Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Prialt (ziconotide) – Alkalmazási előírás - N02BG08

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény nevePrialt
ATC-kódN02BG08
Hatóanyagziconotide
GyártóEisai Ltd

1.A GYÓGYSZER NEVE

Prialt 25 mikrogramm/ml oldatos infúzió

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 1 millilitere 25 μg zikonotidot tartalmaz (acetát formájában).

A 20 ml-es injekciós üveg 500 μg zikonotidot tartalmaz (acetát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió (infúzió).

Tiszta, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A zikonotid használata felnőttek olyan súlyos, krónikus fájdalma esetén javallott, ahol a beteg kezelése intrathecalis (IT) fájdalomcsillapítást tesz szükségessé.

4.2Adagolás és alkalmazás

Zikonotid-kezelést csak olyan orvos végezhet, aki jártas a gyógyszerek intrathecalis (IT) alkalmazásában.

Adagolás

Felnőttek (beleértve a ≥ 65 éves betegeket is)

A zikonotid kezdő adagja 2,4 μg/nap, végső dózisát pedig egyénre szabottan, a beteg fájdalomcsillapítóra adott reakciójától és a mellékhatásoktól függően kell kititrálni. Az adag kititrálása során a dózis naponta ≤ 2,4 μg-mal emelhető a maximálisan adható 21,6 μg/nap adagig. A dózisemelések között minimálisan 24 órának kell eltelnie; biztonsági szempontból javasolt 48 órás vagy még hosszabb intervallumot tartani. Szükség esetén, a mellékhatások enyhítése érdekében, a gyógyszer adagja bármilyen mértékben csökkenthető (az infúzió akár le is állítható). A kezelésre kielégítően reagáló betegek körülbelül 75%-ánál ≤ 9,6 μg/nap dózis alkalmazására van szükség.

Károsodott veseműködés

Károsodott veseműködésű betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Károsodott veseműködésű beteg zikonotid kezelésekor körültekintéssel kell eljárni.

Károsodott májműködés

Károsodott májműködésű betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Károsodott májműködésű beteg zikonotid kezelésekor körültekintően kell eljárni.

Gyermekek

A zikonotid biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Intrathecalis alkalmazás.

A zikonotidot intrathecalis katéteren keresztül, folyamatos infúzióban kell beadni, olyan külső vagy belsőleg beépített mechanikus infúziós pumpa segítségével, amellyel pontosan meghatározott térfogat adható be. Mivel az intrathecalis térben végződő katéterek tartós alkalmazásával összefüggő meningitis kialakulásának kockázata külső katéter infúziós rendszer használata esetén nagyobb, a zikonotid tartós alkalmazása esetén belső rendszerek használata ajánlott (lásd 4.4 pont). Külső katéter rendszer csak abban az esetben alkalmazható, ha belső rendszer nem ültethető be.

Kisebb adag zikonotid alkalmazása esetén, például az adag kititrálásának a kezdetén, felhasználás előtt a zikonotidot tartósítószer-mentes, 9 mg/ml (0,9 %-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

IT kemoterápiával kombinációban (lásd 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hosszú távú alkalmazás

Habár a zikonotidot hosszú távú, nyílt, hatékonysági és biztonságossági klinikai vizsgálatokban tanulmányozták, 3 hétnél tovább tartó, kontrollos vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.1 pont). A gerincvelőt érintő, hosszú távú lokális toxikus hatások lehetőségét nem zárták ki, és e téren korlátozott számú preklinikai adat áll rendelkezésre (lásd 5.3 pont). Ezért a hosszú távú alkalmazás során óvatosan kell eljárni.

Fertőzés kockázata

A gyógyszer intrathecalis (IT) beadási módja magában hordozza az esetlegesen súlyos fertőzések, mint például az akár életet veszélyeztető agyhártyagyulladás kialakulásának kockázatát. A katéter mentén vagy az infúziós rendszer véletlen szennyeződése kapcsán bejutó mikroorganizmusok okozta agyhártyagyulladás - főleg külső infúziós rendszer esetén - az intrathecalis gyógyszerbevitel ismert szövődménye.

Mind a betegnek, mind az orvosnak fokozottan figyelnie kell az agyhártyagyulladás típusos panaszaira és tüneteire.

Még nem határozták meg a katétervég optimális helyzetét az intrathecalis téren belül. A katéter végének alsóbb szintű pozicionálásával (például a lumbális szinten) csökkenthető a zikonotid alkalmazásával összefüggő neurológiai mellékhatások gyakorisága. A katéter végének pozicionálását éppen ezért gondosan mérlegelni kell, hogy a gyógyszer megfelelően eljusson a gerinc fájdalomérző szakaszaihoz, de koncentrációja minimális legyen az agyi szinteken.

Eddig csak kevés beteg kapott együtt szisztémás kemoterápiás szert és intrathecalis zikonotidot.

Óvatosan kell eljárni, ha szisztémás kemoterápiában részesülő beteg zikonotid kezelést kap (lásd 4.5 pont).

A kreatin-kinázszint emelkedése

Intrathecalis zikonotidot kapó betegeknél gyakran megemelkedik a kreatinin-kináz szintje, ami általában tünetmentes. A kreatinin-kináz szintjének progresszív emelkedése ritkán fordul elő. Mindazonáltal, ajánlott a kreatinin-kináz szintjének időszakos ellenőrzése. Progresszív emelkedés, illetve myopathia vagy rhabdomyolysis klinikai képével társuló szignifikáns mértékű enzimszint- emelkedés esetén megfontolandó a zikonotid kezelés abbahagyása.

Túlérzékenységi reakciók

A klinikai vizsgálatok során nem észleltek túlérzékenységi reakciót (ide értve az anafilaxiát is), és úgy tűnik, hogy az intrathecalisan alkalmazott zikonotid immunogenitása csekély. Mindazonáltal nem zárható ki a súlyos allergiás reakciók előfordulásának lehetősége, és anafilaxiás reakciókról érkeztek spontán bejelentések.

Kognitív és neuropszichiátriai mellékhatások

Zikonotiddal kezelt betegek körében gyakran észlelhetők kognitív és neuropszichiátriai mellékhatások, főképp zavartság. A kognitív hanyatlás jellemzően több hetes kezelést követően lép fel. Zikonotiddal kezelt betegek esetében a következő reakciók előfordulásáról számoltak be: heveny pszichiátriai rendellenességek, úgymint hallucinációk, paranoid reakciók, ellenséges viselkedés, agresszivitás, delírium, pszichózis és mániás reakciók. Kognitív funkcióromlás vagy neuropszichiátriai mellékhatás jeleinek, illetve tüneteinek észlelése esetén a zikonotid dózisát csökkenteni kell, vagy a gyógyszert el kell hagyni, de egyéb tényezők oki szerepe is mérlegelendő. A zikonotid kognitív hatásai jellemzően a gyógyszer elhagyását követően 1 – 4 héttel megszűnnek, bár egyes esetekben tartósan fennállhatnak. A zikonotid intrathecalis alkalmazásának megkezdése előtt és után ajánlott a betegeknek neuropszichiátriai vizsgálaton részt venni.

A súlyos krónikus fájdalommal küzdő betegek körében az átlag népességhez képest nagyobb az öngyilkosság és az öngyilkossági kísérletek előfordulási gyakorisága. A zikonotid okozhat depressziót, illetve súlyosbíthatja a már fennálló depressziót, ami az arra hajlamos betegnél fokozza az öngyilkosság kockázatát.

Központi idegrendszeri depresszió

A zikonotid alkalmazása közben a betegek ébersége csökkent. A beteg általában nem veszti el az eszméletét és a légzés sem válik deprimálttá. Ez az állapot önmagától megszűnhet, de a zikonotid adását abba kell hagyni, amig ez be nem következik. Ezeknek a betegeknek nem javasolt a zikonotid ismételt adása. Az egyidejűleg alkalmazott, a központi idegrendszert deprimáló gyógyszerek elhagyását is mérlegelni kell, mivel ezek is hozzájárulhatnak az éberség csökkenéséhez.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A zikonotiddal speciális, klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot nem végeztek. Mindazonáltal a zikonotid alacsony plazmaszintje, az ubikviter peptidázok általi lebontása és a viszonylag alacsony kötődése a plazmafehérjéhez (lásd 5.2 pont) valószínűtlenné teszi, hogy a zikonotid és egyéb gyógyszerek között metabolizmuson alapuló vagy plazma protein kiszorítási interakciók alakuljanak ki.

Nincs klinikai adat az intrathecalis kemoterápia és az intrathecalis zikonotid kölcsönhatására vonatkozóan. A zikonotid és az intrathecalis kemoterápia kombinált alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont).

Csak kevés beteg kapott eddig együtt szisztémás kemoterápiás szert és intrathecalis zikonotidot.

Óvatosan kell eljárni szisztémás kemoterápiában részesülő beteg zikonotid kezelésekor (lásd 4.4 pont).

Specifikus peptidázokat/proteázokat befolyásoló gyógyszerek várhatóan nem befolyásolják a zikonotid plazmaexpozícióját. Igen kis számú klinikai vizsgálati eredmény alapján sem az angiotenzin konvertáló enzim gátlók (például benazepril, lizinopril és moexipril), sem a HIV proteáz-inhibitorok (például ritonavir, szakinavir, indinavir) nincsenek nyilvánvaló hatással a zikonotid plazmaexpozíciójára.

A zikonotid nem lép kölcsönhatásba az opiát receptorokkal. Amennyiben a zikonotidkezelés bevezetésekor az opiátszármazék adását felfüggesztik, az opiátot csak fokozatosan szabad elvonni. Az intrathecalisan adagolt opiát elvonásakor az IT opiát infúzió adagját fokozatosan, hetek alatt kell lecsökkenteni, és farmakológiailag egyenértékű dózisú orális opiátszármazék adására kell áttérni.

Intrathecalisan alkalmazott morfin stabil adagjához lehet IT zikonotidot adni (lásd 5.4 pont), de nagy gondossággal kell eljárni, mivel a 202 jelzésű vizsgálatban nagy arányban figyeltek meg neuro- pszichiátriai mellékhatásokat (zavartság/zavart gondolkodás, paranoiás reakciók és hallucinációk, továbbá járászavar), amelyek némelyike súlyos volt, annak ellenére, hogy csak kis adagban alkalmaztak zikonotidot. Hányást és anorexiát, továbbá perifériás ödémát is megfigyeltek, amikor IT zikonotidot adtak IT morfinhoz. Az IT morfin IT zikonotid stabil adagjához történő hozzáadását a betegek jobban tolerálták (beszámoltak pruritus előfordulásáról) (lásd 5.1 pont).

A zikonotid és szisztémás baklofén, klonidin, bupivakain vagy propofol együttes adásakor gyakrabban észleltek aluszékonyságot, ezért jelenleg együttes alkalmazásuk nem javasolt.

Nincs adat a parciális opioid agonisták (például buprenorfin) és a zikonotid egyidejű alkalmazását illetően.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A zikonotid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A zikonotid alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a zikonotid/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A zikonotid alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A zikonotiddal emberekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat a termékenységre gyakorolt hatások értékelésére. Egy patkányokkal végzett hím és nőstény fertilitási vizsgálatban a hímeknél nem figyeltek meg hatásokat, míg nőstényeknél a sárgatestek, a beágyazódási helyek és az élő embriók számában bekövetkezett csökkenést figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A zikonotid közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A zikonotid zavartságot, aluszékonyságot és egyéb neurológiai mellékhatásokat okozhat, ezért a betegeknek, amennyiben érintettek, tanácsolni kell, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A zikonotid folyamatos intrathecalis infúzió formájában történő alkalmazásának biztonságosságát több mint 1400 betegnél vizsgálták, heveny és krónikus fájdalommal foglalkozó vizsgálatok keretében. A kezelés időtartama az egy órás bolus infúzió és a több mint 6 éven át tartó folyamatos alkalmazás közti időintervallum között változott. A medián expozíciós idő 43 nap volt. Az infúzió dózisa 0,03 –

912 μg/nap között változott, a végső dózisok mediánja 7,2 μg/nap volt.

A klinikai vizsgálatok során a betegek 88%-a tapasztalt mellékhatásokat. A hosszú távú klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: szédülés (42%), hányinger (30%), nystagmus (23%), zavartság (25%), járászavar (16%), memóriazavar (13%), homályos látás (14%), fejfájás (12%), gyengeség (13%), hányás (11%) és aluszékonyság (10%). A mellékhatások többsége enyhe-középsúlyos volt és idővel elmúlt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Egyéb megjegyzés hiányában a táblázat a zikonotid intrathecalis alkalmazását vizsgáló klinikai vizsgálatok során (rövid és hosszú távú expozíció) jelentett mellékhatások incidenciáját tartalmazza. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra.

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 – <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

Ritka (≥1/10 000 –<1/1000

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Nem

 

 

 

 

ismert

Fertőző betegségek

 

 

szepszis, meningitis

 

és

 

 

 

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

 

Anafilaxiás

betegségek és

 

 

 

reakcióa

tünetek

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

csökkent étvágy,

 

 

táplálkozási

 

étvágytalanság

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Pszichiátriai

zavartság

szorongás,

delírium,

 

kórképek

 

akusztikus

pszichotikus zavar,

 

 

 

hallucináció,

öngyilkossági

 

 

 

álmatlanság,

gondolatok,

 

 

 

nyugtalanság,

öngyilkossági

 

 

 

dezorientáció,

kísérlet,

 

 

 

hallucináció,

gondolatelakadás,

 

 

 

vizuális

szokatlan álmok,

 

 

 

hallucináció,

agresszivitás

 

 

 

depresszió, paranoia,

 

 

 

 

ingerlékenység,

 

 

 

 

súlyosbodott

 

 

 

 

depresszió,

 

 

 

 

idegesség, érzelmi

 

 

 

 

labilitás, tudatállapot

 

 

 

 

változása,

 

 

 

 

súlyosbodó

 

 

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Nem

 

 

 

 

ismert

 

 

szorongás, fokozódó

 

 

 

 

zavartság

 

 

Idegrendszeri

szédülés,

dysarthria,

inkoherencia,

 

betegségek és

nystagmus,

emlékezetkiesés,

eszméletvesztés,

 

tünetek

memóriazavar,

dysgeusia, tremor,

kóma, stupor,

 

 

fejfájás,

egyensúlyzavar,

görcsrohamok,

 

 

aluszékonyság

ataxia, aphasia, égő

cerebrovascularis

 

 

 

érzés, sedatio,

történés,

 

 

 

paraesthesia,

encephalopathia

 

 

 

hypaesthesia,

 

 

 

 

figyelemzavar,

 

 

 

 

beszédzavar,

 

 

 

 

areflexia,

 

 

 

 

koordinációs zavar,

 

 

 

 

testhelyzettel

 

 

 

 

összefüggő szédülés,

 

 

 

 

kognitív zavar,

 

 

 

 

hyperaesthesia,

 

 

 

 

hyporeflexia,

 

 

 

 

ageusia, csökkent

 

 

 

 

éberség,

 

 

 

 

dysaesthesia,

 

 

 

 

parosmia, mentális

 

 

 

 

károsodás

 

 

Szembetegségek és

homályos látás

kettős látás,

 

 

szemészeti tünetek

 

látászavar, fotofóbia

 

 

A fül és az

 

forgó jellegű

 

 

egyensúly-érzékelő

 

szédülés, fülzúgás

 

 

szerv betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

Szívbetegségek és a

 

 

pitvarfibrilláció

 

szívvel kapcsolatos

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Érbetegségek és

 

orthostaticus

 

 

tünetek

 

hypotensio,

 

 

 

 

hypotensio

 

 

Légzőrendszeri,

 

légszomj

respirációs distress

 

mellkasi és

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

hányinger, hányás

hasmenés,

dyspepsia

 

betegségek és

 

szájszárazság,

 

 

tünetek

 

székrekedés,

 

 

 

 

fokozódó hányinger,

 

 

 

 

felhasi fájdalom

 

 

A bőr és a bőr alatti

 

bőrviszketés,

kiütés

 

szövet betegségei és

 

fokozott izzadás

 

 

tünetei

 

 

 

 

A csont- és

 

végtagfájdalom,

rhabdomyolysis,

 

izomrendszer,

 

izomfájdalom,

myositis, hátfájás,

 

valamint a

 

izomrángás,

izomremegés,

 

kötőszövet

 

izomgörcsök,

nyakfájás

 

betegségei és

 

izomgyengeség,

 

 

tünetei

 

ízületi fájdalom,

 

 

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Nem

 

 

 

 

ismert

 

 

végtagvizenyő

 

 

Vese- és húgyúti

 

vizeletretenció,

heveny

 

betegségek és

 

nehezen induló

veseelégtelenség

 

tünetek

 

vizelet, dysuria,

 

 

 

 

vizelet inkontinencia

 

 

Általános tünetek,

járászavar,

levertség, láz,

járásnehezítettség

 

az alkalmazás

gyengeség

letargia, perifériás

 

 

helyén fellépő

 

oedema, hidegrázás,

 

 

reakciók

 

elesés, mellkasi

 

 

 

 

fájdalom,

 

 

 

 

hidegérzet,

 

 

 

 

fájdalom,

 

 

 

 

nyugtalanságérzés, a

 

 

 

 

fájdalom fokozódása

 

 

Laboratóriumi és

 

szérum kreatinin-

kóros

 

egyéb vizsgálatok

 

foszfokináz

elektrokardiogram,

 

eredményei

 

szintjének

aszpartát-

 

 

 

emelkedése,

aminotranszferáz

 

 

 

testsúlycsökkenés

szintjének

 

 

 

 

emelkedése,

 

 

 

 

izomeredetű

 

 

 

 

kreatin-foszfokináz

 

 

 

 

szérumszintjének

 

 

 

 

emelkedése,

 

 

 

 

testhőmérséklet

 

 

 

 

emelkedése

 

a. Spontán bejelentés

alapján.

 

 

 

Kiválasztott mellékhatások leírása

Meningitis

Gyógyszerek intrathecalis úton történő beadása lehetséges súlyos fertőzések, például meningitis kockázatával jár, amely életveszélyes lehet. A betegeknek és az orvosoknak oda kell figyelniük a meningitisszel járó jellegzetes tünetekre és panaszokra (lásd 4.4 pont).

Emelkedett kreatin-foszfokináz szint

Az emelkedett kreatin-foszfokinázszint általában tünetmentes volt. Javasolt a kreatin-foszfokinázszint ellenőrzése. A kreatin-foszfokinázszint myopathia vagy rhabdomyolysis klinikai tüneteivel társuló progresszív vagy jelentős emelkedése esetén mérlegelendő a zikonotid abbahagyása (lásd 4.4 pont).

Központi idegrendszeri mellékhatások

A zikonotiddal kezelt betegek esetében gyakoriak a kognitív és neuropszichiátriai mellékhatások. A kognitív funkciók hanyatlása általában több hetes kezelés után jelentkezik. Akut pszichiátriai zavarokról, például hallucinációkról, paranoid reakciókról, ellenségességről, agresszivitásról, deliriumról, psychosisról és mániás reakciókról számoltak be zikonotiddal kezelt betegek esetében. Amennyiben a kognitív funkciók hanyatlása vagy neuropszichiátriai mellékhatások alakulnak ki, csökkenteni kell a zikonotid adagját vagy abba kell hagyni az alkalmazását, ugyanakkor az egyéb lehetséges okokat is mérlegelni kell. A zikonotid kognitív funkciókra gyakorolt hatásai általában a gyógyszer abbahagyása után 1-4 héten belül reverzibilisek, de néhány esetben tartósan fennmaradhatnak. A zikonotid intrathecalis alkalmazásának megkezdése előtt és után ajánlott a betegeknek neuropszichiátriai vizsgálaton részt venni (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Intravénás infúziós vizsgálatokban egészséges férfi önkénteseknek adtak zikonotidot legfeljebb

70 000 μg/nap adagban vagy az ajánlott, intrathecalisan alkalmazható maximális napi infúziós adag 3200-szorosának megfelelő dózisban. Orthostaticus hypotensiot észleltek szinte az összes olyan vizsgált személynél, aki intravénásan kapott nagy mennyiségű zikonotidot.

Az intrathecalisan beadható ajánlott napi mennyiség maximum 21,6 μg/nap. A klinikai vizsgálatokban tervezetten, intrathecalisan beadott legnagyobb zikonotid dózis 912 μg/nap volt, amelyet 7 napon át tartó, emelkedő adagú titrálás végezetével értek el.

Tünetek

Egy klinikai vizsgálatban egy rákos férfibetegnél véletlenül zikonotid túladagolás történt. 744 μg zikonotidot adtak be intrathecalisan 24 óra lefolyása alatt (31 μg/óra), majd folytatták a kezelést a tervezett adagban, miután a fájdalomintenzitás vizuális analógskáláján (VASPI – Visual Analog Scale of Pain Intensity) az érték 82 milliméterről 2,5 milliméterre csökkent. Néhány betegnél, akik a maximális javasolt dózisnál nagyobb mennyiségben kaptak intrathecalisan zikonotidot, fokozott farmakológiai hatásokat észleltek, mint például ataxia, nystagmus, szédülés, stupor, csökkent éberség, izomgörcsök, zavartság, szedatív hatás, hypotensio, aphasia, beszédzavar, hányinger és hányás. Légzésdepressziót nem jeleztek. A legtöbb beteg a gyógyszer abbahagyását követő 24 órában, obszerváció mellett felépült.

Kezelés

Túladagolás esetén a gyógyszer fokozott farmakológiai hatásainak megszűntéig általános szupportív kezelést kell alkalmazni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Analgetikumok, egyéb fájdalom- és lázcsillapítók, ATC-kód: N02BG08

Hatásmechanizmus

A zikonotid a Conus magus tengeri csiga mérgében található ω-konopeptid, az MVIIA szintetikus analógja. Az N-típusú kalcium csatorna blokkolók (NCCB) csoportjába tartozik. Az NCC-k szabályozzák a neurotranszmitterek felszabadulását azokban a specifikus neuroncsoportokban, amelyek a fájdalominger továbbításának spinalis szakaszáért felelősek. Kötődve ezekhez a neuronális, N-típusú kalcium-csatornákhoz, a zikonotid meggátolja a kalcium feszültségfüggő áramlását a gerincvelő hátsó szarvának felszíni rétegében végződő primer nociceptív neuronok afferens végződéséhez. Ez pedig meggátolja a neurotranszmitterek (köztük a P-anyag) felszabadulását a neuronokból, következésképpena fájdalomérzet gerincvelői közvetítését.

Farmakodinámiás hatások

Habár statisztikailag szignifikáns összefüggést és logikus korrelációt figyeltek meg az intrathecalis beadást követő 1 óra múlva a cerebrospinalis folyadék (CSF) gyógyszerszintje (AUC, Cmax) és a klinikai válasz fokmérője között, eddig még nem állítottak fel egzakt dózis–koncentráció–válasz összefüggéseket. Sok jól reagáló betegnél néhány órán belül csaknem maximális mértékű analgesiát lehet elérni a megfelelő dózis adásakor. Mindazonáltal, előfordulhat, hogy egyes betegeknél a maximális hatás csak körülbelül 24 óra elteltével jelentkezik. Ha az analgesia és a mellékhatások hasonló dózis mellett alakulnak ki, az egyes dózisemelések között minimum 48 órának kell eltelnie. A

mellékhatások kezeléséhez, szükség esetén, a gyógyszer adagja bármely mértékben csökkenthető (akár le is állítható az infúzió).

Habár véglegesen még nem igazolták, úgy tűnik, hogy az idegrendszeri mellékhatások, főképpen a szédülés, a hányinger és a megváltozott járás összefüggésben állnak a liquor gyógyszerszintjével.

Az ajánlásnak megfelelően lassan adott intrathecalis infúzió és a viszonylag gyors plazma clearance miatt az intrathecalis infúzió alkalmazása során alacsony plazmaexpozíció alakul ki (lásd 5.2 pont).

Ennélfogva a szisztémás expozícióval összefüggő farmakológiai hatások várhatóan csak minimálisak lesznek.

A válasz kialakulásakor alkalmazott dózisok mediánja körülbelül 6,0 μg/nap, és a jól reagáló betegek körülbelül 75 %-ánál naponta ≤ 9,6 μg adására van szükség. A súlyos mellékhatások előfordulásának korlátozása érdekében az ajánlott maximális napi dózis 21,6 μg. Mindazonáltal, klinikai vizsgálatok során megfigyelték, hogy azon betegek, akik 3-4 hetes lassú titrálás után jól tolerálják a 21,6 μg/nap adagot, általában jól tűrik a magasabb (akár 48,0 μg/nap) dózisokat is.

Nincs bizonyíték a zikonotiddal szembeni farmakológiai tolerancia kialakulására. Mindazonáltal, tekintettel a kevés rendelkezésre álló adatra, a tolerancia kialakulásának lehetősége nem zárható ki.

Amennyiben a zikonotid dózisát folyamatosan emelni kell, miközben hatás nem alakul ki, vagy a mellékhatások fokozódnak, az intrathecalis katéter átjárhatóságát célszerű ellenőrizni.

A szakirodalomban fellelhető korlátozott számú vizsgálatban egyéb adagolási rendeket is vizsgáltak, beleértve az adagolás alacsonyabb zikonotid-dózisokkal történő megkezdését és a bólusban való beadást.

Az alacsonyabb adagok folyamatos adásáról bebizonyosodott, hogy kevesebb mellékhatás mellett biztosítják a hatásosságot.

A bólusban való beadást értékelő vizsgálatok azt mutatják, hogy a bólus adagolás hasznos lehet azoknak a betegeknek a meghatározásában, akik számára hasznos lehet a zikonotid hosszú távú alkalmazása, ugyanakkor több mellékhatást eredményezhet, mint folyamatos infúzióban adva.

Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a zikonotid egyéb módokon történő adagolása lehetséges ugyan, a betegek korlátozott száma miatt azonban nem meggyőzőek az eredmények, és jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték ahhoz, hogy határozott ajánlást lehessen adni ezekre az egyéb adagolási rendekre vonatkozóan.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Három placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták az intrathecalis zikonotidot.

Két, összesen 366 beteg bevonásával végzett, rövid távú vizsgálatban (95-001 jelzésű: rákos fájdalom

és 96-002 jelzésű: nem rákos eredetű fájdalom) igazolták az intrathecalis zikonotid hatékonyságát a súlyos krónikus fájdalom csillapításában, elsődleges hatékonysági mutatóként a fájdalomintenzitás vizuális analóg skála (VASPI) értékének százalékos változását mérve. Ezek a vizsgálatok rövid ideig tartottak (5 illetve 6 nap), és gyorsabb ütemben emelték a dózist, és nagyobb adagokat használtak, mint ahogy az a 4.2 pontban ajánlott.

Hatékonysági adatok a 95-001 jelzésű vizsgálatban

 

Kezdeti terápiás besorolás

 

Paraméter

Zikonotid (n = 71)

Placebo (n = 40)

p-érték

Kiinduláskor mért átlagos

74,1 (± 13,82)

77,9 (± 13,60)

VASPI-érték milliméterben

 

 

 

(SD)

 

 

 

Az első titrálás végén mért

35,7 (± 33,27)

61,0 (± 22,91)

_

átlagos VASPI-érték

 

 

 

milliméterben (SD)

 

 

 

A VASPI-érték javulása az első

51,4 (± 43,63)

18,1 (± 28,28)

< 0,001

titrálási szakasz végén, %-ban

 

 

 

kifejezve (SD)

 

 

 

Reagálóka n (%)

34 (47,9%)

7 (17,5%)

0,001

A titrálás végén alkalmazott

 

 

 

dózis (μg/hr)

0,91

 

 

Átlag

 

 

Medián

0,60

 

 

Tartomány

0,074 – 9,36

 

 

a Reagálónak tekintették azokat a betegeket, akiknél 1) a VASPI-érték30%-os csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest; 2) az egyidejűleg használt opioid analgetikum adagja azonos maradt vagy csökkent; és akiknél 3) az infúzió megkezdése előtt használtak opiátokat és annak típusán nem változtattak.

SD – standard deviáció

Hatékonysági adatok a 96-002 jelzésű vizsgálatban

 

Kezdeti terápiás besorolás

 

Paraméter

Zikonotid (n = 169)b

Placebo (n = 86)

p-érték

Kiinduláskor mert átlagos

80,1 (± 15,10)

76,9 (± 14,58)

VASPI-érték milliméterben

 

 

 

(SD)

 

 

 

Az első titrálás végén mert

54,4 (± 29,30)

71,9 (± 30,93)

_

átlagos VASPI-érték

 

 

 

milliméterben (SD)

 

 

 

A VASPI-érték javulása az első

31,2 (± 38,69)

6,0 (± 42,84)

< 0,001

titrálási szakasz végén, %-ban

 

 

 

kifejezve (SD)

 

 

 

Reagálóka n (%)

57 (33,7%)

11 (12,8%)

< 0,001

A titrálás végén alkalmazott

 

 

 

dózis (μg/hr)

1,02

 

 

Átlag

 

 

Medián

0,50

 

 

Tartomány

0,019 – 9,60

 

 

aReagálónak tekintették azokat a betegeket, akiknél 1) a VASPI-érték30%-os csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest; 2) az egyidejűleg használt opioid analgetikum adagja azonos maradt vagy csökkent; és akiknél 3) az infúzió megkezdése előtt használtak opiátokat és annak típusán nem változtattak.

b A titrálási folyamat végén 164 beteg határozott meg VASPI-értéket zikonotid kezelésre vonatkozóan. SD – standard deviáció.

A 95-001 jelzésű (rákos fájdalom) és 96-002 jelzésű (nem rákos eredetű fájdalom) vizsgálatokban a fájdalmak különböző eredetűek voltak: főképp csontáttétből adódó (n = 34) csontfájdalom (n = 38); myelopathia (n = 38), az utóbbi csoporthoz tartozó betegek fele bénulással járó gerincvelő sérülést szenvedett el (n = 19); neuropathia (n = 79); radiculopathia (n = 24); főleg a háti régióban végzett sikertelen sebészeti beavatkozást követően kialakult (n = 82) gerincfájdalom (n = 91), illetve egyéb eredetű fájdalom (n = 82). Néhány betegnél a fájdalomnak több oka is volt. Az intrathecalis zikonotid hatékonysága minden csoportban egyértelmű volt.

A 301 jelzésű vizsgálat (n = 220) hosszabb ideig tartott (21 nap), az intrathecalis zikonotid dózisát

óvatosabb emeléssel titrálták ki, és kisebb adagot használtak, és azokat a betegeket vonták be akik a három vizsgálat beteganyagában a terápiára leginkább refrakter betegek voltak. A 301 jelzésű vizsgálatban részt vevő betegek egyikénél sem járt sikerrel a kombinált analgetikumok intrathecalis alkalmazása, és a kezelőorvosok szerint a betegek 97%-a nem reagált az aktuálisan elérhető kezelési módok egyikére sem. A betegek többsége gerincfájdalommal küzdött (n = 134), amely főképpen sikertelen hátsebészeti beavatkozás után alakult ki (n = 110); kisebb részük neuropathias volt (n = 36). Csak öt betegnek volt rákos eredetű fájdalma. Az elsődleges végpont a VASPI-érték százalékos változása volt. Az intrathecalis zikonotid a 301 jelzésű vizsgálatban kevésbé bizonyult hatékonynak, mint az előző két, rövid távú vizsgálatban. A mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága szintén mérsékeltebb volt.

Hatékonysági adatok a 301 jelzésű vizsgálatból

 

Kezdeti terápiás besorolás

 

Paraméter

Zikonotid (n = 112)

Placebo (n = 108)

p-érték

Kiinduláskor mért átlagos

80,7 (± 14,98)

80,7 (± 14,91)

-

VASPI-érték milliméterben (SD)

 

 

 

Az első titrálás végén mért

67,9 (± 22,89)

74,1 (± 21,28)

_

átlagos VASPI-érték

 

 

 

milliméterben (SD)

 

 

 

A VASPI-érték javulása az első

14,7 (± 27,71)

7,2 (± 24,98)

0,0360

titrálási szakasz végén, %-ban

 

 

 

kifejezve (SD)

 

 

 

Reagálóka n (%)

18 (16,1%)

13 (12,0%)

0,390

A titrálás végén alkalmazott dózis

 

 

 

(μg/hr)

0,29

 

 

Átlag

 

 

Medián

0,25

 

 

Tartomány

0,0 – 0,80

 

 

aReagálónak tekintették azokat a betegeket, akiknél a VASPI-érték30%-os csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest.

SD – standard deviáció.

Kombinációs vizsgálatok IT morfinnal

A 201 és 202 jelzésű klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az IT zikonotid és IT morfin kombinációja képes a fájdalom hatékony enyhítésére és az opiát szisztémás alkalmazásának csökkentésére huzamosabb időn át azoknál a betegeknél, akiknek a fájdalma nem volt megfelelően kontrollálható az IT zikonotid maximális tolerálható dózisával (medián 8,7 μg/nap, átlag 25,7 μg/nap – 201 jelzésű vizsgálat), vagy kizárólag IT morfinnal (202 jelzésű vizsgálat). Az IT zikonotidnak az IT morfin stabil adagjához történő hozzáadásakor éppúgy, mint az IT zikonotid monoterápia elkezdésekor, előfordulhatnak pszichotikus mellékhatások (pl. hallucinációk, paranoid reakciók), vagy a gyógyszerszedés abbahagyása a fokozott mellékhatások miatt (lásd 4.5 pont).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A zikonotid liquorbeli farmakokinetikáját krónikus fájdalommal küzdő betegeknél, 1 - 10 μg zikonotid tartalmú intrathecalis infúzió egy órán át történő alkalmazása után vizsgálták. Vizsgálták a plazmabeli farmakokinetikát is (0,3 – 10 μg/ttkg/24 óra) intravénás adagolás után. Az intrathecalis és intravénás adagolás farmakokinetikai adatait az alábbiakban foglaljuk össze.

A zikonotid farmakokinetikája liquor cerebrospinalisban és a plazmában [átlag ± SH (medián)]

Alkalmazás

Folyadék

Betegek

CL (ml/perc)

Vd (ml)

t1/2 (óra)

módja

tér

száma

 

 

 

Intrathecalis

Liquor

0,38 ± 0,56

155 ± 263

4,6 ± 0,9

 

 

 

(0,26)

(99)

(4,5)

Intravénás

Plazma

270 ± 44

30,460 ± 6,366

1,3 ± 0,3

 

 

 

(260)

(29,320)

(1,3)

CL = clearance; Vd = megoszlási térfogat; t1/2 = felezési idő

Felszívódás

Egy órás intrathecalis alkalmazást követően (1 – 10 μg), mind a kumulatív expozíció (AUC; tartomány: 83,6 – 608 ng/h/ml), mind a csúcskoncentráció (Cmax; tartomány: 16,4 – 132 ng/ml) értékei változóak voltak, és dózis dependenciát mutattak, habár csak megközelítő dózis arányosság mutatkozott. Folyamatos (≥ 48 óra) intrathecalis infúzió (≤ 21,6 μg/nap) adása mellett a plazmakoncentráció viszonylag alacsony, jellemzően a kimutatási határ alatt volt (azaz a betegektől származó plazmaminták körülbelül 80%-ában nem volt mérhető mennyiségű gyógyszer; 0,04 ng/ml).

Hosszú távú IT alkalmazást (akár 9 hónapon keresztül) követően sem észlelték a zikonotid felhalmozódását a plazmában.

Eloszlás

A zikonotid liquorbeli megoszlási térfogatának mediánja (Vd; 99 ml) a gerinccsatornában levő cerebrospinalis folyadék térfogata (körülbelül 75 ml) és a liquor össztérfogata (körülbelül 130 ml) között van. Úgy tűnik, hogy a zikonotid főképp a cerebrospinalis folyadékban oszlik el, mígnem a szisztémás keringésbe kerül. A szisztémás keringésbe jutáskor a zikonotid nagyobb mértékben felhígul, lévén a plazma megoszlási térfogata körülbelül 30 l, és csak körülbelül 53%-ban kötődik (aspecifikusan) a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A zikonotid egy peptid, amely 25, természetesen előforduló, L-konfigurációjú aminosavból áll, és amely jelentősebb mértékben nem metabolizálódik a cerebrospinalis folyadékban. A szisztémás keringésbe való bejutást követően a zikonotidot elsősorban a legtöbb szervben (például vesében, májban, tüdőben, izmokban, stb.) általánosan előforduló peptidázok/proteázok hasítják el proteolysissel, amelynek során peptid töredékekre és az egyes alkotó aminosavakra bomlik le. A keletkező szabad aminosavakat celluláris transzportrendszerek veszik fel, és ezután vagy az általános közti anyagcsere folyamatokba lépnek be, vagy bioszintetikus folyamatok alapanyagaiként hasznosulnak. Ezen peptidázok széles körű elterjedtsége miatt nem valószínű, hogy máj-vagy veseelégtelenség befolyásolná a zikonotid szisztémás kiürülését. A keletkező sokféle peptid biológiai aktivitása pontosan még nem ismert. Kevéssé valószínű, hogy a zikonotid bomlástermékeinek jelentősebb biológiai aktivitása lenne, mivel az egyes peptidlánc struktúrákból álló peptidek N-típusú feszültségfüggő kalcium csatornákhoz való kötődési affinitása több nagyságrenddel alacsonyabb, mint az anyavegyületé (zikonotid).

Elimináció

A zikonotid átlagos clearance-e (0,38 ml/perc) közelítőleg megegyezik a felnőtt emberi szervezet cerebrospinalis folyadékának turnoverével (0,3 – 0,4 ml/perc). Úgy tűnik tehát, hogy a zikonotid főképp a cerebrospinalis folyadékból eliminálódik (átlagosan 4,6 óra alatt) a liquornak a központi idegrendszerből történő nagy mennyiségű kiáramlásával az arachnoidea villusain keresztül, majd bejut a szisztémás keringésbe. Zikonotid intrathecalis alkalmazását követően igen alacsony plazmakoncentráció észlelhető, egyrészt az intrathecalis infúzió lassú beadási üteme, másrészt a viszonylag gyors plazma kiürülés miatt. Az átlagos plazma eliminációs felezési idő (t½) 1,3 óra. A zikonotid egy viszonylag alacsony molekulasúlyú peptid (M = 2639), amely kifiltrálódik a veseglomerulusokon át, de intravénás infúzió adása után csak minimális mértékben (< 1%) jelenik meg az emberi vizeletben. Ennek az az oka, hogy a kifiltrálódott hatóanyag csaknem teljes mértékben gyors endocitózisra kerül, majd visszakerül a szisztémás keringésbe.

Vese- és májkárosodás

A vese- vagy májműködési zavar hatásának értékelésére nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat, mivel azonban a peptidázok különböző szervekben megtalálhatók, nem várható, hogy a vese- vagy májműködési zavar jelentősen befolyásolná a zikonotid szisztémás expozícióját.

Egyéb speciális betegpopulációk

Annak ellenére, hogy csak kevés adat áll rendelkezésünkre, intrathecalis alkalmazás után a zikonotid cerebrospinalis folyadékban kialakult eloszlására sem a rassznak, sem a magasságnak, sem a nemnek, sem az életkornak nincs nyilvánvaló hatása.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Patkányoknál és kutyáknál végzett szubkrónikus folyamatos intrathecalis infúziós vizsgálatokban a klinikailag javasolt maximális 21,6 μg/nap (mg/ttkg alapon számolva) intrathecalis infúziós dózist minimum nyolcszorosával meghaladó dózisok mellett viselkedésbeli változásokat észleltek. Ezeket a

hatásokat a zikonotid fokozott farmakológiai hatásának, és nem neurotoxikus károsodásnak vagy célszervkárosodásnak tulajdonították. Megfigyeltek átmeneti és reverzibilis idegrendszeri hatásokat (tremort, koordinálatlan mozgást, hyper- és hypoaktivitást).

Az N-típusú kalcium csatornák folyamatos blokkolásának a neuronok működésére gyakorolt hosszú távú hatásait még nem vizsgálták állatkísérletekben. Az idegrendszeri jelátvitelben bekövetkező változásokat nem tanulmányozták még kísérleti állatokban. A zikonotid nem indukál bakteriális génmutációt és nem genotoxikus. A zikonotid karcinogén potenciáljának vizsgálata céljából hosszú távú állatkísérletet nem végeztek. Mindazonáltal a zikonotid nem indukált sejtátalakulást az in vitro szíriai hörcsögembrió (SHE) modellben, és kutyáknál történt szubkrónikus intrathecalis alkalmazás után sem fokozta a sejtosztódást (prekancerózus elváltozás kialakulása), vagy az apoptózist.

Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a hímeknél nem észleltek hatást, míg a nőstényeknél csökkent a sárgatest mérete, a beágyazódási helyek és az élő embriók száma. Az emberek számára ajánlott maximális intrathecalis dózis alkalmazásakor a humán expozíció legfeljebb 2300-szorosának megfelelő szisztémás expozíció mellett patkányokban nem észleltek a női reprodukcióra és a posztnatális fejlődésre káros hatást.

A zikonotid nem bizonyult teratogénnek patkányokon és nyulakon a humán plazmaszintnél < 100 dózisban.

Ezen eredmények alapján a zikonotid nem jelent különleges veszélyt az emberre, mivel e hatások kiváltásához viszonylag magas szisztémás koncentráció volt szükséges patkányoknál és nyulaknál.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Metionin

Nátrium-klorid

Injekcióhoz való víz

Sósav (pH szabályozó)

Nátrium-hidroxid (pH szabályozó)

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

4 év.

Felbontás utáni felhasználhatósági időtartam (hígított készítmény)

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását 37 °C-on 60 napon át őrzi meg.

Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal az infúziós pumpába kell juttatni. Amennyiben az oldat nem kerül azonnali felhasználásra, az elkészített oldat felhasználás előtti tárolásának ideje és a tárolás módja tekintetében a felhasználónak kell vállalnia a felelősséget, de

általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Fluorozott polimerrel bevont butil gumidugóval lezárt I-es típusú injekciós üveg.

Az injekciós üveg 20 ml infúzióhoz való oldatot tartalmaz.

Dobozonként egy injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Amennyiben hígításra van szükség, a Prialtot felhasználás előtt aszeptikus körülmények között, tartósítószertől mentes, 9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal kell felhígítani.

Az infúziós pumpában lévő oldat töménysége nem lehet kevesebb 5 μg/ml-nél külső pumpa, illetve 25 μg/ml-nél belső pumpa esetén.

A szigorú aszeptikus eljárás elvei követendők az infúziós oldat előállítása és kezelése, valamint a pumpa újratöltése közben. A betegnek és az egészségügyi személyzetnek ismernie kell a külső, illetve a belső infúziós rendszer használatának szabályait, és tudatában kell lenniük a fertőzésekkel szembeni védekezés szükségességének.

A pumpákra vonatkozó pontos használati útmutatást a gyártó cégtől kell beszerezni.

A Prialt a fentebb előírt koncentrációkban kémiailag és fizikailag kompatibilisnek bizonyult a beültethető Synchromed pumpával és a külső CADD-Micro pumpával. Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását Synchromed pumpában, 37 °C-on 14 napon át őrzi meg abban az esetben, ha a pumpába első alkalommal kerül a gyógyszer. Az első adagot tehát 14 nap múlva ki kell cserélni.

Olyan Synchromed pumpában, amelybe nem először kerül a gyógyszer, a Prialt 37 °C-on 60 napon keresztül marad stabil. A készítmény CADD-Micro pumpában, szobahőmérsékleten, 21 napon át őrzi meg stabilitását.

A megadott technikai adatok kizárólag tájékoztatásul szolgálnak, nem hivatottak az egészségügyi szolgáltatók döntésének befolyásolására.

Csak a Synchromed-del és a CADD-Micro pumpákkal egyenértékű, CE-jelzéssel ellátott pumpákat lehet használni a Prialt beviteléhez.

Korábban más gyógyszerek beadásához használt pumpákat, a Prialt-tal való feltöltés előtt három alkalommal át kell mosni 9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való (tartósítószer mentes) nátrium- klorid oldattal. Levegő bekerülését a pumpa tárolójába, illetve a fecskendőbe a minimumra kell csökkenteni, mivel az oxigén elbonthatja a zikonotidot.

A kezelés megkezdése előtt a belső pumpát 3 alkalommal át kell mosni 2 ml, 25 μg/ml koncentrációjú Prialt oldattal. Először használt pumpa esetén a Prialt koncentrációja csökkenhet az eszköz felszínén való megtapadás és/vagy a reziduális terekben való felhígulás miatt. Ezért a Prialt első alkalommal való használatakor a tárolót 14 nap után ki kell üríteni, és újra fel kell tölteni. Ezt követően a pumpát mindig 60 nap után kell kiüríteni, majd újratölteni.

A Prialtot felhasználás előtt ellenőrizni kell, nem látható-e benne szemcsés anyag vagy elszíneződés. Elszíneződött, zavaros, vagy szemcsés anyagot tartalmazó oldat nem használható fel.

Csak egyszeri használatra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eisai Ltd.,

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts

AL10 9SN

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/04/302/004 – 20 ml oldatos infúzió

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. február 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. szeptember 18.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Prialt 100 mikrogramm/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 1 millilitere 100 μg zikonotidot tartalmaz (acetát formájában).

Az 1 ml-es injekciós üveg 100 μg zikonotid (acetát formájában).

A 2 ml-es injekciós üveg 200 μg zikonotid (acetát formájában).

Az 5 ml-es injekciós üveg 500 μg zikonotid (acetát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió (infúzió).

Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A zikonotid használata felnőttek olyan súlyos, krónikus fájdalma esetén javallott, ahol a beteg kezelése intrathecalis (IT) fájdalomcsillapítást tesz szükségessé.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Zikonotid-kezelést csak olyan orvos végezhet, aki jártas a gyógyszerek intrathecalis (IT) alkalmazásában.

Adagolás

Felnőttek (beleértve a ≥ 65 éves betegeket is)

A zikonotid kezdő adagja 2,4 μg/nap, végső dózisát pedig egyénre szabottan, a beteg fájdalomcsillapítóra adott reakciójától és a mellékhatásoktól függően kell kititrálni. Az adag kititrálása során a dózis naponta ≤ 2,4 μg-mal emelhető a maximálisan adható 21,6 μg/nap adagig. A dózisemelések között minimálisan 24 órának kell eltelnie; biztonsági szempontból javasolt 48 órás vagy még hosszabb intervallumot tartani. Szükség esetén, a mellékhatások enyhítése érdekében, a gyógyszer adagja bármilyen mértékben csökkenthető (az infúzió akár le is állítható). A kezelésre kielégítően reagáló betegek körülbelül 75 %-ánál ≤ 9,6 μg/nap dózis alkalmazására van szükség.

Károsodott veseműködés

Károsodott veseműködésű betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Károsodott veseműködésű beteg zikonotid kezelésekor körültekintéssel kell eljárni.

Károsodott májműködés

Károsodott májműködésű betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Károsodott májműködésű beteg zikonotid kezelésekor körültekintően kell eljárni.

Gyermekek

A zikonotid biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Intrathecalis alkalmazás.

A zikonotidot intrathecalis katéteren keresztül, folyamatos infúzióban kell beadni, olyan külső vagy belsőleg beépített mechanikus infúziós pumpa segítségével, amellyel pontosan meghatározott térfogat adható be. Mivel az intrathecalis térben végződő katéterek tartós alkalmazásával összefüggő meningitis kialakulásának kockázata külső katéter infúziós rendszer használata esetén nagyobb, a zikonotid tartós alkalmazása esetén belső rendszerek használata ajánlott (lásd 4.4 pont). Külső katéter rendszer csak abban az esetben alkalmazható, ha belső rendszer nem ültethető be.

Kisebb adag zikonotid alkalmazása esetén, például az adag kititrálásának a kezdetén, felhasználás előtt a zikonotidot tartósítószer-mentes, 9 mg/ml (0,9 %-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

IT kemoterápiával kombinációban (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hosszú távú alkalmazás

Habár a zikonotidot hosszú távú, nyílt, hatékonysági és biztonságossági klinikai vizsgálatokban tanulmányozták, 3 hétnél tovább tartó, kontrollos vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.1 pont). A gerincvelőt érintő, hosszú távú lokális toxikus hatások lehetőségét nem zárták ki, és e téren korlátozott számú preklinikai adat áll rendelkezésre (lásd 5.3 pont). Ezért a hosszú távú alkalmazás során óvatosan kell eljárni.

Fertőzés kockázata

A gyógyszer intrathecalis (IT) beadási módja magában hordozza az esetlegesen súlyos fertőzések, mint például az akár életet veszélyeztető agyhártyagyulladás kialakulásának kockázatát. A katéter mentén vagy az infúziós rendszer véletlen szennyeződése kapcsán bejutó mikroorganizmusok okozta agyhártyagyulladás - főleg külső infúziós rendszer esetén - az intrathecalis gyógyszerbevitel ismert szövődménye.

Mind a betegnek, mind az orvosnak fokozottan figyelnie kell az agyhártyagyulladás típusos panaszaira és tüneteire.

Még nem határozták meg a katétervég optimális helyzetét az intrathecalis téren belül. A katéter végének alsóbb szintű pozicionálásával (például a lumbális szinten) csökkenthető a zikonotid alkalmazásával összefüggő neurológiai mellékhatások gyakorisága. A katéter végének pozicionálását

éppen ezért gondosan mérlegelni kell, hogy a gyógyszer megfelelően eljusson a gerinc fájdalomérző szakaszaihoz, de koncentrációja minimális legyen az agyi szinteken.

Eddig csak kevés beteg kapott együtt szisztémás kemoterápiás szert és intrathecalis zikonotidot.

Óvatosan kell eljárni, ha szisztémás kemoterápiában részesülő beteg zikonotid kezelést kap (lásd 4.5 pont).

A kreatin-kinázszint emelkedése

Intrathecalis zikonotidot kapó betegeknél gyakran megemelkedik a kreatinin-kináz szintje, ami általában tünetmentes. A kreatinin-kináz szintjének progresszív emelkedése ritkán fordul elő. Mindazonáltal, ajánlott a kreatinin-kináz szintjének időszakos ellenőrzése. Progresszív emelkedés, illetve myopathia vagy rhabdomyolysis klinikai képével társuló szignifikáns mértékű enzimszint- emelkedés esetén megfontolandó a zikonotid kezelés abbahagyása.

Túlérzékenységi reakciók

A klinikai vizsgálatok során nem észleltek túlérzékenységi reakciót (ide értve az anafilaxiát is), és úgy tűnik, hogy az intrathecalisan alkalmazott zikonotid immunogenitása csekély. Mindazonáltal nem zárható ki a súlyos allergiás reakciók előfordulásának lehetősége, és anafilaxiás reakciókról érkeztek spontán bejelentések.

Kognitív és neuropszichiátriai mellékhatások

Zikonotiddal kezelt betegek körében gyakran észlelhetők kognitív és neuropszichiátriai mellékhatások, főképp zavartság. A kognitív hanyatlás jellemzően több hetes kezelést követően lép fel. Zikonotiddal kezelt betegek esetében a következő reakciók előfordulásáról számoltak be: heveny pszichiátriai rendellenességek, úgymint hallucinációk, paranoid reakciók, ellenséges viselkedés, agresszivitás, delírium, pszichózis és mániás reakciók. Kognitív funkcióromlás vagy neuropszichiátriai mellékhatás jeleinek, illetve tüneteinek észlelése esetén a zikonotid dózisát csökkenteni kell, vagy a gyógyszert el kell hagyni, de egyéb tényezők oki szerepe is mérlegelendő. A zikonotid kognitív hatásai jellemzően a gyógyszer elhagyását követően 1 – 4 héttel megszűnnek, bár egyes esetekben tartósan fennállhatnak. A zikonotid intrathecalis alkalmazásának megkezdése előtt és után ajánlott a betegeknek neuropszichiátriai vizsgálaton részt venni.

A súlyos krónikus fájdalommal küzdő betegek körében az átlag népességhez képest nagyobb az öngyilkosság és az öngyilkossági kísérletek előfordulási gyakorisága. A zikonotid okozhat depressziót, illetve súlyosbíthatja a már fennálló depressziót, ami az arra hajlamos betegnél fokozza az öngyilkosság kockázatát.

Központi idegrendszeri depresszió

A zikonotid alkalmazása közben a betegek ébersége csökkent. A beteg általában nem veszti el az eszméletét és a légzés sem válik deprimálttá. Ez az állapot önmagától megszűnhet, de a zikonotid adását abba kell hagyni, amig ez be nem következik. Ezeknek a betegeknek nem javasolt a zikonotid ismételt adása. Az egyidejűleg alkalmazott, a központi idegrendszert deprimáló gyógyszerek elhagyását is mérlegelni kell, mivel ezek is hozzájárulhatnak az éberség csökkenéséhez.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A zikonotiddal speciális, klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot nem végeztek. Mindazonáltal a zikonotid alacsony plazmaszintje, az ubikviter peptidázok általi lebontása és a viszonylag alacsony kötődése a plazmafehérjéhez (lásd 5.2 pont) valószínűtlenné teszi, hogy a zikonotid és egyéb gyógyszerek között metabolizmuson alapuló vagy plazma protein kiszorítási interakciók alakuljanak ki.

Nincs klinikai adat az intrathecalis kemoterápia és az intrathecalis zikonotid kölcsönhatására vonatkozóan. A zikonotid és az intrathecalis kemoterápia kombinált alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont).

Csak kevés beteg kapott eddig együtt szisztémás kemoterápiás szert és intrathecalis zikonotidot. Óvatosan kell eljárni szisztémás kemoterápiában részesülő beteg zikonotid kezelésekor (lásd 4.4 pont).

Specifikus peptidázokat/proteázokat befolyásoló gyógyszerek várhatóan nem befolyásolják a zikonotid plazmaexpozícióját. Igen kis számú klinikai vizsgálati eredmény alapján sem az angiotenzin konvertáló enzim gátlók (például benazepril, lizinopril és moexipril), sem a HIV proteáz-inhibitorok (például ritonavir, szakinavir, indinavir) nincsenek nyilvánvaló hatással a zikonotid plazmaexpozíciójára.

A zikonotid nem lép kölcsönhatásba az opiát receptorokkal. Amennyiben a zikonotid-kezelés bevezetésekor az opiátszármazék adását felfüggesztik, az opiátot csak fokozatosan szabad elvonni. Az intrathecalisan adagolt opiát elvonásakor az IT opiát infúzió adagját fokozatosan, hetek alatt kell lecsökkenteni, és farmakológiailag egyenértékű dózisú orális opiátszármazék adására kell áttérni.

Intrathecalisan alkalmazott morfin stabil adagjához lehet IT zikonotidot adni (lásd 5.4 pont), de nagy gondossággal kell eljárni, mivel a 202 jelzésű vizsgálatban nagy arányban figyeltek meg neuropszichiátriai mellékhatásokat (zavartság/zavart gondolkodás, paranoiás reakciók és hallucinációk, továbbá járászavar), amelyek némelyike súlyos volt, annak ellenére, hogy csak kis adagban alkalmaztak zikonotidot. Hányást és anorexiát, továbbá perifériás ödémát is megfigyeltek, amikor IT zikonotidot adtak IT morfinhoz. Az IT morfin IT zikonotid stabil adagjához történő hozzáadását a betegek jobban tolerálták (beszámoltak pruritus előfordulásáról) (lásd 5.1 pont).

A zikonotid és szisztémás baklofén, klonidin, bupivakain vagy propofol együttes adásakor gyakrabban észleltek aluszékonyságot, ezért jelenleg együttes alkalmazásuk nem javasolt.

Nincs adat a parciális opioid agonisták (például buprenorfin) és a zikonotid egyidejű alkalmazását illetően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A zikonotid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A zikonotid alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a zikonotid/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A zikonotid alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A zikonotiddal emberekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat a termékenységre gyakorolt hatások értékelésére. Egy patkányokkal végzett hím és nőstény fertilitási vizsgálatban a hímeknél nem figyeltek meg hatásokat, míg nőstényeknél a sárgatestek, a beágyazódási helyek és az élő embriók számában bekövetkezett csökkenést figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A zikonotid közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A zikonotid zavartságot, aluszékonyságot és egyéb neurológiai mellékhatásokat okozhat, ezért a betegeknek, amennyiben érintettek, tanácsolni kell, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A zikonotid folyamatos intrathecalis infúzió formájában történő alkalmazásának biztonságosságát több mint 1400 betegnél vizsgálták, heveny és krónikus fájdalommal foglalkozó vizsgálatok keretében. A kezelés időtartama az egy órás bolus infúzió és a több mint 6 éven át tartó folyamatos alkalmazás közti időintervallum között változott. A medián expozíciós idő 43 nap volt. Az infúzió dózisa 0,03 –

912 μg/nap között változott, a végső dózisok mediánja 7,2 μg/nap volt.

A klinikai vizsgálatok során a betegek 88%-a tapasztalt mellékhatásokat. A hosszú távú klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: szédülés (42%), hányinger (30%), nystagmus (23%), zavartság (25%), járászavar (16%), memóriazavar (13%), homályos látás (14%), fejfájás (12%), gyengeség (13%), hányás (11%) és aluszékonyság (10%). A mellékhatások többsége enyhe-középsúlyos volt és idővel elmúlt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Egyéb megjegyzés hiányában a táblázat a zikonotid intrathecalis alkalmazását vizsgáló klinikai vizsgálatok során (rövid és hosszú távú expozíció) jelentett mellékhatások incidenciáját tartalmazza. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra.

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 – <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

Ritka (≥1/10 000 –<1/1000

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Nem

 

 

 

 

ismert

Fertőző betegségek

 

 

szepszis, meningitis

 

és

 

 

 

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

 

Anafilaxiás

betegségek és

 

 

 

reakcióa

tünetek

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

csökkent étvágy,

 

 

táplálkozási

 

étvágytalanság

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Pszichiátriai

zavartság

szorongás,

delírium,

 

kórképek

 

akusztikus

pszichotikus zavar,

 

 

 

hallucináció,

öngyilkossági

 

 

 

álmatlanság,

gondolatok,

 

 

 

nyugtalanság,

öngyilkossági

 

 

 

dezorientáció,

kísérlet,

 

 

 

hallucináció,

gondolatelakadás,

 

 

 

vizuális

szokatlan álmok,

 

 

 

hallucináció,

agresszivitás

 

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Nem

 

 

 

 

ismert

 

 

depresszió, paranoia,

 

 

 

 

ingerlékenység,

 

 

 

 

súlyosbodott

 

 

 

 

depresszió,

 

 

 

 

idegesség, érzelmi

 

 

 

 

labilitás, tudatállapot

 

 

 

 

változása,

 

 

 

 

súlyosbodó

 

 

 

 

szorongás, fokozódó

 

 

 

 

zavartság

 

 

Idegrendszeri

szédülés,

dysarthria,

inkoherencia,

 

betegségek és

nystagmus,

emlékezetkiesés,

eszméletvesztés,

 

tünetek

memóriazavar,

dysgeusia, tremor,

kóma, stupor,

 

 

fejfájás,

egyensúlyzavar,

görcsrohamok,

 

 

aluszékonyság

ataxia, aphasia, égő

cerebrovascularis

 

 

 

érzés, sedatio,

történés,

 

 

 

paraesthesia,

encephalopathia

 

 

 

hypaesthesia,

 

 

 

 

figyelemzavar,

 

 

 

 

beszédzavar,

 

 

 

 

areflexia,

 

 

 

 

koordinációs zavar,

 

 

 

 

testhelyzettel

 

 

 

 

összefüggő szédülés,

 

 

 

 

kognitív zavar,

 

 

 

 

hyperaesthesia,

 

 

 

 

hyporeflexia,

 

 

 

 

ageusia, csökkent

 

 

 

 

éberség,

 

 

 

 

dysaesthesia,

 

 

 

 

parosmia, mentális

 

 

 

 

károsodás

 

 

Szembetegségek és

homályos látás

kettős látás,

 

 

szemészeti tünetek

 

látászavar, fotofóbia

 

 

A fül és az

 

forgó jellegű

 

 

egyensúly-érzékelő

 

szédülés, fülzúgás

 

 

szerv betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

Szívbetegségek és a

 

 

pitvarfibrilláció

 

szívvel kapcsolatos

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Érbetegségek és

 

orthostaticus

 

 

tünetek

 

hypotensio,

 

 

 

 

hypotensio

 

 

Légzőrendszeri,

 

légszomj

respirációs distress

 

mellkasi és

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

hányinger, hányás

hasmenés,

dyspepsia

 

betegségek és

 

szájszárazság,

 

 

tünetek

 

székrekedés,

 

 

 

 

fokozódó hányinger,

 

 

 

 

felhasi fájdalom

 

 

A bőr és a bőr alatti

 

bőrviszketés,

kiütés

 

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Nem

 

 

 

 

ismert

szövet betegségei és

 

fokozott izzadás

 

 

tünetei

 

 

 

 

A csont- és

 

végtagfájdalom,

rhabdomyolysis,

 

izomrendszer,

 

izomfájdalom,

myositis, hátfájás,

 

valamint a

 

izomrángás,

izomremegés,

 

kötőszövet

 

izomgörcsök,

nyakfájás

 

betegségei és

 

izomgyengeség,

 

 

tünetei

 

ízületi fájdalom,

 

 

 

 

végtagvizenyő

 

 

Vese- és húgyúti

 

vizeletretenció,

heveny

 

betegségek és

 

nehezen induló

veseelégtelenség

 

tünetek

 

vizelet, dysuria,

 

 

 

 

vizelet inkontinencia

 

 

Általános tünetek,

járászavar,

levertség, láz,

járásnehezítettség

 

az alkalmazás

gyengeség

letargia, perifériás

 

 

helyén fellépő

 

oedema, hidegrázás,

 

 

reakciók

 

elesés, mellkasi

 

 

 

 

fájdalom,

 

 

 

 

hidegérzet,

 

 

 

 

fájdalom,

 

 

 

 

nyugtalanságérzés, a

 

 

 

 

fájdalom fokozódása

 

 

Laboratóriumi és

 

szérum kreatinin-

kóros

 

egyéb vizsgálatok

 

foszfokináz

elektrokardiogram,

 

eredményei

 

szintjének

aszpartát-

 

 

 

emelkedése,

aminotranszferáz

 

 

 

testsúlycsökkenés

szintjének

 

 

 

 

emelkedése,

 

 

 

 

izomeredetű kreatin-

 

 

 

 

foszfokináz

 

 

 

 

szérumszintjének

 

 

 

 

emelkedése,

 

 

 

 

testhőmérséklet

 

 

 

 

emelkedése

 

a. Spontán bejelentés

alapján.

 

 

 

Kiválasztott mellékhatások leírása

Meningitis

Gyógyszerek intrathecalis úton történő beadása lehetséges súlyos fertőzések, például meningitis kockázatával jár, amely életveszélyes lehet. A betegeknek és az orvosoknak oda kell figyelniük a meningitisszel járó jellegzetes tünetekre és panaszokra (lásd 4.4 pont).

Emelkedett kreatin-foszfokináz szint

Az emelkedett kreatin-foszfokinázszint általában tünetmentes volt. Javasolt a kreatin-foszfokinázszint ellenőrzése. A kreatin-foszfokinázszint myopathia vagy rhabdomyolysis klinikai tüneteivel társuló progresszív vagy jelentős emelkedése esetén mérlegelendő a zikonotid abbahagyása (lásd 4.4 pont).

Központi idegrendszeri mellékhatások

A zikonotiddal kezelt betegek esetében gyakoriak a kognitív és neuropszichiátriai mellékhatások. A kognitív funkciók hanyatlása általában több hetes kezelés után jelentkezik. Akut pszichiátriai zavarokról, például hallucinációkról, paranoid reakciókról, ellenségességről, agresszivitásról,

deliriumról, psychosisról és mániás reakciókról számoltak be zikonotiddal kezelt betegek esetében. Amennyiben a kognitív funkciók hanyatlása vagy neuropszichiátriai mellékhatások alakulnak ki, csökkenteni kell a zikonotid adagját vagy abba kell hagyni az alkalmazását, ugyanakkor az egyéb lehetséges okokat is mérlegelni kell. A zikonotid kognitív funkciókra gyakorolt hatásai általában a gyógyszer abbahagyása után 1-4 héten belül reverzibilisek, de néhány esetben tartósan fennmaradhatnak. A zikonotid intrathecalis alkalmazásának megkezdése előtt és után ajánlott a betegeknek neuropszichiátriai vizsgálaton részt venni (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Intravénás infúziós vizsgálatokban egészséges férfi önkénteseknek adtak zikonotidot legfeljebb

70 000 μg/nap adagban vagy az ajánlott, intrathecalisan alkalmazható maximális napi infúziós adag 3200-szorosának megfelelő dózisban. Orthostaticus hypotensiot észleltek szinte az összes olyan vizsgált személynél, aki intravénásan kapott nagy mennyiségű zikonotidot.

Az intrathecalisan beadható ajánlott napi mennyiség maximum 21,6 μg/nap. A klinikai vizsgálatokban tervezetten, intrathecalisan beadott legnagyobb zikonotid dózis 912 μg/nap volt, amelyet 7 napon át tartó, emelkedő adagú titrálás végezetével értek el.

Tünetek

Egy klinikai vizsgálatban egy rákos férfibetegnél véletlenül zikonotid túladagolás történt. 744 μg zikonotidot adtak be intrathecalisan 24 óra lefolyása alatt (31 μg/óra), majd folytatták a kezelést a tervezett adagban, miután a fájdalomintenzitás vizuális analógskáláján (VASPI – Visual Analog Scale of Pain Intensity) az érték 82 milliméterről 2,5 milliméterre csökkent. Néhány betegnél, akik a maximális javasolt dózisnál nagyobb mennyiségben kaptak intrathecalisan zikonotidot, fokozott farmakológiai hatásokat észleltek, mint például ataxia, nystagmus, szédülés, stupor, csökkent éberség, izomgörcsök, zavartság, szedatív hatás, hypotensio, aphasia, beszédzavar, hányinger és hányás. Légzésdepressziót nem jeleztek. A legtöbb beteg a gyógyszer abbahagyását követő 24 órában, obszerváció mellett felépült.

Kezelés

Túladagolás esetén a gyógyszer fokozott farmakológiai hatásainak megszűntéig általános szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Analgetikumok, egyéb fájdalom- és lázcsillapítók, ATC-kód: N02BG08

Hatásmechanizmus

A zikonotid a Conus magus tengeri csiga mérgében található ω-konopeptid, az MVIIA szintetikus analógja. Az N-típusú kalcium csatorna blokkolók (NCCB) csoportjába tartozik. Az NCC-k szabályozzák a neurotranszmitterek felszabadulását azokban a specifikus neuroncsoportokban, amelyek a fájdalominger továbbításának spinalis szakaszáért felelősek. Kötődve ezekhez a neuronális, N-típusú kalcium-csatornákhoz, a zikonotid meggátolja a kalcium feszültségfüggő áramlását a gerincvelő hátsó szarvának felszíni rétegében végződő primer nociceptív neuronok afferens végződéséhez. Ez pedig meggátolja a neurotranszmitterek (köztük a P-anyag) felszabadulását a neuronokból, következésképpena fájdalomérzet gerincvelői közvetítését.

Farmakodinámiás hatások

Habár statisztikailag szignifikáns összefüggést és logikus korrelációt figyeltek meg az intrathecalis beadást követő 1 óra múlva a cerebrospinalis folyadék (CSF) gyógyszerszintje (AUC, Cmax) és a klinikai válasz fokmérője között, eddig még nem állítottak fel egzakt dózis–koncentráció–válasz összefüggéseket. Sok jól reagáló betegnél néhány órán belül csaknem maximális mértékű analgesiát lehet elérni a megfelelő dózis adásakor. Mindazonáltal, előfordulhat, hogy egyes betegeknél a maximális hatás csak körülbelül 24 óra elteltével jelentkezik. Ha az analgesia és a mellékhatások hasonló dózis mellett alakulnak ki, az egyes dózisemelések között minimum 48 órának kell eltelnie. A mellékhatások kezeléséhez, szükség esetén, a gyógyszer adagja bármely mértékben csökkenthető (akár le is állítható az infúzió).

Habár véglegesen még nem igazolták, úgy tűnik, hogy az idegrendszeri mellékhatások, főképpen a szédülés, a hányinger és a megváltozott járás összefüggésben állnak a liquor gyógyszerszintjével.

Az ajánlásnak megfelelően lassan adott intrathecalis infúzió és a viszonylag gyors plazma clearance miatt az intrathecalis infúzió alkalmazása során alacsony plazmaexpozíció alakul ki (lásd 5.2 pont).

Ennélfogva a szisztémás expozícióval összefüggő farmakológiai hatások várhatóan csak minimálisak lesznek.

A válasz kialakulásakor alkalmazott dózisok mediánja körülbelül 6,0 μg/nap, és a jól reagáló betegek körülbelül 75 %-ánál naponta ≤ 9,6 μg adására van szükség. A súlyos mellékhatások előfordulásának korlátozása érdekében az ajánlott maximális napi dózis 21,6 μg. Mindazonáltal, klinikai vizsgálatok során megfigyelték, hogy azon betegek, akik 3-4 hetes lassú titrálás után jól tolerálják a 21,6 μg/nap adagot, általában jól tűrik a magasabb (akár 48,0 μg/nap) dózisokat is.

Nincs bizonyíték a zikonotiddal szembeni farmakológiai tolerancia kialakulására. Mindazonáltal, tekintettel a kevés rendelkezésre álló adatra, a tolerancia kialakulásának lehetősége nem zárható ki. Amennyiben a zikonotid dózisát folyamatosan emelni kell, miközben hatás nem alakul ki, vagy a mellékhatások fokozódnak, az intrathecalis katéter átjárhatóságát célszerű ellenőrizni.

A szakirodalomban fellelhető korlátozott számú vizsgálatban egyéb adagolási rendeket is vizsgáltak, beleértve az adagolás alacsonyabb zikonotid-dózisokkal történő megkezdését és a bólusban való beadást.

Az alacsonyabb adagok folyamatos adásáról bebizonyosodott, hogy kevesebb mellékhatás mellett biztosítják a hatásosságot.

A bólusban való beadást értékelő vizsgálatok azt mutatják, hogy a bólus adagolás hasznos lehet azoknak a betegeknek a meghatározásában, akik számára hasznos lehet a zikonotid hosszú távú alkalmazása, ugyanakkor több mellékhatást eredményezhet, mint folyamatos infúzióban adva.

Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a zikonotid egyéb módokon történő adagolása lehetséges ugyan, a betegek korlátozott száma miatt azonban nem meggyőzőek az eredmények, és jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték ahhoz, hogy határozott ajánlást lehessen adni ezekre az egyéb adagolási rendekre vonatkozóan.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Három placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták az intrathecalis zikonotidot.

Két, összesen 366 beteg bevonásával végzett, rövid távú vizsgálatban (95-001 jelzésű: rákos fájdalom

és 96-002 jelzésű: nem rákos eredetű fájdalom) igazolták az intrathecalis zikonotid hatékonyságát a súlyos krónikus fájdalom csillapításában, elsődleges hatékonysági mutatóként a fájdalomintenzitás vizuális analóg skála (VASPI) értékének százalékos változását mérve. Ezek a vizsgálatok rövid ideig tartottak (5 illetve 6 nap), és gyorsabb ütemben emelték a dózist, és nagyobb adagokat használtak, mint ahogy az a 4.2 pontban ajánlott.

Hatékonysági adatok a 95-001 jelzésű vizsgálatban

 

Kezdeti terápiás besorolás

 

Paraméter

Zikonotid (n = 71)

Placebo (n = 40)

p-érték

Kiinduláskor mért átlagos

74,1 (± 13,82)

77,9 (± 13,60)

VASPI-érték milliméterben

 

 

 

(SD)

 

 

 

Az első titrálás végén mért

35,7 (± 33,27)

61,0 (± 22,91)

_

átlagos VASPI-érték

 

 

 

milliméterben (SD)

 

 

 

A VASPI-érték javulása az első

51,4 (± 43,63)

18,1 (± 28,28)

< 0,001

titrálási szakasz végén, %-ban

 

 

 

kifejezve (SD)

 

 

 

Reagálóka n (%)

34 (47,9 %)

7 (17,5 %)

0,001

A titrálás végén alkalmazott

 

 

 

dózis (μg/hr)

0,91

 

 

Átlag

 

 

Medián

0,60

 

 

Tartomány

0,074 – 9,36

 

 

a Reagálónak tekintették azokat a betegeket, akiknél 1) a VASPI-érték ≥30%-os csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest; 2) az egyidejűleg használt opioid analgetikum adagja azonos maradt vagy csökkent; és akiknél 3) az infúzió megkezdése előtt használtak opiátokat és annak típusán nem változtattak.

SD – standard deviáció

Hatékonysági adatok a 96-002 jelzésű vizsgálatban

 

Kezdeti terápiás besorolás

 

Paraméter

Zikonotid (n = 169)b

Placebo (n = 86)

p-érték

Kiinduláskor mert átlagos

80,1 (± 15,10)

76,9 (± 14,58)

VASPI-érték milliméterben

 

 

 

(SD)

 

 

 

Az első titrálás végén mert

54,4 (± 29,30)

71,9 (± 30,93)

_

átlagos VASPI-érték

 

 

 

milliméterben (SD)

 

 

 

A VASPI-érték javulása az első

31,2 (± 38,69)

6,0 (± 42,84)

< 0,001

titrálási szakasz végén, %-ban

 

 

 

kifejezve (SD)

 

 

 

Reagálóka n (%)

57 (33,7 %)

11 (12,8 %)

< 0,001

A titrálás végén alkalmazott

 

 

 

dózis (μg/hr)

1,02

 

 

Átlag

 

 

Medián

0,50

 

 

Tartomány

0,019 – 9,60

 

 

aReagálónak tekintették azokat a betegeket, akiknél 1) a VASPI-érték ≥ 30 %-os csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest; 2) az egyidejűleg használt opioid analgetikum adagja azonos maradt vagy csökkent; és akiknél 3) az infúzió megkezdése előtt használtak opiátokat és annak típusán nem változtattak.

b A titrálási folyamat végén 164 beteg határozott meg VASPI-értéket zikonotid kezelésre vonatkozóan. SD – standard deviáció.

A 95-001 jelzésű (rákos fájdalom) és 96-002 jelzésű (nem rákos eredetű fájdalom) vizsgálatokban a fájdalmak különböző eredetűek voltak: főképp csontáttétből adódó (n = 34) csontfájdalom (n = 38); myelopathia (n = 38), az utóbbi csoporthoz tartozó betegek fele bénulással járó gerincvelő sérülést szenvedett el (n = 19); neuropathia (n = 79); radiculopathia (n = 24); főleg a háti régióban végzett sikertelen sebészeti beavatkozást követően kialakult (n = 82) gerincfájdalom (n = 91), illetve egyéb eredetű fájdalom (n = 82). Néhány betegnél a fájdalomnak több oka is volt. Az intrathecalis zikonotid hatékonysága minden csoportban egyértelmű volt.

A 301 jelzésű vizsgálat (n = 220) hosszabb ideig tartott (21 nap), az intrathecalis zikonotid dózisát

óvatosabb emeléssel titrálták ki, és kisebb adagot használtak, és azokat a betegeket vonták be akik a három vizsgálat beteganyagában a terápiára leginkább refrakter betegek voltak. A 301 jelzésű vizsgálatban részt vevő betegek egyikénél sem járt sikerrel a kombinált analgetikumok intrathecalis alkalmazása, és a kezelőorvosok szerint a betegek 97 %-a nem reagált az aktuálisan elérhető kezelési módok egyikére sem. A betegek többsége gerincfájdalommal küzdött (n = 134), amely főképpen sikertelen hátsebészeti beavatkozás után alakult ki (n = 110); kisebb részük neuropathias volt (n = 36).

Csak öt betegnek volt rákos eredetű fájdalma. Az elsődleges végpont a VASPI-érték százalékos változása volt. Az intrathecalis zikonotid a 301 jelzésű vizsgálatban kevésbé bizonyult hatékonynak, mint az előző két, rövid távú vizsgálatban. A mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága szintén mérsékeltebb volt.

Hatékonysági adatok a 301 jelzésű vizsgálatból

 

Kezdeti terápiás besorolás

 

Paraméter

Zikonotid (n = 112)

Placebo (n = 108)

p-érték

Kiinduláskor mért átlagos

80,7 (± 14,98)

80,7 (± 14,91)

-

VASPI-érték milliméterben (SD)

 

 

 

Az első titrálás végén mért

67,9 (± 22,89)

74,1 (± 21,28)

_

átlagos VASPI-érték

 

 

 

milliméterben (SD)

 

 

 

A VASPI-érték javulása az első

14,7 (± 27,71)

7,2 (± 24,98)

0,0360

titrálási szakasz végén, %-ban

 

 

 

kifejezve (SD)

 

 

 

Reagálóka n (%)

18 (16,1 %)

13 (12,0 %)

0,390

A titrálás végén alkalmazott dózis

 

 

 

(μg/hr)

0,29

 

 

Átlag

 

 

Medián

0,25

 

 

Tartomány

0,0 – 0,80

 

 

aReagálónak tekintették azokat a betegeket, akiknél a VASPI-érték ≥ 30 %-os csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest.

SD – standard deviáció.

Kombinációs vizsgálatok IT morfinnal

A 201 és 202 jelzésű klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az IT zikonotid és IT morfin kombinációja képes a fájdalom hatékony enyhítésére és az opiát szisztémás alkalmazásának csökkentésére huzamosabb időn át azoknál a betegeknél, akiknek a fájdalma nem volt megfelelően kontrollálható az IT zikonotid maximális tolerálható dózisával (medián 8,7 μg/nap, átlag 25,7 μg/nap – 201 jelzésű vizsgálat), vagy kizárólag IT morfinnal (202 jelzésű vizsgálat). Az IT zikonotidnak az IT morfin stabil adagjához történő hozzáadásakor éppúgy, mint az IT zikonotid monoterápia elkezdésekor, előfordulhatnak pszichotikus mellékhatások (pl. hallucinációk, paranoid reakciók), vagy a gyógyszerszedés abbahagyása a fokozott mellékhatások miatt (lásd 4.5 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A zikonotid liquorbeli farmakokinetikáját krónikus fájdalommal küzdő betegeknél, 1 - 10 μg zikonotid tartalmú intrathecalis infúzió egy órán át történő alkalmazása után vizsgálták. Vizsgálták a plazmabeli farmakokinetikát is (0,3 – 10 μg/ttkg/24 óra) intravénás adagolás után. Az intrathecalis és intravénás adagolás farmakokinetikai adatait az alábbiakban foglaljuk össze.

A zikonotid farmakokinetikája liquor cerebrospinalisban és a plazmában [átlag ± SH (medián)]

Alkalmazás

Folyadék

Betegek

CL (ml/perc)

Vd (ml)

t1/2 (óra)

módja

tér

száma

 

 

 

Intrathecalis

Liquor

0,38 ± 0,56

155 ± 263

4,6 ± 0,9

 

 

 

(0,26)

(99)

(4,5)

Intravénás

Plazma

270 ± 44

30,460 ± 6,366

1,3 ± 0,3

 

 

 

(260)

(29,320)

(1,3)

CL = clearance; Vd = megoszlási térfogat; t1/2 = felezési idő

Felszívódás

Egy órás intrathecalis alkalmazást követően (1 – 10 μg), mind a kumulatív expozíció (AUC; tartomány: 83,6 – 608 ng/h/ml), mind a csúcskoncentráció (Cmax; tartomány: 16,4 – 132 ng/ml) értékei változóak voltak, és dózis dependenciát mutattak, habár csak megközelítő dózis arányosság mutatkozott. Folyamatos (≥ 48 óra) intrathecalis infúzió (≤ 21,6 μg/nap) adása mellett a plazmakoncentráció viszonylag alacsony, jellemzően a kimutatási határ alatt volt (azaz a betegektől származó plazmaminták körülbelül 80 %-ában nem volt mérhető mennyiségű gyógyszer; 0,04 ng/ml).

Hosszú távú IT alkalmazást (akár 9 hónapon keresztül) követően sem észlelték a zikonotid felhalmozódását a plazmában.

Eloszlás

A zikonotid liquorbeli megoszlási térfogatának mediánja (Vd; 99 ml) a gerinccsatornában levő cerebrospinalis folyadék térfogata (körülbelül 75 ml) és a liquor össztérfogata (körülbelül 130 ml) között van. Úgy tűnik, hogy a zikonotid főképp a cerebrospinalis folyadékban oszlik el, mígnem a szisztémás keringésbe kerül. A szisztémás keringésbe jutáskor a zikonotid nagyobb mértékben felhígul, lévén a plazma megoszlási térfogata körülbelül 30 l, és csak körülbelül 53 %-ban kötődik (aspecifikusan) a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A zikonotid egy peptid, amely 25, természetesen előforduló, L-konfigurációjú aminosavból áll, és amely jelentősebb mértékben nem metabolizálódik a cerebrospinalis folyadékban. A szisztémás keringésbe való bejutást követően a zikonotidot elsősorban a legtöbb szervben (például vesében, májban, tüdőben, izmokban, stb.) általánosan előforduló peptidázok/proteázok hasítják el proteolysissel, amelynek során peptid töredékekre és az egyes alkotó aminosavakra bomlik le. A keletkező szabad aminosavakat celluláris transzportrendszerek veszik fel, és ezután vagy az általános közti anyagcsere folyamatokba lépnek be, vagy bioszintetikus folyamatok alapanyagaiként hasznosulnak. Ezen peptidázok széles körű elterjedtsége miatt nem valószínű, hogy máj-vagy veseelégtelenség befolyásolná a zikonotid szisztémás kiürülését. A keletkező sokféle peptid biológiai aktivitása pontosan még nem ismert. Kevéssé valószínű, hogy a zikonotid bomlástermékeinek jelentősebb biológiai aktivitása lenne, mivel az egyes peptidlánc struktúrákból álló peptidek N-típusú feszültségfüggő kalcium csatornákhoz való kötődési affinitása több nagyságrenddel alacsonyabb, mint az anyavegyületé (zikonotid).

Elimináció

A zikonotid átlagos clearance-e (0,38 ml/perc) közelítőleg megegyezik a felnőtt emberi szervezet cerebrospinalis folyadékának turnoverével (0,3 – 0,4 ml/perc). Úgy tűnik tehát, hogy a zikonotid főképp a cerebrospinalis folyadékból eliminálódik (átlagosan 4,6 óra alatt) a liquornak a központi idegrendszerből történő nagy mennyiségű kiáramlásával az arachnoidea villusain keresztül, majd bejut a szisztémás keringésbe. Zikonotid intrathecalis alkalmazását követően igen alacsony plazmakoncentráció észlelhető, egyrészt az intrathecalis infúzió lassú beadási üteme, másrészt a viszonylag gyors plazma kiürülés miatt. Az átlagos plazma eliminációs felezési idő (t½) 1,3 óra. A zikonotid egy viszonylag alacsony molekulasúlyú peptid (M = 2639), amely kifiltrálódik a veseglomerulusokon át, de intravénás infúzió adása után csak minimális mértékben (< 1 %) jelenik meg az emberi vizeletben. Ennek az az oka, hogy a kifiltrálódott hatóanyag csaknem teljes mértékben gyors endocitózisra kerül, majd visszakerül a szisztémás keringésbe.

Vese- és májkárosodás

A vese- vagy májműködési zavar hatásának értékelésére nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat, mivel azonban a peptidázok különböző szervekben megtalálhatók, nem várható, hogy a vese- vagy májműködési zavar jelentősen befolyásolná a zikonotid szisztémás expozícióját.

Egyéb speciális betegpopulációk

Annak ellenére, hogy csak kevés adat áll rendelkezésünkre, intrathecalis alkalmazás után a zikonotid cerebrospinalis folyadékban kialakult eloszlására sem a rassznak, sem a magasságnak, sem a nemnek, sem az életkornak nincs nyilvánvaló hatása.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Patkányoknál és kutyáknál végzett szubkrónikus folyamatos intrathecalis infúziós vizsgálatokban a klinikailag javasolt maximális 21,6 μg/nap (mg/ttkg alapon számolva) intrathecalis infúziós dózist minimum nyolcszorosával meghaladó dózisok mellett viselkedésbeli változásokat észleltek. Ezeket a

hatásokat a zikonotid fokozott farmakológiai hatásának, és nem neurotoxikus károsodásnak vagy célszervkárosodásnak tulajdonították. Megfigyeltek átmeneti és reverzibilis idegrendszeri hatásokat (tremort, koordinálatlan mozgást, hyper- és hypoaktivitást).

Az N-típusú kalcium csatornák folyamatos blokkolásának a neuronok működésére gyakorolt hosszú távú hatásait még nem vizsgálták állatkísérletekben. Az idegrendszeri jelátvitelben bekövetkező változásokat nem tanulmányozták még kísérleti állatokban. A zikonotid nem indukál bakteriális génmutációt és nem genotoxikus. A zikonotid karcinogén potenciáljának vizsgálata céljából hosszú távú állatkísérletet nem végeztek. Mindazonáltal a zikonotid nem indukált sejtátalakulást az in vitro szíriai hörcsögembrió (SHE) modellben, és kutyáknál történt szubkrónikus intrathecalis alkalmazás után sem fokozta a sejtosztódást (prekancerózus elváltozás kialakulása), vagy az apoptózist.

Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a hímeknél nem észleltek hatást, míg a nőstényeknél csökkent a sárgatest mérete, a beágyazódási helyek és az élő embriók száma. Az emberek számára ajánlott maximális intrathecalis dózis alkalmazásakor a humán expozíció legfeljebb 2300-szorosának megfelelő szisztémás expozíció mellett patkányokban nem észleltek a női reprodukcióra és a posztnatális fejlődésre káros hatást.

A zikonotid nem bizonyult teratogénnek patkányokon és nyulakon a humán plazmaszintnél < 100 dózisban.

Ezen eredmények alapján a zikonotid nem jelent különleges veszélyt az emberre, mivel e hatások kiváltásához viszonylag magas szisztémás koncentráció volt szükséges patkányoknál és nyulaknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Metionin

Nátrium-klorid

Injekcióhoz való víz

Sósav (pH szabályozó)

Nátrium-hidroxid (pH szabályozó)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

Felbontás utáni felhasználhatósági időtartam (hígított készítmény)

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását 37 °-C-on 60 napon át őrzi meg.

Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal az infúziós pumpába kell juttatni.

Amennyiben az oldat nem kerül azonnali felhasználásra, az elkészített oldat felhasználás előtti tárolásának ideje és a tárolás módja tekintetében a felhasználónak kell vállalnia a felelősséget, de

általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fluorozott polimerrel bevont butil gumidugóval lezárt I-es típusú injekciós üveg. Az injekciós üveg 1, 2 vagy 5 ml infúzióhoz való oldatot tartalmaz. Dobozonként egy injekciós üveg.

Nem feltétlenül minden kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Amennyiben hígításra van szükség, a Prialtot felhasználás előtt aszeptikus körülmények között, tartósítószertől mentes, 9 mg/ml-es (0,9 %-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal kell felhígítani. Az infúziós pumpában lévő oldat töménysége nem lehet kevesebb 5 μg/ml-nél külső pumpa, illetve 25 μg/ml-nél belső pumpa esetén.

A szigorú aszeptikus eljárás elvei követendők az infúziós oldat előállítása és kezelése, valamint a pumpa újratöltése közben. A betegnek és az egészségügyi személyzetnek ismernie kell a külső, illetve a belső infúziós rendszer használatának szabályait, és tudatában kell lenniük a fertőzésekkel szembeni védekezés szükségességének.

A pumpákra vonatkozó pontos használati útmutatást a gyártó cégtől kell beszerezni.

A Prialt a fentebb előírt koncentrációkban kémiailag és fizikailag kompatibilisnek bizonyult a beültethető Synchromed pumpával és a külső CADD-Micro pumpával. Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását Synchromed pumpában, 37 °C-on 14 napon át őrzi meg abban az esetben, ha a pumpába első alkalommal kerül a gyógyszer. Az első adagot tehát 14 nap múlva ki kell cserélni.

Olyan Synchromed pumpában, amelybe nem először kerül a gyógyszer, a Prialt 37 °C-on 60 napon keresztül marad stabil. A készítmény CADD-Micro pumpában, szobahőmérsékleten, 21 napon át őrzi meg stabilitását.

A megadott technikai adatok kizárólag tájékoztatásul szolgálnak, nem hivatottak az egészségügyi szolgáltatók döntésének befolyásolására.

Csak a Synchromed-del és a CADD-Micro pumpákkal egyenértékű, CE-jelzéssel ellátott pumpákat lehet használni a Prialt beviteléhez.

Korábban más gyógyszerek beadásához használt pumpákat, a Prialt-tal való feltöltés előtt három alkalommal át kell mosni 9 mg/ml-es (0,9 %-os), injekcióhoz való (tartósítószer mentes) nátrium- klorid oldattal. Levegő bekerülését a pumpa tárolójába, illetve a fecskendőbe a minimumra kell csökkenteni, mivel az oxigén elbonthatja a zikonotidot.

A kezelés megkezdése előtt a belső pumpát 3 alkalommal át kell mosni 2 ml, 25 μg/ml koncentrációjú Prialt oldattal. Először használt pumpa esetén a Prialt koncentrációja csökkenhet az eszköz felszínén való megtapadás és/vagy a reziduális terekben való felhígulás miatt. Ezért a Prialt első alkalommal való használatakor a tárolót 14 nap után ki kell üríteni, és újra fel kell tölteni. Ezt követően a pumpát mindig 60 nap után kell kiüríteni, majd újratölteni.

A Prialtot felhasználás előtt ellenőrizni kell, nem látható-e benne szemcsés anyag vagy elszíneződés. Elszíneződött, zavaros, vagy szemcsés anyagot tartalmazó oldat nem használható fel.

Csak egyszeri használatra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eisai Ltd.,

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts

AL10 9SN

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/04/302/001 – 1 ml oldatos infúzió.

EU/1/04/302/002 – 2 ml oldatos infúzió.

EU/1/04/302/003 – 5 ml oldatos infúzió.

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. február 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. szeptember 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája