Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Parareg (cinacalcet) – Alkalmazási előírás - H05BX01

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveParareg
ATC-kódH05BX01
Hatóanyagcinacalcet
GyártóDompé Biotec S.p.A.

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Parareg 30 mg filmtabletta.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

30 mg cinakalcet tablettánként (hidroklorid formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3.

GYÓGYSZERFORMA

 

 

 

Filmtabletta (tabletta).

 

 

 

30 mg: Világoszöld, ovális, filmbevonatú tabletták “AMGEN” jelöléssel az egyik ldal n és “30”

megjelöléssel a másik oldalon.

 

 

authorised

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

 

4.1

Terápiás javallatok

 

 

 

longer

 

 

 

 

 

A szekunder hyperparathyreosis (HPT) kezelése végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD [end-stage

renal disease]) szenvedő betegekben, fenntartó dialízis terápia esetén.

 

 

 

no

 

 

A Parareg alkalmazható olyan terápiás gyakorlat részeként, amely szükség esetén foszfátkötő szereket

és/vagy D-vitamin szterolokat foglalhat magában (lásd 5.1 pont).

 

 

product

 

 

 

Hypercalcaemia csökkentése:

 

 

 

a mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél.

 

a primer hyperparathyreosis-ban szenvedő betegeknél, akiknél a szérum kalcium szintek alapján

 

(ahogy az a vonatkozó kezelési protokollokban meghatározásra került) a parathyroidectomia ja-

 

vallt lenne, de az klinikailag nem megfelelő / nem kivitelezhető, vagy ellenjavallt.

Medicinal

 

 

 

4.2

Adagolás és a ka mazás

 

 

 

Szájon át történő lk lm zásra. Javasolt a Parareg-et étkezés közben vagy röviddel azt követően be- venni, mivel v zsgálatok során kimutatták, hogy a cinakalcet biohasznosulása étkezés során történő bevétel mellett fokozódik (lásd 5.2. pont). A tablettákat egészben kell bevenni és nem szabad kisebb részekre osztani.

Májkárosodás

Nem szükséges a kezdő adag módosítása, de a mérsékelt, ill. súlyos májkárosodásban szenvedő bete- geket a dózisemelés és a fenntartó kezelés során szoros orvosi ellenőrzésben kell részesíteni (lásd a 4.4 és 5.2 pontokat).

Szekunder hyperparathyreosis

Felnőttek és időskorúak (> 65 év)

A javasolt kezdő dózis felnőtteknek naponta egyszer 30 mg. A Parareg adagját 2-4 hetes időközönként kell titrálni a napi egyszeri 180 mg maximális dózisig, a dializált betegekben elérendő, az intakt PTH (iPTH) assay segítségével meghatározott 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) parathormon (PTH) cél-

koncentráció eléréséhez. A PTH értékeket a Parareg bevételét követően legalább 12 órával kell meg- határozni. A kezelés során be kell tartani az aktuálisan érvényes terápiás irányelveket.

A PTH értékét a Parareg kezelés megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1-4 héttel meg kell határozni. A PTH ellenőrzésére a fenntartó kezelés alatt mintegy 1-3 havonta van szükség. A PTH koncentrációjának meghatározására vagy intakt PTH (iPTH), vagy biointakt PTH (biPTH) assayt lehet alkalmazni; a Parareg kezelés nem változtatja meg az iPTH és a biPTH közötti összefüggést.

A cinakalcet farmakokinetikai ill. farmakodinámiás (PK/PD) jellemzőit lásd az 5.1. pontban.

A dózistitrálás alatt a szérum kalcium-koncentrációját gyakran kell ellenőrizni, a Parareg kezelés

megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1 héten belül. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérum kalcium-koncentrációt kb. havonta kell meghatározni. Amennyiben a szérum kal- cium-koncentráció a normál tartomány alá csökkenne, meg kell tenni a megfelelő intézkedé k t (lásd 4.4. pont). Az egyidejűleg foszfátkötő szerekkel és/vagy D-vitamin szterolokkal folytatott terápiát szükség szerint módosítani kell.

Gyermekek és serdülőkorúak

Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis

authorised

A készítmény biztonságosságát és hatékonyságát 18 éven aluli betegekben eddig még nem tanulmá- nyozták.

kalcium-koncentráció normalizálása érdekében 2-4 heteslongeridőközönként kell növelni a következő ada- golási lépések szerint: naponta kétszer 30 mg, nap nta kétszer 60 mg, naponta kétszer 90 mg, naponta

Felnőttek és időskorúak (> 65 év)

A Parareg javasolt kezdő dózisa felnőtteknek naponta kétszer 30 mg. A Parareg adagolását a szérum

háromszor vagy négyszer 90 mg, ahogyan az szükséges a szérum calcium értéknek a normálérték felső

A Parareg kezelés megkezdésétől vagy alkalmazott dózisának megváltoztatásától számított 1 héten belül meg kell határozni a szérum kalcium-koncentrációt. A szükséges fenntartó dózis elérését követő- en a szérum kalcium-koncent ációt 2-3 havonta kell meghatározni. A Parareg adag maximumra eme-

határára vagy az alá történő csökkentéséhez. A klinikai vizsgálatokban a maximális dózis naponta

négyszer 90 mg volt.

product

no

 

 

 

lését követően a szérum kalciumszintet rendszeresen ellenőrizni kell; ha nem sikerül fenntartani a szé- Medicinalrum kalcium értékek k inikailag releváns mértékű csökkenését, meg kell fontolni a Parareg kezelés

abbahagyását (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülőkorúak

A készítmény biztonságosságát és hatékonyságát 18 éven aluli betegekben eddig még nem tanulmá- nyozták.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Konvulzív görcsrohamok

Három olyan klinikai vizsgálatban, amelyeket dializált krónikus vesebetegek körében végeztek, mind a Parareg, mind a placebo csoport tagjainak öt százaléka számolt be kórtörténetében konvulzív görcs- rohamokról a kiinduláskor. Ezekben a vizsgálatokban a Parareg-gel kezelt betegek 1,4%-ában, míg a placebóval kezelt betegek 0,4%-ában észleltek görcsrohamokat. Nem tisztázott, hogy mi a görcsroha-

mok gyakorisága terén jelentett különbség alapja, de a szérum kalcium-koncentráció szignifikáns csökkenése következtében a görcsküszöb alacsonyabbá válik.

Hipotenzió és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása

A posztmarketing biztonságossági ellenőrzések során károsodott kardiális funkciójú betegeknél egye- dülálló, idioszinkráziás esetekben előfordult hipotenzió és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása, ahol nem lehetett teljesen kizárni, hogy az események összefüggésben álltak a cinakalcet alkalmazásával, és amelyeket valószínűleg elősegített az alacsony szérum kalciumszint. A klinikai vizsgálati adatok szerint a hipotenzió a cinakalcet-et kapó betegek 7%-ában, és a placebót kapó betegek 12%-ában for- dult elő, a szívelégtelenség pedig a cinakalcet-et vagy placebót kapó betegek 2%-ában.

emelni a kalcium szérumszintjét. Amennyiben a hypocalcaemia tovább aauthorisedis fennmarad, csökkenteni kell a Parareg dózisát, vagy abba kell hagyni annak alkalmazását. A hypocalcaemia lehetséges megje-

Szérum kalcium

A Parareg kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegek esetében, akiknek (albuminra korr gált)

szérum kalcium-koncentrációja a normál tartomány alsó határa alatt van. Mivel a cinakalcet csökkenti

a kalcium szérumszintjét, a betegeket gondosan ellenőrizni kell a hypocalcaemia esetleges előfordulá-

sa tekintetében (lásd 4.2. pont). Azokban a dializált krónikus vesebetegekben, akik Parareg kezelésben

részesültek, a szérum kalcium-koncentráció értéke 4% esetében volt alacsonyabb, mint 7,5 mg/dl

(1,875 mmol/l). Hypocalcaemia bekövetkezése esetén kalciumot tartalmazó foszfátkötő szerek, D-

vitamin szterolok és/vagy a dializáló oldat kalcium-koncentrációjának korrigálása segítségével lehet

klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a cinakalcet-tellongerkezelt nem dializált, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypokalcémia (<8,4 mg/dl [2,1 mmol/l] szérum-kalciumszint) kocká-

lenési formái közé tartozhatnak a különféle érzészavarok, izomfájdalmak, izomgörcsök, tetánia és konvulziók.

A cinakalcet alkalmazása nem javallt nem dializált, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. A

zata, a cinakalcet-tel kezelt, dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegekkel összehasonlítva,

Általános

valószínűleg az alacsonyabb kiindulási kalciumszintnek és/vagy a maradék vesefunkció meglétének

köszönhetően.

product

no

 

 

 

Adinámiás csontelváltozások fejlődhetnek ki, ha a krónikus szuppresszió miatt az iPTH segítségével mért PTH-koncentráció tartósan a normál tartomány felső határának másfélszerese alá csökken.

Tesztoszteron-koncentráció

Amennyiben a Parareg kezelésben részesülő betegekben a PTH-koncentráció a javasolt céltartomány aláMedicinalcsökken, a Par reg és/vagy a D-vitamin szterolok dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni.

A t sztoszteron-koncentráció értéke végstádiumú vesebetegségben szenvedőkben gyakran található a normál tartomány alatt. Egy dializált, végstádiumú vesebetegek bevonásával elvégzett vizsgálatban 6 hónap elteltével a szabad tesztoszteron-koncentráció csökkenésének középértéke 31,3% volt a Parareg-gel kezelt betegek esetében, míg 16,3% a placebo-csoportban. Ezen vizsgálat nyílt típusú meghosszabbítása egy 3 éves periódus alatt nem igazolta sem a szabad, sem a teljes tesztoszteron-koncentráció további csökkenését a Parareg-gel kezelt betegeknél. A szérum tesztoszteron-koncentráció említett csökkenéseinek klinikai jelentősége nem ismeretes.

Májelégtelenség

A cinakalcet plazmakoncentrációja mérsékelt ill. súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh osztályozás) potenciálisan akár 2-4-szeresére is megnövekedhet, ezért az ilyen betegek esetében a Parareg óvatosan alkalmazandó és a kezelés során szoros ellenőrzés szükséges (lásd a 4.2 és az 5.2 pontokat).

Kölcsönhatások

A Parareg erős CYP3A4 és/vagy CYP1A2 gátlószerekkel vagy induktorokkal történő együttes adása- kor megfelelő körültekintéssel kell eljárni. Az ilyen esetekben szükségessé válhat a Parareg dózisának módosítása (lásd 4.5 pont).

Megfelelő körültekintéssel kell eljárni, ha a Parareg alkalmazása mellett egyénileg titrált, keskeny terápiás indexszel rendelkező olyan gyógyszerkészítményeket is adagolnak, amelyek lebontását első- sorban a CYP2D6 enzim végzi. Szükségessé válhat az egyidejűleg alkalmazott készítmények adagjá- nak módosítása (lásd 4.5 pont).

A cinakalcet plazmaszintje alacsonyabb lehet dohányzókban a CYP1A2 által közvetített metabolizmus indukciója következtében. Az adag módosítása válhat szükségessé, ha a beteg dohányozni k zd vagy abbahagyja a dohányzást a cinakalcet kezelés során (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerkészítmények hatása a cinakalcetre

A cinakalcet metabolizációját részben a CYP3A4 enzim végzi. A CYP3A4 erős blokkolójaként ismert

koncentrációja megközelítőleg kétszeresére emelkedett. A Parareg dózisánakauthorisedmódosítása válhat szük- ségessé az olyan esetekben, amikor a Parareg kezelésben részesülő b t get ennek az enzimnek valami-

ketokonazollal napi kétszeri 200 mg adagban történt egyidejű alkalmazás következtében a cinakalcet

Az in vitro adatok alapján a cinakalcet részben a CYP1A2longeráltal metabolizálódik. A dohányzás indu- kálja a CYP1A2-t; a megfigyelések szerint a cinakalcet clearance-e 36-38%-kal magasabb volt do-

lyen erős gátlószerével (pl. ketokonazol, itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir) vagy

indukálószerével (pl. rifampicin) kezdik el kezelni, vagy az ilyen kezelés abbahagyására kerül sor (lásd 4.4 pont).

hányzókban, mint nemdohányzókban. A CYP1A2 gátlóknak (pl. fluvoxamin, ciprofloxacin) a

cinakalcet plazmaszintjére kifejtett hatását nem anulmányozták. Az adag módosítása válhat szüksé-

product

no

gessé, ha a beteg dohányozni kezd, vagy abbahagyja a dohányzást, ill. egy erős CYP1A2 gátlóval vég- zett egyidejű kezelést elindítása vagy abbahagyása esetén.

Kalcium-karbonát: A kalcium-karb nát (egyszeri 1500 mg adag) együttes adagolása nem gyakorolt befolyást a cinakalcet farmak kinetikájára.

Sevelamer: A sevelamer (2400 mg naponta háromszor) együttes adagolása nem változtatta meg a cinakalcetMedicinalfarmakokinetikáját.

Pantoprazol: A pa toprazol (napi egyszeri 80 mg) együttes adagolása nem változtatta meg a cinakalcet farmakokinetikáját.

A cinakalcet hatása más gyógyszerkészítményekre

A P450 2D6 (CYP2D6) enzim által metabolizált gyógyszerkészítmények: a cinakalcet a CYP2D6 enzim erős gátlószere. A párhuzamosan alkalmazott gyógyszerkészítmények dózisainak korrekciója válhat szükségessé abban az esetben, ha a Parareg alkalmazása mellett individuálisan titrált, keskeny terápiás indexszel rendelkező olyan gyógyszerkészítményeket is adagolnak, amelyek lebontását első- sorban a CYP2D6 enzim végzi (pl. flecainid, propafenon, szívelégtelenség esetén alkalmazott metoprolol, dezipramin, nortriptilin, klomipramin) (lásd 4.4. pont).

Dezipramin: Napi egyszeri 90 mg cinakalcet egyidejű alkalmazása 50 mg dezipraminnal, ami egy, döntően a CYP2D6 által metabolizált triciklikus antidepresszáns, jelentősen, 3,6-szeresére emelte a dezipramin expozíciót (90%-os CI 3,0, 4,4) az extenzív CYP2D6 metabolizáló egyénekben.

Warfarin: A cinakalcet többszörös orális adagjai nem gyakoroltak befolyást a warfarin farmakokinetikájára vagy farmakodinámiájára (a protrombin-idő és a VII. véralvadási faktor meghatá- rozása alapján).

A cinakalcet R- vagy S-warfarinra gyakorolt hatásának hiánya, valamint a betegeknek történt többszö- ri adagolás következtében fellépő auto-indukció elmaradása azt jelzi, hogy a cinakalcet nem induktora a CYP3A4, CYP1A2 vagy CYP2C9 izoenzimeknek emberben.

Midazolám: A cinakalcet (90 mg) és a szájon át adott, CYP3A4- és CYP3A5-szubsztrát midazolám (2 mg) együttes alkalmazása nem változtatta meg a midazolám farmakokinetikáját. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a cinakalcet nincs hatással a CYP3A4 és a CYP3A5 által metabolizált gyógyszercsoportokra, pl. bizonyos immunszuppresszánsokra, beleértve a ciklosporint és a takrolimuszt.

4.6 Terhesség és szoptatás

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs klinikai adat a cinakalcet tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon ká- rosan befolyásoló hatásra. A vizsgálatok során nem figyeltek meg az embrióra/magzatra kifejtett toxi- citást, kivéve patkányokban a magzat súlyának csökkenését, mely olyan dózisok esetén fordult elő, amelyek az anyára nézve is toxikusak voltak (lásd 5.3 pont). A Parareg terhesség alatt csak abban az

esetben alkalmazható, ha a várható előnyök meghaladják a magzatot fenyegető potenciális kockázato-

kat.

longer

authorised

 

 

 

Nem ismeretes, hogy a cinakalcet kiválasztódik-e az emberi a yatejjel. A cinakalcet szoptató patká- nyokban magas tej per plazma aránnyal választódik ki az a yatejbe. Gondos haszon/kockázat kiértéke- lés után kell dönteni a szoptatás vagy a Parareg keze és abbahagyásáról.

 

no

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

product

 

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatá- saival kapcsolatos vizsgálatokat eddig még nem végeztek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Szekunder hyperparathyreosis

gek 31%-át és a placebóval kezeltek 19%-át, illetve a Parareg-gel kezelt betegek 27%-át és a placebó- val kezeltek 15%-át érintette. A betegek többsége esetében a hányinger és a hányás enyhe-mérsékelt súlyossági fokú, átmeneti jellegű volt. A kezelés nemkívánatos hatás miatti abbahagyásának fő oka hánying r (1% placebo; 5% cinakalcet) és hányás (< 1% placebo; 4% cinakalcet) volt.

A kontrollált vizsgálatokból származó adatok 656 olyan betegre terjednek ki, akik Parareg, illetve 470 olyanMedicinalbetegre, akik p cebo kezelésben részesültek maximum 6 hónapon keresztül. A leggyakrabban jelentett nemkívá tos h tás a hányinger és hányás volt, amely sorrendben a Parareg-gel kezelt bete-

Az alább felsorolt mellékhatások – amelyek közé azok a nemkívánt események tartoznak, amelyeket a kettős-vak klinikai vizsgálatok során, az összefüggőség legalaposabb bizonyítékokra támaszkodó érté- kelése alapján legalább esetlegesen a cinakalcet kezelésnek tulajdoníthatónak értékeltek, és amelyek a placebo csoportban tapasztaltat meghaladó mértékben fordultak elő -, az alábbi konvenciónak megfe- lelően szerepelnek: nagyon gyakori (> 1/10); gyakori (> 1/100, < 1/10); nem gyakori (> 1/1000,

< 1/100); ritka (> 1/10 000, < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000).

Immunrendszeri betegségek

Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók

Anyagcsere és táplálkozási betegségek

Gyakori: anorexia.

Posztmarketing tapasztalat

Idegrendszeri betegségek

Gyakori: szédülés, paraesthesia.

Nem gyakori: konvulzív görcsrohamok.

Emésztőrendszeri betegségek

Nagyon gyakori: hányinger, hányás.

Nem gyakori: dyspepsia, hasmenés.

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei

Gyakori: kiütés.

Vázizom és kötőszöveti betegségek

authorised

 

Gyakori: myalgia.

 

Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók

 

Gyakori: asthenia.

 

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Gyakori: hypocalcaemia (lásd 4.4 pont), csökkent tesztoszteronszint (lásd 4.4 pont).

Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosislonger

A Parareg biztonsági profilja ezekben a betegpopulációkban általában összhangban van a krónikus vesebetegségben szenvedők esetében megfigyeltekkel. Ezekben a betegpopulációkban mellékhatás- ként leggyakrabban hányinger és hányás jelentkezett.

A posztmarketing biztonságossági ellenőrzéseknosorán egyedülálló, idioszinkráziás esetekben előfordult

hipotenzió és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása cinakalcet-tel kezelt, károsodott kardiális funkci- ójú betegeknél.

4.9 Túladagolás

product

 

Dialíziskezelésben részesülő betegekben napi egyszeri 300 mg-ig megnövelt dózisokat biztonságosan

alkalmaztak.

 

Medicinal

 

A Parareg túladagolása hypocalcaemiához vezethet. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a hypocalcaemia tü eteire vonatkozóan, illetve tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Mivel a cinakalcet nagymértékben kötődik fehérjékhez, ezért a hemodialízis nem hatásos a túladagolás kezelé- sére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Anti-parathyroid szerek. ATC kód: H05BX01.

Hatásmechanizmus

A PTH elválasztás fő szabályozója a mellékpajzsmirigy fő sejtjének felszínén elhelyezkedő kalcium érzékelő receptor. A cinakalcet olyan kalcimimetikus vegyület, amely a kalcium érzékelő receptor extracelluláris kalciumra való érzékenységének fokozása útján közvetlenül csökkenti a PTH koncent- rációját. A PTH csökkenése maga után vonja a szérum kalcium-koncentráció következményes csök- kenését.

Szekunder hyperparathyreosis

A PTH-szint csökkenése korrelációban áll a cinakalcet koncentrációjával. Röviddel a gyógyszer bevé- telét követően a PTH szintje csökkenni kezd és mintegy 2-6 óra elteltével éri el mélypontját, amely megfelel a cinakalcet Cmax értékének. Ezután, azzal párhuzamosan, ahogyan a cinakalcetszint csök- kenni kezd, a PTH-koncentráció a beadás után eltelt mintegy 12. óráig emelkedik, majd ezt követően a PTH szuppresszió megközelítőleg állandó szinten marad a napi egyszeri adagolási időköz végéig. A Parareg-gel folytatott klinikai vizsgálatokban a PTH-koncentrációkat az adagolások közötti időszak végén határozták meg.

A steady-state állapot elérését követően a szérum kalcium-koncentrációja a következő gyógyszerbe- adás idejéig állandó szinten marad.

Három, 6-hónapos, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatot végeztekauthoriseddialízissel kezelt, nem

kontrollált szekunder hyperparathyreosis-os, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek körében

(n=1136). A vizsgálati alanyok demográfiai és kiinduláskori jellemzői reprezentatívak v ltak a sze- kunder hyperparathyreosisban szenvedő és dialíziskezelésben részesülő betegpopulációra. A

cinakalcet illetve a placebo csoportokban a 3 vizsgálatban a kiinduláskor mért iPTH-koncentrációk

átlagértéke 733 pg/ml, illetve 683 pg/ml (77,8 pmol/l illetve 72,4 pmol/l) volt. A vizsgálatba történt

bekapcsolódásuk idején a betegek 66%-a részesült kezelésben D-vitamin szterolokkal, továbbá > 90%

kapott foszfátkötő készítményeket. A cinakalcet kezelést kapott betegekben a standard ellátásban ré- szesülő és placebóval kezelt betegekhez képest az iPTH,longera szérum kalcium-foszfor szorzat (Ca x P), a

kalcium és a foszfor szignifikáns csökkenését észlelték, és ezek az r dmények következetesen megfi-

gyelhetők voltak mindhárom vizsgálatban. Az egyes vizsgálatokban a primer végpontot (a

≤ 250 pg/ml [≤ 26,5 pmol/l] iPTH értékkel rendelkező betegek részaránya) a cinakalcet kezelésben

részesülő betegek 41%-a, 46%-a és 35%-a érte el, szemben a placebóval kezelt betegek esetében re-

gisztrált 4%-kal, 7%-kal és 6%-kal. A cinakalcet keze ést kapott betegeknek megközelítőleg 60%-a ért el ≥ 30%-os csökkenést iPTH-szintjei tekintetében,noés ez a hatás következetesen érvényesült a kiindu-

Az iPTH és a Ca x P csökkenése egészen 12 hónapig tartó kezelés során is fennmaradt. A cinakalcet iPTH és a Ca x P értékeket, valamint a kalcium- és a foszfor-koncentrációkat csökkentő hatását nem befolyásolta a kiinduláskori iPTH vagy Ca x P-szint, a dialízis módja (peritoneális dialízis vagy hemodialízis), a dialízis időta tama, vagy az, hogy alkalmaztak-e D-vitamin szterolokat vagy sem.

láskori iPTH-szintek teljes spektrumán keresztül. A szérum Ca x P, kalcium és foszfor értékek átlagos csökkenése sorrendben 14%,product7% ill. 8% volt.

A PTH-szint csökkenései együtt jártak a csont-anyagcsere markerjeinek (csont-specifikus alkalikus foszfatáz,MedicinalN-telopeptid, csont-átalakulás és csont fibrózis) nem szignifikáns mértékű csökkenéseivel. A csonttörésekre és mellékpajzsmirigy eltávolításra 6 és 12 hónapos vizsgálatok összesített adatai alapján elvégzett Kaplan-Meier becslések értékei a cinakalcet csoportban szignifikánsan alacsonyab- bak voltak, m nt a kontroll csoportban.

A klinikai vizsgálati adatok alapján a dialízisben nem részesülő, szekunder hyperparathyreosisban

sz nv dő krónikus vesebetegekben a cinakalcet hasonló mértékben csökkentette a PTH-koncentrációt, mint a dialízissel kezelt, végstádiumú veseelégtelenségben és szekunder hyperparathyreosisban szen- vedő betegek esetében, de a hatásosságot, a relatív ártalmatlanságot, az optimális adagokat és a keze- lés célértékeit nem állapították meg a dialíziskezelés előtt álló, veseelégtelenségben szenvedő bete- gekben. Ezek a klinikai vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a dialízis kezelésben nem részesülő, cinakalcet-tel kezelt krónikus vesebetegek a hypocalcaemia szempontjából fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, mint a cinakalcet-tel kezelt, dializált végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő bete- gek, ami feltehetően az alacsonyabb kiinduláskori kalcium-koncentrációval és/vagy a maradék vese- funkció meglétével magyarázható.

Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis

Egy kulcsfontosságú vizsgálatban 46 beteg (29 mellékpajzsmirigy-karcinómás, és 17 primer hyperparathyreosisban szenvedő beteg [akiknél a parathyroidectomiát nem tudták elvégezni vagy az ellenjavallt volt]) részesült cinakalcet kezelésben maximálisan 3 éven keresztül (átlag: 328 nap a mel- lékpajzsmirigy-karcinómás és 347 nap a primer hyperparathyreosis-ban szenvedő betegek esetében). A cinakalcet adagolása a naponta kétszer 30 mg-tól a naponta négyszer 90 mg-ig terjedő dózistarto- mányban történt. A vizsgálat elsődleges végpontja a szérum kalciumszint legalább 1 mg/dl (legalább 0,25 mmol/l)-es csökkenése volt. Mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegekben az átlagos szérum kalciumszint 14,1 mg/dl-ről 12,4 mg/dl-re (3,5 mmol/l-ről 3,1 mmol/l-re) csökkent, míg a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél a szérum kalciumszint 12,7 mg/dl-ről 10,4 mg/dl-re (3,2 mmol/l-ről 2,6 mmol/l-re) csökkent. A 29, mellékpajzsmirigy-karcinómás betegből 18 (62%), a 17 primer hyperparathyreosis-ban szenvedő betegből pedig 15 (88%) ért el ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l) mértékű szérum kalcium-koncentráció csökkenést.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A Parareg orális adagolását követően a cinakalcet maximális plazmakoncentrációját mintegy 2–6 óra múlva éri el.

Az egyes vizsgálatok adatait összehasonlítva, a cinakalcet abszolút bioh sznosulása éhgyomrú egyé-

authorised

növeli meg a cinakalcet biológiai hasznosíthatóságát. A plazma cinakalcet-koncentrációjának fokozó- dása is hasonló mértékű, tekintet nélkül az elfogyasztott ételek zsírtartalmára.

nekben 20-25%-ra becsülhető. A Parareg táplálékkal együttlongertörténő alkalmazása mintegy 50–80%-kal

A felszívódást követően a cinakalcet koncentrációja bifázis s lefutással csökken, ahol a kezdeti fele- zési idő megközelítőleg 6 óra, míg a terminális felezési idő mintegy 30-40 óra. A steady state gyógyszerkoncentráció elérésére 7 napon belül kerül s r, minimális felhalmozódás mellett. A

cinakalcet AUC és Cmax értéke a naponta egyszeri 30 mg és 180 mg közötti dózistartományban meg- közelítőleg lineáris növekedést mutat. A felszívódás 200 mg feletti dózisok esetén telítődést mutat,

product

tulajdonítható. A cinakalcet

ami valószínűleg a vegyület gyenge fokú oldékonyságánakno

farmakokinetikája nem változik az idővel. Az eloszlási térfogat magas (megközelítőleg 1000 liter), ami széleskörű eloszlást jelez. A cinakalcet mintegy 97%-a kötődik a plazmafehérjékhez, és csak mi- nimális mennyiségben kerül be a vörösvértestekbe.

A cinakalcet metabolizmusában számos enzim vesz részt, elsősorban a CYP3A4 és a CYP1A2 (a CYP1A2 szerepének klinikai jellemzésére eddig még nem került sor). A keringésben megtalálható

főbb metabolitok inaktívak.

CYP2C8-at, CYP2C9-et, CYP2C19-et, és CYP3A4-et is, továbbá nem indukálja a CYP1A2-t, CYP2C19-et, ll. a CYP3A4-et.

InMedicinalvitro adatok al pján megállapítható, hogy a cinakalcet a CYP2D6 enzim erős gátlószere, viszont klinikailag relevá s koncentrációkban nem blokkol egyéb CYP izoenzimeket, ideértve a CYP1A2-t,

Egészség s önkénteseknek 75 mg-os radioaktívan jelzett dózisban történt adagolását követően a cinakalcet gyors és extenzív metabolizmuson esett keresztül oxidáció útján, melyet konjugáció köve- tett. A radioaktivitás kiürülésének elsődleges útvonala a metabolitok veséken át történő kiválasztódása volt. Az alkalmazott dózis megközelítőleg 80%-a volt visszanyerhető a vizeletből, míg mintegy 15%-a a székletből.

Időskorúak: A cinakalcet farmakokinetikájában az életkor következtében nem fordulnak elő klinikai- lag releváns eltérések.

Veseelégtelenség: A cinakalcet farmakokinetikai profilja enyhe, mérsékelt, illetve súlyos veseelégte- lenségben szenvedő, valamint hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel kezelt betegekben hasonló, mint az egészséges önkéntesek esetében.

Májelégtelenség: A cinakalcet farmakokinetikáját az enyhe májkárosodás nem befolyásolja érzékelhe- tően. Normál májfunkcióval rendelkező vizsgálati alanyokkal összehasonlítva a cinakalcet átlagos AUC értéke mintegy kétszer magasabb volt a mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő betegekben, illetve megközelítőleg négyszer magasabb volt a súlyosan májkárosodott személyek esetében. A cinakalcet átlagos felezési ideje mérsékelt és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekben sor- rendben 33%-kal és 70%-kal hosszabbodott meg. A cinakalcet fehérjékhez való kötődését a májfunk- ció romlása nem befolyásolta. Mivel az alkalmazott dózis a megfelelő biztonsági és hatásossági para- méterek figyelembevételével minden beteg esetében egyedileg kerül titrálásra, ezért a májkárosodás- ban szenvedő betegek esetében további dózismódosítást nem szükséges végezni (lásd 4.2. és 4.4. pont).

a CYP1A2 közvetítette metabolizmus indukciója miatt. Ha a beteg abbahagyjaauthoriseda dohányzást vagy do- hányozni kezd, a cinakalcet plazmaszintje változhat, és az adag módosítása válhat szükségessé.

Nem: A cinakalcet clearance-e nőkben alacsonyabb lehet, mint férfiakban. Mivel az adagot min en

beteg számára egyedileg határozzák meg, nem szükséges az adagolás további módosítása a n mi kü- lönbségek miatt.

Gyermekek és serdülőkorúak: A cinakalcet farmakokinetikáját < 18 éves életkorú betegek esetében eddig még nem tanulmányozták.

Dohányzás: A cinakalcet clearance-e magasabb dohányzókban, mint nemdohányzókban, valószínűleg

AUC alapján számított 4,4-szerese volt. A hímek és a nlongerőstények termékenységére nem gyakoroltak hatást a 180 mg/nap humán dózis egészen négyszereséig terjedő expozíciók sem (a naponta 360 mg

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A cinakalcet nyulakban nem bizonyult teratogénnek a szeku der hyperparathyreosis kezelésére alkal-

mazott maximális humán dózis (napi 180 mg) AUC alapján kiszámított 0,4-szeres dózisban. A nem-

teratogén dózis patkányban a szekunder hyperparathyre sis kezelésére alkalmazott maximális dózis

maximális klinikai dózissal kezelt betegek kicsi y populációjában a biztonsági ráhagyás értéke a fenti-

Vemhes patkányokban az alkalmazott legmagasabb dózis mellett a testtömeg és a táplálékfogyasztás enyhe fokú csökkenését tapasztalták. A magzati testtömeg csökkenését figyelték meg patkányban olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek következtében az anyaállatokban súlyos hypocalcaemia lépett fel. Nyulakban kimutatták, h gy a cinakalcet áthatol a méhlepényen.

ek mintegy felét teszi ki).

product

no

 

 

 

homályosságát f gyelték meg a rágcsálókban végzett ismételt adagolású toxikológiai és

A cinakalcet nem mutatott semmilyen genotoxikus vagy rákkeltő potenciált. A toxikológiai vizsgála- tokbólMedicinaleredő biztonsági ráhagyások értékei azért alacsonyak, mert az állatmodellekben fellépő hypocalcaemia beh tárolta az alkalmazható dózisok felső értékét. Szürkehályogot és a szemlencse

karcinogen tási vizsgálatokban, de nem észlelték sem kutyákban ill. majmokban, sem azokban a klini- kai vizsgálatokban, ahol ellenőrizték a szürkehályog-kialakulást. Ismert, hogy hypokalcaemia követ- keztéb n rágcsálókban szürkehályog fordulhat elő.

In vitro vizsgálatokban a szerotonin transzporterre és a KATP-csatornákra vonatkozó IC50-értékek sor- rendben 7- ill. 12-szer nagyobbak voltak, mint az ugyanolyan kísérleti körülmények között mért, kal- cium-érzékelő receptorokra vonatkozó EC50-értékek. Ennek klinikai jelentősége nem ismert, de nem zárható ki teljesen annak lehetősége, hogy a cinakalcet ezekre a másodlagos receptorokra is hat.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Hidegenduzzadó keményítő (kukorica)

 

 

 

Mikrokristályos cellulóz

 

 

 

Povidon

 

 

 

 

Kroszpovidon

 

 

 

 

Magnézium-sztearát

 

 

authorised

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

 

 

 

 

 

Tabletta bevonat

 

 

 

 

Carnauba viasz

 

 

 

 

Opadry II, zöld:

(Laktóz-monohidrát, hipromellóz, titán-dioxid (E171), glicerin-

 

 

triacetát, Indigókármin (E132), sárga vas-oxid (E172)

Opadry, színtelen:

(Hipromellóz, macrogol)

 

Opacode fekete, nyomtató tinta: (Sellak máz (sellak), fekete vas-oxid (E172)

6.2

Inkompatibilitások

 

longer

 

 

 

 

Nem ismeretesek.

 

 

 

 

6.3

Felhasználhatósági időtartam

 

 

 

Buborékfólia:

4 év.

no

 

 

Palack:

4 év.

 

 

 

 

 

6.4

 

product

 

 

 

Különleges tárolási előírások

 

 

 

A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 tablettát tartalmazó Aclar/PVC/PVAc/Alumínium buborékfólia. Csomagolási egységek: 1 buborék-

den palack 30 tablettát tartalmaz.

fólia (14 tabletta), 2 buborékfólia (28 tabletta), 6 buborékfólia (84 tabletta) dobozonként. NagysMedicinalűrűségű pol etilénből (HDPE) készült palack nedvességkötő betéttel és garanciazárást biztosító poliészter gyűrűvel ellátott gyermek-biztonsági záras polipropilén kupakkal lezárva, 1 dobozban. Min-

Nem f ltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milánó

Olaszország

2004. október 22.

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/293/001-003

EU/1/04/293/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 

 

 

 

authorised

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) in ernetes honlapján

(http://www.emea.europa.eu/) található.

 

 

 

 

 

no

longer

 

 

product

 

 

Medicinal

 

 

 

 

 

 

 

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Parareg 60 mg filmtabletta.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
60 mg cinakalcet tablettánként (hidroklorid formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3.

GYÓGYSZERFORMA

 

 

 

Filmtabletta (tabletta).

 

 

 

60 mg: Világoszöld, ovális, filmbevonatú tabletták “AMGEN” jelöléssel az egyik ldal n és “60”

megjelöléssel a másik oldalon.

 

 

authorised

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

 

4.1

Terápiás javallatok

 

 

 

longer

 

 

 

 

 

A szekunder hyperparathyreosis (HPT) kezelése végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD [end-stage

renal disease]) szenvedő betegekben, fenntartó dialízis terápia esetén.

 

 

 

no

 

 

A Parareg alkalmazható olyan terápiás gyakorlat részeként, amely szükség esetén foszfátkötő szereket

és/vagy D-vitamin szterolokat foglalhat magában (lásd 5.1 pont).

 

 

product

 

 

 

Hypercalcaemia csökkentése:

 

 

 

a mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél.

 

a primer hyperparathyreosis-ban szenvedő betegeknél, akiknél a szérum kalcium szintek alapján

 

(ahogy az a vonatkozó kezelési protokollokban meghatározásra került) a parathyroidectomia ja-

 

vallt lenne, de az klinikailag nem megfelelő / nem kivitelezhető, vagy ellenjavallt.

Medicinal

 

 

 

4.2

Adagolás és a ka mazás

 

 

 

Szájon át történő lk lm zásra. Javasolt a Parareg-et étkezés közben vagy röviddel azt követően be- venni, mivel v zsgálatok során kimutatták, hogy a cinakalcet biohasznosulása étkezés során történő bevétel mellett fokozódik (lásd 5.2. pont). A tablettákat egészben kell bevenni és nem szabad kisebb részekre osztani.

Májkárosodás

Nem szükséges a kezdő adag módosítása, de a mérsékelt, ill. súlyos májkárosodásban szenvedő bete- geket a dózisemelés és a fenntartó kezelés során szoros orvosi ellenőrzésben kell részesíteni (lásd a 4.4 és 5.2 pontokat).

Szekunder hyperparathyreosis

Felnőttek és időskorúak (> 65 év)

A javasolt kezdő dózis felnőtteknek naponta egyszer 30 mg. A Parareg adagját 2-4 hetes időközönként kell titrálni a napi egyszeri 180 mg maximális dózisig, a dializált betegekben elérendő, az intakt PTH (iPTH) assay segítségével meghatározott 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) parathormon (PTH) cél-

koncentráció eléréséhez. A PTH értékeket a Parareg bevételét követően legalább 12 órával kell meg- határozni. A kezelés során be kell tartani az aktuálisan érvényes terápiás irányelveket.

A PTH értékét a Parareg kezelés megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1-4 héttel meg kell határozni. A PTH ellenőrzésére a fenntartó kezelés alatt mintegy 1-3 havonta van szükség. A PTH koncentrációjának meghatározására vagy intakt PTH (iPTH), vagy biointakt PTH (biPTH) assayt lehet alkalmazni; a Parareg kezelés nem változtatja meg az iPTH és a biPTH közötti összefüggést.

A cinakalcet farmakokinetikai ill. farmakodinámiás (PK/PD) jellemzőit lásd az 5.1. pontban.

A dózistitrálás alatt a szérum kalcium-koncentrációját gyakran kell ellenőrizni, a Parareg kezelés

megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1 héten belül. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérum kalcium-koncentrációt kb. havonta kell meghatározni. Amennyiben a szérum kal- cium-koncentráció a normál tartomány alá csökkenne, meg kell tenni a megfelelő intézkedé k t (lásd 4.4. pont). Az egyidejűleg foszfátkötő szerekkel és/vagy D-vitamin szterolokkal folytatott terápiát szükség szerint módosítani kell.

Gyermekek és serdülőkorúak

Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis

authorised

A készítmény biztonságosságát és hatékonyságát 18 éven aluli betegekben eddig még nem tanulmá- nyozták.

kalcium-koncentráció normalizálása érdekében 2-4 heteslongeridőközönként kell növelni a következő ada- golási lépések szerint: naponta kétszer 30 mg, nap nta kétszer 60 mg, naponta kétszer 90 mg, naponta

Felnőttek és időskorúak (> 65 év)

A Parareg javasolt kezdő dózisa felnőtteknek naponta kétszer 30 mg. A Parareg adagolását a szérum

háromszor vagy négyszer 90 mg, ahogyan az szükséges a szérum calcium értéknek a normálérték felső

A Parareg kezelés megkezdésétől vagy alkalmazott dózisának megváltoztatásától számított 1 héten belül meg kell határozni a szérum kalcium-koncentrációt. A szükséges fenntartó dózis elérését követő- en a szérum kalcium-koncent ációt 2-3 havonta kell meghatározni. A Parareg adag maximumra eme-

határára vagy az alá történő csökkentéséhez. A klinikai vizsgálatokban a maximális dózis naponta

négyszer 90 mg volt.

product

no

 

 

 

lését követően a szérum kalciumszintet rendszeresen ellenőrizni kell; ha nem sikerül fenntartani a szé- Medicinalrum kalcium értékek k inikailag releváns mértékű csökkenését, meg kell fontolni a Parareg kezelés

abbahagyását (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülőkorúak

A készítmény biztonságosságát és hatékonyságát 18 éven aluli betegekben eddig még nem tanulmá- nyozták.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Konvulzív görcsrohamok

Három olyan klinikai vizsgálatban, amelyeket dializált krónikus vesebetegek körében végeztek, mind a Parareg, mind a placebo csoport tagjainak öt százaléka számolt be kórtörténetében konvulzív görcs- rohamokról a kiinduláskor. Ezekben a vizsgálatokban a Parareg-gel kezelt betegek 1,4%-ában, míg a placebóval kezelt betegek 0,4%-ában észleltek görcsrohamokat. Nem tisztázott, hogy mi a görcsroha-

mok gyakorisága terén jelentett különbség alapja, de a szérum kalcium-koncentráció szignifikáns csökkenése következtében a görcsküszöb alacsonyabbá válik.

Hipotenzió és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása

A posztmarketing biztonságossági ellenőrzések során károsodott kardiális funkciójú betegeknél egye- dülálló, idioszinkráziás esetekben előfordult hipotenzió és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása, ahol nem lehetett teljesen kizárni, hogy az események összefüggésben álltak a cinakalcet alkalmazásával, és amelyeket valószínűleg elősegített az alacsony szérum kalciumszint. A klinikai vizsgálati adatok szerint a hipotenzió a cinakalcet-et kapó betegek 7%-ában, és a placebót kapó betegek 12%-ában for- dult elő, a szívelégtelenség pedig a cinakalcet-et vagy placebót kapó betegek 2%-ában.

emelni a kalcium szérumszintjét. Amennyiben a hypocalcaemia tovább aauthorisedis fennmarad, csökkenteni kell a Parareg dózisát, vagy abba kell hagyni annak alkalmazását. A hypocalcaemia lehetséges megje-

Szérum kalcium

A Parareg kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegek esetében, akiknek (albuminra korr gált)

szérum kalcium-koncentrációja a normál tartomány alsó határa alatt van. Mivel a cinakalcet csökkenti

a kalcium szérumszintjét, a betegeket gondosan ellenőrizni kell a hypocalcaemia esetleges előfordulá-

sa tekintetében (lásd 4.2. pont). Azokban a dializált krónikus vesebetegekben, akik Parareg kezelésben

részesültek, a szérum kalcium-koncentráció értéke 4% esetében volt alacsonyabb, mint 7,5 mg/dl

(1,875 mmol/l). Hypocalcaemia bekövetkezése esetén kalciumot tartalmazó foszfátkötő szerek, D-

vitamin szterolok és/vagy a dializáló oldat kalcium-koncentrációjának korrigálása segítségével lehet

klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a cinakalcet-tellongerkezelt nem dializált, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypokalcémia (<8,4 mg/dl [2,1 mmol/l] szérum-kalciumszint) kocká-

lenési formái közé tartozhatnak a különféle érzészavarok, izomfájdalmak, izomgörcsök, tetánia és konvulziók.

A cinakalcet alkalmazása nem javallt nem dializált, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. A

zata, a cinakalcet-tel kezelt, dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegekkel összehasonlítva,

Általános

valószínűleg az alacsonyabb kiindulási kalciumszintnek és/vagy a maradék vesefunkció meglétének

köszönhetően.

product

no

 

 

 

Adinámiás csontelváltozások fejlődhetnek ki, ha a krónikus szuppresszió miatt az iPTH segítségével mért PTH-koncentráció tartósan a normál tartomány felső határának másfélszerese alá csökken.

Tesztoszteron-koncentráció

Amennyiben a Parareg kezelésben részesülő betegekben a PTH-koncentráció a javasolt céltartomány aláMedicinalcsökken, a Par reg és/vagy a D-vitamin szterolok dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni.

A t sztoszteron-koncentráció értéke végstádiumú vesebetegségben szenvedőkben gyakran található a normál tartomány alatt. Egy dializált, végstádiumú vesebetegek bevonásával elvégzett vizsgálatban 6 hónap elteltével a szabad tesztoszteron-koncentráció csökkenésének középértéke 31,3% volt a Parareg-gel kezelt betegek esetében, míg 16,3% a placebo-csoportban. Ezen vizsgálat nyílt típusú meghosszabbítása egy 3 éves periódus alatt nem igazolta sem a szabad, sem a teljes tesztoszteron-koncentráció további csökkenését a Parareg-gel kezelt betegeknél. A szérum tesztoszteron-koncentráció említett csökkenéseinek klinikai jelentősége nem ismeretes.

Májelégtelenség

A cinakalcet plazmakoncentrációja mérsékelt ill. súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh osztályozás) potenciálisan akár 2-4-szeresére is megnövekedhet, ezért az ilyen betegek esetében a Parareg óvatosan alkalmazandó és a kezelés során szoros ellenőrzés szükséges (lásd a 4.2 és az 5.2 pontokat).

Kölcsönhatások

A Parareg erős CYP3A4 és/vagy CYP1A2 gátlószerekkel vagy induktorokkal történő együttes adása- kor megfelelő körültekintéssel kell eljárni. Az ilyen esetekben szükségessé válhat a Parareg dózisának módosítása (lásd 4.5 pont).

Megfelelő körültekintéssel kell eljárni, ha a Parareg alkalmazása mellett egyénileg titrált, keskeny terápiás indexszel rendelkező olyan gyógyszerkészítményeket is adagolnak, amelyek lebontását első- sorban a CYP2D6 enzim végzi. Szükségessé válhat az egyidejűleg alkalmazott készítmények adagjá- nak módosítása (lásd 4.5 pont).

A cinakalcet plazmaszintje alacsonyabb lehet dohányzókban a CYP1A2 által közvetített metabolizmus indukciója következtében. Az adag módosítása válhat szükségessé, ha a beteg dohányozni k zd vagy abbahagyja a dohányzást a cinakalcet kezelés során (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerkészítmények hatása a cinakalcetre

A cinakalcet metabolizációját részben a CYP3A4 enzim végzi. A CYP3A4 erős blokkolójaként ismert

koncentrációja megközelítőleg kétszeresére emelkedett. A Parareg dózisánakauthorisedmódosítása válhat szük- ségessé az olyan esetekben, amikor a Parareg kezelésben részesülő b t get ennek az enzimnek valami-

ketokonazollal napi kétszeri 200 mg adagban történt egyidejű alkalmazás következtében a cinakalcet

Az in vitro adatok alapján a cinakalcet részben a CYP1A2longeráltal metabolizálódik. A dohányzás indu- kálja a CYP1A2-t; a megfigyelések szerint a cinakalcet clearance-e 36-38%-kal magasabb volt do-

lyen erős gátlószerével (pl. ketokonazol, itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir) vagy

indukálószerével (pl. rifampicin) kezdik el kezelni, vagy az ilyen kezelés abbahagyására kerül sor (lásd 4.4 pont).

hányzókban, mint nemdohányzókban. A CYP1A2 gátlóknak (pl. fluvoxamin, ciprofloxacin) a

cinakalcet plazmaszintjére kifejtett hatását nem anulmányozták. Az adag módosítása válhat szüksé-

product

no

gessé, ha a beteg dohányozni kezd, vagy abbahagyja a dohányzást, ill. egy erős CYP1A2 gátlóval vég- zett egyidejű kezelést elindítása vagy abbahagyása esetén.

Kalcium-karbonát: A kalcium-karb nát (egyszeri 1500 mg adag) együttes adagolása nem gyakorolt befolyást a cinakalcet farmak kinetikájára.

Sevelamer: A sevelamer (2400 mg naponta háromszor) együttes adagolása nem változtatta meg a cinakalcetMedicinalfarmakokinetikáját.

Pantoprazol: A pa toprazol (napi egyszeri 80 mg) együttes adagolása nem változtatta meg a cinakalcet farmakokinetikáját.

A cinakalcet hatása más gyógyszerkészítményekre

A P450 2D6 (CYP2D6) enzim által metabolizált gyógyszerkészítmények: a cinakalcet a CYP2D6 enzim erős gátlószere. A párhuzamosan alkalmazott gyógyszerkészítmények dózisainak korrekciója válhat szükségessé abban az esetben, ha a Parareg alkalmazása mellett individuálisan titrált, keskeny terápiás indexszel rendelkező olyan gyógyszerkészítményeket is adagolnak, amelyek lebontását első- sorban a CYP2D6 enzim végzi (pl. flecainid, propafenon, szívelégtelenség esetén alkalmazott metoprolol, dezipramin, nortriptilin, klomipramin) (lásd 4.4. pont).

Dezipramin: Napi egyszeri 90 mg cinakalcet egyidejű alkalmazása 50 mg dezipraminnal, ami egy, döntően a CYP2D6 által metabolizált triciklikus antidepresszáns, jelentősen, 3,6-szeresére emelte a dezipramin expozíciót (90%-os CI 3,0, 4,4) az extenzív CYP2D6 metabolizáló egyénekben.

Warfarin: A cinakalcet többszörös orális adagjai nem gyakoroltak befolyást a warfarin farmakokinetikájára vagy farmakodinámiájára (a protrombin-idő és a VII. véralvadási faktor meghatá- rozása alapján).

A cinakalcet R- vagy S-warfarinra gyakorolt hatásának hiánya, valamint a betegeknek történt többszö- ri adagolás következtében fellépő auto-indukció elmaradása azt jelzi, hogy a cinakalcet nem induktora a CYP3A4, CYP1A2 vagy CYP2C9 izoenzimeknek emberben.

Midazolám: A cinakalcet (90 mg) és a szájon át adott, CYP3A4- és CYP3A5-szubsztrát midazolám (2 mg) együttes alkalmazása nem változtatta meg a midazolám farmakokinetikáját. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a cinakalcet nincs hatással a CYP3A4 és a CYP3A5 által metabolizált gyógyszercsoportokra, pl. bizonyos immunszuppresszánsokra, beleértve a ciklosporint és a takrolimuszt.

4.6 Terhesség és szoptatás

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs klinikai adat a cinakalcet tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon ká- rosan befolyásoló hatásra. A vizsgálatok során nem figyeltek meg az embrióra/magzatra kifejtett toxi- citást, kivéve patkányokban a magzat súlyának csökkenését, mely olyan dózisok esetén fordult elő, amelyek az anyára nézve is toxikusak voltak (lásd 5.3 pont). A Parareg terhesség alatt csak abban az

esetben alkalmazható, ha a várható előnyök meghaladják a magzatot fenyegető potenciális kockázato-

kat.

longer

authorised

 

 

 

Nem ismeretes, hogy a cinakalcet kiválasztódik-e az emberi a yatejjel. A cinakalcet szoptató patká- nyokban magas tej per plazma aránnyal választódik ki az a yatejbe. Gondos haszon/kockázat kiértéke- lés után kell dönteni a szoptatás vagy a Parareg keze és abbahagyásáról.

 

no

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

product

 

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatá- saival kapcsolatos vizsgálatokat eddig még nem végeztek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Szekunder hyperparathyreosis

gek 31%-át és a placebóval kezeltek 19%-át, illetve a Parareg-gel kezelt betegek 27%-át és a placebó- val kezeltek 15%-át érintette. A betegek többsége esetében a hányinger és a hányás enyhe-mérsékelt súlyossági fokú, átmeneti jellegű volt. A kezelés nemkívánatos hatás miatti abbahagyásának fő oka hánying r (1% placebo; 5% cinakalcet) és hányás (<1% placebo; 4% cinakalcet) volt.

A kontrollált vizsgálatokból származó adatok 656 olyan betegre terjednek ki, akik Parareg, illetve 470 olyanMedicinalbetegre, akik p cebo kezelésben részesültek maximum 6 hónapon keresztül. A leggyakrabban jelentett nemkívá tos h tás a hányinger és hányás volt, amely sorrendben a Parareg-gel kezelt bete-

Az alább felsorolt mellékhatások – amelyek közé azok a nemkívánt események tartoznak, amelyeket a kettős-vak klinikai vizsgálatok során, az összefüggőség legalaposabb bizonyítékokra támaszkodó érté- kelése alapján legalább esetlegesen a cinakalcet kezelésnek tulajdoníthatónak értékeltek, és amelyek a placebo csoportban tapasztaltat meghaladó mértékben fordultak elő -, az alábbi konvenciónak megfe- lelően szerepelnek: nagyon gyakori (> 1/10); gyakori (> 1/100, < 1/10); nem gyakori (> 1/1000,

< 1/100); ritka (> 1/10 000, < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000).

Immunrendszeri betegségek

Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók

Anyagcsere és táplálkozási betegségek

Gyakori: anorexia.

Posztmarketing tapasztalat

Idegrendszeri betegségek

Gyakori: szédülés, paraesthesia.

Nem gyakori: konvulzív görcsrohamok.

Emésztőrendszeri betegségek

Nagyon gyakori: hányinger, hányás.

Nem gyakori: dyspepsia, hasmenés.

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei

Gyakori: kiütés.

Vázizom és kötőszöveti betegségek

authorised

 

Gyakori: myalgia.

 

Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók

 

Gyakori: asthenia.

 

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Gyakori: hypocalcaemia (lásd 4.4 pont), csökkent tesztoszteronszint (lásd 4.4 pont).

Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosislonger

A Parareg biztonsági profilja ezekben a betegpopulációkban általában összhangban van a krónikus vesebetegségben szenvedők esetében megfigyeltekkel. Ezekben a betegpopulációkban mellékhatás- ként leggyakrabban hányinger és hányás jelentkezett.

A posztmarketing biztonságossági ellenőrzéseknosorán egyedülálló, idioszinkráziás esetekben előfordult

hipotenzió és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása cinakalcet-tel kezelt, károsodott kardiális funkci- ójú betegeknél.

4.9 Túladagolás

product

 

Dialíziskezelésben részesülő betegekben napi egyszeri 300 mg-ig megnövelt dózisokat biztonságosan

alkalmaztak.

 

Medicinal

 

A Parareg túladagolása hypocalcaemiához vezethet. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a hypocalcaemia tü eteire vonatkozóan, illetve tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Mivel a cinakalcet nagymértékben kötődik fehérjékhez, ezért a hemodialízis nem hatásos a túladagolás kezelé- sére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Anti-parathyroid szerek. ATC kód: H05BX01.

Hatásmechanizmus

A PTH elválasztás fő szabályozója a mellékpajzsmirigy fő sejtjének felszínén elhelyezkedő kalcium érzékelő receptor. A cinakalcet olyan kalcimimetikus vegyület, amely a kalcium érzékelő receptor extracelluláris kalciumra való érzékenységének fokozása útján közvetlenül csökkenti a PTH koncent- rációját. A PTH csökkenése maga után vonja a szérum kalcium-koncentráció következményes csök- kenését.

Szekunder hyperparathyreosis

A PTH-szint csökkenése korrelációban áll a cinakalcet koncentrációjával. Röviddel a gyógyszer bevé- telét követően a PTH szintje csökkenni kezd és mintegy 2-6 óra elteltével éri el mélypontját, amely megfelel a cinakalcet Cmax értékének. Ezután, azzal párhuzamosan, ahogyan a cinakalcetszint csök- kenni kezd, a PTH-koncentráció a beadás után eltelt mintegy 12. óráig emelkedik, majd ezt követően a PTH szuppresszió megközelítőleg állandó szinten marad a napi egyszeri adagolási időköz végéig. A Parareg-gel folytatott klinikai vizsgálatokban a PTH-koncentrációkat az adagolások közötti időszak végén határozták meg.

A steady-state állapot elérését követően a szérum kalcium-koncentrációja a következő gyógyszerbe- adás idejéig állandó szinten marad.

Három, 6-hónapos, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatot végeztekauthoriseddialízissel kezelt, nem

kontrollált szekunder hyperparathyreosis-os, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek körében

(n=1136). A vizsgálati alanyok demográfiai és kiinduláskori jellemzői reprezentatívak v ltak a sze- kunder hyperparathyreosisban szenvedő és dialíziskezelésben részesülő betegpopulációra. A

cinakalcet illetve a placebo csoportokban a 3 vizsgálatban a kiinduláskor mért iPTH-koncentrációk

átlagértéke 733 pg/ml, illetve 683 pg/ml (77,8 pmol/l illetve 72,4 pmol/l) volt. A vizsgálatba történt

bekapcsolódásuk idején a betegek 66%-a részesült kezelésben D-vitamin szterolokkal, továbbá > 90%

kapott foszfátkötő készítményeket. A cinakalcet kezelést kapott betegekben a standard ellátásban ré- szesülő és placebóval kezelt betegekhez képest az iPTH,longera szérum kalcium-foszfor szorzat (Ca x P), a

kalcium és a foszfor szignifikáns csökkenését észlelték, és ezek az r dmények következetesen megfi-

gyelhetők voltak mindhárom vizsgálatban. Az egyes vizsgálatokban a primer végpontot (a

≤ 250 pg/ml [≤ 26,5 pmol/l] iPTH értékkel rendelkező betegek részaránya) a cinakalcet kezelésben

részesülő betegek 41%-a, 46%-a és 35%-a érte el, szemben a placebóval kezelt betegek esetében re-

gisztrált 4%-kal, 7%-kal és 6%-kal. A cinakalcet keze ést kapott betegeknek megközelítőleg 60%-a ért el ≥ 30%-os csökkenést iPTH-szintjei tekintetében,noés ez a hatás következetesen érvényesült a kiindu-

Az iPTH és a Ca x P csökkenése egészen 12 hónapig tartó kezelés során is fennmaradt. A cinakalcet iPTH és a Ca x P értékeket, valamint a kalcium- és a foszfor-koncentrációkat csökkentő hatását nem befolyásolta a kiinduláskori iPTH vagy Ca x P-szint, a dialízis módja (peritoneális dialízis vagy hemodialízis), a dialízis időta tama, vagy az, hogy alkalmaztak-e D-vitamin szterolokat vagy sem.

láskori iPTH-szintek teljes spektrumán keresztül. A szérum Ca x P, kalcium és foszfor értékek átlagos csökkenése sorrendben 14%,product7% ill. 8% volt.

A PTH-szint csökkenései együtt jártak a csont-anyagcsere markerjeinek (csont-specifikus alkalikus foszfatáz,MedicinalN-telopeptid, csont-átalakulás és csont fibrózis) nem szignifikáns mértékű csökkenéseivel. A csonttörésekre és mellékpajzsmirigy eltávolításra 6 és 12 hónapos vizsgálatok összesített adatai alapján elvégzett Kaplan-Meier becslések értékei a cinakalcet csoportban szignifikánsan alacsonyab- bak voltak, m nt a kontroll csoportban.

A klinikai vizsgálati adatok alapján a dialízisben nem részesülő, szekunder hyperparathyreosisban

sz nv dő krónikus vesebetegekben a cinakalcet hasonló mértékben csökkentette a PTH-koncentrációt, mint a dialízissel kezelt, végstádiumú veseelégtelenségben és szekunder hyperparathyreosisban szen- vedő betegek esetében, de a hatásosságot, a relatív ártalmatlanságot, az optimális adagokat és a keze- lés célértékeit nem állapították meg a dialíziskezelés előtt álló, veseelégtelenségben szenvedő bete- gekben. Ezek a klinikai vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a dialízis kezelésben nem részesülő, cinakalcet-tel kezelt krónikus vesebetegek a hypocalcaemia szempontjából fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, mint a cinakalcet-tel kezelt, dializált végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő bete- gek, ami feltehetően az alacsonyabb kiinduláskori kalcium-koncentrációval és/vagy a maradék vese- funkció meglétével magyarázható.

Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis

Egy kulcsfontosságú vizsgálatban 46 beteg (29 mellékpajzsmirigy-karcinómás, és 17 primer hyperparathyreosisban szenvedő beteg [akiknél a parathyroidectomiát nem tudták elvégezni vagy az ellenjavallt volt]) részesült cinakalcet kezelésben maximálisan 3 éven keresztül (átlag: 328 nap a mellékpajzsmirigykarcinómás és 347 nap a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegek esetében). A cinakalcet adagolása a naponta kétszer 30 mg-tól a naponta négyszer 90 mg-ig terjedő dózistarto- mányban történt. A vizsgálat elsődleges végpontja a szérum kalciumszint legalább 1 mg/dl (legalább 0,25 mmol/l)-es csökkenése volt. Mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegekben az átlagos szérum kalciumszint 14,1 mg/dl-ről 12,4 mg/dl-re (3,5 mmol/l-ről 3,1 mmol/l-re) csökkent, míg a primer hyperparathyreosis-ban szenvedő betegeknél a szérum kalciumszint 12,7 mg/dl-ről 10,4 mg/dl-re (3,2 mmol/l-ről 2,6 mmol/l-re) csökkent. A 29, mellékpajzsmirigy-karcinómás betegből 18 (62%), a 17, primer hyperparathyreosis-ban szenvedő betegből pedig 15 (88%) ért el ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l) mértékű szérum kalcium-koncentráció csökkenést.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Parareg orális adagolását követően a cinakalcet maximális plazmakoncentrációját mintegy 2–6 óra múlva éri el.

Az egyes vizsgálatok adatait összehasonlítva, a cinakalcet abszolút bioh sznosulása éhgyomrú egyé-

authorised

növeli meg a cinakalcet biológiai hasznosíthatóságát. A plazma cinakalcet-koncentrációjának fokozó- dása is hasonló mértékű, tekintet nélkül az elfogyasztott ételek zsírtartalmára.

nekben 20-25%-ra becsülhető. A Parareg táplálékkal együttlongertörténő alkalmazása mintegy 50–80%-kal

A felszívódást követően a cinakalcet koncentrációja bifázis s lefutással csökken, ahol a kezdeti fele- zési idő megközelítőleg 6 óra, míg a terminális felezési idő mintegy 30-40 óra. A steady state gyógyszerkoncentráció elérésére 7 napon belül kerül s r, minimális felhalmozódás mellett. A

cinakalcet AUC és Cmax értéke a naponta egyszeri 30 mg és 180 mg közötti dózistartományban meg- közelítőleg lineáris növekedést mutat. A felszívódás 200 mg feletti dózisok esetén telítődést mutat,

product

tulajdonítható. A cinakalcet

ami valószínűleg a vegyület gyenge fokú oldékonyságánakno

farmakokinetikája nem változik az idővel. Az eloszlási térfogat magas (megközelítőleg 1000 liter), ami széleskörű eloszlást jelez. A cinakalcet mintegy 97%-a kötődik a plazmafehérjékhez, és csak mi- nimális mennyiségben kerül be a vörösvértestekbe.

A cinakalcet metabolizmusában számos enzim vesz részt, elsősorban a CYP3A4 és a CYP1A2 (a CYP1A2 szerepének klinikai jellemzésére eddig még nem került sor). A keringésben megtalálható

főbb metabolitok inaktívak.

CYP2C8-at, CYP2C9-et, CYP2C19-et, és CYP3A4-et is, továbbá nem indukálja a CYP1A2-t, CYP2C19-et, ll. a CYP3A4-et.

InMedicinalvitro adatok al pján megállapítható, hogy a cinakalcet a CYP2D6 enzim erős gátlószere, viszont klinikailag relevá s koncentrációkban nem blokkol egyéb CYP izoenzimeket, ideértve a CYP1A2-t,

Egészség s önkénteseknek 75 mg-os radioaktívan jelzett dózisban történt adagolását követően a cinakalcet gyors és extenzív metabolizmuson esett keresztül oxidáció útján, melyet konjugáció köve- tett. A radioaktivitás kiürülésének elsődleges útvonala a metabolitok veséken át történő kiválasztódása volt. Az alkalmazott dózis megközelítőleg 80%-a volt visszanyerhető a vizeletből, míg mintegy 15%-a a székletből.

Időskorúak: A cinakalcet farmakokinetikájában az életkor következtében nem fordulnak elő klinikai- lag releváns eltérések.

Veseelégtelenség: A cinakalcet farmakokinetikai profilja enyhe, mérsékelt, illetve súlyos veseelégte- lenségben szenvedő, valamint hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel kezelt betegekben hasonló, mint az egészséges önkéntesek esetében.

Májelégtelenség: A cinakalcet farmakokinetikáját az enyhe májkárosodás nem befolyásolja érzékelhe- tően. Normál májfunkcióval rendelkező vizsgálati alanyokkal összehasonlítva a cinakalcet átlagos AUC értéke mintegy kétszer magasabb volt a mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő betegekben, illetve megközelítőleg négyszer magasabb volt a súlyosan májkárosodott személyek esetében. A cinakalcet átlagos felezési ideje mérsékelt és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekben sor- rendben 33%-kal és 70%-kal hosszabbodott meg. A cinakalcet fehérjékhez való kötődését a májfunk- ció romlása nem befolyásolta. Mivel az alkalmazott dózis a megfelelő biztonsági és hatásossági para- méterek figyelembevételével minden beteg esetében egyedileg kerül titrálásra, ezért a májkárosodás- ban szenvedő betegek esetében további dózismódosítást nem szükséges végezni (lásd 4.2. és 4.4. pont).

a CYP1A2 közvetítette metabolizmus indukciója miatt. Ha a beteg abbahagyjaauthoriseda dohányzást vagy do- hányozni kezd, a cinakalcet plazmaszintje változhat, és az adag módosítása válhat szükségessé.

Nem: A cinakalcet clearance-e nőkben alacsonyabb lehet, mint férfiakban. Mivel az adagot min en

beteg számára egyedileg határozzák meg, nem szükséges az adagolás további módosítása a n mi kü- lönbségek miatt.

Gyermekek és serdülőkorúak: A cinakalcet farmakokinetikáját < 18 éves életkorú betegek esetében eddig még nem tanulmányozták.

Dohányzás: A cinakalcet clearance-e magasabb dohányzókban, mint nemdohányzókban, valószínűleg

AUC alapján számított 4,4-szerese volt. A hímek és a nlongerőstények termékenységére nem gyakoroltak hatást a 180 mg/nap humán dózis egészen négyszereséig terjedő expozíciók sem (a naponta 360 mg

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A cinakalcet nyulakban nem bizonyult teratogénnek a szeku der hyperparathyreosis kezelésére alkal-

mazott maximális humán dózis (napi 180 mg) AUC alapján kiszámított 0,4-szeres dózisban. A nem-

teratogén dózis patkányban a szekunder hyperparathyre sis kezelésére alkalmazott maximális dózis

maximális klinikai dózissal kezelt betegek kicsi y populációjában a biztonsági ráhagyás értéke a fenti-

Vemhes patkányokban az alkalmazott legmagasabb dózis mellett a testtömeg és a táplálékfogyasztás enyhe fokú csökkenését tapasztalták. A magzati testtömeg csökkenését figyelték meg patkányban olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek következtében az anyaállatokban súlyos hypocalcaemia lépett fel. Nyulakban kimutatták, h gy a cinakalcet áthatol a méhlepényen.

ek mintegy felét teszi ki).

product

no

 

 

 

homályosságát f gyelték meg a rágcsálókban végzett ismételt adagolású toxikológiai és

A cinakalcet nem mutatott semmilyen genotoxikus vagy rákkeltő potenciált. A toxikológiai vizsgála- tokbólMedicinaleredő biztonsági ráhagyások értékei azért alacsonyak, mert az állatmodellekben fellépő hypocalcaemia beh tárolta az alkalmazható dózisok felső értékét. Szürkehályogot és a szemlencse

karcinogen tási vizsgálatokban, de nem észlelték sem kutyákban ill. majmokban, sem azokban a klini- kai vizsgálatokban, ahol ellenőrizték a szürkehályog-kialakulást. Ismert, hogy hypokalcaemia követ- keztéb n rágcsálókban szürkehályog fordulhat elő.

In vitro vizsgálatokban a szerotonin transzporterre és a KATP-csatornákra vonatkozó IC50-értékek sor- rendben 7- ill. 12-szer nagyobbak voltak, mint az ugyanolyan kísérleti körülmények között mért, kal- cium-érzékelő receptorokra vonatkozó EC50-értékek. Ennek klinikai jelentősége nem ismert, de nem zárható ki teljesen annak lehetősége, hogy a cinakalcet ezekre a másodlagos receptorokra is hat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Hidegenduzzadó keményítő (kukorica)

 

 

 

Mikrokristályos cellulóz

 

 

 

Povidon

 

 

 

 

Kroszpovidon

 

 

 

 

Magnézium-sztearát

 

 

authorised

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

 

 

 

 

 

Tabletta bevonat

 

 

 

 

Carnauba viasz

 

 

 

 

Opadry II, zöld:

(Laktóz-monohidrát, hipromellóz, titán-dioxid (E171), glicerin-

 

 

triacetát, Indigókármin (E132), sárga vas-oxid (E172)

Opadry, színtelen:

(Hipromellóz, macrogol)

 

Opacode fekete, nyomtató tinta: (Sellak máz (sellak), fekete vas-oxid (E172)

6.2

Inkompatibilitások

 

longer

 

 

 

 

Nem ismeretesek.

 

 

 

 

6.3

Felhasználhatósági időtartam

 

 

 

Buborékfólia:

4 év.

no

 

 

Palack:

4 év.

 

 

 

 

 

6.4

 

product

 

 

 

Különleges tárolási előírások

 

 

 

A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 tablettát tartalmazó Aclar/PVC/PVAc/Alumínium buborékfólia. Csomagolási egységek: 1 buborék-

den palack 30 tablettát tartalmaz.

fólia (14 tabletta), 2 buborékfólia (28 tabletta), 6 buborékfólia (84 tabletta) dobozonként. NagysMedicinalűrűségű pol etilénből (HDPE) készült palack nedvességkötő betéttel és garanciazárást biztosító poliészter gyűrűvel ellátott gyermek-biztonságizáras polipropilén kupakkal lezárva, 1 dobozban. Min-

Nem f ltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milánó

Olaszország

2004. október 22.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/293/005-007

EU/1/04/293/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 

 

 

 

authorised

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) in ernetes honlapján

(http://www.emea.europa.eu/) található.

 

 

 

 

 

no

longer

 

 

product

 

 

Medicinal

 

 

 

 

 

 

 

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Parareg 90 mg filmtabletta.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
90 mg cinakalcet tablettánként (hidroklorid formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3.

GYÓGYSZERFORMA

 

 

 

Filmtabletta (tabletta).

 

 

 

90 mg: Világoszöld, ovális, filmbevonatú tabletták “AMGEN” jelöléssel az egyik ldal n és “90”

megjelöléssel a másik oldalon.

 

 

authorised

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

 

4.1

Terápiás javallatok

 

 

 

longer

 

 

 

 

 

A szekunder hyperparathyreosis (HPT) kezelése végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD [end-stage

renal disease]) szenvedő betegekben, fenntartó dialízis terápia esetén.

 

 

 

no

 

 

A Parareg alkalmazható olyan terápiás gyakorlat részeként, amely szükség esetén foszfátkötő szereket

és/vagy D-vitamin szterolokat foglalhat magában (lásd 5.1 pont).

 

 

product

 

 

 

Hypercalcaemia csökkentése:

 

 

 

a mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél.

 

a primer hyperparathyreosis-ban szenvedő betegeknél, akiknél a szérum kalcium szintek alapján

 

(ahogy az a vonatkozó kezelési protokollokban meghatározásra került) a parathyroidectomia ja-

 

vallt lenne, de az klinikailag nem megfelelő / nem kivitelezhető, vagy ellenjavallt.

Medicinal

 

 

 

4.2

Adagolás és a ka mazás

 

 

 

Szájon át történő lk lm zásra. Javasolt a Parareg-et étkezés közben vagy röviddel azt követően be- venni, mivel v zsgálatok során kimutatták, hogy a cinakalcet biohasznosulása étkezés során történő bevétel mellett fokozódik (lásd 5.2. pont). A tablettákat egészben kell bevenni és nem szabad kisebb részekre osztani.

Májkárosodás

Nem szükséges a kezdő adag módosítása, de a mérsékelt, ill. súlyos májkárosodásban szenvedő bete- geket a dózisemelés és a fenntartó kezelés során szoros orvosi ellenőrzésben kell részesíteni (lásd a 4.4 és 5.2 pontokat).

Szekunder hyperparathyreosis

Felnőttek és időskorúak (> 65 év)

A javasolt kezdő dózis felnőtteknek naponta egyszer 30 mg. A Parareg adagját 2-4 hetes időközönként kell titrálni a napi egyszeri 180 mg maximális dózisig, a dializált betegekben elérendő, az intakt PTH (iPTH) assay segítségével meghatározott 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) parathormon (PTH) cél-

koncentráció eléréséhez. A PTH értékeket a Parareg bevételét követően legalább 12 órával kell meg- határozni. A kezelés során be kell tartani az aktuálisan érvényes terápiás irányelveket.

A PTH értékét a Parareg kezelés megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1-4 héttel meg kell határozni. A PTH ellenőrzésére a fenntartó kezelés alatt mintegy 1-3 havonta van szükség. A PTH koncentrációjának meghatározására vagy intakt PTH (iPTH), vagy biointakt PTH (biPTH) assayt lehet alkalmazni; a Parareg kezelés nem változtatja meg az iPTH és a biPTH közötti összefüggést.

A cinakalcet farmakokinetikai ill. farmakodinámiás (PK/PD) jellemzőit lásd az 5.1. pontban.

A dózistitrálás alatt a szérum kalcium-koncentrációját gyakran kell ellenőrizni, a Parareg kezelés

megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1 héten belül. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérum kalcium-koncentrációt kb. havonta kell meghatározni. Amennyiben a szérum kal- cium-koncentráció a normál tartomány alá csökkenne, meg kell tenni a megfelelő intézkedé k t (lásd 4.4. pont). Az egyidejűleg foszfátkötő szerekkel és/vagy D-vitamin szterolokkal folytatott terápiát szükség szerint módosítani kell.

Gyermekek és serdülőkorúak

Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis

authorised

A készítmény biztonságosságát és hatékonyságát 18 éven aluli betegekben eddig még nem tanulmá- nyozták.

kalcium-koncentráció normalizálása érdekében 2-4 heteslongeridőközönként kell növelni a következő ada- golási lépések szerint: naponta kétszer 30 mg, nap nta kétszer 60 mg, naponta kétszer 90 mg, naponta

Felnőttek és időskorúak (> 65 év)

A Parareg javasolt kezdő dózisa felnőtteknek naponta kétszer 30 mg. A Parareg adagolását a szérum

háromszor vagy négyszer 90 mg, ahogyan az szükséges a szérum calcium értéknek a normálérték felső

A Parareg kezelés megkezdésétől vagy alkalmazott dózisának megváltoztatásától számított 1 héten belül meg kell határozni a szérum kalcium-koncentrációt. A szükséges fenntartó dózis elérését követő- en a szérum kalcium-koncent ációt 2-3 havonta kell meghatározni. A Parareg adag maximumra eme-

határára vagy az alá történő csökkentéséhez. A klinikai vizsgálatokban a maximális dózis naponta

négyszer 90 mg volt.

product

no

 

 

 

lését követően a szérum kalciumszintet rendszeresen ellenőrizni kell; ha nem sikerül fenntartani a szé- Medicinalrum kalcium értékek k inikailag releváns mértékű csökkenését, meg kell fontolni a Parareg kezelés

abbahagyását (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülőkorúak

A készítmény biztonságosságát és hatékonyságát 18 éven aluli betegekben eddig még nem tanulmá- nyozták.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Konvulzív görcsrohamok

Három olyan klinikai vizsgálatban, amelyeket dializált krónikus vesebetegek körében végeztek, mind a Parareg, mind a placebo csoport tagjainak öt százaléka számolt be kórtörténetében konvulzív görcs- rohamokról a kiinduláskor. Ezekben a vizsgálatokban a Parareg-gel kezelt betegek 1,4%-ában, míg a placebóval kezelt betegek 0,4%-ában észleltek görcsrohamokat. Nem tisztázott, hogy mi a görcsroha-

mok gyakorisága terén jelentett különbség alapja, de a szérum kalcium-koncentráció szignifikáns csökkenése következtében a görcsküszöb alacsonyabbá válik.

Hipotenzió és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása

A posztmarketing biztonságossági ellenőrzések során károsodott kardiális funkciójú betegeknél egye- dülálló, idioszinkráziás esetekben előfordult hipotenzió és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása, ahol nem lehetett teljesen kizárni, hogy az események összefüggésben álltak a cinakalcet alkalmazásával, és amelyeket valószínűleg elősegített az alacsony szérum kalciumszint. A klinikai vizsgálati adatok szerint a hipotenzió a cinakalcet-et kapó betegek 7%-ában, és a placebót kapó betegek 12%-ában for- dult elő, a szívelégtelenség pedig a cinakalcet-et vagy placebót kapó betegek 2%-ában.

emelni a kalcium szérumszintjét. Amennyiben a hypocalcaemia tovább aauthorisedis fennmarad, csökkenteni kell a Parareg dózisát, vagy abba kell hagyni annak alkalmazását. A hypocalcaemia lehetséges megje-

Szérum kalcium

A Parareg kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegek esetében, akiknek (albuminra korr gált)

szérum kalcium-koncentrációja a normál tartomány alsó határa alatt van. Mivel a cinakalcet csökkenti

a kalcium szérumszintjét, a betegeket gondosan ellenőrizni kell a hypocalcaemia esetleges előfordulá-

sa tekintetében (lásd 4.2. pont). Azokban a dializált krónikus vesebetegekben, akik Parareg kezelésben

részesültek, a szérum kalcium-koncentráció értéke 4% esetében volt alacsonyabb, mint 7,5 mg/dl

(1,875 mmol/l). Hypocalcaemia bekövetkezése esetén kalciumot tartalmazó foszfátkötő szerek, D-

vitamin szterolok és/vagy a dializáló oldat kalcium-koncentrációjának korrigálása segítségével lehet

klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a cinakalcet-tellongerkezelt nem dializált, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypokalcémia (<8,4 mg/dl [2,1 mmol/l] szérum-kalciumszint) kocká-

lenési formái közé tartozhatnak a különféle érzészavarok, izomfájdalmak, izomgörcsök, tetánia és konvulziók.

A cinakalcet alkalmazása nem javallt nem dializált, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. A

zata, a cinakalcet-tel kezelt, dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegekkel összehasonlítva,

Általános

valószínűleg az alacsonyabb kiindulási kalciumszintnek és/vagy a maradék vesefunkció meglétének

köszönhetően.

product

no

 

 

 

Adinámiás csontelváltozások fejlődhetnek ki, ha a krónikus szuppresszió miatt az iPTH segítségével mért PTH-koncentráció tartósan a normál tartomány felső határának másfélszerese alá csökken.

Tesztoszteron-koncentráció

Amennyiben a Parareg kezelésben részesülő betegekben a PTH-koncentráció a javasolt céltartomány aláMedicinalcsökken, a Par reg és/vagy a D-vitamin szterolok dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni.

A t sztoszteron-koncentráció értéke végstádiumú vesebetegségben szenvedőkben gyakran található a normál tartomány alatt. Egy dializált, végstádiumú vesebetegek bevonásával elvégzett vizsgálatban 6 hónap elteltével a szabad tesztoszteron-koncentráció csökkenésének középértéke 31,3% volt a Parareg-gel kezelt betegek esetében, míg 16,3% a placebo-csoportban. Ezen vizsgálat nyílt típusú meghosszabbítása egy 3 éves periódus alatt nem igazolta sem a szabad, sem a teljes tesztoszteron-koncentráció további csökkenését a Parareg-gel kezelt betegeknél. A szérum tesztoszteron-koncentráció említett csökkenéseinek klinikai jelentősége nem ismeretes.

Májelégtelenség

A cinakalcet plazmakoncentrációja mérsékelt ill. súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh osztályozás) potenciálisan akár 2-4-szeresére is megnövekedhet, ezért az ilyen betegek esetében a Parareg óvatosan alkalmazandó és a kezelés során szoros ellenőrzés szükséges (lásd a 4.2 és az 5.2 pontokat).

Kölcsönhatások

A Parareg erős CYP3A4 és/vagy CYP1A2 gátlószerekkel vagy induktorokkal történő együttes adása- kor megfelelő körültekintéssel kell eljárni. Az ilyen esetekben szükségessé válhat a Parareg dózisának módosítása (lásd 4.5 pont).

Megfelelő körültekintéssel kell eljárni, ha a Parareg alkalmazása mellett egyénileg titrált, keskeny terápiás indexszel rendelkező olyan gyógyszerkészítményeket is adagolnak, amelyek lebontását első- sorban a CYP2D6 enzim végzi. Szükségessé válhat az egyidejűleg alkalmazott készítmények adagjá- nak módosítása (lásd 4.5 pont).

A cinakalcet plazmaszintje alacsonyabb lehet dohányzókban a CYP1A2 által közvetített metabolizmus indukciója következtében. Az adag módosítása válhat szükségessé, ha a beteg dohányozni k zd vagy abbahagyja a dohányzást a cinakalcet kezelés során (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerkészítmények hatása a cinakalcetre

A cinakalcet metabolizációját részben a CYP3A4 enzim végzi. A CYP3A4 erős blokkolójaként ismert

koncentrációja megközelítőleg kétszeresére emelkedett. A Parareg dózisánakauthorisedmódosítása válhat szük- ségessé az olyan esetekben, amikor a Parareg kezelésben részesülő b t get ennek az enzimnek valami-

ketokonazollal napi kétszeri 200 mg adagban történt egyidejű alkalmazás következtében a cinakalcet

Az in vitro adatok alapján a cinakalcet részben a CYP1A2longeráltal metabolizálódik. A dohányzás indu- kálja a CYP1A2-t; a megfigyelések szerint a cinakalcet clearance-e 36-38%-kal magasabb volt do-

lyen erős gátlószerével (pl. ketokonazol, itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir) vagy

indukálószerével (pl. rifampicin) kezdik el kezelni, vagy az ilyen kezelés abbahagyására kerül sor (lásd 4.4 pont).

hányzókban, mint nemdohányzókban. A CYP1A2 gátlóknak (pl. fluvoxamin, ciprofloxacin) a

cinakalcet plazmaszintjére kifejtett hatását nem anulmányozták. Az adag módosítása válhat szüksé-

product

no

gessé, ha a beteg dohányozni kezd, vagy abbahagyja a dohányzást, ill. egy erős CYP1A2 gátlóval vég- zett egyidejű kezelést elindítása vagy abbahagyása esetén.

Kalcium-karbonát: A kalcium-karb nát (egyszeri 1500 mg adag) együttes adagolása nem gyakorolt befolyást a cinakalcet farmak kinetikájára.

Sevelamer: A sevelamer (2400 mg naponta háromszor) együttes adagolása nem változtatta meg a cinakalcetMedicinalfarmakokinetikáját.

Pantoprazol: A pa toprazol (napi egyszeri 80 mg) együttes adagolása nem változtatta meg a cinakalcet farmakokinetikáját.

A cinakalcet hatása más gyógyszerkészítményekre

A P450 2D6 (CYP2D6) enzim által metabolizált gyógyszerkészítmények: a cinakalcet a CYP2D6 enzim erős gátlószere. A párhuzamosan alkalmazott gyógyszerkészítmények dózisainak korrekciója válhat szükségessé abban az esetben, ha a Parareg alkalmazása mellett individuálisan titrált, keskeny terápiás indexszel rendelkező olyan gyógyszerkészítményeket is adagolnak, amelyek lebontását első- sorban a CYP2D6 enzim végzi (pl. flecainid, propafenon, szívelégtelenség esetén alkalmazott metoprolol, dezipramin, nortriptilin, klomipramin) (lásd 4.4. pont).

Dezipramin: Napi egyszeri 90 mg cinakalcet egyidejű alkalmazása 50 mg dezipraminnal, ami egy, döntően a CYP2D6 által metabolizált triciklikus antidepresszáns, jelentősen, 3,6-szeresére emelte a dezipramin expozíciót (90%-os CI 3,0, 4,4) az extenzív CYP2D6 metabolizáló egyénekben.

Warfarin: A cinakalcet többszörös orális adagjai nem gyakoroltak befolyást a warfarin farmakokinetikájára vagy farmakodinámiájára (a protrombin-idő és a VII. véralvadási faktor meghatá- rozása alapján).

A cinakalcet R- vagy S-warfarinra gyakorolt hatásának hiánya, valamint a betegeknek történt többszö- ri adagolás következtében fellépő auto-indukció elmaradása azt jelzi, hogy a cinakalcet nem induktora a CYP3A4, CYP1A2 vagy CYP2C9 izoenzimeknek emberben.

Midazolám: A cinakalcet (90 mg) és a szájon át adott, CYP3A4- és CYP3A5-szubsztrát midazolám (2 mg) együttes alkalmazása nem változtatta meg a midazolám farmakokinetikáját. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a cinakalcet nincs hatással a CYP3A4 és a CYP3A5 által metabolizált gyógyszercsoportokra, pl. bizonyos immunszuppresszánsokra, beleértve a ciklosporint és a takrolimuszt.

4.6 Terhesség és szoptatás

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs klinikai adat a cinakalcet tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon ká- rosan befolyásoló hatásra. A vizsgálatok során nem figyeltek meg az embrióra/magzatra kifejtett toxi- citást, kivéve patkányokban a magzat súlyának csökkenését, mely olyan dózisok esetén fordult elő, amelyek az anyára nézve is toxikusak voltak (lásd 5.3 pont). A Parareg terhesség alatt csak abban az

esetben alkalmazható, ha a várható előnyök meghaladják a magzatot fenyegető potenciális kockázato-

kat.

longer

authorised

 

 

 

Nem ismeretes, hogy a cinakalcet kiválasztódik-e az emberi a yatejjel. A cinakalcet szoptató patká- nyokban magas tej per plazma aránnyal választódik ki az a yatejbe. Gondos haszon/kockázat kiértéke- lés után kell dönteni a szoptatás vagy a Parareg keze és abbahagyásáról.

 

no

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

product

 

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatá- saival kapcsolatos vizsgálatokat eddig még nem végeztek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Szekunder hyperparathyreosis

gek 31%-át és a placebóval kezeltek 19%-át, illetve a Parareg-gel kezelt betegek 27%-át és a placebó- val kezeltek 15%-át érintette. A betegek többsége esetében a hányinger és a hányás enyhe-mérsékelt súlyossági fokú, átmeneti jellegű volt. A kezelés nemkívánatos hatás miatti abbahagyásának fő oka hánying r (1% placebo; 5% cinakalcet) és hányás (<1% placebo; 4% cinakalcet) volt.

A kontrollált vizsgálatokból származó adatok 656 olyan betegre terjednek ki, akik Parareg, illetve 470 olyanMedicinalbetegre, akik p cebo kezelésben részesültek maximum 6 hónapon keresztül. A leggyakrabban jelentett nemkívá tos h tás a hányinger és hányás volt, amely sorrendben a Parareg-gel kezelt bete-

Az alább felsorolt mellékhatások – amelyek közé azok a nemkívánt események tartoznak, amelyeket a kettős-vak klinikai vizsgálatok során, az összefüggőség legalaposabb bizonyítékokra támaszkodó érté- kelése alapján legalább esetlegesen a cinakalcet kezelésnek tulajdoníthatónak értékeltek, és amelyek a placebo csoportban tapasztaltat meghaladó mértékben fordultak elő -, az alábbi konvenciónak megfe- lelően szerepelnek: nagyon gyakori (> 1/10); gyakori (> 1/100, < 1/10); nem gyakori (> 1/1000,

< 1/100); ritka (> 1/10 000, < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000).

Immunrendszeri betegségek

Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók

Anyagcsere és táplálkozási betegségek

Gyakori: anorexia.

Posztmarketing tapasztalat

Idegrendszeri betegségek

Gyakori: szédülés, paraesthesia.

Nem gyakori: konvulzív görcsrohamok.

Emésztőrendszeri betegségek

Nagyon gyakori: hányinger, hányás.

Nem gyakori: dyspepsia, hasmenés.

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei

Gyakori: kiütés.

Vázizom és kötőszöveti betegségek

authorised

 

Gyakori: myalgia.

 

Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók

 

Gyakori: asthenia.

 

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Gyakori: hypocalcaemia (lásd 4.4 pont), csökkent tesztoszteronszint (lásd 4.4pont).

Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosislonger

A Parareg biztonsági profilja ezekben a betegpopulációkban általában összhangban van a krónikus vesebetegségben szenvedők esetében megfigyeltekkel. Ezekben a betegpopulációkban mellékhatás- ként leggyakrabban hányinger és hányás jelentkezett.

A posztmarketing biztonságossági ellenőrzéseknosorán egyedülálló, idioszinkráziás esetekben előfordult

hipotenzió és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása cinakalcet-tel kezelt, károsodott kardiális funkci- ójú betegeknél.

4.9 Túladagolás

product

 

Dialíziskezelésben részesülő betegekben napi egyszeri 300 mg-ig megnövelt dózisokat biztonságosan

alkalmaztak.

 

Medicinal

 

A Parareg túladagolása hypocalcaemiához vezethet. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a hypocalcaemia tü eteire vonatkozóan, illetve tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Mivel a cinakalcet nagymértékben kötődik fehérjékhez, ezért a hemodialízis nem hatásos a túladagolás kezelé- sére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Anti-parathyroid szerek. ATC kód: H05BX01.

Hatásmechanizmus

A PTH elválasztás fő szabályozója a mellékpajzsmirigy fő sejtjének felszínén elhelyezkedő kalcium érzékelő receptor. A cinakalcet olyan kalcimimetikus vegyület, amely a kalcium érzékelő receptor extracelluláris kalciumra való érzékenységének fokozása útján közvetlenül csökkenti a PTH koncent- rációját. A PTH csökkenése maga után vonja a szérum kalcium-koncentráció következményes csök- kenését.

Szekunder hyperparathyreosis

A PTH-szint csökkenése korrelációban áll a cinakalcet koncentrációjával. Röviddel a gyógyszer bevé- telét követően a PTH szintje csökkenni kezd és mintegy 2-6 óra elteltével éri el mélypontját, amely megfelel a cinakalcet Cmax értékének. Ezután, azzal párhuzamosan, ahogyan a cinakalcet szint csök- kenni kezd, a PTH-koncentráció a beadás után eltelt mintegy 12. óráig emelkedik, majd ezt követően a PTH szuppresszió megközelítőleg állandó szinten marad a napi egyszeri adagolási időköz végéig. A Parareg-gel folytatott klinikai vizsgálatokban a PTH-koncentrációkat az adagolások közötti időszak végén határozták meg.

A steady-state állapot elérését követően a szérum kalcium-koncentrációja a következő gyógyszerbe- adás idejéig állandó szinten marad.

Három, 6-hónapos, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatot végeztekauthoriseddialízissel kezelt, nem

kontrollált szekunder hyperparathyreosis-os, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek körében

(n=1136). A vizsgálati alanyok demográfiai és kiinduláskori jellemzői reprezentatívak v ltak a sze- kunder hyperparathyreosisban szenvedő és dialíziskezelésben részesülő betegpopulációra. A

cinakalcet illetve a placebo csoportokban a 3 vizsgálatban a kiinduláskor mért iPTH-koncentrációk

átlagértéke 733 pg/ml, illetve 683 pg/ml (77,8 pmol/l illetve 72,4 pmol/l) volt. A vizsgálatba történt

bekapcsolódásuk idején a betegek 66%-a részesült kezelésben D-vitamin szterolokkal, továbbá > 90%

kapott foszfátkötő készítményeket. A cinakalcet kezelést kapott betegekben a standard ellátásban ré- szesülő és placebóval kezelt betegekhez képest az iPTH,longera szérum kalcium-foszfor szorzat (Ca x P), a

kalcium és a foszfor szignifikáns csökkenését észlelték, és ezek az r dmények következetesen megfi-

gyelhetők voltak mindhárom vizsgálatban. Az egyes vizsgálatokban a primer végpontot (a

≤ 250 pg/ml [≤ 26,5 pmol/l] iPTH értékkel rendelkező betegek részaránya) a cinakalcet kezelésben

részesülő betegek 41%-a, 46%-a és 35%-a érte el, szemben a placebóval kezelt betegek esetében re-

gisztrált 4%-kal, 7%-kal és 6%-kal. A cinakalcet keze ést kapott betegeknek megközelítőleg 60%-a ért el ≥ 30%-os csökkenést iPTH-szintjei tekintetében,noés ez a hatás következetesen érvényesült a kiindu-

Az iPTH és a Ca x P csökkenése egészen 12 hónapig tartó kezelés során is fennmaradt. A cinakalcet iPTH és a Ca x P értékeket, valamint a kalcium- és a foszfor-koncentrációkat csökkentő hatását nem befolyásolta a kiinduláskori iPTH vagy Ca x P-szint, a dialízis módja (peritoneális dialízis vagy hemodialízis), a dialízis időta tama, vagy az, hogy alkalmaztak-e D-vitamin szterolokat vagy sem.

láskori iPTH-szintek teljes spektrumán keresztül. A szérum Ca x P, kalcium és foszfor értékek átlagos csökkenése sorrendben 14%,product7% ill. 8% volt.

A PTH-szint csökkenései együtt jártak a csont-anyagcsere markerjeinek (csont-specifikus alkalikus foszfatáz,MedicinalN-telopeptid, csont-átalakulás és csont fibrózis) nem szignifikáns mértékű csökkenéseivel. A csonttörésekre és mellékpajzsmirigy eltávolításra 6 és 12 hónapos vizsgálatok összesített adatai alapján elvégzett Kaplan-Meier becslések értékei a cinakalcet csoportban szignifikánsan alacsonyab- bak voltak, m nt a kontroll csoportban.

A klinikai vizsgálati adatok alapján a dialízisben nem részesülő, szekunder hyperparathyreosisban

sz nv dő krónikus vesebetegekben a cinakalcet hasonló mértékben csökkentette a PTH-koncentrációt, mint a dialízissel kezelt, végstádiumú veseelégtelenségben és szekunder hyperparathyreosisban szen- vedő betegek esetében, de a hatásosságot, a relatív ártalmatlanságot, az optimális adagokat és a keze- lés célértékeit nem állapították meg a dialíziskezelés előtt álló, veseelégtelenségben szenvedő bete- gekben. Ezek a klinikai vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a dialízis kezelésben nem részesülő, cinakalcet-tel kezelt krónikus vesebetegek a hypocalcaemia szempontjából fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, mint a cinakalcet-tel kezelt, dializált végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő bete- gek, ami feltehetően az alacsonyabb kiinduláskori kalcium-koncentrációval és/vagy a maradék vese- funkció meglétével magyarázható.

Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis

Egy kulcsfontosságú vizsgálatban 46 beteg (29 mellékpajzsmirigy-karcinómás, és 17 primer hyperparathyreosisban szenvedő beteg [akiknél a parathyroidectomiát nem tudták elvégezni vagy az ellenjavallt volt]) részesült cinakalcet kezelésben maximálisan 3 éven keresztül (átlag: 328 nap a mel- lékpajzsmirigy-karcinómás és 347 nap a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegek esetében). A cinakalcet adagolása a naponta kétszer 30 mg-tól a naponta négyszer 90 mg-ig terjedő dózistarto- mányban történt. A vizsgálat elsődleges végpontja a szérum kalciumszint legalább 1 mg/dl (legalább 0,25 mmol/l)-es csökkenése volt. Mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegekben az átlagos szérum kalciumszint 14,1 mg/dl-ről 12,4 mg/dl-re (3,5 mmol/l-ről 3,1 mmol/l-re) csökkent, míg a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél a szérum kalciumszint 12,7 mg/dl-ről 10,4 mg/dl-re (3,2 mmol/l-ről 2,6 mmol/l-re) csökkent. A 29, mellékpajzsmirigy-karcinómás betegből 18 (62%), a 17, primer hyperparathyreosis-ban szenvedő betegből pedig 15 (88%) ért el ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l) mértékű szérum kalcium-koncentráció csökkenést.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Parareg orális adagolását követően a cinakalcet maximális plazmakoncentrációját mintegy 2–6 óra múlva éri el.

Az egyes vizsgálatok adatait összehasonlítva, a cinakalcet abszolút bioh sznosulása éhgyomrú egyé-

authorised

növeli meg a cinakalcet biológiai hasznosíthatóságát. A plazma cinakalcet-koncentrációjának fokozó- dása is hasonló mértékű, tekintet nélkül az elfogyasztott ételek zsírtartalmára.

nekben 20-25%-ra becsülhető. A Parareg táplálékkal együttlongertörténő alkalmazása mintegy 50–80%-kal

A felszívódást követően a cinakalcet koncentrációja bifázis s lefutással csökken, ahol a kezdeti fele- zési idő megközelítőleg 6 óra, míg a terminális felezési idő mintegy 30-40 óra. A steady state gyógyszerkoncentráció elérésére 7 napon belül kerül s r, minimális felhalmozódás mellett. A

cinakalcet AUC és Cmax értéke a naponta egyszeri 30 mg és 180 mg közötti dózistartományban meg- közelítőleg lineáris növekedést mutat. A felszívódás 200 mg feletti dózisok esetén telítődést mutat,

product

tulajdonítható. A cinakalcet

ami valószínűleg a vegyület gyenge fokú oldékonyságánakno

farmakokinetikája nem változik az idővel. Az eloszlási térfogat magas (megközelítőleg 1000 liter), ami széleskörű eloszlást jelez. A cinakalcet mintegy 97%-a kötődik a plazmafehérjékhez, és csak mi- nimális mennyiségben kerül be a vörösvértestekbe.

A cinakalcet metabolizmusában számos enzim vesz részt, elsősorban a CYP3A4 és a CYP1A2 (a CYP1A2 szerepének klinikai jellemzésére eddig még nem került sor). A keringésben megtalálható

főbb metabolitok inaktívak.

CYP2C8-at, CYP2C9-et, CYP2C19-et, és CYP3A4-et is, továbbá nem indukálja a CYP1A2-t, CYP2C19-et, ll. a CYP3A4-et.

InMedicinalvitro adatok al pján megállapítható, hogy a cinakalcet a CYP2D6 enzim erős gátlószere, viszont klinikailag relevá s koncentrációkban nem blokkol egyéb CYP izoenzimeket, ideértve a CYP1A2-t,

Egészség s önkénteseknek 75 mg-os radioaktívan jelzett dózisban történt adagolását követően a cinakalcet gyors és extenzív metabolizmuson esett keresztül oxidáció útján, melyet konjugáció köve- tett. A radioaktivitás kiürülésének elsődleges útvonala a metabolitok veséken át történő kiválasztódása volt. Az alkalmazott dózis megközelítőleg 80%-a volt visszanyerhető a vizeletből, míg mintegy 15%-a a székletből.

Időskorúak: A cinakalcet farmakokinetikájában az életkor következtében nem fordulnak elő klinikai- lag releváns eltérések.

Veseelégtelenség: A cinakalcet farmakokinetikai profilja enyhe, mérsékelt, illetve súlyos veseelégte- lenségben szenvedő, valamint hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel kezelt betegekben hasonló, mint az egészséges önkéntesek esetében.

Májelégtelenség: A cinakalcet farmakokinetikáját az enyhe májkárosodás nem befolyásolja érzékelhe- tően. Normál májfunkcióval rendelkező vizsgálati alanyokkal összehasonlítva a cinakalcet átlagos AUC értéke mintegy kétszer magasabb volt a mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő betegekben, illetve megközelítőleg négyszer magasabb volt a súlyosan májkárosodott személyek esetében. A cinakalcet átlagos felezési ideje mérsékelt és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekben sor- rendben 33%-kal és 70%-kal hosszabbodott meg. A cinakalcet fehérjékhez való kötődését a májfunk- ció romlása nem befolyásolta. Mivel az alkalmazott dózis a megfelelő biztonsági és hatásossági para- méterek figyelembevételével minden beteg esetében egyedileg kerül titrálásra, ezért a májkárosodás- ban szenvedő betegek esetében további dózismódosítást nem szükséges végezni (lásd 4.2. és 4.4. pont).

a CYP1A2 közvetítette metabolizmus indukciója miatt. Ha a beteg abbahagyjaauthoriseda dohányzást vagy do- hányozni kezd, a cinakalcet plazmaszintje változhat, és az adag módosítása válhat szükségessé.

Nem: A cinakalcet clearance-e nőkben alacsonyabb lehet, mint férfiakban. Mivel az adagot min en

beteg számára egyedileg határozzák meg, nem szükséges az adagolás további módosítása a n mi kü- lönbségek miatt.

Gyermekek és serdülőkorúak: A cinakalcet farmakokinetikáját < 18 éves életkorú betegek esetében eddig még nem tanulmányozták.

Dohányzás: A cinakalcet clearance-e magasabb dohányzókban, mint nemdohányzókban, valószínűleg

AUC alapján számított 4,4-szerese volt. A hímek és a nlongerőstények termékenységére nem gyakoroltak hatást a 180 mg/nap humán dózis egészen négyszereséig terjedő expozíciók sem (a naponta 360 mg

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A cinakalcet nyulakban nem bizonyult teratogénnek a szeku der hyperparathyreosis kezelésére alkal-

mazott maximális humán dózis (napi 180 mg) AUC alapján kiszámított 0,4-szeres dózisban. A nem-

teratogén dózis patkányban a szekunder hyperparathyre sis kezelésére alkalmazott maximális dózis

maximális klinikai dózissal kezelt betegek kicsi y populációjában a biztonsági ráhagyás értéke a fenti-

Vemhes patkányokban az alkalmazott legmagasabb dózis mellett a testtömeg és a táplálékfogyasztás enyhe fokú csökkenését tapasztalták. A magzati testtömeg csökkenését figyelték meg patkányban olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek következtében az anyaállatokban súlyos hypocalcaemia lépett fel. Nyulakban kimutatták, h gy a cinakalcet áthatol a méhlepényen.

ek mintegy felét teszi ki).

product

no

 

 

 

homályosságát f gyelték meg a rágcsálókban végzett ismételt adagolású toxikológiai és

A cinakalcet nem mutatott semmilyen genotoxikus vagy rákkeltő potenciált. A toxikológiai vizsgála- tokbólMedicinaleredő biztonsági ráhagyások értékei azért alacsonyak, mert az állatmodellekben fellépő hypocalcaemia beh tárolta az alkalmazható dózisok felső értékét. Szürkehályogot és a szemlencse

karcinogen tási vizsgálatokban, de nem észlelték sem kutyákban ill. majmokban, sem azokban a klini- kai vizsgálatokban, ahol ellenőrizték a szürkehályog-kialakulást. Ismert, hogy hypokalcaemia követ- keztéb n rágcsálókban szürkehályog fordulhat elő.

In vitro vizsgálatokban a szerotonin transzporterre és a KATP-csatornákra vonatkozó IC50-értékek sor- rendben 7- ill. 12-szer nagyobbak voltak, mint az ugyanolyan kísérleti körülmények között mért, kal- cium-érzékelő receptorokra vonatkozó EC50-értékek. Ennek klinikai jelentősége nem ismert, de nem zárható ki teljesen annak lehetősége, hogy a cinakalcet ezekre a másodlagos receptorokra is hat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Hidegenduzzadó keményítő (kukorica)

 

 

 

Mikrokristályos cellulóz

 

 

 

Povidon

 

 

 

 

Kroszpovidon

 

 

 

 

Magnézium-sztearát

 

 

authorised

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

 

 

 

 

 

Tabletta bevonat

 

 

 

 

Carnauba viasz

 

 

 

 

Opadry II, zöld:

(Laktóz-monohidrát, hipromellóz, titán-dioxid (E171), glicerin-

 

 

triacetát, Indigókármin (E132), sárga vas-oxid (E172)

Opadry, színtelen:

(Hipromellóz, macrogol)

 

Opacode fekete, nyomtató tinta: (Sellak máz (sellak), fekete vas-oxid (E172)

6.2

Inkompatibilitások

 

longer

 

 

 

 

Nem ismeretesek.

 

 

 

 

6.3

Felhasználhatósági időtartam

 

 

 

Buborékfólia:

4 év.

no

 

 

Palack:

4 év.

 

 

 

 

 

6.4

 

product

 

 

 

Különleges tárolási előírások

 

 

 

A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 tablettát tartalmazó Aclar/PVC/PVAc/Alumínium buborékfólia. Csomagolási egységek: 1 buborék-

den palack 30 tablettát tartalmaz.

fólia (14 tabletta), 2 buborékfólia (28 tabletta), 6 buborékfólia (84 tabletta) dobozonként. NagysMedicinalűrűségű pol etilénből (HDPE) készült palack nedvességkötő betéttel és garanciazárást biztosító poliészter gyűrűvel ellátott gyermek-biztonságizáras polipropilén kupakkal lezárva, 1 dobozban. Min-

Nem f ltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milánó

Olaszország

2004. október 22.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/293/009-011

EU/1/04/293/012

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 

 

 

 

authorised

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) in ernetes honlapján

(http://www.emea.europa.eu/) található.

 

 

 

 

 

no

longer

 

 

product

 

 

Medicinal

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája