Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Alkalmazási előírás - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény nevePaglitaz
ATC-kódA10BG03
Hatóanyagpioglitazone hydrochloride
GyártóKrka, d.d., Novo mesto

1.A GYÓGYSZER NEVE

Paglitaz 15 mg tabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

15 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

 

88,83 mg laktóz tablettánként (lásd 4.4 pont).

nt

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

ű

3.

GYÓGYSZERFORMA

 

Tabletta.

engedélye

Fehér vagy csaknem fehér színű, kerek, metszett élű tabletta, egyik oldalán „15” j lzésselmegsz(7,0 mm

átmérőjű).

 

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

4.1

Terápiás javallatok

 

 

 

hozatali

A pioglitazon 2-es típusú diabetes mellitus második vagy h rmadik vonalbeli kezelésére javasolt az

alábbiak szerint:

 

monoterápiában

 

-

olyan diétával és fizikai aktivitással nem megfelelően kontrollált felnőtt betegek (különösen

kettős orális kezeléskéntforgalombakombinációban

 

 

túlsúlyosak) esetén, akiknél a metformin-kezelés ellenjavallat, illetve intolerancia miatt nem

megfelelő.

-metforminnal olyan felnőtt betegek (különösen túlsúlyosak) esetében, akiknél a maximálisan tolerálható dózisban adott orális metformin monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen;

-egy szulfonilu eával, kizárólag olyan felnőtt betegek esetében, akik nem tolerálják a metformint, vagy akiknél a metformin ellenjavallt, és a maximálisan tolerálható dózisban adott orális s ulfonilurea monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen.

hármas orális kezelésként kombinációban

-metforminnal és egy szulfonilureával, olyan felnőtt betegeknél (különösen túlsúlyosaknál), akiknél a kettős orális kombináció ellenére a glykaemiás kontroll nem kielégítő.

-a pioglitazon inzulinnal kombinációban is javallt olyan, 2-es típusú diabetesben szenvedő

felnőtt betegeknél, akiknél a glykaemiás kontroll inzulin mellett nem kielégítő, és a metformin ellenjavallat vagy intolerancia miatt nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).Agyógyszer

A pioglitazon-kezelés megkezdését követően 3-6 hónap elteltével felül kell vizsgálni, hogy a beteg kezelésre adott terápiás válasza (pl. HbA1c érték csökkenése) megfelelő-e. Azoknál a betegeknél, akik nem mutatnak megfelelő választ, a pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni. A tartós kezelés lehetséges kockázatait szem előtt tartva, a gyógyszert felíró orvosnak rendszeres felülvizsgálatok során ellenőriznie kell a pioglitazon előnyeinek fennmaradását (lásd 4.4 pont).

-
-
A-
-
-
-
Az alkalmazás módja

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A pioglitazon-kezelés naponta egyszer 15 mg-mal vagy 30 mg-mal kezdhető. Az adag fokozatosan emelhető napi egyszeri 45 mg-ig.

Inzulinnal való kombináció esetén a jelenlegi inzulinadag folytatható a pioglitazon-kezelés elkezdésekor. Ha a betegek hypoglykaemiáról számolnak be, az inzulin adagját csökkenteni kell.

Különleges betegcsoportok

Időskorú betegek

 

nt

 

ű

 

megsz

 

Időskorú betegek esetében az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Az orvosnak a ke elést

a rendelkezésre álló legalacsonyabb adaggal kell kezdeni, és az adagot fokozatosan kell emelni,

 

különösen, ha a pioglitazont inzulinnal kombinálva alkalmazzák (lásd 4.4 pont Folyadékretenció és szívelégtelenség).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

engedélye

 

Vesekárosodás (kreatinin clearance > 4 ml/perc) esetén nem szükséges az adag módosítása (lásd

5.2 pont). Dializált betegek körében nem áll rendelkezésre tapasztalat, ezért ilyen betegek esetében a pioglitazon nem alkalmazható.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A pioglitazon biztonságosságát és hatásosságáthozataligyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem

Májkárosodás esetében a pioglitazon nem alkalmazha ó (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek

igazolták. Nincsenek rendelkezésreforgalombaálló ad tok.

A pioglitazon tablettákat szájon át, naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezések között kell bevenni. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A pioglitazongyógyszeralkalmazása az alábbi esetekben ellenjavallt:

a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

fennálló szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I – IV). májkárosodás.

diabéteszes ketoacidosis.

húgyhólyag carcinoma vagy húgyhólyag carcinoma a kórtörténetben. kivizsgálatlan makroszkopikus haematuria.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Folyadékretenció és szívelégtelenség

A pioglitazon folyadékretenciót okozhat, amely szívelégtelenséget válthat ki, vagy súlyosbíthatja a fennálló szívelégtelenséget. Azon betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség kialakulásának legalább egy kockázati tényezője (pl. előzetes miokardiális infarktus vagy tüneteket

Húgyhólyag carcinoma
Időskorú betegek

okozó koronária betegség, illetve idős kor), a rendelkezésre álló legkisebb adaggal kell kezdeni a kezelést, és a dózist fokozatosan kell emelni. A betegeknél figyelni kell szívelégtelenség jeleire és tüneteire, a testtömeg növekedésére vagy oedemára, különösen azoknál, akiknél csökkent a szív rezerv kapacitása. A készítmény forgalomba hozatalát követően egyes esetekben szívelégtelenség kialakulását jelezték pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása esetén, vagy akiknél az anamnézisben szívelégtelenség szerepelt. A betegeknél a pioglitazon és az inzulin kombinált alkalmazása esetén figyelni kell a szívelégtelenség jeleit és tüneteit, a testtömeg növekedését vagy az oedemát. Mivel az inzulin és a pioglitazon alkalmazása egyaránt folyadékretenciót okoz, egyidejű adásuk fokozhatja az oedema kockázatát. A forgalomba hozatalt követően perifériás ödéma és szívelégtelenség eseteit jelentették olyan betegeknél, akik pioglitazont és nem szteroid gyulladáscsökkentőket, köztük szelektív COX-2-gátlókat alkalmaztak egyidejűleg. A kardiális állapot

bármely romlása esetén a pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni.

 

nt

 

ű

Egy kardiovaszkuláris végpontú pioglitazon-vizsgálatot végeztek olyan 75 év alatti, 2-es típusú

 

 

megsz

 

diabetesben szenvedő betegek bevonásával, akiknél már fennállt jelentős nagyérbetegség. A korábban elkezdett antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, maximum 3,5 évig. Ez a vizsgálat a szívelégtelenségről szóló jelentések számának em lk dését mutatta, mindazonáltal ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban.

A súlyos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt időskorúengedélyebetegeknél az inzulinnal történő kombinációs alkalmazást fokozott körültekintéssel kell megfontolni.

Időskorú betegek esetében az előnyök és kockázatok mérleg lését az életkorral összefüggő kockázatok (különösen a húgyhólyag carcinoma, a csonttörésekhozataliés a szíve égtelenség) figyelembe vételével mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés során gondos n el kell végezni.

akik a vizsgálati gyógyszert a hólyagrák diagnózisát megelőzően kevesebb mint egy évig kapták, a pioglitazon csoportban 7 eset (0,06%), míg a kontroll csoportban 2 eset (0,02%) maradt. A rendelkezésre álló epidemioló i i datok szintén arra engednek következtetni, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél fennáll a hólyagrák kismértékben fokozott kockázata, különösen a leghosszabb időtartamon át, illetve a legnagyobb kumulatív dózissal kezeltek esetében. A lehetséges

Egy kontrollált klinikai vizsgálatokon alapuló meta-analízis szerint gyakrabban jelentettek hólyagrákot a pioglitazonnal kezelt (12506forgalombabeteg közül 19 esetben, 0,15%), mint a kontroll csoportban (10212 beteg közül 7 esetben, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31; p = 0,029). Azon betegek kizárása után,

kockázatgyógyszerrövid távú kezelés során sem zárható ki.

A pioglitazon-ke elés megkezdése előtt a húgyhólyag carcinoma kockázati tényezőit értékelni kell (a kockázatok az életkor, dohányzás, bizonyos foglalkozási és kemoterápiás ágensek expozíciója, pl. ciklofoszfamid vagy korábbi sugárkezelés a medence területén). A pioglitazon-kezelés megkezdése előtt minden makroszkopikus haematuriát ki kell vizsgálni.

Abetegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvosukhoz tanácsért, ha a kezelés során makroszkopikus haematuria vagy egyéb tünetek, pl. dysuria vagy sürgető vizelési inger jelentkezik.

A májfunkció ellenőrzése

A forgalomba hozatal után ritkán hepatocellularis diszfunkcióról számoltak be (lásd 4.8 pont), ezért ajánlott a pioglitazont szedő betegek májenzimeinek időszakos monitorozása. A májenzimeket a pioglitazon-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Pioglitazon-kezelés nem indítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek

(ALAT> 2,5-szerese a normál érték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén.

A pioglitazon-terápia elkezdését követően a májenzimszintek időszakos ellenőrzése ajánlott a klinikai kép alapján. Ha az ALAT szintek a normál tartomány háromszorosa fölé emelkednek a pioglitazon- terápia során, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni. Ha az ALAT a normál tartomány felső szintjének háromszorosa felett marad, a kezelést fel kell függeszteni. Ha rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük egyértelmű okkal nem magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, a májenzimeket ellenőrizni kell. A pioglitazon-kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi értékelésekig a klinikai állapot megítélése alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni.

Hízás

nt

 

ű

A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatok során dózisfüggő súlygyarapodást észleltek, mely a

 

zsírszövet felszaporodása és esetenként a folyadékretenció következménye lehet. Némely esetben a

testtömeg-növekedés a szívelégtelenség egyik tünete lehet, ezért a testtömeg szoros ellenőr é e

 

szükséges. A diabetes mellitus kezelésének része a diétás kontroll. A betegeket figyelmeztetni kell a kalóriakontroll szigorú betartására.

Hematológia

megsz

A pioglitazon-kezelés során az átlagos hemoglobinszint és a hematokrit

rt k kismértékű csökkenését

(4%, ill. 4,1% relatív csökkenés) figyelték meg, amely összhangban áll a hemodilúcióval. Hasonló változásokat tapasztaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollos vizsgálatokban a

metforminnal (3-4%-os hemoglobinszint és 3,6-4,1%-os hematokrit érték relatív csökkenés), valamint

kisebb mértékben a szulfonilureával és inzulinnal kezelt beteg k (1%-2%-os hemoglobinszint és

1%-3,2%-os hematokrit érték relatív csökkenés) esetében is.

engedélye

Hypoglykaemia

hozatali

 

 

 

A megnövekedett inzulinérzékenység következtében a pioglitazont szulfonilurea készítménnyel kettős vagy hármas orális kombinációban vagy a pioglitazont inzulinnal kettős kombinációban alkalmazó betegeknél fennállhat a dózisfüggőforgalombahypoglyk emia kockázata, és szükségessé válhat a szulfonilurea vagy az inzulin adagjának csökkentése.

Szembetegségek

Tiazolidin-dionokkal – beleé tve a pioglitazont – kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően a látásélesség csökkenésével járó diabéteszes macula oedema friss kialakulásáról vagy rosszabbodásáról

kell a macula oedema lehetőségére, ha a beteg a látásélesség zavaráról számol be. Ekkor meg kell fontolni a szemészeti kivizsgálást.

számoltakgyógyszerbe. Ezen betegek közül soknál jelentkezett egyidejű perifériás oedema. Nem tisztázott, hogy van-e közvetlen kapcsolat a pioglitazon és a macula oedema között, de a kezelőorvosnak gondolnia

Egyéb

Amaximum 3,5 éves időtartamú randomizált, kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100, pioglitazonnal és 7400, komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzésében a nők csonttöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték.

Töréseket a pioglitazont szedő nők 2,6%-ánál, míg a komparátorral kezelt nők 1,7%-ánál észleltek. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%).

A számított törési incidencia a pioglitazonnal kezelt nőknél 1,9 törés/100 beteg-év és a komparátorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 beteg-év volt. Ezért ebben az adatállományban az észlelt törési kockázat emelkedése pioglitazonnal kezelt nőknél 0,8 törés/100 beteg-év.

A 3,5 éves időtartamú, kardiovaszkuláris kockázatot elemző PROactive vizsgálatban a 870, pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%; 1,0 törés/100 beteg-év), míg a 905, komparátorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%; 0,5 törés/100 beteg-év) szenvedett törést. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%).

Néhány epidemiológiai vizsgálat a csonttörés kockázatának hasonló emelkedésére utalt férfiaknál és nőknél.

A pioglitazonnal kezelt betegek hosszú távú gondozásában figyelembe kell venni a törések kockázatát.

Az inzulinhatás fokozásának következményeként a polycystás ovarium szindrómás betegeknél újra

 

nt

megindulhat az ovuláció. Ilyen esetekben fennállhat a teherbeesés kockázata. A betegnek tudnia kell a

 

ű

teherbeesés kockázatáról, és ha a beteg gyermeket kíván vállalni vagy teherbe esik, a kezelést fel kell

függeszteni (lásd 4.6 pont).

 

Citokróm P450 2C8 inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) vagy induktorokkal (pl. rifampicin) való együttes

alkalmazás esetén óvatosan kell eljárni. A glykaemiás kontrollt szorosan ellenőrizni k ll.

Megfontolandó a javasolt adagolás alapján a pioglitazon adagjának vagy a diabetes kezelésének

módosítása (lásd 4.5 pont).

engedélye

megsz

 

A Paglitaz tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokban a pioglitazonnakhozatalinem volt lényeges hatása a digoxin, warfarin, fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. f rmakodinámiájára. A pioglitazon szulfonilureával történő együttes alkalmazása során nem gyakorolt hatást a szulfonilurea farmakokinetikájára. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki induktor hatást az indukálható fő

kölcsönhatások nem várhatók.

citokróm P450, 1A, 2C8/9 és 3A4 esetén. In vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak gátló hatást egyetlen citokróm P450 izoenzimforgalombaeseté en sem. Ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal (pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-gátlók, HMGCoA-reduktáz inhibitorok)

Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke a háromszorosára nő. Mivel a dózisfüggő nemkívánatos események előfordulása gyak ribb lehet, gemfibrozillal történő együttes alkalmazás esetén szükségességyógyszerválhat a pioglitazon adagjának csökkentése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8 induktor) együttes alkalmazása e etén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke 54%-kal csökken. Rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának emelése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

ATerhesség

Nem állnak rendelkezésre megfelelő humán adatok a pioglitazon terhesség során történő alkalmazásának biztonságosságáról. Állatvizsgálatokban a pioglitazon a magzat növekedésének visszamaradását okozta. Ez a pioglitazonnak az anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatt előforduló megnövekedett inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét. E mechanizmus humán jelentősége nem tisztázott, és a pioglitazon a terhesség időtartama alatt nem alkalmazható.

Vérképzőszervi
és nyirokrendszeri betegségek és

Szoptatás

A pioglitazon jelenlétét kimutatták patkányok anyatejében. Nem ismeretes, hogy a pioglitazon kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a pioglitazon nem adható szoptató nőknek.

Termékenység

Állatokon végzett fertilitási vizsgálatokban nem volt hatással a párzásra, a megtermékenyülésre vagy a fertilitási indexre.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

 

 

nt

 

ű

A pioglitazon nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a

 

gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Látászavarokat tapasztaló betegeknek azonban óvatosnak

kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben.

megsz

 

 

 

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Kettős-vak vizsgálatokban, pioglitazon-kezelésben részesülő betegeknél a plac bóhoz képest nagyobb arányban (> 0,5%) és egynél több esetben észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakorisági kategóriák definíciója:

-

 

Nagyon gyakori ( 1/10)

 

 

 

 

 

engedélye

 

-

 

Gyakori ( 1/100 – <1/10)

 

 

 

 

 

 

-

 

Nem gyakori ( 1/1000 –<1/100)

 

 

 

 

-

 

Ritka ( 1/10 000 –<1/1000)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

Nagyon ritka (<1/10 000)

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

 

 

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellék

atások csökkenő előfordulási gyakoriság és

súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

 

 

 

 

 

 

 

A mellékhatások táblázatos felsorolása

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mellékhatás

A piog itazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll

 

 

 

 

 

 

 

 

szerint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

Kombináció

 

 

 

 

Mono-

metformin-

 

szulfonil-

metformin-

inzulinnal

 

 

 

terápia

 

nal

 

 

ureával

nal és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szulfonil-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ureával

 

 

Fertőző

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bete

ségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parazita-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afertőzések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

felső légúti

gyakori

 

gyakori

 

gyakori

gyakori

gyakori

 

fertőzések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitis

 

 

 

 

 

 

 

 

gyakori

 

sinusitis

nem

 

nem

 

 

nem gyakori

nem gyakori

nem gyakori

 

 

 

gyakori

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mellékhatás

A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll

 

 

 

szerint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombináció

 

 

Mono-

metformin-

szulfonil-

metformin-

inzulinnal

 

terápia

nal

ureával

nal és

 

 

 

 

 

szulfonil-

 

 

 

 

 

ureával

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

anaemia

 

gyakori

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

túlérzékenység és

nem ismert

nem ismert

 

nem ismert

nem ismert

allergiás reakciók1

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

 

 

 

 

táplálkozási

 

 

 

 

engedélye

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

hypoglycaemia

 

 

 

nem gyakori

nagyon

fokozott étvágy

 

 

 

nem gyakori

gyakori

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

 

 

 

 

 

betegségek és

gyakori

gy korihozatali

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoaesthesia

gyakori

gyakori

 

gy kori

gyakori

fejfájás

 

gyakori

 

nem gyakori

 

szédülés

 

 

 

gyakori

 

álmatlanság

nem

nem

 

nem gyakori

nem gyakori

egyensúly-

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

Szembetegségek

 

 

 

 

 

 

és szemészeti

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

látászavar2

 

gyakori

gyakori

 

nem gyakori

 

macula oedema3

 

nem ismert

nem ismert

 

nem ismert

nem ismert

A fül és az

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

forgó jelle ű

 

 

 

nem gyakori

 

szédülés

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és

 

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

a szívvel

 

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

nt

ű

megsz

 

nem i mert

 

gyakori

 

gyakori

nem gyakori

nem ismert

szívelégtelenség4

 

 

 

 

gyakori

Jó-, rosszindulatú

 

 

 

 

 

és nem

 

 

 

 

 

meghatározott

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

 

cisztákat és

 

 

 

 

 

polipokat is)

 

 

 

 

 

húgyhólyag

nem

nem

nem gyakori

nem gyakori

nem gyakori

Mellékhatás

A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll

 

 

 

szerint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombináció

 

 

Mono-

metformin-

szulfonil-

metformin-

inzulinnal

 

terápia

nal

ureával

nal és

 

 

 

 

 

szulfonil-

 

 

 

 

 

ureával

 

carcinoma

gyakori

 

gyakori

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emésztőrend-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szeri betegségek

 

 

 

 

 

 

engedélye

és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulentia

 

 

 

nem gyakori

gyakori

 

 

A bőr és a bőr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alatti szövet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verejtékezés

 

 

 

 

 

nem gyakori

 

 

tünetei

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

A csont- és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izomrendszer,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

forgalomba

 

 

 

 

 

csonttörés5

 

 

gyakori

 

gyakori

 

gyakori

 

gyakori

 

arthralgia

 

 

 

gyakori

 

 

 

gyakori

hátfájdalom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

haematuria

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

nem gyakori

 

 

glycosuria

 

 

 

 

 

 

 

proteinuria

 

 

 

 

 

nem gyakori

 

 

A nemi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szervekkel és az

 

 

 

 

 

 

 

 

 

emlőkkel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bete ségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erectilis dysfunctio

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

Általános

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek, az

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alkalmazás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oedema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fáradtságérzet

 

 

 

 

 

nem gyakori

 

 

Laboratóriumi és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nt

ű

megsz

 

yakori

 

gyakori

gyakori

gyakori

nagyon gyakori

 

Mellékhatás

A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll

 

 

 

 

 

 

szerint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombináció

 

 

 

 

 

Mono-

metformin-

szulfonil-

metformin-

inzulinnal

 

 

 

 

terápia

nal

ureával

nal és

 

 

 

 

 

 

 

 

szulfonil-

 

 

 

 

 

 

 

 

ureával

 

 

 

 

egyéb vizsgálatok

 

 

 

 

 

 

 

 

eredményei

 

 

 

 

 

 

 

 

testtömeg-

gyakori

gyakori

gyakori

gyakori

gyakori

nt

 

növekedés6

 

 

 

 

 

 

a vér kreatin-

 

 

 

gyakori

ű

 

 

foszfokináz

 

 

 

 

 

 

 

 

szintjének

 

 

 

 

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

 

 

 

 

laktát-

 

 

nem gyakori

 

megsz

 

 

 

dehidrogenázszint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

 

 

 

 

alanin

nem ismert

nem ismert

nem ismert

nem ismert

nem ismert

 

 

 

aminotranszferáz-

 

 

 

 

 

 

 

 

szint emelkedése7

 

 

 

 

 

 

 

A kiválasztott mellékhatások leírása

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciók t jelentettek pioglitazonnal kezelt

 

 

betegeknél. Ezek között a reakciók között anaphylaxi , ngiooedema és urticaria szerepel.

 

 

Látászavart főként a kezelés korai szakaszában jelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll

összefüggésben, és a szemlencse turgoráb n éshozatalitörésmutatójában bekövetkező átmeneti változások

következménye, amint azt más, vércukorszintet csökkentő kezelések esetében is megfigyelték.

Oedemát a több mint 1 éven át pi glitazonnal kezelt betegek 6-9%-ánál jeleztek a kontrollos klinikai

 

forgalomba

vizsgálatokban. Az összehasonlító csoportokban (szulfonilurea, metformin) az oedema aránya 2-5% volt. A jelentett oedema esetek általában enyhék, ill. mérsékeltek voltak, és rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását.

4 Kontrollosgyógyszerklinikai vizsgálatokban a pioglitazont szedők körében a jelentett szívelégtelenség incidenciája azonos volt a placebo csoportban, valamint a metforminnal, ill. a szulfonilureával kezelt betegek körében megfigyelt szinttel, azonban nőtt, ha inzulinnal együttesen alkalmazták. Egy előzetesen fennálló nagyérbetegségben szenvedő betegek bevonásával végzett kardiovaszkuláris végpontú vizs álatban a súlyos szívelégtelenség incidenciája 1,6%-kal magasabb volt pioglitazon esetében, mint a placebo-csoportban, ha inzulint tartalmazó kezelés mellett alkalmazták. Mindazonáltal, ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Ebben a Avizsgálatban a pioglitazont és inzulint kapó betegeknél a szívelégtelenség nagyobb arányát figyelték meg a 65 éves vagy idősebb betegeknél, mint 65 évesnél fiatalabb betegeknél (9,7% szemben a 4,0%-kal). Pioglitazon nélkül inzulinnal kezelt betegeknél a szívelégtelenség aránya 8,2% volt a

65 éves vagy idősebb betegeknél, szemben a 65 évesnél fiatalabb betegeknél észlelt 4,0%-kal. Szívelégtelenséget jelentettek a pioglitazon szedése kapcsán a forgalomba hozatalt követően, és gyakrabban jelentették, ha a pioglitazont inzulinnal együttesen alkalmazták, vagy ha szívelégtelenség szerepelt az anamnézisben.

5 Elvégezték a maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, komparátor-kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100, pioglitazonnal és 7400, komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzését. A pioglitazont szedő nőknél a törések magasabb arányát észlelték (2,6%), mint a komparátor-csoportban (1,7%). A pioglitazonnal, ill.

komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%). A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870, pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%), míg a 905, komparátorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%) szenvedett törést. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%).

6 Aktív komparátorral végzett kontrollos vizsgálatokban a pioglitazon monoterápia esetén az átlagos testtömeg-növekedés egy év alatt 2-3 kg volt. Ez hasonló ahhoz, amit egy szulfonilurea aktív komparátor csoportban tapasztaltak. A kombinációs vizsgálatokban a metforminhoz adott pioglitazon több mint egy éves kezelést követően átlagosan 1,5 kg-os, míg a szulfonilureához adott pioglitazon

átlagosan 2,8 kg-os testtömeg-növekedést eredményezett. Az összehasonlító csoportokban a

 

 

szulfonilurea hozzáadása a metforminhoz átlagosan 1,3 kg-os testtömeg-növekedéshez, míg a

 

nt

metformin hozzáadása a szulfonilureához átlagosan 1,0 kg-os testtömeg-vesztéshez vezetett.

 

ű

 

A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát

 

nagyon ritka esetekben halálos kimenetelről is érkezett jelentés, ok-okozati össz függéstmegsznem igazoltak.

meghaladó mértékű ALAT-emelkedés incidenciája azonos volt a placebo esetén észlelttel, de

kevesebb volt, mint amit a metformin, ill. a szulfonilurea összehasonlító csoportokban me figyeltek.

A pioglitazon-kezelés során csökkent a májenzimszintek átlagértéke. A forgalomba hozatalt követő

tapasztalatok szerint ritkán előfordult májenzimszint-emelkedés és hepatocellularis diszfunkció. Bár engedélye

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

hozatali

Tünetek

 

A klinikai vizsgálatokban a betegek az ajánlott legmagasabb, 45 mg/nap dózisnál többet vettek be. A

Hypoglykaemia szulfonilureáv l, illetve inzulinnal való kombinált kezelés során fordulhat elő.

legnagyobb jelentett bevitelforgalomba120 mg/nap volt 4 napig, majd 180 mg/nap 7 napon keresztül, amelynek kapcsán nem jelentkezett semmilyen tünet sem.

Kezelés

Túladagolás esetén tüneti és általános támogató kezelés végzendő.

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiásgyógyszercsoport: Antidiabetikus terápia, vércukorszintcsökkentő gyógyszerek, kivéve

inzulinok, ATC kód: A10BG03.

A

 

Hatásmechanizmus

A pioglitazon hatásait az inzulinrezisztencia csökkentése révén fejtheti ki. A pioglitazon valószínűleg specifikus magreceptorok (peroxisomalis proliferator aktivált gamma) aktiválása útján hat, melynek következtében állatokban a máj, a zsírszövet és a vázizmok sejtjeinek inzulinérzékenysége fokozódik. A pioglitazon-kezelés csökkenti a máj glukóztermelését, és inzulinrezisztencia esetén fokozza a perifériás glukózhasznosítás mértékét.

Farmakodinámiás hatások

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális glykaemiás kontrollja

javul. A jobb glykaemiás kontroll révén csökkennek az éhomi és a posztprandiális plazma inzulinkoncentrációk.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy, a pioglitazon monoterápiát gliklazid monoterápiával összehasonlító vizsgálatot kiterjesztettek két évre, hogy felmérjék a terápiás hatásvesztésig (azaz HbA1c ≥ 8,0% megjelenése a kezelés első hat hónapját követően) eltelt időt. A Kaplan-Meier analízis szerint a terápiás hatásvesztésig eltelt idő rövidebb volt a gliklaziddal kezelt betegeknél, a pioglitazon csoporthoz képest. Két év után a glykaemiás kontroll (HbA1c < 8,0%) a pioglitazonnal kezelt betegek 69%-ánál, a gliklaziddal kezeltek 50%-ánál egyensúlyban volt. Egy két évig tartó vizsgálatban metformin tartalmú kombinációs kezelésben hasonlították össze a pioglitazont gliklaziddal. Egy év után a szénhidrát-anyagcsere

 

nt

állapota, melyet a HbA1c kiindulási értéktől való átlagos eltérésével mértek, hasonló volt mindkét

 

ű

kezelési csoportban. A második év során a HbA1c érték romlása kisebb mértékű volt a pioglitazo al

kezelt csoportban, mint a gliklaziddal kezeltekében.

 

csökkenést mértek a továbbra is inzulin-monoterápiát kapó csoporthoz képest, és a megszpioglitazon- csoportban az inzulin adagját csökkentették.

Egy placebo-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél három hónapos optimalizált

inzulinkezelés ellenére nem volt kielégítő a glykaemiás kontroll, és pioglitazon- vagy placebo-

kezelésre randomizálták őket 12 hónapon át. A pioglitazon-csoportban 0,45%-os átlagos HbA1c

albumin/kreatinin arányt a kiinduláshoz képest.

engedélye

A HOMA analízis szerint a pioglitazon javítja a béta sejtek működését, valamint az inzulinérzékenységet is fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok hatás fennmaradását mutatták.

Egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon rendre szignifikáns mértékben csökkentette az

kísérte. A visceralis zsírállomány szignifikánsan csökkent, míg az extra-abdominalis zsírtömeg

A pioglitazon (45 mg monoterápia versus placebo)hozatalih tását 2-es típusú diabetesben egy kisméretű, 18 hetes vizsgálatban tanulmányozták. A pioglita on-kezelést szignifikáns testtömeg-növekedés

mennyisége nőtt. A testzsír eloszlás pioglitazon adásakor végbemenő hasonló változásait az inzulinérzékenység javulásaforgalombakísérte. A klinik i vizsgálatok többségében a placebóhoz képest csökkent plazma össztriglicerid- és szabad zsírsav-koncentrációkat, valamint a HDL-koleszterinszintek

emelkedését figyelték meg, az LDL-k leszterinszintek kismértékű, de klinikailag nem jelentős növekedésével. Maximum két évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon a placebo-, metformin- vagy gliklazid-kezeléshez képest csökkentette a teljes plazma triglicerid- és szabad zsírsav szintet, és növelte a HDL-koleszterint. Placebóval összehasonlítva a pioglitazon nem növelte statisztikailag szignifikáns mértékben az LDL-koleszterin szinteket, míg metformin- és gliklazid-kezelés esetében csökkenéstgyógyszertapasztaltak. Egy 20 hetes vizsgálatban - a trigliceridek felszívódásának és májban történő szintézisének csökk ntése révén - az éhomi trigliceridek csökkentése mellett a pioglitazon csökkentette a po tprandiális hypertrigliceridaemiát is. Ezek a hatások függetlenek voltak a pioglitazon szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatásaitól, és statisztikailag szignifikáns mértékben eltértek a libenklamid hatásától.

A PROactive vizsgálatban, mely egy 5238, 2-es típusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló Ajelentős nagyérbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett placebo-kontrollos kardiovaszkuláris végpontú vizsgálat volt, a meglévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezeléshez pioglitazont vagy placebót adtak 3,5 éven keresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év volt; a diabetes átlagosan 9,5 éve állt fenn. A betegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureával. A bevonáshoz a következő kritériumokból egy vagy több volt szükséges: miokardiális infarktus, stroke, perkután kardiális intervenció vagy coronaria bypass graft akut koronária szindróma, koronária betegség vagy perifériás artériás obstruktív betegség. A betegek majdnem felénél volt az anamnézisben miokardiális infarktus és kb. 20%-uknak volt korábban stroke-ja. A vizsgálati populáció kb. felénél fennállt legalább két kardiovaszkuláris bevonási kritérium az anamnézisben. Majdnem minden személy (95%) kapott kardiovaszkuláris gyógyszert (béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, Ca-csatorna blokkolók, nitrátok, diuretikumok, acetil-szalicilsav, sztatinok, fibrátok).

Bár a vizsgálat eredménytelen volt az elsődleges végpontot illetően (mely a bármely okból eredő mortalitás, a nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, a stroke, az akut koronária szindróma, a lábszár vagy combamputáció, koronária revaszkularizáció és az alsó végtag revaszkularizáció összevont végpontja volt), az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon alkalmazásakor nem merülnek fel hosszú távú kardiovaszkuláris problémák. Mindazonáltal az ödéma, a testtömeg- növekedés és a szívelégtelenség incidenciája nőtt. Nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pioglitazon

 

nt

vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pon ,

Gyermekek).

ű

 

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódásmegsz

Eloszlás

engedélye

Az orális alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik. A változatlan formájú pioglitazon általában a bevételt követően 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A plazmaszintek 2-60 mg dózis bevételét követően arányosan emelkedtek. A steady state állapot 4-7 nappal az alkalmazás kezdetét követően alakul ki. Az ismételt dózisok nem vezetnek a vegyület, ill. a metabolitok akkumulációjához. Étkezés nem befolyásolja a felszívódást. A pioglitazon abszolút biológiai hozzáférhetősége nagyobb mint 80%.

Az eloszlási térfogat becsült értéke emberben 0,25 l/kg.

A pioglitazon és összes aktív metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjéhez (> 99%).

Biotranszformáció

hozatali

A pioglitazon kiterjedt metabolizmusonforgalombamegy át a májban, az alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citokróm P4502C8 izoenzim útján történik, de kisebb mértékben más

izoenzimek is részt vehetnek a metab lizmusban. A hat azonosított metabolitból három farmakológiailag aktív (M-II, M-III és M-IV). Az aktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés figyelembevételével a pioglitazon és az M-III metabolit egyforma mértékben járul hozzá a hatáshoz. A fenti szempontok figyelembevételével az M-IV metabolit hozzájárulása a hatékonysághoz mintegy háromszorosagyógyszera pioglitazonénak, míg az M-II relatív hatékonysága minimális.

In vitro vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy a pioglitazon a citokróm P450 bármely izoenzimét gátolná. Emberben az indukálható fő P450 izoenzimeket (1A, 2C8/9 és 3A4) a pioglitazon nem indukálja.

Az interakciós vizsgálatok szerint a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin, a Afenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinámiájára. A pioglitazon együttes alkalmazása gemfibrozillal (citokróm P450 2C8 inhibitor) vagy rifampicinnel (citokróm P450 2C8 induktor) a beszámolók szerint emeli, ill. csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációját (lásd

4.5 pont). Elimináció

Jelzett pioglitazon embernek történő orális adagolását követően főként a székletből (55%) és kisebb mennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzett anyagot. Állatokban a változatlan formájú pioglitazont csak kis mennyiségben lehetett kimutatni mind a vizeletben, mind a székletben. A változatlan formájú pioglitazon átlagos plazma eliminációs felezési ideje 5-6 óra, míg az összes aktív metabolitjáé 16-23 óra.

Időskorú betegek

A steady state farmakokinetika hasonló a 65 évesnél fiatalabb és idősebb emberek esetében.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén a pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint normál vesefunkciójú személyek esetében, de a pioglitazon per os clearance-e hasonló. Így a szabad (fehérjéhez nem kötött) pioglitazon koncentrációja nem változik.

Májkárosodás

 

nt

 

ű

 

megsz

 

A pioglitazon plazma összkoncentrációja nem változik, de az eloszlási térfogat nő. Ily módon az

 

intrinsic clearance csökken, amelyhez magasabb fehérjéhez nem kötött pioglitazon frakció tár ul.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológiai vizsgálatokban a haemodilutióval, anaemiával és reverzibilis exc ntrikus kardiális hypertrophiával járó plazmatérfogat expanzió következetesen kimutatható vo t egereknek, patkányoknak, kutyáknak és majmoknak adott ismételt dózisokat követően. Ezen felül fokozott mértékű zsírlerakódást és infiltrációt figyeltek meg. Ezeket a jelenségeket a klinikai expozíciónál

legfeljebb 4-szer nagyobb plazmakoncentráció mellett több fajon m

figyelték. A pioglitazonnal

végzett állatkísérletekben megfigyelhető volt a magzat növekedésé

ek elmaradása. Ez a pioglitazon

A pioglitazon esetében átfogó in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatsorozattal sem mutattak ki genotoxikus potenciált. Pioglitazonnal 2 évig kezelt patkányok esetében a húgyhólyag epithelium

anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatti fokozott inzulinr zisztenciát megszüntető hatására volt

 

 

engedélye

visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus

szubsztrátok mennyiségét.

hozatali

 

 

 

hyperplasia (hímek és nőstények), ill. daganatok ( ímek) előfordulásának fokozódását mutatták ki. Feltehetően a húgykő képződéseforgalombaés jelenléte, valamint az azt követő irritáció és hyperplasia volt a mechanisztikus alapja a hím patkány knál megfigyelt tumorképződési válasznak. Egy hím

patkányokon végzett, 24 hónapos mechanisztikus vizsgálat kimutatta, hogy a pioglitazon alkalmazása a húgyhólyag hyperplasiás elváltozásainak gyakoribb előfordulásához vezetett. A savasság étrendi növelése jelentősen csökkentette a tumorok előfordulási gyakoriságát, de nem szüntette meg azokat. Mikrokristályok jelenléte súlyosbította a hyperplasiás választ, de nem tekinthető a hyperplasiás elváltozásokgyógyszerelsődleges okának. A hím patkányokon megfigyelt tumorképződés jelentősége embernél sem kizárt.

Egérben eg ik nem esetében sem figyeltek meg tumorképződést. Sem kutyákban, sem majmokban nem tapasztaltak húgyhólyag hyperplasiát 12 hónapos pioglitazon-kezelést követően.

A familiaris adenomatosus polyposis (FAP) egyik állatkísérletes modelljében két másik tiazolidindion Afokozta a vastagbélben a tumor sokszorozódását. E megfigyelés jelentősége nem ismeretes.

Környezeti kockázatbecslés (ERA): a pioglitazon klinikai alkalmazásától nem várható környezeti hatás.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

laktóz-monohidrát hidroxipropilcellulóz (E463)

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát (E572)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4Különleges tárolási előírások

űnt

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

 

 

megsz

 

 

 

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC-Al fólia), dobozonként 14, 28, 30, 56, 60, 90 és 98 tablettával.

 

 

engedélye

 

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

 

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

 

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

 

 

hozatali

 

 

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

 

90 tabletta: EU/1/11/721/006forgalomba

 

 

 

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

 

14 tabletta: EU/1/11/721/001

 

 

 

28 tabletta: EU/1/11/721/002

 

 

 

30 tabletta: EU/1/11/721/003

 

 

 

56 tabletta: EU/1/11/721/004

 

 

 

60 tabletta: EU/1/11/721/005

 

 

 

forgalombagyógyszerhozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012.03.21

 

98 tabletta: EU/1/11/721/007

 

 

 

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

 

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

 

 

A

 

 

 

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Paglitaz 30 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

 

 

30 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként.

 

 

Ismert hatású segédanyag:

 

 

176,46 mg laktóz tablettánként (lásd 4.4 pont).

 

nt

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

 

 

 

 

ű

3. GYÓGYSZERFORMA

megsz

 

Tabletta.

 

Fehér vagy csaknem fehér színű, kerek, metszett élű tabletta (8,0 mm átmérőjű).

 

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A pioglitazon 2-es típusú diabetes mellitus második vagy harmadikengedélyevonalbeli kezelésére javasolt az

alábbiak szerint:

hozatali

 

monoterápiában

 

-

olyan diétával és fizikai aktivitással nem megfelelően kontrollált felnőtt betegek (különösen

 

túlsúlyosak) esetén, akiknél a metformin-kezelés ellenjavallat, illetve intolerancia miatt nem

 

megfelelő.

 

kettős orális kezelésként kombinációban

-metforminnal olyan felnőtt betegek (különösen túlsúlyosak) esetében, akiknél a maximálisan tolerálható dózisban adott orális metformin monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen;

-egy szulfonilureával, kizárólag olyan felnőtt betegek esetében, akik nem tolerálják a

metformint, vagy akiknél a metformin ellenjavallt, és a maximálisan tolerálható dózisban adott orális szulfonilurea monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen.forgalomba

hármas orális kezelésként kombinációban

-metforminnal és egy szulfonilureával, olyan felnőtt betegeknél (különösen túlsúlyosaknál), akiknél a kettős orális kombináció ellenére a glykaemiás kontroll nem kielégítő.

-a pioglitazon inzulinnal kombinációban is javallt olyan, 2-es típusú diabetesben szenvedő

felnőtt betegeknél, akiknél a glykaemiás kontroll inzulin mellett nem kielégítő, és a metformin ellenjavallat vagy intolerancia miatt nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).Agyógyszer

A pioglitazon-kezelés megkezdését követően 3-6 hónap elteltével felül kell vizsgálni, hogy a beteg kezelésre adott terápiás válasza (pl. HbA1c érték csökkenése) megfelelő-e. Azoknál a betegeknél, akik nem mutatnak megfelelő választ, a pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni. A tartós kezelés lehetséges kockázatait szem előtt tartva, a gyógyszert felíró orvosnak rendszeres felülvizsgálatok során ellenőriznie kell a pioglitazon előnyeinek fennmaradását (lásd 4.4 pont).

-
-
A-
-
-
-
Az alkalmazás módja

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A pioglitazon-kezelés naponta egyszer 15 mg-mal vagy 30 mg-mal kezdhető. Az adag fokozatosan emelhető napi egyszeri 45 mg-ig.

Inzulinnal való kombináció esetén a jelenlegi inzulinadag folytatható a pioglitazon-kezelés elkezdésekor. Ha a betegek hypoglykaemiáról számolnak be, az inzulin adagját csökkenteni kell.

Különleges betegcsoportok

Időskorú betegek

 

nt

 

ű

 

megsz

 

Időskorú betegek esetében az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Az orvosnak a ke elést

a rendelkezésre álló legalacsonyabb adaggal kell kezdeni, és az adagot fokozatosan kell emelni,

 

különösen, ha a pioglitazont inzulinnal kombinálva alkalmazzák (lásd 4.4 pont Folyadékretenció és szívelégtelenség).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

engedélye

 

Vesekárosodás (kreatinin clearance > 4 ml/perc) esetén nem szükséges az adag módosítása (lásd

5.2 pont). Dializált betegek körében nem áll rendelkezésre tapasztalat, ezért ilyen betegek esetében a pioglitazon nem alkalmazható.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A pioglitazon biztonságosságát és hatásosságáthozataligyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem

Májkárosodás esetében a pioglitazon nem alkalmazha ó (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek

igazolták. Nincsenek rendelkezésreforgalombaálló ad tok.

A pioglitazon tablettákat szájon át, naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezések között kell bevenni. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A pioglitazongyógyszeralkalmazása az alábbi esetekben ellenjavallt:

a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

fennálló szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I – IV). májkárosodás.

diabéteszes ketoacidosis.

húgyhólyag carcinoma vagy húgyhólyag carcinoma a kórtörténetben. kivizsgálatlan makroszkopikus haematuria.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Folyadékretenció és szívelégtelenség

A pioglitazon folyadékretenciót okozhat, amely szívelégtelenséget válthat ki, vagy súlyosbíthatja a fennálló szívelégtelenséget. Azon betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség kialakulásának legalább egy kockázati tényezője (pl. előzetes miokardiális infarktus vagy tüneteket

Húgyhólyag carcinoma
Időskorú betegek

okozó koronária betegség, illetve idős kor), a rendelkezésre álló legkisebb adaggal kell kezdeni a kezelést, és a dózist fokozatosan kell emelni. A betegeknél figyelni kell szívelégtelenség jeleire és tüneteire, a testtömeg növekedésére vagy oedemára, különösen azoknál, akiknél csökkent a szív rezerv kapacitása. A készítmény forgalomba hozatalát követően egyes esetekben szívelégtelenség kialakulását jelezték pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása esetén, vagy akiknél az anamnézisben szívelégtelenség szerepelt. A betegeknél a pioglitazon és az inzulin kombinált alkalmazása esetén figyelni kell a szívelégtelenség jeleit és tüneteit, a testtömeg növekedését vagy az oedemát. Mivel az inzulin és a pioglitazon alkalmazása egyaránt folyadékretenciót okoz, egyidejű adásuk fokozhatja az oedema kockázatát. A forgalomba hozatalt követően perifériás ödéma és szívelégtelenség eseteit jelentették olyan betegeknél, akik pioglitazont és nem szteroid gyulladáscsökkentőket, köztük szelektív COX-2-gátlókat alkalmaztak egyidejűleg. A kardiális állapot

bármely romlása esetén a pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni.

 

nt

 

ű

Egy kardiovaszkuláris végpontú pioglitazon-vizsgálatot végeztek olyan 75 év alatti, 2-es típusú

 

 

megsz

 

diabetesben szenvedő betegek bevonásával, akiknél már fennállt jelentős nagyérbetegség. A korábban elkezdett antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, maximum 3,5 évig. Ez a vizsgálat a szívelégtelenségről szóló jelentések számának em lk dését mutatta, mindazonáltal ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban.

A súlyos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt időskorúengedélyebetegeknél az inzulinnal történő kombinációs alkalmazást fokozott körültekintéssel kell megfontolni.

Időskorú betegek esetében az előnyök és kockázatok mérleg lését az életkorral összefüggő kockázatok (különösen a húgyhólyag carcinoma, a csonttörésekhozataliés a szíve égtelenség) figyelembe vételével mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés során gondos n el kell végezni.

akik a vizsgálati gyógyszert, a hólyagrák diagnózisát megelőzően kevesebb, mint egy évig kapták, a pioglitazon csoportban 7 eset (0,06%), míg a kontroll csoportban 2 eset (0,02%) maradt. A rendelkezésre álló epidemioló i i datok szintén arra engednek következtetni, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél fennáll a hólyagrák kismértékben fokozott kockázata, különösen a leghosszabb időtartamon át, illetve a legnagyobb kumulatív dózissal kezeltek esetében. A lehetséges

Egy kontrollált klinikai vizsgálatokon alapuló meta-analízis szerint gyakrabban jelentettek hólyagrákot a pioglitazonnal kezelt (12506forgalombabeteg közül 19 esetben, 0,15%), mint a kontroll csoportban (10212 beteg közül 7 esetben, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31; p = 0,029). Azon betegek kizárása után,

kockázatgyógyszerrövid távú kezelés során sem zárható ki.

A pioglitazon-ke elés megkezdése előtt a húgyhólyag carcinoma kockázati tényezőit értékelni kell (a kockázatok az életkor, dohányzás, bizonyos foglalkozási és kemoterápiás ágensek expozíciója, pl. ciklofoszfamid vagy korábbi sugárkezelés a medence területén). A pioglitazon-kezelés megkezdése előtt minden makroszkopikus haematuriát ki kell vizsgálni.

Abetegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvosukhoz tanácsért, ha a kezelés során makroszkopikus haematuria vagy egyéb tünetek, pl. dysuria vagy sürgető vizelési inger jelentkezik.

A májfunkció ellenőrzése

A forgalomba hozatal után ritkán hepatocellularis diszfunkcióról számoltak be (lásd 4.8 pont), ezért ajánlott a pioglitazont szedő betegek májenzimeinek időszakos monitorozása. A májenzimeket a pioglitazon-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Pioglitazon-kezelés nem indítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek

(ALAT > 2,5-szerese a normál érték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén.

A pioglitazon-terápia elkezdését követően a májenzimszintek időszakos ellenőrzése ajánlott a klinikai kép alapján. Ha az ALAT szintek a normál tartomány háromszorosa fölé emelkednek a pioglitazon- terápia során, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni. Ha az ALAT a normál tartomány felső szintjének háromszorosa felett marad, a kezelést fel kell függeszteni. Ha rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük egyértelmű okkal nem magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, a májenzimeket ellenőrizni kell. A pioglitazon-kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi értékelésekig a klinikai állapot megítélése alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni.

Hízás

nt

 

ű

A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatok során dózisfüggő súlygyarapodást észleltek, mely a

 

zsírszövet felszaporodása és esetenként a folyadékretenció következménye lehet. Némely esetben a

testtömeg-növekedés a szívelégtelenség egyik tünete lehet, ezért a testtömeg szoros ellenőr é e

 

szükséges. A diabetes mellitus kezelésének része a diétás kontroll. A betegeket figyelmeztetni kell a kalóriakontroll szigorú betartására.

Hematológia

megsz

A pioglitazon-kezelés során az átlagos hemoglobinszint és a hematokrit

rt k kismértékű csökkenését

(4%, ill. 4,1% relatív csökkenés) figyelték meg, amely összhangban áll a hemodilúcióval. Hasonló változásokat tapasztaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollos vizsgálatokban a

metforminnal (3-4%-os hemoglobinszint és 3,6-4,1%-os hematokrit érték relatív csökkenés), valamint

kisebb mértékben a szulfonilureával és inzulinnal kezelt beteg k (1%-2%-os hemoglobinszint és

1%-3,2%-os hematokrit érték relatív csökkenés) esetében is.

engedélye

Hypoglykaemia

hozatali

 

 

 

A megnövekedett inzulinérzékenység következtében a pioglitazont szulfonilurea készítménnyel kettős vagy hármas orális kombinációban vagy a pioglitazont inzulinnal kettős kombinációban alkalmazó betegeknél fennállhat a dózisfüggőforgalombahypoglyk emia kockázata, és szükségessé válhat a szulfonilurea vagy az inzulin adagjának csökkentése.

Szembetegségek

Tiazolidin-dionokkal – beleé tve a pioglitazont – kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően a látásélesség csökkenésével járó diabéteszes macula oedema friss kialakulásáról vagy rosszabbodásáról

kell a macula oedema lehetőségére, ha a beteg a látásélesség zavaráról számol be. Ekkor meg kell fontolni a szemészeti kivizsgálást.

számoltakgyógyszerbe. Ezen betegek közül soknál jelentkezett egyidejű perifériás oedema. Nem tisztázott, hogy van-e közvetlen kapcsolat a pioglitazon és a macula oedema között, de a kezelőorvosnak gondolnia

Egyéb

Amaximum 3,5 éves időtartamú randomizált, kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100, pioglitazonnal és 7400, komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzésében a nők csonttöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték.

Töréseket a pioglitazont szedő nők 2,6%-ánál, míg a komparátorral kezelt nők 1,7%-ánál észleltek. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%).

A számított törési incidencia a pioglitazonnal kezelt nőknél 1,9 törés/100 beteg-év és a komparátorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 beteg-év volt. Ezért ebben az adatállományban az észlelt törési kockázat emelkedése pioglitazonnal kezelt nőknél 0,8 törés/100 beteg-év.

A 3,5 éves időtartamú, kardiovaszkuláris kockázatot elemző PROactive vizsgálatban a 870, pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%; 1,0 törés/100 beteg-év), míg a 905, komparátorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%; 0,5 törés/100 beteg-év) szenvedett törést. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%).

Néhány epidemiológiai vizsgálat a csonttörés kockázatának hasonló emelkedésére utalt férfiaknál és nőknél.

A pioglitazonnal kezelt betegek hosszú távú gondozásában figyelembe kell venni a törések kockázatát.

Az inzulinhatás fokozásának következményeként a polycystás ovarium szindrómás betegeknél újra

megindulhat az ovuláció. Ilyen esetekben fennállhat a teherbeesés kockázata. A betegnek tudnia kellnta teherbeesés kockázatáról, és ha a beteg gyermeket kíván vállalni vagy teherbe esik, a kezelést felűkell függeszteni (lásd 4.6 pont).

Citokróm P450 2C8 inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) vagy induktorokkal (pl. rifampicin) való együttes alkalmazás esetén óvatosan kell eljárni. A glykaemiás kontrollt szorosan ellenőrizni k ll.

Megfontolandó a javasolt adagolás alapján a pioglitazon adagjának vagy a diabetes kezelésének

módosítása (lásd 4.5 pont).

engedélye

megsz

 

A Paglitaz tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokban a pioglitazonnakhozatalinem volt lényeges hatása a digoxin, warfarin, fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. f rmakodinámiájára. A pioglitazon szulfonilureával történő együttes alkalmazása során nem gyakorolt hatást a szulfonilurea farmakokinetikájára. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki induktor hatást az indukálható fő

kölcsönhatások nem várhatók.

citokróm P450, 1A, 2C8/9 és 3A4 esetén. In vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak gátló hatást egyetlen citokróm P450 izoenzimforgalombaeseté en sem. Ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal (pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-gátlók, HMGCoA-reduktáz inhibitorok)

Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke a háromszorosára nő. Mivel a dózisfüggő nemkívánatos események előfordulása gyak ribb lehet, gemfibrozillal történő együttes alkalmazás esetén szükségességyógyszerválhat a pioglitazon adagjának csökkentése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8 induktor) együttes alkalmazása e etén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke 54%-kal csökken. Rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának emelése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

ATerhesség

Nem állnak rendelkezésre megfelelő humán adatok a pioglitazon terhesség során történő alkalmazásának biztonságosságáról. Állatvizsgálatokban a pioglitazon a magzat növekedésének visszamaradását okozta. Ez a pioglitazonnak az anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatt előforduló megnövekedett inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét. E mechanizmus humán jelentősége nem tisztázott, és a pioglitazon a terhesség időtartama alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

A pioglitazon jelenlétét kimutatták patkányok anyatejében. Nem ismeretes, hogy a pioglitazon kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a pioglitazon nem adható szoptató nőknek.

Termékenység

Állatokon végzett fertilitási vizsgálatokban nem volt hatással a párzásra, a megtermékenyülésre vagy a fertilitási indexre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

 

 

nt

 

ű

A pioglitazon nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a

 

gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Látászavarokat tapasztaló betegeknek azonban óvatosnak

kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben.

megsz

 

 

 

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Kettős-vak vizsgálatokban, pioglitazon-kezelésben részesülő betegeknél a plac bóhoz képest nagyobb arányban (> 0,5%) és egynél több esetben észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakorisági kategóriák definíciója:

-

Nagyon gyakori ( 1/10)

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

-

Gyakori ( 1/100 – <1/10)

 

 

 

 

 

 

 

-

Nem gyakori ( 1/1000 –<1/100)

 

 

 

 

 

-

Ritka ( 1/10 000 –<1/1000)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

Nagyon ritka (<1/10 000)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

 

 

 

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellék

atások csökkenő előfordulási gyakoriság és

súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A mellékhatások táblázatos felsorolása

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mellékhatás

A pioglit zon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll szerint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

Kombináció

 

 

 

 

 

Mono-

metformin-

 

szulfonil-

 

metformin-

 

inzulinnal

 

 

 

terápia

 

nal

 

 

ureával

 

nal és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szulfonil-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ureával

 

 

 

Fertőző

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parazita-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fertőzések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

 

gyakori

 

gyakori

 

gyakori

 

gyakori

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

felső légúti

 

 

 

 

 

 

fertőzések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyakori

 

sinusitis

nem gyakori

 

nem

 

 

nem gyakori

 

nem gyakori

 

nem gyakori

 

 

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mellékhatás

A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll szerint

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombináció

 

 

Mono-

metformin-

szulfonil-

metformin-

inzulinnal

 

terápia

nal

ureával

nal és

 

 

 

 

 

szulfonil-

 

 

 

 

 

ureával

 

anaemia

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

túlérzékenység és

nem ismert

nem ismert

nem ismert

nem ismert

allergiás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakciók1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

táplálkozási

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglycaemia

 

 

 

 

 

 

nem gyakori

 

nagyon

fokozott étvágy

 

 

 

 

 

 

nem gyakori

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

hypoaesthesia

 

 

gyakori

gyakori

gy kori

 

gyakori

fejfájás

 

 

 

gyakori

nem gy kori

 

 

szédülés

 

 

 

 

 

 

gyakori

 

 

álmatlanság

 

nem gyakori

nem

 

 

nem gyakori

 

nem gyakori

 

 

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

Szembetegségek

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

és szemészeti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

látászavar2

 

 

gyakori

gyakori

 

nem gyakori

 

 

macula oedema3

nem ismert

nem ismert

 

nem ismert

 

nem ismert

A fül és az

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forgó jellegű

 

 

 

 

 

 

nem gyakori

 

 

szédülés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

és a szívvel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szívelégtelenség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jó-,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rosszindulatú és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meghatározott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cisztákat és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polipokat is)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

húgyhólyag

 

nem gyakori

nem

 

 

nem gyakori

 

nem gyakori

 

nt

ű

nem ismert

 

megsz

 

gyakori

 

gyakori

nem gyakori

nem ismert

gyakori

nem gyakori

Mellékhatás

A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll szerint

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombináció

 

 

Mono-

metformin-

szulfonil-

metformin-

inzulinnal

 

terápia

nal

ureával

nal és

 

 

 

 

 

szulfonil-

 

 

 

 

 

ureával

 

carcinoma

 

gyakori

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

 

 

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

dyspnoe

 

 

 

 

 

 

Emésztőrend-

 

 

 

 

 

 

szeri betegségek

 

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

engedélye

flatulentia

 

nem

 

gyakori

 

A bőr és a bőr

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alatti szövet

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

verejtékezés

 

 

 

nem gyakori

 

 

tünetei

 

 

hozatali

 

 

A csont- és

 

 

 

 

 

 

izomrendszer,

 

 

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

 

 

betegségei és

forgalomba

 

 

 

 

csonttörés5

 

gyakori

 

gyakori

gyakori

gyakori

 

arthralgia

 

gyakori

 

 

gyakori

hátfájdalom

 

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

haematuria

 

gyakori

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

nem gyakori

 

 

glycosuria

 

 

 

 

 

proteinuria

 

 

 

nem gyakori

 

 

A nemi

 

 

 

 

 

 

szervekkel és az

 

 

 

 

 

 

emlőkkel

 

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

bete ségek és

 

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

erectilis

 

gyakori

 

 

 

dysfunctio

 

 

 

 

 

 

Általános

 

 

 

 

 

 

tünetek, az

 

 

 

 

 

 

alkalmazás

 

 

 

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

 

oedema

 

 

 

 

 

 

fáradtságérzet

 

 

 

nem gyakori

 

 

 

nt

ű

megsz

 

gyakori

 

gyakori

gyakori

gyakori

nagyon gyakori

 

Mellékhatás

A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll szerint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombináció

 

 

 

 

 

Mono-

metformin-

szulfonil-

metformin-

inzulinnal

 

 

 

 

terápia

nal

ureával

nal és

 

 

 

 

 

 

 

 

szulfonil-

 

 

 

 

 

 

 

 

ureával

 

 

 

 

Laboratóriumi

 

 

 

 

 

 

 

 

és egyéb

 

 

 

 

 

 

 

 

vizsgálatok

 

 

 

 

 

nt

 

eredményei

 

 

 

 

 

 

testtömeg-6

gyakori

gyakori

gyakori

gyakori

gyakori

 

növekedés

 

 

 

 

ű

 

 

a vér kreatin-

 

 

 

gyakori

megsz

 

 

 

foszfokináz

 

 

 

 

 

 

 

szintjének

 

 

 

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

 

 

 

laktát-

 

 

nem gyakori

 

 

 

 

 

dehidrogenázszint

 

 

 

 

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

 

 

 

 

alanin

nem ismert

nem ismert

nem ismert

n m ismert

nem ismert

 

 

 

aminotranszferáz-

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

szint emelkedése7

 

 

 

 

 

 

A kiválasztott mellékhatások leírása

 

 

 

 

 

 

1 A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi re kciókat jelentettek pioglitazonnal kezelt

 

 

betegeknél. Ezek között a reakciók között anaphylaxia, angiooedema és urticaria szerepel.

 

 

2 Látászavart főként a kezelés korai szakaszáb hozatalin jelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll

 

 

összefüggésben, és a szemlencse turgorá an és törésmutatójában bekövetkező átmeneti változások

következménye, amint azt más, vércukorszintet csökkentő kezelések esetében is megfigyelték.

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

3 Oedemát a több mint 1 éven át pioglitazonnal kezelt betegek 6-9%-ánál jeleztek a kontrollos klinikai vizsgálatokban. Az összehasonlító csoportokban (szulfonilurea, metformin) az oedema aránya 2-5% volt. A jelentett oedema esetek általában enyhék, ill. mérsékeltek voltak, és rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását.

4 Kontrollosgyógyszerklinikai vizsgálatokban a pioglitazont szedők körében a jelentett szívelégtelenség incidenciája azonos volt a placebo csoportban, valamint a metforminnal, ill. a szulfonilureával kezelt betegek körében megfigyelt szinttel, azonban nőtt, ha inzulinnal együttesen alkalmazták. Egy előzetesen fennálló nagyérbetegségben szenvedő betegek bevonásával végzett kardiovaszkuláris végpontú vizsgálatban a súlyos szívelégtelenség incidenciája 1,6%-kal magasabb volt pioglitazon esetében, mint a placebo-csoportban, ha inzulint tartalmazó kezelés mellett alkalmazták. AMindazonáltal, ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a pioglitazont és inzulint kapó betegeknél a szívelégtelenség nagyobb arányát figyelték meg a 65 éves vagy idősebb betegeknél, mint 65 évesnél fiatalabb betegeknél (9,7% szemben a 4,0%-kal). Pioglitazon nélkül inzulinnal kezelt betegeknél a szívelégtelenség aránya 8,2% volt a

65 éves vagy idősebb betegeknél, szemben a 65 évesnél fiatalabb betegeknél észlelt 4,0%-kal. Szívelégtelenséget jelentettek a pioglitazon szedése kapcsán a forgalomba hozatalt követően, és gyakrabban jelentették, ha a pioglitazont inzulinnal együttesen alkalmazták, vagy ha szívelégtelenség szerepelt az anamnézisben.

5 Elvégezték a maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, komparátor-kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100, pioglitazonnal és 7400, komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzését. A pioglitazont szedő nőknél a törések

magasabb arányát észlelték (2,6%), mint a komparátor-csoportban (1,7%). A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%). A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870, pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%), míg a 905, komparátorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%) szenvedett törést. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%).

6 Aktív komparátorral végzett kontrollos vizsgálatokban a pioglitazon monoterápia esetén az átlagos testtömeg-növekedés egy év alatt 2-3 kg volt. Ez hasonló ahhoz, amit egy szulfonilurea aktív komparátor csoportban tapasztaltak. A kombinációs vizsgálatokban a metforminhoz adott pioglitazon több mint egy éves kezelést követően átlagosan 1,5 kg-os, míg a szulfonilureához adott pioglitazon

átlagosan 2,8 kg-os testtömeg-növekedést eredményezett. Az összehasonlító csoportokban a

nt

szulfonilurea hozzáadása a metforminhoz átlagosan 1,3 kg-os testtömeg-növekedéshez, míg a

ű

metformin hozzáadása a szulfonilureához átlagosan 1,0 kg-os testtömeg-vesztéshez vezetett.

 

tapasztalatok szerint ritkán előfordult májenzimszint-emelkedés és hepatocellularismegszdiszfunkció. Bár nagyon ritka esetekben halálos kimenetelről is érkezett jelentés, ok-okozati összefüggést nem igazoltak.

7 A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszoro át meghaladó mértékű ALAT-emelkedés incidenciája azonos volt a placebo esetén észlelttel, de kevesebb volt, mint amit a metformin, ill. a szulfonilurea összehasonlító csoportokban m gfigyeltek. A pioglitazon-kezelés során csökkent a májenzimszintek átlagértéke. A forgalomba hozatalt követő

kísérni.

engedélye

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek v l melyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

 

hozatali

Tünetek

forgalomba

 

Kezelés

 

A klinikai vizsgálatokban a betegek az ajánlott legmagasabb, 45 mg/nap dózisnál többet vettek be. A legnagyobb jelentett bevitel 120 mg/nap volt 4 napig, majd 180 mg/nap 7 napon keresztül, amelynek kapcsán nem jelentkezett semmi yen tünet sem.

Hypoglykaemia szulfonilu eával, illetve inzulinnal való kombinált kezelés során fordulhat elő.

 

gyógyszer

Túladagolás esetén tün ti és általános támogató kezelés végzendő.

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

A

 

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorszintcsökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, ATC kód: A10BG03.

Hatásmechanizmus

A pioglitazon hatásait az inzulinrezisztencia csökkentése révén fejtheti ki. A pioglitazon valószínűleg specifikus magreceptorok (peroxisomalis proliferator aktivált gamma) aktiválása útján hat, melynek következtében állatokban a máj, a zsírszövet és a vázizmok sejtjeinek inzulinérzékenysége fokozódik. A pioglitazon-kezelés csökkenti a máj glukóztermelését, és inzulinrezisztencia esetén fokozza a perifériás glukózhasznosítás mértékét.

Farmakodinámiás hatások

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális glykaemiás kontrollja javul. A jobb glykaemiás kontroll révén csökkennek az éhomi és a posztprandiális plazma inzulinkoncentrációk.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy, a pioglitazon monoterápiát gliklazid monoterápiával összehasonlító vizsgálatot kiterjesztettek két évre, hogy felmérjék a terápiás hatásvesztésig (azaz HbA1c ≥ 8,0% megjelenése a kezelés első hat hónapját követően) eltelt időt. A Kaplan-Meier analízis szerint a terápiás hatásvesztésig eltelt idő rövidebb volt a gliklaziddal kezelt betegeknél, a pioglitazon csoporthoz képest. Két év után a glykaemiás kontroll (HbA1c < 8,0%) a pioglitazonnal kezelt betegek 69%-ánál, a gliklaziddal kezeltek

50%-ánál egyensúlyban volt. Egy két évig tartó vizsgálatban metformin tartalmú kombinációs

nt

 

ű

kezelésben hasonlították össze a pioglitazont gliklaziddal. Egy év után a szénhidrát-anyagcsere

 

állapota, melyet a HbA1c kiindulási értéktől való átlagos eltérésével mértek, hasonló volt mindkét kezelési csoportban. A második év során a HbA1c érték romlása kisebb mértékű volt a pioglita onnal kezelt csoportban, mint a gliklaziddal kezeltekében.

megsz inzulinkezelés ellenére nem volt kielégítő a glykaemiás kontroll,engedélyeés pioglitazon- vagy placebo-

Egy placebo-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél három hónapos optimalizált

kezelésre randomizálták őket 12 hónapon át. A pioglitazon-csoportban 0,45%-os átlagos HbA1c csökkenést mértek a továbbra is inzulin-monoterápiát kapó csoporthoz k pest, és a pioglitazon- csoportban az inzulin adagját csökkentették.

A HOMA analízis szerint a pioglitazon javítja a béta sejtek működését, valamint az inzulinérzékenységet is fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok e hatás fennmaradását mutatták.

Egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazonhozatalirendre szignifikáns mértékben csökkentette az albumin/kreatinin arányt a kiinduláshoz képest.

A pioglitazon (45 mg monoterápia versus placeb ) hatását 2-es típusú diabetesben egy kisméretű,

18 hetes vizsgálatban tanulmányozták. A pioglitazon-kezelést szignifikáns testtömeg-növekedés kísérte. A visceralis zsírállományforgalombaszignifikáns n csökkent, míg az extra-abdominalis zsírtömeg mennyisége nőtt. A testzsír eloszlás pioglitazon adásakor végbemenő hasonló változásait az

inzulinérzékenység javulása kísérte. A klinikai vizsgálatok többségében a placebóhoz képest csökkent plazma össztriglicerid- és szabad zsírsav-koncentrációkat, valamint a HDL-koleszterinszintek emelkedését figyelték meg, az LDL-koleszterinszintek kismértékű, de klinikailag nem jelentős növekedésével. Maximum két évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon a placebo-, metformin-

vagy gliklazid-kezeléshez képest csökkentette a teljes plazma triglicerid- és szabad zsírsav szintet, és növeltegyógyszera HDL-koleszte int. Placebóval összehasonlítva a pioglitazon nem növelte statisztikailag szignifikáns mértékb n az LDL-koleszterin szinteket, míg metformin- és gliklazid-kezelés esetében

csökkenést tapa taltak. Egy 20 hetes vizsgálatban - a trigliceridek felszívódásának és májban történő szintézisének csökkentése révén - az éhomi trigliceridek csökkentése mellett a pioglitazon csökkentette a posztprandiális hypertrigliceridaemiát is. Ezek a hatások függetlenek voltak a pioglitazon szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatásaitól, és statisztikailag szignifikáns mértékben eltértek a glibenklamid hatásától.

APROactive vizsgálatban, mely egy 5238, 2-es típusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett placebo-kontrollos kardiovaszkuláris végpontú vizsgálat volt, a meglévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezeléshez pioglitazont vagy placebót adtak 3,5 éven keresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év volt; a diabetes átlagosan 9,5 éve állt fenn. A betegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureával. A bevonáshoz a következő kritériumokból egy vagy több volt szükséges: miokardiális infarktus, stroke, perkután kardiális intervenció vagy coronaria bypass graft akut koronária szindróma, koronária betegség vagy perifériás artériás obstruktív betegség. A betegek majdnem felénél volt az anamnézisben miokardiális infarktus és kb. 20%-uknak volt korábban stroke-ja. A vizsgálati populáció kb. felénél fennállt legalább két kardiovaszkuláris bevonási kritérium az anamnézisben. Majdnem

Felszívódás

minden személy (95%) kapott kardiovaszkuláris gyógyszert (béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, Ca-csatorna blokkolók, nitrátok, diuretikumok, acetil-szalicilsav, sztatinok, fibrátok).

Bár a vizsgálat eredménytelen volt az elsődleges végpontot illetően (mely a bármely okból eredő mortalitás, a nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, a stroke, az akut koronária szindróma, a lábszár vagy combamputáció, koronária revaszkularizáció és az alsó végtag revaszkularizáció összevont végpontja volt), az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon alkalmazásakor nem merülnek fel hosszú távú kardiovaszkuláris problémák. Mindazonáltal az ödéma, a testtömeg- növekedés és a szívelégtelenség incidenciája nőtt. Nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését.

Gyermekek

 

nt

 

 

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pioglita on

 

ű

vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetes mellitusban (lá d 4.2 pont,

Gyermekek).

megsz

 

 

 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az orális alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik.engedélyeA változatlan formájú pioglitazon általában a bevételt követően 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A plazmaszintek

2-60 mg dózis bevételét követően arányosan emelkedtek. A steady state állapot 4-7 nappal az alkalmazás kezdetét követően alakul ki. Az ismételt dózisok n m vezetnek a vegyület, ill. a metabolitok akkumulációjához. Étkezés nem befolyásoljahozatalia fe szívódást. A pioglitazon abszolút biológiai hozzáférhetősége nagyobb mint 80%.

Eloszlás

Az eloszlási térfogat becsült értéke emberben 0,25 l/kg.

A pioglitazon és összes aktívforgalombametabolitja n gymértékben kötődik a plazmafehérjéhez (> 99%). Biotranszformáció

A pioglitazon kiterjedt metabolizmuson megy át a májban, az alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citok óm P4502C8 izoenzim útján történik, de kisebb mértékben más izoenzimek is részt vehetnek a metabolizmusban. A hat azonosított metabolitból három

fenti szempontok figyelembevételével az M-IV metabolit hozzájárulása a hatékonysághoz mintegy háromszorosa a pioglitazonénak, míg az M-II relatív hatékonysága minimális.

farmakológiailaggyógyszeraktív (M-II, M-III és M-IV). Az aktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés figyelembevételév l a pioglitazon és az M-III metabolit egyforma mértékben járul hozzá a hatáshoz. A

In vitro vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy a pioglitazon a citokróm P450 bármely izoenzimét gátolná. Emberben az indukálható fő P450 izoenzimeket (1A, 2C8/9 és 3A4) a pioglitazon nem Aindukálja.

Az interakciós vizsgálatok szerint a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin, a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinámiájára. A pioglitazon együttes alkalmazása gemfibrozillal (citokróm P450 2C8 inhibitor) vagy rifampicinnel (citokróm P450 2C8 induktor) a beszámolók szerint emeli, ill. csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációját (lásd

4.5 pont).

Elimináció

Jelzett pioglitazon embernek történő orális adagolását követően főként a székletből (55%) és kisebb mennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzett anyagot. Állatokban a változatlan formájú

pioglitazont csak kis mennyiségben lehetett kimutatni mind a vizeletben, mind a székletben. A változatlan formájú pioglitazon átlagos plazma eliminációs felezési ideje 5-6 óra, míg az összes aktív metabolitjáé 16-23 óra.

Időskorú betegek

A steady state farmakokinetika hasonló a 65 évesnél fiatalabb és idősebb emberek esetében.

Vesekárosodás

 

 

Vesekárosodás esetén a pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint

nt

normál vesefunkciójú személyek esetében, de a pioglitazon per os clearance-e hasonló. Így a szabad

(fehérjéhez nem kötött) pioglitazon koncentrációja nem változik.

ű

Májkárosodás

megsz

 

 

 

A pioglitazon plazma összkoncentrációja nem változik, de az eloszlási térfogat nő. Ily módon az intrinsic clearance csökken, amelyhez magasabb fehérjéhez nem kötött pioglitazon frakció társul.

engedélye legfeljebb 4-szer nagyobb plazmakoncentráció hozatalimellett több fajon megfigyelték. A pioglitazonnal

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológiai vizsgálatokban a haemodilutióval, anaemiával és reverzibilis excentrikus kardiális hypertrophiával járó plazmatérfogat expanzió következetesen kimutatható volt egereknek, patkányoknak, kutyáknak és majmoknak adott ismételt dózisokat követően. Ezen felül fokozott mértékű zsírlerakódást és infiltrációt figyeltek meg. Ezeket a j l nségeket a klinikai expozíciónál

végzett állatkísérletekben megfigyelhető volt a magzat növekedésének elmaradása. Ez a pioglitazon anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatti fokozott inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét.

A pioglitazon esetében átfogóforgalombain vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatsorozattal sem mutattak ki genotoxikus potenciált. Pioglitazonnal 2 évig kezelt patkányok esetében a húgyhólyag epithelium

hyperplasia (hímek és nőstények), ill. daganatok (hímek) előfordulásának fokozódását mutatták ki.

Feltehetően a húgykő képződése és jelenléte, valamint az azt követő irritáció és hyperplasia volt a mechanisztikus alapja a hím patkányoknál megfigyelt tumorképződési válasznak. Egy hím patkányokon végzett, 24 hónapos mechanisztikus vizsgálat kimutatta, hogy a pioglitazon alkalmazása a húgyhólyaggyógyszerhyperplasiás elváltozásainak gyakoribb előfordulásához vezetett. A savasság étrendi növelése jelentősen csökkentette a tumorok előfordulási gyakoriságát, de nem szüntette meg azokat. Mikrokristályok jelenléte súlyosbította a hyperplasiás választ, de nem tekinthető a hyperplasiás elváltozások elsődleges okának. A hím patkányokon megfigyelt tumorképződés jelentősége embernél sem kizárt.

Egérben egyik nem esetében sem figyeltek meg tumorképződést. Sem kutyákban, sem majmokban Anem tapasztaltak húgyhólyag hyperplasiát 12 hónapos pioglitazon-kezelést követően.

A familiaris adenomatosus polyposis (FAP) egyik állatkísérletes modelljében két másik tiazolidindion fokozta a vastagbélben a tumor sokszorozódását. E megfigyelés jelentősége nem ismeretes.

Környezeti kockázatbecslés (ERA): a pioglitazon klinikai alkalmazásától nem várható környezeti hatás.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

5 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
nt ű megsz
laktóz-monohidrát hidroxipropilcellulóz (E463) kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát (E572)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

 

 

 

engedélye

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC-Al fólia), dobozonként 14, 28, 30, 56, 60, 90 és 98 tablettával.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézk dés k

 

 

hozatali

 

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

14 tabletta: EU/1/11/721/008

 

 

28 tabletta: EU/1/11/721/009

 

 

30 tabletta: EU/1/11/721/010forgalomba

 

 

56 tabletta: EU/1/11/721/011

 

 

60 tabletta: EU/1/11/721/012

 

 

90 tabletta: EU/1/11/721/013

 

 

98 tabletta: EU/1/11/721/014

 

 

9.

gyógyszerA FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

A

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

 

 

 

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012.03.21

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE
Paglitaz 45 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
45 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

 

 

264,68 mg laktóz tablettánként (lásd 4.4 pont).

 

nt

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

 

ű

 

3. GYÓGYSZERFORMA

megsz

 

Tabletta.

 

Fehér vagy csaknem fehér színű, kerek, metszett élű tabletta, egyik oldalán „45” jelzéssel (10,0 mm átmérőjű).

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

engedélye

4.1

Terápiás javallatok

A pioglitazon 2-es típusú diabetes mellitus második v gy harmadik vonalbeli kezelésére javasolt az alábbiak szerint:

monoterápiában

hozatali

-

 

olyan diétával és fizikai aktivitáss l nem megfelelően kontrollált felnőtt betegek (különösen

kettős orális kezeléskéntforgalombakombinációban

 

túlsúlyosak) esetén, akiknél a metformin-kezelés ellenjavallat, illetve intolerancia miatt nem megfelelő.

-metforminnal olyan felnőtt betegek (különösen túlsúlyosak) esetében, akiknél a maximálisan tolerálható dózisban adott orális metformin monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen;

-egy szulfonilur ával, kizárólag olyan felnőtt betegek esetében, akik nem tolerálják a metformint, vagy akiknél a metformin ellenjavallt, és a maximálisan tolerálható dózisban adott orális szulfonilurea monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen.

hármasgyógyszerorális kezelésként kombinációban

-metforminnal és egy szulfonilureával, olyan felnőtt betegeknél (különösen túlsúlyosaknál), akiknél a kettős orális kombináció ellenére a glykaemiás kontroll nem kielégítő.

-a pioglitazon inzulinnal kombinációban is javallt olyan, 2-es típusú diabetesben szenvedő

felnőtt betegeknél, akiknél a glykaemiás kontroll inzulin mellett nem kielégítő, és a metformin

ellenjavallat vagy intolerancia miatt nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).A

A pioglitazon-kezelés megkezdését követően 3-6 hónap elteltével felül kell vizsgálni, hogy a beteg kezelésre adott terápiás válasza (pl. HbA1c érték csökkenése) megfelelő-e. Azoknál a betegeknél, akik nem mutatnak megfelelő választ, a pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni. A tartós kezelés lehetséges kockázatait szem előtt tartva, a gyógyszert felíró orvosnak rendszeres felülvizsgálatok során ellenőriznie kell a pioglitazon előnyeinek fennmaradását (lásd 4.4 pont).

-
-
A-
-
-
-
Az alkalmazás módja

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A pioglitazon-kezelés naponta egyszer 15 mg-mal vagy 30 mg-mal kezdhető. Az adag fokozatosan emelhető napi egyszeri 45 mg-ig.

Inzulinnal való kombináció esetén a jelenlegi inzulinadag folytatható a pioglitazon-kezelés elkezdésekor. Ha a betegek hypoglykaemiáról számolnak be, az inzulin adagját csökkenteni kell.

Különleges betegcsoportok

Időskorú betegek

 

nt

 

ű

 

megsz

 

Időskorú betegek esetében az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Az orvosnak a ke elést

a rendelkezésre álló legalacsonyabb adaggal kell kezdeni, és az adagot fokozatosan kell emelni,

 

különösen, ha a pioglitazont inzulinnal kombinálva alkalmazzák (lásd 4.4 pont Folyadékretenció és szívelégtelenség).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

engedélye

 

Vesekárosodás (kreatinin clearance > 4 ml/perc) esetén nem szükséges az adag módosítása (lásd

5.2 pont). Dializált betegek körében nem áll rendelkezésre tapasztalat, ezért ilyen betegek esetében a pioglitazon nem alkalmazható.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A pioglitazon biztonságosságát és hatásosságáthozataligyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem

Májkárosodás esetében a pioglitazon nem alkalmazha ó (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek

igazolták. Nincsenek rendelkezésreforgalombaálló ad tok.

A pioglitazon tablettákat szájon át, naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezések között kell bevenni. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A pioglitazongyógyszeralkalmazása az alábbi esetekben ellenjavallt:

a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

fennálló szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I – IV). májkárosodás.

diabéteszes ketoacidosis.

húgyhólyag carcinoma vagy húgyhólyag carcinoma a kórtörténetben. kivizsgálatlan makroszkopikus haematuria.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Folyadékretenció és szívelégtelenség

A pioglitazon folyadékretenciót okozhat, amely szívelégtelenséget válthat ki, vagy súlyosbíthatja a fennálló szívelégtelenséget. Azon betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség kialakulásának legalább egy kockázati tényezője (pl. előzetes miokardiális infarktus vagy tüneteket

Húgyhólyag carcinoma
Időskorú betegek

okozó koronária betegség, illetve idős kor), a rendelkezésre álló legkisebb adaggal kell kezdeni a kezelést, és a dózist fokozatosan kell emelni. A betegeknél figyelni kell szívelégtelenség jeleire és tüneteire, a testtömeg növekedésére vagy oedemára, különösen azoknál, akiknél csökkent a szív rezerv kapacitása. A készítmény forgalomba hozatalát követően egyes esetekben szívelégtelenség kialakulását jelezték pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása esetén, vagy akiknél az anamnézisben szívelégtelenség szerepelt. A betegeknél a pioglitazon és az inzulin kombinált alkalmazása esetén figyelni kell a szívelégtelenség jeleit és tüneteit, a testtömeg növekedését vagy az oedemát. Mivel az inzulin és a pioglitazon alkalmazása egyaránt folyadékretenciót okoz, egyidejű adásuk fokozhatja az oedema kockázatát. A forgalomba hozatalt követően perifériás ödéma és szívelégtelenség eseteit jelentették olyan betegeknél, akik pioglitazont és nem szteroid gyulladáscsökkentőket, köztük szelektív COX-2-gátlókat alkalmaztak egyidejűleg. A kardiális állapot

bármely romlása esetén a pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni.

 

nt

 

ű

Egy kardiovaszkuláris végpontú pioglitazon-vizsgálatot végeztek olyan 75 év alatti, 2-es típusú

 

 

megsz

 

diabetesben szenvedő betegek bevonásával, akiknél már fennállt jelentős nagyérbetegség. A korábban elkezdett antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, maximum 3,5 évig. Ez a vizsgálat a szívelégtelenségről szóló jelentések számának em lk dését mutatta, mindazonáltal ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban.

A súlyos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt időskorúengedélyebetegeknél az inzulinnal történő kombinációs alkalmazást fokozott körültekintéssel kell megfontolni.

Időskorú betegek esetében az előnyök és kockázatok mérleg lését az életkorral összefüggő kockázatok (különösen a húgyhólyag carcinoma, a csonttörésekhozataliés a szíve égtelenség) figyelembe vételével mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés során gondos n el kell végezni.

akik a vizsgálati gyógyszert, a hólyagrák diagnózisát megelőzően kevesebb, mint egy évig kapták, a pioglitazon csoportban 7 eset (0,06%), míg a kontroll csoportban 2 eset (0,02%) maradt. A rendelkezésre álló epidemioló i i datok szintén arra engednek következtetni, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél fennáll a hólyagrák kismértékben fokozott kockázata, különösen a leghosszabb időtartamon át, illetve a legnagyobb kumulatív dózissal kezeltek esetében. A lehetséges

Egy kontrollált klinikai vizsgálatokon alapuló meta-analízis szerint gyakrabban jelentettek hólyagrákot a pioglitazonnal kezelt (12506forgalombabeteg közül 19 esetben, 0,15%), mint a kontroll csoportban (10212 beteg közül 7 esetben, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31; p = 0,029). Azon betegek kizárása után,

kockázatgyógyszerrövid távú kezelés során sem zárható ki.

A pioglitazon-ke elés megkezdése előtt a húgyhólyag carcinoma kockázati tényezőit értékelni kell (a kockázatok az életkor, dohányzás, bizonyos foglalkozási és kemoterápiás ágensek expozíciója, pl. ciklofoszfamid vagy korábbi sugárkezelés a medence területén). A pioglitazon-kezelés megkezdése előtt minden makroszkopikus haematuriát ki kell vizsgálni.

Abetegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvosukhoz tanácsért, ha a kezelés során makroszkopikus haematuria vagy egyéb tünetek, pl. dysuria vagy sürgető vizelési inger jelentkezik.

A májfunkció ellenőrzése

A forgalomba hozatal után ritkán hepatocellularis diszfunkcióról számoltak be (lásd 4.8 pont), ezért ajánlott a pioglitazont szedő betegek májenzimeinek időszakos monitorozása. A májenzimeket a pioglitazon-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Pioglitazon-kezelés nem indítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek

(ALAT > 2,5-szerese a normál érték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén.

A pioglitazon-terápia elkezdését követően a májenzimszintek időszakos ellenőrzése ajánlott a klinikai kép alapján. Ha az ALAT szintek a normál tartomány háromszorosa fölé emelkednek a pioglitazon- terápia során, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni. Ha az ALAT a normál tartomány felső szintjének háromszorosa felett marad, a kezelést fel kell függeszteni. Ha rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük egyértelmű okkal nem magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, a májenzimeket ellenőrizni kell. A pioglitazon-kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi értékelésekig a klinikai állapot megítélése alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni.

Hízás

nt

 

ű

A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatok során dózisfüggő súlygyarapodást észleltek, mely a

 

zsírszövet felszaporodása és esetenként a folyadékretenció következménye lehet. Némely esetben a

testtömeg-növekedés a szívelégtelenség egyik tünete lehet, ezért a testtömeg szoros ellenőr é e

 

szükséges. A diabetes mellitus kezelésének része a diétás kontroll. A betegeket figyelmeztetni kell a kalóriakontroll szigorú betartására.

Hematológia

megsz

A pioglitazon-kezelés során az átlagos hemoglobinszint és a hematokrit

rt k kismértékű csökkenését

(4%, ill. 4,1% relatív csökkenés) figyelték meg, amely összhangban áll a hemodilúcióval. Hasonló változásokat tapasztaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollos vizsgálatokban a

metforminnal (3-4%-os hemoglobinszint és 3,6-4,1%-os hematokrit érték relatív csökkenés), valamint

kisebb mértékben a szulfonilureával és inzulinnal kezelt beteg k (1%-2%-os hemoglobinszint és

1%-3,2%-os hematokrit érték relatív csökkenés) esetében is.

engedélye

Hypoglykaemia

hozatali

 

 

 

A megnövekedett inzulinérzékenység következtében a pioglitazont szulfonilurea készítménnyel kettős vagy hármas orális kombinációban vagy a pioglitazont inzulinnal kettős kombinációban alkalmazó betegeknél fennállhat a dózisfüggőforgalombahypoglyk emia kockázata, és szükségessé válhat a szulfonilurea vagy az inzulin adagjának csökkentése.

Szembetegségek

Tiazolidin-dionokkal – beleé tve a pioglitazont – kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően a látásélesség csökkenésével járó diabéteszes macula oedema friss kialakulásáról vagy rosszabbodásáról

kell a macula oedema lehetőségére, ha a beteg a látásélesség zavaráról számol be. Ekkor meg kell fontolni a szemészeti kivizsgálást.

számoltakgyógyszerbe. Ezen betegek közül soknál jelentkezett egyidejű perifériás oedema. Nem tisztázott, hogy van-e közvetlen kapcsolat a pioglitazon és a macula oedema között, de a kezelőorvosnak gondolnia

Egyéb

Amaximum 3,5 éves időtartamú randomizált, kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100, pioglitazonnal és 7400, komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzésében a nők csonttöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték.

Töréseket a pioglitazont szedő nők 2,6%-ánál, míg a komparátorral kezelt nők 1,7%-ánál észleltek. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%).

A számított törési incidencia a pioglitazonnal kezelt nőknél 1,9 törés/100 beteg-év és a komparátorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 beteg-év volt. Ezért ebben az adatállományban az észlelt törési kockázat emelkedése pioglitazonnal kezelt nőknél 0,8 törés/100 beteg-év.

A 3,5 éves időtartamú, kardiovaszkuláris kockázatot elemző PROactive vizsgálatban a 870, pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%; 1,0 törés/100 beteg-év), míg a 905, komparátorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%; 0,5 törés/100 beteg-év) szenvedett törést. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%).

Néhány epidemiológiai vizsgálat a csonttörés kockázatának hasonló emelkedésére utalt férfiaknál és nőknél.

A pioglitazonnal kezelt betegek hosszú távú gondozásában figyelembe kell venni a törések kockázatát.

Az inzulinhatás fokozásának következményeként a polycystás ovarium szindrómás betegeknél újra

megindulhat az ovuláció. Ilyen esetekben fennállhat a teherbeesés kockázata. A betegnek tudnia kellnta teherbeesés kockázatáról, és ha a beteg gyermeket kíván vállalni vagy teherbe esik, a kezelést felűkell függeszteni (lásd 4.6 pont).

Citokróm P450 2C8 inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) vagy induktorokkal (pl. rifampicin) való együttes alkalmazás esetén óvatosan kell eljárni. A glykaemiás kontrollt szorosan ellenőrizni k ll. Megfontolandó a javasolt adagolás alapján a pioglitazon adagjának vagy a diabetes kezelésének

módosítása (lásd 4.5 pont).

engedélye

megsz

 

A Paglitaz tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokban a pioglitazonnakhozatalinem volt lényeges hatása a digoxin, warfarin, fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. f rmakodinámiájára. A pioglitazon szulfonilureával történő együttes alkalmazása során nem gyakorolt hatást a szulfonilurea farmakokinetikájára. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki induktor hatást az indukálható fő

kölcsönhatások nem várhatók.

citokróm P450, 1A, 2C8/9 és 3A4 esetén. In vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak gátló hatást egyetlen citokróm P450 izoenzimforgalombaeseté en sem. Ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal (pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-gátlók, HMGCoA-reduktáz inhibitorok)

Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke a háromszorosára nő. Mivel a dózisfüggő nemkívánatos események előfordulása gyak ribb lehet, gemfibrozillal történő együttes alkalmazás esetén szükségességyógyszerválhat a pioglitazon adagjának csökkentése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8 induktor) együttes alkalmazása e etén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke 54%-kal csökken. Rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának emelése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

ATerhesség

Nem állnak rendelkezésre megfelelő humán adatok a pioglitazon terhesség során történő alkalmazásának biztonságosságáról. Állatvizsgálatokban a pioglitazon a magzat növekedésének visszamaradását okozta. Ez a pioglitazonnak az anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatt előforduló megnövekedett inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét. E mechanizmus humán jelentősége nem tisztázott, és a pioglitazon a terhesség időtartama alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

A pioglitazon jelenlétét kimutatták patkányok anyatejében. Nem ismeretes, hogy a pioglitazon kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a pioglitazon nem adható szoptató nőknek.

Termékenység

Állatokon végzett fertilitási vizsgálatokban nem volt hatással a párzásra, a megtermékenyülésre vagy a fertilitási indexre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

 

 

nt

 

ű

A pioglitazon nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a

 

gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Látászavarokat tapasztaló betegeknek azonban óvatosnak

kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben.

megsz

 

 

 

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Kettős-vak vizsgálatokban, pioglitazon-kezelésben részesülő betegeknél a plac bóhoz képest nagyobb arányban (> 0,5%) és egynél több esetben észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakorisági kategóriák definíciója:

-

Nagyon gyakori ( 1/10)

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

-

Gyakori ( 1/100 – <1/10)

 

 

 

 

 

 

 

-

Nem gyakori ( 1/1000 –<1/100)

 

 

 

 

 

-

Ritka ( 1/10 000 –<1/1000)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

Nagyon ritka (<1/10 000)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

 

 

 

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellék

atások csökkenő előfordulási gyakoriság és

súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A mellékhatások táblázatos felsorolása

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mellékhatás

A pioglit zon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll szerint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

Kombináció

 

 

 

 

 

Mono-

metformin-

 

szulfonil-

 

metformin-

 

inzulinnal

 

 

 

terápia

 

nal

 

 

ureával

 

nal és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szulfonil-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ureával

 

 

 

Fertőző

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parazita-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fertőzések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

 

gyakori

 

gyakori

 

gyakori

 

gyakori

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

felső légúti

 

 

 

 

 

 

fertőzések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyakori

 

sinusitis

nem gyakori

 

nem

 

 

nem gyakori

 

nem gyakori

 

nem gyakori

 

 

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mellékhatás

A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll szerint

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombináció

 

 

Mono-

metformin-

szulfonil-

metformin-

inzulinnal

 

terápia

nal

ureával

nal és

 

 

 

 

 

szulfonil-

 

 

 

 

 

ureával

 

anaemia

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

túlérzékenység és

nem ismert

nem ismert

nem ismert

nem ismert

allergiás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakciók1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

táplálkozási

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglycaemia

 

 

 

 

 

 

nem gyakori

 

nagyon

fokozott étvágy

 

 

 

 

 

 

nem gyakori

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

hypoaesthesia

 

 

gyakori

gyakori

gy kori

 

gyakori

fejfájás

 

 

 

gyakori

nem gy kori

 

 

szédülés

 

 

 

 

 

 

gyakori

 

 

álmatlanság

 

nem gyakori

nem

 

 

nem gyakori

 

nem gyakori

 

 

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

Szembetegségek

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

és szemészeti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

látászavar2

 

 

gyakori

gyakori

 

nem gyakori

 

 

macula oedema3

nem ismert

nem ismert

 

nem ismert

 

nem ismert

A fül és az

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forgó jellegű

 

 

 

 

 

 

nem gyakori

 

 

szédülés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

és a szívvel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szívelégtelenség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jó-,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rosszindulatú és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meghatározott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cisztákat és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polipokat is)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

húgyhólyag

 

nem gyakori

nem

 

 

nem gyakori

 

nem gyakori

 

nt

ű

nem ismert

 

megsz

 

gyakori

 

gyakori

nem gyakori

nem ismert

gyakori

nem gyakori

Mellékhatás

A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll szerint

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombináció

 

 

Mono-

metformin-

szulfonil-

metformin-

inzulinnal

 

terápia

nal

ureával

nal és

 

 

 

 

 

szulfonil-

 

 

 

 

 

ureával

 

carcinoma

 

gyakori

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

 

 

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

dyspnoe

 

 

 

 

 

 

Emésztőrend-

 

 

 

 

 

 

szeri betegségek

 

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

engedélye

flatulentia

 

nem

 

gyakori

 

A bőr és a bőr

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alatti szövet

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

verejtékezés

 

 

 

nem gyakori

 

 

tünetei

 

 

hozatali

 

 

A csont- és

 

 

 

 

 

 

izomrendszer,

 

 

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

 

 

betegségei és

forgalomba

 

 

 

 

csonttörés5

 

gyakori

 

gyakori

gyakori

gyakori

 

arthralgia

 

gyakori

 

 

gyakori

hátfájdalom

 

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

haematuria

 

gyakori

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

nem gyakori

 

 

glycosuria

 

 

 

 

 

proteinuria

 

 

 

nem gyakori

 

 

A nemi

 

 

 

 

 

 

szervekkel és az

 

 

 

 

 

 

emlőkkel

 

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

bete ségek és

 

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

erectilis

 

gyakori

 

 

 

dysfunctio

 

 

 

 

 

 

Általános

 

 

 

 

 

 

tünetek, az

 

 

 

 

 

 

alkalmazás

 

 

 

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

 

oedema

 

 

 

 

 

 

fáradtságérzet

 

 

 

nem gyakori

 

 

 

nt

ű

megsz

 

gyakori

 

gyakori

gyakori

gyakori

nagyon gyakori

 

Mellékhatás

A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll szerint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombináció

 

 

 

 

 

Mono-

metformin-

szulfonil-

metformin-

inzulinnal

 

 

 

 

terápia

nal

ureával

nal és

 

 

 

 

 

 

 

 

szulfonil-

 

 

 

 

 

 

 

 

ureával

 

 

 

 

Laboratóriumi

 

 

 

 

 

 

 

 

és egyéb

 

 

 

 

 

 

 

 

vizsgálatok

 

 

 

 

 

nt

 

eredményei

 

 

 

 

 

 

testtömeg-6

gyakori

gyakori

gyakori

gyakori

gyakori

 

növekedés

 

 

 

 

ű

 

 

a vér kreatin-

 

 

 

gyakori

megsz

 

 

 

foszfokináz

 

 

 

 

 

 

 

szintjének

 

 

 

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

 

 

 

laktát-

 

 

nem gyakori

 

 

 

 

 

dehidrogenázszint

 

 

 

 

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

 

 

 

 

alanin

nem ismert

nem ismert

nem ismert

n m ismert

nem ismert

 

 

 

aminotranszferáz-

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

szint emelkedése7

 

 

 

 

 

 

A kiválasztott mellékhatások leírása

 

 

 

 

 

 

1 A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi re kciókat jelentettek pioglitazonnal kezelt

 

 

betegeknél. Ezek között a reakciók között anaphylaxia, angiooedema és urticaria szerepel.

 

 

2 Látászavart főként a kezelés korai szakaszáb hozatalin jelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll

 

 

összefüggésben, és a szemlencse turgorá an és törésmutatójában bekövetkező átmeneti változások

következménye, amint azt más, vércukorszintet csökkentő kezelések esetében is megfigyelték.

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

3 Oedemát a több mint 1 éven át pioglitazonnal kezelt betegek 6-9%-ánál jeleztek a kontrollos klinikai vizsgálatokban. Az összehasonlító csoportokban (szulfonilurea, metformin) az oedema aránya 2-5% volt. A jelentett oedema esetek általában enyhék, ill. mérsékeltek voltak, és rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását.

4 Kontrollosgyógyszerklinikai vizsgálatokban a pioglitazont szedők körében a jelentett szívelégtelenség incidenciája azonos volt a placebo csoportban, valamint a metforminnal, ill. a szulfonilureával kezelt betegek körében megfigyelt szinttel, azonban nőtt, ha inzulinnal együttesen alkalmazták. Egy előzetesen fennálló nagyérbetegségben szenvedő betegek bevonásával végzett kardiovaszkuláris végpontú vizsgálatban a súlyos szívelégtelenség incidenciája 1,6%-kal magasabb volt pioglitazon esetében, mint a placebo-csoportban, ha inzulint tartalmazó kezelés mellett alkalmazták. AMindazonáltal, ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a pioglitazont és inzulint kapó betegeknél a szívelégtelenség nagyobb arányát figyelték meg a 65 éves vagy idősebb betegeknél, mint 65 évesnél fiatalabb betegeknél (9,7% szemben a 4,0%-kal). Pioglitazon nélkül inzulinnal kezelt betegeknél a szívelégtelenség aránya 8,2% volt a

65 éves vagy idősebb betegeknél, szemben a 65 évesnél fiatalabb betegeknél észlelt 4,0%-kal. Szívelégtelenséget jelentettek a pioglitazon szedése kapcsán a forgalomba hozatalt követően, és gyakrabban jelentették, ha a pioglitazont inzulinnal együttesen alkalmazták, vagy ha szívelégtelenség szerepelt az anamnézisben.

5 Elvégezték a maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, komparátor-kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100, pioglitazonnal és 7400, komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzését. A pioglitazont szedő nőknél a törések

magasabb arányát észlelték (2,6%), mint a komparátor-csoportban (1,7%). A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%). A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870, pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%), míg a 905, komparátorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%) szenvedett törést. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%).

6 Aktív komparátorral végzett kontrollos vizsgálatokban a pioglitazon monoterápia esetén az átlagos testtömeg-növekedés egy év alatt 2-3 kg volt. Ez hasonló ahhoz, amit egy szulfonilurea aktív komparátor csoportban tapasztaltak. A kombinációs vizsgálatokban a metforminhoz adott pioglitazon több mint egy éves kezelést követően átlagosan 1,5 kg-os, míg a szulfonilureához adott pioglitazon

átlagosan 2,8 kg-os testtömeg-növekedést eredményezett. Az összehasonlító csoportokban a

nt

szulfonilurea hozzáadása a metforminhoz átlagosan 1,3 kg-os testtömeg-növekedéshez, míg a

ű

metformin hozzáadása a szulfonilureához átlagosan 1,0 kg-os testtömeg-vesztéshez vezetett.

 

tapasztalatok szerint ritkán előfordult májenzimszint-emelkedés és hepatocellularismegszdiszfunkció. Bár nagyon ritka esetekben halálos kimenetelről is érkezett jelentés, ok-okozati összefüggést nem igazoltak.

7 A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszoro át meghaladó mértékű ALAT-emelkedés incidenciája azonos volt a placebo esetén észlelttel, de kevesebb volt, mint amit a metformin, ill. a szulfonilurea összehasonlító csoportokban m gfigyeltek. A pioglitazon-kezelés során csökkent a májenzimszintek átlagértéke. A forgalomba hozatalt követő

kísérni.

engedélye

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek v l melyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

 

hozatali

Tünetek

forgalomba

 

Kezelés

 

A klinikai vizsgálatokban a betegek az ajánlott legmagasabb, 45 mg/nap dózisnál többet vettek be. A legnagyobb jelentett bevitel 120 mg/nap volt 4 napig, majd 180 mg/nap 7 napon keresztül, amelynek kapcsán nem jelentkezett semmi yen tünet sem.

Hypoglykaemia szulfonilu eával, illetve inzulinnal való kombinált kezelés során fordulhat elő.

 

gyógyszer

Túladagolás esetén tün ti és általános támogató kezelés végzendő.

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

A

 

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorszintcsökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, ATC kód: A10BG03.

Hatásmechanizmus

A pioglitazon hatásait az inzulinrezisztencia csökkentése révén fejtheti ki. A pioglitazon valószínűleg specifikus magreceptorok (peroxisomalis proliferator aktivált gamma) aktiválása útján hat, melynek következtében állatokban a máj, a zsírszövet és a vázizmok sejtjeinek inzulinérzékenysége fokozódik. A pioglitazon-kezelés csökkenti a máj glukóztermelését, és inzulinrezisztencia esetén fokozza a perifériás glukózhasznosítás mértékét.

Farmakodinámiás hatások

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális glykaemiás kontrollja javul. A jobb glykaemiás kontroll révén csökkennek az éhomi és a posztprandiális plazma inzulinkoncentrációk.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy, a pioglitazon monoterápiát gliklazid monoterápiával összehasonlító vizsgálatot kiterjesztettek két évre, hogy felmérjék a terápiás hatásvesztésig (azaz HbA1c ≥ 8,0% megjelenése a kezelés első hat hónapját követően) eltelt időt. A Kaplan-Meier analízis szerint a terápiás hatásvesztésig eltelt idő rövidebb volt a gliklaziddal kezelt betegeknél, a pioglitazon csoporthoz képest. Két év után a glykaemiás kontroll (HbA1c < 8,0%) a pioglitazonnal kezelt betegek 69%-ánál, a gliklaziddal kezeltek

50%-ánál egyensúlyban volt. Egy két évig tartó vizsgálatban metformin tartalmú kombinációs

nt

 

ű

kezelésben hasonlították össze a pioglitazont gliklaziddal. Egy év után a szénhidrát-anyagcsere

 

állapota, melyet a HbA1c kiindulási értéktől való átlagos eltérésével mértek, hasonló volt mindkét kezelési csoportban. A második év során a HbA1c érték romlása kisebb mértékű volt a pioglita onnal kezelt csoportban, mint a gliklaziddal kezeltekében.

megsz inzulinkezelés ellenére nem volt kielégítő a glykaemiás kontroll,engedélyeés pioglitazon- vagy placebo-

Egy placebo-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél három hónapos optimalizált

kezelésre randomizálták őket 12 hónapon át. A pioglitazon-csoportban 0,45%-os átlagos HbA1c csökkenést mértek a továbbra is inzulin-monoterápiát kapó csoporthoz k pest, és a pioglitazon- csoportban az inzulin adagját csökkentették.

A HOMA analízis szerint a pioglitazon javítja a béta sejtek működését, valamint az inzulinérzékenységet is fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok e hatás fennmaradását mutatták.

Egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazonhozatalirendre szignifikáns mértékben csökkentette az albumin/kreatinin arányt a kiinduláshoz képest.

A pioglitazon (45 mg monoterápia versus placeb ) hatását 2-es típusú diabetesben egy kisméretű,

18 hetes vizsgálatban tanulmányozták. A pioglitazon-kezelést szignifikáns testtömeg-növekedés kísérte. A visceralis zsírállományforgalombaszignifikáns n csökkent, míg az extra-abdominalis zsírtömeg mennyisége nőtt. A testzsír eloszlás pioglitazon adásakor végbemenő hasonló változásait az

inzulinérzékenység javulása kísérte. A klinikai vizsgálatok többségében a placebóhoz képest csökkent plazma össztriglicerid- és szabad zsírsav-koncentrációkat, valamint a HDL-koleszterinszintek emelkedését figyelték meg, az LDL-koleszterinszintek kismértékű, de klinikailag nem jelentős növekedésével. Maximum két évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon a placebo-, metformin-

vagy gliklazid-kezeléshez képest csökkentette a teljes plazma triglicerid- és szabad zsírsav szintet, és növeltegyógyszera HDL-koleszte int. Placebóval összehasonlítva a pioglitazon nem növelte statisztikailag szignifikáns mértékb n az LDL-koleszterin szinteket, míg metformin- és gliklazid-kezelés esetében

csökkenést tapa taltak. Egy 20 hetes vizsgálatban - a trigliceridek felszívódásának és májban történő szintézisének csökkentése révén - az éhomi trigliceridek csökkentése mellett a pioglitazon csökkentette a posztprandiális hypertrigliceridaemiát is. Ezek a hatások függetlenek voltak a pioglitazon szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatásaitól, és statisztikailag szignifikáns mértékben eltértek a glibenklamid hatásától.

APROactive vizsgálatban, mely egy 5238, 2-es típusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett placebo-kontrollos kardiovaszkuláris végpontú vizsgálat volt, a meglévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezeléshez pioglitazont vagy placebót adtak 3,5 éven keresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év volt; a diabetes átlagosan 9,5 éve állt fenn. A betegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureával. A bevonáshoz a következő kritériumokból egy vagy több volt szükséges: miokardiális infarktus, stroke, perkután kardiális intervenció vagy coronaria bypass graft akut koronária szindróma, koronária betegség vagy perifériás artériás obstruktív betegség. A betegek majdnem felénél volt az anamnézisben miokardiális infarktus és kb. 20%-uknak volt korábban stroke-ja. A vizsgálati populáció kb. felénél fennállt legalább két kardiovaszkuláris bevonási kritérium az anamnézisben. Majdnem

minden személy (95%) kapott kardiovaszkuláris gyógyszert (béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, Ca-csatorna blokkolók, nitrátok, diuretikumok, acetil-szalicilsav, sztatinok, fibrátok). Bár a vizsgálat eredménytelen volt az elsődleges végpontot illetően (mely a bármely okból eredő mortalitás, a nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, a stroke, az akut koronária szindróma, a lábszár vagy combamputáció, koronária revaszkularizáció és az alsó végtag revaszkularizáció összevont végpontja volt), az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon alkalmazásakor nem merülnek fel hosszú távú kardiovaszkuláris problémák. Mindazonáltal az ödéma, a testtömeg- növekedés és a szívelégtelenség incidenciája nőtt. Nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését.

Gyermekek

 

nt

 

 

 

ű

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pioglitazon

vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont,

Gyermekek).

megsz

 

 

 

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az orális alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik. A változatlan formájú pioglitazon

2-60 mg dózis bevételét követően arányosan emelkedtek. A steady state állapot 4-7 nappal az alkalmazás kezdetét követően alakul ki. Az ismételt dózisok nem vezetnek a vegyület, ill. a metabolitok akkumulációjához. Étkezés nem befolyásolja a f lszívódást. A pioglitazon abszolút

általában a bevételt követően 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A plazmaszintek

biológiai hozzáférhetősége nagyobb, mint 80%.

engedélye

Eloszlás

hozatali

 

Az eloszlási térfogat becsült értéke emberben 0,25 l/kg.

A pioglitazon és összes aktív metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjéhez (> 99%). Biotranszformáció forgalomba

A pioglitazon kiterjedt metabolizmus n megy át a májban, az alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citokróm P4502C8 izoenzim útján történik, de kisebb mértékben más izoenzimek is részt vehetnek a metabolizmusban. A hat azonosított metabolitból három farmakológiailag aktív (M-II, M-III és M-IV). Az aktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés figyelembevételével a pioglitazon és az M-III metabolit egyforma mértékben járul hozzá a hatáshoz. A

fentigyógyszerszempontok figy lembevételével az M-IV metabolit hozzájárulása a hatékonysághoz mintegy háromszorosa a pioglitazonénak, míg az M-II relatív hatékonysága minimális.

In vitro vizs álatokban nem mutatták ki, hogy a pioglitazon a citokróm P450 bármely izoenzimét gátolná. Emberben az indukálható fő P450 izoenzimeket (1A, 2C8/9 és 3A4) a pioglitazon nem indukálja.

Az interakciós vizsgálatok szerint a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin, a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinámiájára. A pioglitazon együttes alkalmazása gemfibrozillal (citokróm P450 2C8 inhibitor) vagy rifampicinnel (citokróm P450 2C8 induktor) a beszámolók szerint emeli, ill. csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációját (lásd

4.5 pont).

Elimináció

Jelzett pioglitazon embernek történő orális adagolását követően főként a székletből (55%) és kisebb mennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzett anyagot. Állatokban a változatlan formájú pioglitazont csak kis mennyiségben lehetett kimutatni mind a vizeletben, mind a székletben. A

változatlan formájú pioglitazon átlagos plazma eliminációs felezési ideje 5-6 óra, míg az összes aktív metabolitjáé 16-23 óra.

Időskorú betegek

A steady state farmakokinetika hasonló a 65 évesnél fiatalabb és idősebb emberek esetében.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén a pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint normál vesefunkciójú személyek esetében, de a pioglitazon per os clearance-e hasonló. Így a szabad

(fehérjéhez nem kötött) pioglitazon koncentrációja nem változik.

nt

Májkárosodás

ű

 

A pioglitazon plazma összkoncentrációja nem változik, de az eloszlási térfogat nő. Ily módon az

intrinsic clearance csökken, amelyhez magasabb fehérjéhez nem kötött pioglitazon frakció társul.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

megsz

patkányoknak, kutyáknak és majmoknak adott ismételt dózisokatengedélyeköv tő n. Ezen felül fokozott mértékű zsírlerakódást és infiltrációt figyeltek meg. Ezeket a jele sé eket a klinikai expozíciónál

Toxikológiai vizsgálatokban a haemodilutióval, anaemiával és reverzibilis excentrikus kardiális hypertrophiával járó plazmatérfogat expanzió következetesen kimutatható volt egereknek,

legfeljebb 4-szer nagyobb plazmakoncentráció mellett több fajon megfigyelték. A pioglitazonnal végzett állatkísérletekben megfigyelhető volt a magzat növekedésének elmaradása. Ez a pioglitazon

A pioglitazon esetében átfogó in vivo és in vitrohozataligenotoxicitási vizsgálatsorozattal sem mutattak ki genotoxikus potenciált. Pioglitazonnal 2 évig kezelt patkányok esetében a húgyhólyag epithelium

anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatti fokozo inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét.

a húgyhólyag hyperplasiásforgalombaelváltozásainak gyakoribb előfordulásához vezetett. A savasság étrendi növelése jelentősen csökkentette a tumorok előfordulási gyakoriságát, de nem szüntette meg azokat.

hyperplasia (hímek és nőstények), ill. daganatok (hímek) előfordulásának fokozódását mutatták ki.

Feltehetően a húgykő képződése és jelenléte, valamint az azt követő irritáció és hyperplasia volt a mechanisztikus alapja a hím p tkányoknál megfigyelt tumorképződési válasznak. Egy hím

patkányokon végzett, 24 hónapos mechanisztikus vizsgálat kimutatta, hogy a pioglitazon alkalmazása

Mikrokristályok j l nléte súlyosbította a hyperplasiás választ, de nem tekinthető a hyperplasiás

elváltozások elsődleges okának. A hím patkányokon megfigyelt tumorképződés jelentősége embernél sem kizárt.

Egérben egyik nem esetében sem figyeltek meg tumorképződést. Sem kutyákban, sem majmokban

nem tapasztaltak húgyhólyag hyperplasiát 12 hónapos pioglitazon-kezelést követően.

 

gyógyszer

familiaris adenomatosus polyposis (FAP) egyik állatkísérletes modelljében két másik tiazolidindion

A

 

fokozta a vastagbélben a tumor sokszorozódását. E megfigyelés jelentősége nem ismeretes.

Környezeti kockázatbecslés (ERA): a pioglitazon klinikai alkalmazásától nem várható környezeti hatás.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

laktóz-monohidrát hidroxipropilcellulóz (E463) kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát (E572)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

 

 

nt

6.4

Különleges tárolási előírások

 

ű

 

 

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

megsz

 

6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

 

 

 

 

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC-Al fólia), dobozonként 14,engedélye28, 30, 56, 60, 90 és 98 tablettával. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

 

 

hozatali

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

56 tabletta: EU/1/11/721/018forgalomba

 

14 tabletta: EU/1/11/721/015

 

28 tabletta: EU/1/11/721/016

 

30 tabletta: EU/1/11/721/017

 

60 tabletta: EU/1/11/721/019

 

90 tabletta: EU/1/11/721/020

 

98 tabletta: EU/1/11/721/021

 

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

A

gyógyszerMEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012.03.21

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája