emelkedése miatt.

A HPC2002-es vizsgálatban emelkedett bilirubinszintről a 12 hétig szimeprevirt és szofoszbuvirt ribavirin nélkül kapó betegek 0%-ánál, míg a ribavirinnel együtt 12 hétig szimeprevirt és szofoszbuvirt kapó betegek 9,3%-ánál számoltak be.

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir: A 12 hetes szimeprevir-kezelés alatt, a szimeprevirrel kezelt betegek 7,4%-ánál jelentettek emelkedett bilirubinszintet a vérben, összehasonlítva a placebo-kezelést kapó betegeknél jelentett 2,8%-kal (minden súlyossági fok, összesített fázis III). A szimeprevirrel kezelt betegek sorrendben 2%-ánál, illetve 0,3%-ánál számoltak be 3. fokozatú vagy 4. fokozatú emelkedett bilirubinszintről a vérben (összesített fázis III). A szimeprevir-kezelés abbahagyására ritkán került sor (0,1%; n = 1) a vérben emelkedett bilirubinszint miatt.

Fotoszenzitivitási reakciók

Szofoszbuvirral kombinált szimeprevir: A 12 hetes szimeprevir-kezelést kapó betegek 3,1%-ánál számoltak be fotoszenzitivitási reakciókról, szemben a 24 hetes kezelést kapó betegek 6,5%-ával (minden fokozat). A legtöbb fotoszenzitivitási reakció enyhe súlyosságú volt (1. fokozatú). 2. fokozatú fotoszenzitivitási reakciókról két (0,7%), 12 hetes kezelést kapó betegnél számoltak be. Nem számoltak be 3. vagy 4. fokozatú fotoszenzitivitási reakciókról, és egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést fotoszenzitivitási reakciók miatt.

A HPC2002-es vizsgálatban fotoszenzitivitási reakciókról (csoportosított szakkifejezés) a 12 hétig szimeprevirt és szofoszbuvirt ribavirin nélkül kapó betegek 7,1%-ánál, míg a ribavirinnel együtt 12 hétig szimeprevirt és szofoszbuvirt kapó betegek 5,6%-ánál számoltak be.

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir: A 12 hetes szimeprevir-kezelés alatt fotoszenzitivitási reakciót a szimeprevirrel kezelt betegek 4,7%-nál jelentettek, összevetve a placebo-kezelést kapó betegeknél jelentett 0,8%-kal (minden súlyossági fok, összesített fázis III). A szimeprevirrel kezelt betegeknél a fotoszenzitivitási reakciók többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak (1. vagy 2. fokozatú); a szimeprevirrel kezelt betegek 0,3%-a tapasztalt súlyos, hospitalizálást igénylő reakciókat (lásd 4.4 pont).

Dyspnoe

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir: A szimeprevir-kezelés első 12 hete alatt dyspnoét a szimeprevirrel kezelt betegek 11,8%-ánál jelentettek, összevetve a placebo-kezelést kapó betegeknél jelentett 7,6%-kal (minden súlyossági fok, összesített fázis III). Kizárólag 1-es és 2-es fokozatú eseteket jelentettek, olyan eset nem fordult elő, amikor abba kellett hagyni bármelyik vizsgált gyógyszer alkalmazását. Dyspnoét a szimeprevirrel kezelt, 45 évesnél idősebb betegek 16,4%-ánál jelentettek, összevetve a placebo-kezelést kapó betegeknél jelentett 9,1%-kal (minden súlyossági fok, összesített fázis III).

Szívritmuszavarok

Bradycardia eseteket figyeltek meg, amikor az OLYSIO-t szofoszbuvirral kombinációban és amiodaronnal egyidejűleg alkalmazták (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Laboratóriumi eltérések

Szofoszbuvirral kombinált szimeprevir

Az amiláz- és a lipázszint kezelés következtében kialakuló laboratóriumi eltéréseit észlelték a szofoszbuvirral kombinált szimeprevirrel kezelt betegeknél (6. táblázat). Az amiláz- és a lipázszint emelkedések átmeneti jellegűek, és többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Az amiláz- és lipázszint emelkedések nem jártak pancreatitisszel.

6. táblázat:

A 12 vagy 24 hetes, szofoszbuvirral kombinált szimeprevir kezelést kapó

 

 

betegeknél az amiláz- és a lipázszint kezelés következtében kialakuló

 

 

laboratóriumi eltérései (12 hetes: összesített HPC2002-es, HPC3017-es és

 

 

HPC3018-as vizsgálatok; 24 hetes: HPC2002-es vizsgálat)

 

 

 

 

 

 

 

Laboratóriumi

 

WHO toxicitási

12 hét szimeprevir +

 

24 hét szimeprevir +

paraméterek

 

tartomány1

szofoszbuvir

 

szofoszbuvir

 

 

 

 

N = 286

 

N = 31

 

 

 

 

n (%)

 

n (%)

Vérkémia

 

 

 

 

 

Amiláz

 

 

 

 

 

 

1. fokozat

 

≥ 1,1 - ≤ 1,5 x ULN

34 (11,9%)

 

8 (25,8%)

 

2. fokozat

 

> 1,5 - ≤ 2,0 x ULN

15 (5,2%)

 

2 (6,5%)

 

3. fokozat

 

> 2,0 - ≤ 5,0 x ULN

13 (4,5%)

 

3 (9,7%)

Lipáz

 

 

 

 

 

 

1. fokozat

 

≥ 1,1 - ≤ 1,5 x ULN

13 (4,5%)

 

1 (3,2%)

 

2. fokozat

 

> 1,5 - ≤ 3,0 x ULN

22 (7,7%)

 

3 (9,7%)

 

3. fokozat

 

> 3,0 - ≤ 5,0 x ULN

1 (0,3%)

 

1 (3,2%)

 

4. fokozat

 

>5,0 x ULN

1 (0,3%)

 

1 (3,2%)

WHO legnagyobb toxicitási fokozat 1 - 4.

 

 

 

 

 

 

 

ULN (Upper Limit of Normal): a normálérték felső határa

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir

A két kezelési csoport között nem volt különbség a haemoglobinszint, neutrofil- vagy thrombocytaszám tekintetében. Azokat, a kezelés következtében kialakuló laboratóriumi eltéréseket,

amelyeket magasabb előfordulási gyakorisággal észleltek a szimeprevirrel kezelt betegeknél, mint a placebóval, peginterferon alfával és ribavirinnel kezelt betegeknél, a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat:

A kezelés következtében kialakuló laboratóriumi eltérések, melyeket magasabb

 

 

előfordulási gyakorisággal észleltek a peginterferon alfával és ribavirinnel

 

 

kombinált szimeprevirt kapó betegeknél (C208-as, C216-os és HPC3007-es

 

 

összesített fázis III vizsgálatok; a kezelések első 12 hete)

 

Laboratóriumi

 

WHO toxicitási tartomány1

szimeprevir +

paraméterek

 

 

peginterferon alfa + ribavirin

 

 

 

 

N = 781

 

 

 

 

n (%)

Kémiai paraméterek

 

 

Alkalikus foszfatáz

 

 

 

1. fokozat

 

1,25 - 2,50 x ULN

(3,3%)

 

2. fokozat

 

> 2,50 - 5,00 x ULN

1 (0,1%)

Hiperbilirubinémia

 

 

 

1. fokozat

 

1,1 - 1,5 x ULN

(26,7%)

 

2. fokozat

 

> 1,5 - 2,5 x ULN

(18,3%)

 

3. fokozat

 

> 2,5 - 5,0 x ULN

(4,1%)

 

4. fokozat

 

> 5,0 x ULN

3 (0,4%)

WHO legnagyobb toxicitási fokozat 1-4.

 

 

 

 

 

ULN (Upper Limit of Normal): a normálérték felső határa

Egyéb speciális populációk

HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegek

A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir biztonságossági profilja a HIV-1 társfertőzésben szenvedő, illetve a társfertőzésben nem szenvedő, 1-es genotípusú HCV fertőzött betegeknél hasonló.

Ázsiai betegek

A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált 150 mg OLYSIO biztonságossági profilja egy ázsiai betegekkel Kínában és Dél-Koreában végzett fázis III vizsgálatban hasonló a világszintű klinikai vizsgálatok összesített fázis III populációjában nem ázsiai betegeknél észlelthez, kivéve a magasabb gyakoriságot az „emelkedett bilirubinszint a vérben” eseménynél (lásd 8. táblázat).

8. táblázat:

„Emelkedett bilirubinszint a vérben” eseményeket észleltek a fázis III

 

HPC3005-ös vizsgálat ázsiai betegeinél, szemben az összesített C208-, C216- és

 

HPC3007 fázis III vizsgálatokkal, amelyekben peginterferon alfával és

 

ribavirinel kombinált szimeprevir- vagy placebo-kezelést kaptak (a kezelés első

 

12 hete)

 

 

 

Emelkedett

 

Fázis III vizsgálat ázsiai betegeknél

Összesített fázis III vizsgálatok

bilirubinszint a

szimeprevir +

placebo +

szimeprevir +

placebo +

vérben

 

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

 

 

+ ribavirin

+ ribavirin

+ ribavirin

+ ribavirin

 

 

N = 152

N = 152

N = 781

N = 397

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Minden fokozat

 

67 (44,1%)

28 (18,4%)

58 (7,4%)

11 (2,8%)

3. fokozat

 

10 (6,6%)

2 (1,3%)

16 (2,0%)

2 (0,5%)

4. fokozat

 

0 (0%)

0 (0%)

2 (0,3%)

0 (0%)

A kezelés ezekkel

1 (0,7%)

0 (0%)

1 (0,1%)

0 (0%)

összefüggő

 

 

 

 

 

abbahagyása

 

 

 

 

 

A peginterferon alfával és ribavirinnel együtt adott szimeprevir alkalmazása alatt a direkt és indirekt bilirubin szintjének emelkedése rendszerint nem járt a hepatikus transzaminázok szintjének emelkedésével, és a kezelés befejezése után normalizálódott.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél jelentősen emelkedett a szimeprevir-expozíció (lásd 5.2 pont). Az emelkedett szimeprevir-expozícióval együtt az emelkedett bilirubinszint nagyobb gyakoriságának tendenciáját figyelték meg. A bilirubinszintnek ez az emelkedése nem járt együtt májműködéssel összefüggő bármely nemkívánatos biztonságossági hatással. Ugyanakkor a forgalomba hozatalt követően az OLYSIO kombinált kezelés alatti hepatikus dekompenzációról és májelégtelenségről szóló beszámolók érkeztek (lásd 4.4 pont). A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevirt kapó, előrehaladott májfibrosisú betegeknél az anaemiát nagyobb gyakorisággal jelentették.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A szimeprevir túladagolásával szerzett humán tapasztalat korlátozott. Az egyszeri, legfeljebb

600 mg-os adagot vagy 5 napig naponta egyszer, legfeljebb 400 mg-os adagot kapó egészséges felnőtt alanyoknál és a 4 hétig naponta egyszer 200 mg-os adagot kapó, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél megfigyelt mellékhatások konzisztensek voltak a javasolt adaggal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont).

Az OLYSIO túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Az OLYSIO túladagolása esetén a szokásos szupportív intézkedések alkalmazása javasolt és a beteg klinikai státuszának megfigyelése.

A szimeprevir fehérjekötődése nagymértékű, ezért nem valószínű, hogy a dialízis a szimeprevir jelentős eltávolítását eredményezné (lásd 5.2 pont).

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémásan alkalmazott antivirális szerek, közvetlen hatású antiviralis szerek, ATC kód: J05AE14.

Hatásmechanizmus

A szimeprevir a HCV NS3/4A szerin-proteáz specifikus inhibitora, ami a vírusreplikációhoz elengedhetetlenül szükséges. Egy biokémiai vizsgálatban a szimeprevir sorrendben 0,5 nM-os és 1,4 nM-os median Ki értékekkel gátolta a rekombináns 1a és az 1b genotípusú HCV NS3/4A proteázok proteolitikus aktivitását.

Antivirális aktivitás in vitro

A szimeprevir 1b genotípusú HCV replikon elleni medián EC50- és EC90-értéke sorrendben 9,4 nM (7,05 ng/ml) és 19 nM (14,25 ng/ml) volt. Proteáz-inhibitorral korábban nem kezelt, 1a genotípusú és 1b genotípusú HCV betegekből származó, NS3 szekvenciákat hordozó, kiméra replikonok a szimeprevir EC50-értékének 1,4-szeres (N = 78) és 0,4-szeres (N = 59) medián változását (FC – fold change) mutatták az 1b genotípusú referencia-replikonnal összehasonlítva. A kezelés kezdetekor Q80K polimorfizmussal rendelkező 1a és 1b genotípusú izolátumok a szimeprevir EC50 sorrendben 11-szeres (N = 33) és 8,4-szeres (N = 2) medián értékű változását eredményezte. A 2-es genotípusú és a 3-as genotípusú vizsgált kiindulási izolátumok elleni szimeprevir FC-értékek sorrendben 25-szörös (N = 4) és 1014-szeres (N = 2) volt. A 4a genotípusú, a 4d genotípusú és a 4egyéb genotípusú kiindulási izolátumok elleni szimeprevir medián érték sorrendben 0,5-szeres (N = 38), 0,4-szeres

(N = 24) és 0,8-szeres (N = 29) volt. 50%-os humán szérum jelenléte a szimeprevir replikon aktivitást

2,4-szereresével csökkentette. A szimeprevir interferonnal, ribavirinnel, NS5A- vagy NS5B inhibitorokkal történő in vitro kombinációja additív vagy szinergista hatásokat eredményezett.

Antivirális aktivitás in vivo

A szimeprevir rövid távú monoterápiájának adatai a C201-es (1-es genotípus) és C202-es (2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus), 7 napig naponta egyszer 200 mg OLYSIO-t kapó betegekkel végzett vizsgálatokból a 9. táblázatban vannak bemutatva.

9. táblázat:

A 200 mg szimeprevir monoterápia antivirális aktivitása (C201-es és C202-es

 

vizsgálatok)

 

Genotípus

 

 

A HCV RNS átlagos (SE) változása a 7/8 napon

 

 

 

(log10 NE/ml)

1-es genotípus (N = 9)

 

-4,18 (0,158)

2-es genotípus (N = 6)

 

-2,73 (0,71)

3-es genotípus (N = 8)

 

-0,04 (0,23)

4-es genotípus (N = 8)

 

-3,52 (0,43)

5-es genotípus (N = 7)

 

-2,19 (0,39)

6-es genotípus (N = 8)

 

-4,35 (0,29)

Rezisztencia

Rezisztencia sejttenyészetekben

A szimeprevir elleni rezisztenciát 1a és 1b genotípusú HCV replikont tartalmazó sejteken jellemezték. A szimeprevir-kiválasztott 1-es genotípusú replikonok 96%-a az NS3 proteáz 43, 80, 155, 156 és/vagy 168 pozíciókban egy vagy több aminosav-szubsztitúciót hordozott, és a leggyakrabban (78%) az NS3 D168 pozícióban lévő szubsztitúciót figyelték meg. Ezen kívül a szimeprevir rezisztenciát 1a és 1b genotípusú HCV replikon vizsgálattal értékelték, a klinikai izolátumokból származó, lokalizáció irányította NS3 szekvenciákat hordozó mutáns és kiméra replikonok alkalmazásával. Az NS3 43, 80, 122, 155, 156 és 168 pozíciókban lévő aminosav szubsztitúciók csökkentették az in vitro szimeprevir aktivitást. Az olyan szubsztitúciók, mint a D168V vagy A és R155K rendszerint a szimeprevirre való érzékenység nagymértékű csökkenésével jártak in vitro (EC50 > 50-szeres változás), miközben az egyéb szubsztitúciók, mint például a Q80K vagy R, S122R és D168E in vitro alacsony szintű rezisztenciát mutattak (EC50 2-szeres és 50-szeres változás között). Más szubsztitúciók, mint például a Q80G vagy L, S122G, N vagy T nem csökkentette a szimeprevir aktivitást (EC50 2-szeres változás). Az NS3 80, 122, 155 és/vagy 168 pozíciókban történő aminosav szubsztitúciók, ha egyedül fordultak elő, in vitro alacsony szintű szimeprevir rezisztenciával társultak, és a szimeprevir aktivitást több mint 50-szeresével csökkentették, ha kombinációban jelentkeztek.

Rezisztencia klinikai vizsgálatokban

Azoknak a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adott 150 mg szimeprevirrel kezelt betegek összesített analízisében, akik a kontrollos fázis II és fázis III klinikai vizsgálatokban (C205-ös, C206-os, C208-as, C216-os, HPC3007-es vizsgálat) nem érték el SVR-t, az NS3 80, 122, 155 és/vagy 168 pozíciókban jelentkező aminosav szubsztitúciót észleltek a 197 beteg közül 180-nál (91%). A D168V és R155K szubsztitúciók önmagukban vagy ezekben a pozíciókban más mutációkkal kombinációban fordultak elő a leggyakrabban (10. táblázat). Ezeknek az előforduló szubsztitúcióknak a legtöbbjéről kimutatták, hogy sejttenyészet replikon vizsgálatban csökkentik a szimeprevir HCV-ellenes aktivitását.

SVR-t el nem érő betegeknél a szimeprevir-kezelés hatására kialakuló aminosav-szubsztitúció 1-es genotípusú HCV altípus-specifikus mintázatát figyelték meg. Az 1a genotípusú HCV-fertőzött betegeknél elsősorban önmagában R155K vagy az NS3 80, 122 és/vagy 168 pozíciókban kialakult aminosav-szubsztitúciókkal kombinációban lévő szubsztitúciók fordultak elő, miközben az 1b genotípusú HCV-fertőzött betegeknél a leggyakrabban előforduló szubsztitúció a D168V volt

(10. táblázat). Azoknál az 1a genotípusú HCV-fertőzött betegeknél, akiknél a kiindulási aminosav-szubsztitúció a Q80K volt, a kezelés sikertelenségekor leggyakrabban megfigyelt, kialakuló szubsztitúció az R155K volt.

10. táblázat: Az összesített fázis II és fázis III vizsgálatokban a kezelés hatására kialakuló aminosav-szubsztitúció: olyan betegek, akik peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adott 150 mg szimeprevir mellett nem értek el SVR-t

Az NS3-on kialakuló

Minden HCV

1a genotípus1

1b genotípus

aminosav-szubsztitúció

genotípus

 

 

 

 

 

N = 197

N = 116

N = 81

 

% (n)

% (n)

% (n)

Az NS3 43, 80, 122,

91,4%

(180)

94,8% (110)

86,4%

(70)

155, 156 vagy 168

 

 

 

 

 

 

pozícióban kialakuló

 

 

 

 

 

 

bármilyen szubsztitúció2

 

 

 

 

 

 

D168E

15,7% (31)

14,7%

(17)

17,3%

(14)

D168V

31,0% (61)

10,3%

(12)

60,5%

(49)

Q80R3

7,6%

(15)

4,3%

(5)

12,3%

(10)

R155K

45,2% (89)

76,7%

(89)

0% (0)

Q80X+D168X4

8,1%

(16)

4,3%

(5)

13,6%

(11)

R155X + D168X4

9,1%

(18)

12,9%

(15)

3,7%

(3)

Q80K3, S122A/G/I/T3,

 

 

 

 

 

 

S122R, R155Q, D168A,

Kevesebb, mint 10%

Kevesebb, mint 10%

Kevesebb, mint 10%

D168F3, D168H,

D168T, I170T5

 

 

 

 

 

 

1Tartalmazhat néhány nem 1a/1b genotípusú HCV-fertőzött beteget.

2Önmagában vagy más szubsztitúciókkal kombinációban (beleértve a keverékeket is).

3Csak az NS3 80, 122, 155 és/vagy 168 pozícióinak egyikén vagy többjén felmerülő egyéb szubsztitúciókkal kombinációban észlelt szubsztitúciók.

4Az ezekkel a kombinációkkal bíró betegek az adott individuális szubsztitúciót leíró más sorokban is szerepelnek. Az X több aminosavat jelent. Egyéb kettes vagy hármas mutációkat is megfigyeltek, alacsonyabb gyakorisággal.

5Két betegnél egyszeri I170T szubsztitúció fordult elő.

Megjegyzés: a kezelés sikertelenségének időpontjában in vitro csökkent szimeprevir aktivitással járó, NS3 43 és 156 pozícióban kialakult szubsztitúciókat nem figyeltek meg.

A 4-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegekkel végzett HPC3011-es vizsgálatban 32 betegből

28 olyan betegnek (88%), aki nem ért el SVR-t, volt NS3 80, 122, 155, 156 és/vagy 168 pozíciókban kialakuló aminosav szubsztitúciója (szubsztitúciók főleg a 168-as pozícióban; 32 betegből 24-nél [75%]), hasonlóan az 1-es genotípussal fertőzött betegeknél megfigyelt aminosav szubsztitúciók kialakulásához.

A 12 vagy 24 hétig szofoszbuvirral kombinált szimeprevirrel (ribavirinnel vagy anélkül) kezelt, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő, olyan betegek többsége, akik a tartós virológiai választ virológiai okok miatt nem érték el, és a rendelkezésre álló szekvenálási adatok szerint a 168-as pozícióban és/vagy az R155K pozícióban kialakult NS3 aminosav szubsztitúciójuk volt, az alábbi vizsgálatokban vett részt: 6 beteg közül 5 a HPC2002-es vizsgálatban, 3 beteg közül 1 a HPC3017-es vizsgálatban, és 13 beteg közül 11 a HPC3018-as vizsgálatban. A kialakult NS3 aminosav szubsztitúció hasonló volt az azoknál a betegeknél megfigyelthez, akik a peginterferon alfával és a ribavirinnal kombinált szimeprevir-kezelést követően nem értek el tartós virológiai választ. Szofoszbuvir-rezisztenciával járó, kialakult NS5B aminosav szubsztitúciót nem észleltek olyan betegeknél, akik a 12 vagy 24 hetes, szofoszbuvirral kombinált szimeprevir- (ribavirinnel vagy anélkül) kezelést követően nem értek el tartós virológiai választ.

Rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók perzisztálása

A szimeprevir-rezisztens NS3 aminosav-szubsztitúciók perzisztálását a terápiás sikertelenséget követően értékelték.

A kontrollos, fázis II és fázis III vizsgálatokban a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adott 150 mg szimeprevirrel kezelt betegek összesített analízisében a kezelés következtében kialakuló szimeprevir-rezisztencia variánsok 180 beteg közül 90-nél (50%) a 28 hetes medián követési idő

(tartomány 0-70 hét) után nem voltak tovább kimutathatók a vizsgálat végén. Negyvennyolc beteg közül 32-nél (67%) az egyszeri D168V, és 66 beteg közül 34-nél (52%) az egyszeri R155K szubtitúció esetén a megfelelő, a kezelés következtében kialakuló variáns nem volt tovább kimutatható a vizsgálat végén.

Egy korábbi fázis II vagy fázis III vizsgálatban szimeprevirrel kombinációban adott peginferon alfával és ribavirinnel SVR-t el nem érő betegekkel végzett három éves követéses vizsgálatból származó adatok azt mutatták, hogy ezeknek a betegeknek a 86%-ánál (37/43) a korábbi vizsgálatban a sikertelenség idején kialakuló mutációk a 180 hetes medián időtartamú (tartomány 47-230 hét) követést követően nem voltak többé kimutathatók (HPC3002-vizsgálat).

A szimeprevir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók kialakulásának és perzisztálásának hosszú távú klinikai hatása nem ismert.

A kiindulási HCV polimorfizmusnak a terápiás válaszra gyakorolt hatása

Elemzéseket végeztek a természetesen kialakuló, kiindulási NS3/4A aminosav-szubsztitúciók (polimorfizmusok) és a kezelés kimenetele közötti összefüggések feltárására.

Az in vitro csökkent szimeprevir-aktivitással járó, 43-as, 80-as, 122-es, 155-ös, 156-os és/vagy 168-as NS3 pozíciókban a kiindulási polimorfizmusok rendszerint nem voltak gyakoriak (1,3%) az 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél (n = 2007; a peginterferon alfával és ribavirinnal kombinált szimeprevirrel végzett, összesített fázis II és fázis III vizsgálatok), kivéve az 1a-genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél a Q80K szubsztitúciót, amit az 1a-genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek 30%-ánál, és az 1b-genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek 0,5%-ánál észleltek. Európában a prevalencia alacsonyabb volt, az 1a-genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél 19% (73/377), és az 1b-genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél 0,3% (3/877) volt.

A 4-es genotípussal fertőzött betegeknél Q80K polimorfizmust nem észleltek.

A Q80K jelenléte a vizsgálat megkezdésekor alacsonyabb SVR arányokkal járt a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevirrel kezelt, 1a genotípusú HCV betegeknél (19., 21., 22. táblázat).

Kereszt-rezisztencia

Azoknál a szimeprevirrel kezelt betegeknél, akik a klinikai vizsgálatokban nem értek el SVR-t (pl. R155K), a kezelés hatására kialakuló NS3 aminosav-szubsztitúciók némelyikéről kimutatták, hogy csökkenti a telaprevir, a boceprevir és más, NS3/4A proteáz inhibitorok HCV-ellenes aktivitását. Az SVR-t el nem elérő betegeknél a korábbi szimeprevir-expozíciónak a későbbi HCV NS3/4A proteáz inhibitor-alapú kezelési rendek hatásosságára gyakorolt hatását nem igazolták. Nincsenek a szimeprevir hatásosságára vonatkozó klinikai adatok olyan betegekről, akiknek az anamnézisében NS3/4A proteáz inhibitor telaprevir- vagy boceprevir-expozíció szerepel.

A különböző hatásmechanizmusú, direkt hatású antivirális szerek között kereszt-rezisztencia nem várható. A vizsgált szimeprevir-rezisztens variánsok érzékenyek maradtak a tipikus HCV nukleozid- és nem nukleozid polimeráz inhibitorokra és az NS5A-inhibitorokra. Az NS5A inhibitorokkal (L31F/V, Y93C/H), nukleozid polimeráz inhibitorokkal (S282T) és nem nukleozid polimeráz inhibitorokkal (C316N, M414I/L, P495A) szembeni csökkent érzékenységért felelős aminosav-szubsztitúciókat hordozó variánsok in vitro érzékenyek maradtak a szimeprevirre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az összes vizsgálatban az elsődleges végpont a tartós virológiai válasz (SVR) volt, ami a definíciója szerint a kezelés tervezett befejezése utáni (C206-os, C208-as, C212-es, C216-os, HPC2002-es, HPC3007-es és HPC3011-es vizsgálat) vagy a kezelés tényleges befejezése utáni (HPC2014-es, HPC3017-es, HPC3018-as és HPC3021-es vizsgálat) (25 NE/ml-es LLOQ és 15 NE/ml-es kimutathatósági határ, kivéve a HPC2014-es és a HPC3021-es vizsgálatot, ahol az LLOQ és a kimutathatósági határ is egyaránt 15 NE/ml volt) 12. héten (SVR12) vagy 24. héten (SVR24) a mennyiségi kimutathatóság alsó határa alatti (LLOQ) vagy nem kimutatható HCV-RNS volt.

A betegeknek kompenzált májbetegségük volt (beleértve a cirrhosist is), a HCV RNS-ük legalább 10 000 NE/ml volt, és a máj kórszövettani vizsgálati eredménye, ha volt ilyen, krónikus hepatitis C-nek felelt meg.

Szofoszbuvirral kombinált szimeprevir

Az interferon-mentes kezelési rend (szofoszbuvir, naponta egyszer 400 mg) részeként adott szimeprevir (naponta egyszer 150 mg) hatásosságát 1-es vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, olyan betegeknél értékelték, akiket korábban még nem kezeltek, vagy akik korábban már részesültek kezelésben (egy korábbi interferon-alapú kezelést követően) (11. táblázat).

11. táblázat: A szimeprevir + szofoszbuvirral folytatott vizsgálatok: populáció és a vizsgálat tervezetének összefoglalása

Vizsgálat1

Populáció

A bevont

A vizsgálat tervezetének

 

 

betegek

összefoglalása

 

 

száma

 

HPC3017

1-es genotípus, korábban még nem

8 vagy 12 hét SMV +

(OPTIMIST-1;

kezelt vagy korábban már kezelt2,

 

szofoszbuvir

fázis III)

cirrhosis nélkül

 

 

HPC3018

1-es genotípus, korábban még nem

12 hét SMV + szofoszbuvir

(OPTIMIST-2;

kezelt vagy korábban már kezelt2,

 

 

fázis III)

kompenzált cirrhosissal

 

 

HPC2002

1-es genotípusú, korábban még nem

12 vagy 24 hét SMV +

(COSMOS;

kezelt vagy null-reszponderek3,

 

szofoszbuvir, ribavirinnel vagy

fázis II)

kompenzált cirrhosissal vagy

 

anélkül4

 

cirrhosis nélkül

 

 

HPC2014

4-es genotípus, korábban még nem

betegek cirrhosis nélkül: 8

(OSIRIS;

kezelt vagy korábban már kezelt2,

 

vagy 12 hét SMV +

fázis II)

kompenzált cirrhosissal vagy

 

szofoszbuvir

 

cirrhosis nélkül

 

betegek cirrhosissal 12 hét

 

 

 

SMV + szofoszbuvir

HPC3021

4-es genotípus, korábban még nem

12 hét SMV + szofoszbuvir

(PLUTO;

kezelt vagy korábban már kezelt2,

 

 

fázis III)

kompenzált cirrhosissal vagy

 

 

 

cirrhosis nélkül

 

 

SMV = szimeprevir.

1Nyílt elrendezésű, randomizált, kivéve a HPC3018-es és HPC3021-es vizsgálatokat, amelyek egykarosak voltak, és a HPC2014-es vizsgálatot, ami részben volt randomizált.

2Beleértve a korábbi, ribavirinnel vagy anélkül adott interferon-kezelésre (pegilált vagy nem pegilált) relapszálókat, részlegesen reagálókat vagy null-reszpondereket is.

3A korábbi, peginterferon alfával és ribavirinnel végzett kezelésre.

4Testtömegen alapuló, napi kétszeri ribavirin adagolás, a ribavirin Alkalmazási előírása szerint.

Hatásosság a 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél

OPTIMIST-1 és OPTIMIST-2

A HPC3017-es (OPTIMIST-1) és HPC3018-as (OPTIMIST-2) vizsgálatokban a betegek 8 hétig (csak a HPC3017) vagy 12 hétig (HPC3017 és HPC3018) kaptak szimeprevirt + szofoszbuvirt (lásd

11. táblázat). A HPC3017-es vizsgálatba cirrhosis nélküli betegeket vontak be. A HPC3018-as vizsgálatba cirrhosisos betegeket vontak be (12. táblázat).

12. táblázat: Demográfiai és kiindulási jellemzők (HPC3017- es HPC3018-as vizsgálat)

 

HPC3017

HPC3018

 

N = 310

N = 103

Életkor (évek)

 

 

Medián (tartomány)

56 (19-70)

58 (29-69)

% 65 éves kor felett

6%

6%

Férfi nem

55%

81%

Rassz

 

 

Fehérbőrű

80%

81%

Fekete bőrű/Afro-amerikai

18%

19%

Hispán

16%

16%

BMI ≥ 30 kg/m2

34%

40%

Medián kiindulási HCV-RNS-szint (log10 NE/ml)

6,8

6,8

Cirrhosis jelenléte

 

 

nincs cirrhosis

100%

0%

van cirrhosis

0%

100%

Korábbi kezelési előzmény

 

 

korábban még nem kezelt

70%

49%

kezelésben már részesült1

30%

51%

IL28B genotípus

 

 

CC

27%

28%

nem CC

73%

72%

HCV geno/altípus és Q80K polimorfizmus megléte a vizsgálat megkezdésekor a HCV 1a genotípus esetén

HCV 1a genotípus

75%

70%

Q80K-val

41%

47%

HCV 1b genotípus

25%

30%

1Beleértve a korábbi, ribavirinnel vagy anélkül adott interferon-kezelésre (pegilált vagy nem pegilált) relapszálókat, részlegesen reagálókat vagy null-reszpondereket, valamint az interferon-intoleráns betegeket is.

A 8 hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó, cirrhosis nélküli betegeknél a teljes SVR12 arány 83% volt (128/155). Az összes, SVR12-t nem elérő betegnél virális relapszus alakult ki (17%; 27/155). A 12 hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó, cirrhosisos és cirrhosis nélküli betegek válaszadási arányait a 13. táblázat mutatja.

13. táblázat: A kezelés kimenetele az 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő, 12 hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó betegeknél (HPC3017- es és HPC3018-as vizsgálat)

A kezelés kimenetele

Cirrhosis nélküli betegek

Betegek cirrhosissal

 

N = 155

N = 103

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

97% (150/155)1

83% (86/103)1

A kezelés kimenetele az SVR12 nélküli betegeknél

 

Kezelés közbeni terápiás

0% (0/155)

3% (3/103)

sikertelenség2

Viralis relapsus3

3% (4/154)

13% (13/99)

SVR12 arányok kiválasztott alcsoportoknál

 

Korábbi kezelési előzmény

 

 

korábban még nem kezelt

97% (112/115)

88% (44/50)

kezelésben már részesült4

95% (38/40)

79% (42/53)

HCV geno/altípus és Q80K polimorfizmus megléte a vizsgálat megkezdésekor a HCV 1a genotípus esetén

1a genotípus

97% (112/116)

83% (60/72)

Q80K-val

96% (44/46)

74% (25/34)

Q80K nélkül

97% (68/70)

92% (35/38)

1b genotípus

97% (38/39)

84% (26/31)

1Szuperior versus historikus kontroll arány (a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált, direkt hatású vírusellenes szerekkel végzett engedélyezett kezelések historikus SVR arányai).

2A 3, kezelés közbeni sikertelenséget mutató beteg közül 2 betegnél tapasztaltak virális áttörést, és egy beteg hagyta abba idő előtt a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt.

3A virális relapszus-arányait úgy számították, hogy a kezelés befejezéskor nem kimutatható (vagy nem bizonyítottan kimutatható) HCV-RNS-ű betegek kerültek a nevezőbe.

4Beleértve a korábbi, ribavirinnel vagy anélkül adott interferon-kezelésre (pegilált vagy nem pegilált) relapszálókat, részlegesen reagálókat vagy null-reszpondereket.

COSMOS

A HPC2002-es vizsgálatban (COSMOS) az F0-F2 METAVIR fibrosis pontszámú korábbi null-reszponderek, vagy a korábban még nem kezelt és F3-F4 METAVIR fibrosis pontszámú korábbi null-reszponderek és kompenzált májbetegségben szenvedők 12 vagy 24 hétig kaptak szimeprevirt + szofoszbuvirt, ribavirinnel vagy anélkül (lásd 11. táblázat). A 167 bevont beteg medián életkora 57 év volt (tartomány: 27-70 év; 5%-uk volt 65 évnél idösebb); 64%-uk volt férfi; 81%-uk volt fehér bőrű, 19%-uk fekete bőrű vagy afro-amerikai, és 21%-uk hispán; 37%-uknál volt a BMI ≥ 30 kg/m2; a medián kiindulási HCV-RNS-szint 6,7 log10 NE/ml volt; 75%-uknak nem volt cirrhosisa (METAVIR fibrosis pontszám: F0-3), és 25%-uknak volt cirrhosisa (METAVIR fibrosis pontszám: F4); 78%-uknak volt HCV 1a genotípusa, amelyből 45%-uk hordozott Q80K-t a vizsgálat megkezdésekor, és 22%-uknak volt HCV 1b genotípusa; 86%-uknak volt nem CC IL28B allélje (CT vagy TT); 76%-uk volt korábbi null-reszponder a peginterferon alfára és a ribavirinre, és 24%-uk korábban még nem kapott kezelést.

A 14. táblázat mutatja a 12 hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt ribavirinnel vagy anélkül kapó, cirrhosis nélküli betegek (METAVIR fibrosis pontszám: F0-3) válaszadási arányait: a kezelés 24 hétre történő kiterjesztése a 12 hetes kezeléshez viszonyítva nem emelte a válaszadási arányokat. A ribavirin alkalmazásának és a korábbi kezelési státusznak (korábban még nem kezelt és korábbi null-reszponderek) nem volt a kezelés kimenetelére gyakorolt hatása. A teljes SVR12 arányok hasonlóak voltak a szimeprevirt + szofoszbuvirt ribavirinnel vagy anélkül kapó betegeknél. A 12 vagy 24 hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó, cirrhosisos betegek (METAVIR fibrosis pontszám: F4) válaszadási arányait a 15. táblázat mutatja.

14. táblázat: A kezelés kimenetele a cirrhosis nélküli, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő, 12 hétig ribavirinnel vagy anélkül szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó betegeknél (HPC2002-es vizsgálat)

A kezelés kimenetele

szimeprevir + szofoszbuvir

szimeprevir + szofoszbuvir +

 

N = 21

ribavirin

 

% (n/N)

N = 43

 

 

 

% (n/N)

SVR12

95%

(20/21)

95%

(41/43)

A kezelés kimenetele az SVR12 nélküli betegeknél

 

 

Kezelés közbeni

0%

(0/21)

0%

(0/43)

sikertelenség

 

 

 

 

Viralis relapsus1

5%

(1/21)

5%

(2/43)

1A virális relapszus-arányait úgy számították, hogy a kezelés befejezéskor nem kimutatható HCV-RNS-ű és a legalább egy kontroll HCV-RNS méréssel rendelkező betegek kerültek a nevezőbe.

15. táblázat: A kezelés kimenetele a cirrhosisos, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő,

12 vagy 24 hétig ribavirinnel vagy anélkül szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó betegeknél (HPC2002-es vizsgálat)

A kezelés

 

12 hét

24 hét

 

kimenetele

szimeprevir +

szimeprevir +

szimeprevir +

 

szimeprevir +

 

szofoszbuvir

 

szofoszbuvir

szofoszbuvir

 

szofoszbuvir

 

 

 

+ ribavirin

 

 

+ ribavirin

 

N = 7

 

N = 11

N = 10

 

N = 13

 

% (n/N)

 

% (n/N)

% (n/N)

 

% (n/N)

SVR12

86% (6/7)

 

91% (10/11)

100% (10/10)

 

92% (12/13)

A kezelés kimenetele az SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni terápiás

sikertelenség1

0% (0/7)

0% (0/11)

0% (0/10)

8% (1/13)

Viralis relapsus2

14% (1/7)

9% (1/11)

0% (0/10)

0% (0/12)

1Az egyetlen, kezelés közbeni sikertelenséget mutató beteg abbahagyta a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt.

2A virális relapszus-arányait úgy számították, hogy a kezelés befejezéskor nem kimutatható HCV-RNS-ű és a legalább egy kontroll HCV-RNS méréssel rendelkező betegek kerültek a nevezőbe.

Hatásosság a 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőtteknél

A HPC2014-es vizsgálatban (OSIRIS) a betegek 8 hétig (betegek cirrhosis nélkül) vagy 12 hétig (a cirrhosisos vagy cirrhosis néküli betegek) kaptak szimeprevirt + szofoszbuvirt (lásd 11. táblázat). A 63 bevont beteg medián életkora 51 év volt (tartomány: 24-68 év; 2%-uk volt 65 évnél idősebb); 54%-uk volt férfi; 81%-uk volt fehér bőrű, 19%-uk fekete bőrű vagy afro-amerikai, és 21%-uk hispán; 43%-uknál volt a BMI ≥ 30 kg/m2; a medián kiindulási HCV-RNS-szint 6,01 log10 NE/ml volt; 37%-uknak volt cirrhosisa; 30%-uknak volt 4a genotípusú HCV fertőzése, és 56%-uknak volt 4c vagy 4d genotípusú HCV fertőzése; 79%-uknak volt nem CC IL28B allélje (CT vagy TT); 52%-uk korábban még nem kapott kezelést, és 48%-uk kapott már korábban kezelést.

A HPC3021-es vizsgálatban (PLUTO) a betegek 12 hétig kaptak szimeprevirt + szofoszbuvirt (lásd 11. táblázat). A 40 bevont beteg medián életkora 51 év volt (tartomány: 29-69 év; 5%-uk volt 65 évnél idösebb); 73%-uk volt férfi; 81%-uk volt fehér bőrű, 19%-uk fekete bőrű vagy afro-amerikai, és 21%-uk hispán; 18%-uknál volt a BMI ≥ 30 kg/m2; a medián kiindulási HCV-RNS-szint

6,35 log10 NE/ml volt; 18%-uknak volt cirrhosisa; 25%-uknak volt 4a genotípusú HCV fertőzése, és 73%-uknak volt 4d genotípusú HCV fertőzése; 85%-uknak volt nem CC IL28B allélje (CT vagy TT); 33%-uk korábban még nem kapott kezelést, és 68%-uk kapott már korábban kezelést.

A 8 hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó, cirrhosis nélküli betegeknél a teljes SVR12 arány 75% volt (15/20). Az összes, SVR12-t nem elérő betegnél virális relapszus alakult ki (25%; 5/20). A

12 hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó, összes cirrhosisos és cirrhosis nélküli beteg SVR12-t ért el (16. táblázat).

16. táblázat: A kezelés kimenetele az 4-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő, 12 hétig szimeprevirt + szofoszbuvirt kapó betegeknél (HPC2014-es és HPC3021-es vizsgálat)

A kezelés kimenetele

HPC2014-es vizsgálat

HPC3021-es vizsgálat

 

N = 43

N = 40

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

100% (43/43)

100% (40/40)

nincs cirrhosis

100% (20/20)

100% (33/33)

van cirrhosis

100% (23/23)

100% (7/7)

Peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevir

A peginterferon alfával és ribavirinnal kombinált szimeprevir hatásosságát olyan HIV-1 társfertőzésben szenvedő vagy anélküli, 1-es vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél értékelték, akiket korábban még nem kezeltek, vagy akik korábban már részesültek kezelésben (korábbi interferon-alapú kezelést követően) (17. és 18. táblázat).

17. táblázat:

A szimeprevir + peginterferon alfa + ribavirinnel folytatott vizsgálatok:

 

populáció és a vizsgálati terv összefoglalása

 

 

 

 

 

 

Vizsgálat1

 

Populáció

Bevont

Vizsgálati terv összefoglalása

 

 

 

betegek

 

 

 

 

száma

 

C208 - C216

 

1-es genotípusú, korábban

12 hetes SMV + peg-IFN-alfa +

(QUEST-1 és

 

még nem kezelt betegek,

 

RBV, amit 12 hetes vagy 36 hetes

QUEST-2;

 

kompenzált cirrhosissal vagy

 

peg-IFN-alfa + RBV követett3;

fázis III)

 

cirrhosis nélkül

 

kontroll-csoport: 48 hetes placebo +

HPC3007

 

1-es genotípusú, korábban

peg-IFN-alfa + RBV

(PROMISE;

 

relapszuson átesett betegek2,

 

 

fázis III)

 

kompenzált cirrhosissal vagy

 

 

 

 

cirrhosis nélkül

 

 

C206

 

1-es genotípusú, korábban már

12, 24 vagy 48 hetes SMV, 48 hetes

(ASPIRE;

 

kezelt4 betegek, kompenzált

 

peg-IFN-alfa + RBV-nel

fázis II)

 

cirrhosissal vagy cirrhosis

 

kombinálva;

 

 

nélkül

 

kontroll-csoport: 48 hetes placebo +

 

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV

C212

 

1-es genotípus, korábban még

korábban még nem kezelt vagy

(fázis III)

 

nem kezelt vagy korábban már

 

korábban relapszuson átesett betegek

 

 

kezelt4, HCV/HIV-1

 

cirrhosis nélkül: 12 hetes SMV +

 

 

társfertőzésben szenvedő

 

peg-IFN-alfa + RBV, amit 12 hetes

 

 

betegek, kompenzált

 

vagy 36 hetes peg-IFN-alfa + RBV

 

 

cirrhosissal vagy cirrhosis

 

követett3;

 

 

nélkül

 

korábbi non-reszponder (részlegesen

 

 

 

 

reagálók és null-reszponderek),

 

 

 

 

betegek cirrhosis nélkül, és minden

 

 

 

 

korábban még nem kezelt és

 

 

 

 

korábban kezelésben már részesült

 

 

 

 

cirrhosisos beteg: 12 hetes SMV +

 

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV, amit 36 hetes

 

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV követett;

HPC3011

 

4-es genotípus, korábban még

korábban még nem kezelt vagy

(RESTORE;

 

nem kezelt vagy korábban már

 

korábban relapszuson átesett

fázis III)

 

kezelt4, kompenzált

 

betegek: 12 hetes SMV +

 

 

cirrhosissal vagy cirrhosis

 

peg-IFN-alfa + RBV, amit 12 hetes

 

 

nélkül

 

vagy 36 hetes peg-IFN-alfa + RBV

 

 

 

 

követett3;

 

 

 

 

Korábban kezelésre nem reagáló

 

 

 

 

betegek, (részlegesen reagálók és

 

 

 

 

null-reszponderek): 12 hetes SMV +

 

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV, amit 36 hetes

 

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV követett;

peg-IFN-alfa = peginterferon alfa; RBV = ribavirin (testtömegen alapuló, napi kétszeri ribavirin adagolás, a ribavirin Alkalmazási előírása szerint); SMV = szimeprevir.

1Kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, kivéve a C212-es és a HPC3011-es vizsgálatokat, amelyek nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatok voltak.

2Relapszálók a korábbi, interferon-alapú kezelés után.

3A peg-IFN-alfa és RBV kezelés teljes terápiás időtartamát a válaszreakció határozta meg. A HCV-kezelés tervezett teljes időtartama 24 hét volt, ha az alábbi, kezelés közbeni, protokoll-definiált, kezelésre adott válaszreakciótól függő kezelés kritériumai teljesültek: HCV-RNS < 25 NE/ml kimutatható vagy nem kimutatható a 4. héten, ÉS nem kimutatható HCV-RNS a 12. héten. A HCV kezelés esetén a kezelés leállításának szabályait annak biztosítása érdekében alkalmazták, hogy a kezelés alatt inadekvát virológiai választ mutató betegeknél alkalmas időben abbahagyják a kezelést.

4Beleértve a korábbi, ribavirinnel adott peginterferon-kezelésre relapszálókat, részlegesen reagálókat vagy null-reszpondereket is.

18. táblázat: A szimeprevir + peginterferon alfa + ribavirinnel folytatott vizsgálatok: demográfiai és kiindulási jellemzők

 

Összesített

HPC3007

C206

C2121

HPC3011

 

C208 és C216

 

 

 

 

 

N = 785

N = 393

N = 462

N = 106

N = 107

Életkor (évek)

 

 

 

 

 

Medián (tartomány)

47 (18-73)

52 (20-71)

50 (20-69)

48 (27-67)

49 (27-69)

% 65 éves kor felett

2%

3%

3%

2%

5%

Férfi nem

56%

66%

67%

85%

79%

Rassz

 

 

 

 

 

Fehérbőrű

91%

94%

93%

82%

72%

Fekete bőrű/Afroamerikai

7%

3%

5%

14%

28%

Ázsiai

1%

2%

2%

1%

-

Hispán

17%

7%

-

6%

7%

BMI ≥ 30 kg/m2

23%

26%

25%

12%

14%

Kiindulási HCV-RNS-szint

78%

84%

86%

86%

60%

> 800 000 NE/ml

 

 

 

 

 

METAVIR fibrosis pontszám

 

 

 

 

 

74%

69%

63%

67%

57%

F3

16%

15%

19%

19%

14%

F4

10%

15%

18%

13%

29%

IL28B genotípus

 

 

 

 

 

CC

29%

24%

18%

27%

8%

CT

56%

64%

65%

56%

58%

TT

15%

12%

18%

17%

35%

HCV geno/altípus és Q80K polimorfizmus megléte a vizsgálat megkezdésekor a HCV 1a genotípus esetén

HCV 1a genotípus

48%

42%

41%

82%

-

Q80K-val

34%

31%

27%

34%

-

HCV 1b genotípus

51%

58%

58%

17%

-

HCV 4a -4d genotípus

-

-

-

-

42% - 24%

Korábbi kezelési előzmény

 

 

 

 

 

korábban még nem kezelt

100%

-

-

50%

33%

kezelésben már részesült2

-

 

 

 

 

korábbi relapszáló

 

100%

40%

14%

21%

korábban részleges

 

-

35%

9%

9%

választ adó

 

 

 

 

 

korábbi

 

-

25%

26%

37%

null-reszponder

 

 

 

 

 

1HCV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegek.

2Korábban peginterferon alfával és ribavirinnel végzett kezelt betegek.

Hatásosság a korábban még nem kezelt, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél

A C208-as (QUEST-1) és C216-os (QUEST-2) vizsgálatokban a korábban még nem kezelt betegek szimeprevirt (naponta egyszer 150 mg) + peginterferon alfát + ribavirint kaptak 12 hétig, amit további 12 vagy 36 hétig peginterferon alfa + ribavirin adása követett (lásd 17. és 18. táblázat). A C208-as vizsgálatban minden beteg peginterferon alfa-2a-t kapott. A C216-os vizsgálatban a betegek 69%-a kapott peginterferon alfa-2a-t, és 31%-a kapott peginterferon alfa-2b-t.

A 19. táblázat az 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő, korábban még nem kezelt betegek válaszadási arányait mutatja.

19. táblázat: A kezelés kimenetele a korábban nem kezelt, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél

A kezelés kimenetele

szimeprevir + peginterferon +

 

placebo + peginterferon +

 

 

ribavirin

 

ribavirin

 

 

N = 521

 

N = 264

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

Teljes SVR12

80% (419/521)1

50% (132/264)

A kezelés kimenetele az SVR12

nélküli betegeknél

 

 

Kezelés közbeni terápiás

8% (42/521)

33% (87/264)

sikertelenség

 

 

 

 

Virális relapszus2

11% (51/470)

23% (39/172)

SVR12 arányok kiválasztott

alcsoportoknál

 

 

METAVIR fibrosis pontszám

 

 

 

 

 

84% (317/378)

 

55% (106/192)

 

68% (89/130)

 

36% (26/72)

F4

 

60% (29/48)

 

34% (11/32)

IL28B genotípus

 

 

 

 

CC

 

95% (144/152)

 

80% (63/79)

CT

 

78% (228/292)

 

41% (61/147)

TT

 

61% (47/77)

 

21% (8/38)

HCV geno/altípus és Q80K polimorfizmus megléte a HCV 1a genotípus esetén

1a genotípus

 

75% (191/254)

 

47% (62/131)

Q80K-val

 

58% (49/84)

 

52% (23/44)

Q80K nélkül

 

84% (138/165)

 

43% (36/83)

1b genotípus

 

85% (228/267)

 

53% (70/133)

1p < 0,001.

2A virális relapszus-arányait úgy számították, hogy a kezelés tényleges befejezéskor nem kimutatható HCV RNS-ű betegek kerültek a nevezőbe. Beleértve 4 szimeprevirrel kezelt olyan beteget is, akiknél az SVR12 után tapasztaltak relapszust.

A szimeprevirrel kezelt betegek 88%-a (459/521) volt alkalmas egy összesen 24 hetes terápiás időtartamra; ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 88% volt. A szimeprevirrel kezelt betegek 79%-ának (404/509) volt nem kimutatható HCV RNS-e a 4. héten; ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 90% volt. A szimeprevirrel kezelt betegek aránya, akiknél a 4. héten a HCV RNS < 25 NE/ml kimutatható volt 14% volt (70/509); 67%-uk ért el SVR12-t.

A C208-as és C216-os vizsgálatok összesített analízisében a szimeprevirrel kezelt, a vizsgálat megkezdésekor Q80K polimorfizmusú, 1a-genotípusú HCV-fertőzött betegek 69%-a (58/84) volt alkalmas egy összesen 24 hetes terápiás időtartamra. Ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 78% volt. A szimeprevirrel kezelt, a vizsgálat megkezdésekor Q80K polimorfizmusú, 1a-genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek 65%-ának (53/81) volt nem kimutatható HCV-RNS-e a 4. héten. Ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 79% volt.

Az SVR12 arányok statisztikailag szignifikánsan magasabbak voltak a szimeprevirt peginterferon alfa-2a-val vagy peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kapó betegeknél (sorrendben 88% és 78%), mint a placebót peginterferon alfa-2a-val vagy peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kapó betegeknél (sorrendben 62% és 42%) (C216-os vizsgálat).

Hatásosság a korábban már kezelt, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél

A HPC3007- (PROMISE) vizsgálatban a korábbi interferon alapú kezelés után relapszáló betegek szimeprevirt (naponta egyszer 150 mg) + peginterferon alfa 2a-t + ribavirint kaptak 12 hétig, amit további 12 vagy 36 hétig peginterferon alfa-2a + ribavirin adása követett (lásd 17. és 18. táblázat).

A C206-os (ASPIRE) vizsgálatban a korábbi peg-IFN/RBV kezelésre nem reagáló betegek 12, 24 vagy 48 hétig szimeprevirt (naponta egyszer 100 mg vagy 150 mg) kaptak 48 hetes peginterferon alfa-2a + ribavirin-kezeléssel kombinálva (lásd 17. és 18. táblázat).

A 20. táblázat a korábban már kezelt, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél mutatja a válaszadási arányokat. A 21. táblázat a HPC3007-es vizsgálat kiválasztott alcsoportjainál mutatja a tartós virológia válaszarányokat.

20. táblázat: A kezelés kimenetele a korábban már kezelt1, 1-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél (HPC3007-es és C206-os vizsgálat)

A kezelés kimenetele

HPC3007-es vizsgálat

C206-os vizsgálat

 

szimeprevir

placebo

150 mg

placebo

 

% (n/N)

% (n/N)

szimeprevir

% (n/N)

 

 

 

12 hétig

 

 

 

 

% (n/N)

 

SVR2

 

 

 

 

Korábban relapszuson

79% (206/260)3

37% (49/133)

77% (20/26)

37% (10/27)

átesett betegek

 

 

 

 

Korábban részleges

-

-

65% (15/23)

9% (2/23)

választ adó betegek

 

 

 

 

Korábbi

-

-

53% (9/17)

19% (3/16)

null-reszponderek

 

 

 

 

A kezelés kimenetele az SVR nélküli betegeknél

 

 

Kezelés közbeni sikertelenség

 

 

 

Korábban relapszuson

3% (8/260)

27% (36/133)

8% (2/26)

22% (6/27)

átesett betegek

 

 

 

 

Korábban részleges

-

-

22% (5/23)

78% (18/23)

választ adó betegek

 

 

 

 

Korábbi

-

-

35% (6/17)

75% (12/16)

null-reszponderek

 

 

 

 

Viralis relapsus4

 

 

 

 

Korábban relapszuson

19% (46/249)

48% (45/93)

13% (3/23)

47% (9/19)

átesett betegek

 

 

 

 

Korábban részleges

-

-

6% (1/17)

50% (2/4)

választ adó betegek

 

 

 

 

Korábbi

-

-

18% (2/11)

25% (1/4)

null-reszponderek

 

 

 

 

1Korábban peginterferon alfával és ribavirinnel kezelt betegek.

2SVR: SVR12 a HPC3007-es vizsgálat és SVR24 a C206-os vizsgálat esetén.

3p < 0,001

4A virális relapszus-arányait úgy számították, hogy a kezelés befejezéskor nem kimutatható HCV-RNS-ű és a legalább egy kontroll HCV-RNS méréssel rendelkező betegek kerültek a nevezőbe. HPC3007-es vizsgálat: beleértve 5, szimeprevirrel kezelt olyan beteget is, akiknél az SVR12 után tapasztaltak relapszust.

21.táblázat: SVR12 arányok kiválasztott alcsoportoknál (HPC3007-es vizsgálat)

Alcsoport

szimeprevir + peginterferon

placebo + peginterferon +

 

+ ribavirin

ribavirin

 

% (n/N)

% (n/N)

METAVIR fibrosis pontszám

 

 

82% (137/167)

41% (40/98)

73% (61/83)

24% (8/34)

F4

74% (29/39)

26% (5/19)

IL28B genotípus

 

 

CC

89% (55/62)

53% (18/34)

CT

78% (131/167)

34% (28/83)

TT

65% (20/31)

19% (3/16)

HCV geno/altípus és Q80K polimorfizmus megléte a HCV 1a genotípus esetén

1a genotípus

70% (78/111)

28% (15/54)

Q80K-val

47% (14/30)

30% (6/20)

Q80K nélkül

79% (62/79)

26% (9/34)

1b genotípus

86% (128/149)

43% (34/79)

A HPC3007-es vizsgálatban a szimeprevirrel kezelt betegek 93%-a (241/260) volt alkalmas egy összesen 24 hetes terápiás időtartamra, ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 83% volt. A szimeprevirrel kezelt betegek 77%-ának (200/259) volt nem kimutatható HCV RNS-e a 4. héten; ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 87% volt. A szimeprevirrel kezelt betegek aránya, akiknél a 4. héten a HCV RNS < 25 NE/ml kimutatható volt 18% volt (47/259); 60%-uk ért el SVR12-őt.

A HPC3007-es vizsgálatban a szimeprevirrel kezelt, a vizsgálat megkezdésekor Q80K polimorfizmusú, 1a-genotípusú HCV-fertőzött betegek 80%-a (24/30) volt alkalmas egy összesen 24 hetes terápiás időtartamra. Ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 58% volt. A szimeprevirrel

kezelt, a vizsgálat megkezdésekor Q80K polimorfizmusú, 1a-s genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek 45%-ának (13/29) volt nem kimutatható HCV-RNS-e a 4. héten. Ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 77% volt.

Hatásosság az 1-es genotípusú HCV fertőzésben és HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegeknél

A C212-es vizsgálatban azok a HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegek, akik korábban még nem kaptak kezelést vagy nem reagáltak a korábbi peg-IFN/RBV-kezelésre, szimeprevirt (naponta egyszer 150 mg) + peginterferon alfa 2a-t + ribavirint kaptak 12 hétig, amit további 12 vagy 36 hétig peginterferon alfa-2a + ribavirin adása követett (lásd 17. és 18. táblázat). A betegek 88%-a (n = 93) kapott HIV-ellenes kezelést, leggyakrabban 2 nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort + raltegravirt. A medián kiindulási CD4+ sejtszám a nagyon aktív antiretrovirális kezelést (HAART) kapó betegeknél 561 x 106 sejt/ml (tartomány: 275-1407 x 106 sejt/ml) volt.

A 22. táblázat az 1-es genotípusú HCV fertőzésben és HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegek válaszadási arányait mutatja.

22. táblázat: A kezelés kimenetele az 1-es genotípusú HCV fertőzésben és HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegeknél (C212-es vizsgálat)

A kezelés kimenetele

Korábban nem

 

Korábban

 

Korábban

Korábbi

 

kezelt betegek

 

visszaeső

 

részleges

null-reszponderek

 

 

 

betegek

 

választ adó

 

 

 

 

 

 

betegek

 

 

N = 53

 

N = 15

 

N = 10

N = 28

 

% (n/N)

 

% (n/N)

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

79% (42/53)1

87% (13/15)

70% (7/10)

57% (16/28)1

A kezelés kimenetele az SVR12 nélküli betegeknél

 

 

 

Kezelés közbeni terápiás

9% (5/53)

0% (0/15)

20% (2/10)

39% (11/28)

sikertelenség

 

 

 

 

 

 

Viralis relapszus2

10% (5/48)

13% (2/15)

0% (0/7)

12% (2/17)

SVR12 arányok kiválasztott alcsoportoknál

 

 

 

 

 

METAVIR fibrosis pontszám

 

 

 

 

 

 

89% (24/27)

 

78% (7/9)

 

50% (1/2)

57% (4/7)

57% (4/7)

 

100% (2/2)

 

67% (2/3)

60% (6/10)

F4

100% (2/2)

 

100% (1/1)

 

100% (1/1)

60% (3/5)

IL28B genotípus

 

 

 

 

 

 

CC

100% (15/15)

 

100% (7/7)

 

100% (1/1)

80% (4/5)

CT

70% (19/27)

 

100% (6/6)

 

71% (5/7)

53% (10/19)

TT

80% (8/10)

 

0% (0/2)

 

50% (1/2)

50% (2/4)

HCV geno/altípus és Q80K polimorfizmus megléte a HCV 1a genotípus esetén

 

1a genotípus

77% (33/43)

 

83% (10/12)

 

67% (6/9)

54% (13/24)

Q80K-val

86% (12/14)

 

33% (1/3)

 

100% (1/1)

50% (6/12)

Q80K nélkül

72% (21/29)

 

100% (9/9)

 

63% (5/8)

58% (7/12)

1b genotípus

90% (9/10)

 

100% (3/3)

 

100% (1/1)

75% (3/4)

1p < 0,001 korábbi peginterferon alfa és ribavirin kontrollhoz képest.

2A virális relapszus arányait úgy számították, hogy a kezelés tényleges befejezéskor nem kimutatható HCV RNS-ű és a legalább egy kontroll HCV RNS méréssel rendelkező betegek kerültek a nevezőbe. Beletartozik egy korábbi null-reszponder, aki SVR12 után visszaesett beteg, aki korábban HCV-fertőzésen esett át (filogenetikai elemzések alapján).

A szimeprevirrel kezelt, korábban nem kezelt és a korábban visszaeső, nem cirrhosisos betegek 89%-a (54/61) volt alkalmas egy 24 hetes terápiára, ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 87% volt. A szimeprevirrel kezelt, korábban nem kezelt betegek 71%-ánál (37/52), a korábban visszaeső betegek 93%-ánál (14/15), a korábban részleges választ adó betegek 80%-ánál (8/10) és a korábbi null-reszponderek 36%-ánál (10/28) volt nem kimutatható a HCV RNS a 4. héten. Ezeknél a betegeknél az SVR12 arányok sorrendben 89%, 93%, 75% és 90% voltak.

Két betegnél volt HIV virológiai sikertelenség, ami meghatározása szerint a HIV-1-RNS 200 kópia/ml a korábbi < 50 kópia/ml után. A kezelés sikertelensége a szimeprevir-kezelés befejezése utáni 36. és 48. héten jelentkezett.

Hatásosság a 4-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél

A HPC3011-es vizsgálatban (RESTORE) a betegek, akik korábban még nem kaptak kezelést vagy nem reagáltak a korábbi peg-IFN/RBV-kezelésre, szimeprevirt (naponta egyszer 150 mg) + peginterferon alfa 2a-t + ribavirint kaptak 12 hétig, amit további 12 vagy 36 hétig peginterferon alfa-2a + ribavirin adása követett (lásd 17. és 18. táblázat).

A 23. táblázat a 4-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegek válaszadási arányait mutatja.

23. táblázat: A kezelés kimenetele a 4-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél (HPC3011-es vizsgálat)

Kezelés kimenetele

 

Korábban nem

Korábban

Korábban

 

Korábbi

 

 

kezelt betegek

visszaeső

részleges

null-reszponderek

 

 

 

 

betegek

választ adó

 

 

 

 

 

 

 

 

betegek

 

 

 

 

N = 35

N = 22

N = 10

 

N = 40

 

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

 

% (n/N)

SVR12

 

83%

(29/35)

86%

(19/22)

60% (6/10)

40% (16/40)

A kezelés kimenetele az SVR12 nélküli betegeknél

 

 

 

 

Kezelés közbeni terápiás

 

9%

(3/35)

9%

(2/22)

20% (2/10)

 

45% (18/40)

sikertelenség

 

 

 

 

 

 

 

 

Viralis relapszus1

 

9%

(3/35)

5%

(1/22)

20% (2/10)

 

15% (6/40)

SVR12 arányok kiválasztott

alcsoportoknál

 

 

 

 

 

METAVIR fibrosis pontszám

 

 

 

 

 

 

 

 

85%

(22/26)

91%

(10/11)

100% (5/5)

 

47% (8/17)

 

78% (7/9)

82% (9/11)

20% (1/5)

 

35% (7/20)

F4

 

50% (1/2)

78% (7/9)

20% (1/5)

 

36% (5/14)

IL28B genotípus

 

 

 

 

 

 

 

CC

 

100% (7/7)

100% (1/1)

-

 

-

CT

 

82%

(14/17)

82%

(14/17)

60% (3/5)

 

41% (9/22)

TT

 

80% (8/10)

100% (4/4)

60% (3/5)

 

39% (7/18)

1A virális relapszus arányait úgy számították, hogy a kezelés tényleges befejezéskor nem kimutatható (vagy nem igazoltan kimutatható) HCV RNS-ű betegek kerültek a nevezőbe.

A szimeprevirrel kezelt, korábban nem kezelt és a korábban visszaeső betegek 89%-a (51/57) volt alkalmas egy összesen 24 hetes terápiára; ezeknél a betegeknél az SVR12 arány 94% volt. A szimeprevirrel kezelt, korábban nem kezelt, korábban visszaeső, korábban részleges választ adó és korábban null-reszponder betegek sorrendben 80%-ánál (28/35), 90%-ánál (18/20), 40%-ánál (4/10) és 49%-ánál (19/39) volt nem kimutatható HCV RNS-e a 4. héten. Ezeknél a betegeknél az SVR12 arányok sorrendben 96%, 94%, 100% és 68% voltak.

A virális áttörés aránya sorrendben 24% (11/45), 20% (5/25) és 11% (4/36) volt a 4a, 4d és 4/egyéb genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél. A virális áttörés arányában mutatkozó ilyen különbségek klinikai relevanciája nem ismert.

QT távolságot vizsgáló klinikai vizsgálat

A naponta egyszer 150 mg és a 7 napig naponta egyszer adott 350 mg szimeprevir QT távolságra való hatását egy randomizált, kettős-vak, placebo- és pozitív kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), 4 karos, keresztezett vizsgálatban értékelték, 60 egészséges alany esetében. Nem figyeltek meg érdemi változást a QTc távolságban sem az ajánlott, naponta egyszer 150 mg-os adag sem pedig a naponta egyszer 350 mg terápiás dózis fölötti adag esetében.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén 3 éves kortól 18 évesnél fiatalabbakig egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a szimeprevir vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően krónikus vírusos hepatitis C-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A szimeprevir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt alanyoknál és felnőtt, HCV-fertőzött betegeknél értékelték. A szimeprevir plazma-expozíciója (AUC) a HCV-fertőzött betegeknél megközelítőleg 2 - 3-szor magasabb volt, mint amit egészséges alanyoknál észleltek. A szimeprevir plazma Cmax-a és AUC-je a szimeprevir, peginterferon alfa és ribavirin egyidejű alkalmazása alatt hasonló volt ahhoz, mint amikor a szimeprevirt önmagában adták.

Felszívódás

A szimeprevir átlagos abszolút biohasznosulása egyszeri orális 150 mg-os szimeprevir adag étkezést követő adása után 62%. A maximális plazmakoncentrációk (Cmax) típusosan 4-6 órával az adagolást követően alakultak ki.

In vitro humán Caco-2 sejteken végzett kísérletek arra utalnak, hogy a szimeprevir egy P-gp-szubsztrát.

A táplálék felszívódásra gyakorolt hatása

Az étel nélkül történő bevételhez képest a szimeprevir egészséges alanyoknak, étellel együtt történő adása az AUC-t 61%-kal emelte egy magas zsírtartalmú, magas kalóriájú (928 kcal), és 69%-kal egy normál kalóriájú (533 kcal) reggeli után, és a felszívódást sorrendben 1 órával és 1,5 órával késleltette.

A szimeprevirt étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont). Az étel típusa nem befolyásolja a szimeprevir-expozícióját.

Eloszlás

A szimeprevir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (> 99,9%), elsősorban az albuminhoz, és kisebb mértékben az alfa-1-savas glikoproteinhez. A plazmafehérje kötődés nem változik jelentősen a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Biotranszformáció

A szimeprevir a májban metabolizálódik. A humán máj mikroszómákkal végzett in vitro kísérletek azt mutatták, hogy a szimeprevir elsősorban oxidatív metabolizmuson megy keresztül, a máj CYP3A4 rendszere által. A CYP2C8 és a CYP2C19 részvétele nem zárható ki. A CYP3A4 közepesen erős vagy erős inhibitorai jelentősen emelik a szimeprevir plazma-expozícióját, és a CYP3A4 közepesen erős vagy erős induktorai jelentősen csökkentik a szimeprevir plazma-expozícióját. A szimeprevir in vitro nem indukálja a CYP1A2-t vagy a CYP3A4-et. A szimeprevir a cathepsin A enzim aktivitásának klinikailag nem jelentős gátlója.

In vitro kísérletek azt mutatják, hogy a szimeprevir szubsztrátja a gyógyszer-transzporter P-glikoproteinnek (P-gp), MRP2-nek, OATP1B1/3-nak és OATP2B1-nek. A szimeprevir gátolja az

OATP1B1 és NTCP felvevő-transzportereket és a P-gp/MDR1, MRP2, BCRP és BSEP efflux-transzportereket. Az OATP1B1/3 és MRP2 részt vesz a bilirubin hepatocytákba és az onnan kifelé irányuló transzportjában. A szimeprevir in vitro nem gátolja az OCT2-t.

200 mg 14C-szimeprevir egyszeri, szájon át egészséges alanyoknak történő adagolását követően a plazmában lévő radioaktivitás többségét (akár 98%) a változatlan gyógyszer adta, és a plazmában lévő radioaktivitás kis része a metabolitokkal volt összefüggésben (egyik sem volt fontos metabolit). A székletben azonosított metabolitok a makrociklikus rész vagy az aromás rész vagy mindkettő oxidációja, majd az oxidációt követő O-demetiláció útján képződnek.

Elimináció

A szimeprevir eliminációja biliaris excretio útján történik. A renalis clearance nem játszik jelentős szerepet az eliminációban. 200 mg 14C-szimeprevir egészséges alanyoknak szájon át történő egyszeri adását követően átlagosan a teljes radioaktivitás 91%-a volt visszanyerhető a székletből. Az alkalmazott dózis kevesebb, mint 1%-a volt visszanyerhető a vizeletből. A székletben változatlan formában lévő szimeprevir az alkalmazott dózis átlagosan 31%-át tette ki.

A szimeprevir terminális felezési ideje egészséges alanyoknál 10-13 óra, és a 200 mg szimeprevirt kapó, HCV fertőzött betegeknél 41 óra volt.

Linearitás/nem-linearitás

A plazma Cmax és plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a naponta egyszer 75 mg és

200 mg közötti többszöri dózisok adása után a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekedett, és az ismételt adagolást követően akkumuláció alakult ki. A dinamikus egyensúlyi állapot napi egyszeri adagolás mellett 7 nap után került elérésre.

Speciális populációk

Idősek (65 éves kor felett)

A szimeprevir 65 évnél idősebb betegeknél történő használatára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak (18-73 év)

(n = 21, 65 éves kor felett) a szimeprevirrel kezelt, HCV-fertőzött betegeknél nem volt klinikailag jelentős hatása a szimeprevir farmakokinetikájára. Idős betegeknél a szimeprevir adagjának módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A szimeprevir renalis eliminációja elhanyagolható. Ezért nem várható, hogy a vesekárosodás klinikailag jelentős hatással legyen a szimeprevir-expozícióra.

Normális veseműködésű egészséges alanyokhoz viszonyítva (az étrend módosítása vesebetegségben - Modification of Diet in Renal Disease [MDRD], eGFR képlet alkalmazásával klasszifikálva, eGFR 80 ml/perc) a szimeprevir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál (eGFR 30 ml/perc alatt 1,62-szor magasabb volt (90%-os konfidencia intervallum: 0,73-3,6). Mivel a súlyos vesekárosodásban szenvedő, HCV-

fertőzött betegeknél az expozíció megnövekedett lehet, óvatosság ajánlott a szimeprevir rendelésekor ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 pont).

Mivel a szimeprevir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis jelentős mértékben eltávolítaná.

Kérjük, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásra vonatkozóan olvassa el a szimeprevirrel kombináltan használt gyógyszerek alkalmazási előírását.

Májkárosodás

A szimeprevir elsősorban a májban metabolizálódik.

A szimeprevir plazma-expozíciója HCV-fertőzött betegeknél megközelítőleg 2 - 3-szor magasabb volt, mint amit egészséges alanyoknál észleltek.

Normális májműködésű egészséges alanyokhoz viszonyítva a szimeprevir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je 2,4-szer magasabb volt a HCV-vel nem fertőzött, közepes fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B) alanyoknál, és 5,2-szer magasabb volt a HCV-vel nem fertőzött, súlyosan májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C) alanyoknál.

Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a szimeprevir adagjának módosítására. A szimeprevir biztonságosságát és hatásosságát HCV-vel fertőzött, közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B vagy C) nem állapították meg. Az OLYSIO nem javasolt közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B vagy C) szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Kérjük, a májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásra vonatkozóan olvassa el a szimeprevirrel kombináltan használt gyógyszerek alkalmazási előírását.

Nemek

A nemi hovatartozás miatt nem szükséges dózismódosítás. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a nemi hovatartozásnak a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevirrel kezelt, HCV-fertőzött betegeknél nem volt klinikailag jelentős hatása a szimeprevir farmakokinetikájára.

Testsúly

A testsúly vagy a testtömeg-index alapján a dózis módosítása nem szükséges. A populációs farmakokinetikai analízis alapján ezeknek a jellemzőknek a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevirrel kezelt, HCV-fertőzött betegeknél nem volt klinikailag jelentős hatása a szimeprevir farmakokinetikájára.

Rassz

A szimeprevir-expozíciójára vonatkozó populációs farmakokinetikai becslések hasonlóak voltak a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált szimeprevirrel kezelt kaukázusi és a fekete bőrű/afro-amerikai HCV-fertőzött betegeknél.

Egy Kínában és Dél-Koreában végzett fázis III vizsgálatban a szimeprevir átlagos plazma-expozíciója az ázsiai, HCV-fertőzött betegeknél 2,1-szer magasabb volt, mint a nem ázsiai betegeknél a globális vizsgálatokból összesített fázis III vizsgálati populációban.

A rassz miatt nem szükséges dózismódosítás.

HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegek

A szimeprevir farmakokinetikai paraméterei a HIV-1 társfertőzésben szenvedő, vagy abban nem szenvedő 1-es genotípusú HCV fertőzött betegek között hasonló volt.

Gyermekek

A szimeprevir farmakokinetikáját 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálóknál a szimeprevir toxikus hatásokat okozott a májban, hasnyálmirigyben és a gasztrointesztinális rendszerben. Az állatoknál való adagolás hasonló (kutyák) vagy alacsonyabb (patkányok) expozíciókat eredményezett mint amit embereknél figyeltek meg az ajánlott, naponta egyszer 150 mg-os adag mellett. Kutyáknál a szimeprevir reverzibilis multifocalis hepatocellularis necrosissal járt, ami az ALT, AST, alkalikus foszfatáz és/vagy bilirubin szintjének emelkedésével társult. Ezt a hatást az embereknél javasolt napi egyszeri 150 mg-os adagnál magasabb szisztémás expozíciók (11-szeres) mellett figyelték meg.

A szimeprevir in vitro nagyon enyhe szemirritációt okozott. In vitro a szimeprevir egy, a BALB/c 3T3 fibroblastokon UV-A expozíció után jelentkező, protein-pótlás hiányában és jelenlétében is fototoxikus válaszreakciót indukált. A szimeprevir nem irritálta a nyulak bőrét, és nem valószínű, hogy bőrirritációt okozna.

Állatkísérletekben a szimeprevirnek nem volt a vitális funkciókra (cardialis, légzőrendszeri és központi idegrendszeri) gyakorolt mellékhatása.

Karcinogenitás és mutagenitás

In vitro és in vivo kísérletsorozatokban a szimeprevir nem bizonyult genotoxikusnak. A szimeprevirrel karcinogenitási vizsgálatokat nem folytattak.

Reprodukciós toxicitás

A patkányokkal végzett vizsgálatok egyetlen vizsgált dózisban sem találtak sem a fertilitásra, sem az embrio-foetalis fejlődésre vagy a pre- és posztnatális fejlődésre gyakorolt jelentős eltérést (ami patkányoknál az embereknél a javasolt napi egyszeri 150 mg-os dózis mellett kialakult szisztémás expozícióhoz hasonló vagy alacsonyabb expozíciónak felel meg). Szám fölötti bordákat és késleltetett csontosodást jelentettek egereknél az embereknél javasolt, naponta egyszer 150 mg adag mellett kialakult expozíciónál 4-szer magasabb expozícióknál.

Vemhes patkányoknál a placenta, a magzati máj és a magzat szimeprevir-koncentrációja alacsonyabb volt, mint amit a vérben észleltek. Amikor szoptató patkányoknak adták, akkor valószínűleg a szimeprevir anyatejbe történő kiválasztódása miatt a szimeprevirt kimutatták a szoptatott patkányok plazmájában.

A környezeti ártalmak értékelése (ERA)

A szimeprevir PBT (perzisztáló, bioakkumulatív és toxikus) anyagként került besorolásra (lásd 6.6 pont).

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalom

Nátrium-lauril-szulfát

Magnézium-sztearát

Vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid,

Kroszkarmellóz-nátrium

Laktóz-monohidrát

Kapszula héj

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Fekete jelölőfesték

Sellak (E904)

Fekete vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

7 kapszulát tartalmazó, nem átlátszó, polivinilklorid/polietilén/polyvinilidénklorid (PVC/PE/PVDC) alumínium, átnyomható buborékcsomagolás szalagfólia.

7 vagy 28 kapszulát tartalmazó kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer veszélyt jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgium

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I

EU/1/14/924/001 (7 kapszula)

EU/1/14/924/002 (28 kapszula)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. május 14.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája