Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pergoveris (follitropin alfa /lutropin alfa) – Alkalmazási előírás - G03GA30

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény nevePergoveris
ATC-kódG03GA30
Hatóanyagfollitropin alfa /lutropin alfa
GyártóMerck Serono Europe Ltd.  

1.A GYÓGYSZER NEVE

Pergoveris 150 NE/75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 NE (11 mikrogrammal egyenértékű) alfa-follitropin* (r-hFSH) és 75 NE (3 mikrogrammnak megfelelő) alfa-lutropin* (r-hLH) injekciós üvegenként.

A feloldást követően az oldat milliliterenként 150 NE r-hFSH-t és 75 NE r-hLH-t tartalmaz.

*géntechnológiai eljárással módosított kínai hörcsög ovarium (Chinese Hamster Ovary, CHO) sejtvonalban állítják elő.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: fehér vagy törtfehér színű, liofilizált pellet.

Oldószer: átlátszó, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Pergoveris súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő felnőtt nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott.

A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket az 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén szérum-LH-szinttel defininálták.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Pergoveris kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

Adagolás

Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotrop hypogonadismus) következtében anovulatiós nőbetegek esetében a Pergoveris-kezelés célja egyetlen Graaf-tüsző beérésének előidézése, amelyből humán koriongonadotropin (hCG) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A Pergoveris-t naponta adott injekciós kúraként kell alkalmazni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak, és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.

A kezelést a beteg reakciói alapján kell egyénre szabni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén válasz mértéke alapján.

A javasolt adagolás napi egy injekciós üveg Pergoveris adásával kezdődik. Kevesebb mint napi egy injekciós üveg alkalmazása esetén az alfa-lutropin elégtelen mennyisége miatt a kívánt follikuláris válasz elmaradhat (lásd 5.1 pont).

Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE dózisemeléssel célszerű elvégezni egy engedélyezett alfa-follitropin készítménnyel. Elfogadható lehet egyetlen ciklusban legfeljebb 5 hétre növelni a stimulációs kezelés időtartamát.

Optimális hatás elérésekor 24-48 órával a legutolsó Pergoveris injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5000 NE-10000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető.

Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció után a luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.

Túlzott mértékű hatás elérésekor abba kell hagyni a kezelést, és a hCG injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb FSH adaggal.

Speciális populációk

Idősek

A Pergoverisnek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát idős populáció esetében nem igazolták.

Csökkent vese- vagy májfunkció

A gyógyszer biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját csökkent vese- vagy májfunkciójú betegek esetében nem igazolták.

Gyermekek és serdülők

Ennek a gyógyszernek gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A Pergoveris subcutan alkalmazásra való. Az első injekciót közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A port közvetlenül használat előtt, a mellékelt oldószerben kell feloldani. Öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően betanított, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A Pergoveris nem alkalmazható:

a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén;

a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretelen eredetű petefészek megnagyobbodás vagy petefészek cysta esetén;

ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;

petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.

Pergoveris-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem érhető el:

primer ovariumelégtelenségben;

a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;

az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen fibroid daganatai esetén.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Pergoveris erős gonadotropin-hatású anyagot tartalmaz, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet, és kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben jártas orvosok alkalmazhatják.

A gonadotropin-kezelés némi időráfordítást követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá azt, hogy megfelelő ellenőrző lehetőségek álljanak rendelkezésre. Nőbetegek kezelésekor a Pergoveris biztonságos és hatékony alkalmazása érdekében a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH/LH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni.

Porphyria

A porphyriában szenvedő betegeket, vagy azokat, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul, a Pergoveris-kezelés alatt szorosan monitorozni kell. Ezeknél a betegeknél a Pergoveris növelheti az akut porphyriás rohamok kialakulásának kockázatát. Az állapot rosszabbodása vagy első jelentkezése a kezelés megszakítását teheti szükségessé.

Nők kezelése

A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Azok a betegek, akikben a tüszőfejlődést serkentik, az esetlegesen fokozott ösztrogéntermelés és többszörös tüszőérés tekintetében fokozottan ki vannak téve a hyperstimuláció veszélyének.

Ovarium hyperstimulációs szindróma (OHSS)

Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható hatása. Gyakrabban fordul elő polycystas ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.

A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, amelyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül az érpermeabilitás fokozódása következtében peritonealis, pleuralis, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki.

Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás; a petefészek jelentős megnagyobbodása; súlygyarapodás; dyspnoe; oliguria; gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés.

A kivizsgálás hypovolaemiára, haemoconcentratióra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre és thromboemboliás eseményekre deríthet fényt.

Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet.

Az OHSS kialakulását eredményező független kockázati tényezők közé tartozik a fiatal életk or, az alacsony testtömeg, polycystás ovarium syndroma, nagyobb dózisú exogén gonadotrop hormon beadása, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint (>900 pg/ml vagy

> 3300 pmol/l anovulatióban), korábbi OHSS epizódok és a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma (3 folliculus ≥ 14 mm átmérővel anovulatio esetén).

Az ajánlott Pergoveris és FSH adagolás és alkalmazási séma betartása minimálisra csökkentheti az ovarium hyperstimuláció kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.

Bizonyíték van arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az OHSS tünetei jelentkeznek, úgymint > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum ösztradiolszint és/vagy a folliculusok száma összesen ≥ 40, javasolt mellőzni a hCG beadását, és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat,

és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés befejezése után alakul ki és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Az OHSS a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Ezért a hCG beadása után legalább 2hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát.

Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a gonadotropin kezelést (ha ez még nem történt meg). A beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőknél gyakrabban fordul elő.

Amennyiben OHSS kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását.

Ovarium torzió

Más gonadotropinokkal történő kezelés után a petefészek megcsavarodásáról számoltak be. Ez kapcsolatban lehet más rizikótényezőkkel, mint például OHSS, terhesség, korábbi hasi műtét, kórelőzményben szereplő ovarium torzió, korábbi vagy jelenlegi ovarium cysta és polycystás ovarium szindróma. A petefészek csökkent vérellátása miatti károsodás korai diagnózissal és az azonnali detorzióval csökkenthető.

Többes terhesség

Ovuláció-indukció kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség és szülés. Ez az esetek zömében ikerterhesség.Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát.

A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. Ha a többes terhesség kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását.

A terhesség elvesztése

A tüszőérés serkentésével végzett ovuláció-indukció esetén a terhesség az általános népességben

észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel vagy az abortusz más formájával.

Méhen kívüli terhesség

A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az asszisztált reprodukciós technológiák (ART) alkalmazását követően a méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban.

A reproduktív rendszer daganatai

A több alkalommal végzett meddőségi kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.

Veleszületett rendellenességek

ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza.

Thromboemboliás szövődmények

Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek vagy a thromboemboliás események veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, thrombophilia vagy súlyos obesitás (testtömeg-index > 30 kg/m2) fennállása esetén a gonadotropin-kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin-kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás események kialakulásának veszélye.

Nátrium tartalom

A Pergoveris kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Pergoveris-t nem lehet egyazon injekcióban, más gyógyszerrel összekeverve beadni, kivéve az alfa-follitropint, amiről klinikai vizsgálatokban igazolták, hogy egyidejű beadása nem befolyásolja jelentősen a hatóanyagok aktivitását, stabilitását, farmakokinetikai, illetve farmakodinámiás tulajdonságait.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Pergoverisnek terhesség ideje alatt nincs releváns alkalmazása. A rendelkezésre álló, korlátozott számú, exponált terhességek adatai szerint a kontrollált ovarium stimulációt követően az alfa-follitropinnak és az alfa-lutropinnak nincs a terhességre, az embrionális vagy a foetalis fejlődésre, a szülésre vagy a postnatális fejlődésre gyakorolt mellékhatása. Az állatkísérletek alatt nem igazolták a gonadotropinok teratogén hatását. A klinikai adatok nem elegendőek arra, hogy terhesség alatti alkalmazása esetén kizárják a Pergoveris teratogén hatását.

Szoptatás

A szoptatás ideje alatt a Pergoveris alkalmazása nem javallott.

Termékenység

A Pergoveris alkalmazása terméketlenség esetén javallott (lásd 4.1 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Pergoveris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészek cysta és lokális reakciók az injekció

beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos OHSS-t gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont).

A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatásokat az alábbiakban soroltuk fel a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása és a gyakorisági kategóriák szerint. A használt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 –

< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka: Közepes vagy súlyos túlérzékenységi reakciók beleértve az anaphylaxiás reakciókat és a sokkot.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Fejfájás

Érbetegségek és tünetek

Nagyon ritka:

Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon ritka:

Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

Hasi fájdalom és puffadás, hasi diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Petefészek cysta

Gyakori:

Emlőfájdalom, kismedencei fájdalom, enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a

 

kapcsolódó tüneteket).

Nem gyakori:

Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont).

Ritka:

A súlyos OHSS szövődménye.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Az injekció helyén fellépő enyhétől a súlyosig terjedő reakciók (pl. fájdalom, erythema, haematoma, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció helyén).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Tünetek

A Pergoveris túladagolásának következményei nem ismertek. Azonban az OHSS kialakulásának lehetősége fennáll, amelyről további leírás a 4.4 pontban található.

Kezelés

Tüneti kezelés.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok. ATC kód: G03GA30

A Pergoveris kínai hörcsög ovarium (chinese hamster ovary, CHO) sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán folliculus stimuláló hormont (alfa-follitropin, r-hFSH) és rekombináns humán luteinizáló hormont (alfa-lutropin, r-hLH) tartalmazó készítmény.

Hatásmechanizmus

Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nőkön klinikai vizsgálatok igazolják az alfa-follitropin és alfa-lutropin kombináció hatásosságát.

LH- és FSH-hiányban szenvedő, nem ovuláló nőkben a tüszőérés alfa-lutropinnal történő stimulálásának elsődleges hatása a fokozott ösztradiol-termelés a tüszőkben, melyek növekedését az FSH stimulálja.

Farmakodinámiás hatások

Klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni azonban, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. Ezekben a vizsgálatokban a ciklusonként mért ovulációs ráta 70 – 75% között mozgott.

Klinikai hatásosság

Az r-hLH megfelelő adagolását egy 1,2 NE/l alatti endogén LH-szintű, hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nők részvételével folytatott klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Napi 75 NE r-hLH (150 NE r-hFSH-val kombinálva) kielégítő tüszőérést és ösztrogénszintet eredményezett. Napi 25 NE r-hLH mellett viszont (szintén 150 NE r-hFSH-val kombinálva) a tüszőérés elégtelen maradt.

Így kevesebb, mint napi egy injekciós üveg Pergoveris alkalmazása mellett az LH-aktivitás túl alacsony lehet a megfelelő tüszőérés biztosításához.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin együttes farmakokinetikai profilja megfelel a külön-külön alkalmazott alfa-follitropinénak és alfa-lutropinénak.

Alfa-follitropin

Eloszlás

Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris folyadéktérben oszlik el, kezdeti felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat 10 liter.

A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros akkumuláció észlelhető, a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén az alfa-follitropin mérhetetlen LH-szintek ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a szteroid-képződést.

Elimináció

A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből.

Alfa-lutropin

Eloszlás

Intravénás beadást követően az alfa-lutropin gyorsan megoszlik, és kezdeti felezési ideje hozzávetőleg egy óra, és a szervezetből 10-12 óra terminális felezési idővel ürül. Az egyensúlyi állapot megoszlási térfogata hozzávetőleg 10-14 liter. Az AUC alapján mérve az alfa-lutropin lineáris farmakokinetikát mutat, mely egyenesen arányos a bevitt dózissal.

Subcutan beadást követően az abszolút biohasznosulás körülbelül 60%, a terminális felezési idő némileg megnyúlt. Az alfa-lutropin farmakokinetikája az alfa-lutropin egyszeri, illetve ismételt beadását követően hasonlónak bizonyult, és az alfa-lutropin akkumulációs aránya is minimális. A szervezetben való átlagos tartózkodási idő hozzávetőleg 5 óra.

Elimináció

A teljes clearance megközelítőleg 2 liter/óra, a bevitt dózisnak pedig kevesebb mint 5%-a ürül ki a vizelettel.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Alfa-follitropinnal történő egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás.

A Pergoveris-szel végzett klinikai vizsgálatok során liofilizált gyógyszerformát alkalmaztak. A liofilizált és a folyékony gyógyszerforma összehasonlítására végzett klinikai vizsgálat a két gyógyszerforma biológiai egyenértékűségét igazolta.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítményalkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Por:

Szacharóz

Poliszorbát 20

Metionin

Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát

Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát

Koncentrált foszforsav (a pH beállításához)

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Oldószer:

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üvegek

3 év.

Elkészített oldat

A Pregoveris a csomagolás felnyitása és az oldat elkészítése után azonnali és egyszeri felhasználásra alkamas. Ezért az oldat a felnyitást és az elkészítést követően nem tárolható.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Por: bromobutil gumidugóval és rollnizott alumínium kupakkal ellátott 3 ml-es (I-es típusú) injekciós üveg.

1 injekciós üveg 11 mikrogramm r-hFSH-t és 3 mikrogramm r-hLH-t tartalmaz.

Oldószer: teflon bevonatú gumidugóval és rollnizott alumínium kupakkal ellátott 3 ml-es (I-es típusú) injekciós üveg.

Egy oldószertartalmú injekciós üveg 1 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz.

1, 3 vagy 10 injekciós üveget és megfelelő számú oldószert (1, 3 és 10 injekciós üveg) tartalmazó egységcsomag.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A felbontott és feloldott készítményt azonnal fel kell használni, és kizárólag egyszer alkalmazható.

Elkészítés

Az elkészített oldat pH-értéke: 6,5 – 7,5.

Használat előtt a Pergoveris-t óvatos körkörös mozgással kell feloldani az oldószerben. A zavaros színű vagy oldhatatlan részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni.

A Pergoveris-t össze lehet vegyíteni alfa-follitropinnal és egyazon injekcióban be lehet adni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Egyesült Királyság

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/07/396/001

EU/1/07/396/002

EU/1/07/396/003

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. május 22.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pergoveris (300 NE + 150 NE)/0,48 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

300 NE (22 mikrogrammnak megfelelő) alfa-follitropin* (r-hFSH) és 150 NE (6 mikrogrammnak megfelelő) alfa-lutropin* (r-hLH) 0,48 ml oldatban többadagos előretöltött injekciós tollanként.

* kínai hörcsög ovarium (Chinese Hamster Ovary, CHO) sejtvonalon, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán alfa-follitropin és rekombináns humán alfa-lutropin.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat.

Az oldat pH-ja 6,5-7,5, ozmolalitása 250-400 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Pergoveris súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő felnőtt nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott.

A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket az 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén szérum-LH-szinttel defininálták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Pergoveris kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

Adagolás

Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotrop hypogonadismus) következtében anovulatiós nőbetegek esetében a Pergoveris-kezelés célja egyetlen Graaf-tüsző beérésének előidézése, amelyből humán koriongonadotropin (hCG) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A Pergoveris-t naponta adott injekciós kúraként kell alkalmazni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak, és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.

A kezelést a beteg reakciói alapján kell egyénre szabni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén válasz mértéke alapján.

Az adagolási rend a Pergoveris ajánlott adagjával kezdődik, ami napi 150 NE r-hFSH-t/75 NE r-hLH-t tartalmaz. A Pergoveris ajánlott dózisánál kisebb napi adag alkalmazása esetén az alfa-lutropin elégtelen mennyisége miatt a kívánt follikuláris válasz elmaradhat (lásd 5.1 pont).

Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE dózisemeléssel célszerű elvégezni egy engedélyezett alfa-follitropin készítménnyel. Elfogadható lehet egyetlen ciklusban legfeljebb 5 hétre növelni a stimulációs kezelés időtartamát.

Optimális hatás elérésekor 24-48 órával a legutolsó Pergoveris injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5000 NE-10000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető.

Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció után a luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.

Túlzott mértékű hatás elérésekor abba kell hagyni a kezelést, és a hCG injekciót sem szaba d beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb FSH adaggal.

Speciális populációk

Idősek

A Pergoverisnek idős populációban nincs releváns alkalmazása. Agyógyszer biztonságosságát és hatásosságát idős populáció esetében nem igazolták.

Csökkent vese- vagy májfunkció

A gyógyszer biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját csökkent vese- vagy májfunkciójú betegek esetében nem igazolták.

Gyermekek és serdülők

Ennek a gyógyszernek gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A Pergoveris subcutan alkalmazásra való. Az első injekciót közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. Öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően betanított, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.

A gyógyszer alkalmazására vonatkozó előírásokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A Pergoveris nem alkalmazható:

a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén;

a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretelen eredetű petefészek megnagyobbodás vagy petefészek cysta esetén;

ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;

petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.

Pergoveris-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem érhető el:

primer ovariumelégtelenségben;

a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;

az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen fibroid daganatai esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Pergoveris erős gonadotropin-hatású anyagot tartalmaz, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet, és kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben jártas orvosok alkalmazhatják.

A gonadotropin-kezelés némi időráfordítást követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá azt, hogy megfelelő ellenőrző lehetőségek álljanak rendelkezésre.

Nőbetegek kezelésekor a Pergoveris biztonságos és hatékony alkalmazása érdekében a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH/LH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni.

Porphyria

A porphyriában szenvedő betegeket, vagy azokat, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul, a Pergoveris-kezelés alatt szorosan monitorozni kell. Ezeknél a betegeknél a Pergoveris növelheti az akut porphyriás rohamok kialakulásának kockázatát. Az állapot rosszabbodása vagy első jelentkezése a kezelés megszakítását teheti szükségessé.

Nők kezelése

A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Azok a betegek, akikben a tüszőfejlődést serkentik, az esetlegesen fokozott ösztrogéntermelés és többszörös tüszőérés tekintetében fokozottan ki vannak téve a hyperstimuláció veszélyének.

Ovarium hyperstimulációs szindróma (OHSS)

Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható hatása. Gyakrabban fordul elő polycystas ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.

A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, amelyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül az érpermeabilitás fokozódása következtében peritonealis, pleuralis, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki.

Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás ; a petefészek jelentős megnagyobbodása; súlygyarapodás; dyspnoe; oliguria; gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés.

A kivizsgálás hypovolaemiára, haemoconcentratióra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre és thromboemboliás eseményekre deríthet fényt.

Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet.

Az OHSS kialakulását eredményező független kockázati tényezők közé tartozik a fiatal életkor, az alacsony testtömeg, polycystás ovarium syndroma, nagyobb dózisú exogén gonadotrop hormon beadása, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint (> 900 pg/ml vagy

> 3300 pmol/l anovulatióban), korábbi OHSS epizódok és a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma (3 folliculus ≥ 14 mm átmérővel anovulatio esetén).

Az ajánlott Pergoveris és FSH adagolás és alkalmazási séma betartása minimálisra csökkentheti az ovarium hyperstimuláció kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.

Bizonyíték van arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az OHSS tünetei jelentkeznek, úgymint > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum ösztradiolszint és/vagy a

folliculusok száma összesen ≥ 40, javasolt mellőzni a hCG beadását, és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat,

és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés befejezése után alakul ki és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Az OHSS a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát.

Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a gonadotropin kezelést (ha ez még nem történt meg). A beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőknél gyakrabban fordul elő.

Amennyiben OHSS kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását.

Ovarium torzió

Más gonadotropinokkal történő kezelés után a petefészek megcsavarodásáról számoltak be. Ez kapcsolatban lehet más rizikótényezőkkel, mint például OHSS, terhesség, korábbi hasi műtét, kórelőzményben szereplő ovarium torzió, korábbi vagy jelenlegi ovarium cysta és polycystás ovarium szindróma. A petefészek csökkent vérellátása miatti károsodás korai diagnózissal és az azonnali detorzióval csökkenthető.

Többes terhesség

Ovuláció-indukció kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség és szülés. Ez az esetek zömében ikerterhesség.Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát.

A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. Ha a többes terhesség kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását.

A terhesség elvesztése

A tüszőérés serkentésével végzett ovuláció-indukció esetén a terhesség az általános népességben

észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel vagy az abortusz más formájával.

Méhen kívüli terhesség

A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás.Az asszisztált reprodukciós technológiák (ART) alkalmazását követően a méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban.

A reproduktív rendszer daganatai

A több alkalommal végzett meddőségi kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.

Veleszületett rendellenességek

ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza.

Thromboemboliás szövődmények

Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek vagy a thromboemboliás események veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, thrombophilia vagy súlyos obesitás (testtömeg-index > 30 kg/m2) fennállása esetén a gonadotropin-kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin-kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás események kialakulásának veszélye.

Nátrium tartalom

A Pergoveris kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az előretöltött injekciós tollban található Pergoveris oldatos injekciót tilos más gyógyszerekkel keverve, egyazon injekcióban beadni.

Az előretöltött injekciós tollban található Pergoveris oldatos injekció alkalmazható egy engedélyezett alfa-follitropin készítménnyel egyidejűleg, külön injekcióban beadva.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Pergoverisnek terhesség ideje alatt nincs releváns alkalmazása. A rendelkezésre álló, korlátozott számú, exponált terhességek adatai szerint a kontrollált ovarium stimulációt követően az alfa-follitropinnak és az alfa-lutropinnak nincs a terhességre, az embrionális vagy a foetalis fejlődésre, a szülésre vagy a postnatális fejlődésre gyakorolt mellékhatása. Az állatkísérletek alatt nem igazolták a gonadotropinok teratogén hatását. A klinikai adatok nem elegendőek arra, hogy terhesség alatti alkalmazása esetén kizárják a Pergoveris teratogén hatását.

Szoptatás

A szoptatás ideje alatt a Pergoveris alkalmazása nem javallott.

Termékenység

A Pergoveris alkalmazása terméketlenség esetén javallott (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Pergoveris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez ésa gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészek cysta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos OHSS-t gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont).

A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan

(lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatásokat az alábbiakban soroltuk fel a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása és a gyakorisági kategóriák szerint. A használt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 –

< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka: Közepes vagy súlyos túlérzékenységi reakciók beleértve az anaphylaxiás reakciókat és a sokkot.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Fejfájás

Érbetegségek és tünetek

Nagyon ritka:

Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon ritka:

Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

Hasi fájdalom és puffadás, hasi diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Petefészek cysta

Gyakori:

Emlőfájdalom, kismedencei fájdalom, enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a

 

kapcsolódó tüneteket).

Nem gyakori:

Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont).

Ritka:

A súlyos OHSS szövődménye.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Az injekció helyén fellépő enyhétől a súlyosig terjedő reakciók (pl. fájdalom, erythema, haematoma, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció helyén).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Pergoveris túladagolásának következményei nem ismertek. Azonban az OHSS kialakulásának lehetősége fennáll, amelyről további leírás a 4.4 pontban található.

Kezelés

Tüneti kezelés.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok. ATC kód: G03GA30

A Pergoveris kínai hörcsög ovarium (chinese hamster ovary, CHO) sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán folliculus stimuláló hormont (alfa-follitropin, r-hFSH) és rekombináns humán luteinizáló hormont (alfa-lutropin, r-hLH) tartalmazó készítmény.

Hatásmechanizmus

Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nőkön klinikai vizsgálatok igazolják az alfa-follitropin és alfa-lutropin kombináció hatásosságát.

LH- és FSH-hiányban szenvedő, nem ovuláló nőkben a tüszőérés alfa-lutropinnal történő stimulálásának elsődleges hatása a fokozott ösztradiol-termelés a tüszőkben, melyek növekedését az

FSH stimulálja.

Farmakodinámiás hatások

Klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni azonban, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. Ezekben a vizsgálatokban a ciklusonként mért ovulációs ráta 70 – 75% között mozgott.

Klinikai hatásosság

Az r-hLH megfelelő adagolását egy 1,2 NE/l alatti endogén LH-szintű, hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nők részvételével folytatott klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Napi 75 NE r-hLH (150 NE r-hFSH-val kombinálva) kielégítő tüszőérést és ösztrogénszintet eredményezett. Napi 25 NE r-hLH mellett viszont (szintén 150 NE r-hFSH-val kombinálva) a tüszőérés elégtelen maradt.

Így a napi 75 NE r-hLH-nál kevesebbet tartalmazó Pergoveris alkalmazása mellett az LH-aktivitás túl alacsony lehet a megfelelő tüszőérés biztosításához.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin együttes farmakokinetikai profilja megfelel a külön-külön alkalmazott alfa-follitropinénak és alfa-lutropinénak.

Alfa-follitropin

Eloszlás

Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris folyadéktérben oszlik el, kezdeti felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat 10 liter.

A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros akkumuláció észlelhető, a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén az alfa-follitropin mérhetetlen LH-szintek ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a szteroid-képződést.

Elimináció

A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből.

Alfa-lutropin

Eloszlás

Intravénás beadást követően az alfa-lutropin gyorsan megoszlik, és kezdeti felezési ideje hozzávetőleg egy óra, és a szervezetből 10-12 óra terminális felezési idővel ürül. Az egyensúlyi állapot megoszlási térfogata hozzávetőleg 10-14 liter. Az AUC alapján mérve az alfa-lutropin lineáris farmakokinetikát mutat, mely egyenesen arányos a bevitt dózissal.

Subcutan beadást követően az abszolút biohasznosulás körülbelül 60%, a terminális felezési idő némileg megnyúlt. Az alfa-lutropin farmakokinetikája az alfa-lutropin egyszeri, illetve ismételt beadását követően hasonlónak bizonyult, és az alfa-lutropin akkumulációs aránya is minimális. A szervezetben való átlagos tartózkodási idő hozzávetőleg 5 óra.

Elimináció

A teljes clearance megközelítőleg 2 liter/óra, a bevitt dózisnak pedig kevesebb mint 5%-a ürül ki a vizelettel.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Alfa-follitropinnal történő egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás.

A Pergoveris-szel végzett klinikai vizsgálatok során liofilizált gyógyszerformát alkalmaztak. A liofilizált és a folyékony gyógyszerforma összehasonlítására végzett klinikai vizsgálat a két gyógyszerforma biológiai egyenértékűségét igazolta.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítményalkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz

Arginin-monohidroklorid

Poloxamer 188

Metionin

Fenol

Dinátrium-foszfát-dihidrát

Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Koncentrált foszforsav (a pH beállításához)

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását 25°C-on tárolva 28 napig igazoltan megőrzi.

Felbontás után a készítmény 25°C-on legfeljebb 28 napon át tárolható. A febontás utáni egyéb tárolási időkért és körülményekért a felhasználót terheli a felelősség.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A felbontás utáni tárolási előírásokat illetően lásd 6.3 pont.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, 3 ml-es üveg patron (I-es típusú boroszilikát üveg szürke brómbutil gumi dugattyú

ütközővel és szürke gumidugó szeptummal ellátott, alumíniumból készült rollnizott kupakkal) előre összeszerelve egy előretöltött injekciós tollban.

A Pergoveris (300 NE + 150 NE)/0,48 ml előretöltött injekciós tollanként 0,48 ml oldatos injekciót tartalmaz, és két, 150 NE/75 NE Pergoveris-adag beadására alkalmas.

1 db Pergoveris (300 NE + 150 NE)/0,48 ml előretöltött injekciós tollat és 5 db injekciós tűt tartalmazó csomag.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Kizárólag tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A gyógyszer alkalmazására vonatkozó utasításokat illetően lásd a betegtájékoztató „Használati utasítás” című részét.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Egyesült Királyság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/07/396/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pergoveris (450 NE + 225 NE)/0,72 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

450 NE (33 mikrogrammnak megfelelő) alfa-follitropin* (r-hFSH) és 225 NE (9 mikrogrammnak megfelelő) alfa-lutropin* (r-hLH) 0,72 ml oldatban többadagos előretöltött injekciós tollanként.

* kínai hörcsög ovarium (Chinese Hamster Ovary, CHO) sejtvonalon, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán alfa-follitropin és rekombináns humán alfa-lutropin.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat.

Az oldat pH-ja 6,5-7,5, ozmolalitása 250-400 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Pergoveris súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő felnőtt nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott.

A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket az 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén szérum-LH-szinttel defininálták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Pergoveris kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

Adagolás

Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotrop hypogonadismus) következtében anovulatiós nőbetegek esetében a Pergoveris-kezelés célja egyetlen Graaf-tüsző beérésének előidézése, amelyből humán koriongonadotropin (hCG) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt.A Pergoveris-t naponta adott injekciós kúraként kell alkalmazni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak, és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.

A kezelést a beteg reakciói alapján kell egyénre szabni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén válasz mértéke alapján.

Az adagolási rend a Pergoveris ajánlott adagjával kezdődik, ami napi 150 NE r-hFSH-t/75 NE r-hLH-t tartalmaz. A Pergoveris ajánlott dózisánál kisebb napi adag alkalmazása esetén az alfa-lutropin elégtelen mennyisége miatt a kívánt follikuláris válasz elmaradhat (lásd 5.1 pont).

Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE dózisemeléssel célszerű elvégezni egy engedélyezett alfa-follitropin készítménnyel. Elfogadható lehet egyetlen ciklusban legfeljebb 5 hétre növelni a stimulációs kezelés időtartamát.

Optimális hatás elérésekor 24-48 órával a legutolsó Pergoveris injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5000 NE-10000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető.

Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció után a luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.

Túlzott mértékű hatás elérésekor abba kell hagyni a kezelést, és a hCG injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb FSH adaggal.

Speciális populációk

Idősek

A Pergoverisnek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát idős populáció esetében nem igazolták.

Csökkent vese- vagy májfunkció

A gyógyszer biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját csökkent vese- vagy májfunkciójú betegek esetében nem igazolták.

Gyermekek és serdülők

Ennek a gyógyszernek gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A Pergoveris subcutan alkalmazásra való. Az első injekciót közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. Öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően betanított, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.

A gyógyszer alkalmazására vonatkozó előírásokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A Pergoveris nem alkalmazható:

a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén;

a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretelen eredetű petefészek megnagyobbodás vagy petefészek cysta esetén;

ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;

petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.

Pergoveris-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem érhető el:

primer ovariumelégtelenségben;

a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;

az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen fibroid daganatai esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Pergoveris erős gonadotropin-hatású anyagot tartalmaz, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet, és kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben jártas orvosok alkalmazhatják.

A gonadotropin-kezelés némi időráfordítást követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá azt, hogy megfelelő ellenőrző lehetőségek álljanak rendelkezésre.

Nőbetegek kezelésekor a Pergoveris biztonságos és hatékony alkalmazása érdekében a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH/LH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni.

Porphyria

A porphyriában szenvedő betegeket, vagy azokat, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul, a Pergoveris-kezelés alatt szorosan monitorozni kell. Ezeknél a betegeknél a Pergoveris növelheti az akut porphyriás rohamok kialakulásának kockázatát. Az állapot rosszabbodása vagy első jelentkezése a kezelés megszakítását teheti szükségessé.

Nők kezelése

A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Azok a betegek, akikben a tüszőfejlődést serkentik, az esetlegesen fokozott ösztrogéntermelés és többszörös tüszőérés tekintetében fokozottan ki vannak téve a hyperstimuláció veszélyének.

Ovarium hyperstimulációs szindróma (OHSS)

Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható hatása. Gyakrabban fordul elő polycystas ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.

A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, amelyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül az érpermeabilitás fokozódása következtében peritonealis, pleuralis, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki.

Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás; a petefészek jelentős megnagyobbodása; súlygyarapodás; dyspnoe; oliguria; gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés.

A kivizsgálás hypovolaemiára, haemoconcentratióra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre és thromboemboliás eseményekre deríthet fényt.

Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet.

Az OHSS kialakulását eredményező független kockázati tényezők közé tartozik a fiatal életkor, az alacsony testtömeg, polycystás ovarium syndroma, nagyobb dózisú exogén gonadotrop hormon beadása, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint (>900 pg/ml vagy

> 3300 pmol/l anovulatióban), korábbi OHSS epizódok és a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma (3 folliculus ≥ 14 mm átmérővel anovulatio esetén).

Az ajánlott Pergoveris és FSH adagolás és alkalmazási séma betartása minimálisra csökkentheti az ovarium hyperstimuláció kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.

Bizonyíték van arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az OHSS tünetei jelentkeznek, úgymint > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum ösztradiolszint és/vagy a

folliculusok száma összesen ≥ 40, javasolt mellőzni a hCG beadását, és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat,

és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés befejezése után alakul ki és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Az OHSS a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Ezért a hCG beadása után legalább 2hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát.

Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a gonadotropin kezelést (ha ez még nem történt meg). A beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőknél gyakrabban fordul elő.

Amennyiben OHSS kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását.

Ovarium torzió

Más gonadotropinokkal történő kezelés után a petefészek megcsavarodásáról számoltak be. Ez kapcsolatban lehet más rizikótényezőkkel, mint például OHSS, terhesség, korábbi hasi műtét, kórelőzményben szereplő ovarium torzió, korábbi vagy jelenlegi ovarium cysta és polycystás ovarium szindróma. A petefészek csökkent vérellátása miatti károsodás korai diagnózissal és az azonnali detorzióval csökkenthető.

Többes terhesség

Ovuláció-indukció kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség és szülés. Ez az esetek zömében ikerterhesség.Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát.

A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. Ha a többes terhesség kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását.

A terhesség elvesztése

A tüszőérés serkentésével végzett ovuláció-indukció esetén a terhesség az általános népességben

észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel vagy az abortusz más formájával.

Méhen kívüli terhesség

A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az asszisztált reprodukciós technológiák (ART) alkalmazását követően a méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban.

A reproduktív rendszer daganatai

A több alkalommal végzett meddőségi kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.

Veleszületett rendellenességek

ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza.

Thromboemboliás szövődmények

Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek vagy a thromboemboliás események veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, thrombophilia vagy súlyos obesitás (testtömeg-index > 30 kg/m2) fennállása esetén a gonadotropin-kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin-kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás események kialakulásának veszélye.

Nátrium tartalom

A Pergoveris kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az előretöltött injekciós tollban található Pergoveris oldatos injekciót tilos más gyógyszerekkel keverve, egyazon injekcióban beadni.

Az előretöltött injekciós tollban található Pergoveris oldatos injekció alkalmazható egy engedélyezett alfa-follitropin készítménnyel egyidejűleg, külön injekcióban beadva.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Pergoverisnek terhesség ideje alatt nincs releváns alkalmazása. A rendelkezésre álló, korlátozott számú, exponált terhességek adatai szerint a kontrollált ovarium stimulációt követően az alfa-follitropinnak és az alfa-lutropinnak nincs a terhességre, az embrionális vagy a foetalis fejlődésre, a szülésre vagy a postnatális fejlődésre gyakorolt mellékhatása. Az állatkísérletek alatt nem igazolták a gonadotropinok teratogén hatását. A klinikai adatok nem elegendőek arra, hogy terhesség alatti alkalmazása esetén kizárják a Pergoveris teratogén hatását.

Szoptatás

A szoptatás ideje alatt a Pergoveris alkalmazása nem javallott.

Termékenység

A Pergoveris alkalmazása terméketlenség esetén javallott (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Pergoveris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészek cysta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos OHSS-t gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont).

A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan

(lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatásokat az alábbiakban soroltuk fel a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása és a gyakorisági kategóriák szerint. A használt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 –

< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka: Közepes vagy súlyos túlérzékenységi reakciók beleértve az anaphylaxiás reakciókat és a sokkot.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Fejfájás

Érbetegségek és tünetek

Nagyon ritka:

Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon ritka:

Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

Hasi fájdalom és puffadás, hasi diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Petefészek cysta

Gyakori:

Emlőfájdalom, kismedencei fájdalom, enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a

 

kapcsolódó tüneteket).

Nem gyakori:

Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont).

Ritka:

A súlyos OHSS szövődménye.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Az injekció helyén fellépő enyhétől a súlyosig terjedő reakciók (pl. fájdalom, erythema, haematoma, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció helyén).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Pergoveris túladagolásának következményei nem ismertek. Azonban az OHSS kialakulásának lehetősége fennáll, amelyről további leírás a 4.4 pontban található.

Kezelés

Tüneti kezelés.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok. ATC kód: G03GA30

A Pergoveris kínai hörcsög ovarium (chinese hamster ovary, CHO) sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán folliculus stimuláló hormont (alfa-follitropin, r-hFSH) és rekombináns humán luteinizáló hormont (alfa-lutropin, r-hLH) tartalmazó készítmény.

Hatásmechanizmus

Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nőkön klinikai vizsgálatok igazolják az alfa-follitropin és alfa-lutropin kombináció hatásosságát.

LH- és FSH-hiányban szenvedő, nem ovuláló nőkben a tüszőérés alfa-lutropinnal történő stimulálásának elsődleges hatása a fokozott ösztradiol-termelés a tüszőkben, melyek növekedését az FSH stimulálja.

Farmakodinámiás hatások

Klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni azonban, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. Ezekben a vizsgálatokban a ciklusonként mért ovulációs ráta 70 – 75% között mozgott.

Klinikai hatásosság

Az r-hLH megfelelő adagolását egy 1,2 NE/l alatti endogén LH-szintű, hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nők részvételével folytatott klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Napi 75 NE r-hLH (150 NE r-hFSH-val kombinálva) kielégítő tüszőérést és ösztrogénszintet eredményezett. Napi 25 NE r-hLH mellett viszont (szintén 150 NE r-hFSH-val kombinálva) a tüszőérés elégtelen maradt.

Így a napi 75 NE r-hLH-nál kevesebbet tartalmazó Pergoveris alkalmazása mellett az LH-aktivitás túl alacsony lehet a megfelelő tüszőérés biztosításához.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin együttes farmakokinetikai profilja megfelel a külön-külön alkalmazott alfa-follitropinénak és alfa-lutropinénak.

Alfa-follitropin

Eloszlás

Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris folyadéktérben oszlik el, kezdeti felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat 10 liter.

A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros akkumuláció észlelhető, a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén az alfa-follitropin mérhetetlen LH-szintek ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a szteroid-képződést.

Elimináció

A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből.

Alfa-lutropin

Eloszlás

Intravénás beadást követően az alfa-lutropin gyorsan megoszlik, és kezdeti felezési ideje hozzávetőleg egy óra, és a szervezetből 10-12 óra terminális felezési idővel ürül. Az egyensúlyi állapot megoszlási térfogata hozzávetőleg 10-14 liter. Az AUC alapján mérve az alfa-lutropin lineáris farmakokinetikát mutat, mely egyenesen arányos a bevitt dózissal.

Subcutan beadást követően az abszolút biohasznosulás körülbelül 60%, a terminális felezési idő némileg megnyúlt. Az alfa-lutropin farmakokinetikája az alfa-lutropin egyszeri, illetve ismételt beadását követően hasonlónak bizonyult, és az alfa-lutropin akkumulációs aránya is minimális. A szervezetben való átlagos tartózkodási idő hozzávetőleg 5 óra.

Elimináció

A teljes clearance megközelítőleg 2 liter/óra, a bevitt dózisnak pedig kevesebb mint 5%-a ürül ki a vizelettel.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Alfa-follitropinnal történő egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás.

A Pergoveris-szel végzett klinikai vizsgálatok során liofilizált gyógyszerformát alkalmaztak. A liofilizált és a folyékony gyógyszerforma összehasonlítására végzett klinikai vizsgálat a két gyógyszerforma biológiai egyenértékűségét igazolta.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítményalkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz

Arginin-monohidroklorid

Poloxamer 188

Metionin

Fenol

Dinátrium-foszfát-dihidrát

Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Koncentrált foszforsav (a pH beállításához)

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását 25°C-on tárolva 28 napig igazoltan megőrzi.

Felbontás után a készítmény 25°C-on legfeljebb 28 napon át tárolható. A febontás utáni egyéb tárolási időkért és körülményekért a felhasználót terheli a felelősség.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A felbontás utáni tárolási előírásokat illetően lásd 6.3 pont.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, 3 ml-es üveg patron (I-es típusú boroszilikát üveg szürke brómbutil gumi dugattyú

ütközővel és szürke gumidugó szeptummal ellátott, alumíniumból készült rollnizott kupakkal) előre összeszerelve egy előretöltött injekciós tollban.

A Pergoveris (450 NE + 225 NE)/0,72 ml előretöltött injekciós tollanként 0,72 ml oldatos injekciót tartalmaz, és három, 150 NE/75 NE Pergoveris-adag beadására alkalmas.

1 db Pergoveris (450 NE + 225 NE)/0,72 ml előretöltött injekciós tollat és 7 db injekciós tűt tartalmazó csomag.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Kizárólag tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A gyógyszer alkalmazására vonatkozó utasításokat illetően lásd a betegtájékoztató „Használati utasítás” című részét.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Egyesült Királyság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/07/396/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pergoveris (900 NE + 450 NE)/1,44 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

900 NE (66 mikrogrammnak megfelelő) alfa-follitropin* (r-hFSH) és 450 NE (18 mikrogrammnak megfelelő) alfa-lutropin* (r-hLH) 1,44 ml oldatban többadagos előretöltött injekciós tollanként.

* kínai hörcsög ovarium (Chinese Hamster Ovary, CHO) sejtvonalon, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán alfa-follitropin és rekombináns humán alfa-lutropin.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat.

Az oldat pH-ja 6,5-7,5, ozmolalitása 250-400 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Pergoveris súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő felnőtt nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott.

A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket az 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén szérum-LH-szinttel defininálták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Pergoveris kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

Adagolás

Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotrop hypogonadismus) következtében anovulatiós nőbetegek esetében a Pergoveris-kezelés célja egyetlen Graaf-tüsző beérésének előidézése, amelyből humán koriongonadotropin (hCG) alkalmazását követően szabaddá válik a petesej. A Pergoveris-t naponta adott injekciós kúraként kell alkalmazni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak, és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.

A kezelést a beteg reakciói alapján kell egyénre szabni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén válasz mértéke alapján.

Az adagolási rend a Pergoveris ajánlott adagjával kezdődik, ami napi 150 NE r-hFSH-t/75 NE r-hLH-t tartalmaz. A Pergoveris ajánlott dózisánál kisebb napi adag alkalmazása esetén az alfa-lutropin elégtelen mennyisége miatt a kívánt follikuláris válasz elmaradhat (lásd 5.1 pont).

Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE dózisemeléssel célszerű elvégezni egy engedélyezett alfa-follitropin készítménnyel. Elfogadható lehet egyetlen ciklusban legfeljebb 5 hétre növelni a stimulációs kezelés időtartamát.

Optimális hatás elérésekor 24-48 órával a legutolsó Pergoveris injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5000 NE-10000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető.

Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció után a luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.

Túlzott mértékű hatás elérésekor abba kell hagyni a kezelést, és a hCG injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb FSH adaggal.

Speciális populációk

Idősek

A Pergoverisnek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát idős populáció esetében nem igazolták.

Csökkent vese- vagy májfunkció

A gyógyszer biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját csökkent vese- vagy májfunkciójú betegek esetében nem igazolták.

Gyermekek és serdülők

Ennek a gyógyszernek gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A Pergoveris subcutan alkalmazásra való. Az első injekciót közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. Öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően betanított, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.

A gyógyszer alkalmazására vonatkozó előírásokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A Pergoveris nem alkalmazható:

a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén;

a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretelen eredetű petefészek megnagyobbodás vagy petefészek cysta esetén;

ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;

petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.

Pergoveris-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem érhető el:

primer ovariumelégtelenségben;

a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;

az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen fibroid daganatai esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Pergoveris erős gonadotropin-hatású anyagot tartalmaz, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet, és kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben jártas orvosok alkalmazhatják.

A gonadotropin-kezelés némi időráfordítást követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá azt, hogy megfelelő ellenőrző lehetőségek álljanak rendelkezésre.

Nőbetegek kezelésekor a Pergoveris biztonságos és hatékony alkalmazása érdekében a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH/LH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni.

Porphyria

A porphyriában szenvedő betegeket, vagy azokat, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul, a Pergoveris-kezelés alatt szorosan monitorozni kell. Ezeknél a betegeknél a Pergoveris növelheti az akut porphyriás rohamok kialakulásának kockázatát. Az állapot rosszabbodása vagy első jelentkezése a kezelés megszakítását teheti szükségessé.

Nők kezelése

A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Azok a betegek, akikben a tüszőfejlődést serkentik, az esetlegesen fokozott ösztrogéntermelés és többszörös tüszőérés tekintetében fokozottan ki vannak téve a hyperstimuláció veszélyének.

Ovarium hyperstimulációs szindróma (OHSS)

Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható hatása. Gyakrabban fordul elő polycystas ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.

A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, amelyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül az érpermeabilitás fokozódása következtében peritonealis, pleuralis, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki.

Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás; a petefészek jelentős megnagyobbodása; súlygyarapodás; dyspnoe; oliguria; gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés.

A kivizsgálás hypovolaemiára, haemoconcentratióra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre és thromboemboliás eseményekre deríthet fényt.

Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet.

Az OHSS kialakulását eredményező független kockázati tényezők közé tartozik a fiatal életkor, az alacsony testtömeg, polycystás ovarium syndroma, nagyobb dózisú exogén gonadotrop hormon beadása, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint (>900 pg/ml vagy

> 3300 pmol/l anovulatióban), korábbi OHSS epizódok és a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma (3 folliculus ≥ 14 mm átmérővel anovulatio esetén).

Az ajánlott Pergoveris és FSH adagolás és alkalmazási séma betartása minimálisra csökkentheti az ovarium hyperstimuláció kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.

Bizonyíték van arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az OHSS tünetei jelentkeznek, úgymint > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum ösztradiolszint és/vagy a

folliculusok száma összesen ≥ 40, javasolt mellőzni a hCG beadását, és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat,

és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés befejezése után alakul ki és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Az OHSS a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Ezért a hCG beadása után legalább 2hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát.

Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a gonadotropin kezelést (ha ez még nem történt meg). A beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőknél gyakrabban fordul elő.

Amennyiben OHSS kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását.

Ovarium torzió

Más gonadotropinokkal történő kezelés után a petefészek megcsavarodásáról számoltak be. Ez kapcsolatban lehet más rizikótényezőkkel, mint például OHSS, terhesség, korábbi hasi műtét, kórelőzményben szereplő ovarium torzió, korábbi vagy jelenlegi ovarium cysta és polycystás ovarium szindróma. A petefészek csökkent vérellátása miatti károsodás korai diagnózissal és az azonnali detorzióval csökkenthető.

Többes terhesség

Ovuláció-indukció kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség és szülés. Ez az esetek zömében ikerterhesség.Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát.

A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. Ha a többes terhesség kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását.

A terhesség elvesztése

A tüszőérés serkentésével végzett ovuláció-indukció esetén a terhesség az általános népességben

észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel vagy az abortusz más formájával.

Méhen kívüli terhesség

A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az asszisztált reprodukciós technológiák (ART) alkalmazását követően a méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban.

A reproduktív rendszer daganatai

A több alkalommal végzett meddőségi kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.

Veleszületett rendellenességek

ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza.

Thromboemboliás szövődmények

Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek vagy a thromboemboliás események veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, thrombophilia vagy súlyos obesitás (testtömeg-index > 30 kg/m2) fennállása esetén a gonadotropin-kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin-kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás események kialakulásának veszélye.

Nátrium tartalom

A Pergoveris kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az előretöltött injekciós tollban található Pergoveris oldatos injekciót tilos más gyógyszerekkel keverve, egyazon injekcióban beadni.

Az előretöltött injekciós tollban található Pergoveris oldatos injekció alkalmazható egy engedélyezett alfa-follitropin készítménnyel egyidejűleg, külön injekcióban beadva.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Pergoverisnek terhesség ideje alatt nincs releváns alkalmazása. A rendelkezésre álló, korlátozott számú, exponált terhességek adatai szerint a kontrollált ovarium stimulációt követően az alfa-follitropinnak és az alfa-lutropinnak nincs a terhességre, az embrionális vagy a foetalis fejlődésre, a szülésre vagy a postnatális fejlődésre gyakorolt mellékhatása. Az állatkísérletek alatt nem igazolták a gonadotropinok teratogén hatását. A klinikai adatok nem elegendőek arra, hogy terhesség alatti alkalmazása esetén kizárják a Pergoveris teratogén hatását.

Szoptatás

A szoptatás ideje alatt a Pergoveris alkalmazása nem javallott.

Termékenység

A Pergoveris alkalmazása terméketlenség esetén javallott (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Pergoveris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészek cysta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos OHSS-t gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont).

A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan

(lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatásokat az alábbiakban soroltuk fel a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása és a gyakorisági kategóriák szerint. A használt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 –

< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka: Közepes vagy súlyos túlérzékenységi reakciók beleértve az anaphylaxiás reakciókat és a sokkot.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Fejfájás

Érbetegségek és tünetek

Nagyon ritka:

Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon ritka:

Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

Hasi fájdalom és puffadás, hasi diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Petefészek cysta

Gyakori:

Emlőfájdalom, kismedencei fájdalom, enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a

 

kapcsolódó tüneteket).

Nem gyakori:

Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont).

Ritka:

A súlyos OHSS szövődménye.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Az injekció helyén fellépő enyhétől a súlyosig terjedő reakciók (pl. fájdalom, erythema, haematoma, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció helyén).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Pergoveris túladagolásának következményei nem ismertek. Azonban az OHSS kialakulásának lehetősége fennáll, amelyről további leírás a 4.4 pontban található.

Kezelés

Tüneti kezelés.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok. ATC kód: G03GA30

A Pergoveris kínai hörcsög ovarium (chinese hamster ovary, CHO) sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán folliculus stimuláló hormont (alfa-follitropin, r-hFSH) és rekombináns humán luteinizáló hormont (alfa-lutropin, r-hLH) tartalmazó készítmény.

Hatásmechanizmus

Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nőkön klinikai vizsgálatok igazolják az alfa-follitropin és alfa-lutropin kombináció hatásosságát.

LH- és FSH-hiányban szenvedő, nem ovuláló nőkben a tüszőérés alfa-lutropinnal történő stimulálásának elsődleges hatása a fokozott ösztradiol-termelés a tüszőkben, melyek növekedését az FSH stimulálja.

Farmakodinámiás hatások

Klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni azonban, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. Ezekben a vizsgálatokban a ciklusonként mért ovulációs ráta 70 – 75% között mozgott.

Klinikai hatásosság

Az r-hLH megfelelő adagolását egy 1,2 NE/l alatti endogén LH-szintű, hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nők részvételével folytatott klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Napi 75 NE r-hLH (150 NE r-hFSH-val kombinálva) kielégítő tüszőérést és ösztrogénszintet eredményezett. Napi 25 NE r-hLH mellett viszont (szintén 150 NE r-hFSH-val kombinálva) a tüszőérés elégtelen maradt.

Így a napi 75 NE r-hLH-nál kevesebbet tartalmazó Pergoveris alkalmazása mellett az LH-aktivitás túl alacsony lehet a megfelelő tüszőérés biztosításához.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin együttes farmakokinetikai profilja megfelel a külön-külön alkalmazott alfa-follitropinénak és alfa-lutropinénak.

Alfa-follitropin

Eloszlás

Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris folyadéktérben oszlik el, kezdeti felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat 10 liter.

A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros akkumuláció észlelhető, a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén az alfa-follitropin mérhetetlen LH-szintek ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a szteroid-képződést.

Elimináció

A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből.

Alfa-lutropin

Eloszlás

Intravénás beadást követően az alfa-lutropin gyorsan megoszlik, és kezdeti felezési ideje hozzávetőleg egy óra, és a szervezetből 10-12 óra terminális felezési idővel ürül. Az egyensúlyi állapot megoszlási térfogata hozzávetőleg 10-14 liter. Az AUC alapján mérve az alfa-lutropin lineáris farmakokinetikát mutat, mely egyenesen arányos a bevitt dózissal.

Subcutan beadást követően az abszolút biohasznosulás körülbelül 60%, a terminális felezési idő némileg megnyúlt. Az alfa-lutropin farmakokinetikája az alfa-lutropin egyszeri, illetve ismételt beadását követően hasonlónak bizonyult, és az alfa-lutropin akkumulációs aránya is minimális. A szervezetben való átlagos tartózkodási idő hozzávetőleg 5 óra.

Elimináció

A teljes clearance megközelítőleg 2 liter/óra, a bevitt dózisnak pedig kevesebb mint 5%-a ürül ki a vizelettel.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Alfa-follitropinnal történő egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás.

A Pergoveris-szel végzett klinikai vizsgálatok során liofilizált gyógyszerformát alkalmaztak. A liofilizált és a folyékony gyógyszerforma összehasonlítására végzett klinikai vizsgálat a két gyógyszerforma biológiai egyenértékűségét igazolta.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítményalkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz

Arginin-monohidroklorid

Poloxamer 188

Metionin

Fenol

Dinátrium-foszfát-dihidrát

Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Koncentrált foszforsav (a pH beállításához)

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását 25°C-on tárolva 28 napig igazoltan megőrzi.

Felbontás után a készítmény 25°C-on legfeljebb 28 napon át tárolható. A febontás utáni egyéb tárolási időkért és körülményekért a felhasználót terheli a felelősség.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A felbontás utáni tárolási előírásokat illetően lásd 6.3 pont.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, 3 ml-es üveg patron (I-es típusú boroszilikát üveg szürke brómbutil gumi dugattyú

ütközővel és szürke gumidugó szeptummal ellátott, alumíniumból készült rollnizott kupakkal) előre összeszerelve egy előretöltött injekciós tollban.

A Pergoveris (900 NE + 450 NE)/1,44 ml előretöltött injekciós tollanként 1,44 ml oldatos injekciót tartalmaz, és hat, 150 NE/75 NE Pergoveris-adag beadására alkalmas.

1 db Pergoveris (900 NE + 450 NE)/1,44 ml előretöltött injekciós tollat és 14 db injekciós tűt tartalmazó csomag.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Kizárólag tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A gyógyszer alkalmazására vonatkozó utasításokat illetően lásd a betegtájékoztató „Használati utasítás” című részét.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Egyesült Királyság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/07/396/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája