Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Perjeta (pertuzumab) – Alkalmazási előírás - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény nevePerjeta
ATC-kódL01XC13
Hatóanyagpertuzumab
GyártóRoche Registration Limited  

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Perjeta 420 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy 14 ml-es injekciós üveg koncentrátum 420 mg pertuzumabot tartalmaz, 30 mg/ml koncentrációban.

Higítás után egy ml oldat a kezdő adag esetében hozzávetőleg 3,02 mg pertuzumabot, a fenntartó adagnál hozzávetőleg 1,59 mg pertuzumabot tartalmaz (lásd 6.6 pont).

APerjeta egy DNS rekombinációs technológiával, emlőssejtekben (kínai hörcsög ovárium) termelt, humanizált IgG1 monoklonális antitest.

Asegédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta/kissé opálos, színtelen/halványsárga folyadék.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Metasztatikus emlőkarcinóma

A Perjeta trasztuzumabbal és docetaxellel kombinálva olyan HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan kiújuló, inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik metasztatikus betegségük kezelésére korábban még nem részesültek HER2-ellenes kezelésben vagy kemoterápiában.

Az emlőkarcinóma neoadjuváns kezelése

A Perjeta trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinálva a HER2-pozitív, lokálisan előrehaladott, gyulladásos vagy a korai stádiumú, magas kiújulási kockázattal rendelkező emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek neoadjuváns kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A Perjeta kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer, és a kezelést csak daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett lehet elkezdeni. A Perjeta-t az anafilaxia kezelésére felkészült egészségügyi szakember adhatja be olyan helyen, ahol minden szükséges felszerelés azonnal rendelkezésre áll az újraélesztéshez.

Perjeta-kezelést csak HER2-pozitív tumor státuszú betegek kaphatnak. HER2 pozitívnak minősül a 3+ intenzitású immunhisztokémiai (IHC) eredmény és/vagy >2,0 arány validált in situ hibridizációval (ISH) mérve.

Pontos és reprodukálható adatok nyerése céljából a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, mely biztosítani tudja a vizsgálati eljárás validitását. A mérések kivitelezéséhez és az eredmények értelmezéséhez szükséges teljes útmutató a validált HER2-tesztekhez mellékelt tájékoztatóban található.

Adagolás

APerjeta ajánlott kezdő telítő adagja 840 mg 60 perc alatt beadott intravénás infúzióban, majd fenntartó adagként háromhetente 420 mg, 30 - 60 perc időtartam alatt beadva.

APerjeta-val kombinációban adott trasztuzumab ajánlott kezdő telítő adagja 8 mg/ttkg intravénás infúzióban, majd a fenntartó adag háromhetente 6 mg/ttkg.

APerjeta-val kombinációban adott docetaxel ajánlott kezdő adagja 75 mg/m2, ezt követően három hetenként kell adni. Ha a kezdő adagot a beteg jól tolerálta, a docetaxel további adagjai 100 mg/m2-ig emelhetőek (a docetaxel adagját nem szabad megemelni, amennyiben karboplatinnal, trasztuzumabbal és Perjeta-val kombinálva adják).

Agyógyszereket egymás után kell beadni és nem szabad összekeverni ugyanabban az infúziós zsákban. A Perjeta és a trasztuzumab bármilyen sorrendben beadható. Ha a beteg docetaxelt kap, akkor ezt a Perjeta és a trasztuzumab után kell beadni. Minden Perjeta infúzió után, mielőtt elkezdenék a trasztuzumab vagy a docetaxel infúziót, 30-60 perces megfigyelés javasolt (lásd 4.4 pont).

Metasztatikus emlőkarcinóma

A Perjeta plusz trasztuzumab-kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatható.

Az emlőkarcinóma neoadjuváns kezelése

A korai emlőkarcinóma kezelési protokolljának részeként a Perjeta-t a neoadjuváns trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinálva 3-6 cikluson keresztül kell adagolni.

A műtét után, az egy éves kezelés befejezéséig, a betegeket adjuváns trasztuzumabbal kell kezelni (lásd 5.1 pont).

Elkésett vagy kihagyott adagok

Ha a két egymást követő infúzió között eltelt idő kevesebb, mint 6 hét, a Perjeta 420 mg-os adagját minél hamarabb, a következő tervezett adagtól függetlenül be kell adni.

Ha a két egymást követő infúzió között eltelt idő 6 hét vagy több, a Perjeta 840 mg-os kezdő telítő adagját kell ismét beadni 60 percig tartó intravénás infúzióban, majd fenntartó adagként háromhetente 420 mg-ot, 30-60 perc alatt beadva.

Dózismódosítás

APerjeta dózismódosítása nem javasolt.

Abetegek folytathatják a terápiát a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio periódusai alatt is, de gondosan figyelemmel kell kísérni, hogy ez idő alatt kialakulnak-e náluk a neutropenia szövődményei. A docetaxel és egyéb kemoterápiás szerek adagjának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást.

Atrasztuzumab adagjának csökkentése nem javasolt, lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását.

Ha a trasztuzumab-kezelést leállítják, akkor a Perjeta-kezelést is abba kell hagyni.

Ha a docetaxelt-kezelést leállítják, metasztatikus betegségben a Perjeta és trasztuzumab-kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásig folytatható.

Balkamra diszfunkció

APerjeta és a trasztuzumab adagolását is fel kell függeszteni legalább 3 hétre az alábbi esetekben:

-pangásos szívelégtelenségre utaló jelek vagy tünetek esetén (a Perjeta adagolását abba kell hagyni, ha a tüneteket okozó szívelégtelenség igazolást nyer)

-a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) 40% alá történő csökkenése esetén,

-40-45%-os LVEF, ha az LVEF-érték a kiindulási értékhez képest >10%-kal csökken.

APerjeta és trasztuzumab-kezelés ismét folytatható, ha az LVEF 45% fölé emelkedik vagy 40-45%-ra, abban az esetben, ha az LVEF érték a kiindulási értékhez képest <10%-os csökkenést mutat.

Amennyiben egy kb. 3 héten belül elvégzett ellenőrző vizsgálat során az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, a Perjeta és trasztuzumab-kezelés végleges abbahagyása erősen megfontolandó, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata (lásd 4.4 pont).

Infúziós reakciók

Ha infúziós reakció alakul ki egy betegnél, csökkenthető az infúzió sebessége vagy átmenetileg felfüggeszthető az infúzió (lásd 4.8 pont). Az infúziót újra lehet indítani, ha a tünetek enyhülnek. A tünetek enyhíthetők oxigén, béta-agonisták, antihisztaminok, gyors intravénás folyadék és lázcsillapítók adásával is.

Túlérzékenységi reakciók/ anafilaxia

Az infúziót azonnal és végleg le kell állítani, ha a betegnél NCI-CTCAE (National Cancer Institute –a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) 4-es fokozatú reakció (anafilaxia), bronchospasmus vagy akut respiratorikus distressz szindróma lép fel (lásd 4.4 pont).

Idős betegek

Csak kevés adat áll rendelkezésre a Perjeta biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozóan 65 éves vagy annál idősebb betegek esetén. Nem észleltek szignifikáns különbséget a Perjeta biztonságosságában és hatékonyságában idősebb, 65-75 éves és 65 évnél fiatalabb betegek között.

65 éves vagy annál idősebb betegek esetén dózismódosítás nem szükséges. Csak nagyon kevés adat áll rendelkezésre 75 évnél idősebb betegekre.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Perjeta adagjának módosítása. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre nem lehet adagolási ajánlást adni, mivel csak kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

A Perjeta biztonságosságát és hatékonyságát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem lehet speciális adagolási ajánlást tenni.

Gyermekek és serdülők

A Perjeta biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Gyermekek esetén a Perjeta-nak nincs releváns alkalmazása emlőkarcinóma javallatban.

Az alkalmazás módja

A Perjeta-t intravénás infúzióban kell beadni. A Perjeta-t nem szabad intravénás injekció, ill. bólus formájában beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.2 és a 6.6 pontban.

Az első adag alkalmazásakor az infúzió javasolt időtartama 60 perc. Ha az első infúziót a beteg jól tolerálja, a további infúziókat 30-60 perc alatt lehet beadni (lásd 4.4 pont).

4.3Ellenjavallatok

A pertuzumabbal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott termék kereskedelmi nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell tüntetni a beteg orvosi dokumentációjában.

Balkamrai diszfunkció (beleértve a pangásos szívelégtelenséget)

LVEF csökkenését jelentették azoknál a gyógyszereknél, amelyek gátolják a HER2 aktivitást, beleértve a Perjeta-t is. Korábbi antraciklin-kezelésben vagy a mellkasi területet érintő sugárkezelésben részesült betegeknél fokozott lehet a LVEF csökkenés kockázata. A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegekkel végzett pivotális CLEOPATRA vizsgálatban a trasztuzumabbal és docetaxellel kombinált Perjeta-kezelés során nem volt nagyobb a tüneteket okozó balkamrai szisztolés diszfunkció (LVD) incidenciája, ill. nem észleltek LVEF csökkenést a placebóval kombinált trasztuzumab- és docetaxel-kezeléssel összehasonlítva (lásd 4.8 pont).

A NEOSPHERE vizsgálat neoadjuváns szakaszában a balkamrai szisztolés diszfunkció incidenciája magasabb volt a Perjeta-val kezelt csoportban, mint azoknál, akik nem kaptak Perjeta-t. A trasztuzumabbal és docetaxellel kombinált Perjeta-val kezelt betegeknél a LVEF-csökkenés megnövekedett incidenciáját is megfigyelték. Az LVEF a betegek ≥50%-ánál normalizálódott. Az egyéb neoadjuváns vizsgálatokban tapasztalt megállapítások hasonlóak voltak (lásd 5.1 pont).

APerjeta-t nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél: a kezelés előtti LVEF érték <50%; a kórtörténetben pangásos szívelégtelenség szerepel; korábbi adjuváns trasztuzumab-kezelés során az LVEF érték 50% alá csökkent; vagy balkamrai funkciót csökkentő betegségek pl. kontrollálatlan

hypertonia, közelmúltban bekövetkezett myocardialis infarctus, súlyos, kezelést igénylő szívritmuszavar állnak fenn; vagy akiknél a korábbi kumulatív antraciklin expozíció 360 mg/m2 doxorubicin vagy ezzel ekvivalens adagnál nagyobb mértékű volt.

APerjeta-kezelés megkezdése előtt és a Perjeta-kezelés alatt, ellenőrizni kell az LVEF értéket (metasztatikus betegség kezelése esetén minden 3. ciklusban, neoadjuváns kezelés esetén minden

2. ciklusban) annak megállapítására, hogy az az intézet által meghatározott normál tartományban van. Ha az LVEF <40% vagy 40%-45%-os, és a kezelés előtti értékhez képest több mint 10%-os a csökkenés, akkor a Perjeta-t és a trasztuzumab-kezelést fel kell függeszteni és kb. 3 héten belül ismét ellenőrizni kell az LVEF értéket. Amennyiben az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, a Perjeta és trasztuzumab-kezelés végleges abbahagyása erősen megfontolandó, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata (lásd 4.2 pont).

APerjeta plusz antraciklin egyidejű alkalmazásának megkezdése előtt a kardiális kockázatot figyelembe kell venni, és az adott beteg terápiás szükségletével szemben gondosan mérlegelni kell. A

TRYPHAENA vizsgálatból korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre a Perjeta és epirubicin egymást követő vagy együttes alkalmazására vonatkozóan a FEC kezelés részeként (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BERENICE vizsgálatban, amelyben a betegek egymás után epirubicin vagy doxorubicin-kezelésben, majd azt követően Perjeta- és trasztuzumab-kezelésben részesültek, a cardialis biztonságossági adatok megegyeztek a neoadjuváns kezelés korábbi adataival.(lásd 4.8 pont).

A pertuzumab és az antraciklinek farmakológiai hatása alapján a kardiális toxicitás magasabb kockázata várható ezen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén az egymást követő alkalmazáshoz képest, bár ezt a TRYPHAENA vizsgálatban nem tapasztalták. Ebben a vizsgálatban kizárólag olyan betegeket kezeltek alacsony, max. 300 mg/m2 kumulatív epirubicin dózissal, akik korábban nem kaptak kemoterápiát illetve nem kaptak további kemoterápiát műtét után.

Infúziós reakciók

A Perjeta alkalmazásakor előfordultak infúziós reakciók (lásd 4.8 pont). Javasolt a beteg szoros megfigyelése az első infúzió alatt és utána 60 percen keresztül, valamint a későbbi Perjeta infúziók alatt és után 30-60 percen keresztül. Ha jelentős mértékű infúziós reakció lép fel, az infúziót le kell lassítani vagy abba kell hagyni és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. A beteget meg kell vizsgálni, és szoros megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg a tünetek teljesen meg nem szűnnek. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos infúziós reakciók jelentkeznek, megfontolandó az infúzió végleges abbahagyása. Ezen klinikai döntés meghozatalához a korábbi reakció súlyosságát és a mellékhatás kezelésére mutatott válaszreakciót kell figyelembe venni. (lásd 4.2 pont).

Túlérzékenységi reakciók/ anafilaxia

A betegeket a túlérzékenységi reakciók kialakulása miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. Súlyos túlérzékenységi reakciót figyeltek meg Perjeta-val végzett klinikai vizsgálatokban, beleértve az anafilaxiát is (lásd 4.8 pont). Az ilyen reakciók kezelésére szolgáló azonnali beavatkozásra alkalmas, gyógyszereknek, valamint sürgősségi felszerelésnek kell rendelkezésre állnia. NCI-CTCAE 4-es fokozatú túlérzékenységi reakciók (anafilaxia), bronchospasmus vagy akut respiratorikus distressz szindróma esetén a Perjeta-kezelést véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). A Perjeta alkalmazása ellenjavallt a pertuzumabbal vagy a készítmény bármely más segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén (lásd 4.3 pont).

Lázas neutropenia

A Perjeta-val, trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél magasabb a lázas neutropenia kialakulásának kockázata, mint a placebóval, trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, különösen a kezelés első 3 ciklusa alatt (lásd 4.8 pont). A metasztikus emlőkarcinómában végzett CLEOPATRA vizsgálatban a Perjeta-val és a placebóval kezelt betegeknél a nadír neutrofilszám hasonló volt. A Perjeta-val kezelt betegcsoportnál a lázas neutropenia magasabb incidenciája összefüggésben állt a mucositis és a hasmenés gyakoribb előfordulásával ezen betegek körében. Fontolóra kell venni a mucositis és a hasmenés tüneti kezelését. A docetaxel elhagyása után nem jelentettek lázas neutropenia esetet.

Hasmenés

A pertuzumab súlyos hasmenést okozhat. Súlyos hasmenés előfordulása esetén hasmenés elleni- kezelést kell kezdeni, és amennyiben a beteg állapotában nem következik be javulás, mérlegelni kell a pertuzumab-kezelés megszakítását. Amikor a hasmenést sikerült megfékezni, a pertuzumab-kezelés újból elkezdhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A metasztikus emlőkarcinómában végzett, randomizált, pivotális CLEOPATRA vizsgálat 37 betegen végzett alvizsgálatában nem észleltek farmakokinetikai kölcsönhatást a pertuzumab és trasztuzumab, valamint a pertuzumab és docetaxel között. Továbbá populációs farmakokinetikai analízis során nem észleltek gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást a pertuzumab és a trasztuzumab, valamint a pertuzumab és a docetaxel között. A neoadjuváns NEOSPHERE vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok is megerősítették a gyógyszerkölcsönhatások hiányát.

Négy vizsgálatban elemezték a pertuzumabnak az egyidejűleg alkalmazott citotoxikus szerek (docetaxel, gemcitabin, erlotinib és kapecitabin) farmakokinetikájára kifejtett hatását. Nem észleltek semmilyen farmakokinetikai kölcsönhatást a pertuzumab és ezen szerek között. A pertuzumab farmakokinetikája ezekben a vizsgálatokban hasonló volt, mint az önmagában adott pertuzumabot tanulmányozó vizsgálatokban.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás

Fogamzóképes nőknek a Perjeta-kezelés alatt és az utolsó Perjeta adagot követően 6 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Terhesség

A pertuzumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A Perjeta nem javasolt terhességben, valamint azoknak a fogamzóképes korú nőknek, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást.

Szoptatás

Minthogy az IgG kiválasztódik a humán anyatejbe és a felszívódás, valamint az újszülött károsító hatásának lehetősége nem ismert, ezért vagy a szoptatást vagy a kezelést abba kell hagyni. A döntés meghozatalakor mérlegelni kell a szoptatásból származó előnyt a gyermekre nézve, valamint a Perjeta-kezelés előnyét az anyára nézve (lásd 5.2 pont).

Termékenység

A pertuzumab hatásának vizsgálatára nem végeztek specifikus termékenységi vizsgálatokat állatokon. A hím reproduktív szerveket érintő nemkívánatos hatások kockázatának tekintetében csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból. A pertuzumab-kezelésben részesült, szexuálisan érett nőstény jávai makákó majmoknál nem észleltek nemkívánatos hatásokat.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A jelentett mellékhatások alapján a Perjeta várhatóan nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Infúziós reakció kialakulása esetén fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket mindaddig, amíg a tünetek nem enyhülnek.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Perjeta biztonságosságát több, mint 2000 olyan betegen vizsgálták, akik különböző malignus betegségekben szenvedtek és a randomizált CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417) és TRYPHAENA (n = 225) vizsgálatokban vagy fázis I vagy fázis II vizsgálatokban (beleértve a

BERENICE vizsgálatot is) vettek részt, ahol a Perjeta-t döntően egyéb daganatellenes-szerekkel kombinációban adták. A Perjeta biztonságossága a fázis I vagy II vizsgálatokban általában megegyezett a CLEOPATRA, NEOSPHERE és TRYPHAENA vizsgálatokban tapasztaltakkal (az 1. táblázat tartalmazza az összesített adatokat), azonban az incidencia és a leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatások eltérőek voltak attól függően, hogy a Perjeta-t monoterápiában vagy egyéb daganatellenes-szerekkel kombinálva adták.

Metasztatikus emlőkarcinóma

A pivotális CLEOPATRA vizsgálatban 408 beteg kapott legalább egy adag Perjeta-t trasztuzumabbal és docetaxellel kombinációban. A trasztuzumabbal és docetaxellel kombinált Perjeta-kezelés mellett észlelt leggyakoribb (≥50%) mellékhatások a hasmenés, az alopecia és a neutropenia voltak. A leggyakoribb NCI-CTCAE v.3 3-4-es fokozatú mellékhatás (>10%) a neutropenia, a lázas neutropenia és a leukopenia, míg a leggyakrabban előforduló súlyos nemkívánatos esemény a lázas neutropenia, a neutropenia és a hasmenés volt. A Perjeta-val kezelt csoportban a betegek 1,2%-ánál, a placebóval kezelt csoportban a betegek 1,5%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggésbe hozható haláleseteket, amelyeket elsősorban lázas neutropenia és/vagy fertőzés okozott.

A pivotalis CLEOPATRA vizsgálatban a docetaxel-kezelés elhagyása után ritkábban jelentettek mellékhatásokat. A docetaxel elhagyása után a Perjeta-val és trasztuzumabbal kezelt csoportban a mellékhatások előfordulási gyakorisága 10% alatt volt, kivéve a hasmenést (28,1%), a felső légúti infekciót (18,3%), a bőrkiütést (18,3%), a fejfájást (17,0%), a fáradékonyságot (13,4%), a nasopharyngitist (17,0%), az aszténiát (13,4%), a viszketést (13,7%), az ízületi fájdalmat (11,4%) a hányingert (12,7%), a végtagfájdalmat (13,4%), a hátfájást (12,1%) és a köhögést (12,1%).

Az emlőkarcinóma neoadjuváns kezelése

A neoadjuváns NEOSPHERE vizsgálatban a trasztuzumabbal és docetaxellel kombinált Perjeta-kezelés során észlelt leggyakoribb mellékhatás (≥50%) az alopecia és a neutropenia volt. A leggyakoribb NCI-CTCAE v.3 3-4-es fokozatú mellékhatás (≥10%) a neutropenia volt.

A neoadjuváns TRYPHAENA vizsgálatban, ahol a Perjeta-t trasztuzumabbal és 3 ciklus FEC (5- fluorouracil, epirubicin, ciklofoszfamid) kezeléssel kombinálva adták, amit 3 ciklus Perjeta, trasztuzumab és docetaxel-kezelés követett, a leggyakoribb mellékhatás (≥50%) a neutropenia, a hasmenés és a hányinger volt. A leggyakoribb NCI-CTCAE v.3 3-4-es fokozatú mellékhatás (≥10%) a neutropenia, a lázas neutropenia és a leukopenia volt. Amikor 3 ciklus FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofoszfamid) kezelést követően a Perjeta-t trasztuzumabbal és docetaxellel kombinálva 3 cikluson keresztül adták, leggyakoribb mellékhatás (≥50%) a hasmenés, a hányinger és az alopecia volt. A leggyakoribb NCI-CTCAE v.3 3-4-es fokozatú mellékhatás (≥10%) a neutropenia és a leukopenia volt. Hasonlóképpen, a docetaxellel, karboplatinnal és trasztuzumabbal (TCH) kombinált, 6 ciklus Perjeta- kezelés esetén is a leggyakoribb mellékhatás (≥50%) a hasmenés és az alopecia volt. A leggyakoribb NCI-CTCAE v.3 3-4-es fokozatú mellékhatás (≥10%) a neutropenia, a lázas neutropenia, az anémia, a leukopenia és a hasmenés volt. A több mint 6 cikluson keresztül alkalmazott neoadjuváns Perjeta-kezelés biztonságosságát nem igazolták.

A BERENICE vizsgálat, amelyben a Perjeta-t 4 cikluson keresztül trasztuzumabbal és paklitaxellel kombinálva alkalmazták, amelyet 4 ciklus, kéthetente alkalmazott doxorubicin és ciklofoszfamid követett [„dose dense (sűrített adagolású)” AC (az alkalmazott kemoterápiás gyógyszerkombináció betűkódja)], a leggyakoribb mellékhatások (≥50%) a hányinger, a hasmenés, a fáradtság és az alopecia voltak. A leggyakoribb NCI-CTCAE (v.4) 3-4-es fokozatú mellékhatás (≥10%) a neutropenia volt. Amikor a Perjeta-t 4 cikluson keresztül trasztuzumabbal és docetaxellel kombinálva alkalmazták, amelyet 4 ciklus FEC követett, a leggyakoribb mellékhatások (≥50%) a hányinger, a hasmenés és az alopecia voltak. A leggyakoribb NCI-CTCAE (v.4) 3-4-es fokozatú mellékhatás (≥10%) a lázas neutropenia és a hasmenés volt. A BERENICE vizsgálatban tapasztalt összesített biztonságossági profil megegyezik azzal, amelyet a NEOSPHERE és TRYPHAENA vizsgálatok neoadjuváns periódusában figyeltek meg.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázat a metasztatikus emlőrákban alkalmazott trasztuzumabbal és docetaxellel kombinált Perjeta-kezelést tanulmányozó pivotális CLEOPATRA vizsgálatban valamint a korai emlőkarcinómában alkalmazott trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinált Perjeta-kezelést tanulmányozó neoadjuváns NEOSPHERE és TRYPHAENA vizsgálatokban észlelt mellékhatásokat foglalja össze. Mivel a Perjeta-t trasztuzumabbal és kemoterápiával együtt alkalmazzák, ezért nehéz megállapítani egy nemkívánatos esemény és az egyes gyógyszerek közötti okozati kapcsolatot.

Az alábbi mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre:

Nagyon gyakori (≥1/10) Gyakori (≥1/100 - <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100) Ritka (≥1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka <1/10 000

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Metasztatikus emlőrák miatt és neoadjuváns kezelés részeként^ Perjeta-kezelésben részesülő betegeknél észlelt mellékhatások összefoglalása

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

Felső légúti fertőzés

Körömágygyulladás

 

parazitafertőzések

Nasopharyngitis

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

Lázas neutropenia*

 

 

nyirokrendszeri

Neutropenia

 

 

betegségek és tünetek

Leukopenia

 

 

 

Anaemia

 

 

Immunrendszeri

Túlérzékenység/

 

 

betegségek és tünetek

Anafilaxiás reakció°

 

 

 

Infúziós reakció/Citokin-

 

 

 

felszabadulási szindróma°°

 

 

Anyagcsere- és

Étvágycsökkenés †

 

 

táplálkozási betegségek

 

 

 

és tünetek

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

Álmatlanság

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

Perifériás neuropathia

Perifériás szenzoros

 

betegségek és tünetek

Fejfájás †

neuropathia

 

 

Dysgeusia

Szédülés

 

 

 

 

 

Szembetegségek és

 

Fokozott könnyezés

 

szemészeti tünetek

 

 

 

Szívbetegségek és a

 

Balkamrai diszfunkció †

 

szívvel kapcsolatos

 

(beleértve a pangásos

 

tünetek

 

szívelégtelenséget)**

 

Légzőrendszeri,

Köhögés †

Pleurális folyadékgyülem

Intersticiális tüdőbetegség

mellkasi és

 

Dyspnoe†

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

Hasmenés †

 

 

betegségek és tünetek

Hányás †

 

 

 

Stomatitis

 

 

 

Émelygés †

 

 

 

Székrekedés †

 

 

 

Emésztési zavar

 

 

A bőr és a bőr alatti

Alopecia

Pruritus

 

szövet betegségei és

Bőrkiütés †

Bőrszárazság

 

tünetei

Körömelváltozás

 

 

 

 

 

 

A csont- és

Myalgia

 

 

izomrendszer, valamint

Arthralgia

 

 

a kötőszövet betegségei

 

 

 

és tünetei

 

 

 

Általános tünetek, az

Mucositis/ nyálkahártya

Hidegrázás

 

alkalmazás helyén

gyulladás

 

 

fellépő reakciók

Fájdalom †

 

 

 

Oedema †

 

 

 

Láz

 

 

 

Fáradékonyság †

 

 

 

Asthenia †

 

 

^ Az 1. táblázat a CLEOPATRA vizsgálat teljes kezelési periódusából (adatzárás időpontja: 2014. február 11., a Perjeta ciklusok medián száma 24); a NEOSPHERE (a Perjeta ciklusok medián száma 4, az összes kezelési karban) és a TRYPHAENA (a Perjeta ciklusok medián száma 3-6, az összes kezelési karban) vizsgálatok neoadjuváns kezelési periódusából származó összesített adatokat tartalmazza.

*Beleértve halálos kimenetelű mellékhatás eseteket is.

**A teljes kezelési periódusra vonatkozóan, mindhárom vizsgálatban.

A lázas neutropenia, neutropenia, leucopenia, fokozott könnyezés, intersticiális tüdőbetegség, körömágygyulladás és alopecia kivételével a táblázatban felsorolt valamennyi eseményt a Perjeta monoterápiás vizsgálatok résztvevői közül is a betegek legalább 1%-ánál jelentették, habár a vizsgáló nem minden esetben hozta az eseményt összefüggésbe a Perjeta alkalmazásával. A nagyon gyakori (a Perjeta-monoterápiában

részesülő betegek 10%-ánál jelentett) eseményeket a táblázatban a † szimbólum jelöli.

°Túlérzékenység/anafilaxiás reakció alatt tünetek egy csoportja értendő.

°°Az infúziós reakció/citokin-felszabadulási szindróma több különböző, az infúziót követően bizonyos időn belül fellépő eseményt foglal magában, lásd “Kiválasztott mellékhatások leírása” fejezetet alább.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Bal kamrai diszfunkció

A pivotális CLEOPATRA vizsgálatban metasztatikus emlőkarcinóban az LVD előfordulása magasabb volt a placebóval kezelt csoportban mint a Perjeta-val kezelt csoportban (8,6% illetve 6,6 %). A tünetekkel járó LVD előfordulási gyakorisága szintén alacsonyabb volt a Perjeta-val kezelt csoportban (1,8 % a placebóval kezelt csoportban, míg 1,5% a Perjeta-val kezelt csoportban) (lásd 4.4 pont).

A neoadjuváns NEOSPHERE vizsgálatban, amelyben a betegek 4 ciklus Perjeta-t kaptak neoadjuváns kezelésként, LVD előfordulása (a teljes kezelési periódusban) magasabb volt a Perjeta, trasztuzumab és docetaxel kezelési csoportban (7,5%), mint a trasztuzumab és docetaxel kezelési csoportban (1,9%). A Perjeta-trasztuzumab kezelési csoportban tünetekkel járó LVD egy esetben fordult elő.

A neoadjuváns TRYPHAENA vizsgálatban az LVD előfordulása (a teljes kezelési

periódusban) 8,3% volt abban a csoportban, amely Perjeta plusz trasztuzumab és FEC, majd Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel kezelésben részesült; 9,3% volt a FEC kezelést követően a Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel kezelésben részesülő csoportban; és 6,6% volt a TCH-val kombinált Perjeta-kezelésben részesülő csoportban. A tünetekkel járó LVD (pangásos szívelégtelenség) előfordulása 1,3% volt a FEC kezelést követően a Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel kezelésben részesülő csoportban (kivéve egy beteget, akinél tünetekkel járó LVD jelentkezett a FEC kezelés alatt, a Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel kezelést megelőzően), és szintén 1,3% volt a TCH-val

kombinált Perjeta-kezelésben részesülő csoportban. Nem fordult elő tünetekkel járó LVD abban a csoportban, amely Perjeta plusz trasztuzumab és FEC, majd Perjeta plusz trasztuzumab- és docetaxel- kezelésben részesült.

A BERENICE vizsgálat neoadjuváns periódusában a NYHA [New York Hearth Association] szerinti osztályozás III/IV. stádiumú tünetekkel járó LVD (pangásos szívelégtelenség a NCI-CTCAE v.4 szerint) incidenciája 1,5% volt abban a csoportban, amelyben a betegek „dose dense (sűrített adagolású)” doxorubicin és ciklofoszfamid (AC), majd Perjeta plusz trasztuzumab- és paklitaxel-kezelésben részesültek, és nem fordult elő (0%) tünetekkel járó LVD abban a csoportban, amelyben a betegek FEC kezelést követően Perjeta-t kaptak trasztuzumabbal és docetaxellel kombinálva. A tünetekkel járó LVD előfordulása (csökkent bal kamrai ejekciós frakció a NCI-CTCAE v.4 szerint) 7% volt a „dose dense AC”, majd azt követően Perjeta plusz trasztuzumab és paklitaxel kezelésben részesülő csoportban és 3,5% volt a FEC kezelést követő Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel kezelésben részesülő csoportban.

Infúziós reakciók

A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeken végzett pivotális CLEOPATRA vizsgálatban infúziós reakcióként jelentettek minden olyan eseményt, amelyet túlérzékenységként, anafilaxiás reakcióként, akut infúziós reakcióként vagy citokin felszabadulási szindrómaként írtak le és az infúzió beadása alatt vagy az infúzió beadásának napján lépett fel. A pivotális CLEOPATRA vizsgálatban a Perjeta első adagját a trasztuzumab és docetaxel beadása előtti napon adták, hogy meg tudják határozni a Perjeta-val összefüggő reakciókat. Az első napon, amikor még csak a Perjeta került beadásra, az infúziós reakciók (amiből a legtöbb enyhe vagy közepesen súlyos volt) előfordulási gyakorisága összesen 9,8% volt a placebóval kezelt csoportban és 13,2% a Perjeta-val kezelt csoportban. A leggyakoribb infúziós reakció (≥1,0%) a Perjeta-val kezelt csoportban a láz, hidegrázás, fáradtság, fejfájás, asthenia, túlérzékenység és hányás volt.

A második ciklusban, amikor mindegyik gyógyszert ugyanazon a napon adták be, a leggyakoribb infúziós reakció (≥1,0%) a Perjeta-val kezelt csoportban a fáradékonyság, dysgeusia, gyógyszer- túlérzékenység, myalgia és a hányás volt (lásd 4.4 pont).

A neoadjuváns NEOSPHERE és TRYPHAENA vizsgálatokban a Perjeta-t az összes ciklusban ugyanazon a napon adták be, mint a többi vizsgálati gyógyszert. Az infúziós reakciók konzisztensek voltak a CLEOPATRA vizsgálat azon ciklusaiban tapasztaltakkal, amelyekben a Perjeta-t a trasztuzumabbal és docetaxellel megegyező napon adták, és a legtöbb reakció enyhe vagy közepes fokú volt.

Túlérzékenységi reakciók/ anafilaxia

A metasztatikus emlőkarcinómás betegeken végzett pivotális CLEOPATRA vizsgálatban a vizsgálók által jelentett túlérzékenységi /anafilaxiás események általános gyakorisága a teljes kezelési periódus alatt összesen 9,3% volt a placebóval kezelt csoportban, és 11,3% a Perjeta-val kezelt csoportban, amelyek közül 2,5%, és 2,0% volt NCI-CTCAE 3-4-es fokozatú. A placebóval kezelt csoportban összesen 2 betegnél, a Perjeta-val kezelt csoportban 4 betegnél fordult elő vizsgáló által anafilaxiaként minősített esemény (lásd 4.4 pont).

Összességében a túlérzékenységi reakciók enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és a kezelést követően megszűntek. A vizsgálati kezelés módosítása alapján a legtöbb reakciót a docetaxel-infúzió következményeként értékeltek.

A neoadjuváns NEOSPHERE és TRYPHAENA vizsgálatokban a túlérzékenységgel/anafilaxiával kapcsolatos események konzisztensek voltak a CLEOPATRA vizsgálatban tapasztaltakkal. A NEOSPHERE vizsgálatban a Perjeta-val és docetaxellel kezelt csoportban két betegnél lépett fel anafilaxia. A TRYPHAENA vizsgálatban a túlérzékenyég/anafilaxia előfordulásának teljes gyakorisága a Perjeta-val és TCH-val kezelt csoportban volt a legmagasabb (13,2%), amelyből 2,6% a NCI-CTCAE v.3 szerint 3-4-es fokozatú volt.

Lázas neutropenia

A pivotális CLEOPATRA vizsgálatban mindkét kezelési csoportban a legtöbb betegnél előfordult legalább egy leukopeniás esemény (a Perjeta-val kezelt csoportban a betegek 63,0%-ánál, a placebóval kezelt csoportban a betegek 58,3%-ánál), amely döntően neutropenia volt. Lázas neutropenia a Perjeta-val kezelt csoportban a betegek 13,7%-ánál fordult elő, a placebóval kezelt csoportban a betegek 7,6%-ánál. Mindkét kezelési csoportban a lázas neutropeniában szenvedő betegek aránya a kezelés első ciklusában volt a legnagyobb, majd azt követően folyamatosan csökkent. Mindkét kezelési csoportban a lázas neutropenia incidenciája nagyobb volt az ázsiai betegek körében, más etnikumú, és más földrajzi régiókból származó betegekkel összehasonlítva. Az ázsiai betegek között a lázas neutropenia incidenciája nagyobb volt a Perjeta-val kezelt csoportban (25,8%), mint a placebóval kezelt csoportban (11,3%).

A NEOSPHERE vizsgálatban a neoadjuváns Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő betegek 8,4%-ánál, míg a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegek 7,5%-ánál tapasztaltak lázas neutropeniát. A TRYPHAENA vizsgálatban a lázas neutropenia a betegek 17,1%- ánál fordult elő a neoadjuváns Perjeta plusz TCH kezelés során, és 9,3%-nál a FEC kezelést követően neoadjuváns Perjeta-val, trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél. A TRYPHAENA vizsgálatban a lázas neutropenia gyakorisága magasabb volt azoknál a betegeknél, akiket 6 ciklus Perjeta-val kezeltek, összehasonlítva a 3 ciklus Perjeta-kezelésben részesülő betegekkel, a kombinációban alkalmazott kemoterápiától függetlenül. A CLEOPATRA vizsgálatban tapasztaltakhoz hasonlóan mindkét neoadjuváns vizsgálatban a neutropenia és a lázas neutropenia magasabb incidenciáját figyelték meg az ázsiai betegek körében, mint más betegeknél. A NEOSPHERE vizsgálatban a neoadjuváns Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel kezelésben részesülő ázsiai betegek 8,3%-ánál, míg a neoadjuváns trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt ázsiai betegek 4,0%- ánál tapasztaltak lázas neutropeniát.

Hasmenés

Ametasztatikus emlőkarcinómás betegeken végzett pivotális CLEOPATRA vizsgálatban a hasmenés a Perjeta-val kezelt betegek 68,4%-ánál, a placebóval kezelt betegek 48,7%-ánál fordult elő. A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt és a kezelés első néhány ciklusában fordult elő. Az NCI- CTCAE 3-4-es fokozatú hasmenés incidenciája 9,3% volt a Perjeta-val kezelt csoportban és 5,1% a placebóval kezelt csoportban. A leghosszabb epizód medián időtartama 18 nap volt a Perjeta-val kezelt csoportban és 8 nap a placebóval kezelt csoportban. A hasmenéses események jól kezelhetőek voltak a hasmenés ellenes szerek proaktív adásával.

ANEOSPHERE vizsgálatban a neoadjuváns Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő betegek 45,8%-ánál, míg a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegek 33,6%-ánál fordult elő hasmenés. A TRYPHAENA vizsgálatban a neoadjuváns Perjeta plusz TCH kezelés során a betegek 72,3%-ánál fordult elő hasmenés, míg ez az arány a FEC kezelést követően neoadjuváns Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő csoportban 61,4% volt. Mindkét vizsgálatban a legtöbb reakció súlyossága enyhe vagy közepes fokú volt.

Bőrkiütés

Ametasztatikus emlőkarcinómás betegeken végzett pivotális CLEOPATRA vizsgálatban a bőrkiütés a Perjeta-val kezelt betegek 51,7%-ánál és a placebóval kezelt betegek 38,9%-ánál fordult elő. A legtöbb esemény súlyossága 1-es vagy 2-es fokozatú volt, az első két ciklusban fordult elő és jól reagált a hagyományos kezelésekre, pl. helyi vagy orális acne-ellenes kezelésre.

ANEOSPHERE vizsgálatban a neoadjuváns Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő betegek 40,2%-ánál, míg a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegek 29,0%-ánál fordult elő bőrkiütés. A TRYPHAENA vizsgálatban a betegek 36,8%-ánál fordult elő bőrkiütés a neoadjuváns Perjeta plusz TCH kezelés során, míg a FEC kezelést követően neoadjuváns Perjeta-val, trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegek 20,0%-ánál. A kiütés gyakorisága magasabb volt a 6 ciklus Perjeta-val kezelt, mint a 3 ciklus Perjeta-val kezelt betegeknél, az alkalmazott kemoterápiától függetlenül.

Laboratóriumi eltérések

A metasztatikus emlőkarcinómás betegeken végzett pivotális CLEOPATRA vizsgálatban az NCI- CTCAE v.3 3-4-es fokozatú neutropenia incidenciája kiegyenlített volt a két kezelési csoportban (86,3% a Perjeta-val kezelt csoportban és 86,6% a placebóval kezelt csoportban, amelyből egyenként 60,7% és 64,8% 4-es fokozatú neutropénia volt).

A NEOSPHERE vizsgálatban az NCI-CTCAE v.3 3-4-es fokozatú neutropenia incidenciája 74,5% volt a neoadjuváns Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő betegeknél, míg 84,5% volt a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, beleértve a 4-es fokozatú neutropeniát, melynek gyakorisága rendre 50,9% és 60,2% volt. A TRYPHAENA vizsgálatban az NCI-CTCAE v.3 3-4-es fokozatú neutropenia incidenciája 85,3% volt a neoadjuváns Perjeta plusz TCH kezelés során, míg 77,0% volt a FEC kezelést követően neoadjuváns Perjeta-val, trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, beleértve a 4-es fokozatú neutropeniát, melynek gyakorisága rendre 66,7% és 59,5% volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A Perjeta maximális tolerálható adagját nem állapították meg. Klinikai vizsgálatokban nem vizsgáltak 25 mg/kg-nál (1727 mg) nagyobb egyszeri adagokat.

Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások miatt és szükség esetén megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek, ATC kód: L01XC13

Hatásmechanismus

APerjeta egy rekombináns humanizált monoklonális antitest, amely specifikusan a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 fehérje (HER2) extracelluláris dimerizációs domain-jéhez (szub-domain II) kötődik, és ezáltal megakadályozza a HER2 ligand-függő heterodimerizációját más HER családtagokkal, mint pl. EGFR, HER3 és HER4. Ennek eredményeképpen a Perjeta gátolja a ligand által indukált két fő útvonalat (mitogén-aktivált protein [MAP] kináz és foszfoinozitid 3-kináz [PI3K]) magában foglaló intracelluláris jeltovábbítást. Ezen jeltovábbító útvonalak gátlása a sejtnövekedés megállásához és apoptózishoz vezet. Továbbá, a Perjeta az antitest-függő sejt-közvetítette citotoxicitást (ADCC) is fokozza.

APerjeta önmagában is gátolta a humán tumorsejtek proliferációját, de a Perjeta és trasztuzumab kombináció szignifikánsan növelte az antitumor aktivitást a fokozott HER2-expressziót mutató xenograft modellekben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

HER2-pozitív emlőkarcinómában a Perjeta hatásosságát egy randomizált, fázis III, metasztatikus emlőkarcinómában végzett összehasonlító vizsgálat, valamint két fázis II vizsgálat (egy egykarú

vizsgálat metasztatikus emlőkarcinómában és egy randomizált, összehasonlító vizsgálat neoadjuváns kezelésben) igazolta.

Metasztatikus emlőkarcinóma

Perjeta trasztuzumabbal és docetaxellel kombinálva

A CLEOPATRA (WO20698) egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebó-kontrollált, fázis III klinikai vizsgálat, amelyben 808 HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan kiújuló inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő beteg vett részt. Klinikailag jelentős cardialis rizikófaktorú betegeket nem választottak be a vizsgálatba (lásd 4.4 pont). Az agyi metasztázisban szenvedő betegek vizsgálatból történő kizárása miatt nincs adat a Perjeta agyi metasztázisra kifejtett hatásáról. Inoperábilis, lokálisan kiújuló emlőkarcinómában szenvedő betegekre vonatkozóan nagyon korlátozott számú adat áll rendelkezésre. A betegeket 1:1 arányban randomizálták placebo + trasztuzumab + docetaxel vagy Perjeta + trasztuzumab + docetaxel-kezelésre.

A Perjeta-t és trasztuzumabot a szokásos adagokban 3-hetente adták. A betegek mindaddig kapták a Perjeta-t és a trasztuzumabot, amíg betegség progressziója be nem következett, a beleegyezést nem vonták vissza, vagy nem alakult ki elfogadhatatlan toxicitás. A docetaxel kezdő adagja intravénás infúzióban 75 mg/m2 volt, háromhetente, legalább 6 cikluson keresztül. A vizsgáló döntése alapján a docetaxel adagját fel lehetett emelni 100 mg/m2-ig, amennyiben az első adagot a beteg jól tolerálta.

A vizsgálat elsődleges végpontja egy független ellenőrző bizottság (IRF) által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a következők szerint definiáltak: a randomizáció napjától a betegség progressziójáig vagy (bármilyen ok miatt bekövetkezett) elhalálozásig eltelt idő, ha a halál a legutolsó tumorértékelést követő 18 héten belül következett be. A másodlagos hatásossági végpontok a teljes túlélés (OS), a progressziómentes túlélés (vizsgálók által értékelt), az objektív válaszarány (ORR), a válasz időtartama, és a FACT B életminőség-kérdőív szerinti, a tünetek progressziójáig eltelt idő voltak.

Mindkét kezelési csoportban a betegek kb. fele hormonreceptor-pozitív volt (ösztrogén-receptor (ER) pozitív és/vagy progeszteron-receptor (PgR) pozitív) és mindkét kezelési csoportban a betegek kb. fele részesült korábban adjuváns vagy neoadjuváns kezelésben. A legtöbb beteg ezek közül korábban antraciklin-kezelést kapott és az összes beteg 11%-a kapott korábban trasztuzumabot. Mindkét kezelési csoportban összesen a betegek 43%-a kapott korábban sugárkezelést. A betegeknél a medián LVEF kiinduláskor 65,0% volt (50% és 88% közötti tartományban) mindkét csoportban.

A CLEOPATRA vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása a 2. táblázatban található. Az IRF által megállapított PFS statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű növekedést mutatott a Perjeta-kezelési csoportban, mint a placebóval kezelt csoportban. A vizsgáló által megállapított PFS eredmények hasonlóak voltak az IRF által megállapított PFS eredményekhez.

2. táblázat: A CLEOPATRA vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása

Paraméter

Placebo

Perjeta

Relatív

p-érték

 

+ trasztuzumab

+ trasztuzumab

hazárd (HR)

 

 

+ docetaxel

+ docetaxel

(95% CI)

 

 

n=406

n=402

 

 

Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

(független vizsgálat) –

 

 

 

 

elsődleges végpont*

 

 

 

 

eseményt mutató betegek

242 (59%)

191 (47,5%)

0,62

<0,0001

száma

 

 

 

 

Medián hónapok

12,4

18,5

[0,51; 0,75]

 

Teljes túlélés –

 

 

 

 

másodlagos végpont**

 

 

 

 

eseményt mutató betegek

221 (54,4%)

168 (41,8%)

0,68

0,0002

száma*

 

 

 

Medián hónapok

40,8

56,5

[0,56; 0,84]

 

Objektív válaszarány

 

 

 

 

(ORR)^ -másodlagos

 

 

 

 

végpont

 

 

 

 

mérhető betegséggel

ORR közti

0,0011

rendelkező betegek száma

233 (69,3%)

275 (80,2%)

különbség:

 

Reszponderek***

[64,1; 74,2]

[ 75,6; 84,3]

10,8%

 

95% CI az objektív

 

 

[4,2; 17,5]

 

válaszarányra

14 (4,2%)

19 (5,5%)

 

 

Teljes válasz (CR)

219 (65,2%)

256 (74,6%)

 

 

Részleges válasz (PR)

70 (20,8%)

50 (14,6%)

 

 

Stabil betegség (SD)

28 (8,3%)

13 (3,8%)

 

 

Progresszív betegség (PD)

 

 

 

 

A válasz időtartama^

 

 

 

 

n=

 

 

Medián idő (hét)

54,1

87,6

 

 

95% CI a mediánra

[46; 64]

[71; 106]

 

 

*Elsődleges progressziómentes túlélés elemzés, az adatbázis zárásának időpontja: 2011 május 13.

**A teljes túlélés végső analízise, az adatbázis zárásának időpontja: 2014 február 11.

***Legjobb (RECIST szerint meghatározott CR vagy PR) választ mutató betegek

† A legjobb választ (CR vagy PR) mutató betegeknél értékelték

^ Az objektív válaszarány és a válasz időtartama az IRF által elemzett tumor-értékeléseken alapul

Az eredmények konzisztensek voltak a különböző, előre meghatározott alcsoportokban, beleértve a földrajzi hely, illetve korábbi adjuváns/neoadjuváns kezelés vagy de novo metasztatikus emlőkarcinóma stratifikációs faktorok alapján létrehozott alcsoportokat (lásd 1. ábra). Egy post hoc feltáró analízis azt mutatta, hogy az IRF által meghatározott PFS érték relatív hazárdja 0,62 (95% CI 0,35; 1,07) volt azoknál a betegeknél, akik kaptak korábban trasztuzumabot (n=88), ill. 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) volt azoknál, akiknek a korábbi kezelése nem tartalmazott trasztuzumabot (n=288).

1. ábra IRF által megállapított PFS a betegek alcsoportjai szerint

389 beteg halála után végezték el a végső teljes túlélés elemzést (221-en a placebóval kezelt csoportban, 168-an a Perjeta-val kezelt csoportban voltak). A statisztikailag szignifikáns teljes túlélési előny a Perjeta-val kezelt csoport javára volt kimutatható (HR 0,68, logrank próba p = 0,0002), amelyet korábban egy – 1 évvel az elsődleges elemzés után végzett – időközi teljes túlélés elemzés során már megfigyeltek. A halálozásig eltelt medián időtartam 40,8 hónap volt a placebóval kezelt csoportban és 56,5 hónap volt a Perjeta-val kezelt csoportban.(lásd 2. táblázat, 2. ábra).

2. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje

HR=relatív hazárd, CI=konfidencia intervallum, Pla=placebo, Ptz=pertuzumab (Perjeta), T=trasztuzumab (Herceptin), D=docetaxel

Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két kezelési csoport között az egészségi állapottal összefüggő életminőség vonatkozásában, amelyet a FACT-B TOI-PFB pontszámok alapján értékeltek.

További támogató klinikai vizsgálati adatok

BO17929 – egykarú vizsgálat metasztatikus emlőkarcinómában

A BO17929 fázis II, egykarú, nem-randomizált vizsgálatban olyan metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek vettek részt, akiknél a trasztuzumab-kezelés alatt a tumor progrediált. A Perjeta és trasztuzumab-kezelés 24,2%-os válaszarányt eredményezett és a betegek további 25,8%-ában tapasztalták, hogy a betegség legalább 6 hónapig stabilizálódott, ami azt mutatja, hogy a Perjeta hatékony trasztuzumab-kezelést követő progresszió esetén.

Az emlőkarcinóma neoadjuváns kezelése

Neoadjuváns kezelésben a lokálisan előrehaladott és gyulladásos emlőkarcinóma a hormon-receptor státusztól függetlenül magas kockázatúnak minősül. Korai stádiumú emlőkarcinómában a tumor méretét, gradinget, hormon-receptor státuszát és a nyirokcsomó metasztázisokat kell figyelembe venni a kockázatértékelés során.

Az emlőkarcinóma neoadjuváns kezelésének indikációja azon alapul, hogy a patológiai komplett válaszarány emelkedése igazolható és tendencia mutatkozik a betegségmentes túlélés emelkedésében, ugyanakkor nem állapítható meg, illetve nem mérhető pontosan az előny az olyan hosszú távú következmények vonatkozásában, mint a teljes túlélés vagy a betegségmentes túlélés.

NEOSPHERE (WO20697)

A NEOSPHERE egy fázis II, multicentrikus, multinacionális randomizált, kontrollos Perjeta-vizsgálat, amelyben 417 olyan újonnan diagnosztizált, korai, gyulladásos vagy lokálisan előrehaladott HER2- pozitív emlőkarcinómában (T2-4d; primer tumor átmérője > 2cm) szenvedő fenőtt nőbetegek vettek részt, akik korábban nem kaptak trasztuzumab-kezelést, kemoterápiát vagy sugárkezelést. A

vizsgálatból kizárták a metasztázisos betegségben, mindkét oldali emlőkarcinómában, klinikailag jelentős kockázatú szívbetegségben szenvedő betegeket (lásd 4.4 pont) vagy akinél az LVEF értéke 55%-nál alacsonyabb volt. A betegek többsége 65 évesnél fiatalabb volt.

A műtét előtt a betegek randomizációt követően az alábbi neoadjuváns kezelések közül az egyiket kapták 4 cikluson keresztül:

Trasztuzumab plusz docetaxel

Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel

Perjeta plusz trasztuzumab

Perjeta plusz docetaxel.

A randomizációt az emlőkarcinóma típusa (operábilis, lokálisan előrehaladott vagy gyulladásos) és az ER vagy PgR pozitivitás szerint stratifikálták.

APerjeta-t intravénásan adták, kezdő adagja 840 mg volt, majd háromhetente 420 mg-ot adtak. A

trasztuzumabot intravénásan adták, kezdő adagja 8 mg/ttkg volt, majd háromhetente 6 mg/ttkg-ot adtak. A docetaxelt intravénásan adták, kezdő adagja 75 mg/m2 volt, majd háromhetente 75 mg/m2-t vagy 100 mg/m2-t (ha tolerálható volt) adtak. A műtét után minden beteg kapott 3 ciklus 5-fluorouracil (600 mg/m2), epirubicin (90 mg/m2), ciklofoszfamid (600 mg/m2) (FEC) kezelést, amelyet intravénásan háromhetente adtak, valamint háromhetente intravénásan adagolt trasztuzumabot az egy éves kezelés befejezéséig. Azok a betegek, akik a műtét előtt csak Perjeta plusz trasztuzumab kezelésben részesültek, a műtét után mind FEC, mind docetaxel kezelést is kaptak.

Avizsgálat elsődleges végpontja az emlőben észlelt patológiai teljes válaszarány (pCR) volt (ypT0/is). Másodlagos hatásossági végpont volt a klinikai válaszarány, az emlőmegtartó műtét aránya (csak a T2-3 daganatoknál), a betegségmentes túlélés (DFS) és a progressziómentes túlélés (PFS). Ezen túlmenően a vizsgált pCR arányok közé tartozott a nyirokcsomó státusz (ypT0/isN0 és ypT0N0) is.

Ademográfiai tulajdonságok jól kiegyensúlyozottak voltak (medián életkor 49-50 év, a többség fehér bőrű (71%) volt), és az összes beteg nő volt. Összesen a betegek 7%-ának volt gyulladásos, 32%-ának lokálisan előrehaladott és 61%-ának operábilis emlőkarcinómája. Mindegyik kezelési csoportban a betegek kb. felének volt hormonreceptor-pozitív betegsége (igazolt ER pozitívitás és/vagy PgR pozitívitás).

Ahatásossági eredményeket a 3. táblázat mutatja. A Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel- kezelésben részesülő betegeknél a pCR arány (ypT0/is) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték, a trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő betegekhez képest (45,8% vs. 29,0%, p-érték = 0,0141). Az eredmények konzisztensek voltak, függetlenül a pCR definíciójától. A pCR arányban megmutatkozó különbség valószínűleg megnyilvánul a betegség hosszútávú kimenetelében észlelhető klinikailag jelentős különbségben, amelyet a PFS (HR 0,69; 95% CI 0,34, 1,40) és DFS adatokban (HR 0,60; 95% CI 0,28, 1,27) mutatkozó pozitív tendenciák is alátámasztanak.

ApCR arányok, valamint a Perjeta előnyének mértéke (Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel szemben a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegekkel) alacsonyabb volt a betegek azon alcsoportjában, akiknek tumora hormonreceptor-pozitív volt (6%-os különbség az emlő pCR-ban), szemben a hormonreceptor- negatív tumoros betegekkel (26,4%-os különbség az emlő pCR-ban). Az operábilis és lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegeket összehasonlítva a pCR arányok hasonlóak voltak. Túl kevés gyulladásos emlőkarcinómában szenvedő beteg volt bevonva ahhoz, hogy határozott következtetéseket lehessen levonni, de a pCR arány magasabb volt a Perjeta plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő betegeknél.

TRYPHAENA (BO22280)

A TRYPHAENA egy multicentrikus, randomizált, fázis II klinikai vizsgálat, amelyben 225 olyan HER2 pozitív, lokálisan előrehaladott, operábilis vagy gyulladásos (T2-4d; primer tumor átmérője > 2cm) emlőkarcinómában szenvedő felnőtt nőbeteg vett részt, akik előzetesen nem kaptak

trasztuzumabot, kemoterápiát vagy sugárkezelést. A vizsgálatból kizárták a metasztázisos betegségben,

kétoldali emlőkarcinómában, klinikailag jelentős kockázatú szívbetegségben szenvedő betegeket (lásd 4.4 pont) vagy akinél az LVEF érték 55%-nál alacsonyabb volt. A betegek többsége 65 évesnél fiatalabb volt. Műtét előtt a betegek randomizációt követően az alábbi három neoadjuváns kezelés közül az egyiket kapták:

3 ciklus FEC, majd 3 ciklus docetaxel, mindkettő egyidejűleg Perjeta-val és trasztuzumabbal kombinálva

3 ciklus FEC önmagában, majd 3 ciklus docetaxel, egyidejűleg Perjeta-val és trasztuzumabbal kombinálva

6 ciklus TCH Perjeta-val kombinálva.

A randomizációt az emlőkarcinóma típusa (operábilis, lokálisan előrehaladott vagy gyulladásos) és az ER és/vagy PgR pozitivitás szerint stratifikálták.

A Perjeta-t intravénásan adták, kezdő adagja 840 mg volt, majd háromhetente 420 mg-ot adtak. A trasztuzumabot intravénásan adták, kezdő adagja 8 mg/ttkg volt, majd háromhetente 6 mg/ttkg-ot adtak. A FEC kezelést (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2], ciklofoszfamid

[600 mg/m2]) intravénásan háromhetente adták 3 cikluson keresztül. A docetaxelt intravénásan adták, kezdő adagja 75 mg/m2 volt háromhetente, majd amennyiben a kezdő dózist a beteg jól tolerálta, a vizsgáló belátása szerint az adagot 100 mg/m2-re emelhette. Azonban a TCH-val kombinált Perjeta-kezelésben részesülő betegcsoportban a docetaxelt intravénásan 75 mg/m2 adagban adták (az adag emelése nem volt engedélyezett), valamint háromhetente karboplatint (AUC 6) adtak intravénásan. A műtét után minden beteg kapott trasztuzumabot az egy éves kezelés befejezéséig.

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges végpontja a vizsgálat neoadjuváns kezelési periódusa alatt megfigyelt kardiális biztonságosság volt. Másodlagos hatásossági végpontok voltak a pCR arány az emlőben (ypT0/is), a DFS, a PFS és az OS.

A demográfiai tulajdonságok a karok között jól kiegyensúlyozottak voltak (medián életkor 49-50 év, a többség fehér bőrű [77%]) volt és az összes beteg nő volt. Összesen a betegek 6%-ának volt gyulladásos, 25%-ának lokálisan előrehaladott és 69%-ának operábilis emlőkarcinómája. Mindegyik kezelési csoportban a betegek kb. felének volt ER pozitív és/vagy PgR pozitív betegsége.

Mindhárom kezelési karon magas pCR arányokat észleltek (lásd 3. táblázat) összehasonlítva a pertuzumabot nem tartalmazó hasonló kezelési sémák publikált adataival. Az eredmények konzisztensek voltak függetlenül az alkalmazott pCR definíciótól. A pCR arányok alacsonyabbak voltak a betegek azon alcsoportjában, akiknek hormonreceptor-pozitív tumora volt (tartomány 46,2%- 50,0%), szemben a hormonreceptor-negatív tumoros betegekkel (tartomány 65,0%-83,8%).

Az operábilis és lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegek pCR arányai hasonlóak voltak. Túl kevés gyulladásos emlőkarcinómában szenvedő beteg volt bevonva ahhoz, hogy határozott következtetéseket lehessen levonni.

3. táblázat

NEOSPHERE (WO20697) és TRYPHAENA (BO22280) vizsgálat: Hatásossági

 

 

adatok összefoglalása (kezelésbe bevont populáció)

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trasztuzu-

FEC

 

 

 

 

 

Perjeta+

Perjeta+

 

 

mab+

 

 

Trasztuzu-

 

 

Perjeta

Perjeta+

Perjeta

 

 

Trasztu-

 

FEC

 

 

mab

 

Trasztu-

 

Trasztuzu-

Paraméter

 

 

zumab+

 

+Docetaxel

Perjeta+

+TCH

+Docetaxel

 

zumab

 

mab+

 

 

N=107

 

Docetaxel

N=107

 

N=96

Trasztuzu-

Docetaxel

N=77

 

 

 

N=107

 

 

mab+

 

 

 

 

 

 

 

 

N=75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR arány

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

az emlőben

31 (29,0%)

 

49 (45,8%)

18 (16,8%)

 

23 (24,0%)

45 (61,6%)

43 (57,3%)

51 (66,2%)

(ypT0/is)

[20,6; 38,5]

 

[36,1;

[10,3;

 

[15,8; 33,7]

[49,5; 72,8]

[45,4; 68,7]

[54,6; 76,6]

n (%)

 

55,7]

25,3]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI]1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a pCR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arányok

 

 

 

+16,8%

-12,2%

 

-21,8%

 

 

 

közti

 

 

 

 

NA

NA

NA

 

 

 

[3,5; 30,1]

[-23,8; -0,5]

 

[-35,1; -8,5]

különbség2

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI]3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

 

 

0,0141

0,0198

 

0,0030

 

 

 

(CMH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(vs.

(vs.

(vs. Perjeta+

 

 

 

próba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trasztuzu-

Trasztuzu-

 

Trasztuzu-

NA

NA

NA

Simes

 

 

 

 

 

 

 

mab+Do-

mab+Doce

mab+Doce-

 

 

 

korrekció-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cetaxel)

taxel)

 

taxel)

 

 

 

val.)4

 

 

 

 

 

 

 

pCR arány

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

az emlőben

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nyirokcso-

23 (21,5%)

 

42 (39,3%)

12 (11,2%)

 

17 (17,7%)

41 (56,2%)

41 (54,7%)

49 (63,6%)

móban

[14,1; 30,5]

 

[30,3;

[5,9; 18,8]

 

[10,7; 26,8]

[44,1; 67,8]

[42,7; 66,2]

[51,9; 74,3]

(ypT0/is)

 

49,2]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

13 (12,1%)

 

35 (32,7%)

6 (5,6%)

 

13 (13,2%)

37 (50,7%)

34 (45,3%)

40 (51,9%)

n (%)

[6,6; 19,9]

 

[24,0;

[2,1; 11,8]

 

[7,4; 22,0]

[38,7; 62,6]

[33,8; 57,3]

[40,3; 63,5]

[95% CI]

 

42,5]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

 

 

 

 

Trasztuzu-

FEC

 

 

 

Perjeta+

Perjeta+

 

mab+

 

 

Trasztuzu-

Perjeta

Perjeta+

Perjeta

 

Trasztu-

FEC

 

mab

Trasztu-

Trasztuzu-

Paraméter

zumab+

+Docetaxel

Perjeta+

+TCH

+Docetaxel

zumab

mab+

 

N=107

Docetaxel

N=107

N=96

Trasztuzu-

Docetaxel

N=77

 

N=107

 

mab+

 

 

 

 

 

N=75

 

 

 

 

 

 

Docetaxel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinikai

79 (79,8%)

89 (88,1%)

69 (67,6%)

65 (71,4%)

67 (91,8%)

71 (94,7%)

69 (89,6%)

válasz5

FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofoszfamid; TCH: docetaxel, karboplatin és trasztuzumab, CMH: Cochran– Mantel–Haenszel

1.95% CI egy binomiális mintára, Pearson-Clopper módszerrel meghatározva

2.A Perjeta+Trasztuzumab+Docetaxel és a Perjeta+Trasztuzumab-kezelés összehasonlítása a Trasztuzumab+Docetaxel-kezeléssel, míg a Perjeta +Docetaxel-kezelés összehasonlítása a Perjeta+Trasztuzumab+Docetaxel-kezeléssel.

3.Hozzávetlőg 95%-os CI a két válaszarány különbségére vonatkozóan, Hauck-Anderson módszerrel meghatározva.

4.p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel próbából, Simes multiplicitás korrekcióval.

5.A klinikai válasz azokat a betegeket reprezentálja, akiknél a neoadjuváns periódus alatt (az elsődleges emlőlézióban) a legjobb CR vagy PR válasz észlelhető.

BERENICE (WO29217)

A BERENICE vizsgálat egy nem randomizált, nyílt, multicentrikus, multinacionális, nemzetközi, fázis II vizsgálat, amelyet 401, HER2-pozitív, lokálisan előrehaladott, gyulladásos vagy korai

stádiumú emlőrákban szenvedő beteg (primer tumorméret > 2 cm, vagy nyirokcsomó érintettség) bevonásával végeztek.

A BERENICE-vizsgálatban két párhuzamos betegcsoport volt. Azok a betegek, akiket alkalmasnak ítéltek a trasztuzumab plusz antraciklin/taxán-bázisú neoadjuváns kemoterápiára, a műtétet megelőzően az alábbi két kezelési séma valamelyikében részesültek:

Kohorsz A: 4 ciklus, kéthetente alkalmazott „dose dense (sűrű dózisú)” doxorubicin és ciklofoszfamid, amelyet 4 ciklus Perjeta követett trasztuzumabbal és paklitaxellel kombinációban,

Kohorsz B: 4 ciklus FEC, amelyet 4 ciklus Perjeta követett trasztuzumabbal és docetaxellel kombinációban.

A műtétet követően minden beteg Perjeta-t és trasztuzumab-ot kapott 3 hetente intravénásan az összesen 1 évig tartó kezelés befejezéséig.

A BERENICE vizsgálat elsődleges végpontja a neoadjuváns kezelési időszak alatti cardialis biztonságosság volt. A cardialis biztonságosság elsődleges végpontja, pl.: a NYHA szerinti III/IV. stádiumú LVD és LVEF csökkenés, megegyezett a neoadjuváns kezelési szakaszban tapasztalt korábbi adatokkal (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Immunogenitás

A pivotális CLEOPATRA vizsgálatban részt vevő betegeknél több időpontban is ellenőrizték a Perjeta-val szembeni gyógyszer-ellenes antitestek (ADA) szintjét. A Perjeta-val kezelt csoportban kb. a betegek 3,3%-ánál (13/389), a placebóval kezelt csoportban a betegek 6,7%-ánál (25/372) észleltek ADA pozitivitást. Ezen 38 beteg közül egyiknél sem fordult elő olyan súlyos (NCI-CTCAE 4-es fokozatú) infúziós vagy túlérzékenységi reakció (anafilaxia), amely egyértelműen az ADA-val függött össze. A BERENICE vizsgálat neoadjuváns periódusában a Perjeta-val kezelt betegek 0,3%-ának (1/383) volt az ADA-tesztje pozitív. Ezeknél a betegeknél nem tapasztaltak anafilxiás vagy túlérzékenységi reakciókat. Habár 366 Perjeta-val kezelt beteg közül kettőnél (0,5%) a fázis I és II vizsgálatokban kimutatható ADA-val társuló 3-as fokozatú túlérzékenységi reakció előfordult. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy meg lehessen ítélni az ADA jelenlétének hatását a trasztuzumabbal és docetaxellel kombinált Perjeta hatékonyságára.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Perjeta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőrákban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Összesen 481 olyan különböző előrehaladott malignus betegségben szenvedő beteg adatain végeztek populációs farmakokinetikai analízist, akik különböző klinikai vizsgálatokban (fázis I, II és III) vettek részt és a Perjeta-t önmagában vagy más szerrel kombinálva kapták, háromhetente, 2-25 mg/kg dózisban, 30-60 perces intravénás infúzió formájában.

Felszívódás

A Perjeta-t intravénás infúzióban kell beadni. Nem végeztek vizsgálatokat más adagolási móddal.

Eloszlás

Az átlagos betegnél a centrális kompartment (Vc) és a perifériás kompartment (Vp) megoszlási térfogata minden klinikai vizsgálatban 3,11 liter, ill. 2,46 liter volt.

Biotranszformáció

A Perjeta metabolizmusát nem vizsgálták közvetlenül. Az antitestek döntően katabolizmus révén távoznak.

Elimináció

A Perjeta medián clearance értéke 0,235 liter/nap, a medián felezési ideje pedig 18 nap volt.

Linearitás/nem-linearitás

A javasolt dózistartományban a Perjeta farmakokinetikája lineárisnak bizonyult.

Idős betegek

Populációs farmakokinetikai analízis során nem észleltek szignifikáns különbséget a Perjeta farmakokinetikájában a 65 évnél fiatalabb (n=306), ill. a 65 éves vagy annál idősebb (n=175) betegek között.

Vesekárosodásban szenvedő betegk

Nem végeztek Perjeta-val vizsgálatot vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A populációs farmakokinetikai analízis eredményei alapján a Perjeta expozíciója hasonló az enyhe (kreatinin clearance 60-90 ml/perc, N=200) és a közepesen súlyos (kreatinin clearance 30-60 ml/perc, N=71) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint a normális vesefunkciójú (90 ml/perc feletti kreatinin clearance, N=200) betegeknél. A kreatinin clearance 27-244 ml/perc kívüli tartományában nem észleltek összefüggést a kreatinin clearance és a Perjeta-expozíció között.

Egyéb speciális populációk

A populációs farmakokinetikai analízis nem utalt kortól, nemtől és etnikumtól (japán vs. nem-japán) függő farmakokinetikai eltérésekre. A clearance-t legnagyobb mértékben befolyásoló kovariáns a kiindulási albumin szint és a zsírmentes testtömeg volt. A betegekben a clearance csökkent magasabb kiindulási albumin koncentráció esetén és nőtt nagyobb zsírmentes testtömeg esetén. Azonban a Perjeta javasolt adagjaival és adagolásával preklinikai tumor xenograft modellekben végzett érzékenységi elemzések azt mutatták, hogy ezen két kovariáns extrém értékei nem befolyásolták szignifikánsan az egyensúlyi állapotra jellemző célkoncentrációk kialakulását. Emiatt, ezen kovariánsok alapján, nem kell a Perjeta adagját módosítani.

A NEOSPHERE vizsgálatban a pertuzumab farmakokinetikai eredményei összhangban vannak a korábbi populációs farmakokinetikai modellből származó becslésekkel.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pertuzumab hatásának vizsgálatára nem végeztek specifikus termékenységi vizsgálatokat állatokon. A jávai makákókon végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok alapján nem lehet egyértelmű következtetéseket levonni a hím reproduktív szerveket érintő nemkívánatos hatások tekintetében.

Reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokat végeztek terhes jávai makákóknál (a 19. és az 50. gesztációs nap között) 30-150 mg/kg kezdőadaggal, amelyet kéthetente 10-100 mg/kg adag követett. Ezek az adagok klinikailag releváns expozíciót eredményeztek, amely a Cmax alapján a javasolt humán adag 2,5-20-szerese. A 19. gesztációs naptól az 50. napig (az organogenezis periódusában) a pertuzumab intravénás adagolása embriotoxikusnak bizonyul, és az embriofötális halálozás dózisfüggő módon nőtt a 25. és a 70. gesztációs nap között. Az embrio-fötális veszteség 33, 50, ill. 85% volt kéthetente adagolt 10, 30, ill. 100 mg/kg pertuzumab adaggal kezelt (Cmax alapján a javasolt humán adag 2,5-20-szerese) vemhes nősténymajmoknál. A 100. gesztációs napon végzett császármetszés során minden pertuzumab dózis csoportban oligohydramniont, csökkent relatív tüdő és vesesúlyt és a vesefejlődés elmaradására utaló renális hypoplasia mikroszkópikus jeleit észleltek. Továbbá az oligohydramnionnal összefüggő korlátozott magzati növekedésre utaló tüdő hypoplasiát (6-ból 1 eset a 30 mg/kg és 2-ből 1 eset a 100 mg/kg csoportban), kamrai septum defektust (6-ból 1 eset a 30 mg/kg csoportban), vékony kamrafalat (2-ből 1 eset a 100 mg/kg csoportban) és kismértékű szkeletális defektusokat (külső- 6-ból 3 eset a 30 mg/kg csoportban) is észleltek. Minden kezelt csoportban az utódállatokban kimutatható volt a pertuzumab, amelynek szintje a 100. gesztációs napon mért anyai szint 29-40%-a volt.

Jávai makákók általában jól tolerálták az intravénás pertuzumab heti legfeljebb 150 mg/kg/adagját. 15 mg/kg vagy nagyobb adagoknál intermittáló, enyhe, a kezeléssel összefüggő hasmenést észleltek. A majmok egy alcsoportjában hosszú távú adagolás (7-26 heti adag) során időszakosan súlyos szekretoros hasmenés jelentkezett. A hasmenés intravénás folyadékpótlással kezelhető volt (kivéve egy állatot az 50 mg/kg/adag csoportban, ahol eutanáziát alkalmaztak).

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Jégecet

L-hisztidin

Szacharóz

Poliszorbát 20

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Nem észleltek inkompatibilitást a Perjeta és a polivinil-klorid (PVC), vagy nem-PVC poliolefin (beleértve polietilén) tasakok között. Glükóz (5%) oldat nem használható a Perjeta hígításához, mivel az ilyen oldatokban a Perjeta kémiailag és fizikailag instabil.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év.

Hígított oldat

30°C-on alkalmazás közben a készítmény kémiailag és fizikai stabilnak bizonyult. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtt az eltartási idő hossza és az eltartás feltételei a felhasználó felelősségét képezik. Általában nem lehet 24 óránál hosszabb ideig 2°C - 8°C közötti hőmérsékleten tárolni, kivéve, ha a hígítást kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C - 8ºC) tárolandó.

Nem fagyasztható.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

14 ml oldat (butil) gumidugóval lezárt injekciós üvegben (I. típusú üveg).

Egy csomagolási egység 1 db injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Perjeta nem tartalmaz antimikrobális tartósítószert. Ezért elővigyázatosság szükséges az elkészített infúziós oldat sterilitásának biztosítása érdekében, és az oldatot egészségügyi szakembernek kell elkészítenie.

A Perjeta egyszer használatos gyógyszer és intravénás infúzióban kell beadni.

Az injekciós üveget nem szabad rázni. Az injekciós üvegben lévő Perjeta koncentrátumból 14 ml-t kell felszívni és egy 250 ml-es 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid infúziós oldatot tartalmazó PVC vagy nem-PVC poliolefin infúziós tasakban kell felhígítani. Hígítás után egy ml oldat a kezdő adagnál, amelyhez kettő injekciós üveg szükséges, hozzávetőleg 3,02 mg pertuzumabot

(840 mg/278 ml), ill. a fenntartó adagnál, amelyhez egy injekciós üveg szükséges, hozzávetőleg 1,59 mg (420 mg/264 ml) pertuzumabot tartalmaz.

Azsákot az oldat elkeverésére óvatosan kell megfordítani a habzás megakadályozása érdekében.

Aparenterálisan alkalmazott gyógyszerkészítményeket a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e szabad szemmel látható szilárd részecskéket, illetve az oldat nem színeződött-e el. Amennyiben szabad szemmel látható szilárd részecskéket vagy az oldat elszíneződését észleli, ne használja fel az oldatot. Elkészítés után az infúziót azonnal be kell adni (lásd 6.3 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/813/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. március 4.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája