Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Potactasol (topotecan) – Alkalmazási előírás - L01XX17

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény nevePotactasol
ATC-kódL01XX17
Hatóanyagtopotecan
GyártóActavis Group PTC ehf

1.A GYÓGYSZER NEVE

Potactasol 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg topotekán (hidroklorid formájában) injekciós üvegenként.

A feloldást követően 1 ml koncentrátum 1 mg topotekánt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag

0,52 mg (0,0225 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Sárga liofilizátum.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A topotekán monoterápiában javallott:

-metasztatikus ovariumcarcinomás betegek kezelésére az elsővonalbeli, ill. későbbi terápia sikertelensége esetén,

-relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában (SCLC) szenvedő betegek kezelésére, akiknél az elsővonalbeli terápia megismétlése nem tekinthető megfelelőnek (lásd 5.1 pont).

A topotekán ciszplatinnal kombinációban radioterápia után kiújuló cervixcarcinomában szenvedő betegek, valamint a betegség IVB stádiumában lévő betegek kezelésére javasolt. Azoknak a betegeknek, akik korábban ciszplatint kaptak, hosszabb kezelésmentes időszakra van szükségük, a kombinációs terápia indokoltságának alátámasztása érdekében (lásd 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A topotekán csak a citosztatikus kemoterápia alkalmazására specializált egységben, és csak a kemoterápiában jártas orvos felügyelete mellett alkalmazható (lásd 6.6 pont).

Adagolás

Ha ciszplatinnal kombinációban alkalmazzák, a ciszplatin teljes alkalmazási előírását is el kell olvasni.

Az első topotekán-kezelés alkalmazása előtt a betegnél a kiindulási neutrophil granulocytaszám ≥ 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l, és hemoglobinszint ≥ 9 g/dl kell, hogy legyen (transzfúzió után, ha szükséges).

Ovarium- és kissejtes tüdőcarcinoma

Kezdő adag

A topotekán javasolt adagja napi 1,5 mg/testfelület m2, legalább 30 perces intravénás infúzióban, öt egymást követő napon át adva, az egyes ciklusok elkezdése között háromhetes szüneteket tartva. Ha a beteg jól tolerálja, a kezelés a betegség progressziójáig folytatható (lásd 4.8 és 5.1 pont).

További adagok

A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocytaszáma ≥ 1 × 109/l, thrombocytaszáma ≥ 100 × 109/l, és hemoglobinszintje ≥ 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges).

A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocytaszám fenntartása érdekében csökkentik az adagot.

Ha a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén (neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 109/l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, az adagot napi 0,25 mg/m2-rel kell csökkenteni napi 1,25 mg/m2-re (vagy ha szükséges, a későbbiekben 1,0 mg/ m2-re).

Hasonlóképpen kell csökkenteni az adagot, ha a thrombocytaszám 25 × 109/l alá csökken. A klinikai vizsgálatok során felfüggesztették a topotekán-kezelést, ha a dózist 1,0 mg/m2--ig csökkentve a mellékhatások továbbra is fennálltak és még további dóziscsökkentés vált szükségessé.

Cervixcarcinoma

Kezdő adag

A topotekán javasolt adagja napi 0,75 mg/m2, 30 perces intravénás infúzióban beadva az 1., 2. és 3. napon. A ciszplatint napi 50 mg/m2 adagban, intravénás infúzióban kell beadni az 1. napon, a topotekán adását követően. Ezt az adagolási sémát 21 naponként meg kell ismételni hat kezelési ciklusban, illetve a betegség progressziójáig.

További adagok

A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocytaszáma legalább 1,5 × 109/l, thrombocytaszáma legalább 100 × 109/l, és hemoglobinszintje legalább 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges).

A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocytaszám fenntartása érdekében csökkentik az adagot.

Ha a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén (neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 109/l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, az adagot 20%-kal, napi

0,60 mg/m2-re kell csökkenteni a következő kezelési ciklusokban (vagy ha szükséges, a későbbiekben napi 0,45 m/m2-re).

Hasonló módon csökkenteni kell az adagot, ha a thrombocytaszám 25 × 109/l alá csökken.

Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknek

Monoterápia (ovarium- és kissejtes tüdőcarcinoma)

Nem áll elegendő adat rendelkezésre 20 ml/percnél alacsonyabb kreatinin clearance-szel rendelkező betegek adagjára vonatkozóan. Korlátozott számú adat alapján mérsékelt vesekárosodásban

szenvedőknél a dózist csökkenteni kell. Ovarium- vagy kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknek 20-39 ml/perc közötti kreatinin clearance esetén a topotekán ajánlott adagja monoterápiában napi 0,75 mg/m2 öt egymást követő napon keresztül.

Kombinált kezelés (cervixcarcinoma)

Cervixcarcinomás betegek topotekán és ciszplatin kombinációjával végzett klinikai vizsgálataiban csak azoknál a betegeknél kezdték el a kezelést, akiknél a szérum kreatinin 1,5 mg/dl, vagy ennél kisebb értékvolt. Amennyiben a topotekán/ciszplatin kombinált kezelés során a szérum kreatinin értéke meghaladja az 1,5 mg/dl-t, javasolt a ciszplatin teljes alkalmazási előírásának a tanulmányozása, a ciszplatin dózis csökkentésének/fenntartásának eldöntéséhez. Cervixcarcinomás betegeknél a ciszplatin leállítása esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat a kezelés topotekán-monoterápiával történő folytatásához.

Gyermekek

Mivel gyermekek esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre, ezért a gyermekgyógyászati betegek Potactasol-kezeléséhez ajánlás nem adható (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Potactasol feloldás és hígítás után intravénás infúzióban alkalmazandó. Alkalmazás előtt fel kell oldani és tovább kell hígítani (lásd 6.6 pont).

A gyógyszer előkészítése vagy beadása előtt szükséges elővigyázatossági intézkedések

A gyógyszer feloldását és hígítását megfelelően képzett egészségügyi személyzetnek kell elvégeznie. Az előkészítést erre kijelölt területen, aszeptikus körülmények között kell végezni.

A személyzetnek megfelelő védőfelszerelést, egyszer használatos kesztyűt, védőszemüveget és maszkot kell viselnie. Megfelelő óvintézkedésekkel kell biztosítani, hogy a gyógyszer ne kerülhessen a szembe. Amennyiben a készítmény véletlenül mégis a szembe kerül, a szemet nagymennyiségű vízzel kell kimosni, majd szakorvoshoz kell fordulni. Ha a gyógyszer bőrre kerül, az érintett területet bő vízzel, alaposan le kell mosni. A kesztyű levétele után mindig kezet kell mosni. Lásd 6.6 pont.

A személyzet terhes tagjai nem érintkezhetnek citotoxikus készítményekkel.

4.3Ellenjavallatok

A topotekán ellenjavallt azoknak a betegeknek, akik

-anamnézisében szerepel a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni súlyos túlérzékenység;

-szoptatnak (lásd 4.6 pont);

-az első kezelés megkezdése előtt már súlyos csontvelő-károsodásban szenvednek, amit a kiindulási 1,5 × 109/l alatti neutrophyl granulocytaszám és/vagy a 100 × 109/l alatti thrombocytaszám bizonyít.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A hematológiai toxicitás dózisfüggő, és a vér alakos elemeinek számát, beleértve a thrombocytaszámot is, rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).

Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán súlyos myelosuppressiót okozhat. Sepsishez vezető súlyos myelosuppressióról és halálos kimenetelű sepsisről egyaránt beszámoltak topotekánnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

A topotekán okozta neutropenia következtében neutropeniás colitis alakulhat ki. A topotekánnal végzett klinikai vizsgálatok során neutropeniás colitis miatti haláleseteket jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél láz, neutropenia és ennek megfelelő jellegű hasi fájdalom jelentkezik, mérlegelni kell a neutropeniás colitis lehetőségét.

A topotekánnal kapcsolatban beszámoltak intersticiális tüdőbetegségről (interstitial lung disease – ILD), amely néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A kialakulásában szerepet játszó rizikófaktorok közé tartozik az anamnézisben előforduló ILD, a tüdőfibrózis, a tüdőrák, a mellkasi besugárzás, valamint a pneumotoxikus vegyületek és/vagy colonia stimuláló faktorok alkalmazása. A betegeknél figyelni kell az ILD-re utaló pulmonális tüneteket (pl. köhögés, láz, dyspnoea és/vagy hypoxia), és a topotekánt le kell állítani, ha az ILD új diagnózisát megerősítették.

A topotekán monoterápia és a ciszplatinnal kombinált topotekán adása általában klinikailag releváns thrombocytopeniával jár. Erre gondolni kell a topotekán rendelésekor, pl. amikor olyan betegek kezelését mérlegelik, akiknél fokozott a tumorvérzés kockázata.

Amint az várható, a rossz teljesítmény-státuszú betegek (poor performance status, PS >1) kevésbé reagálnak, és náluk nő a szövődmények, úgymint a láz, a fertőzés és a sepsis gyakorisága (lásd 4.8 pont). Fontos a teljesítmény-státusz pontos megállapítása a kezelés ideje alatt, hogy bebizonyosodjon, a beteg állapota nem romlott a 3. teljesítmény-státusz szintig.

Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával kapcsolatban súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 20 ml/perc) vagy cirrhosis miatt súlyos májkárosodásban (szérum bilirubin

≥ 10 mg/dl) szenvedő betegek esetében. A topotekán alkalmazása ezekben a betegcsoportokban nem ajánlott.

Kisszámú, károsodott májműködésű beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérum bilirubin) kapott intravénásan, háromhetenként öt napon keresztül 1,5 mg/m2 topotekánt. A topotekán clearance csökkenését észlelték. Mindazonáltal nem áll elegendő adat rendelkezésre dózisajánláshoz ebben a betegcsoportban.

Ez a gyógyszer injekciós üvegenként kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, tehát gyakorlatilag ’nátriummentesnek’ tekinthető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vivo farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálatokat emberben nem végeztek.

A topotekán nem gátolja a humán mikroszomális P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). Egy intravénás adagolással végzett populációs vizsgálatban graniszetron, ondanszetron, morfin vagy kortikoszteroidok együttadása nem befolyásolta szignifikánsan az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) farmakokinetikáját.

Ha a topotekánt más kemoterápiás szerekkel kombinálják, mindegyik gyógyszer adagját csökkenteni kell a tolerálhatóság javítása érdekében. Ha azonban platina-készítményekkel kombinálják, eltérő szekvenciafüggő kölcsönhatás jelentkezik, aszerint, hogy a topotekán-kezelés 1. vagy 5. napján adják a platina készítményt. Ha a topotekán adagolás 1. napján adnak ciszplatint vagy karboplatint, a tolerabilitás javítására mindegyik szert alacsonyabb dózisban kell adni, ahhoz képest, amilyen adagban ezek adhatók, ha a platina készítményt a topotekán-kezelés 5. napján adják.

Amikor 13 ovariumcarcinomás betegnek adtak topotekánt (napi 0,75 mg/m2, öt egymást követő napon) és ciszplatint (napi 60 mg/m2 az 1. napon), kissé emelkedett az 5. napon az AUC-érték (12%, n = 9) és a Cmax-érték (23%, n = 11). Nem valószínű, hogy ennek a növekedésnek klinikai jelentősége lenne.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Mint minden citosztatikus kemoterápia esetén, ha bármelyik partner topotekán-kezelésben részesül, hatékony fogamzásgátló módszereket kell javasolni.

Fogamzóképes korú nők

Preklinikai vizsgálatokban a topotekán embrio-foetalis letalitást és malformatiókat okozott (lásd 5.3 pont). Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán foetális károsodást okozhat, és ezért a fogamzóképes korú nőket figyelmeztetni kell, hogy a topotekán-kezelés ideje alatt kerülniük kell a teherbeesést.

Terhesség

Ha a topotekánt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a topotekán-kezelés ideje alatt teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokra.

Szoptatás

Szoptatás alatt a topotekán ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Bár nem ismert, hogy a topotekán kiválasztódik-e az anyatejbe, a kezelés megkezdésekor a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán genotoxikus, így nem zárható ki, hogy hatással van a fertilitásra, akár a férfiakéra is.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, tartós fáradtság, illetve asthenia előfordulása esetén a járművezetés és gépek kezelése fokozott figyelmet igényel.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A dóziskereső vizsgálatokban, melyekbe 523, relapszusos ovariumcarcinomában és 631, relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteget vontak be, topotekán-monoterápia estén a hematológiai mellékhatás volt a dózist limitáló toxicitás. A toxicitás előre becsülhető és reverzíbilis volt. Kumulatív hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelei nem mutatkoztak.

A cervixcarcinomában végzett klinikai vizsgálatokban a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott topotekán mellékhatás-profilja összhangban van a topotekán-monoterápiában megfigyelttel. A teljes hematológiai toxicitás alacsonyabb a topotekán-ciszplatin kombinációval kezelt betegekben, mint topotekán-monoterápia esetén, de magasabb, mint amikor a ciszplatint önmagában adják.

További mellékhatásokat észleltek, amikor a topotekánt ciszplatinnal kombinációban alkalmazták. Ugyanakkor ezek a mellékhatások ciszplatin-monoterápia esetén is jelentkeztek, de nem voltak összefüggésbe hozhatók a topotekánnal. A ciszplatin alkalmazási előírását figyelembe kell venni a ciszplatin alkalmazásával kapcsolatos összes mellékhatás megismeréséhez.

A topotekán-monoterápiával kapcsolatos integrált biztonságossági adatok az alábbiakban kerülnek ismertetésre.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban a mellékhatások szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint (összes jelentett esemény) vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), beleértve az izolált eseteket is és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori:

fertőzés

Gyakori:

sepsis1

 

1Topotekánnal kezelt betegeknél sepsis miatti halálesetekről

 

számoltak be (lásd 4.4 pont)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

lázas neutropenia

 

neutropenia (lásd alább „Emésztőrendszeri betegségek és

 

tünetek”)

 

thrombocytopenia

 

anaemia

 

leukopenia

Gyakori

pancytopenia

Nem ismert:

súlyos vérzés (thrombocytopeniával társuló)

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

túlérzékenységi reakció, beleértve a bőrkiütést

Ritka:

anaphylaxiás reakció

 

angiooedema

 

urticaria.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

anorexia (amely súlyos lehet)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Ritka:

intersticiális tüdőbetegség (néhány esetben fatális kimenetelű).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

hányinger, hányás és hasmenés (melyek mindegyike súlyos lehet)

 

székrekedés

 

hasi fájdalom2

 

mucositis

 

2Neutropeniás colitist, ezen belül a topotekán okozta neutropenia

 

szövődményeként halálos kimenetelű neutropeniás colitist

 

jelentettek (lásd 4.4 pont).

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori:.

hyperbilirubinaemia

 

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

alopecia

Gyakori:

pruritus

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

pyrexia

 

asthenia

 

fáradtság.

Gyakori:

rossz közérzet.

Nagyon ritka:

extravasatio3.

 

3Extravasatiót nagyon ritkán jelentettek. A reakciók enyhék

 

voltak, és általában nem igényeltek specifikus kezelést.

A fentiekben felsorolt mellékhatások valószínűleg gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akiknek rosszabb a teljesítmény-státuszuk (lásd 4.4 pont).

Az alábbiakban felsorolt hematológiai és nem hematológiai nemkívánatos események gyakorisági adatai azokra a mellékhatás bejelentésekre vonatkoznak, amelyeket a topotekán-kezeléssel összefüggőnek/valószínűleg összefüggőnek tartanak.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Hematológiai mellékhatások

Neutropenia: Súlyos fokban (neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 109/l) jelentkezett az első kezelés alkalmával a betegek 55%-ánál, tartama ≥hét nap volt 20%-nál, és összességében a betegek 77%-ánál fordult elő (a kezelési ciklusok 39%-ában). A súlyos neutropeniával kapcsolatban láz vagy fertőzés az első kezelés alkalmával a betegek 16%-ánál fordult elő, és összességében a betegek 23%-ánál (a kezelési ciklusok 6%-ában). A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a kilencedik nap, és medián tartama hét nap volt. Az összes kezelési ciklus 11%-ában a súlyos neutropenia hét napnál tovább tartott. A klinikai vizsgálatokban kezelt összes beteg (beleértve mind azokat, akiknél kifejlődött a súlyos neutropenia és akiknél nem) 11%-ánál (a kezelési ciklusok 4%-ában) jelentkezett láz, és 26%-ánál (a kezelési ciklusok 9%-ában) alakult ki fertőzés. Ezen felül az összes kezelt beteg 5%-ánál (a kezelési ciklusok 1%-ában) fejlődött ki sepsis (lásd 4.4 pont).

Thrombocytopenia: Súlyos mértékű (thrombocytaszám kevesebb, mint 25 × 109/l) a betegek 25%-ánál (a kezelési ciklusok 8%-ában), közepesen súlyos (thrombocytaszám 25,0 – 50,0 × 109/l) a betegek 25%-ánál (a kezelési ciklusok 15%-ában) fordult elő. A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 15. nap, és medián tartama öt nap volt. Thrombocyta transzfúzióra a kezelési ciklusok 4%-ában került sor. A thrombocytopenia jelentősebb szövődményeiről, köztük fatális kimenetelű tumorvérzésekről, nem gyakran számoltak be.

Anaemia: Közepesen súlyos és súlyos anaemia (Hb ≤ 8,0 g/dl) a betegek 37%-ánál ( a kezelési ciklusok 14%-ában) fordult elő. Vörösvértest transzfúziót a betegek 52%-a kapott (a kezelési ciklusok 21%-ában).

Nem hematológiai mellékhatások

Gyakran jelzett nem hematológiai hatások voltak a gastrointestinalis hatások, mint hányinger (52%), hányás (32%), hasmenés (18%), székrekedés (9%), mucositis (14%). A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) hányinger, hányás, hasmenés és nyálkahártya-gyulladás előfordulása sorrendben 4, 3, 2, ill. 1% volt.

Enyhe abdominalis fájdalmat a betegek 4%-ánál észleltek.

Fáradtságot a betegek kb. 25%-ánál, astheniát 16%-ánál figyeltek meg a topotekán-kezelés alatt. A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) fáradtság és asthenia előfordulása sorrendben 3, ill. 3% volt.

Teljes vagy kifejezett alopecia a betegek 30%-ánál, részleges alopecia 15%-ánál fordult elő.

Egyéb súlyos hatások, amelyek a betegeknél előfordultak, és kapcsolatban vagy valószínűleg kapcsolatban voltak a topotekán--kezeléssel: anorexia (12%), rossz közérzet (3%) és hyperbilirubinaemia (1%).

Túlérzékenységi reakciók, köztük bőrkiütés, urticaria, angiooedema és anaphylaxiás reakciók, ritkán jelentkeztek. A klinikai vizsgálatok során a betegek 4%-ánál jelentettek bőrkiütést, és 1,5%-uknál pruritust.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Beszámoltak intravénás topotekánnal kezelt betegeknél történt túladagolásról (az ajánlott dózis 10-szereséig), illetve topotekán kapszula túladagolásáról is (az ajánlott dózis 5-szöröséig). A túladagolás megfigyelt jelei és tünetei megegyeztek a topotekán ismert mellékhatásaival (lásd

4.8 pont). A túladagolás elsődleges szövődménye a csontvelő szuppresszió és a mucositis. Ezen kívül intravénás topotekán túladagoláskor a májenzimek emelkedését is jelentették.

A túladagolt topotekán antidotuma nem ismert. A túladagolás elsődlegesen várható következménye a csontvelő-szuppresszió és mucositis.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01X X17

A topotekán tumorellenes hatását a topoizomeráz-I enzim gátlása révén fejti ki. Ez az enzim a DNS replikációban játszik fontos szerepet azáltal, hogy csökkenti a replikálódó villán fellépő torziós terhelést. A topotekán a katalitikus folyamat közbenső részét képező, az enzim és a kettéhasított DNS által alkotott kovalens komplexumot stabilizálja, és ily módon gátolja a topoizomeráz-I enzimet. A topoizomeráz-I topotekán általi gátlásának celluláris következménye a fehérjéhez kötött DNS szálak kettéhasadása.

Relapszusos ovariumcarcinoma

Egy előzőleg platina tartalmú kemoterápiás készítménnyel kezelt, ovariumcarcinomában szenvedő betegcsoportban (n = 112, illetve 114) összehasonlították a topotekán és a paklitaxel hatását. A kezelésre adott válasz (95%-os CI) 20,5% (13%, 28%) illetve 14% (8%, 20%), a progresszióig eltelt idő átlagban 19 illetve 15 hét (relatív hazárd 0,7 [0,6, 1,0]). A túlélési idő átlagban 62 hét volt topotekán, és 53 hét a paklitaxel esetében (relatív hazárd 0,9 [0,6; 1,3]).

Az egész ovariumcarcinoma programban a kezelésre adott válasz (n = 392, ciszplatinnal vagy ciszplatin és paklitaxel kombinációjával előzőleg kezelt betegre vonatkozóan) 16%-os volt. A klinikai vizsgálatok adatai szerint a reagáláshoz szükséges idő átlagban 7,6-11,6 hét volt. Azokban az

esetekben, amikor vagy nem reagáltak a ciszplatinra vagy a kezelés után 3 hónapon belül relapszus következett be (n= 186), a kezeltek 10%-a reagált a kezelésre.

Ezeket az adatokat a gyógyszer átfogó biztonságossági profilja figyelembevételével kell értékelni, különös tekintettel a fontosabb hematológiai toxicitására (ld.4.8 pont).

Retrospektív, kiegészítő analízist végeztek 523, olyan ovariumcarcinomás beteg adataival, akiknél a kezelés után relapszust tapasztaltak. Összesen 87 teljes vagy részleges választ észleltek, ebből 13 az 5. és 6. ciklusban, három pedig később következett be. Azok közül, akik több mint 6 cikluson keresztül kaptak kezelést, 91% a tervezettnek megfelelően, a vizsgálat végéig vagy pedig a betegség progressziójáig kapott kezelést, és csak 3% esett ki mellékhatások miatt.

Relapszusos SCLC

Egy fázis III vizsgálatban (478. sz. vizsgálat) orális topotekán és a legjobb tüneti kezelés, ún. Best Supportive Care (BSC) (n = 71) alkalmazását hasonlították össze önmagában alkalmazott BSC-vel (n = 70) olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki az elsővonalbeli kezelés után (a progresszióig eltelt medián idő [TTP] az elsővonalbeli kezeléstől számítva: 84 nap orális topotekán és BSC, 90 nap BSC esetén), valamint olyanoknál, akiknél az újabb kezelést intravénás kemoterápiával nem látták megfelelőnek. Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél a teljes túlélés tekintetében statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott, a csak BSC-vel kezelt betegekhez viszonyítva (log-rang próba p = 0,0104). Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt csoportban a nem korrigált relatív hazárd a csak BSC-ben részesülőkhöz viszonyítva 0,64 volt (95%-os CI: 0,45; 0,90). A medián túlélés a topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél 25,9 hét volt (95%-os CI: 18,3; 31,6),

összehasonlítva a csak BSC-t kapó betegeknél észlelt 13,9 héttel (95%-os CI: 11,1; 18,6] [p = 0,0104).

A betegek tünetekre vonatkozó önértékelésének nyílt elemzése az orális topotekánnal és BSC-vel végzett kezelés tünetekre gyakorolt kedvező hatásának konzisztens trendjét mutatta.

Egy fázis II (065. sz. vizsgálat) és egy fázis III vizsgálatot (396. sz. vizsgálat) végeztek az orális topotekán és az intravénás topotekán hatásosságának összehasonlítására olyan betegeken, akiknél relapszus alakult ki ≥ 90 nappal egy korábbi kemoterápiás kezelés befejezése után (lásd 1. táblázat). A betegek az önértékeléséhez mindkét vizsgálatban egy nyílt, a tüneteket értékelő skálát alkalmaztak, aminek alapján az orális topotekán és az intravénás topotekán hasonló mértékben enyhítette a tüneteket a kezelésre reagáló relapszusos SCLC-s betegeknél.

1. táblázat. A túlélés, a válaszarány és a progresszióig eltelt idő összegzése orális vagy intravénás topotekánnal kezelt SCLC-s betegeknél

 

065 sz. vizsgálat

396 sz. vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

Orális

 

Intravénás

Orális

 

Intravénás

 

topotekán

 

topotekán

topotekán

 

topotekán

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Átlagos túlélés (hetek)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95%-os CI)

(26,3, 40.9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Relatív hazárd

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

(95%-os CI)

 

 

 

 

 

 

Válaszarány (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95%-os CI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

A válaszarányban

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

mutatkozó különbség

 

 

 

 

 

 

(95%-os CI)

 

 

 

 

 

 

A progresszióig eltelt

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

medián idő (hét)

 

 

 

 

 

 

(95%-os CI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

 

 

 

 

 

Relatív hazárd (95%-os CI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = a kezelt betegek száma.

CI = konfidencia intervallum.

Egy másik, randomizált fázis III vizsgálatban, melyben az iv. topotekánt hasonlították össze ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és vinkrisztinnel (CAV) relapszusos, a kezelésre reagáló SCLC-s betegeknél, a teljes reagálási arány topotekánra 24,3% volt, összehasonlítva a CAV csoportban észlelt 18,3%-kal. A progresszióig eltelt medián idő hasonló volt a két csoportban (13,3 hét, illetve 12,3 hét). A medián túlélés a két csoportban 25,0, illetve 24,7 hét volt. A túlélés kockázati aránya az iv. topotekán esetében a CAV-hoz viszonyítva 1,04 volt (95%-os CI 0,78 – 1,40).

A kombinált kissejtes tüdőrák programban (n = 480)a topotekánra reagálók aránya 20,2% volt a relapszusos, az elsővonalbeli kezelésre reagáló betegek körében. A medián túlélés 30,3 hét volt (95%-os CI: 27,6, 33,4).

Refrakter (az elsővonalbeli kezelésre nem reagáló) SCLC-s betegek egy csoportjában a reagálási arány topotekánra 4,0% volt.

Cervixcarcinoma

Egy, a Gynaecological Oncology Group által végzett randomizált, összehasonlító, fázis III vizsgálatban (GOG 0179) a topotekán plusz ciszplatint (n = 147) hasonlították össze önmagában adott ciszplatinnal (n = 146), hisztológiailag igazolt, perzisztáló, rekurrens vagy IV B stádiumú cervixcarcinoma kezelésében, amikor műtéti és/vagy irradiációs gyógykezelés nem volt alkalmazható. A topotekán és ciszplatin az általános túlélés szempontjából statisztikailag szignifikánsan előnyösebb volt, mint a ciszplatin-monoterápia, az interim analízisek szerinti korrekcióval (log-rang próba

p = 0,033).

2. táblázat. Vizsgálati eredmények-GOG-0179 vizsgálat

ITT populáció

 

 

Ciszplatin 50 mg/m2 d.1 q21 d.

Ciszplatin 50 mg/m2 d.1 +

 

 

 

 

topotekán 0,75 mg/ m2 dx3 q21

Túlélés (hónapok)

 

(n = 146)

 

(n = 147)

Középérték (95%-os CI)

6,5 (5,8, 8,8)

 

9,4 (7,9, 11,9)

Relatív hazárd (95%-os CI)

 

 

0,76 (0,59-0,98)

Log-rang próba p-érték

 

 

0,033

 

 

 

 

Ciszplatin kemoradioterápiában előzőleg nem részesült betegek

 

 

Ciszplatin

 

Topotekán/ciszplatin

Túlélés (hónapok)

 

(n = 46)

 

(n = 44)

Középérték (95%-os CI)

 

8,8 (6,4, 11,5)

 

15,7 (11,9, 17,7)

Relatív hazárd (95%-os CI)

 

 

0,51 (0,31, 0,82)

 

 

 

 

 

Előzőleg ciszplatin kemoradioterápiában részesült betegek

 

 

Ciszplatin

 

Topotekán/ciszplatin

Túlélés (hónapok)

 

(n = 72)

 

(n = 69)

Középérték (95%-os CI)

 

5,9 (4,7, 8,8)

 

7,9 (5,5, 10,9)

Relatív hazárd (95%-os CI)

 

 

0,85 (0,59, 1,21)

A ciszplatin kemoradioterápia után 180 napon belül visszaeső betegeknél (n = 39) az átlagos túlélés a topotekán plusz ciszplatin karon 4,6 hónap volt (95%-os CI: 2,6, 6,1), szemben a ciszplatin karon megfigyelt 4,5 hónappal (95%-os CI: 2,9, 9,6), a relatív hazárd 1,15 (0,59, 2,23). A 180 napon túl visszaeső betegeknél (n = 102) az átlagos túlélés a topotekán plusz ciszplatin karon 9,9 hónap volt (95%-os CI: 7, 12,6), szemben a ciszplatin karon megfigyelt 6,3 hónappal (95%-os CI: 4,9, 9,5), a relatív hazárd 0,75 (0,49, 1,16).

Gyermekek

A topotekánt gyermekgyógyászati populáción is vizsgálták, mindazonáltal csupán korlátozott mennyiségű hatásossági és biztonságossági adat áll rendelkezésre.

Egy nyílt vizsgálatban, amelybe recidív vagy progresszív szolid tumoros gyermekeket vontak be (n = 108, csecsemőtől 16 éves korig), a topotekánt 2,0 mg/m2-es kezdő adagban adták 3 perces

infúzióban 5 napig, amit 3 hetenként megismételtek legfeljebb egy éven keresztül, a terápiás választól függően. A tumorfajták között volt Ewing sarcoma/primitív neuroectodermalis tumor, neuroblastoma, osteoblastoma és rhabdomyosarcoma. Antitumor aktivitást elsősorban neuroblastomás betegeknél mutattak ki. A recidív és refrakter szolid tumoros gyermekgyógyászati betegeknél a topotekán toxicitása hasonló volt ahhoz, amit irodalmi adatok szerint felnőtt betegeknél észleltek. Ebben a vizsgálatban negyvenhat beteg (43%) kapott G-CFS-t 192 cikluson keresztül (42,1%); hatvanöt beteg (60%) kapott konzerv vörösvértest transzfúziót, és ötven beteg (46%) thrombocyta transzfúziót sorrendben 139, ill. 159 cikluson keresztül (30,5%, ill. 34,9%). A myelosuppressio dóziskorlátozó toxicitásából kiindulva, egy refrakter szolid tumoros gyermekeken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a legnagyobb tolerálható adagot (MTD) napi 2,0 mg/m2-ben határozták meg G-CFS adásával, és 1,4 mg/m2-ben G-CFS nélkül (lásd 5.2 pont).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Intravénásan adva a topotekánt 0,5-1,5 mg/m2 dózisokban, napi 30 perces infúzióban öt napon keresztül, a topotekán plazma clearance magas, 62 l/óra (SD 22) volt, ami a májon áthaladó vér mennyiségének kb. kétharmadát teszi ki. A topotekán megoszlási térfogata is nagy volt, kb. 132 l (SD 57), felezési ideje pedig viszonylag rövid, 2-3 óra. A farmakokinetikai paraméterek összehasonlítása nem jelzett változást a farmakokinetikában az ötnapos kezelés alatt. A görbe alatti terület növekedése nagyjából arányos volt a dózisemelés mértékével. Ismételt napi adagolás esetén a topotekán nem vagy alig kimutatható mértékben kumulálódik, és a PK-érték változása többszöri adagolás után sem bizonyítható. A preklinikai vizsgálatok alapján a topotekán kötődése a plazmafehérjékhez alacsony fokú (35%), továbbá megoszlása a vérsejtek és a plazma között meglehetősen homogén volt.

A topotekán eliminációját emberben csupán részben vizsgálták. A topotekán clearance fő útja a laktongyűrű hidrolízise, melynek során egy nyitott gyűrűs karboxilát képződik.

A topotekán eliminációjának < 10%-a metabolizmussal történik. Az N-dezmetil metabolit, amely egy sejteken végzett vizsgálatban hasonló vagy kisebb aktivitást mutatott, mint az anyavegyület, megtalálható a vizeletben, a plazmában és a székletben. Az átlagos metabolit/anyavegyület AUC arány 10% alatt volt mind az összes topotekánra, mind a topotekán laktonra. A vizeletben egy topotekán O-glükuronid metabolitot és N-dezmetil-topotekánt azonosítottak.

Napi topotekán adagok öt napon keresztüli beadása után a gyógyszerből származó anyagok teljes visszanyerése az iv. adagolt dózis 71–76%-át tette ki. A vizeletben körülbelül 51% választódott ki teljes topotekán, és 3% pedig N-dezmetil-topotekán formájában. A széklettel a teljes topotekán 18%-a ürült, míg az N-dezmetil metabolitnak 1,7%-a távozott a széklettel. Összességében, az N-dezmetil metabolit átlagosan kevesebb, mint 7%-át (4-9% között) tette ki az összes gyógyszerből származó anyagnak a vizeletben és a székletben. A topotekán-O-glükuronid és az N-dezmetil-topotekán-O-glükuronid kevesebb, mint 2,0% volt a vizeletben.

Emberi máj mikroszomán nyert in vitro adatok szerint kevés N-demetilált topotekán képződik. In vitro a topotekán nem gátolta sem a humán P-450 CY1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYPD6, CYP2E CYP3A és CYP4A enzimeket, sem a humán dihidropirimidin-oxidáz vagy xantin-oxidáz citoszol enzimet.

Ciszplatinnal kombinációban adva (ciszplatin az 1. napon, topotekán az 1.-5 napon), a topotekán clearance-e az 5. napon az 1. napi értékhez képest csökkent (19,1 l/óra/m2 összehasonlítva a 21,3 l/óra/m2 értékkel [n = 9]) (lásd 4.5 pont).

Kontroll csoporttal összehasonlítva, májkárosodásban szenvedő betegeknél (szérum-bilirubin 1,5 és 10 mg/dl között) a plazma clearance kb. 67%-ra csökkent. A topotekán felezési ideje kb. 30%-kal nőtt, de a megoszlási térfogatban egyértelmű változást nem észleltek. Az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) plazma clearence-e májkárosodás esetén csak 10%-kal csökkent a kontroll csoporthoz viszonyítva.

Vesekárosodás esetén (kreatinin clearance 41-60 ml/perc) a plazma clearance a kontroll csoporthoz viszonyítva kb. 67%-ra csökkent. A megoszlási térfogat kismértékben csökkent, és emiatt a topotekán felezési ideje csak 14%-kal nőtt. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a topotekán clearance a kontrollcsoport értékének 34%-ára csökken. Az felezési idő átlagosan 1,9 óráról 4,9 órára nőtt.

Egy populációs vizsgálatban számos tényező, köztük az életkor, a testsúly és az ascites, nem befolyásolta jelentősen az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) clearance-ét.

Gyermekek

A 30 perces infúzióban 5 napon át adagolt topotekán farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték. Az egyik vizsgálatban 1,4 mg/m2 és 2,4 mg/m2 közötti adagokat alkalmaztak refrakter szolid tumoros gyermekeknél (2-12 évesek, n = 18), serdülőknél (12-16 évesek, n = 9) és fiatal felnőtteknél

(16-21 évesek, n = 9). A második vizsgálatban 2,0 mg/m2 és 5,2 mg/m2 közötti adagokat alkalmaztak leukaemiás gyermekeknél (n = 8), serdülőknél (n = 3) és fiatal felnőtteknél (n = 3). Ezekben a vizsgálatokban nem volt nyilvánvaló különbség a topotekán farmakokinetikájában a szolid tumoros vagy leukaemiás gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, azonban az egyértelmű következtetések levonásához kevés az adat.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Hatásmechanizmusa miatt a topotekán emlőssejtekre (egerek lymphoma sejtjeire és emberi lymphocytákra) genotoxikus hatást fejt ki in vitro, és in vivo pedig egerek csontvelősejtjeire. Patkányokban és nyulakban a topotekán az embrio-foetalis letalitást okozott.

Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a topotekán nem befolyásolta a hímek vagy a nőstények fertilitását; azonban nőstényekben szuperovulációt és a preimplantációs veszteség enyhe emelkedését figyelték meg.

A topotekán karcinogén potenciálját nem vizsgálták.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421)

Borkősav (E334)

Nátrium-hidroxid

Sósav (E507)

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Injekciós üveg 4 év.

Elkészített és hígított oldat

A koncentrátum kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 24 órán keresztül őrzi meg 25°C ± 2°C-on, normál fényviszonyok között és 24 órán keresztül 2°C – 8°C-on, ha fénytől védve tárolják.

A 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos infúzióval való hígítását követően nyert oldat kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 4 órán keresztül őrzi meg 25°C ± 2°C-on, normál fényviszonyok között. A vizsgált koncentrátumokat feloldás után

25°C ± 2°C-on, sorrendben 12, illetve 24 órán keresztül tárolták és ezt követően hígították tovább.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a használat közbeni tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 2°C-8°C-on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve azokat az eseteket, amikor a feloldást/hígítást kontrollált, és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A feloldott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú, színtelen injekciós üveg (5 ml), szürke brómbutil gumidugóval és alumínium kupakkal, valamint lepattintható műanyag védőlappal lezárva. Előfordulhat, hogy az injekciós üvegeknek nincs védőhüvely csomagolása.

A Potactasol 1 db, 1 mg topotekánt tartalmazó injekciós üvegben kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az 1 mg-os Potactasol injekciós üvegének tartalmát 1,1 ml injekcióhoz való víz hozzáadásával kell feloldani. A tiszta koncentrátum halványsárga színű, és az 1 mg-os Potactasol 10%-os rátöltése miatt 1 mg/ml topotekánt biztosít. Az elkészített oldat megfelelő mennyiségét 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzióval kell tovább hígítani a 25–50 mikrogramm/ml-es végkoncentráció eléréséig.

A rákellenes gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére szolgáló standard eljárásokat kell alkalmazni, nevezetesen:

1.A gyógyszer feloldását és hígítását kiképzett személyzetnek kell végeznie.

2.Az előkészítést erre kijelölt helyen, aszeptikus körülmények között kell elvégezni.

3.Megfelelő, egyszer használatos védőkesztyűt, védőszemüveget, köpenyt és maszkot kell viselni.

4.Megfelelő megelőző intézkedésekkel kell megakadályozni, hogy a készítmény véletlenül a szembe kerüljön. Amennyiben a szer mégis a szembe kerül, bő vízzel ki kell mosni, majd a szemet orvossal kell megvizsgáltatni.

5.Ha a készítmény bőrre kerül, nagymennyiségű vízzel alaposan öblítse le a területet. A kesztyűk levétele után mindig mosson kezet.

6.A személyzet terhes tagjai nem dolgozhatnak citotoxikus készítményekkel.

7.A citotoxikus gyógyszerek feloldásához és hígításához használt eszközök (fecskendők, tűk stb.) megsemmisítésekor megfelelő gondossággal és elővigyázatossággal kell eljárni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell

végrehajtani. Minden, a beadáshoz vagy tisztításhoz alkalmazott eszközt, ideértve a kesztyűket is, veszélyes hulladékhoz alkalmazott, magas hőmérsékleten megsemmisítendő hulladékgyűjtő zsákba kell elhelyezni. A folyékony hulladékanyagot nagymennyiségű vízzel lehet leöblíteni a lefolyón.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Izland

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/10/660/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. január 6.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Potactasol 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4 mg topotekán (hidroklorid formájában) injekciós üvegenként.

A feloldást követően 1 ml koncentrátum 1 mg topotekánt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag

2,07 mg (0,09 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként,.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Sárga liofilizátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A topotekán monoterápiában javallott:

-metasztatikus ovariumcarcinomás betegek kezelésére az elsővonalbeli, ill. későbbi terápia sikertelensége esetén,

-relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában (SCLC) szenvedő betegek kezelésére, akiknél az elsővonalbeli terápia megismétlése nem tekinthető megfelelőnek (lásd 5.1 pont).

A topotekán ciszplatinnal kombinációban radioterápia után kiújuló cervixcarcinomában szenvedő betegek, valamint a betegség IVB stádiumában lévő betegek kezelésére javasolt. Azoknak a betegeknek, akik korábban ciszplatint kaptak, hosszabb kezelésmentes időszakra van szükségük, a kombinációs terápia indokoltságának alátámasztása érdekében (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A topotekán csak a citosztatikus kemoterápia alkalmazására specializált egységben, és csak a kemoterápiában jártas orvos felügyelete mellett alkalmazható (lásd 6.6 pont).

Adagolás

Ha ciszplatinnal kombinációban alkalmazzák, a ciszplatin teljes alkalmazási előírását is el kell olvasni.

Az első topotekán-kezelés alkalmazása előtt a betegnél a kiindulási neutrophil granulocytaszám ≥ 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l, és hemoglobinszint≥ 9 g/dl kell, hogy legyen (transzfúzió után, ha szükséges).

Ovarium- és kissejtes tüdőcarcinoma

Kezdő adag

A topotekán javasolt adagja napi 1,5 mg/testfelület m2, legalább 30 perces intravénás infúzióban, öt egymást követő napon át adva, az egyes ciklusok elkezdése között háromhetes szüneteket tartva. Ha a beteg jól tolerálja, a kezelés a betegség progressziójáig folytatható (lásd 4.8 és 5.1 pont).

További adagok

A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocytaszáma ≥ 1 × 109/l, thrombocytaszáma ≥ 100 × 109/l, és hemoglobinszintje ≥ 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges).

A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocytaszám fenntartása érdekében csökkentik az adagot.

Ha a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén (neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 109/l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, az adagot napi 0,25 mg/m2-rel kell csökkenteni napi 1,25 mg/m2-re (vagy ha szükséges, a későbbiekben 1,0 mg/ m2-re).

Hasonlóképpen kell csökkenteni az adagot, ha a thrombocytaszám 25 × 109/l alá csökken. A klinikai vizsgálatok során felfüggesztették a topotekán-kezelést, ha a dózist 1,0 mg/m2--ig csökkentve a mellékhatások továbbra is fennálltak és még további adagcsökkentés vált szükségessé.

Cervixcarcinoma

Kezdő adag

A topotekán javasolt adagja napi 0,75 mg/m2, 30 perces intravénás infúzióban beadva az 1., 2. és 3. napon. A ciszplatint napi 50 mg/m2adagban, intravénás infúzióban kell beadni az 1. napon, a topotekán adását követően. Ezt az adagolási sémát 21 naponként meg kell ismételni hat kezelési ciklusban, illetve a betegség progressziójáig.

További adagok

A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocytaszáma legalább 1,5 × 109/l, thrombocytaszáma legalább 100 × 109/l, és hemoglobinszintje legalább 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges).

A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocytaszám fenntartása érdekében csökkentik az adagot.

Ha a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén (neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 109/l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, az adagot 20%-kal, napi

0,60 mg/m2-re kell csökkenteni a következő kezelési ciklusokban (vagy ha szükséges, a későbbiekben napi 0,45 m/m2-re).

Hasonló módon csökkenteni kell az adagot, ha a thrombocytaszám 25 × 109/l alá csökken.

Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknek

Monoterápia (ovarium- és kissejtes tüdőcarcinoma)

Nem áll elegendő adat rendelkezésre 20 ml/percnél alacsonyabb kreatinin clearance-szel rendelkező betegek adagjára vonatkozóan. Korlátozott számú adat alapján mérsékelt vesekárosodásban

szenvedőknél a dózist csökkenteni kell. Ovarium- vagy kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknek 20-39 ml/perc közötti kreatinin clearance esetén a topotekán ajánlott adagja monoterápiában napi 0,75 mg/m2 öt egymást követő napon keresztül.

Kombinált kezelés (cervixcarcinoma)

Cervixcarcinomás betegek topotekán és ciszplatin kombinációjával végzett klinikai vizsgálataiban csak azoknál a betegeknél kezdték el a kezelést, akiknél a szérum kreatinin 1,5 mg/dl, vagy ennél kisebb érték volt. Amennyiben a topotekán/ciszplatin kombinált kezelés során a szérum kreatinin értéke meghaladja az 1,5 mg/dl-t, javasolt a ciszplatin teljes alkalmazási előírásának a tanulmányozása, a ciszplatin dózis csökkentésének/fenntartásának eldöntéséhez. Cervixcarcinomás betegeknél a ciszplatin leállítása esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat a kezelés topotekán-monoterápiával történő folytatásához.

Gyermekek

Mivel gyermekek esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre, ezért a gyermekgyógyászati betegek Potactasol-kezeléséhez ajánlás nem adható (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Potactasol feloldás és hígítás után intravénás infúzióban alkalmazandó. Alkalmazás előtt fel kell oldani és tovább kell hígítani (lásd 6.6 pont).

A gyógyszer előkészítése vagy beadása előtt szükséges elővigyázatossági intézkedések

A gyógyszer feloldását és hígítását megfelelően képzett egészségügyi személyzetnek kell elvégeznie. Az előkészítést erre kijelölt területen, aszeptikus körülmények között kell végezni.

A személyzetnek megfelelő védőfelszerelést, egyszer használatos kesztyűt, védőszemüveget és maszkot kell viselnie. Megfelelő óvintézkedésekkel kell biztosítani, hogy a gyógyszer ne kerülhessen a szembe. Amennyiben a készítmény véletlenül mégis a szembe kerül, a szemet nagymennyiségű vízzel kell kimosni, majd szakorvoshoz kell fordulni. Ha a gyógyszer bőrre kerül, az érintett területet bő vízzel, alaposan le kell mosni. A kesztyű levétele után mindig kezet kell mosni. Lásd 6.6 pont.

A személyzet terhes tagjai nem érintkezhetnek citotoxikus készítményekkel.

4.3 Ellenjavallatok

A topotekán ellenjavallt azoknak a betegeknek, akik

-anamnézisében szerepel a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni súlyos túlérzékenység;

-szoptatnak (lásd 4.6 pont);

-az első kezelés megkezdése előtt már súlyos csontvelő-károsodásban szenvednek, amit a kiindulási 1,5 × 109/l alatti neutrophyl granulocytaszám és/vagy a 100 × 109/l alatti thrombocytaszám bizonyít.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A hematológiai toxicitás dózisfüggő, és a vér alakos elemeinek számát, beleértve a thrombocytaszámot is, rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).

Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán súlyos myelosuppressiót okozhat. Sepsishez vezető súlyos myelosuppressióról és halálos kimenetelű sepsisről egyaránt beszámoltak topotekánnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

A topotekán okozta neutropenia következtében neutropeniás colitis alakulhat ki. A topotekánnal végzett klinikai vizsgálatok során neutropeniás colitis miatti haláleseteket jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél láz, neutropenia és ennek megfelelő jellegű hasi fájdalom jelentkezik, mérlegelni kell a neutropeniás colitis lehetőségét.

A topotekánnal kapcsolatban beszámoltak intersticiális tüdőbetegségről (interstitial lung disease – ILD), amely néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A kialakulásában szerepet játszó rizikófaktorok közé tartozik az anamnézisben előforduló ILD, a tüdőfibrózis, a tüdőrák, a mellkasi besugárzás, valamint a pneumotoxikus vegyületek és/vagy colonia stimuláló faktorok alkalmazása. A betegeknél figyelni kell az ILD-re utaló pulmonális tüneteket (pl. köhögés, láz, dyspnoea és/vagy hypoxia), és a topotekánt le kell állítani, ha az ILD új diagnózisát megerősítették.

A topotekán monoterápia és a ciszplatinnal kombinált topotekán adása általában klinikailag releváns thrombocytopeniával jár. Erre gondolni kell a topotekán rendelésekor, pl. amikor olyan betegek kezelését mérlegelik, akiknél fokozott a tumorvérzés kockázata.

Amint az várható, a rossz teljesítmény-státuszú betegek (poor performance status, PS >1) kevésbé reagálnak, és náluk nő a szövődmények, úgymint a láz, a fertőzés és a sepsis gyakorisága (lásd 4.8 pont). Fontos a teljesítmény-státusz pontos megállapítása a kezelés ideje alatt, hogy bebizonyosodjon, a beteg állapota nem romlott a 3. teljesítmény-státusz szintig.

Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával kapcsolatban súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 20 ml/perc) vagy cirrhosis miatt súlyos májkárosodásban (szérum bilirubin

≥ 10 mg/dl) szenvedő betegek esetében. A topotekán alkalmazása ezekben a betegcsoportokban nem ajánlott.

Kisszámú, károsodott májműködésű beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérum bilirubin) kapott intravénásan, háromhetenként öt napon keresztül 1,5 mg/m2 topotekánt. A topotekán clearance csökkenését észlelték. Mindazonáltal nem áll elegendő adat rendelkezésre dózisajánláshoz ebben a betegcsoportban.

Ez a gyógyszer injekciós üvegenként kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, tehát gyakorlatilag ’nátriummentesnek’ tekinthető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vivo farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálatokat emberben nem végeztek.

A topotekán nem gátolja a humán mikroszomális P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). Egy intravénás adagolással végzett populációs vizsgálatban graniszetron, ondanszetron, morfin vagy kortikoszteroidok együttadása nem befolyásolta szignifikánsan az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) farmakokinetikáját.

Ha a topotekánt más kemoterápiás szerekkel kombinálják, mindegyik gyógyszer adagját csökkenteni kell a tolerálhatóság javítása érdekében. Ha azonban platina-készítményekkel kombinálják, eltérő szekvenciafüggő kölcsönhatás jelentkezik, aszerint, hogy a topotekán-kezelés 1. vagy 5. napján adják a platina készítményt. Ha a topotekán adagolás 1. napján adnak ciszplatint vagy karboplatint, a tolerabilitás javítására mindegyik szert alacsonyabb dózisban kell adni, ahhoz képest, amilyen adagban ezek adhatók, ha a platina készítményt a topotekán-kezelés 5. napján adják.

Amikor 13 ovariumcarcinomás betegnek adtak topotekánt (napi 0,75 mg/m2, 5 egymást követő napon) és ciszplatint (napi 60 mg/m2 az 1. napon), kissé emelkedett az 5. napon az AUC-érték (12%, n = 9) és a Cmax-érték (23%, n = 11). Nem valószínű, hogy ennek a növekedésnek klinikai jelentősége lenne.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Mint minden citosztatikus kemoterápia esetén, ha bármelyik partner topotekán-kezelésben részesül, hatékony fogamzásgátló módszereket kell javasolni.

Fogamzóképes korú nők

Preklinikai vizsgálatokban a topotekán embrio-foetalis letalitást és malformatiókat okozott (lásd 5.3 pont). Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán foetális károsodást okozhat, és

ezért a fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a topotekán-kezelés ideje alatt kerülniük kell a teherbeesést.

Terhesség

Ha a topotekánt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a topotekán-kezelés ideje alatt teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokra.

Szoptatás

Szoptatás alatt a topotekán ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Bár nem ismert, hogy a topotekán kiválasztódik-e az anyatejbe, a kezelés megkezdésekor a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán genotoxikus, így nem zárható ki, hogy hatással van a fertilitásra, akár a férfiakéra is.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, tartós fáradtság, illetve asthenia előfordulása esetén a járművezetés és gépek kezelése fokozott figyelmet igényel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A dóziskereső vizsgálatokban, melyekbe 523, relapszusos ovariumcarcinomában és 631, relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteget vontak be, topotekán-monoterápia estén a hematológiai mellékhatás volt a dózist limitáló toxicitás. A toxicitás előre becsülhető és reverzíbilis volt. Kumulatív hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelei nem mutatkoztak.

A cervixcarcinomában végzett klinikai vizsgálatokban a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott topotekán mellékhatás-profilja összhangban van a topotekán-monoterápiában megfigyelttel. A teljes hematológiai toxicitás alacsonyabb a topotekán-ciszplatin kombinációval kezelt betegekben, mint topotekán-monoterápia esetén, de magasabb, mint amikor a ciszplatint önmagában adják.

További mellékhatásokat észleltek, amikor a topotekánt ciszplatinnal kombinációban alkalmazták. Ugyanakkor ezek a mellékhatások ciszplatin-monoterápia esetén is jelentkeztek, de nem voltak összefüggésbe hozhatók a topotekánnal. A ciszplatin alkalmazási előírását figyelembe kell venni a ciszplatin alkalmazásával kapcsolatos összes mellékhatás megismeréséhez.

A topotekán-monoterápiával kapcsolatos integrált biztonságossági adatok az alábbiakban kerülnek ismertetésre.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban a mellékhatások szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint (összes jelentett esemény) vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), beleértve az izolált eseteket is és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori:

fertőzés

Gyakori:

sepsis1

 

1Topotekánnal kezelt betegeknél sepsis miatti halálesetekről

 

számoltak be (lásd 4.4 pont)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

lázas neutropenia

 

neutropenia (lásd alább „Emésztőrendszeri betegségek és

 

tünetek”)

 

thrombocytopenia

 

anaemia

 

leukopenia

Gyakori

pancytopenia

Nem ismert:

súlyos vérzés (thrombocytopeniával társuló)

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

túlérzékenységi reakció, beleértve a bőrkiütést

Ritka:

anaphylaxiás reakció

 

angiooedema

 

urticaria.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

anorexia (amely súlyos lehet).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Ritka:

intersticiális tüdőbetegség (néhány esetben fatális kimenetelű).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

hányinger, hányás és hasmenés (melyek mindegyike súlyos lehet)

 

székrekedés

 

hasi fájdalom2

 

mucositis

 

2Neutropeniás colitist, ezen belül a topotekán okozta neutropenia

 

szövődményeként halálos kimenetelű neutropeniás colitist

 

jelentettek (lásd 4.4 pont).

Máj- és epebetegségek illetve tünetek

Gyakori:.

hyperbilirubinaemia

 

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

alopecia

Gyakori:

pruritus

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

pyrexia

 

asthenia

 

fáradtság.

Gyakori:

rossz közérzet.

Nagyon ritka:

extravasatio3.

 

3Extravasatiót nagyon ritkán jelentettek. A reakciók enyhék

 

voltak, és általában nem igényeltek specifikus kezelést.

A fentiekben felsorolt mellékhatások valószínűleg gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akiknek rosszabb a teljesítmény-státuszuk (lásd 4.4 pont).

Az alábbiakban felsorolt hematológiai és nem hematológiai nemkívánatos események gyakorisági adatai azokra a mellékhatás bejelentésekre vonatkoznak, amelyeket a topotekán-kezeléssel összefüggőnek/valószínűleg összefüggőnek tartanak.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Hematológiai mellékhatások

Neutropenia: Súlyos fokban (neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 109/l) jelentkezett az első kezelés alkalmával a betegek 55%-ánál, tartama ≥hét nap volt 20%-nál, és összességében a betegek 77%-ánál fordult elő (a kezelési ciklusok 39%-ában). A súlyos neutropeniával kapcsolatban láz vagy fertőzés az első kezelés alkalmával a betegek 16%-ánál fordult elő, és összességében a betegek 23%-ánál (a kezelési ciklusok 6%-ában). A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a kilencedik nap, és medián tartama hét nap volt. Az összes kezelési ciklus 11%-ában a súlyos neutropenia hét napnál tovább tartott. A klinikai vizsgálatokban kezelt összes beteg (beleértve mind azokat, akiknél kifejlődött a súlyos neutropenia és akiknél nem) 11%-ánál (a kezelési ciklusok 4%-ában) jelentkezett láz, és 26%-ánál (a kezelési ciklusok 9%-ában) alakult ki fertőzés. Ezen felül az összes kezelt beteg 5%-ánál (a kezelési ciklusok 1%-ában) fejlődött ki sepsis (lásd 4.4 pont).

Thrombocytopenia: Súlyos mértékű (thrombocytaszám kevesebb, mint 25 × 109/l) a betegek 25%-ánál (a kezelési ciklusok 8%-ában), közepesen súlyos (thrombocytaszám 25,0 – 50,0 × 109/l) a betegek 25%-ánál (a kezelési ciklusok 15%-ában) fordult elő. A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 15. nap, és medián tartama öt nap volt. Thrombocyta transzfúzióra a kezelési ciklusok 4%-ában került sor. A thrombocytopenia jelentősebb szövődményeiről, köztük fatális kimenetelű tumorvérzésekről, nem gyakran számoltak be.

Anaemia: Közepesen súlyos és súlyos anaemia (Hb ≤ 8,0 g/dl) a betegek 37%-ánál ( a kezelési ciklusok 14%-ában) fordult elő. Vörösvértest transzfúziót a betegek 52%-a kapott (a kezelési ciklusok 21%-ában).

Nem hematológiai mellékhatások

Gyakran jelzett nem hematológiai hatások voltak a gastrointestinalis hatások, mint hányinger (52%), hányás (32%), hasmenés (18%), székrekedés (9%), mucositis (14%). A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) hányinger, hányás, hasmenés és nyálkahártya-gyulladás előfordulása sorrendben 4, 3, 2, ill. 1% volt.

Enyhe abdominalis fájdalmat a betegek 4%-ánál észleltek.

Fáradtságot a betegek kb. 25%-ánál, astheniát 16%-ánál figyeltek meg a topotekán-kezelés alatt. A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) fáradtság és asthenia előfordulása sorrendben 3, ill. 3% volt.

Teljes vagy kifejezett alopecia a betegek 30%-ánál, részleges alopecia 15%-ánál fordult elő.

Egyéb súlyos hatások, amelyek a betegeknél előfordultak, és kapcsolatban vagy valószínűleg kapcsolatban voltak a topotekán--kezeléssel: anorexia (12%), rossz közérzet (3%) és hyperbilirubinaemia (1%).

Túlérzékenységi reakciók, köztük bőrkiütés, urticaria, angiooedema és anaphylaxiás reakciók, ritkán jelentkeztek. A klinikai vizsgálatok során a betegek 4%-ánál jelentettek bőrkiütést, és 1,5%-uknál pruritust.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Beszámoltak intravénás topotekánnal kezelt betegeknél történt túladagolásról (az ajánlott dózis 10-szeresig), illetve topotekán kapszula túladagolásáról is ( az ajánlott dózis 5-szöröséig). A túladagolás megfigyelt jelei és tünetei megegyeztek a topotekán ismert mellékhatásaival (lásd 4.8 pont). A túladagolás elsődleges szövődménye a csontvelő szuppresszió és a mucositis. Ezeken kívül intravénás topotekán túladagoláskor a májenzimek emelkedését is jelentették..

A túladagolt topotekán antidotuma nem ismert. A túladagolás elsődlegesen várható következménye a csontvelő-szuppresszió és mucositis.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01X X17

A topotekán tumorellenes hatását a topoizomeráz-I enzim gátlása révén fejti ki. Ez az enzim a DNS replikációban játszik fontos szerepet azáltal, hogy csökkenti a replikálódó villán fellépő torziós terhelést. A topotekán a katalitikus folyamat közbenső részét képező, az enzim és a kettéhasított DNS által alkotott kovalens komplexumot stabilizálja, és ily módon gátolja a topoizomeráz-I enzimet. A topoizomeráz-I topotekán általi gátlásának celluláris következménye a fehérjéhez kötött DNS szálak kettéhasadása.

Relapszusos ovariumcarcinoma Egy előzőleg platina tartalmú kemoterápiás készítménnyel kezelt, ovariumcarcinomában szenvedő betegcsoportban (n = 112, illetve 114) összehasonlították a topotekán és a paklitaxel hatását. A kezelésre adott válasz (95%-os CI) 20,5% (13%, 28%) illetve 14% (8%,

20%), a progresszióig eltelt idő átlagban 19 illetve 15 hét (relatív hazárd 0,7 [0,6, 1,0]). A túlélési idő átlagban 62 hét volt topotekán, és 53 hét a paklitaxel esetében (relatív hazárd 0,9 [0,6; 1,3]).

Az egész ovariumcarcinoma programban a kezelésre adott válasz (n = 392, ciszplatinnal vagy ciszplatin és paklitaxel kombinációjával előzőleg kezelt betegre vonatkozóan) 16%-os volt. A klinikai vizsgálatok adatai szerint a reagáláshoz szükséges idő átlagban 7,6-11,6 hét volt. Azokban az esetekben, amikor vagy nem reagáltak a ciszplatinra vagy a kezelés után 3 hónapon belül relapszus következett be (n= 186), a kezeltek 10%-a reagált a kezelésre.

Ezeket az adatokat a gyógyszer átfogó biztonságossági profilja figyelembevételével kell értékelni, különös tekintettel a fontosabb hematológiai toxicitására (ld.4.8 pont).

Retrospektív, kiegészítő analízist végeztek 523, olyan ovariumcarcinomás beteg adataival, akiknél a kezelés után relapszust tapasztaltak. Összesen 87 teljes vagy részleges választ észleltek, ebből 13 az 5. és 6. ciklusban, három pedig később következett be. Azok közül, akik több mint 6 cikluson keresztül kaptak kezelést, 91% a tervezettnek megfelelően, a vizsgálat végéig vagy pedig a betegség progressziójáig kapott kezelést, és csak 3% esett ki mellékhatások miatt.

Relapszusos SCLC

Egy fázis III vizsgálatban (478. sz. vizsgálat) orális topotekán és a legjobb tüneti kezelés, ún. Best Supportive Care (BSC) (n = 71) alkalmazását hasonlították össze önmagában alkalmazott BSC-vel (n = 70) olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki az elsővonalbeli kezelés után (a progresszióig eltelt medián idő [TTP] az elsővonalbeli kezeléstől számítva: 84 nap orális topotekán és BSC, 90 nap BSC esetén), valamint olyanoknál, akiknél az újabb kezelést intravénás kemoterápiával nem látták megfelelőnek. Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél a teljes túlélés tekintetében statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott, a csak BSC-vel kezelt betegekhez viszonyítva (log-rang próba p = 0,0104). Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt csoportban a nem korrigált relatív hazárd a csak BSC-ben részesülőkhöz viszonyítva 0,64 volt (95%-os CI: 0,45; 0,90). A medián túlélés a topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél 25,9 hét volt (95%-os CI: 18,3; 31,6),

összehasonlítva a csak BSC-t kapó betegeknél észlelt 13,9 héttel (95%-os CI: 11,1; 18,6] [p = 0,0104).

A betegek tünetekre vonatkozó önértékelésének nyílt elemzése az orális topotekánnal és BSC-vel végzett kezelés tünetekre gyakorolt kedvező hatásának konzisztens trendjét mutatta.

Egy fázis II (065. sz. vizsgálat) és egy fázis III vizsgálatot (396. sz. vizsgálat) végeztek az orális topotekán és az intravénás topotekán hatásosságának összehasonlítására olyan betegeken, akiknél relapszus alakult ki ≥ 90 nappal egy korábbi kemoterápiás kezelés befejezése után (lásd 1. táblázat). A betegek az önértékeléséhez mindkét vizsgálatban egy nyílt, a tüneteket értékelő skálát alkalmaztak, aminek alapján az orális topotekán és az intravénás topotekán hasonló mértékben enyhítette a tüneteket a kezelésre reagáló relapszusos SCLC-s betegeknél.

1. táblázat. A túlélés, a válaszarány és a progresszióig eltelt idő összegzése orális vagy intravénás topotekánnal kezelt SCLC-s betegeknél

 

065 sz. vizsgálat

396 sz. vizsgálat

 

Orális

 

Intravénás

Orális

 

Intravénás

 

topotekán

 

topotekán

topotekán

 

topotekán

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Átlagos túlélés (hetek)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95%-os CI)

(26,3, 40.9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Relatív hazárd

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

(95%-os CI)

 

 

 

 

 

 

Válaszarány (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95%-os CI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

 

 

 

 

 

A válaszarányban

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6

(-12,6, 5,5)

mutatkozó különbség

 

 

 

 

 

(95%-os CI)

 

 

 

 

 

A progresszióig eltelt

14,9

13,1

11,9

 

14,6

medián idő (hét)

 

 

 

 

 

(95%-os CI)

(8,3, 21,3)

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

(13,3, 18,9)

Relatív hazárd (95%-os CI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21

(0,96, 1,53)

N = a kezelt betegek száma.

CI = konfidencia intervallum.

Egy másik, randomizált fázis III vizsgálatban, melyben az iv. topotekánt hasonlították össze ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és vinkrisztinnel (CAV) relapszusos, a kezelésre reagáló SCLC-s betegeknél, a teljes reagálási arány topotekánra 24,3% volt, összehasonlítva a CAV csoportban észlelt 18,3%-kal. A progresszióig eltelt medián idő hasonló volt a két csoportban (13,3 hét, illetve 12,3 hét). A medián túlélés a két csoportban 25,0, illetve 24,7 hét volt. A túlélés kockázati aránya az iv. topotekán esetében a CAV-hoz viszonyítva 1,04 volt (95%-os CI 0,78 – 1,40).

A kombinált kissejtes tüdőrák programban (n = 480)a topotekánra reagálók aránya 20,2% volt a relapszusos, az elsővonalbeli kezelésre reagáló betegek körében. A medián túlélés 30,3 hét volt (95%-os CI: 27,6, 33,4).

Refrakter (az elsővonalbeli kezelésre nem reagáló) SCLC-s betegek egy csoportjában a reagálási arány topotekánra 4,0% volt.

Cervixcarcinoma

Egy, a Gynaecological Oncology Group által végzett randomizált, összehasonlító, fázis III vizsgálatban (GOG 0179) a topotekán plusz ciszplatint (n = 147) hasonlították össze önmagában adott ciszplatinnal (n = 146), hisztológiailag igazolt, perzisztáló, rekurrens vagy IV B stádiumú cervixcarcinoma kezelésében, amikor műtéti és/vagy irradiációs gyógykezelés nem volt alkalmazható. A topotekán és ciszplatin az általános túlélés szempontjából statisztikailag szignifikánsan előnyösebb volt, mint a ciszplatin-monoterápia, az interim analízisek szerinti korrekcióval (log-rang próba

p = 0,033).

2. táblázat. Vizsgálati eredmények-GOG-0179 vizsgálat

ITT populáció

 

 

Ciszplatin 50 mg/m2 d.1 q21 d.

Ciszplatin 50 mg/m2 d.1 +

 

 

 

 

topotekán 0,75 mg/ m2 dx3 q21

Túlélés (hónapok)

 

(n = 146)

 

(n = 147)

Középérték (95%-os CI)

6,5 (5,8, 8,8)

 

9,4 (7,9, 11,9)

Relatív hazárd (95%-os CI)

 

 

0,76 (0,59-0,98)

Log-rang próba p-érték

 

 

0,033

 

 

 

 

Ciszplatin

kemoradioterápiában előzőleg nem részesült betegek

 

 

Ciszplatin

 

Topotekán/ciszplatin

Túlélés (hónapok)

 

(n = 46)

 

(n = 44)

Középérték (95%-os CI)

 

8,8 (6,4, 11,5)

 

15,7 (11,9, 17,7)

Relatív hazárd (95%-os CI)

 

 

0,51 (0,31, 0,82)

 

 

 

Előzőleg ciszplatin kemoradioterápiában részesült betegek

 

 

Ciszplatin

 

Topotekán/ciszplatin

Túlélés (hónapok)

 

(n = 72)

 

(n = 69)

Középérték (95%-os CI)

 

5,9 (4,7, 8,8)

 

7,9 (5,5, 10,9)

Relatív hazárd (95%-os CI)

 

 

0,85 (0,59, 1,21)

 

 

 

A ciszplatin kemoradioterápia után 180 napon belül visszaeső betegeknél (n = 39) az átlagos túlélés a topotekán plusz ciszplatin karon 4,6 hónap volt (95%-os CI: 2,6, 6,1), szemben a ciszplatin karon megfigyelt 4,5 hónappal (95%-os CI: 2,9, 9,6), a relatív hazárd 1,15 (0,59, 2,23). A 180 napon túl visszaeső betegeknél (n = 102) az átlagos túlélés a topotekán plusz ciszplatin karon 9,9 hónap volt (95%-os CI: 7, 12,6), szemben a ciszplatin karon megfigyelt 6,3 hónappal (95%-os CI: 4,9, 9,5), a relatív hazárd 0,75 (0,49, 1,16).

Gyermekek

A topotekánt gyermekgyógyászati populáción is vizsgálták, mindazonáltal csupán korlátozott mennyiségű hatásossági és biztonságossági adat áll rendelkezésre.

Egy nyílt vizsgálatban, amelybe recidív vagy progresszív szolid tumoros gyermekeket vontak be (n = 108, csecsemőtől 16 éves korig), a topotekánt 2,0 mg/m2-es kezdő adagban adták 3 perces

infúzióban 5 napig, amit 3 hetenként megismételtek legfeljebb egy éven keresztül, a terápiás választól függően. A tumorfajták között volt Ewing sarcoma/primitív neuroectodermalis tumor, neuroblastoma, osteoblastoma és rhabdomyosarcoma. Antitumor aktivitást elsősorban neuroblastomás betegeknél mutattak ki. A recidív és refrakter szolid tumoros gyermekgyógyászati betegeknél a topotekán toxicitása hasonló volt ahhoz, amit irodalmi adatok szerint felnőtt betegeknél észleltek. Ebben a vizsgálatban negyvenhat beteg (43%) kapott G-CFS-t 192 cikluson keresztül (42,1%); hatvanöt beteg (60%) kapott konzerv vörösvértest transzfúziót, és ötven beteg (46%) thrombocyta transzfúziót sorrendben 139, ill. 159 cikluson keresztül (30,5%, ill. 34,9%). A myelosuppressio dóziskorlátozó toxicitásából kiindulva, egy refrakter szolid tumoros gyermekeken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a legnagyobb tolerálható adagot (MTD) napi 2,0 mg/m2-ben határozták meg G-CFS adásával, és 1,4 mg/m2-ben G-CFS nélkül (lásd 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Intravénásan adva a topotekánt 0,5-1,5 mg/m2 dózisokban, napi 30 perces infúzióban öt napon keresztül, a topotekán plazma clearance magas, 62 l/óra (SD 22) volt, ami a májon áthaladó vér mennyiségének kb. kétharmadát teszi ki. A topotekán megoszlási térfogata is nagy volt, kb. 132 l (SD 57), felezési ideje pedig viszonylag rövid, 2-3 óra. A farmakokinetikai paraméterek összehasonlítása nem jelzett változást a farmakokinetikában az ötnapos kezelés alatt. A görbe alatti terület növekedése nagyjából arányos volt a dózisemelés mértékével. Ismételt napi adagolás esetén a topotekán nem vagy alig kimutatható mértékben kumulálódik, és a PK-érték változása többszöri adagolás után sem bizonyítható. A preklinikai vizsgálatok alapján a topotekán kötődése a plazmafehérjékhez alacsony fokú (35%), továbbá megoszlása a vérsejtek és a plazma között meglehetősen homogén volt.

A topotekán eliminációját emberben csupán részben vizsgálták. A topotekán clearance fő útja a laktongyűrű hidrolízise, melynek során egy nyitott gyűrűs karboxilát képződik.

A topotekán eliminációjának < 10%-a metabolizmussal történik. Az N-dezmetil metabolit, amely egy sejteken végzett vizsgálatban hasonló vagy kisebb aktivitást mutatott, mint az anyavegyület, megtalálható a vizeletben, a plazmában és a székletben. Az átlagos metabolit/anyavegyület AUC arány 10% alatt volt mind az összes topotekánra, mind a topotekán laktonra. A vizeletben egy topotekán O-glükuronid metabolitot és N-dezmetil-topotekánt azonosítottak.

Napi topotekán adagok öt napon keresztüli beadása után a gyógyszerből származó anyagok teljes visszanyerése az iv. adagolt dózis 71–76%-át tette ki. A vizeletben körülbelül 51% választódott ki teljes topotekán, és 3% pedig N-dezmetil-topotekán formájában. A széklettel a teljes topotekán 18%-a ürült, míg az N-dezmetil metabolitnak 1,7%-a távozott a széklettel. Összességében, az N-dezmetil metabolit átlagosan kevesebb, mint 7%-át (4-9% között) tette ki az összes gyógyszerből származó anyagnak a vizeletben és a székletben. A topotekán-O-glükuronid és az N-dezmetil-topotekán-O-glükuronid kevesebb, mint 2,0% volt a vizeletben.

Emberi máj mikroszomán nyert in vitro adatok szerint kevés N-demetilált topotekán képződik. In vitro a topotekán nem gátolta sem a humán P-450 CY1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYPD6, CYP2E CYP3A és CYP4A enzimeket, sem a humán dihidropirimidin-oxidáz vagy xantin-oxidáz citoszol enzimet.

Ciszplatinnal kombinációban adva (ciszplatin az 1. napon, topotekán az 1.-5 napon), a topotekán clearance-e az 5. napon az 1. napi értékhez képest csökkent (19,1 l/óra/m2 összehasonlítva a 21,3 l/óra/m2 értékkel [n = 9]) (lásd 4.5 pont).

Kontroll csoporttal összehasonlítva, májkárosodásban szenvedő betegeknél (szérum-bilirubin 1,5 és 10 mg/dl között) a plazma clearance kb. 67%-ra csökkent. A topotekán felezési ideje kb. 30%-kal nőtt, de a megoszlási térfogatban egyértelmű változást nem észleltek. Az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) plazma clearence-e májkárosodás esetén csak 10%-kal csökkent a kontroll csoporthoz viszonyítva.

Vesekárosodás esetén (kreatinin clearance 41-60 ml/perc) a plazma clearance a kontroll csoporthoz viszonyítva kb. 67%-ra csökkent. A megoszlási térfogat kismértékben csökkent, és emiatt a topotekán felezési ideje csak 14%-kal nőtt. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a topotekán clearance a kontrollcsoport értékének 34%-ára csökken. Az felezési idő átlagosan 1,9 óráról 4,9 órára nőtt.

Egy populációs vizsgálatban számos tényező, köztük az életkor, a testsúly és az ascites, nem befolyásolta jelentősen az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) clearance-ét.

Gyermekek

A 30 perces infúzióban 5 napon át adagolt topotekán farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték. Az egyik vizsgálatban 1,4 mg/m2 és 2,4 mg/m2 közötti adagokat alkalmaztak refrakter szolid tumoros gyermekeknél (2-12 évesek, n = 18), serdülőknél (12-16 évesek, n = 9) és fiatal felnőtteknél

(16-21 évesek, n = 9). A második vizsgálatban 2,0 mg/m2 és 5,2 mg/m2 közötti adagokat alkalmaztak leukaemiás gyermekeknél (n = 8), serdülőknél (n = 3) és fiatal felnőtteknél (n = 3). Ezekben a vizsgálatokban nem volt nyilvánvaló különbség a topotekán farmakokinetikájában a szolid tumoros vagy leukaemiás gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, azonban az egyértelmű következtetések levonásához kevés az adat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Hatásmechanizmusa miatt a topotekán emlőssejtekre (egerek lymphoma sejtjeire és emberi lymphocytákra) genotoxikus hatást fejt ki in vitro, és in vivo pedig egerek csontvelősejtjeire. Patkányokban és nyulakban a topotekán az embrio-foetalis letalitást okozott.

Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a topotekán nem befolyásolta a hímek vagy a nőstények fertilitását; azonban nőstényekben szuperovulációt és a preimplantációs veszteség enyhe emelkedését figyelték meg.

A topotekán karcinogén potenciálját nem vizsgálták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421)

Borkősav (E334)

Nátrium-hidroxid

Sósav (E507)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Injekciós üveg 3 év.

Elkészített és hígított oldat

A koncentrátum kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 24 órán keresztül őrzi meg 25°C ± 2°C°-on, normál fényviszonyok közöttés 24 órán keresztül 2 C°-8°C°-on, ha fénytől védve tárolják.

A 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos infúzióval való hígítását követően nyert oldat kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 4 órán keresztül őrzi meg 25°C °± 2°C-on, normál fényviszonyok között. A vizsgált koncentrátumokat feloldás után

25°C ± 2°C-on, sorrendben 12, illetve 24 órán keresztül tárolták és ezt követően hígították tovább.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a használat közbeni tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 2°C - 8°C-on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve azokat az eseteket, amikor a feloldást/hígítást kontrollált, és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A feloldott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú, színtelen injekciós üveg (8 ml), szürke brómbutil gumidugóval és alumínium kupakkal, valamint lepattintható műanyag védőlappal lezárva. Előfordulhat, hogy az injekciós üvegeknek nincs védőhüvely csomagolása.

A Potactasol 1 db, 4 mg topotekánt tartalmazó injekciós üvegben kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A 4 mg-os Potactasol injekciós üvegének tartalmát 4 ml injekcióhoz való víz hozzáadásával kell feloldani. A tiszta koncentrátum halványsárga színű, és 1 mg/ml topotekánt biztosít. Az elkészített oldat megfelelő mennyiségét 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzióval kell tovább hígítani a 25–50 mikrogramm/ml-es végkoncentráció eléréséig.

A rákellenes gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére szolgáló standard eljárásokat kell alkalmazni, nevezetesen:

1.A gyógyszer feloldását és hígítását kiképzett személyzetnek kell végeznie.

2.Az előkészítést erre kijelölt helyen, aszeptikus körülmények között kell elvégezni.

3.Megfelelő, egyszer használatos védőkesztyűt, védőszemüveget, köpenyt és maszkot kell viselni.

4.Megfelelő megelőző intézkedésekkel kell megakadályozni, hogy a készítmény véletlenül a szembe kerüljön. Amennyiben a szer mégis a szembe kerül, bő vízzel ki kell mosni, majd a szemet orvossal kell megvizsgáltatni.

5.Ha a készítmény bőrre kerül, nagymennyiségű vízzel alaposan öblítse le a területet. A kesztyűk levétele után mindig mosson kezet.

6.A személyzet terhes tagjai nem dolgozhatnak citotoxikus készítményekkel.

7.A citotoxikus gyógyszerek feloldásához és hígításához használt eszközök (fecskendők, tűk stb.) megsemmisítésekor megfelelő gondossággal és elővigyázatossággal kell eljárni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Minden, a beadáshoz vagy tisztításhoz alkalmazott eszközt, ideértve a kesztyűket is, veszélyes hulladékhoz alkalmazott, magas hőmérsékleten megsemmisítendő hulladékgyűjtő zsákba kell elhelyezni. A folyékony hulladékanyagot nagymennyiségű vízzel lehet leöblíteni a lefolyón.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/10/660/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. január 6.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája