Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orphacol (cholic acid) – Alkalmazási előírás - A05AA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveOrphacol
ATC-kódA05AA03
Hatóanyagcholic acid
GyártóLaboratoires CTRS

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Orphacol 50 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg kólsav kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): Laktóz (kapszulánként 145,79 mg).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

Hosszúkás, nem átlátszó, kék-fehér kapszula.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Orphacol az epesavszintézis 3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiány vagy a 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiány következtében fellépő primer, veleszületett zavarának kezelésére

javallt, 1 hónapos – 18 éves korú csecsemők, gyermekek, serdülők, valamint felnőttek esetén.

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést tapasztalt gasztroenterológusnak/hepatológusnak, vagy gyermekkorú betegek esetében gyermekgyógyász gasztroenterológusnak/hepatológusnak kell elkezdenie és felügyelnie.

A kólsav-monoterápiára adott terápiás válasz tartós elmaradása esetén más kezelési lehetőségeket kell mérlegelni (lásd 4.4 pont). A betegeket az alábbi módon kellfelülvizsgálni: az első évben háromhavonta, az azt követő három évben hathavonta, majd azután évente (lásd alább).

Adagolás

Az adagot minden beteg esetében szakintézetben kell beállítani, az epesavak kromatográfiás profiljának vérből és/vagy vizeletből történő meghatározása alapján.

3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiány

A napi adag csecsemők, gyermekek, serdülők és felnőttek esetében is 5-15 mg/kg közé esik. A legkisebb adag minden korcsoportban 50 mg, és az adagot 50 mg-os lépésekben lehet módosítani. Felnőttek esetében a napi adag nem haladhatja meg az 500mg-ot.

4-3-oxoszteroid--reduktáz-hiány

A napi adag csecsemők, gyermekek, serdülők és felnőttek esetében is 5-15 mg/kg közé esik. A legkisebb adag minden korcsoportban 50 mg, és az adagot 50 mg-os lépésekben lehet módosítani. Felnőttek esetében a napi adag nem haladhatja meg az 500mg-ot.

Amennyiben naponta egynél több kapszulát kell bevenni, akkor az adag elosztható, ezáltal az adagolás jobban utánozza a kólsav szervezet által történő folyamatos termelését, továbbá így csökken az alkalmanként beszedendő kapszulák száma.

A kezelés megkezdésekor és az adag módosításakor a szérumban és/vagy a vizeletben mérhető epesavszintet

megfelelő analitikai módszer segítségével gyakran ellenőrizni (legalább 3 havonta a kezelés első évében, és

fél évente a kezelés második évében)kell. A 3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiány

(3β, 7α-dihidroxi- és 3β, 7α, 12α-trihidroxi-5-kolánsav) vagy

4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiány

(3-oxo-7α-hidroxi- és 3-oxo-7α, 12α-dihidroxi-4-kolánsav) esetében termelődő kóros epesav-metabolitok koncentrációját meg kell határozni. Minden ellenőrzés során mérlegelni kell az adag módosításának szükségességét. Azt a legalacsonyabb kólsavadagot kell választani, amely hatékonyan, a 0-hoz a lehető legközelebb eső értékre csökkenti az epesav-metabolitok koncentrációját.

Azokat a betegeket, akiket korábban más epesav- vagy kólsavkészítménnyel kezeltek, az Orphacol-lal végzett kezelés megkezdésekor ugyanolyan elővigyázatossággalkell ellenőrizni. Az adagot a fent leírtaknak megfelelően kell beállítani.

A májenzim-értékeket szintén ellenőrizni kell, lehetőség szerint gyakrabban, mint a szérum és/vagya vizelet epesavszintet. A szérum gamma-glutamiltranszferáz- (GGT), alanin-aminotranszferáz- (ALT) és/vagy epesavszintjének egyidejű, rendellenes emelkedése túladagolásra utalhat. A kólsavkezelés megkezdésekor a transzaminázok szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg, amely nem teszi szükségessé az adag csökkentését mindaddig, amíg a GGT-szint nem emelkedik és a szérum epesavszint a normális tartományba esik.

A kezdeti időszak után a szérum és/vagy a vizelet epesavszintjét (megfelelő analitikai módszer segítségével) és a májenzim-értékeket legalább évente meg kell határozni, és az adagot ennek megfelelően kell módosítani. További vagy gyakoribb vizsgálatok szükségesek a kezelés során a beteg gyors növekedési szakaszában, egyidejűleg fennálló betegség és terhesség esetén (lásd 4.6pont).

Különleges betegpopulációk

Idősek (≥65 év)

Nincsenek tapasztalatok idős betegekkel kapcsolatban. A kólsav adagját személyre szabottan kell beállítani.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A kólsav adagját személyre szabottan kell beállítani.

Májkárosodás

A 3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiánnyal vagy 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiánnyal összefüggő, az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A diagnosztizálás alkalmával a betegeknél várhatóan valamilyen szintű májkárosodás észlelhető, amely a kólsavval történő kezelés hatására javul.A kólsav adagját személyre szabottan kell beállítani.

A nem a 3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiány vagy a 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiány következtében fellépő májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs tapasztalat, így az adagra vonatkozóan nem adható javaslat. A májkárosodásban szenvedő betegeket magasfokú elővigyázatossággal kell ellenőrizni.

Familiáris hypetriglyceridaemia/ Familiáris lipoprotein lipázhiány

Azoknál a betegeknél, akiknél újonnan familiáris hypertriglyceridaemiát diagnosztizálnak, vagy ilyen betegség szerepel a családi kórelőzményükben, a kólsav várhatóan rosszul szívódik fel a bélben.Familiáris hypetriglyceridaemiában szenvedő betegek esetében a kólsav adagját a leírtaknak megfelelően kell meghatározni és módosítani, a felnőtt betegekre vonatkozó 500mg-os napi maximumnál azonban jelentősen nagyobb adag lehet szükséges és biztonságos.

Gyermekpopuláció

A kólsavval végzett kezelést csecsemők esetében egyhónapos kortól, továbbá gyermekeknél és serdülőknél alkalmazták. Az adagra vonatkozó ajánlás az ebben a betegpopulációban való alkalmazást tükrözi. Csecsemőknél egyhónapos kortól 2 éves korig, valamint gyermekek és serdülők esetén a napi adag

5-15 mg/kg, amelyet minden beteg esetébenszemélyre szabottan kell meghatározni.

Az alkalmazás módja

Az Orphacol kapszulát étkezés közben, minden nap, lehetőleg ugyanabban az időpontban reggel és/vagy este kell bevenni. Az étellel történő alkalmazás növelheti a kólsavbiohasznosulását és növelheti a tolerálhatóságát is. A rendszeres és fix időpontban történő adagolás erősíti a beteg vagy a gondozó együttműködési készségét. A kapszulát vízzel, egészben, szétrágás nélkül kell lenyelni.

A kapszula lenyelésére képtelen csecsemők és gyermekek eseténa kapszula szétnyitható, és a tartalma csecsemőtápszerhez vagy gyümölcsléhez adható. A további információkat lásd a 6.6pontban.

4.3Ellenjavallatok

A kólsavval vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

Fenobarbitál és kólsav egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kólsavval végzett kezelést le kell állítani,ha a prothrombin idővel mért hepatocelluláris funkció nem javul a kólsavkezelés megkezdésétől számított 3 hónapon belül. Egyidejűleg a vizeletben mérhető összepesavszint csökkenését is észlelni kell. A kezelést hamarabb abba kell hagyni, amennyiben a súlyos májelégtelenség egyértelmű jelei tapasztalhatók.

Familiaris hypetriglyceridaemia

Azoknak a betegeknek az esetében, akiknél újonnan familiaris hypertriglyceridaemiát diagnosztizálnak, vagy ilyen betegség szerepel a családi kórelőzményükben, előfordulhat, hogy a kólsav rosszul szívódik fel a bélből. Az ilyen betegek esetében a kólsavadagját a leírtaknak megfelelően kell meghatározni és módosítani, de a felnőtt betegeknél meghatározott 500 mg-os napi maximumnál jelentősen nagyobb adag lehet szükséges.

Segédanyagok

Az Orphacol kapszula laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp- laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A fenobarbitál antagonizálja a kólsav hatását. A kólsavval kezelt

3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiányban vagy 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiányban szenvedő betegeknél a fenobarbitál alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Alternatív kezelést kell alkalmazni.

A ciklosporin megváltoztatja a kólsav farmakokinetikáját, mivel gátolja azepesavak hepaticus felvételét és epébe történő kiválasztását, továbbá a koleszterin-7α-hidroxiláz gátlásával a kólsav farmakodinámiás jellemzőit is befolyásolja. Az egyidejű alkalmazás kerülendő. Amennyiben a ciklosporin adása szükséges, a szérum és a vizelet epesavszintjét szorosan monitorozni kell, és a kólsav adagját ennek megfelelően kell módosítani.

Az epesavkötők (kolesztiramin, kolesztipol, koleszevelam) és bizonyos antacidák (pl. alumínium-hidroxid) megkötik az epesavakat, ami a szervezetből történő kiürülésükhöz vezet.Ezen gyógyszerek alkalmazása várhatóan csökkenti a kólsav hatását. Az epesavkötőket és antacidákat 5 órás különbséggel kell alkalmazni a kólsavhoz képest, függetlenül attól, hogy melyik gyógyszert veszik be előbb.

Az étkezésnek a kólsav biohasznosulására kifejtett hatását nem vizsgálták.Elméletileg lehetséges, hogy az étkezés közben történő alkalmazás növeli a kólsav biohasznosulását és javítja a tolerálhatóságát.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A kólsavval kezelt fogamzóképes nőknek és partnereiknek nem szükséges fogamzásgátló módszert alkalmazniuk. Fogamzóképes nőknek azonnal terhességi tesztet kell végezniük, amint a terhesség gyanúja felmerül.

Terhesség

A kólsav terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre (kevesebb mint 20 terhesség kimenetele). A szernek kitett terhességek esetében nem észleltek kólsavval kapcsolatos mellékhatásokat, és normális, egészséges gyermekek születtek.Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Különösen fontos, hogy a terhes nők terhességük alatt is folytassák a kezelést.Elővigyázatosságból a terhes nőket és születendő gyermeküket gondosan ellenőrizni kell.

Szoptatás

A kólsav és metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe, de az Orphacol terápiás dózisban történő alkalmazása esetén hatása az anyatejjel táplált újszülött gyermekre/a kezelt anya csecsemőjére nem várható. Az Orphacol szoptatás alatt alkalmazható.

Termékenység

Nincsenek adatok a kólsav termékenységre kifejtett hatásaival kapcsolatban.Terápiás adagok alkalmazása esetén nem várható a termékenységre kifejtett hatás.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A kólsav nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázat a kólsavval végzett kezelés kapcsán az irodalomban közölt mellékhatásokatsorolja fel. Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem álapítható meg).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés

Máj- és epebetegségek illetve tünetek

Transzaminázok szintjének emelkedése

 

Epekövesség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Viszketés

Az Orphacol-lal végzett kezelés során viszketés és/vagy hasmenés kialakulását figyelték meg. Ezek a mellékhatások az adag csökkentésével csökkentek, és túladagolásra utalnak. Viszketés és/vagy folyamatos hasmenés esetén, a lehetséges túladagolás miatt a szérum és/vagy a vizelet epesavszintjénekmérésével a beteget ki kell vizsgálni (lásd 4.9pont).

Hosszan tartó terápia esetén epekövességről számoltak be.

Gyermekpopuláció

A bemutatott biztonságossági információk elsősorban gyermekgyógyászati betegektől származnak. A rendelkezésre álló irodalmi adatok nem elegendőek az egyes gyermekgyógyászati korcsoportok, illetvea gyermekgyógyászati betegek és a felnőttek közötti, a kólsav biztonságosságával kapcsolatos különbségek kimutatására.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Tünetekkel járó túladagolásos epizódokról, többek között véletlenszerű túladagolásról isszámoltak be. A klinikai tünetek viszketésre és hasmenésre korlátozódtak.A laboratóriumi vizsgálatok a szérum gamma- glutamiltranszferáz- (GGT), transzamináz- és epesavszintek emelkedését mutatták. Az adag csökkentése a klinikai tünetek megszűnéséhez és a kóros laboratóriumi paraméterek rendeződéséhez vezetett.

Véletlen túladagolás esetén a klinikai tünetek és/vagy biológiaieltérések rendeződését követően a kezelést a javasolt adaggal kell folytatni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Epe- és májbetegségek gyógyszerei, epesav-készítmények, ATC kód: A05AA03

A kólsav az emberi szervezetben a legjelentősebb primer epesav.A

3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz és a 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz veleszületett hiányában szenvedő betegeknél a primer epesavak bioszintézise csökkent vagy teljesen hiányzik.Mindkét veleszületett betegség rendkívül ritka, azaz a 3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiányban szenvedők

prevalenciája Európában 10 millió lakosból 3-5 beteg, míg a becslések szerint a 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiányban szenvedőknél ez az érték az előbbinek mintegy tizede.Kezelés

hiányában afiziológiás, kolesztatikus és hepatotoxikus epesav-metabolitok találhatók meg elsősorban a májban, a szérumban és a vizeletben.A kezelés elméleti alapját az képezi, hogy az epeáramlás epesavfüggő komponensének helyreállítása lehetővé teszi a toxikus metabolitok epébe történő kiválasztását és szervezetből történő kiürülését. Az epesavszintézis sebességmeghatározó enzimjére, a koleszerin-7α-hidroxilázra kifejtett negatív visszacsatolás hatására a toxikus epesav-metabolitok képződése gátlás alá kerül. A beteg tápláltsági állapota javul, mivel helyreáll a zsírok és a zsírban oldódó vitaminok bélben történő felszívódása.

Az irodalomban közölt klinikai tapasztalatok kis betegszámúkohorszokból és egyedi esetismertetésekből állnak. Az abszolút betegszám alacsony, mivel ezek a betegségek ritkák. A betegségek ritka mivolta lehetetlenné tette kontrollos klinikai vizsgálatok elvégzését. Mindösszesen körülbelül

60, 3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiányban szenvedő beteg kólsavval történő kezelésével kapcsolatos eredményét közölték az irodalomban. A kólsav monoterápia hosszú távú, részletes adatai 14 beteg esetében állnak rendelkezésre, akiket legfeljebb 12,9 évig követtek.Hét,

4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiányban szenvedő, legfeljebb 14 évig követett beteg kólsavkezelésének eredményeit közölték az irodalomban. Közepes és hosszú távú, részletes adatok ezen betegek közül 5 esetben állnak rendelkezésre, akik közül egyet kezeltek kólsav-monoterápiával. Kimutatták, hogy a per os kólsavkezelés: késlelteti vagy szükségtelenné teszi a májtranszplantációt, helyreállítja a normális laboratóriumi paramétereket, javítja a máj szövettani elváltozásait és lényegesen javítja a beteg összes tünetét. A kólsavkezelés során a vizelet tömegspektrometriásvizsgálata kimutatja a kólsav jelenlétét, továbbá a toxikus epesav-metabolitok mennyiségének jelentős csökkenését vagy akár teljes eltűnését is. Ez tükrözi az epesavszintézis hatásos, visszacsatoláson alapuló szabályozásának és a metabolikus egyensúlynak a helyreállítását. Ezen túlmenően a vér kólsav-koncentrációja normális volt, míg a zsíroldékony vitaminok szintje visszatért a normális tartományba.

Gyermekpopuláció

Az irodalomban közölt klinikai tapasztalatok olyan betegpopulációból származnak, amelynek tagjai a 3β- hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz vagy a 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz veleszületett hiányában szenvedtek, és elsősorban egy hónaposnál idősebb csecsemők, gyermekek és serdülők voltak.Az abszolút esetszám azonban alacsony.

Ez a gyógyszer ún. „kivételes forgalomba hozatali engedéllyel” rendelkezik,ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt és etikai okokból kifolyólag– nem áll rendelkezésre teljes körű információ.

Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A kólsav egy primer epesav, amely részben az ileumban szívódik fel. A maradékot a bélbaktériumok a 7α-hidroxi-csoport redukálásával (3α, 12α-dihidroxi-)dezoxikólsavvá alakítják. A dezoxikólsav egy szekunder epesav. A primer és szekunder epesavak 90%-a az ileumban, egy specifikus aktív transzporter segítségével újból felszívódik, és a vena portaen keresztül visszajut a májba, míg a maradék a széklettel választódik ki. Az epesavak egy kis hányada a vizeletben választódik ki.

Az Orphacol-ra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai vizsgálatból származó adatok.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó, az irodalomban rendelkezésre álló, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.Ezeket a vizsgálatokat azonban nem végezték el olyan részletességgel, mint egy gyógyszerészeti hatóanyag esetében, mivel a kólsav emberek és állatok esetében is élettani vegyületnek minősül.

A kólsav egereknél mérhető intravénás LD50-értéke 350 mg/testtömegkilogramm. A parenterális alkalmazás hemolízist és szívmegállást okozhat. Az epesavak és sóik orálisan történő alkalmazása csak enyhe toxikus potenciállal bír. Egereknél az orális LD50-érték 1520 mg/kg. Ismételt adagokkal végzett vizsgálatok esetében a kólsav gyakran jelentett mellékhatásai közé tartozott a fogyás, hasmenés és a transzaminázok szintjének emelkedésével járó májkárosodás. A máj tömegének növekedéséről és epekövességről számoltak be azokban az ismételt adagokkal végzett vizsgálatokban, amelyekbena kólsavat koleszterinnel együtt alkalmazták.

A kólsav az in vitro végzett genotoxicitási vizsgálatsorozatokban nem jelentős mutagén aktivitást mutatott. Az állatkísérletek azt igazolták, hogy a kólsav nem indukál teratogén hatást vagy magzati toxicitást.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma:

Laktóz-monohidrát,

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

Magnézium-sztearát.

Kapszulahéj:

Zselatin,

Titán-dioxid (E171),

Indigókármin (E132).

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

10 kapszula PVC/alumínium buborékcsomagolásban. Kiszerelési egységek: 30, 60, 120 kapszulás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Gyermekpopulációban történő alkalmazás

Lásd még 4.2 pont. A kapszula lenyelésére képtelencsecsemők és gyermekek esetében a kapszula szétnyitható, és a tartalma csecsemőtápszerhez vagy csecsemők számára készített alma/narancs - vagy alma/sárgabarackléhez adható. Más ételek, például gyümölcskompót vagy joghurt is alkalmas lehet a beadásra, de nincs rendelkezésre álló adat a kompatibilitás vagy ízletesség vonatkozásában.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Franciaország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 12.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Orphacol 250 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg kólsav kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): Laktóz (kapszulánként 66,98 mg).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

Hosszúkás, nem átlátszó, zöld-fehér kapszula.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Orphacol az epesavszintézis 3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiány vagy a 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiány következtében fellépő primer, veleszületett zavarának kezelésére

javallt, 1 hónapos – 18 éves korú csecsemők, gyermekek, serdülők, valamint felnőttek esetében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést tapasztalt gasztroenterológusnak/hepatológusnak, vagy gyermekkorú betegek esetében gyermekgyógyász gasztroenterológusnak/hepatológusnak kell elkezdenie és felügyelnie.

A kólsav-monoterápiára adott terápiás válasz tartós elmaradása esetén más kezelési lehetőségeket kell mérlegelni (lásd 4.4 pont). A betegeket az alábbi módon kellfelülvizsgálni: az első évben háromhavonta, az azt követő három évben hathavonta, majd azután évente (lásd alább).

Adagolás

Az adagot minden beteg esetében szakintézetben kell beállítani, az epesavak kromatográfiás profiljának vérből és/vagy vizeletből történő meghatározása alapján.

3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiány

A napi adag csecsemők, gyermekek, serdülők és felnőttek esetében is 5-15 mg/kg közé esik. A legkisebb adag minden korcsoportban 50 mg, és az adagot 50 mg-os lépésekben lehet módosítani. Felnőttek esetében a napi adag nem haladhatja meg az 500mg-ot.

4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiány

A napi adag csecsemők, gyermekek, serdülők és felnőttek esetében is 5-15 mg/kg közé esik. A legkisebb adag minden korcsoportban 50 mg, és az adagot 50 mg-os lépésekben lehet módosítani. Felnőttek esetében a napi adag nem haladhatja meg az 500mg-ot.

Amennyiben naponta egynél több kapszulát kell bevenni, akkor az adag elosztható, ezáltal az adagolás jobban utánozza a kólsav szervezet által történő folyamatos termelését, továbbá így csökken az alkalmanként beszedendő kapszulák száma.

A kezelés megkezdésekor és az adag módosításakor a szérumban és/vagy a vizeletben mérhető epesavszintet megfelelő analitikai módszer segítségével gyakran ellenőrizni (legalább 3 havonta a kezelés első évében, és fél évente a kezelés második évében)i kell. A 3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiány

(3β, 7α-dihidroxi- és 3β, 7α, 12α-trihidroxi-5-kolánsav) vagy 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiány (3-oxo-7α-hidroxi- és 3-oxo-7α, 12α-dihidroxi-4-kolánsav) esetében termelődő kóros epesav-metabolitok koncentrációját meg kell határozni. Minden ellenőrzés során mérlegelni kell az adag módosításának szükségességét. Azt a legalacsonyabb kólsavadagot kell választani, amely hatékonyan, a 0-hoz a lehető legközelebb eső értékre csökkenti az epesav-metabolitok koncentrációját.

Azokat a betegeket, akiket korábban más epesav- vagy kólsavkészítménnyel kezeltek, az Orphacol-lal végzett kezelés megkezdésekor ugyanolyan elővigyázatossággalkell ellenőrizni. Az adagot a fent leírtaknak megfelelően kell beállítani.

A májenzim-értékeket szintén ellenőrizni kell, lehetőség szerint gyakrabban, mint a szérum és/vagya vizelet epesavszintet. A szérum gamma-glutamiltranszferáz- (GGT), alanin-aminotranszferáz- (ALT) és/vagy epesavszintjének egyidejű, rendellenes emelkedése túladagolásra utalhat. A kólsavkezelés megkezdésekor a transzaminázok szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg, amely nem teszi szükségessé az adag csökkentését mindaddig, amíg a GGT-szint nem emelkedik és a szérum epesavszint a normális tartományba esik.

A kezdeti időszak után a szérum és/vagy a vizelet epesavszintjét (megfelelő analitikai módszer segítségével) és a májenzim-értékeket legalább évente meg kell határozni, és az adagot ennek megfelelően kell módosítani. További vagy gyakoribb vizsgálatok szükségesek a kezeléssorán a beteg gyors növekedési szakaszában, egyidejűleg fennálló betegség és terhesség esetén(lásd 4.6 pont).

Különleges betegpopulációk

Idősek (≥65 év)

Nincsenek tapasztalatok idős betegekkel kapcsolatban. A kólsav adagját személyre szabottan kell beállítani.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A kólsav adagját személyre szabottan kell beállítani.

Májkárosodás

A 3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiánnyal vagy 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiánnyal összefüggő, az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A diagnosztizálás alkalmával a betegeknél várhatóan valamilyen szintű májkárosodás észlelhető, amely a kólsavval történő kezelés hatására javul.A kólsav adagját személyre szabottan kell beállítani.

A nem a 3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiány vagy a 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiány következtében fellépő májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs tapasztalat, így az adagra vonatkozóan nem adható javaslat. A májkárosodásban szenvedő betegeket magasfokú elővigyázatossággal kell ellenőrizni.

Familiáris hypetriglyceridaemia/ Familiáris lipoprotein lipázhiány

Azoknál a betegeknél, akiknél újonnan familiáris hypertriglyceridaemiát diagnosztizálnak, vagy ilyen betegség szerepel a családi kórelőzményükben, a kólsav várhatóan rosszul szívódik fel a bélben.Familiáris hypetriglyceridaemiában szenvedő betegek esetében a kólsav adagját a leírtaknak megfelelően kell meghatározni és módosítani, a felnőtt betegekre vonatkozó 500 mg-os napi maximumnál azonban jelentősen nagyobb adag lehet szükséges és biztonságos.

Gyermekpopuláció

A kólsavval végzett kezelést csecsemők esetében egy hónapos kortól, továbbá gyermekeknél és serdülőknél alkalmazták. Az adagra vonatkozó ajánlás az ebben a betegpopulációban való alkalmazást tükrözi. Csecsemőknél egyhónapos kortól 2 éves korig, valamint gyermekek és serdülők esetén a napi adag 5-

15 mg/kg, amelyet minden beteg esetében személyre szabottankell meghatározni.

Az alkalmazás módja

Az Orphacol kapszulát étkezés közben, minden nap, lehetőleg ugyanabban az időpontban reggel és/vagy este kell bevenni. Az étellel történő alkalmazás növelheti a kólsav biohasznosulását és növelheti a tolerálhatóságát is. A rendszeres és fix időpontban történő adagolás erősíti a beteg vagy a gondozó együttműködési készségét. A kapszulát vízzel, egészben, szétrágás nélkül kell lenyelni.

A kapszula lenyelésére képtelen csecsemők és gyermekek eseténa kapszula szétnyitható, és a tartalma csecsemőtápszerhez vagy gyümölcsléhez adható. A további információkat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A kólsavval vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

Fenobarbitál és kólsav egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kólsavval végzett kezelést le kell állítani,ha a prothrombin idővel mért hepatocelluláris funkció nem javul a kólsavkezelés megkezdésétől számított 3 hónapon belül. Egyidejűleg a vizeletben mérhető összepesavszint csökkenését is észlelni kell. A kezelést hamarabb abba kell hagyni, amennyiben a súlyos májelégtelenség egyértelmű jelei tapasztalhatók.

Familiaris hypetriglyceridaemia

Azoknak a betegeknek az esetében, akiknél újonnan familiaris hypertriglyceridaemiát diagnosztizálnak, vagy ilyen betegség szerepel a családi kórelőzményükben, előfordulhat, hogy a kólsav rosszul szívódik fel a bélből. Az ilyen betegek esetében a kólsav adagját a leírtaknak megfelelően kell meghatározni és módosítani, de a felnőtt betegeknél meghatározott 500mg-os napi maximumnál jelentősen nagyobb adag lehet szükséges.

Segédanyagok

Az Orphacol kapszula laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp- laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A fenobarbitál antagonizálja a kólsav hatását. A kólsavval kezelt

3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiányban vagy 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiányban szenvedő betegeknél a fenobarbitál alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Alternatív kezelést kell alkalmazni.

A ciklosporin megváltoztatja a kólsav farmakokinetikáját, mivel gátolja az epesavakhepaticus felvételét és epébe történő kiválasztását, továbbá a koleszterin-7α-hidroxiláz gátlásával a kólsav farmakodinámiás jellemzőit is befolyásolja. Az egyidejű alkalmazás kerülendő. Amennyiben a ciklosporin adása szükséges, a szérum és a vizelet epesavszintjét szorosan monitorozni kell, és a kólsav adagját ennek megfelelően kell módosítani.

Az epesavkötők (kolesztiramin, kolesztipol, koleszevelam) és bizonyos antacidák (pl. alumínium-- hidroxid) megkötik az epesavakat, ami a szervezetből történő kiürülésükhöz vezet.Ezen gyógyszerek alkalmazása várhatóan csökkenti a kólsav hatását. Az epesavkötőket és antacidákat 5 órás különbséggel kell alkalmazni a kólsavhoz képest, függetlenül attól, hogy melyik gyógyszert veszik be előbb.

Az étkezésnek a kólsav biohasznosulására kifejtett hatását nem vizsgálták. Elméletileg lehetséges, hogy az étkezés közben történő alkalmazás növeli a kólsav biohasznosulását és javítja a tolerálhatóságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A kólsavval kezelt fogamzóképes nőknek és partnereiknek nem szükséges fogamzásgátló módszert alkalmazniuk. Fogamzóképes korban lévő nőknek azonnal terhességi tesztet kell végezniük, amint a terhesség gyanúja felmerül.

Terhesség

A kólsav terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre (kevesebb mint 20 terhesség kimenetele). A szernek kitett terhességek esetében nem észleltek kólsavval kapcsolatos mellékhatásokat, és normális, egészséges gyermekek születtek.Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Különösen fontos, hogy a terhes nők terhességük alatt is folytassák a kezelést.Elővigyázatosságból a terhes nőket és születendő gyermeküket gondosan ellenőrizni kell.

Szoptatás

A kólsav és metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe, de az Orphacol terápiás dózisban történő alkalmazása esetén hatása az anyatejjel táplált újszülött gyermekre/a kezelt anya csecsemőjére nem várható. Az Orphacol szoptatás alatt alkalmazható.

Termékenység

Nincsenek adatok a kólsav termékenységre kifejtett hatásaival kapcsolatban.Terápiás adagok alkalmazása esetén nem várható a termékenységre kifejtett hatás.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokat nem vizsgálták. A kólsav nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázat a kólsavval végzett kezelés kapcsán az irodalomban közölt mellékhatásokat sorolja fel. Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés

Máj- és epebetegségek illetve tünetek

Transzaminázok szintjének emelkedése

 

Epekövesség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Viszketés

Az Orphacol-lal végzett kezelés során viszketés és/vagy hasmenés kialakulását figyelték Ezekmeg. a mellékhatások az adag csökkentésévelcsökkentek, és túladagolásra utalnak. Viszketés és/vagy folyamatos hasmenés esetén, a lehetséges túladagolás miatt a szérum és/vagy a vizelet epesavszintjénekmérésével a beteget ki kell vizsgálni (lásd 4.9pont).

Hosszan tartó terápia esetén epekövességről számoltak be.

Gyermekpopuláció

A bemutatott, biztonságossági információk elsősorban gyermekgyógyászati betegektől származnak. A rendelkezésre álló irodalmi adatok nem elegendőek az egyes gyermekgyógyászati korcsoportok, illetvea gyermekgyógyászati betegek és a felnőttek közötti, kólsav biztonságosságával kapcsolatos különbségek kimutatására.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetekkel járó túladagolásos epizódokról, többek között véletlenszerű túladagolásról is számoltak be.A klinikai tünetek viszketésre és hasmenésre korlátozódtak. A laboratóriumi vizsgálatok a szérum gamma- glutamiltranszferáz- (GGT), transzamináz- és epesavszintek emelkedését mutatták. Az adag csökkentése a klinikai tünetek megszűnéséhez és a kóros laboratóriumi paraméterek rendeződéséhez vezetett.

Véletlen túladagolás esetén a klinikai tünetek és/vagy biológiaieltérések rendeződését követően a kezelést a javasolt adaggal kell folytatni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Epe- és májbetegségek gyógyszerei, epesav-készítmények, ATC kód: A05AA03

A kólsav az emberi szervezetben a legjelentősebb primer epesav. A

3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz és a 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz veleszületett hiányában szenvedő betegeknél a primer epesavak bioszintézise csökkent vagy teljesen hiányzik. Mindkét veleszületett betegség rendkívül ritka, azaz a 3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiányban szenvedők

prevalenciája Európában 10 millió lakosból 3-5 beteg, míg a becslések szerint a 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiányban szenvedőknél ez az érték az előbbinek mintegy tizede. Kezelés

hiányában afiziológiás, kolesztatikus és hepatotoxikus epesav-metabolitok találhatók meg elsősorban a májban, a szérumban és a vizeletben.A kezelés elméleti alapját az képezi, hogy az epeáramlás epesavfüggő komponensének helyreállítása lehetővé teszi a toxikus metabolitok epébe történő kiválasztását és szervezetből történő kiürülését. Az epesavszintézis sebességmeghatározó enzimjére, a koleszerin-7α-hidroxilázra kifejtett negatív visszacsatolás hatására a toxikus epesav-metabolitok képződése gátlás alá kerül. A beteg tápláltsági állapota javul, mivel helyreáll a zsírok és a zsírban oldódó vitaminok bélben történő felszívódása.

Az irodalomban közölt klinikai tapasztalatok kis betegszámú kohorszokból és egyedi esetismertetésekből állnak. Az abszolút betegszám alacsony, mivel ezek a betegségek ritkák. A betegségek ritka mivolta lehetetlenné tette kontrollos klinikai vizsgálatok elvégzését. Mindösszesen körülbelül 60

3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz-hiányban szenvedő beteg kólsavval történő kezelésével kapcsolatos eredményét közölték az irodalomban. A kólsav monoterápia hosszú távú, részletes adatai 14 beteg esetében állnak rendelkezésre, akiket legfeljebb 12,9 évig monitoroztak. Hét,

4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz-hiányban szenvedő, legfeljebb 14 évig monitorozott beteg kólsavkezelésének eredményeit közölték az irodalomban. Közepesés hosszú távú, részletes adatok ezen betegek közül 5 esetében állnak rendelkezésre, akik közül egyet kezeltek kólsav-monoterápiával. Kimutatták, hogy a per os kólsavkezelés: késlelteti vagy szükségtelenné teszi a májtranszplantációt, helyreállítja a normális laboratóriumi paramétereket, javítja a máj szövettani elváltozásait és lényegesen javítja a beteg összes tünetét. A kólsavkezelés során a vizelet tömegspektrometriásvizsgálata kimutatja a kólsav jelenlétét, továbbá a toxikus epesav-metabolitok mennyiségénekjelentős csökkenését vagy akár teljes eltűnését is. Ez tükrözi az epesavszintézis hatásos, visszacsatoláson alapuló szabályozásának és a metabolikus egyensúlynak a helyreállítását. Ezen túlmenően a vér kólsav-koncentrációja normális volt, míg a zsíroldékony vitaminok szintje visszatért a normális tartományba.

Gyermekpopuláció

Az irodalomban közölt klinikai tapasztalatok olyan betegpopulációból származnak, amelynek tagjai a 3β-hidroxi- 5-C27-szteroid-oxidoreduktáz vagy a 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz veleszületett hiányában szenvedtek, és elsősorban egy hónaposnál idősebb csecsemők, gyermekek és serdülők voltak. Az abszolút esetszám azonban alacsony.

Ez a gyógyszer ún. „kivételes forgalomba hozatali engedéllyel” rendelkezik,

ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan– a betegség ritka előfordulása miatt és etikai okokból kifolyólag – nem áll rendelkezésre teljes körű információ.

Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kólsav egy primer epesav, ami részben az ileumban szívódik fel. A maradékot a bélbaktériumok a 7α-hidroxi-csoport redukálásával (3α, 12α-dihidroxi-)dezoxikólsavvá alakítják. A dezoxikólsav egy szekunder epesav. A primer és szekunder epesavak 90%-a az ileumban, egy specifikus aktív transzporter segítségével újból felszívódik, és a vena portae-n keresztül visszajut a májba, míg a maradék a széklettel választódik ki. Az epesavak egy kis hányada a vizeletben választódik ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó, az irodalomban rendelkezésre álló, nem klinikai jellegű adatok

azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.Ezeket a vizsgálatokat azonban nem végezték el olyan részletességgel, mint egy gyógyszerészeti hatóanyag esetében, mivel a kólsav emberek és állatok esetében is élettani vegyületnek minősül.

A kólsav egereknél mérhető intravénás LD50-értéke 350 mg/testtömegkilogramm. A parenterális alkalmazás hemolízist és szívmegállást okozhat. Az epesavak és sóik orálisan történő alkalmazása csak enyhe toxikus potenciállal bír. Egereknél az orális LD50-érték 1520 mg/kg. Ismételt adagokkal végzett vizsgálatok esetében a kólsav gyakran jelentett mellékhatásai közé tartozott a fogyás, hasmenés és a transzaminázok szintjének emelkedésével járó májkárosodás. A máj tömegének növekedéséről és epekövességről számoltak be azokban az ismételt adagokkal végzett vizsgálatokban, amelyekbena kólsavat koleszterinnel együtt alkalmazták.

A kólsav az in vitro végzett genotoxicitási vizsgálatsorozatokban nem jelentős mutagén aktivitást mutatott. Az állatkísérletek azt igazolták, hogy a kólsav nem indukál teratogén hatást vagy magzati toxicitást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma:

Laktóz-monohidrát,

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

Magnézium-sztearát.

Kapszulahéj:

Zselatin,

Titán-dioxid (E171),

Indigókármin (E132),

Sárga vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 kapszula PVC/alumínium buborékcsomagolásban. Kiszerelési egységek: 30, 60, 120 kapszulás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Gyermekpopulációban történő alkalmazás

Lásd még 4.2 pont. A kapszula lenyelésére képtelen csecsemők és gyermekek esetében,a kapszula szétnyitható, és a tartalma csecsemőtápszerhez vagy csecsemők számára készített alma/narancs- vagy alma/sárgabarackléhez adható. Más ételek, például gyümölcskompót vagy joghurt is alkalmas lehet a beadásra, de nincs rendelkezésre álló adat a kompatibilitás vagy ízletesség vonatkozásában.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája