Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Az oldal nyelvének kiválasztása

Onbrez Breezhaler (indacaterol maleate) – Alkalmazási előírás - R03AC18

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveOnbrez Breezhaler
ATC-kódR03AC18
Hatóanyagindacaterol maleate
GyártóNovartis Europharm Ltd.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Onbrez Breezhaler 150 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mikrogramm indakaterolnak megfelelő indakaterol-maleát kapszulánként.

Az inhalátor szájrészén át távozó indakaterol-maleát adag 120 mikrogramm indakaterolnak felel meg.

Ismert hatású segédanyagok: 24,8 mg laktóz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs por kemény kapszulában

Fehér port tartalmazó, átlátszó (színtelen) kapszula, feketével nyomtatott „IDL 150” egy fekete vonal felett és feketével nyomtatott cég embléma () a fekete vonal alatt.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Onbrez Breezhaler a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek légúti obstrukciójának fenntartó hörgőtágító kezelésére javallott.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt adag egy 150 mikrogrammos kapszula tartalmának napi egyszeri belégzése az Onbrez Breezhaler inhalátor segítségével. Az adagot csak orvosi tanácsra szabad emelni.

Kimutatták, hogy a 300 mikrogrammos kapszula tartalmának napi egyszeri belégzése az Onbrez Breezhaler inhalátor segítségével további kedvező klinikai hatást gyakorol a légszomjra, különösen a súlyos COPD-ben szenvedő betegek esetén. A maximális adag naponta egyszer 300 mikrogramm.

Az Onbrez Breezhaler-t minden nap ugyanabban az időpontban kell alkalmazni.

Ha egy adag kimaradt, akkor a következő adagot másnap a szokott időben kell alkalmazni.

Speciális populációk

Idős betegek

A maximális plazmakoncentráció és a teljes szisztémás expozíció az életkorral növekszik, de idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Beszűkült májműködés

Enyhén vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Az Onbrez Breezhaler súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél történő alkalmazását illetően nem állnak rendelkezésre adatok.

Beszűkült veseműködés

Beszűkült veseműködésű betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek

Az Onbrez Breezhaler-nek gyermekek esetén (18 év alatt) nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Kizárólag inhalációra. Az Onbrez Breezhaler kapszulákat tilos lenyelni.

A kapszulákat csak közvetlenül felhasználás előtt szabad a buborékcsomagolásból kivenni.

Az Onbrez Breezhaler kapszulákat kizárólag az Onbrez Breezhaler inhalátorral szabad alkalmazni (lásd 6.6 pont). Minden egyes új recepthez a hozzá felírt új Onbrez Breezhaler inhalátort kell használni.

A betegeket meg kell tanítani a készítmény helyes alkalmazására. Azoktól a betegektől, akik nem tapasztalják a légzés javulását, meg kell kérdezni, hogy esetleg nem nyelték-e le a gyógyszert, ahelyett hogy belélegezték volna.

A gyógyszer alkalmazás előtti felhasználásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Asthma

Az Onbrez Breezhaler egy hosszú hatású béta2-adrenerg agonista, ami kizárólag COPD-ben javallott, és nem szabad asthmában alkalmazni, az Onbrez Breezhaler-rel végzett hosszú távú kezelés eredményeire vonatkozó adatok hiánya miatt.

A hosszú hatású béta2-adrenerg agonisták, ha az asthma kezelésére alkalmazzák, növelhetik az asthmával összefüggő, súlyos nemkívánatos események kockázatát, beleértve az asthmával összefüggő halálozást is.

Túlérzékenység

Az Onbrez Breezhaler alkalmazása után azonnali típusú túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ha allergiás reakcióra utaló tünetek (különösen, ha nehézlégzés vagy nehezített nyelés, a nyelv, az ajkak

és az arc feldagadása, urticaria, bőrkiütés) jelentkeznek, akkor az Onbrez Breezhaler alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és más kezelést kell elkezdeni.

Paradox bronchospasmus

Más inhalációs kezelésekhez hasonlóan az Onbrez Breezhaler adása paradox bronchospasmust eredményezhet, ami életveszélyes is lehet. Ha paradox bronchospasmus alakul ki, akkor az Onbrez Breezhaler alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és alternatív kezeléssel kell helyettesíteni.

A betegség romlása

Az Onbrez Breezhaler nem javallt akut bronchospasmus kezelésére, azaz sürgősségi (rescue) kezelésre. A COPD Onbrez Breezhaler-kezelés alatt bekövetkező romlása esetén a beteg és a COPD terápiás gyógyszerek újbóli vizsgálata, illetve kiértékelése szükséges. Az Onbrez Breezhaler napi adagja nem emelhető a maximális, napi 300 mikrogramm fölé.

Szisztémás hatások

Noha az Onbrez Breezhaler ajánlott adagokban történő alkalmazása után rendszerint nem észlelhető a cardiovascularis rendszerre gyakorolt, klinikailag jelentős hatás, más béta2-adrenerg agonistákhoz hasonlóan az indakaterolt a cardiovascularis betegségekben (koszorúér-betegség, acut myocardialis infarctus, szívritmuszavarok, hypertonia), convulsióval járó betegségekben vagy thyreotoxicosisban szenvedő betegeknél, valamint olyan betegeknél, akik a béta2-adrenerg agonistákra kifejezetten érzékenyen reagálónak, óvatosan kell alkalmazni.

Cardiovascularis hatások

Más béta2-adrenerg agonistákhoz hasonlóan az indakaterol a betegek egy részénél klinikailag jelentős cardiovascularis hatással bírhat, ami a pulzusszám emelkedésében, a vérnyomás növekedésében és/vagy a tünetek fokozódásában mérhető. Ilyen hatások jelentkezése esetén lehet, hogy a kezelést le kell állítani. Ezen felül arról számoltak be, hogy a béta-adrenerg agonisták electrocardiogram (EKG) elváltozásokat idéznek elő, például a T-hullám ellapulását, a QT-intervallum megnyúlását és az ST-szakasz depresszióját, bár ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezért a hosszú hatású béta2-adrenerg agonistákat, mint az Onbrez Breezhaler, óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél a QT-intervallum ismerten vagy feltételezetten megnyúlt, vagy akiket a QT-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek.

Az Onbrez Breezhaler ajánlott terápiás adagjaival végzett klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum klinikailag jelentős megnyúlását okozó hatásokat nem észleltek (lásd 5.1 pont).

Hypokalaemia

A béta2-adrenerg agonisták a betegek egy részénél jelentős hypokalaemiát idézhetnek elő, ami potenciálisan cardiovascularis mellékhatásokat okozhat. A szérum káliumszint csökkenése rendszerint átmeneti, és nem igényel káliumpótlást. Súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél hypokalaemiát válthat ki a hypoxia és az egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont), ami növelheti a szívritmuszavarok iránti hajlamot.

Hyperglykaemia

A béta2-adrenerg agonisták nagy adagjainak inhalációja növelheti a plazma glükózszintet. Az Onbrez Breezhaler-kezelés kezdetén a plazma glükózszintet szorosabban kell ellenőrizni a diabeteses betegeknél.

A klinikai vizsgálatok alatt a vércukorszintben bekövetkező, klinikailag jelentős változások 1-2%-kal gyakoribbak voltak az Onbrez Breezhaler javasolt adagjai mellett, mint a placebo esetén. Az Onbrez Breezhaler-t nem jól beállított diabetes mellitusos betegeknél nem vizsgálták.

Segédanyagok

A kapszula laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem alkalmazható.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Sympathomimeticus gyógyszerek

Más sympathomimeticus gyógyszerek egyidejű adása (önmagukban vagy kombinált kezelés részeként) potencírozhatja az Onbrez Breezhaler mellékhatásait.

Az Onbrez Breezhaler nem alkalmazható más, hosszú hatású béta2-adrenerg agonistákkal vagy olyan gyógyszerekkel egyidejűleg, amelyek hosszú hatású béta2-adrenerg agonistákat tartalmaznak.

Hypokalaemiát okozó kezelés

Egyidejű hypokalaemiát okozó kezelés metilxantin-származékokkal, szteroidokkal vagy káliumot nem megtakarító diureticumokkal potencírozhatja a béta2-adrenerg agonisták esetleges hypokalaemiát kiváltó hatását, ezért elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Béta-adrenerg blokkolók

Együttadás esetén a béta-adrenerg blokkolók és béta2-adrenerg agonisták gyengíthetik vagy antagonizálhatják egymás hatását. Ezért az indakaterolt nem szabad béta-adrenerg blokkolókkal együtt adni (beleértve a szemcseppeket is), hacsak nincs kényszerítő körülmény azok alkalmazására. Amikor arra szükség van, a cardioselectiv béta-adrenerg blokkolókat kell preferálni, bár azokat is óvatosan kell alkalmazni.

Metabolikus és transzporter-függő interakciók

Az indakaterol-clearance legfontosabb résztvevőinek, a CYP3A4-nek és a P-glikoproteinnek (P-gp) a gátlása akár kétszeresére is megemeli az indakaterol szisztémás expozícióját. Az Onbrez Breezhaler-rel akár egy évig tartó, és az ajánlott maximális terápiás dózis legfeljebb kétszeresével végzett klinikai vizsgálatok során szerzett biztonságossági tapasztalatok alapján az expozíció interakciók miatti emelkedésének nagysága nem okoz semmilyen biztonságossági problémát.

Nem mutatták ki, hogy az indakaterol kölcsönhatásba lépne az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az indakaterol a klinikai gyakorlat során elért szisztémás expozíciós szinten más gyógyszerekkel szemben csak elhanyagolható mértékű metabolikus interakciót okozó potenciállal rendelkezik.

4.6Termékenység, tehesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nem áll rendelkezésre adat az indakaterol tekintetében. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében klinikailag releváns expozíció mellett (lásd 5.3 pont). Más béta2-adrenerg agonistákhoz hasonlóan az indakaterol a méh simaizomzatára gyakorolt relaxáns hatása következtében akadályozhatja a vajúdást. Az Onbrez Breezhaler csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a várható előny felülmúlja a lehetséges kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az indakaterol/indakaterol metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai/toxikológiai adatok az indakaterol/indakaterol metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Onbrez Breezhaler alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Patkányoknál a vemhesség arányának csökkenését figyelték meg. Ugyanakkor nem tartják valószínűnek, hogy az indakaterol a maximális javasolt adag inhalációját követően embereknél befolyásolja a reproduktív vagy a fertilitási teljesítményt (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Onbrez Breezhaler nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez

és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A javasolt adagok mellett a leggyakoribb mellékhatások a nasopharyngitis (14,3%), a felső légúti fertőzés (14,2%), a köhögés (8,2%), a fejfájás (3,7%) és az izomspasmus (3,5%) voltak. Ezek döntő többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a kezelés folytatásával ritkábbá váltak.

A javasolt adagok mellett az Onbrez Breezhaler mellékhatás profilja COPD-s betegeknél klinikailag jelentéktelen szisztémás béta2-adrenerg stimuláló hatást mutatott. A pulzusszám átlagos változása kevesebb volt, mint 1 ütés per perc, és a tachycardia ritka volt, amiről a placebo-kezelés alatt is hasonló arányban számoltak be. A QTcF placebóhoz viszonyított lényeges megnyúlása nem volt kimutatható. A jelentős QTcF-intervallumok [azaz >450 ms (férfiaknál) és >470 ms (nőknél)], valamint a hypokalaemiáról szóló jelentések gyakorisága a placebóéhoz hasonló volt. A vércukorszintben bekövetkező maximális változások átlaga az Onbrez Breezhaler és a placebo esetén hasonló volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az Onbrez Breezhaler fázis III klinikai fejlesztési programba olyan betegeket válogattak be, akik klinikai diagnózisa közepesen súlyos – súlyos COPD volt. 4764 beteg kapott indakaterolt legfeljebb egy évig, legfeljebb a maximális javasolt adag kétszerese dózisban. Közülük 2611 beteg kapott napi egyszeri 150 mikrogrammos és 1157 beteg napi egyszeri 300 mikrogrammos kezelést. A betegek kb. 41%-ának volt súlyos COPD-je. A betegek átlag életkora 64 év volt, és a betegek 48%-a volt 65 éves vagy idősebb, és a többségük (80%) fehér volt.

A COPD biztonságossági adatbázisban szereplő mellékhatások MedDRA szervrendszerek szerinti felsorolását az 1. táblázat tartalmazza. Az egyes szervrendszerek szerinti csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint és a következő megállapodásnak megfelelően kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Mellékhatások

Mellékhatások

Gyakorisági kategória

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Felső légúti fertőzés

Gyakori

Nasopharyngitis

Gyakori

Sinusitis

Gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

Túlérzékenység1

Nem gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Diabetes mellitus és hyperglykaemia

Nem gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Fejfájás

Gyakori

Szédülés

Gyakori

Paraesthesia

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Ischaemiás szívbetegség

Nem gyakori

Pitvarfibrilláció

Nem gyakori

Palpitáció

Nem gyakori

Tachycardia

Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

Köhögés

Gyakori

Oropharyngealis fájdalom, beleértve a torok irritációt is

Gyakori

Rhinorrhoea

Gyakori

Paradox bronchospasmus

Nem gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Viszketés/bőrkiütés

Nem gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

Izomspasmus

Gyakori

Myalgia

Nem gyakori

Musculoskeletalis fájdalom

Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

Mellkasi fájdalom

Gyakori

Perifériás oedema

Gyakori

1 Túlérzékenységről szóló beszámolók érkeztek az Onbrez Breezhaler engedélyezése utáni forgalomba hozatalát követő alkalmazásával összefüggésben. Ezeket egy bizonytalan méretű populációból

önkéntesen jelentették, ezért gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni, vagy a gyógyszer-expozícióval való oki összefüggést megállapítani. A gyakoriságot ezért a klinikai vizsgálatokban szerzett tapasztalatok alapján számították ki.

A naponta egyszer adott 600 mikrogramm Onbrez Breezhaler biztonságossági profilja összességében a javasolt adagokéhoz hasonló volt. Egy további mellékhatás volt még a tremor (gyakori).

Válogatott mellékhatások leírása

A fázis III klinikai vizsgálatokban a klinikai kontrollvizsgálatok során az orvosok átlagosan a betegek 17-20%-ánál tapasztaltak sporadikus köhögést, ami rendszerint az inhalációt követő 15 másodpercen belül bekövetkezett, és típusosan 5 másodpercig tartott (az aktuálisan dohányzóknál kb.

10 másodpercig). Nagyobb gyakorisággal figyelték ezt meg nőknél, mint férfi betegeknél, valamint az aktuálisan dohányzóknál, mint a korábban dohányzóknál. Ez, az inhalációt követően észlelt köhögés a javasolt adagok mellett egyetlen betegnél sem vezetett a vizsgálat megszakításához (a köhögés a COPD egyik tünete, és csak a betegek 8,2%-a számolt be a köhögésről, mint nemkívánatos eseményről). Nincs arra bizonyíték, hogy az inhalációt követően észlelt köhögés bronchospasmussal, exacerbatiókkal, a betegség romlásával vagy a hatásosság csökkenésével járt volna.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A COPD-s betegeknél a javasolt maximális adag 10-szeresének egyetlen adagja a pulzusszám, a szisztolés vérnyomás és a QTc-intervallum közepes fokú növekedésével járt.

Az indakaterol túladagolás valószínűleg a béta2-adrenerg stimulánsokra jellemző túlzott hatásokhoz, azaz tachycardiához, tremorhoz, palpitatiókhoz, fejfájáshoz, hányingerhez, hányáshoz, álmossághoz, kamrai arrhythmiákhoz, metabolikus acidosishoz, hypokalaemiához és hyperglykaemiához vezet.

Szupportív és tüneti kezelés javallt. Súlyos esetekben a betegeket hospitalizálni kell. Cardioselectiv béta-blokkolók alkalmazását lehet mérlegelni, de csak orvosi felügyelet mellett, és csak rendkívül körültekintően, mivel a béta-adrenerg blokkolók alkalmazása bronchospasmust provokálhat.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Az obstructiv légúti betegségek gyógyszerei, szelektív béta2-adrenerg agonisták, ATC kód: R03AC18

Hatásmechanizmus

A béta2-adrenoceptor agonisták farmakológiai hatása legalább részben az intracellularis adenil-cikláz stimulációjának tulajdonítható. Ez az az enzim, ami az adenozin-trifoszfátnak (ATP)

ciklikus-3’, 5’-adenozin monofoszfáttá (ciklikus monofoszfát) történő átalakulását katalizálja. A ciklikus AMP-szint emelkedése a bronchialis simaizmok relaxációját okozza. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az indakaterol, ami egy hosszú hatású béta2-adrenerg agonista, több mint 24-szer nagyobb agonista aktivitással rendelkezik a béta2-receptorokon, mint a béta1-receptorokon, és 20-szor nagyobb agonista aktivitással rendelkezik, mint a béta3-receptorokon.

Inhaláláskor az indakaterol lokálisan hat bronchodilatátorként a tüdőben. Az indakaterol a humán béta2-adrenerg receptoron egy nanomoláris potenciállal rendelkező parciális agonista. Az izolált humán bronchusban az indakaterol gyorsan kialakuló hatással bír, és hosszú a hatástartama.

Noha a béta2-receptorok a túlsúlyban lévő adrenerg receptorok a bronchiális simaizomban, és a béta1-receptorok a túlsúlyban lévő receptorok az emberi szívben, vannak béta2-receptorok is az emberi szívben, melyek az összes adrenerg receptor 10-50%-át teszik ki. A szívben lévő béta2-adrenerg receptorok pontos működése nem ismert, de jelenlétük növeli annak lehetőségét, hogy még a szuperszelektív béta2-adrenerg agonistáknak is lehetnek cardialis hatásaik.

Farmakodinámiás hatások

Az Onbrez Breezhaler számos klinikai farmakodinámiás és hatásossági vizsgálatban naponta egyszer, 150 és 300 mikrogrammos dózisokban adva 24 órán keresztül következetesen és klinikailag jelentősen javítja a légzésfunkciót (az egy másodperc alatt erőltetve kilégzett volumennel, a FEV1-gyel mérve). A hatás gyorsan, az inhalációt követően 5 percen belül kialakult, a FEV1-nek a kiindulási értékhez viszonyított 110–160 ml-es emelkedésével, ami a gyors hatású béta2-agonista 200 mikrogramm szalbutamol hatásához hasonló, és statisztikailag szignifikánsan gyorsabb, mint az

50/500 mikrogramm szalmeterol/flutikazon. A FEV1-nek a kiindulási értékhez viszonyított átlagos, legmagasabb javulása dinamikus egyensúlyi állapotban 250–330 ml volt.

A hörgőtágító hatás nem függött össze az adagolás reggeli vagy esti időpontjával.

Kimutatták, hogy az Onbrez Breezhaler csökkenti a tüdő hyperinflatióját, ami a placebóhoz viszonyítva terhelés alatt és nyugalomban is a belégzési kapacitás növekedését eredményezte.

A szív elektrofiziológiájára gyakorolt hatások

Egy 404 egészséges önkéntesen, 2 hétig végzett kettős-vak, placebo- és aktív- (moxifloxacin) kontrollos vizsgálat a 150 mikrogramm, 300 mikrogramm és 600 mikrogramm többszöri adását követően a QTcF-intervallum sorrendben 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) és 3,34 (0,86; 5,82) millisecundumos átlagos maximális megnyúlását igazolta (90%-os konfidencia intervallum). Ennek alapján a javasolt terápiás adagok vagy a javasolt maximális adag kétszerese mellett nem kell tartani a QT-intervallum megnyúlással összefüggő pro-arrhythmiás potenciáltól. A vizsgált dózistartományban nem volt bizonyíték a koncentráció-delta QTc összefüggésre.

Amint azt egy 605, COPD-s betegen végzett, 26-hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos, fázis-III vizsgálatban igazolták, az ajánlott adagokban Onbrez Breezhaler-kezelést, valamint a placebót vagy tiotropium-kezelést kapó betegek között a vizsgálat megkezdésekor és még legfeljebb 3 alkalommal ellenőrizve a 26-hetes kezelési időszak alatt, nem volt klinikailag lényeges különbség a 24 órán át monitorozott arrhythmiás események kialakulásában.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klinikai fejlesztési program egy 12-hetes, két hathónapos (melyek közül az egyiket a biztonságosság és a tolerabilitás értékelése érdekében egy évre terjesztettek ki), valamint egy egyéves randomizált, kontrollos vizsgálatból állt, melyeket olyan betegeken végeztek, akiknél a COPD klinikai diagnózisát állították fel. Ezeknek a vizsgálatoknak részét képezte a légzésfunkció mérése, valamint az egészségi állapot, nevezetesen a dyspnoe, az exacerbatiók és az egészséggel összefüggő életminőség változásainak felmérése.

Légzésfunkció

Az Onbrez Breezhaler napi egyszeri, 150 mikrogrammos és 300 mikrogrammos adagokban történő adása mellett a légzésfunkció klinikailag jelentős javulást mutatott. A 12-hetes elsődleges végponton (24-órás átlagos FEV1) a 150 mikrogrammos adag a placebóhoz képest 130-180 ml-es emelkedést (p < 0,001) és a napi kétszeri 50 mikrogramm szalmeterolhoz képest 60 ml-es emelkedést

eredményezett (p < 0,001). A 300 mikrogrammos adag a placebóhoz képest 170-180 ml-es emelkedést (p < 0,001) és a napi kétszeri 12 mikrogramm formoterolhoz képest 100 ml-es emelkedést eredményezett (p < 0,001). A napi egyszeri 18 mikrogramm tiotropiummal végzett nyílt vizsgálatban mindkét dózis 40-50 ml-es emelkedést eredményezett (150 mikrogramm, p = 0,004; 300 mikrogramm, p = 0,01). Az Onbrez Breezhaler 24-órás bronchodilatátor hatása az első dózistól kezdve az egyéves kezelési perióduson keresztül mindvégig fennmaradt, és nem volt a hatásosság csökkenésére (tachyphylaxia) utaló bizonyíték.

A tünetekre gyakorolt kedvező hatás

Mindkét dózis a palcebóhoz képest statisztikailag szignifikáns módon enyhítette a dyspnoét és javította az egészségi állapotot (sorrendben a TDI-vel – Transition Dyspnoe Index - és a St. George légzési kérdőívvel [St. George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ] mérve). A válasz nagysága általában az aktív komparátorok esetén észlelhetőnél nagyobb volt (2. táblázat). Ezen felül az Onbrez Breezhaler-rel kezelt betegeknek lényegesen kevesebb sürgősségi (rescue) gyógyszerre volt szükségük, a placebóhoz képest több nap nem igényeltek sürgősségi gyógyszereket, és jelentősen nőtt azoknak a napoknak a százalékaránya, amikor napközben tünetmentesek voltak.

Egy 6 hónapon keresztül tartó kezelés összesített hatásossági analízise kimutatta, hogy a COPD exacerbatiók aránya statisztikailag szignifikánsan kisebb volt, mint a placebo esetén. A kezelések összehasonlításának placebóval történő összevetésekor a 150 mikrogramm esetén az arányszámok hányadosa 0,68 (95%-os CI [0,47, 0,98]; p-érték 0,036), míg a 300 mikrogramm esetén 0,74 (95%-os CI [0,56, 0,96]; p-érték 0,026) volt.

Az afrikai származású egyének esetén korlátozott terápiás tapasztalat áll rendelkezésre.

2. táblázat A tünetek enyhülése 6 hónap kezelés alatt

Terápiás adag

Indakaterol

Indakaterol

Tiotropium

Szalmeterol

Formoterol

Placebo

(mikrogramm)

 

 

 

naponta

naponta

naponta

naponta

naponta

 

 

 

egyszer

egyszer

egyszer

kétszer

kétszer

 

 

Az MCID TDI-t

57 a

 

 

54 a

 

45 a

elérő betegek

62 b

71 b

57 b

 

 

 

47 b

százalékaránya

 

 

59 c

 

 

 

54 c

41 c

Az MCID

a

 

 

a

 

a

SGRQ-t elérő

 

 

 

 

 

 

58 b

53 b

47 b

 

 

 

46 b

betegek

 

 

55 c

 

 

 

51 c

40 c

százalékaránya

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megkezdéséhez

1,3 a

 

 

1,2 a

 

0,3 a

képest a

 

 

 

puffok/kiegészítő

1,5 b

1,6 b

1,0 b

 

 

n/e

0,4 b

gyógyszerek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alkalmazásának

 

 

 

 

 

 

 

 

 

csökkenése

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Azoknak a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

napoknak a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

százalékaránya,

a

 

 

a

 

a

amikor nincs

 

 

 

 

 

 

57 b

58 b

46 b

 

 

n/e

42 b

szükség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kiegészítő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alkalmazására

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A vizsgálat tervezete a: 150 mikrogramm indakaterol, szalmeterol és placebo; b: 150 és

300 mikrogramm indakaterol, tiotropium és placebo; c: 300 mikrogramm indakaterol, formoterol és placebo

MCID = minimális, klinikailag fontos különbség (≥1 pontos változás a TDI-ben, ≥4 pontos változás az SGRQ-ban)

n/e (not evaluated) = a hatodik hónapban nem került értékelésre

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Onbrez Breezhaler vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a krónikus obstruktív

tüdőbetegségben (COPD) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az indakaterol egy R-konfigurációjú királis molekula.

A farmakokinetikai adatokat egészséges önkénteseken és COPD-s betegeken végzett számos klinikai vizsgálatból nyerték.

Felszívódás

Az indakaterol szérum csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián idő egyetlen vagy ismételt dózisok inhalációja után megközelítőleg 15 perc volt. Az indakaterol szisztémás expozíciója a dózis növekedésével (150 mikrogrammtól 600 mikrogrammig) a dózissal arányos módon növekedett. Az indakaterol abszolút biohasznosulása egy inhalált dózis után átlagosan 43-45% volt. A szisztémás expozíciót összességében a pulmonalis és gastrointestinalis abszorpció eredményezi; a szisztémás expozíció kb. 75%-a pulmonalis és 25%-a gastrointestinalis abszorpcióból származott.

Az indakaterol szérumkoncentrációk a napi ismételt adagolással növekednek. A dinamikus egyensúlyi állapot 12-14 nap alatt alakult ki. Az indakaterol átlagos akkumulációs aránya, azaz a 24-órás adagolási intervallum alatti AUC a 14. napon az 1. napéhoz hasonló, és 150 mikrogrammtól

600 mikrogrammig terjedő dózisok között napi egyszeri inhaláció esetén 2,9-3,5 közé esett.

Eloszlás

Intravénás infúziót követően az indakaterol megoszlási térfogata a terminális eliminációs fázis alatt 2557 liter volt, ami extenzív megoszlásra utal. Az in vitro humán szérum- és plazmafehérjéhez történő kötődés sorrendben 94,1-95,3% és 95,1-96,2% volt.

Biotranszformáció

Izotóppal jelzett indakaterol per os adását követően egy humán ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion – felszívódás, megoszlás, metabolizmus, kiválasztás) vizsgálatban a szérumban a változatlan indakaterol volt a fő komponens, ami a teljes, gyógyszerrel összefüggő, 24 óra alatti AUC mintegy egyharmadáért volt felelős. Egy hidroxilált származék volt a szérumban a legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit. Az indakaterol fenolos O-glükuronidjai és a hidroxilált indakaterol voltak további lényeges metabolitok. További metabolitként azonosították a hidroxilált származék diasztereomerjét, az indakaterol egy N-glükuronidját, valamint C- és N-dealkilált termékeket.

In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy az UGT1A1 az egyetlen UGT izoenzim, ami az indakaterolt fenolos O-glükuroniddá metabolizálja. Az oxidatív metabolitokat a rekombináns CYP1A1, CYP2D6 és CYP3A4 enzimekkel találták inkubációban. Arra a következtetésre jutottak, hogy a CYP3A4 az indakaterol hidroxilációjáért elsősorban felelős izoenzim. In vitro vizsgálatok azt is jelzik továbbá, hogy az indakaterol a P-gp efflux pumpa alacsony affinitású szubsztrátja.

Elimináció

Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben vizeletgyűjtést végeztek, a vizelet útján változatlan formában kiválasztódó indakaterol mennyisége általában kevesebb volt, mint az adag 2%-a. Az indakaterol átlagos renalis clearance-e 0,46 és 1,20 liter/óra között volt. Az indakaterol 23,3 liter/óra-s szérum clearance-ével összehasonlítva nyilvánvalóvá válik, hogy a renalis clearance csekély szerepet játszik a szisztémásan hozzáférhető indakaterol eliminációjában (a szisztémás clearance kb. 2-5%-a).

Egy humán ADME-vizsgálatban, ahol az indakaterolt szájon át adták, a széklettel történő excretio dominált a vizelettel történő kiválasztás felett. Az indakaterol az emberi székletbe elsősorban változatlan anyavegyület formájában (a dózis 54%-a) és kisebb mértékben hidroxilált indakaterol metabolitok (a dózis 23%-a) formájában választódott ki. A tömeg-egyensúly a dózisnak az excretumokból visszanyert ≥90%-ával teljes volt.

Az indakaterol szérumkoncentrációk multifázisos módon csökkentek, 45,5-126 óra közé eső átlagos terminális felezési idővel. Az indakaterol ismételt adagolását követő akkumulációjából számított effektív felezési idő 40-52 óra közé esett, ami összeegyeztethető a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig szükséges kb. 12-14 nappal.

Speciális populációk

Egy populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy az életkornak (felnőttek, 88 éves korig), a nemnek, a testtömegnek (32-168 kg) vagy a rassznak nincs klinikailag lényeges hatása az indakaterol farmakokinetikájára. Ez arra utalt, hogy ebben a populációban az etnikai alcsoportok között nincs semmilyen különbség.

Az enyhe és a közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nem észlelték az indakaterol Cmax-ban vagy AUC-ben bekövetkező lényeges változást, és a fehérjekötődés sem különbözött az enyhe és a közepes mértékben beszűkült májműködésű betegek és azok egészséges kontrolljai között. Súlyosan beszűkült májműködésű betegekkel nem végeztek vizsgálatokat.

Tekintettel arra, hogy a szervezetből történő eliminációban a vizelettel történő kiválasztás csak nagyon kis mértékű, ezért beszűkült veseműködésű betegekkel nem végeztek vizsgálatokat.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szív- és érrendszerre gyakorolt hatások az indakaterol béta2-agonista tulajdonságainak tulajdoníthatók, ezek közé tartozik a tachycardia, az arrhythmiák és kutyáknál a myocardialis laesiók. Rágcsálóknál az orrüreg és a gége közepes fokú irritációját észlelték. Mindezek a hatások az embereknél várt értékeket jóval meghaladó expozíciók esetén voltak észlelhetőek.

Jóllehet, egy patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban az indakaterol nem befolyásolta az általános reproduktív teljesítményt, az Onbrez Breezhaler-rel kezelt embereknél kialakuló expozíciónál 14-szer magasabb expozíció mellett patkányoknál a növekedési időszak körül és a növekedési időszak után végzett vizsgálatokban a vemhes F1 utódok számának csökkenését észlelték. Az indakaterol patkányoknál vagy nyulaknál nem volt sem embryotoxicus, sem teratogén.

Genotoxicitási vizsgálatok nem jeleztek semmilyen mutagén vagy klasztogén potenciált. A karcinogenitást egy patkányokon végzett, két évig tartó, és egy transzgenikus egereken végzett, hat hónapig tartó vizsgálatban értékelték. A benignus ovarium leiomyoma és az ovarium simaizomzat focalis hyperplasiájának patkányoknál észlelt emelkedett incidenciája egybevágott a más béta2-adrenerg agonisták esetén jelentett hasonló eltérésekkel. Egereknél nem észleltek karcinogenitásra utaló bizonyítékot. Ezekben a vizsgálatokban az azokhoz a szintekhez tartozó szisztémás expozíció (AUC), amely mellett nemkívánatos hatás még nem volt észlelhető, patkányoknál legalább 7-szer és egereknél legalább 49-szer magasabb volt, mint ami a napi

300 mikrogramm Onbrez Breezhaler-rel kezelt embereknél kialakult.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalom

Laktóz-monohidrát

Kapszula héj

Zselatin

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében a buborékcsomagolásban tárolandó, és csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad abból eltávolítani.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Onbrez Breezhaler egy egyadagos inhalációs eszköz. Az inhalátor teste és kupakja akrilonitril butadién sztirénből készült, a nyomógombok metil metakrilát akrilonitril butadién sztirénből készültek. A tűk és a rugók rozsdamentes acélból készültek.

A PA/Alu/PVC – Alu buborékcsomagolások 10 kemény kapszulát tartalmaznak.

A kartondoboz 10 kapszulát és egy Onbrez Breezhaler inhalátort tartalmaz.

A kartondoboz 30 kapszulát és egy Onbrez Breezhaler inhalátort tartalmaz.

A gyűjtőcsomagolás 2 csomagból áll (mindegyik 30 kapszulát és 1 inhalátort tartalmaz). A gyűjtőcsomagolás 3 csomagból áll (mindegyik 30 kapszulát és 1 inhalátort tartalmaz). A gyűjtőcsomagolás 30 csomagból áll (mindegyik 10 kapszulát és 1 inhalátort tartalmaz).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Harminc napos használat után minden inhalátort ki kell dobni.

Kezelési és használati útmutató

Húzza le a kupakot!

Nyissa fel az inhalátort:

Tartsa erősen az inhalátor alját, és billentse meg a szájrészt. Ezzel az inhalátor kinyílik.

Készítse elő a kapszulát:

Közvetlenül az alkalmazás előtt, száraz kézzel vegyen ki egy kapszulát a buborékcsomagolásból.

Helyezze be a kapszulát:

Helyezze be a kapszulát a kapszula-kamrába.

Soha ne tegyen kapszulát közvetlenül a szájrészbe!

Csukja be az inhalátort:

Csukja be az inhalátort, amíg kattanó hangot nem hall.

Szúrja át a kapszulát:

Tartsa az inhalátort függőleges helyzetben,

úgy, hogy a szájrész felfelé mutasson.

Mindkét oldalsó gomb egyidőben történő határozott benyomásával lyukassza ki a kapszulát. Ezt csak egyszer tegye meg!

A kapszula átszúrásakor kattanást kell hallania.

Teljesen engedje el az oldalsó gombokat.

Fújja ki a levegőt:

Mielőtt szájába veszi a szájrészt, fújja ki teljesen a levegőt.

Ne fújjon bele a szájrészbe!

Lélegezze be a gyógyszert

Ahhoz, hogy mélyen, a légutakba lélegezze a gyógyszert:

Tartsa az inhalátort a képen látható módon. Az oldalsó gomboknak jobbra és balra kell nézniük. Ne nyomja be az oldalsó gombokat!

Vegye szájába a szájrészt és szorosan zárja körül az ajkaival.

Gyorsan, de egyenletesen, és olyan mélyen lélegezzen be, amilyen mélyen csak tud.

Megjegyzés:

Amint az inhalátoron keresztül levegőt vett, a kapszula megpördül a kamrában, és búgó hangot kell hallania. Édes ízt fog érezni, miközben a gyógyszer a tüdejébe jut.

További információ

Esetenként nagyon apró kapszuladarabok juthatnak át a szűrőn, és kerülhetnek a szájába.

Ha ez bekövetkezik, akkor érezheti a nyelvén ezeket a darabokat. Nem ártalmas, ha ezeket a darabokat lenyeli vagy belélegzi. A kapszula

összetörésének esélye megnő, ha a kapszulát véletlenül egynél többször lyukasztja ki (6. lépés).

Ha nem hall búgó hangot:

A kapszula beszorulhat a kapszulakamrába. Ha ez bekövetkezik:

Nyissa ki az inhalátort, és az inhalátor aljának megütögetésével óvatosan szabadítsa ki a kapszulát. Ne nyomja be az oldalsó gombokat!

A 8. és 9. lépések megismétlésével lélegezze be újra a gyógyszert.

Tartsa vissza a lélegzetét:

Miután belélegezte a gyógyszert:

Legalább 5-10 másodpercig, vagy amilyen hosszan kényelmesen tudja, tartsa vissza a lélegzetét, eközben vegye ki a szájából az inhalátort.

Ezután fújja ki a levegőt.

Nyissa ki az inhalátort, hogy lássa, maradt-e por a kapszulában.

Ha por maradt a kapszulában:

Zárja be az inhalátort.

Ismételje meg a 8., 9., 10. és 11. lépéseket.

A legtöbben egy-két belégzéssel képesek kiüríteni a kapszulát.

További információ

Néhányan nem sokkal a gyógyszer belégzése után esetenként rövid ideig köhöghetnek. Ne aggódjon, ha ez Önnel is megtörténik. Ha a kapszula üres, elegendő mennyiséget kapott a gyógyszeréből.

Miután beadta a gyógyszert:

Nyissa fel újra a szájrészt, és a kapszula-kamrából kiütögetve, vegye ki az üres kapszulát. Az üres kapszulát dobja a háztartási hulladék közé.

Csukja be az inhalátort, és tegye vissza a kupakját.

Ne tárolja a kapszulát az Onbrez Breezhaler inhalátorban!

A napi adagot jelölje be az emlékeztetőn:

A csomagolás belsejében talál egy emlékeztetőt, amin jelölni lehet a napi adagolást. Tegyen egy jelzést a mai napot jelölő négyzetbe, ha ez emlékezteti Önt arra, hogy mikor lesz majd itt a következő adag belégzésének az ideje.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/593/001-005

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. november 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. december 2.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Onbrez Breezhaler 300 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

300 mikrogramm indakaterolnak megfelelő indakaterol-maleát kapszulánként.

Az inhalátor szájrészén át távozó indakaterol-maleát adag 240 mikrogramm indakaterolnak felel meg.

Ismert hatású segédanyagok: 24,6 mg laktóz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs por kemény kapszulában

Fehér port tartalmazó, átlátszó (színtelen) kapszula, kékkel nyomtatott „IDL 300” egy kék vonal felett

és kékkel nyomtatott cég embléma () a kék vonal alatt.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Onbrez Breezhaler a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek légúti obstrukciójának fenntartó hörgőtágító kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt adag egy 150 mikrogrammos kapszula tartalmának napi egyszeri belégzése az Onbrez Breezhaler inhalátor segítségével. Az adagot csak orvosi tanácsra szabad emelni.

Kimutatták, hogy a 300 mikrogrammos kapszula tartalmának napi egyszeri belégzése az Onbrez Breezhaler inhalátor segítségével további kedvező klinikai hatást gyakorol a légszomjra, különösen a súlyos COPD-ben szenvedő betegek esetén. A maximális adag naponta egyszer 300 mikrogramm.

Az Onbrez Breezhaler-t minden nap ugyanabban az időpontban kell alkalmazni.

Ha egy adag kimaradt, akkor a következő adagot másnap a szokott időben kell alkalmazni.

Speciális populációk

Idős betegek

A maximális plazmakoncentráció és a teljes szisztémás expozíció az életkorral növekszik, de idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Beszűkült májműködés

Enyhén vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Az Onbrez Breezhaler súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél történő alkalmazását illetően nem állnak rendelkezésre adatok.

Beszűkült veseműködés

Beszűkült veseműködésű betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek

Az Onbrez Breezhaler-nek gyermekek esetén (18 év alatt) nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Kizárólag inhalációra. Az Onbrez Breezhaler kapszulákat tilos lenyelni.

A kapszulákat csak közvetlenül felhasználás előtt szabad a buborékcsomagolásból kivenni.

Az Onbrez Breezhaler kapszulákat kizárólag az Onbrez Breezhaler inhalátorral szabad alkalmazni (lásd 6.6 pont). Minden egyes új recepthez a hozzá felírt új Onbrez Breezhaler inhalátort kell használni.

A betegeket meg kell tanítani a készítmény helyes alkalmazására. Azoktól a betegektől, akik nem tapasztalják a légzés javulását, meg kell kérdezni, hogy esetleg nem nyelték-e le a gyógyszert, ahelyett hogy belélegezték volna.

A gyógyszer alkalmazás előtti felhasználásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Asthma

Az Onbrez Breezhaler egy hosszú hatású béta2-adrenerg agonista, ami kizárólag COPD-ben javallott, és nem szabad asthmában alkalmazni, az Onbrez Breezhaler-rel végzett hosszú távú kezelés eredményeire vonatkozó adatok hiánya miatt.

A hosszú hatású béta2-adrenerg agonisták, ha az asthma kezelésére alkalmazzák, növelhetik az asthmával összefüggő, súlyos nemkívánatos események kockázatát, beleértve az asthmával összefüggő halálozást is.

Túlérzékenység

Az Onbrez Breezhaler alkalmazása után azonnali típusú túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ha allergiás reakcióra utaló tünetek (különösen, ha nehézlégzés vagy nehezített nyelés, a nyelv, az ajkak

és az arc feldagadása, urticaria, bőrkiütés) jelentkeznek, akkor az Onbrez Breezhaler alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és más kezelést kell elkezdeni.

Paradox bronchospasmus

Más inhalációs kezelésekhez hasonlóan az Onbrez Breezhaler adása paradox bronchospasmust eredményezhet, ami életveszélyes is lehet. Ha paradox bronchospasmus alakul ki, akkor az Onbrez Breezhaler alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és alternatív kezeléssel kell helyettesíteni.

A betegség romlása

Az Onbrez Breezhaler nem javallt akut bronchospasmus kezelésére, azaz sürgősségi (rescue) kezelésre. A COPD Onbrez Breezhaler-kezelés alatt bekövetkező romlása esetén a beteg és a COPD terápiás gyógyszerek újbóli vizsgálata, illetve kiértékelése szükséges. Az Onbrez Breezhaler napi adagja nem emelhető a maximális, napi 300 mikrogramm fölé.

Szisztémás hatások

Noha az Onbrez Breezhaler ajánlott adagokban történő alkalmazása után rendszerint nem észlelhető a cardiovascularis rendszerre gyakorolt, klinikailag jelentős hatás, más béta2-adrenerg agonistákhoz hasonlóan az indakaterolt a cardiovascularis betegségekben (koszorúér-betegség, acut myocardialis infarctus, szívritmuszavarok, hypertonia), convulsióval járó betegségekben vagy thyreotoxicosisban szenvedő betegeknél, valamint olyan betegeknél, akik a béta2-adrenerg agonistákra kifejezetten érzékenyen reagálónak, óvatosan kell alkalmazni.

Cardiovascularis hatások

Más béta2-adrenerg agonistákhoz hasonlóan az indakaterol a betegek egy részénél klinikailag jelentős cardiovascularis hatással bírhat, ami a pulzusszám emelkedésében, a vérnyomás növekedésében és/vagy a tünetek fokozódásában mérhető. Ilyen hatások jelentkezése esetén lehet, hogy a kezelést le kell állítani. Ezen felül arról számoltak be, hogy a béta-adrenerg agonisták electrocardiogram (EKG) elváltozásokat idéznek elő, például a T-hullám ellapulását, a QT-intervallum megnyúlását és az ST-szakasz depresszióját, bár ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezért a hosszú hatású béta2-adrenerg agonistákat, mint az Onbrez Breezhaler, óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél a QT-intervallum ismerten vagy feltételezetten megnyúlt, vagy akiket a QT-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek.

Az Onbrez Breezhaler ajánlott terápiás adagjaival végzett klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum klinikailag jelentős megnyúlását okozó hatásokat nem észleltek (lásd 5.1 pont).

Hypokalaemia

A béta2-adrenerg agonisták a betegek egy részénél jelentős hypokalaemiát idézhetnek elő, ami potenciálisan cardiovascularis mellékhatásokat okozhat. A szérum káliumszint csökkenése rendszerint átmeneti, és nem igényel káliumpótlást. Súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél hypokalaemiát válthat ki a hypoxia és az egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont), ami növelheti a szívritmuszavarok iránti hajlamot.

Hyperglykaemia

A béta2-adrenerg agonisták nagy adagjainak inhalációja növelheti a plazma glükózszintet. Az Onbrez Breezhaler-kezelés kezdetén a plazma glükózszintet szorosabban kell ellenőrizni a diabeteses betegeknél.

A klinikai vizsgálatok alatt a vércukorszintben bekövetkező, klinikailag jelentős változások 1-2%-kal gyakoribbak voltak az Onbrez Breezhaler javasolt adagjai mellett, mint a placebo esetén. Az Onbrez Breezhaler-t nem jól beállított diabetes mellitusos betegeknél nem vizsgálták.

Segédanyagok

A kapszula laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem alkalmazható.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Sympathomimeticus gyógyszerek

Más sympathomimeticus gyógyszerek egyidejű adása (önmagukban vagy kombinált kezelés részeként) potencírozhatja az Onbrez Breezhaler mellékhatásait.

Az Onbrez Breezhaler nem alkalmazható más, hosszú hatású béta2-adrenerg agonistákkal vagy olyan gyógyszerekkel egyidejűleg, amelyek hosszú hatású béta2-adrenerg agonistákat tartalmaznak.

Hypokalaemiát okozó kezelés

Egyidejű hypokalaemiát okozó kezelés metilxantin-származékokkal, szteroidokkal vagy káliumot nem megtakarító diureticumokkal potencírozhatja a béta2-adrenerg agonisták esetleges hypokalaemiát kiváltó hatását, ezért elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Béta-adrenerg blokkolók

Együttadás esetén a béta-adrenerg blokkolók és béta2-adrenerg agonisták gyengíthetik vagy antagonizálhatják egymás hatását. Ezért az indakaterolt nem szabad béta-adrenerg blokkolókkal együtt adni (beleértve a szemcseppeket is), hacsak nincs kényszerítő körülmény azok alkalmazására. Amikor arra szükség van, a cardioselectiv béta-adrenerg blokkolókat kell preferálni, bár azokat is óvatosan kell alkalmazni.

Metabolikus és transzporter-függő interakciók

Az indakaterol-clearance legfontosabb résztvevőinek, a CYP3A4-nek és a P-glikoproteinnek (P-gp) a gátlása akár kétszeresére is megemeli az indakaterol szisztémás expozícióját. Az Onbrez Breezhaler-rel akár egy évig tartó, és az ajánlott maximális terápiás dózis legfeljebb kétszeresével végzett klinikai vizsgálatok során szerzett biztonságossági tapasztalatok alapján az expozíció interakciók miatti emelkedésének nagysága nem okoz semmilyen biztonságossági problémát.

Nem mutatták ki, hogy az indakaterol kölcsönhatásba lépne az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az indakaterol a klinikai gyakorlat során elért szisztémás expozíciós szinten más gyógyszerekkel szemben csak elhanyagolható mértékű metabolikus interakciót okozó potenciállal rendelkezik.

4.6 Termékenység, tehesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nem áll rendelkezésre adat az indakaterol tekintetében.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében klinikailag releváns expozíció mellett (lásd 5.3 pont). Más béta2-adrenerg agonistákhoz hasonlóan az indakaterol a méh simaizomzatára gyakorolt relaxáns hatása következtében akadályozhatja a vajúdást. Az Onbrez Breezhaler csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a várható előny felülmúlja a lehetséges kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az indakaterol/indakaterol metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai/toxikológiai adatok az indakaterol/indakaterol metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Onbrez Breezhaler alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Patkányoknál a vemhesség arányának csökkenését figyelték meg. Ugyanakkor nem tartják valószínűnek, hogy az indakaterol a maximális javasolt adag inhalációját követően embereknél befolyásolja a reproduktív vagy a fertilitási teljesítményt (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Onbrez Breezhaler nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez

és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A javasolt adagok mellett a leggyakoribb mellékhatások a nasopharyngitis (14,3%), a felső légúti fertőzés (14,2%), a köhögés (8,2%), a fejfájás (3,7%) és az izomspasmus (3,5%) voltak. Ezek döntő többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a kezelés folytatásával ritkábbá váltak.

A javasolt adagok mellett az Onbrez Breezhaler mellékhatás profilja COPD-s betegeknél klinikailag jelentéktelen szisztémás béta2-adrenerg stimuláló hatást mutatott. A pulzusszám átlagos változása kevesebb volt, mint 1 ütés per perc, és a tachycardia ritka volt, amiről a placebo-kezelés alatt is hasonló arányban számoltak be. A QTcF placebóhoz viszonyított lényeges megnyúlása nem volt kimutatható. A jelentős QTcF-intervallumok [azaz >450 ms (férfiaknál) és >470 ms (nőknél)], valamint a hypokalaemiáról szóló jelentések gyakorisága a placebóéhoz hasonló volt. A vércukorszintben bekövetkező maximális változások átlaga az Onbrez Breezhaler és a placebo esetén hasonló volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az Onbrez Breezhaler fázis III klinikai fejlesztési programba olyan betegeket válogattak be, akik klinikai diagnózisa közepesen súlyos – súlyos COPD volt. 4764 beteg kapott indakaterolt legfeljebb egy évig, legfeljebb a maximális javasolt adag kétszerese dózisban. Közülük 2611 beteg kapott napi egyszeri 150 mikrogrammos és 1157 beteg napi egyszeri 300 mikrogrammos kezelést. A betegek kb. 41%-ának volt súlyos COPD-je. A betegek átlag életkora 64 év volt, és a betegek 48%-a volt 65 éves vagy idősebb, és a többségük (80%) fehér volt.

A COPD biztonságossági adatbázisban szereplő mellékhatások MedDRA szervrendszerek szerinti felsorolását az 1. táblázat tartalmazza. Az egyes szervrendszerek szerinti csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint és a következő megállapodásnak megfelelően kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka

(≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Mellékhatások

Mellékhatások

Gyakorisági kategória

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Nasopharyngitis

Nagyon gyakori

Felső légúti fertőzés

Nagyon gyakori

Sinusitis

Gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

Túlérzékenység1

Nem gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Diabetes mellitus és hyperglykaemia

Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Fejfájás

Gyakori

Szédülés

Gyakori

Paraesthesia

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Ischaemiás szívbetegség

Gyakori

Palpitáció

Gyakori

Pitvarfibrilláció

Nem gyakori

Tachycardia

Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

Köhögés

Gyakori

Oropharyngolaryngealis fájdalom, beleértve a torok irritációt is

Gyakori

Rhinorrhoea

Gyakori

Paradox bronchospasmus

Nem gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Viszketés/bőrkiütés

Gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

Izomspasmus

Gyakori

Musculoskeletalis fájdalom

Gyakori

Myalgia

Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

Mellkasi fájdalom

Gyakori

Perifériás oedema

Gyakori

1 Túlérzékenységről szóló beszámolók érkeztek az Onbrez Breezhaler engedélyezése utáni forgalomba hozatalát követő alkalmazásával összefüggésben. Ezeket egy bizonytalan méretű populációból

önkéntesen jelentették, ezért gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni, vagy a gyógyszer-expozícióval való oki összefüggést megállapítani. A gyakoriságot ezért a klinikai vizsgálatokban szerzett tapasztalatok alapján számították ki.

A naponta egyszer adott 600 mikrogramm Onbrez Breezhaler biztonságossági profilja összességében a javasolt adagokéhoz hasonló volt. Egy további mellékhatás volt még a tremor (gyakori).

Válogatott mellékhatások leírása

A fázis III klinikai vizsgálatokban a klinikai kontrollvizsgálatok során az orvosok átlagosan a betegek 17-20%-ánál tapasztaltak sporadikus köhögést, ami rendszerint az inhalációt követő 15 másodpercen belül bekövetkezett, és típusosan 5 másodpercig tartott (az aktuálisan dohányzóknál kb.

10 másodpercig). Nagyobb gyakorisággal figyelték ezt meg nőknél, mint férfi betegeknél, valamint az aktuálisan dohányzóknál, mint a korábban dohányzóknál. Ez, az inhalációt követően észlelt köhögés a javasolt adagok mellett egyetlen betegnél sem vezetett a vizsgálat megszakításához (a köhögés a COPD egyik tünete, és csak a betegek 8,2%-a számolt be a köhögésről, mint nemkívánatos eseményről). Nincs arra bizonyíték, hogy az inhalációt követően észlelt köhögés bronchospasmussal, exacerbatiókkal, a betegség romlásával vagy a hatásosság csökkenésével járt volna.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A COPD-s betegeknél a javasolt maximális adag 10-szeresének egyetlen adagja a pulzusszám, a szisztolés vérnyomás és a QTc-intervallum közepes fokú növekedésével járt.

Az indakaterol túladagolás valószínűleg a béta2-adrenerg stimulánsokra jellemző túlzott hatásokhoz, azaz tachycardiához, tremorhoz, palpitatiókhoz, fejfájáshoz, hányingerhez, hányáshoz, álmossághoz, kamrai arrhythmiákhoz, metabolikus acidosishoz, hypokalaemiához és hyperglykaemiához vezet.

Szupportív és tüneti kezelés javallt. Súlyos esetekben a betegeket hospitalizálni kell. Cardioselectiv béta-blokkolók alkalmazását lehet mérlegelni, de csak orvosi felügyelet mellett, és csak rendkívül körültekintően, mivel a béta-adrenerg blokkolók alkalmazása bronchospasmust provokálhat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Az obstructiv légúti betegségek gyógyszerei, szelektív béta2-adrenerg agonisták, ATC kód: R03AC18

Hatásmechanizmus

A béta2-adrenoceptor agonisták farmakológiai hatása legalább részben az intracellularis adenil-cikláz stimulációjának tulajdonítható. Ez az az enzim, ami az adenozin-trifoszfátnak (ATP)

ciklikus-3’, 5’-adenozin monofoszfáttá (ciklikus monofoszfát) történő átalakulását katalizálja. A ciklikus AMP-szint emelkedése a bronchialis simaizmok relaxációját okozza. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az indakaterol, ami egy hosszú hatású béta2-adrenerg agonista, több mint 24-szer nagyobb agonista aktivitással rendelkezik a béta2-receptorokon, mint a béta1-receptorokon, és 20-szor nagyobb agonista aktivitással rendelkezik, mint a béta3-receptorokon.

Inhaláláskor az indakaterol lokálisan hat bronchodilatátorként a tüdőben. Az indakaterol a humán béta2-adrenerg receptoron egy nanomoláris potenciállal rendelkező parciális agonista. Az izolált humán bronchusban az indakaterol gyorsan kialakuló hatással bír, és hosszú a hatástartama.

Noha a béta2-receptorok a túlsúlyban lévő adrenerg receptorok a bronchiális simaizomban, és a béta1-receptorok a túlsúlyban lévő receptorok az emberi szívben, vannak béta2-receptorok is az emberi szívben, melyek az összes adrenerg receptor 10-50%-át teszik ki. A szívben lévő béta2-adrenerg receptorok pontos működése nem ismert, de jelenlétük növeli annak lehetőségét, hogy még a szuperszelektív béta2-adrenerg agonistáknak is lehetnek cardialis hatásaik.

Farmakodinámiás hatások

Az Onbrez Breezhaler számos klinikai farmakodinámiás és hatásossági vizsgálatban naponta egyszer, 150 és 300 mikrogrammos dózisokban adva 24 órán keresztül következetesen és klinikailag jelentősen javítja a légzésfunkciót (az egy másodperc alatt erőltetve kilégzett volumennel, a FEV1-gyel mérve). A hatás gyorsan, az inhalációt követően 5 percen belül kialakult, a FEV1-nek a kiindulási értékhez viszonyított 110–160 ml-es emelkedésével, ami a gyors hatású béta2-agonista 200 mikrogramm szalbutamol hatásához hasonló, és statisztikailag szignifikánsan gyorsabb, mint az

50/500 mikrogramm szalmeterol/flutikazon. A FEV1-nek a kiindulási értékhez viszonyított átlagos, legmagasabb javulása dinamikus egyensúlyi állapotban 250–330 ml volt.

A hörgőtágító hatás nem függött össze az adagolás reggeli vagy esti időpontjával.

Kimutatták, hogy az Onbrez Breezhaler csökkenti a tüdő hyperinflatióját, ami a placebóhoz viszonyítva terhelés alatt és nyugalomban is a belégzési kapacitás növekedését eredményezte.

A szív elektrofiziológiájára gyakorolt hatások

Egy 404 egészséges önkéntesen, 2 hétig végzett kettős-vak, placebo- és aktív- (moxifloxacin) kontrollos vizsgálat a 150 mikrogramm, 300 mikrogramm és 600 mikrogramm többszöri adását követően a QTcF-intervallum sorrendben 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) és 3,34 (0,86; 5,82) millisecundumos átlagos maximális megnyúlását igazolta (90%-os konfidencia intervallum). Ennek alapján a javasolt terápiás adagok vagy a javasolt maximális adag kétszerese mellett nem kell tartani a QT-intervallum megnyúlással összefüggő pro-arrhythmiás potenciáltól. A vizsgált dózistartományban nem volt bizonyíték a koncentráció-delta QTc összefüggésre.

Amint azt egy 605, COPD-s betegen végzett, 26-hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos, fázis-III vizsgálatban igazolták, az ajánlott adagokban Onbrez Breezhaler-kezelést, valamint a placebót vagy tiotropium-kezelést kapó betegek között a vizsgálat megkezdésekor és még legfeljebb 3 alkalommal ellenőrizve a 26-hetes kezelési időszak alatt, nem volt klinikailag lényeges különbség a 24 órán át monitorozott arrhythmiás események kialakulásában.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klinikai fejlesztési program egy 12-hetes, két hathónapos (melyek közül az egyiket a biztonságosság és a tolerabilitás értékelése érdekében egy évre terjesztettek ki), valamint egy egyéves randomizált, kontrollos vizsgálatból állt, melyeket olyan betegeken végeztek, akiknél a COPD klinikai diagnózisát állították fel. Ezeknek a vizsgálatoknak részét képezte a légzésfunkció mérése, valamint az egészségi állapot, nevezetesen a dyspnoe, az exacerbatiók és az egészséggel összefüggő életminőség változásainak felmérése.

Légzésfunkció

Az Onbrez Breezhaler napi egyszeri, 150 mikrogrammos és 300 mikrogrammos adagokban történő adása mellett a légzésfunkció klinikailag jelentős javulást mutatott. A 12-hetes elsődleges végponton

(24-órás átlagos FEV1) a 150 mikrogrammos adag a placebóhoz képest 130-180 ml-es emelkedést (p < 0,001) és a napi kétszeri 50 mikrogramm szalmeterolhoz képest 60 ml-es emelkedést

eredményezett (p < 0,001). A 300 mikrogrammos adag a placebóhoz képest 170-180 ml-es emelkedést (p < 0,001) és a napi kétszeri 12 mikrogramm formoterolhoz képest 100 ml-es emelkedést eredményezett (p < 0,001). A napi egyszeri 18 mikrogramm tiotropiummal végzett nyílt vizsgálatban mindkét dózis 40-50 ml-es emelkedést eredményezett (150 mikrogramm, p = 0,004; 300 mikrogramm, p = 0,01). Az Onbrez Breezhaler 24-órás bronchodilatátor hatása az első dózistól kezdve az egyéves kezelési perióduson keresztül mindvégig fennmaradt, és nem volt a hatásosság csökkenésére (tachyphylaxia) utaló bizonyíték.

A tünetekre gyakorolt kedvező hatás

Mindkét dózis a palcebóhoz képest statisztikailag szignifikáns módon enyhítette a dyspnoét és javította az egészségi állapotot (sorrendben a TDI-vel – Transition Dyspnoe Index - és a St. George légzési kérdőívvel [St. George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ] mérve). A válasz nagysága általában az aktív komparátorok esetén észlelhetőnél nagyobb volt (2. táblázat). Ezen felül az Onbrez Breezhaler-rel kezelt betegeknek lényegesen kevesebb sürgősségi (rescue) gyógyszerre volt szükségük, a placebóhoz képest több nap nem igényeltek sürgősségi gyógyszereket, és jelentősen nőtt azoknak a napoknak a százalékaránya, amikor napközben tünetmentesek voltak.

Egy 6 hónapon keresztül tartó kezelés összesített hatásossági analízise kimutatta, hogy a COPD exacerbatiók aránya statisztikailag szignifikánsan kisebb volt, mint a placebo esetén. A kezelések

összehasonlításának placebóval történő összevetésekor a 150 mikrogramm esetén az arányszámok hányadosa 0,68 (95%-os CI [0,47, 0,98]; p-érték 0,036), míg a 300 mikrogramm esetén 0,74 (95%-os CI [0,56, 0,96]; p-érték 0,026) volt.

Az afrikai származású egyének esetén korlátozott terápiás tapasztalat áll rendelkezésre.

2. táblázat A tünetek enyhülése 6 hónap kezelés alatt

Terápiás adag

Indakaterol

Indakaterol

Tiotropium

Szalmeterol

Formoterol

Placebo

(mikrogramm)

 

 

 

naponta

naponta

naponta

naponta

naponta

 

 

 

egyszer

egyszer

egyszer

kétszer

kétszer

 

 

Az MCID TDI-t

57 a

 

 

54 a

 

45 a

elérő betegek

62 b

71 b

57 b

 

 

 

47 b

százalékaránya

 

 

59 c

 

 

 

54 c

41 c

Az MCID

a

 

 

a

 

a

SGRQ-t elérő

 

 

 

 

 

 

58 b

53 b

47 b

 

 

 

46 b

betegek

 

 

55 c

 

 

 

51 c

40 c

százalékaránya

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megkezdéséhez

1,3 a

 

 

1,2 a

 

0,3 a

képest a

 

 

 

puffok/kiegészítő

1,5 b

1,6 b

1,0 b

 

 

n/e

0,4 b

gyógyszerek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alkalmazásának

 

 

 

 

 

 

 

 

 

csökkenése

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Azoknak a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

napoknak a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

százalékaránya,

a

 

 

a

 

a

amikor nincs

 

 

 

 

 

 

57 b

58 b

46 b

 

 

n/e

42 b

szükség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kiegészítő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alkalmazására

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A vizsgálat tervezete a: 150 mikrogramm indakaterol, szalmeterol és placebo; b: 150 és

300 mikrogramm indakaterol, tiotropium és placebo; c: 300 mikrogramm indakaterol, formoterol és placebo

MCID = minimális, klinikailag fontos különbség (≥1 pontos változás a TDI-ben, ≥4 pontos változás az SGRQ-ban)

n/e (not evaluated) = a hatodik hónapban nem került értékelésre

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Onbrez Breezhaler vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a krónikus obstruktív

tüdőbetegségben (COPD) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az indakaterol egy R-konfigurációjú királis molekula.

A farmakokinetikai adatokat egészséges önkénteseken és COPD-s betegeken végzett számos klinikai vizsgálatból nyerték.

Felszívódás

Az indakaterol szérum csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián idő egyetlen vagy ismételt dózisok inhalációja után megközelítőleg 15 perc volt. Az indakaterol szisztémás expozíciója a dózis növekedésével (150 mikrogrammtól 600 mikrogrammig) a dózissal arányos módon növekedett. Az indakaterol abszolút biohasznosulása egy inhalált dózis után átlagosan 43-45% volt. A szisztémás expozíciót összességében a pulmonalis és gastrointestinalis abszorpció eredményezi; a szisztémás expozíció kb. 75%-a pulmonalis és 25%-a gastrointestinalis abszorpcióból származott.

Az indakaterol szérumkoncentrációk a napi ismételt adagolással növekednek. A dinamikus egyensúlyi állapot 12-14 nap alatt alakult ki. Az indakaterol átlagos akkumulációs aránya, azaz a 24-órás adagolási intervallum alatti AUC a 14. napon az 1. napéhoz hasonló, és 150 mikrogrammtól

600 mikrogrammig terjedő dózisok között napi egyszeri inhaláció esetén 2,9-3,5 közé esett.

Eloszlás

Intravénás infúziót követően az indakaterol megoszlási térfogata a terminális eliminációs fázis alatt

2557 liter volt, ami extenzív megoszlásra utal. Az in vitro humán szérum- és plazmafehérjéhez történő kötődés sorrendben 94,1-95,3% és 95,1-96,2% volt.

Biotranszformáció

Izotóppal jelzett indakaterol per os adását követően egy humán ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion – felszívódás, megoszlás, metabolizmus, kiválasztás) vizsgálatban a szérumban a változatlan indakaterol volt a fő komponens, ami a teljes, gyógyszerrel összefüggő, 24 óra alatti AUC mintegy egyharmadáért volt felelős. Egy hidroxilált származék volt a szérumban a legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit. Az indakaterol fenolos O-glükuronidjai és a hidroxilált indakaterol voltak további lényeges metabolitok. További metabolitként azonosították a hidroxilált származék diasztereomerjét, az indakaterol egy N-glükuronidját, valamint C- és N-dealkilált termékeket.

In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy az UGT1A1 az egyetlen UGT izoenzim, ami az indakaterolt fenolos O-glükuroniddá metabolizálja. Az oxidatív metabolitokat a rekombináns CYP1A1, CYP2D6 és CYP3A4 enzimekkel találták inkubációban. Arra a következtetésre jutottak, hogy a CYP3A4 az indakaterol hidroxilációjáért elsősorban felelős izoenzim. In vitro vizsgálatok azt is jelzik továbbá, hogy az indakaterol a P-gp efflux pumpa alacsony affinitású szubsztrátja.

Elimináció

Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben vizeletgyűjtést végeztek, a vizelet útján változatlan formában kiválasztódó indakaterol mennyisége általában kevesebb volt, mint az adag 2%-a. Az indakaterol átlagos renalis clearance-e 0,46 és 1,20 liter/óra között volt. Az indakaterol 23,3 liter/óra-s szérum clearance-ével összehasonlítva nyilvánvalóvá válik, hogy a renalis clearance csekély szerepet játszik a szisztémásan hozzáférhető indakaterol eliminációjában (a szisztémás clearance kb. 2-5%-a).

Egy humán ADME-vizsgálatban, ahol az indakaterolt szájon át adták, a széklettel történő excretio dominált a vizelettel történő kiválasztás felett. Az indakaterol az emberi székletbe elsősorban változatlan anyavegyület formájában (a dózis 54%-a) és kisebb mértékben hidroxilált indakaterol metabolitok (a dózis 23%-a) formájában választódott ki. A tömeg-egyensúly a dózisnak az excretumokból visszanyert ≥90%-ával teljes volt.

Az indakaterol szérumkoncentrációk multifázisos módon csökkentek, 45,5-126 óra közé eső átlagos terminális felezési idővel. Az indakaterol ismételt adagolását követő akkumulációjából számított effektív felezési idő 40-52 óra közé esett, ami összeegyeztethető a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig szükséges kb. 12-14 nappal.

Speciális populációk

Egy populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy az életkornak (felnőttek, 88 éves korig), a nemnek, a testtömegnek (32-168 kg) vagy a rassznak nincs klinikailag lényeges hatása az indakaterol farmakokinetikájára. Ez arra utalt, hogy ebben a populációban az etnikai alcsoportok között nincs semmilyen különbség.

Az enyhe és a közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nem észlelték az indakaterol Cmax-ban vagy AUC-ben bekövetkező lényeges változást, és a fehérjekötődés sem különbözött az enyhe és a közepes mértékben beszűkült májműködésű betegek és azok egészséges kontrolljai között. Súlyosan beszűkült májműködésű betegekkel nem végeztek vizsgálatokat.

Tekintettel arra, hogy a szervezetből történő eliminációban a vizelettel történő kiválasztás csak nagyon kis mértékű, ezért beszűkült veseműködésű betegekkel nem végeztek vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szív- és érrendszerre gyakorolt hatások az indakaterol béta2-agonista tulajdonságainak tulajdoníthatók, ezek közé tartozik a tachycardia, az arrhythmiák és kutyáknál a myocardialis laesiók. Rágcsálóknál az orrüreg és a gége közepes fokú irritációját észlelték. Mindezek a hatások az embereknél várt értékeket jóval meghaladó expozíciók esetén voltak észlelhetőek.

Jóllehet, egy patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban az indakaterol nem befolyásolta az általános reproduktív teljesítményt, az Onbrez Breezhaler-rel kezelt embereknél kialakuló expozíciónál 14-szer magasabb expozíció mellett patkányoknál a növekedési időszak körül és a növekedési időszak után végzett vizsgálatokban a vemhes F1 utódok számának csökkenését észlelték. Az indakaterol patkányoknál vagy nyulaknál nem volt sem embryotoxicus, sem teratogén.

Genotoxicitási vizsgálatok nem jeleztek semmilyen mutagén vagy klasztogén potenciált. A karcinogenitást egy patkányokon végzett, két évig tartó, és egy transzgenikus egereken végzett, hat hónapig tartó vizsgálatban értékelték. A benignus ovarium leiomyoma és az ovarium simaizomzat focalis hyperplasiájának patkányoknál észlelt emelkedett incidenciája egybevágott a más béta2-adrenerg agonisták esetén jelentett hasonló eltérésekkel. Egereknél nem észleltek karcinogenitásra utaló bizonyítékot. Ezekben a vizsgálatokban az azokhoz a szintekhez tartozó szisztémás expozíció (AUC), amely mellett nemkívánatos hatás még nem volt észlelhető, patkányoknál legalább 7-szer és egereknél legalább 49-szer magasabb volt, mint ami a napi

300 mikrogramm Onbrez Breezhaler-rel kezelt embereknél kialakult.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalom

Laktóz-monohidrát

Kapszula héj

Zselatin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében a buborékcsomagolásban tárolandó, és csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad abból eltávolítani.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Onbrez Breezhaler egy egyadagos inhalációs eszköz. Az inhalátor teste és kupakja akrilonitril butadién sztirénből készült, a nyomógombok metil metakrilát akrilonitril butadién sztirénből készültek. A tűk és a rugók rozsdamentes acélból készültek.

A PA/Alu/PVC – Alu buborékcsomagolások 10 kemény kapszulát tartalmaznak.

A kartondoboz 10 kapszulát és egy Onbrez Breezhaler inhalátort tartalmaz.

A kartondoboz 30 kapszulát és egy Onbrez Breezhaler inhalátort tartalmaz.

A gyűjtőcsomagolás 2 csomagból áll (mindegyik 30 kapszulát és 1 inhalátort tartalmaz). A gyűjtőcsomagolás 3 csomagból áll (mindegyik 30 kapszulát és 1 inhalátort tartalmaz). A gyűjtőcsomagolás 30 csomagból áll (mindegyik 10 kapszulát és 1 inhalátort tartalmaz).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Harminc napos használat után minden inhalátort ki kell dobni.

Kezelési és használati útmutató

Húzza le a kupakot!

Nyissa fel az inhalátort:

Tartsa erősen az inhalátor alját, és billentse meg a szájrészt. Ezzel az inhalátor kinyílik.

Készítse elő a kapszulát:

Közvetlenül az alkalmazás előtt, száraz kézzel vegyen ki egy kapszulát a buborékcsomagolásból.

Helyezze be a kapszulát:

Helyezze be a kapszulát a kapszula-kamrába.

Soha ne tegyen kapszulát közvetlenül a szájrészbe!

Csukja be az inhalátort:

Csukja be az inhalátort, amíg kattanó hangot nem hall.

Szúrja át a kapszulát:

Tartsa az inhalátort függőleges helyzetben,

úgy, hogy a szájrész felfelé mutasson.

Mindkét oldalsó gomb egyidőben történő határozott benyomásával lyukassza ki a kapszulát. Ezt csak egyszer tegye meg!

A kapszula átszúrásakor kattanást kell hallania.

Teljesen engedje el az oldalsó gombokat.

Fújja ki a levegőt:

Mielőtt szájába veszi a szájrészt, fújja ki teljesen a levegőt.

Ne fújjon bele a szájrészbe!

Lélegezze be a gyógyszert

Ahhoz, hogy mélyen, a légutakba lélegezze a gyógyszert:

Tartsa az inhalátort a képen látható módon. Az oldalsó gomboknak jobbra és balra kell nézniük. Ne nyomja be az oldalsó gombokat!

Vegye szájába a szájrészt és szorosan zárja körül az ajkaival.

Gyorsan, de egyenletesen, és olyan mélyen lélegezzen be, amilyen mélyen csak tud.

Megjegyzés:

Amint az inhalátoron keresztül levegőt vett, a kapszula megpördül a kamrában, és búgó hangot kell hallania. Édes ízt fog érezni, miközben a gyógyszer a tüdejébe jut.

További információ

Esetenként nagyon apró kapszuladarabok juthatnak át a szűrőn, és kerülhetnek a szájába.

Ha ez bekövetkezik, akkor érezheti a nyelvén ezeket a darabokat. Nem ártalmas, ha ezeket a darabokat lenyeli vagy belélegzi. A kapszula összetörésének esélye megnő, ha a kapszulát véletlenül egynél többször lyukasztja ki (6. lépés).

Ha nem hall búgó hangot:

A kapszula beszorulhat a kapszulakamrába. Ha ez bekövetkezik:

Nyissa ki az inhalátort, és az inhalátor aljának megütögetésével óvatosan szabadítsa ki a kapszulát. Ne nyomja be az oldalsó gombokat!

A 8. és 9. lépések megismétlésével lélegezze be újra a gyógyszert.

Tartsa vissza a lélegzetét:

Miután belélegezte a gyógyszert:

Legalább 5-10 másodpercig, vagy amilyen hosszan kényelmesen tudja, tartsa vissza a lélegzetét, eközben vegye ki a szájából az inhalátort.

Ezután fújja ki a levegőt.

Nyissa ki az inhalátort, hogy lássa, maradt-e por a kapszulában.

Ha por maradt a kapszulában:

Zárja be az inhalátort.

Ismételje meg a 8., 9., 10. és 11. lépéseket.

A legtöbben egy-két belégzéssel képesek kiüríteni a kapszulát.

További információ

Néhányan nem sokkal a gyógyszer belégzése után esetenként rövid ideig köhöghetnek. Ne aggódjon, ha ez Önnel is megtörténik. Ha a kapszula üres, elegendő mennyiséget kapott a gyógyszeréből.

Miután beadta a gyógyszert:

Nyissa fel újra a szájrészt, és a kapszula-kamrából kiütögetve, vegye ki az üres kapszulát. Az üres kapszulát dobja a háztartási hulladék közé.

Csukja be az inhalátort, és tegye vissza a kupakját.

Ne tárolja a kapszulát az Onbrez Breezhaler inhalátorban!

A napi adagot jelölje be az emlékeztetőn:

A csomagolás belsejében talál egy emlékeztetőt, amin jelölni lehet a napi adagolást. Tegyen egy jelzést a mai napot jelölő négyzetbe, ha ez emlékezteti Önt arra, hogy mikor lesz majd itt a következő adag belégzésének az ideje.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/593/006-010

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. november 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. december 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája