Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Alkalmazási előírás - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveQtern
ATC-kódA10BD21
Hatóanyagsaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
GyártóAstra Zeneca AB

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Qtern 5 mg/10 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg szaxagliptinnek megfelelő szaxagliptin-hidroklorid és 10 mg dapagliflozinnak megfelelő dapagliflozin-propándiol-monohidrát tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

40 mg vízmentes laktóz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Világosbarna vagy barna, mindkét oldalán domború, 0,8 cm-es kerek filmtabletta, az egyik oldalán „5/10”, a másik oldalán „1122” kék színű jelzéssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Qtern, a szaxagliptin és a dapagliflozin fix kombinációja, 18 éves és idősebb, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtteknél javallott:

-a szénhidrátanyagcsere-egyensúly javítására, amikor a metformin és/vagy a szulfonilurea, illetve a Qtern egyes összetevői nem biztosítanak megfelelő glikémiás kontrollt,

-amikor a beteget már a dapagliflozin és a szaxagliptin megfelelő kombinációjával kezelték.

(A vizsgált kombinációkkal kapcsolatban rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pontban.)

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt adag egy 5 mg szaxagliptin/10 mg dapagliflozin tabletta, naponta egyszer (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Speciális populációk

Beszűkült veseműködés

A Qtern alkalmazható az enyhén beszűkült veseműködésű betegeknél.

Ezt a gyógyszert nem szabad a közepesen és a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél alkalmazni (olyan betegek, akiknek a kreatinin-clearance-e [CrCl] < 60 ml/perc vagy a számított glomerulus filtrációs rátája [eGFR] < 60 ml/perc/1,73 m2, lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Szintén nem

alkalmazható a végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

Beszűkült májműködés

A gyógyszer alkalmazható az enyhe vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél. A közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeket a kezelés elkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell.

A Qtern alkalmazása a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Idősek

Kizárólag az életkor alapján nincs megszorítás. Ugyanakkor az idős betegeknél a vesefunkciót és a volumen-depléció kockázatát figyelembe kell venni (≥ 65 év). A 75 éves és idősebb betegekkel szerzett nagyon korlátozott mennyiségű tapasztalat alapján a Qtern-kezelés elkezdése ebben a populációban nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 0 - 18 évesnél fiatalabb korú gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Qtern-t naponta egyszer szájon át kell szedni. A nap folyamán bármikor bevehető étellel vagy anélkül is. A tablettát egészben kell lenyelni.

Ha egy adag kimaradt, és a következő adagig még legalább 12 óra hátra van, az adagot be kell venni. Ha egy adag kimaradt, és a következő adagig már kevesebb mint 12 óra van hátra, ki kell hagyni az elfelejtett adagot, és a szokott időben kell bevenni a következő adagot.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, vagy az anamnézisben szereplő súlyos túlérzékenységi reakció, beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás shockot és az angiooedemát is, bármilyen dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorra vagy bármilyen nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (SGLT-2) inhibitorra (lásd 4.4, 4.8 és 6.1 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általánosság tudnivalók

A Qtern nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy a diabeteses ketoacidosis kezelésére.

Akut pancreatitis

A DDP-4-inhibitorok alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával járt. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tüneteit, a tartós, erős hasi fájdalmat. Ha pancreatitisre van gyanú, a gyógyszer adását abba kell hagyni; ha az akut pancreatitis igazolódik, akkor az alkalmazását nem szabad újra elkezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel.

A szaxagliptin forgalomba hozatalát követően vannak akut pancreatitisről szóló spontán mellékhatás bejelentések.

A veseműködés monitorozása

A dapagliflozinnak a hatásossága függ a veseműködéstől, és hatásossága kisebb az olyan betegeknél, akiknek a veseműködése közepes mértékben beszűkült, és az olyan betegeknél valószínűleg hiányzik, akiknek súlyosan beszűkült a veseműködése (lásd 4.2 pont). A közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél (olyan betegek, akiknek a kreatinin-clearance-e < 60 ml/perc vagy az eGFR-je < 60 ml/perc/1,73 m2) a dapagliflozinnal kezelt betegek magasabb arányánál jelentkezett

mellékhatásként a kreatininszint, a foszforszint és a mellékpajzsmirigy-hormon (parathormon, PTH) szintjének emelkedése és a hypotonia, mint a placebóval kezelteknél. A Qtern-t nem szabad a közepesen és a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél alkalmazni (olyan betegek, akiknek a kreatinin-clearance-e < 60 ml/perc vagy a számított glomerulus filtrációs rátája

[eGFR] < 60 ml/perc/1,73 m2). A gyógyszert súlyosan beszűkült veseműködésben (kreatinin-clearance < 30 ml/perc vagy az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) nem vizsgálták.

A vesefunkció monitorozása az alábbiak szerint javasolt:

A gyógyszer elkezdése előtt és azt követően legalább évente (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

Az olyan gyógyszer egyidejű alkalmazásának elkezdése előtt, ami csökkenti a veseműködést, majd azt követően rendszeres időközönként.

A közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködést megközelítő vesefunkció esetén

legalább 2 - 4 alkalommal évente. Ha a vesefunkció 60 ml/perc-es kreatinin-clearance vagy 60 ml/perc/1,73 m2-es eGFR alá esik, a Qtern-kezelést abba kell hagyni.

Alkalmazása olyan betegeknél, akiknél fennáll a volumen-depléció, a hypotonia és/vagy az elektrolit-egyensúlyzavar kockázata

A dapagliflozin hatásmechanizmusa miatt a Qtern fokozza a diuresist, ez a vérnyomás mérsékelt csökkenésével jár (lásd 5.1 pont), ami még kifejezettebb lehet a nagyon magas vércukorszintű betegeknél.

A gyógyszer alkalmazása nem javasolt a volumen-depléciós betegeknél (például a kacs-diuretikumokkal kezelt betegeknél) (lásd 4.5 pont) vagy azoknál, akik például egy akut betegség (mint például a hányingerrel, hányással vagy hasmenéssel járó akut gastrointestinalis kórképek) miatt válnak volumen-deplécióssá.

Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a vérnyomás dapagliflozin-indukálta csökkenése veszélyes lehet, mint például az olyan betegeknél, akiknek ismert cardiovascularis betegségük van, a vérnyomáscsökkentő kezelésben részesülő betegeknél, akiknek az anamnézisében hypotonia szerepel vagy az idős betegeknél.

Azoknál a betegeknél, akik Qtern-t kapnak, olyan interkurrens betegségek esetén, amelyek volumen-depléciót okozhatnak, javasolt gondosan monitorozni a volumen státuszt (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérések, laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a haematocritot is) és az elektrolitokat. Az olyan betegeknél, akiknél volumen-depléció alakul ki, a hiány korrekciójáig a kezelés átmeneti abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont).

Alkalmazása beszűkült májműködésű betegeknél

A klinikai vizsgálatokban a beszűkült májműködésű betegekkel korlátozott a tapasztalat. A dapagliflozin- és a szaxagliptin-expozíció a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél emelkedett (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Qtern alkalmazható az enyhe vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél. A közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeket a kezelés elkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell. A gyógyszer alkalmazása a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Diabeteses ketoacidosis

Diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteit, köztük életet veszélyeztető eseteket is jelentettek klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően az SGLT2-gátlókkal kezelt betegeknél, beleértve a dapagliflozint is. Számos bejelentésben ez az állapot atípusos volt, és csak közepes mértékű vércukorszint-emelkedéssel járt, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti értékekkel. Nem ismert, hogy a DKA nagyobb valószínűséggel fordul-e elő a dapagliflozin magasabb dózisai esetén.

A DKA kockázatát feltétlenül mérlegelni kell az olyan atípusos tünetekkel járó esetekben, mint például a hányinger, hányás, anorexia, hasi fájdalom, fokozott szomjúság, légzési nehézség, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság. A vércukorszinttől függetlenül, a ketoacidosis fennállását azonnal ki kell vizsgálni a betegeknél, ha ilyen tünetek jelentkeznek.

A Qtern-kezelést azonnal fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél a ketoacidosis gyanúja felmerül vagy az bizonyított.

Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. A dapagliflozin-kezelést mindkét esetben újra lehet indítani, ha a beteg állapota stabilizálódott.

A Qtern-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a beteg kórtörténetében lévő, a ketoacidosisra hajlamosító tényezőket.

A DKA kockázata nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknél csökkent a béta-sejt működési rezerv (például 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél alacsony C-peptid-szint mellett vagy felnőtteknél latens autoimmun diabetesben (LADA) vagy a beteg kórtörténetében szereplő pancreatitis esetében) vagy olyan állapotokban, amelyek korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezetnek, olyan betegeknél, akiknél az inzulinadagot csökkentették, illetve akut betegség, műtéti beavatkozás vagy alkohol-abusus következtében megnövekedett inzulinigényű betegeknél. Ezeknél a betegnél az SGLT2-gátlókat elővigyázatosan kell alkalmazni.

Előzőleg SGLT2-gátló kezelés mellett DKA-ban szenvedő betegeknél az SGLT2-gátló kezelés újraindítása nem javasolt, kivéve, ha egyéb egyértelmű kiváltó tényezőt nem azonosítottak és azt meg nem szűntették.

A dapagliflozin biztonságosságát és hatásosságát 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nem igazolták, és a Qtern nem javallt ezeknek a betegnek a kezelésére. Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adat azt jelzi, hogy a DKA gyakori frekvenciával fordul elő az SGLT2-gátlókkal kezelt, 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél.

Túlérzékenységi reakciók

A Qtern-t tilos olyan betegeknél alkalmazni, akiknek bármilyen súlyos túlérzékenységi reakciójuk volt egy DPP-4-inhibitorra vagy egy SGLT2-inhibitorra (lásd 4.3 pont).

A szaxagliptinnel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalat során, beleértve a spontán bejelentéseket és a klinikai vizsgálatokat is, az alábbi mellékhatásokról számoltak be a szaxagliptin alkalmazása mellett: súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás shockot és az angiooedemát is. A Qtern adását abba kell hagyni, ha súlyos túlérzékenységi reakciókra van gyanú. Az eseményt értékelni kell, és a diabetes alternatív kezelését kell elkezdeni (lásd 4.8 pont).

Húgyúti fertőzések

Az összesített biztonságossági adatokban a húgyúti fertőzéseket gyakran jelentették a 3 terápiás csoportban: 5,7% a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban, 7,4% a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 5,6% a dapagliflozin plusz metformin csoportban az 52. héten (lásd 4.8 pont). Ezenkívül húgyúti fertőzéseket gyakran jelentettek a szaxagliptin és dapagliflozin klinikai programokban.

Urosepsis és pyelonephritis

Dapagliflozinnal és egyéb SGLT2-gátlókkal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően beszámoltak kórházi ellátást igénylő súlyos húgyúti fertőzésekről, beleértve az urosepsist és a pyelonephritist is. Az SGLT2-gátló kezelés megnöveli a húgyúti fertőzések kockázatát. A betegeknél ki kell vizsgálni a húgyúti fertőzésekkel kapcsolatos panaszokat és tüneteket, és ha indokolt, azonnal kezelni kell azokat (lásd 4.8 pont).

Idősek

Az idős betegeknél nagyobb lehet a beszűkült veseműködés valószínűsége, és nagyobb lehet a kockázata a volumen-depléciónak. Emellett az idős betegeket nagyobb valószínűséggel kezelik olyan vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, amelyek volumen-depléciót okozhatnak és/vagy

megváltoztathatják a vesefunkciót [például az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok (ACEI-k) és az 1-es típusú angiotenzin-II receptor blokkolók (ARB-k)]. Ezért a Qtern-kezelés elkezdése előtt a vesefunkciót és a volumen-depléció kockázatát figyelembe kell venni. A veseműködés monitorozása tekintetében ugyanazok az ajánlások vonatkoznak az idős betegekre, mint minden más betegre (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

A ≥ 65 éves betegeknél a dapagliflozinnal kezelt betegek nagyobb részénél fordultak elő a volumen-deplécióval és a beszűkült veseműködéssel vagy a veseelégtelenséggel összefüggő mellékhatások, mint a placebót kapóknál (lásd 4.8 pont). A vesefunkcióval összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatás a szérum kreatininszint emelkedése volt, melynek többsége átmeneti és reverzíbilis volt (lásd 4.8 pont).

A 65 éves és idősebb betegek esetén a Qtern-nel szerzett terápiás tapasztalat korlátozott, és a 75 éves és idősebb betegek esetén nagyon korlátozott. Ezzel a gyógyszerrel a kezelés elkezdése ebben a populációban (> 75 év) nem javasolt (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).

A bőr betegségei és tünetei

A szaxagliptinnel végzett nem klinikai toxikológiai vizsgálatokban majmok végtagjain megjelenő fekélyes és nekrotikus bőrelváltozásokról számoltak be (lásd 5.3 pont). A szaxagliptinnel végzett klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók emelkedett előfordulási gyakoriságát. A forgalomba hozatalt követően bőrkiütést írtak le a DPP4-inhibitor gyógyszercsoporttal kapcsolatosan. Ezzel a gyógyszerrel is észleltek nemkívánatos eseményként jelentkező bőrkiütést (lásd 4.8 pont). Ezért a diabeteses beteg rutinszerű gondozásának megfelelően a bőrbetegségek, például a bőr felhólyagosodása, kifekélyesedése vagy a bőrkiütés ellenőrzése javasolt.

Szívelégtelenség

A NYHA I-II. stádiumban dapagliflozinnal szerzett tapasztalat korlátozott. A dapagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban nincs a NYHA III-IV. stádiummal szerzett tapasztalat. A NYHA III-IV. stádiumban szaxagliptinnel szerzett tapasztalat korlátozott.

A SAVOR-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a szaxagliptinnel kezelt betegeknél a szívelégtelenség miatti hospitalizáció arányának kisfokú növekedését figyelték meg, bár az oki összefüggést nem állapították meg (lásd 5.1 pont). A kiegészítő analízis nem jelzett a NYHA stádiumok közötti megkülönböztető hatást.

Elővigyázatosság indokolt, ha a Qtern-t olyan betegeknél alkalmazzák, akik a szívelégtelenség miatti hospitalizáció ismert kockázati tényezőivel rendelkeznek, mint például az anamnézisben szereplő szívelégtelenség vagy közepesen súlyos - súlyos mértékben beszűkült veseműködés. A betegeket tájékoztatni kell a szívelégtelenség jellemző tüneteiről, és azt kell javasolni nekik, hogy azonnal számoljanak be az ilyen tünetekről.

Arthralgia

A forgalomba hozatalt követően a DPP-4-inhibitorok esetén ízületi fájdalomról számoltak be, ami súlyos lehet (lásd 4.8 pont). A betegek a gyógyszer abbahagyása után a tünetek enyhülését észlelték, és egyesek ugyanannak vagy egy másik DPP-4-inhibitornak az ismételt elkezdésekor a tünetek visszatérését tapasztalták. A kezelés elkezdése után a tünetek első megjelenése lehet gyors, vagy hosszabb ideig tartó kezelés után is kialakulhatnak. Ha egy betegnél erős ízületi fájdalom jelentkezik, a kezelés folytatását egyénileg kell értékelni.

Alkalmazása pioglitazonnal kezelt betegeknél

Bár a dapagliflozin és a húgyhólyagrák közötti oki összefüggés nem valószínű (lásd 4.8 és 5.3 pont), elővigyázatosságból a Qtern alkalmazása az egyidejűleg pioglitazonnal kezelt betegeknél nem javasolt. A pioglitazonnal kapcsolatban rendelkezésre álló epidemiológiai adatok a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél a húgyhólyagrák kockázatának kismértékű emelkedésére utalnak.

Legyengült immunrendszerű betegek

Legyengült immunrendszerű betegeket, például olyan betegeket, akik szervtranszplantáción estek át,

vagy olyan betegeket, akiknél humán immunhiányos szindrómát diagnosztizáltak, a szaxagliptin klinikai programban nem vizsgáltak. A Qtern hatásosságát és biztonságossági profilját ezeknél a betegeknél nem állapították meg.

Emelkedett haematocrit-érték

A haematocrit-érték emelkedését figyelték meg a dapagliflozin-kezelés során (lásd 4.8 pont), ezért az óvatosság elvárt a már emelkedett haematocrit-értékű betegeknél.

Alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy hypoglykaemiát idéznek elő

Mind a szaxagliptin, mind a dapagliflozin jellemzően növeli a hypoglykaemia kockázatát, amikor egy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerrel kombinálják. Ha a Qtern-t egy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerrel (szulfonilureával) kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében a szulfonilurea dózisának csökkentésére lehet szükség (lásd 4.8 pont).

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok

Hatásmechanizmusa miatt a Qtern-t szedő betegek vizelet glükóz vizsgálata pozitív lesz.

Alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal

CYP3A4-induktorok, például a karbamazepin, dexametazon, fenobarbitál, fenitoin és rifampicin, alkalmazása gyengítheti a Qtern vércukorszint-csökkentő hatását. Egy erős CYP3A4/5-induktor és a gyógyszer együttes alkalmazásakor a szénhidrátanyagcsere-egyensúly ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont).

Laktóz

A tabletta vízmentes laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Diuretikumok

A dapagliflozin hozzájárulhat a tiazid- és kacs-diuretikumok diuretikus hatásához, és növelheti a dehydratio és a hypotonia kockázatát (lásd 4.4 pont).

Alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy hypoglykaemiát idéznek elő

Ha a Qtern-t egy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerrel (szulfonilureával) kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében a szulfonilurea dózisának csökkentésére lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Szaxagliptin: A szaxagliptin lebomlását elsősorban a citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) mediálja.

Dapagliflozin: A dapagliflozin metabolizmusa elsősorban az UDP-glükuroniltranszferáz 1A9 (UGT1A9) által mediált glükuronid konjugáción keresztül megy végbe.

Kölcsönhatások egyéb oralis antidiabetikumokkal vagy cardiovascularis gyógyszerekkel Szaxagliptin: A szaxagliptin nem változtatta meg jelentősen a dapagliflozin, a metformin, a glibenklamid, a pioglitazon, a digoxin, a diltiazem vagy a szimvasztatin farmakokinetikai tulajdonságait. Ezek a gyógyszerek nem változtatták meg a szaxagliptin vagy a jelentős aktív metabolitjainak a farmakokinetikai tulajdonságait.

Dapagliflozin: A dapagliflozin nem változtatta meg jelentősen a szaxagliptin, a metformin, a pioglitazon, a szitagliptin, a glimepirid, a voglibóz, a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán vagy a szimvasztatin farmakokinetikai tulajdonságait. Ezek a gyógyszerek nem változtatták meg a dapagliflozin farmakokinetikai tulajdonságait.

Más gyógyszerek szaxagliptinre vagy dapagliflozinra gyakorolt hatása

Szaxagliptin: A szaxagliptin és egy közepesen erős CYP3A4/5-inhibitor, a diltiazem együttes alkalmazásakor a szaxagliptin Cmax-értéke 63%-kal nőtt, és az AUC 2,1-szeresére emelkedett, míg az

aktív metabolit esetén ugyanezek az értékek sorrendben 44%-kal, illetve 34%-kal csökkentek. Ezek a farmakodinámiás hatások nem voltak klinikailag jelentősek, és nem igényeltek adagmódosítást.

A szaxagliptin és egy erős CYP3A4/5-inhibitor, a ketokonazol együttes alkalmazásakor a szaxagliptin Cmax-értéke 62%-kal nőtt, és az AUC 2,5-szeresére emelkedett, míg az aktív metabolit esetén

ugyanezek az értékek sorrendben 95%-kal, illetve 88%-kal csökkentek. Ezek a farmakodinámiás hatások nem voltak klinikailag jelentősek, és nem igényeltek adagmódosítást.

A szaxagliptin és egy erős CYP3A4/5-induktor, a rifampicin, együttes alkalmazásakor a szaxagliptin Cmax-értéke 53%-kal, az AUC-értéke pedig 76%-kal csökkent. A rifampicin egy adagolási intervallum

alatt nem volt hatással az aktív metabolit expozíciójára, valamint a plazma DPP-4 aktivitás gátlására (lásd 4.4 pont).

A rifampicin kivételével, a szaxagliptin együttes adását más CYP3A4/5-induktorokkal (például a karbamazepinnel, a dexametazonnal, a fenobarbitállal és a fenitoinnal) nem vizsgálták, de az a szaxagliptin plazmakoncentrációjának csökkenését, valamint fő bomlásterméke plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti. Egy erős CYP3A4/5-induktor és a szaxagliptin együttes alkalmazásakor a szénhidrátanyagcsere-egyensúly gondos ellenőrzése szükséges.

Egészséges személyekkel végzett vizsgálatokban a metformin, a glibenklamid, a pioglitazon, a digoxin, a szimvasztatin, az omeprazol, az antacidok vagy a famotidin nem módosította jelentős mértékben sem a szaxagliptinnek, sem fő metabolitjának a farmakokinetikáját.

Dapagliflozin: A dapagliflozin rifampicinnel (ami különböző aktív transzporterek és gyógyszer-metabolizáló enzimek induktora) történt egyidejű alkalmazást követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának (AUC) 22%-os csökkenését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a vizelettel történő 24 órás glükóz-excretióra. A dózis módosítása nem javasolt. Más induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.

A dapagliflozin mefenamik-savval (ami egy UGT1A9-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának 55%-os növekedését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a vizelettel történő 24 órás glükóz-excretióra.

A szaxagliptin vagy dapagliflozin hatása más gyógyszerekre

Szaxagliptin: A szaxagliptin nem változtatta meg jelentősen a metformin, a glibenklamid (egy CYP2C9-szubsztrát), a pioglitazon [egy CYP2C8- (jelentős) és CYP3A4- (kisebb jelentőségű) szubsztrát], a digoxin (egy P-gp-szubsztrát), a szimvasztatin (egy CYP3A4-szubsztrát), egy kombinált orális fogamzásgátló aktív összetevői (etinilösztradiol és norgesztimát), a diltiazem vagy a ketokonazol farmakokinetikai tulajdonságait.

Dapagliflozin: Egészséges alanyokkal végzett, elsősorban egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatokban a dapagliflozin nem változtatta meg a metformin, a pioglitazon [egy

CYP2C8- (jelentős) és CYP3A4- (kisebb jelentőségű) szubsztrát], a szitagliptin, a glimepirid (egy CYP2C9-szubsztrát), a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán, a digoxin (egy P-gp-szubsztrát) vagy a warfarin (S-warfarin, egy CYP2C9-szubsztrát) farmakokinetikáját, vagy a warfarin INR-rel mért antikoaguláns hatását. Egyetlen 20 mg-os adag dapagliflozin és szimvasztatin (egy CYP3A4-szubsztrát) kombinációja a szimvasztatin AUC 19%-os emelkedését és a szimvasztatinsav AUC 31%-os emelkedéset eredményezte. A szimvasztatin- és a szimvasztatinsav-expozíció emelkedését nem tartják klinikailag relevánsnak.

Egyéb kölcsönhatások

A dohányzásnak, a diétának, a gyógynövénykészítményeknek és az alkoholfogyasztásnak a szaxagliptin, a dapagliflozin vagy a fix dózisú kombinált tabletta farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.

Az 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) vizsgálatra kifejtett zavaró hatás

Az 1,5-AG vizsgálat nem ajánlott a glikémiás kontroll ellenőrzésére, mivel az SGLT2-gátló kezelésben részesülő betegeknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly értékelésekor az 1,5-AG mérése megbízhatatlan eredményt ad. A glikémiás kontroll ellenőrzésére alternatív módszereket kell alkalmazni.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szaxagliptin és a dapagliflozin terhes nőkön történő alkalmazására nincs adat. A szaxagliptinnel végzett állatkísérletek nagy dózisok mellett reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A dapagliflozinnal patkányokon végzett vizsgálatok a humán terhesség második és harmadik trimeszterének megfelelő időszakban a fejlődő vesékre gyakorolt toxicitást jeleztek (lásd 5.3 pont). Ezért a Qtern nem alkalmazható a terhesség alatt. Ha terhességet mutatnak ki, a Qtern-kezelést abba kell hagyni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szaxagliptin és a dapagliflozin és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek a szaxagliptin és/vagy a metabolitja anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Az állatkísérletekből rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dapagliflozin anyatejbe történő kiválasztódását, valamint a szoptatott utódokra gyakorolt, farmakológiailag-mediált hatások kialakulását igazolták (lásd 5.3 pont). Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Qtern nem alkalmazható a szoptatás alatt.

Termékenység

A szaxagliptin és a dapagliflozin emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Hím és nőstény patkányoknál a dapagliflozin egyetlen vizsgált dózisban sem mutatott a fertilitásra gyakorolt hatásokat. Nagy szaxagliptin-dózisok alkalmazásakor, hím és nőstény patkányoknál a termékenységre gyakorolt hatásokat figyeltek meg a toxicitás egyértelmű jeleivel (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Qtern nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor tekintetbe kell venni, hogy vizsgálatokban a szaxagliptin és a dapagliflozin kombinált alkalmazásakor szédülésről számoltak be. Emellett a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, ha olyan egyéb antidiabetikus gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy hypoglykaemiát okoznak (pl. szulfonilureák).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A szaxagliptin plusz dapagliflozin biztonságossági profiljának összefoglalása

Az 5 mg szaxagliptin és 10 mg dapagliflozin kombinációt 1169, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és a metformin mellett nem megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú felnőttnél értékelték három, legfeljebb 52 hétig tartó fázis III, randomizált, kettős-vak, aktív/placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú, multicentrikus klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Az összesített biztonságossági elemzés három kezelési csoportot foglalt magába: szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin (492 vizsgálati alany), szaxagliptin plusz metformin (336 vizsgálati alany) és dapagliflozin plusz metformin (341 vizsgálati alany). A szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin kombinált alkalmazásának biztonságossági profilja hasonló volt az egyes összetevők esetén azonosított mellékhatásokkal.

A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsony volt (1,4%) azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban kezeltek. Jelentős hypoglykaemiás epizódokat nem jelentettek, és egyetlen vizsgálati alany sem hagyta abba hypoglykaemia miatt a vizsgálati kezelést.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Qtern mellékhatásait az 1. táblázat mutatja be, amelyek a szaxagliptin/dapagliflozin kombinációval végzett klinikai vizsgálatok összesített biztonságossági adatain alapulnak. Ezek a mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100) és ritka ( 1/10 000 - < 1/1000).

1. táblázat: A Qtern-re vonatkozó mellékhatás bejelentések összefoglalása

Szervrendszeri

Nagyon gyakori

GyakoriA

Nem gyakoriB

Ritka

kategóriák

 

 

 

 

Fertőző betegségek

Felső légúti

Húgyúti fertőzés2,

Gombás fertőzés

 

és

fertőzés1

vulvovaginitis,

 

 

parazitafertőzések

 

balanitis és azzal

 

 

 

 

összefüggő genitalis

 

 

 

 

fertőzések3,

 

 

 

 

gastroenteritisD

 

 

Immunrendszeri

 

 

Túlérzékenységi

Anaphylaxiás

betegségek és

 

 

reakciókC

reakciók,

tünetek

 

 

 

beleértve az

 

 

 

 

anaphylaxiás

 

 

 

 

shockot isC

Anyagcsere- és

HypoglykaemiaD

Dyslipidaemia4

Volumen-deplécióF,

Diabeteses

táplálkozási

(amikor

 

szomjúság

ketoacidosisC

betegségek és

szulfonilureával

 

 

 

tünetek

alkalmazzák)

 

 

 

Idegrendszeri

 

Fejfájás, szédülés

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Hasi fájdalomC,

Székrekedés,

 

betegségek és

 

hasmenés, dyspepsiaD,

szájszárazság,

 

tünetek

 

gastritisD, hányingerC,

pancreatitisC

 

 

 

hányásD

 

 

Vese- és húgyúti

 

DysuriaD, polyuriaD, 5

Nocturia,

 

betegségek és

 

 

beszűkült

 

tünetek

 

 

veseműködésF

 

A bőr és a bőr alatti

 

Bőrkiütés6

DermatitisC,

AngiooedemaC

szövet betegségei és

 

 

pruritusC, urticariaC

 

tünetei

 

 

 

 

A csont- és

 

Arthralgia, hátfájás,

 

 

izomrendszer,

 

myalgiaD

 

 

valamint a

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

 

A nemi szervekkel

 

 

Erectilis dysfunctio,

 

és az emlőkkel

 

 

genitalis pruritus,

 

kapcsolatos

 

 

vulvovaginalis

 

betegségek és

 

 

pruritus

 

tünetek

 

 

 

 

Általános tünetek,

 

FáradtságD, perifériás

 

 

az alkalmazás

 

oedemaD

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

Laboratóriumi és

 

Csökkent renalis

Emelkedett

 

egyéb vizsgálatok

 

kreatinin-clearanceF,

kreatininszint a

 

eredményei

 

emelkedett

vérbenF,

 

haematocritE

emelkedett

 

karbamidszint a

 

vérben,

 

testtömegcsökkenés

AAz összesített biztonságossági elemzésben a szaxagliptin + dapagliflozin kombinációval kezelt betegek

2%-a jelentett mellékhatásokat, vagy, ha az összesített biztonságossági elemzésben a bejelentések aránya < 2%, azok az egyes összetevők adatain alapultak.

BAz összes nem gyakori mellékhatás az egyes összetevők adatain alapult.

CA mellékhatások a szaxagliptin vagy a dapagliflozin forgalomba hozatalát követő megfigyelések adataiból származtak.

DValamelyik összetevőre vonatkozó mellékhatások, amit a betegek ≥ 2%-a jelentett és több mint ≥ 1%-a a placebóhoz viszonyítva, de nem az összesített elemzésből származtak.

EA 10 mg dapagliflozinnal kezelt betegek 1,3%-a jelentett > 55% haematocrit-értékeket, versus 0,4% a placebo esetében.

FLásd alább a megfelelő szakaszokat a dapagliflozin program eseteiről.

1A felső légúti fertőzés az alábbi preferált szakkifejezéseket tartalmazza: nasopharyngitis, influenza, felső légúti fertőzés, pharyngitis, rhinitis, sinusitis, bakteriális pharyngitis, tonsillitis, akut tonsillitis, laryngitis, vírusos pharyngitis és vírusos felső légúti fertőzés.

2A húgyúti fertőzés az alábbi preferált szakkifejezéseket tartalmazza: húgyúti fertőzés, Escherichia okozta húgyúti fertőzés, pyelonephritis és prostatitis.

3A vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitalis infekciók közé tartozó, preferált szakkifejezések: vulvovaginalis mycoticus fertőzés, balanoposthitis, gombás genitalis fertőzés, vaginalis fertőzés és vulvovaginitis.

4Dyslipidaemia az alábbi preferált szakkifejezéseket tartalmazza: dyslipidaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterinaemia és hypertrigliceridaemia.

5A polyuria az alábbi preferált szakkifejezéseket tartalmazza: polyuria és pollakisuria.

6A szaxagliptin és a dapagliflozin forgalomba hozatalát követő alkalmazás során bőrkiütésről számoltak be. A klinikai vizsgálatokban jelentett, gyakoriság szerint felsorolt, preferált szakkifejezések: bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, pustularis bőrkiütés, hólyagos bőrkiütés és erythemás bőrkiütés.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Hypoglykaemia

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsony volt a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban (1,4%), 0,3% volt a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 1,8% volt a dapagliflozin plusz metformin csoportban. Jelentős hypoglykaemiás epizódokat nem jelentettek, és egyetlen vizsgálati alany sem hagyta abba a vizsgálati kezelést hypoglykaemia miatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Volumen-depléció

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: A volumen-deplécióval (például hypotonia, dehydratio és hypovolaemia) összefüggő események a dapagliflozin mellett jelentkező nemkívánatos eseményeket tükrözték, és 2 beteg (0,4%) jelentette a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban (ájulás súlyos nemkívánatos esemény és az ürített vizelet mennyiségének csökkenése súlyos nemkívánatos esemény), és 3 beteg (0,9%) a dapagliflozin plusz metformin csoportban (2 ájulás és 1 hypotonia nemkívánatos esemény).

Csökkent veseműködéssel összefüggő események

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: Az összesített biztonságossági elemzésben a csökkent veseműködéssel összefüggő nemkívánatos események előfordulása 2,0% volt a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban, 1,8% volt a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 0,6% volt a dapagliflozin plusz metformin csoportban. A beszűkült veseműködés nemkívánatos eseményt jelentő betegeknek alacsonyabb, 61,8 ml/perc/1,73 m2 volt az átlagos eGFR-értékük a kiinduláskor a teljes populáció 93,6 ml/perc/1,73 m2 értékéhez viszonyítva. Az események többségét nem súlyos, enyhe vagy közepesen súlyos intenzitásúnak tekintették, és megoldották. A 24. héten az átlagos eGFR-változás a kiinduláshoz viszonyítva -1,17 ml/perc/1,73 m2 volt a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban, -0,46 ml/perc/1,73 m2 volt a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 0,81 ml/perc/1,73m2 volt a dapagliflozin plusz metformin csoportban.

Dapagliflozin: A rövid távú, placebo-kontrollos 13.-vizsgálatban a csökkent veseműködéssel összefüggő eseményekkel kapcsolatos bejelentett szakkifejezéseket csoportosították (például csökkent renalis kreatinin-clearance, beszűkült veseműködés, emelkedett kreatininszint a vérben és csökkent glomerulus filtrációs ráta). Az események ezen csoportját a 10 mg dapagliflozinnal kezelt betegek 3,2%-a és a placebót kapó betegek 1,8%-a jelentette. A normális vagy az enyhén beszűkült veseműködésű betegeknél (kiindulási eGFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m2) a csökkent veseműködéssel összefüggő eseményeket a 10 mg dapagliflozinnal kezelt betegek 1,3%-a és a placebót kapó betegek 0,8%-a jelentette. Azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási eGFR-értékük

≥ 30 és < 60 ml/perc/1,73 m2 volt ezeket az eseményeket 18,5% jelentette a 10 mg dapagliflozin és 9,3% a placebo esetén. A szérum kreatinint tovább értékelték azoknál a betegeknél, akik csökkent veseműködéssel összefüggő eseményeket jelentettek, és a legtöbbjüknél a kiindulási értékhez viszonyítva ≤ 0,5 mg/dl kreatininszint-emelkedést figyeltek meg. A kreatininszint-emelkedés általában átmeneti volt a folyamatos kezelés alatt vagy reverzíbilis volt a kezelés megszakítását követően.

Vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitalis fertőzések

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: Az összesített biztonságossági elemzésben a vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitalis fertőzések bejelentett nemkívánatos események a dapagliflozin biztonságossági profilját tükrözték. Genitalis fertőzés nemkívánatos eseményt 3,0%-ban jelentettek a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban, 0,9%-ban a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 5,9%-ban a dapagliflozin plusz metformin csoportban. A genitalis fertőzés nemkívánatos események többségét nőknél jelentették (genitalis fertőzés a betegek 84%-ánal volt), intenzitásuk enyhe vagy közepesen súlyos volt, egyszer fordult elő és a legtöbb beteg folytatta a kezelést.

Húgyúti fertőzések

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: Az összesített biztonságossági elemzésben a húgyúti fertőzések a 3 terápiás csoportban kiegyenlítettek voltak: 5,7% a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban, 7,4% a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 5,6% a dapagliflozin plusz metformin csoportban. A szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban egy beteg észlelt pyelonephritis súlyos nemkívánatos eseményt és hagyta abba a kezelést. A húgyúti fertőzés nemkívánatos események többségét nőknél jelentették (húgyúti fertőzés a betegek 81%-ánál volt), és intenzitásuk enyhe vagy közepesen súlyos volt, egyszer fordult elő és a legtöbb beteg folytatta a kezelést.

Cardiovascularis biztonságosság

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: A szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban az összes beteg 1,0%-a jelentett olyan cardiovascularis eseményeket, amelyeket igazoltan cardiovascularis eseményként rögzítettek, 0,6% a szaxagliptin plusz metformin csoportban és 0,9% a dapagliflozin plusz metformin csoportban.

Malignitások

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: Az összesített biztonságossági adatokban 3 betegnél számoltak be rosszindulatú és nem meghatározott daganatokról. Ezek közé nemkívánatos eseményként ventricularis neoplasma, hepaticus metastasisokat adó pancreas carcinoma, valamint invazív ductalis emlőcarcinoma tartozott a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban. Tekintetbe véve az első gyógyszer-expozíció és a daganat diagnosztizálása között eltelt rövid latenciaidőt, bármelyik specifikus daganattípussal való oki összefüggés nem valószínű.

Dapagliflozin: Az aktív, placebo-kontrollos 21.-vizsgálatban a malignus vagy nem meghatározott tumorok összesített előfordulási aránya a dapagliflozinnal (1,50%) és a placebóval/komparátorral kezelt betegeknél (1,50%) hasonló volt, és az állatkísérletes adatok között nem volt karcinogenitásra vagy mutagenitásra utaló jel (lásd 5.3 pont). A különböző szervrendszerekben előforduló tumor eseteket mérlegelve, a dapagliflozinnal összefüggésbe hozott relatív kockázat becsült értéke néhány tumornál (húgyhólyag, prosztata, emlő) 1 pont felett és a többinél (pl. vér- és vérképzőszervi, petefészek, húgyutak) 1 pont alatt volt, nem eredményezve dapagliflozinnal kapcsolatos megnövekedett összesített tumor kockázatot. A megnövekedett/csökkent kockázat egyik szervrendszerre nézve sem volt statisztikailag szignifikáns. A nem-klinikai vizsgálatokban a tumor

hiányát, ill. az első gyógyszer expozíció és a tumor diagnózisa közötti rövid latenciát figyelembe véve, oki összefüggés fennállása nem valószínű. Az emlő-, húgyhólyag- és prosztatatumorok számbeli kiegyensúlyozatlanságát óvatosan kell figyelembe venni, ezért a törzskönyvezést követő vizsgálatokban további tanulmányozásuk szükséges.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A lymphocytaszám csökkenése

Szaxagliptin: Az 5 placebo-kontrollos összesített vizsgálatban az abszolút lymphocytaszám kismértékű csökkenését figyelték meg, a placebóhoz viszonyítva körülbelül 100 sejt/mikroliteres érték. Az átlagos abszolút lymphocytaszám a 102 hétig tartó napi adagolás során változatlan maradt. Ez az átlagos abszolút lymphocytaszám-csökkenés nem járt klinikailag jelentős mellékhatásokkal.

Lipidek

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: A három fázis III vizsgálat szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin kezelési karának adatai a kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos növekedési tendenciát (a legközelebbi tizedesjegyre kerekítve) mutattak az összkoleszterinszintben (0,4% és 3,8% között), az LDL-koleszterinszintben (2,1% és 6,9% között) és a HDL-koleszterinszintben (2,3% és 5,2% között), a trigliceridszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos csökkenésével együtt (-3,0% és -10,8% között).

Speciáli populációk

Idősek

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: Az 1169 kezelt beteg 3 klinikai vizsgálatából származó összesített biztonságossági adatai alapján 1007 beteg (86,1%) volt 65 évesnél fiatalabb, 162 beteg (13,9%) volt legalább 65 éves, és 9 beteg (0,8%) volt legalább 75 éves. Általában a bejelentett leggyakoribb nemkívánatos események hasonlóak voltak a legalább 65 éves és a 65 évesnél fiatalabb betegek között. A 65 éves és idősebb betegekkel szerzett terápiás tapasztalat korlátozott, illetve a

75 éves és idősebb betegekkel nagyon korlátozott.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: Qtern túladagolásról nincsenek rendelkezésre álló adatok. Túladagolás esetén a beteg klinikai státuszának megfelelő szupportív kezelést kell elkezdeni. A szaxagliptin és fő metabolitja haemodialysissel eltávolítható (4 óra alatt a dózis 23%-a). A dapagliflozin haemodialysissel történő eltávolítását nem vizsgálták.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorszint-csökkentő gyógyszerek (per os) kombinációi, ATC kód: A10BD21

A Qtern hatásmechanizmusa

A Qtern a glikémiás kontroll javítása érdekében egyesíti az egymást kiegészítő hatásmechanizmusú szaxagliptint és dapagliflozint. A szaxagliptin a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) szelektív gátlásán keresztül fokozza a glükóz-mediált inzulinszekréciót (inkretin hatás). A dapagliflozin, a nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (sodium glucose co-transporter 2, SGLT-2) szelektív inhibitora az inzulintól függetlenül gátolja a glükóz renalis visszaszívását. Mindkét gyógyszer hatását a plazma glükózszint szabályozza.

A szaxagliptin hatásmechanizmusa

A szaxagliptin a DPP-4 egy igen potens (Ki: 1,3 nM) szelektív, reverzíbilis és kompetitív inhibitora, ami egy olyan enzim, amely felelős az inkretin hormonok lebomlásáért. Ez az inzulinszekréció glükóz-dependens növekedését eredményezi, csökkentve ezzel az éhomi és a posztprandiális vércukorszinteket.

A dapagliflozin hatásmechanizmusa

A dapagliflozin a nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (SGLT2) egy igen potens (Ki: 0,55 nM), szelektív és reverzíbilis inhibitora. A dapagliflozin gátolja a filtrálódott glükóz visszaszívását a renalis tubulus S1 szegmentumából, a glükóztól függő és az inzulintól független módon, hatékonyan csökkentve ezzel a vércukorszintet. A dapagliflozin a vizelettel történő glükóz-excretióhoz vezető renális glükóz-reabszorpció csökkentésével egyaránt javítja az éhomi és a posztprandiális plazma glükózszintet is. A glükóznak az SGLT2 gátlása miatti, vizelettel történő excretiója ozmotikus diuresist idéz elő, és a szisztolés vérnyomás csökkenését eredményezheti.

Farmakodinámiás hatások

A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a szaxagliptin alkalmazása 24 órán keresztül gátolta a DPP-4 enzim aktivitását. A szaxagliptin per os alkalmazását követő, legalább 24 órán át tartó plazma-DPP-4 aktivitás gátlását az aktív centrumhoz történő nagyon erős, nagy affinitású és elnyújtott idejű kötődés okozza. Per os glükózterhelést követően ez a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) és a glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid (GIP) szintjének 2-3-szoros emelkedését idézte elő, továbbá csökkentette a glukagonkoncentrációt, és növelte a béta-sejt válaszkészséget, amely magasabb inzulin- és C-peptid koncentrációt eredményez. A hasnyálmirigy béta-sejtjeiből származó inzulin emelkedése és a hasnyálmirigy alfa-sejtjeiből származó glukagon csökkenése alacsonyabb éhomi glükózkoncentrációval párosult, és per os glükózterhelés vagy étkezés után csökkentette a glükózszint emelkedését.

A dapagliflozin első dózisa után megfigyelt glucosuriás hatás a 24 órás adagolási intevallum alatt is folytatódik, és a kezelés időtartama alatt megmarad. A dapagliflozin alkalmazását követően egészséges alanyoknál és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz mennyiségének növekedését figyelték meg. Tizenkét hétig adott napi 10 mg-os dapagliflozin dózis mellett a 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél naponta megközelítőleg 70 g glükóz választódott ki a vizeletbe (ami napi 280 kcal-nak felel meg). A legfeljebb 2 évig tartó, napi 10 mg-os dapagliflozin adása mellett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél tartós glükóz-excretióra utaló bizonyítékot észleltek. A vizelettel történő húgysav-excretio átmenetileg szintén fokozódott (3-7 napig), amit a szérum húgysavszint tartós csökkenése kísért. A 24. héten a szérum húgysavszint csökkenése -48,3-18,3 µmol/l-es (-0,87-0,33 mg/dl-es) tartományba esett.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az 5 mg szaxagliptin/10 mg dapagliflozin fix dózisú kombinációt három fázis III, randomizált, kettős-vak, aktív/placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, 1169 felnőtt, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő vizsgálati alanynál. Egy 24 hétig zajló vizsgálatban szaxagliptint és dapagliflozint adtak egyidejűleg a metforminhoz. Két kiegészítő kezeléssel végzett vizsgálatot, amelyekben vagy dapagliflozint adtak a szaxagliptin plusz metforminhoz, vagy szaxagliptint adtak a dapagliflozin plusz metforminhoz, szintén 24 hétig folytattak, amit egy 28 hetes kiterjesztéses kezelési időszak követett. Ezekben a vizsgálatokban a szaxagliptin plusz dapagliflozin kombinált alkalmazásának biztonságossági profilja legfeljebb 52. hétig hasonló volt az egyes összetevők biztonságossági profiljához.

Szénhidrátanyagcsere-egyensúly

Egyidejű szaxagliptin- és dapagliflozin-kezelés a metforminnal nem megfelelően beállított betegeknél

Összesen 534, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, kizárólag metforminnal nem megfelelően beállított szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú beteg (HbA1c ≥ 8% és ≤ 12%) vett részt ebben a 24 hetes randomizált, kettős-vak, aktív komparátor-kontrollos szuperioritási vizsgálatban, amely a metforminhoz egyidejűleg hozzáadott szaxagliptin és dapagliflozin kombinációt hasonlította össze a

metforminhoz adott szaxagliptinnel (DPP-4-inhibitor) vagy dapagliflozinnal (SGLT-2-inhibitor). A betegeket a három kettős-vak terápiás csoport egyikére randomizálták, amelyekben metforminhoz adott 5 mg szaxagliptint és 10 mg dapagliflozint, metforminhoz adott 5 mg szaxagliptint és placebót, vagy metforminhoz adott 10 mg dapagliflozint és placebót kaptak.

A szaxagliptin és dapagliflozin csoport a HbA1c szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését érte el a 24. hétre, mint akár a szaxagliptin-csoport, akár a dapagliflozin-csoport (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: A HbA1c a 24. héten a metforminhoz egyidejűleg hozzáadott szaxagliptin és dapagliflozin kombinációt metforminhoz adott szaxagliptinnel vagy dapagliflozinnal összehasonlító, aktív-kontrollos vizsgálatban

 

5 mg szaxagliptin

 

 

 

+ 10 mg

5 mg

10 mg

Hatásossági paraméter

dapagliflozin

szaxagliptin

dapagliflozin

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N = 1792

N = 1762

N = 1792

HbA1c (%) a 24. héten1

 

 

 

 

 

 

 

Kiindulási érték (átlag)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

A kiindulási értékekhez

 

 

 

viszonyított változás (korrigált

 

 

 

átlag3)

 

 

 

(95%-os konfidencia

-1,47

-0,88

-1,20

intervallum [CI])

(-1,62, 1,31)

(-1,03, -0,72)

(-1,35, -1,04)

 

 

 

 

A szaxagliptin + metforminhoz

 

 

 

viszonyított különbség

 

 

 

(korrigált átlag3)

-0,594

 

 

(95%-os CI)

(-0,81, -0,37)

-

-

 

 

 

 

A dapagliflozin + metforminhoz

 

 

 

viszonyított különbség

 

 

 

(korrigált átlag3)

-0,275

 

 

(95%-os CI)

(-0,48, -0,05)

-

-

1.LRM = Longitudinális ismételt mérések (Longitudinal repeated measures - a mentőkezeléselőtti értékek felhasználásával).

2.Olyan randomizált és kezelt betegek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor és a vizsgálat megkezdése után legalább 1 hatásossági vizsgálati eredményük volt.

3.A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga.

4.p-érték <0,0001.

5.p-érték = 0,0166.

Ebben a vizsgálatban a betegek többségének a kiindulási HbA1c-szintje > 8% volt (lásd 3. táblázat). A metforminhoz adott szaxagliptin és dapagliflozin kombináció a kiindulási HbA1c-szintre való tekintet nélkül következetesen nagyobb HbA1c-csökkenést mutatott, mint a metforminhoz önmagában adott szaxagliptin vagy dapagliflozin. Egy önálló, előre meghatározott alcsoport-analízisben a HbA1c kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése általában nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek magasabbak voltak a kiindulási HbA1c-értékeik.

3. táblázat: A HbA1c alcsoport-analízis, a kiindulási HbA1c-szint alapján, a 24. héten, a randomizált betegeknél

 

A kiinduláshoz viszonyított korrigált átlagos

 

változás a vizsgálat megkezdésekor mért HbA1c

 

 

szerint

 

Kezelések

 

 

 

< 8,0%

8% - < 9,0%

9,0%

Szaxagliptin + dapagliflozin +

 

 

 

metformin

 

 

 

A kiinduláshoz viszonyított

-0,80

-1,17

-2,03

korrigált átlagos változás

(n = 37)

(n = 56)

(n = 65)

 

(95%-os CI)

(-1,12, -0,47)

(-1,44, -0,90)

(-2,27, -1,80)

 

 

 

 

Szaxagliptin + metformin

 

 

 

A kiinduláshoz viszonyított

-0,69

-0,51

-1,32

korrigált átlagos változás

(n = 29)

(n = 51)

(n = 63)

 

(95%-os CI)

(-1,06, -0,33)

(-0,78, -0,25)

(-1,56, -1,09)

Dapagliflozin + metformin

 

 

 

A kiinduláshoz viszonyított

-0,45

-0,84

-1,87

korrigált átlagos változás

(n = 37)

(n = 52)

(n = 62)

 

(95%-os CI)

(-0,77, -0,13)

(-1,11, -0,57)

(-2,11, -1,63)

 

 

 

n = azoknak a betegeknek a száma, akiknek nem hiányoznak a kiindulási értékei és a 24. heti értékei.

A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya

A szaxagliptin és dapagliflozin kombinációt kapó csoport betegeinek 41,4%-a (95%-os CI [34,5, 48,2]) ért el 7% alatti HbA1c-szintet, szemben a szaxagliptin csoport betegeinek 18,3%-ával (95%-os CI [13,0, 23,5]) és a dapagliflozin csoport betegeinek 22,2%-ával (95%-os CI [16,1, 28,3]).

Kiegészítő dapagliflozin-kezelés a szaxagliptin plusz metformin kombinációval nem megfelelően beállított betegeknél

Egy 24 hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat a 10 mg dapagliflozin 5 mg szaxagliptinhez és metforminhoz történő, sorozatos hozzáadását hasonlította össze a placebo 5 mg szaxagliptinhez (DPP-4-inhibitor) és metforminhoz történő hozzáadásával 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, és inadekvát glikémiás kontroll mellett (HbA1c ≥ 7% és ≤ 10,5%). Háromszázhúsz (320) beteget randomizáltak egyenlő arányban vagy a szaxagliptin plusz metformin terápiás csoporthoz adott dapagliflozinra, vagy a szaxagliptin plusz metformin terápiás csoporthoz adott placebóra. A kezdeti 24 hetes vizsgálati időszakot befejező betegek alkalmasak voltak egy

28 hetes hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatba való belépésre (52 hét).

Az a csoport, amelyben a dapagliflozint sorozatosan hozzáadták a szaxagliptinhez és a metforminhoz, statisztikailag szignifikánsan (p-érték < 0,0001) nagyobb HbA1c-csökkenést ért el a 24. héten, mint az a csoport, amelyben placebót adtak sorozatosan a szaxagliptinhez és a metforminhoz (lásd 4. táblázat). A HbA1c-re gyakorolt, a 24. héten megfigyelt hatás az 52. hétig fennmaradt.

Kiegészítő szaxagliptin-kezelés a dapagliflozin plusz metformin kombinációval nem megfelelően beállított betegeknél

Egy 24 hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek a csak metformint és dapagliflozint kapó, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, és nem megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú betegekkel (HbA1c ≥ 7% és ≤ 10,5%), és összehasonlították az

5 mg szaxagliptin 10 mg dapagliflozinhoz és metforminhoz történő sorozatos hozzáadását a placebo 10 mg dapagliflozinhoz és metforminhoz történő hozzáadásával, és 153 beteget randomizáltak a dapagliflozin plusz metformin terápiás csoporthoz adott szaxagliptinre, és 162 beteget randomizáltak a

dapagliflozin plusz metformin terápiás csoporthoz adott placebóra. A kezdeti 24 hetes vizsgálati időszakot befejező betegek alkalmasak voltak egy 28 hetes hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatba való belépésre (52 hét). A dapagliflozinhoz plusz metforminhoz adott szaxagliptin biztonságossági profilja a hosszú távú kezelési időszak alatt megegyezett az egyidejű kezeléssel végzett klinikai vizsgálatban korábban megfigyelt tapasztalattal, valamint azzal, amit ennek a vizsgálatnak a 24 hetes kezelési időszakában is megfigyeltek.

Az a csoport, amelyben a szaxagliptint sorozatosan hozzáadták a dapagliflozinhoz és a metforminhoz, statisztikailag szignifikánsan (p-érték < 0,0001) nagyobb HbA1c-csökkenést ért el a 24. héten, mint az a csoport, amelyben placebót adtak sorozatosan a dapagliflozinhoz és a metforminhoz (lásd

4. táblázat). A HbA1c-re gyakorolt, a 24. héten megfigyelt hatás az 52. hétig fennmaradt.

4. táblázat: A vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig a HbA1c-ben bekövetkezett változás, kizárva a mentő kezelésutáni adatokat a randomizált betegeknél MB102129- és CV181168-vizsgálat

 

 

Sorozatos kiegészítő kezeléssel végzett klinikai vizsgálatok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MB102129-vizsgálat

 

CV181168-vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg

 

 

 

 

 

 

Hatásossági

szaxagliptinh

 

 

10 mg

 

 

 

paraméter

ez +

Placebo +

 

dapagliflozinhoz

 

Placebo +

 

 

 

metforminho

5 mg

 

+ metforminhoz

 

10 mg

 

 

 

z adott 10 mg

szaxagliptin

 

adott 5 mg

 

dapagliflozin

 

 

 

dapagliflozin

+ metformin

 

szaxagliptin

 

+ metformin

 

 

 

(N = 160)

(N = 160)

 

(N = 153)

 

(N = 162)

 

HbA1c (%) a 24. héten*

 

 

 

 

 

 

Kiindulási érték

8,24

8,16

 

7,95

 

7,85

 

(átlag)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kiindulási

 

 

 

 

 

 

 

értékekhez

 

 

 

 

 

 

 

viszonyított

 

 

 

 

 

 

 

változás

-0,82

-0,10

 

-0,51

 

-0,16

 

(korrigált átlag)

 

 

 

(95%-os CI)

(-0,96, 0,69)

(-0,24, 0,04)

 

(-0,63, -0,39)

 

(-0,28, -0,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A HbA1c-re

 

 

 

 

 

 

 

gyakorolt

 

 

 

 

 

 

 

hatásban

 

 

 

 

 

 

 

mutatkozó

 

 

 

 

 

 

 

különbség

 

 

 

 

 

 

 

Korrigált átlag

-0,72

 

-0,35

 

 

(95%-os CI)

(-0,91, -0,53)

 

(-0,52, -0,18)

 

p-érték

< 0,0001

 

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

LRM = Longitudinális ismételt mérések (Longitudinal repeated measures - a mentőkezeléselőtti értékek

felhasználásával).

 

 

 

 

 

 

N az olyan randomizált és kezelt betegek száma, akiknek a vizsgálat megkezdésekor és a vizsgálat megkezdése után

legalább 1 hatásossági vizsgálati eredményük volt.

A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga.

 

Saxa = szaxagliptin; dapa = dapagliflozin; met = metformin

A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya

A szaxagliptin plusz metforminhoz egyidejűleg hozzáadott dapagliflozinnal végzett vizsgálatban a 24. hétre 7,0% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya magasabb volt a dapagliflozin plusz szaxagliptin plusz metformin csoportban (38%) (95%-os CI [30,9, 45,1]), mint a placebo plusz szaxagliptin plusz metformin csoportban (12,4%) (95%-os CI [7,0, 17,9]). A 24. héten megfigyelt

HbA1c-re gyakorolt hatás az 52. hétig fennmaradt. A dapagliflozin plusz metforminhoz egyidejűleg hozzáadott szaxagliptinnel végzett vizsgálatban a 24. hétre 7,0% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya magasabb volt a szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban (35,3%) (95%-os CI [28,2, 42,2]), mint a placebo plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban (23,1%) (95%-os CI [16,9, 29,3]). A 24. héten megfigyelt HbA1c-re gyakorolt hatás az 52. hétig fennmaradt.

Testtömeg

Az egyidejű kezeléssel végzett vizsgálatban a testtömegben a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig bekövetkezett korrigált átlagos változás (kizárva a „mentő kezelés” utáni adatokat) -2,05 kg volt (95%-os CI [-2,52, -1,58]) az 5 mg szaxagliptin plusz 10 mg dapagliflozin plusz metformin csoportban, és -2,39 kg volt (95%-os CI [-2,87, -1,91]) a 10 mg dapagliflozin plusz metformin csoportban, miközben az 5 mg szaxagliptin plusz metformin csoportban nem volt változás (0,00 kg) (95%-os CI [-0,48, 0,49]).

Vérnyomás

A Qtern-kezelés a vizsgálat megkezdésétől a szisztolés vérnyomás -1,3 és -2,2 Hgmm közé eső, míg a diasztolés vérnyomás -0,5 és -1,2 Hgmm közé eső változását idézte elő, a Qtern enyhe diuretikus hatása révén. A mérsékelt vérnyomáscsökkentő hatás az idő múlásával konzisztens volt, és a 24. héten az összes terápiás csoportban hasonló számú betegnek volt a szisztolés vérnyomása < 130 Hgmm, vagy a diasztolés vérnyomása < 80 Hgmm.

Cardiovascularis biztonságosság

Dapagliflozin: A klinikai programban elvégezték a cardiovascularis események meta-analízisét. A klinikai programban a vizsgálat megkezdésekor a betegek 34,4%-ának az anamnaesisében volt cardiovascularis megbetegedés (a hypertoniát kivéve), és 67,9%-ának volt hypertoniája. A dapagliflozint a komparátorral összehasonlító relatív hazárd 0,79 volt (95%-os CI: 0,58, 1,07), ami azt jelzi, hogy ebben az analízisben a dapagliflozin a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nem járt a cardiovascularis kockázat emelkedésével. Cardiovascularis eredetű halálozást, myocardialis infarctust (MI) és stroke-ot észleltek, ezek relatív hazárdja 0,77 volt (95%-os CI: 0,54, 1,10).

A cukorbetegeknél szaxagliptin mellett regisztrált vascularis eredmények értékelése - thrombolysis myocardialis infarctusban (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction, SAVOR-vizsgálat)

A SAVOR egy cardiovascularis végpont vizsgálat volt, amit 16 492 olyan beteggel végeztek, akiknél a HbA1c ≥6,5% és <12% közé esett (12 959-nek igazolt cardiovascularis betegsége volt, míg 3533-nak csak többszörös kockázati tényezője), és akiket szaxagliptinre (n = 8280) vagy placebóra (n = 8212) randomizáltak, amit a HbA1c és a cardiovascularis kockázati tényezők helyi standard kezelésének kiegészítéseként adtak. A vizsgálati populációba tartoztak azok a ≥ 65 évesek (n = 8561) és

≥ 75 évesek (n = 2330), akiknek a veseműködése normális volt, vagy enyhe vesekárosodásban (n = 13 916), valamint közepesen súlyos (n = 2240) vagy súlyos (n = 336) vesekárosodásban szenvedtek.

Az elsődleges biztonságossági (non-inferioritás) és hatásossági (szuperioritás) végpont egy összetett végpont volt, ami az alábbi jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (MACE) valamelyikének az első megjelenéséig eltelt idő volt: cardiovascularis eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus vagy nem végzetes ischaemiás stroke.

Az átlagosan 2 éves követés után a vizsgálat teljesítette az elsődleges biztonságossági végpontját, igazolva, hogy a szaxagliptin a placebóhoz képest nem növeli a cardiovascularis kockázatot a 2-es típusú diabeteses betegeknél, ha azt a folyamatban lévő háttérkezelés kiegészítéseként adják.

A jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményekre (MACE) vagy az összmortalitásra vonatkozóan előnyt nem állapítottak meg.

A másodlagos összetett végpont egyik komponense, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció nagyobb arányban fordult elő a szaxagliptin csoportban (3,5%) mint a placebo-csoportban (2,8%), a placebónak kedvező nominális statisztikai szignifikanciával [HR = 1,27; (95%-os CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. A szaxagliptin-kezeléssel összefüggő, az emelkedett relatív kockázatra prediktív, klinikailag jelentős tényezőket nem sikerült egyértelműen beazonosítani. Azokat a betegeket, akiknél magasabb a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázata, tekintet nélkül az alkalmazott kezelésre, a szívelégtelenség ismert kockázati tényezői alapján azonosítani lehet, ilyenek például az anamnézisben a kezelés megkezdésekor már szereplő szívelégtelenség vagy beszűkült vesefunkció. Ugyanakkor azoknál a szaxagliptint kapó betegeknél, akiknek az anamnézisben a kezelés megkezdésekor már szívelégtelenség vagy beszűkült vesefunkció szerepelt, nem volt nagyobb az elsődleges vagy másodlagos összetett végpontok vagy az összmortalitás placebóhoz viszonyított relatív kockázata.

Egy másik másodlagos végpont, az összmortalitás aránya 5,1% volt a szaxagliptin-csoportban, és 4,6% a placebo-csoportban. A cardiovascularis eredetű halálozás kiegyenlített volt a terápiás csoportok között. A nem cardiovascularis eredetű halálozásban számszerű eltérés volt a placebóhoz (1,4%) viszonyítva, a szaxagliptin (1,8%) melletti több eseménnyel [HR = 1,27; (95%-os CI 1,00, 1,62); P = 0,051].

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Qtern vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: Összességében a szaxagliptin és a dapagliflozin független dózisaihoz képest a szaxagliptin és a dapagliflozin farmakokinetikai tulajdonságait nem befolyásolta klinikailag jelentős módon, amikor Qtern formájában adták.

Az alábbiak a Qtern farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik, kivéve, ha jelzésre kerül, hogy a bemutatott adatok a szaxagliptin vagy a dapagliflozin alkalmazásából származnak.

A Qtern 5 mg/10 mg tabletta és a külön-külön adott 5 mg szaxagliptin és 10 mg dapagliflozin tabletta bioekvivalenciáját egyetlen adag éhomra történő adását követően egészséges vizsgálati alanyoknál igazolták. A dapagliflozin és a szaxagliptin illetve fő metabolitjának farmakokinetikája hasonló volt egészséges személyeknél és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

A Qtern nagy zsírtartalmú étellel történő adása a dapagliflozin Cmax-át legfeljebb 35%-kal csökkentette, és a Tmax-át megközelítőleg 1,5 órával megnyújtotta, de az éhomi állapothoz képest nem változtatta meg az AUC-t. Ezeket a változásokat nem tartják klinikailag jelentősnek. Nem észlelték, hogy a táplálék hatással lenne a szaxagliptinre. A Qtern adható étellel vagy anélkül is.

Gyógyszerkölcsönhatások:

Szaxagliptin/dapagliflozin kombináció: A Qtern-nel és más gyógyszerekkel gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ilyen vizsgálatokat az egyes hatóanyagokkal végeztek.

Szaxagliptin: In vitro vizsgálatokban sem a szaxagliptin, sem annak fő bomlásterméke nem gátolta a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vagy 3A4, illetve nem indukálta a CYP1A2, 2B6, 2C9 vagy 3A4 enzimek működését.

Dapagliflozin: Az in vitro vizsgálatokban a dapagliflozin nem gátolta a citokróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, és nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Ezért a dapagliflozin várhatóan nem változtatja meg az ezen enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.

Felszívódás

Szaxagliptin: Éhomi állapotban per os adagolást követően a szaxagliptin gyorsan felszívódott, a szaxagliptin és fő metabolitja a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) sorrendben 2 órán és 4 órán belül érte el (Tmax). A szaxagliptin és fő metabolitjának Cmax- és AUC-értékei a szaxagliptin dózis növelésével arányosan emelkedtek, és ezt a dózis-arányosságot legfeljebb 400 mg-os dózisokig észlelték. A szaxagliptin egyszeri, per os 5 mg-os dózisát követően egészséges egyéneknél a szaxagliptin átlagos plazma AUC-értéke 78 ng·óra/ml, a fő metabolitjáé pedig 214 ng·óra/ml volt. A megfelelő plazma Cmax -értékek sorrendben 24 ng/ml és 47 ng/ml voltak. A szaxagliptin Cmax és

AUC esetén az intraindividuális variációs koefficiensek 12%-nál kisebbek voltak.

Dapagliflozin: Szájon át történő alkalmazást követően a dapagliflozin gyorsan és jól felszívódott. A dapagliflozin maximális plazmakoncentrációi (Cmax) az éhomi alkalmazást követően rendszerint 2 órán belül kialakultak. A dapagliflozin napi egyszeri 10 mg-os dózisai után a dapagliflozin geometriai átlag steady state Cmax- és AUCτ-értéke sorrendben 158 ng/ml és 628 ng·óra/ml volt. Egy 10 mg-os dózis alkalmazása után a dapagliflozin abszolút orális biohasznosulása 78%.

Eloszlás

Szaxagliptin: Humán szérumban a szaxagliptinnek és fő metabolitjának in vitro fehérjekötődése elhanyagolható. Ezért a betegségek különböző állapotaiban (pl. vese- vagy májkárosodás) fellépő vérfehérjeszint-változások feltehetőleg nem befolyásolják a szaxagliptin eloszlását. A szaxagliptin megoszlási térfogata 205 l volt.

Dapagliflozin: A dapagliflozin megközelítőleg 91%-a kötődik a fehérjékhez. A fehérjekötődés nem változott a különböző kórállapotokban (pl. beszűkült vese- vagy májműködés). A dapagliflozin dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos megoszlási térfogata 118 l volt.

Biotranszformáció

Szaxagliptin: A szaxagliptin biotranszformációját elsősorban a citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) mediálja. A szaxagliptin fő aktív metabolitja, az 5-OH-szaxagliptin szintén szelektív, reverzíbilis kompetitív DPP-4 inhibitor, fele olyan hatékony mint a szaxagliptin.

Dapagliflozin: A dapagliflozin nagymértékben metabolizálódik, elsősorban dapagliflozin 3-O-glükuroniddá, ami egy inaktív metabolit. Sem a dapagliflozin 3-O-glükuronid, sem más metabolitok nem járulnak hozzá a glükózszintcsökkentő hatáshoz. A dapagliflozin 3-O-glükuronid kialakulását az UGT1A9 mediálja, ez az enzim jelen van a májban és a vesékben is, és embernél a CYP-mediálta metabolizmus csak jelentéktelen kiürülési útvonal volt.

Elimináció

Szaxagliptin: A szaxagliptin átlagos plazma terminális felezési ideje (t1/2) 2,5 óra, fő metabolitjáé 3,1 óra, a plazma DPP-4 inhibició átlagos t1/2-értéke 26,9 óra. A szaxagliptin a vesén és a májon keresztül is eliminálódik. Egyszeri 50 mg-os 14C-szaxagliptin-dózist követően annak 24%-a szaxagliptin, 36%-a a fő metabolit formájában, valamint a teljes radioaktivitás 75%-a választódott ki a vizelettel. A szaxagliptin átlagos renális clearance-e (~230 ml/perc) nagyobb volt, mint az átlagos becsült glomerulus filtrációs ráta (~120 ml/perc), ami némi aktív renális kiválasztásra utal.

Dapagliflozin: A dapagliflozin átlagos terminális felezési ideje (t1/2) a plazmában 12,9 óra volt egészséges alanyoknál a dapagliflozin egyszeri 10 mg-os per os dózisát követően. Az intravénásan adott dapagliflozin átlagos teljes szisztémás clearance-e 207 ml/perc volt. A dapagliflozin és annak metabolitjai elsősorban a vizeletbe történő excretión keresztül eliminálódnak, amelyben kevesebb mint 2% a változatlan formájú dapagliflozin.

Linearitás

Szaxagliptin: A szaxagliptinnek és fő metabolitjának Cmax- és AUC-értékei a szaxagliptin dózissal arányosan növekedtek. Napi egyszeri ismételt adagolás során egyetlen dózisszintnél sem figyelték meg a szaxagliptinnek vagy fő metabolitjának az észrevehető akkumulációját. Tizennégy napon keresztül, napi egyszeri 2,5 mg-tól a 400 mg-ig terjedő szaxagliptin dózisok alkalmazása során a szaxagliptin és fő metabolitja clearance-ében nem észleltek sem dózis- sem időfüggőséget.

Dapagliflozin: A dapagliflozin-expozíció a 0,1 – 500 mg-os dózistartományban a dapagliflozin dózis növekedésének mértékével arányosan nőtt, és a farmakokinetikája a legfeljebb 24 hétig tartó, ismételt naponkénti adagolás mellett az idő múlásával nem változott.

Speciáli populációk

Beszűkült veseműködés

Szaxagliptin: Egyetlen szaxagliptin adag után a kreatinin-clearance alapján besorolt enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél (vagy végstádiumú vesebetegségben) a szaxagliptin átlagos AUC-értékei sorrendben 1,2-szer és legfeljebb 2,1-szer és 4,5-szer magasabbak voltak, mint az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyoknál mért AUC-értékek. Az 5-OH-szaxagliptin AUC-értékei szintén emelkedettek voltak. A veseműködés beszűkülésének mértéke nem befolyásolta a szaxagliptinnek vagy fő metabolitjának a Cmax-át.

Dapagliflozin: Dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 20 mg dapagliflozin 7 napig) a 2-es típusú diabetes mellitusban és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos mértékben beszűkült veseműködésű (iohexol plazma-clearance-szel meghatározva) betegeknél a dapagliflozin átlagos szisztémás expozíciója sorrendben 32%-kal, 60%-kal és 87%-kal volt magasabb, mint az egészséges veseműködésű, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A 24 órás, vizelettel történő steady state glükóz-excretio nagymértékben függött a veseműködéstől, és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, egészséges veseműködésű, vagy enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél sorrendben 85, 52, 18 és 11 g glükóz választódott ki naponta. A haemodialysis dapagliflozin-expozícióra gyakorolt hatása nem ismert.

Beszűkült májműködés

Szaxagliptin: Az enyhe (Child-Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) fokban beszűkült májműködésű betegeknél a szaxagliptin-expozíció sorrendben 1,1-szer, 1,4-szer és 1,8-szer volt magasabb, és a BMS-510849- (szaxagliptin metabolit) expozíció sorrendben 22%-kal, 7%-kal és 33%-kal volt alacsonyabb, mint amit egészséges májműködésű alanyoknál észleltek.

Dapagliflozin: Az enyhe vagy közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű (Child-Pugh A és

Bstádiumú) betegeknél a dapagliflozin átlagos Cmax és AUC-értéke sorrendben legfeljebb 12%-kal és 36%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontroll alanyoknál. Ezeket a különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek. A súlyosan beszűkült májműködésű (Child-Pugh

Cstádiumú) betegeknél a dapagliflozin átlagos Cmax és AUC-értéke sorrendben 40%-kal és 67%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontroll alanyoknál.

Idősek

Szaxagliptin: Idős (65-80 éves) betegeknél a szaxagliptin AUC-értéke kb. 60%-kal nagyobb volt, mint a fiatal (18-40 éves) betegeknél. Ezt nem tekintik klinikai szempontból jelentős különbségnek, ezért kizárólag az életkor alapján nem javasolt a szaxagliptin adagját módosítani.

Dapagliflozin: Csak az életkor alapján a legfeljebb 70 éves betegeknél nincs klinikailag jelentős expozíció-növekedés. Ugyanakkor a veseműködés életkorfüggő csökkenése miatt az expozíció növekedése várható. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy a 70 évnél idősebb betegek expozícióját illetően következtetést lehessen levonni.

Nemek

Szaxagliptin: Nőknél a szaxagliptin szisztémás expozíciós értékei megközelítőleg 25%-kal magasabbak voltak. Nem észlelték a szaxagliptin farmakokinetikai tulajdonságainak klinikailag jelentős különbségét férfiaknál és nőknél.

Dapagliflozin: A becslések szerint nőknél az átlagos dapagliflozin-AUCss megközelítőleg 22%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.

Rassz

Szaxagliptin: A rasszt nem azonosították a szaxagliptin és metabolitjai látszólagos clearance-ének statisztikailag szignifikáns kovariánsaként.

Dapagliflozin: Nem volt klinikailag jelentős különbség a szisztémás expozícióban a fehér, a fekete bőrű vagy az ázsiai rasszok között.

Testtömeg

Dapagliflozin: A testtömeg növekedésével a dapagliflozin-expozíció csökkenését észlelték. Ennek következtében az alacsonyabb testtömegű betegeknél valamelyest magasabb lehet az expozíció, és a magasabb testtömegű betegeknél valamelyest alacsonyabb lehet az expozíció. Ugyanakkor az expozícióban mutatkozó különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek.

Szaxagliptin: A testtömegnek csekély és klinikailag jelentős hatása nem volt a szaxagliptin-expozícióra. Nőknél a szaxagliptin szisztémás expozíciós értékei megközelítőleg 25%-kal magasabbak voltak, ezt a különbséget nem tartják klinikailag jelentősnek.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szaxagliptinnel vagy a dapagliflozinnal végzett hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási vagy karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Makákó majmoknál a szaxagliptin a perifériás területeken (farok, ujjak, herezacskó és/vagy orr) reverzíbilis bőrelváltozásokat (hegeket, kifekélyesedést és necrosist) okozott. A léziókat még nem okozó expozíció szintje (no effect level, NOEL) a napi 5 mg-os javasolt humán dózis (Recommended Human Dose, RHD) mellett kialakuló humán expozíció egyszerese a szaxagliptin, és kétszerese a fő metabolit esetében. A bőrelváltozások klinikai jelentősége nem ismert, és bőrelváltozásokat embernél nem észleltek.

A lépben, a nyirokcsomókban és a csontvelőben jelentkező, szövődménnyel nem járó, kismértékű, nem progresszív, immunrendszeri elváltozásokról, lymphoid hyperplasiáról számoltak be minden olyan állatfaj esetén, amelyet 7-szeres RHD-ről induló expozíciók mellett vizsgáltak.

A megfigyelhető hatást nem okozó szintnél nagyobb dózisokban adva, a szaxagliptin kutyáknál véres/nyákos székletürítéssel járó gastrointestinalis toxicitást, valamint enteropathiát okozott a javasolt humán dózis melletti humán expozíció 4-szeresénél a szaxagliptin, valamint a humán expocízió 2-szeresénél a fő metabolitja esetében. Az utódok testtömegére gyakorolt hatást nőstényeknél a 92., hímeknél a 120. posztnatális napig észlelték.

Reproduktív és fejlődési toxicitás

Toxicitás egyértelmű jeleivel járó nagy dózisok alkalmazásakor a szaxagliptin hatással volt a hím és nőstény patkányok fertilitására. A szaxagliptin patkányoknál vagy nyulaknál egyetlen vizsgált dózisban sem volt teratogén. Nagy dózisban a szaxagliptin patkányoknál a magzati medence csontosodásának csökkenését (fejlődésbeli visszamaradást), valamint csökkent magzati testtömeget (anyai toxicitás mellett) okozott, és a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetében a humán expozíció 303-szorosa, a fő metabolit esetében a humán expozíció 30-szorosa volt. Nyulaknál a szaxagliptin hatása a vázrendszert érintő kisebb elváltozásokra korlátozódott, amit csak anyai toxicitást okozó dózisok mellett észleltek (a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetében a humán expozíció 158-szorosa, a fő metabolit esetében a humán expozíció 224-szerese volt). Patkányokkal végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatokban a szaxagliptin anyai toxicitást okozó dózisokban a kölykök testtömegének csökkenését idézte elő, a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetében a humán expozíció 488-szorosa, a fő metabolit esetében a humán expozíció 45-szerese volt. Az utódok testtömegére gyakorolt hatást nőstényeknél a 92., hímeknél a 120. posztnatális napig észlelték.

A dapagliflozin elválasztott fiatal patkányoknak történő közvetlen adása, valamint a késői vemhesség (a humán terhesség második és harmadik trimeszterének megfelelő időszak, az emberi vesék érése) és szoptatás alatti indirekt alkalmazása mind az utódok vesemedencéi és renalis tubulusai kitágulásának megnövekedett incidenciájával és/vagy annak súlyosbodásával járt.

Egy fiatalkori vizsgálatban, ahol a dapagliflozint a posztnatális 21. naptól a posztnatális 90. napig közvetlenül adagolták fiatal patkányoknak, minden dózisszinten a vesemedencék és renalis tubulusok dilatációjáról számoltak be (a vesék tömegének dózisfüggő növekedésével és a vesék makroszkópos megnagyobbodásával). A kölyköknél vizsgált legalacsonyabb expozíciós dózis a maximális javasolt humán dózis ≥ 15-szöröse volt. A megközelítőleg 1 hónapos regenerációs időszak alatt a vesemedencék és a renalis tubulusok fiatal állatoknál észlelt dilatációja nem fejlődött vissza teljesen.

Vemhes patkányoknak a gesztáció 6. napjától a 21. posztnatális napjáig adagolták a dapagliflozint, és a kölyköket in utero, valamint a szoptatáson keresztül indirekt expozíciónak tették ki. A kezelt anyaállatok felnőtt utódainál a vesemedence tágulat emelkedett előfordulási gyakoriságát vagy súlyosabb formáját észlelték, jóllehet, csak a legmagasabb vizsgált dózis mellett (a dapagliflozin-expozíció az anyánál 1415-ször és az utódoknál 137-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek). Egy kiegészítő fejlődési toxicitási vizsgálat csak a kölykök testtömegének dózisfüggő csökkenésére korlátozódott, amit csak a napi ≥ 15 mg/kg-os dózis mellett észleltek (az expozíció az utódoknál ≥ 29-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek). Az anyai toxicitás csak a legmagasabb vizsgált dózis mellett volt nyilvánvaló, és csak a testtömeg és a táplálékfogyasztás átmeneti csökkenésére korlátozódott. A fejlődési toxicitásra vonatkozó, észlelhető mellékhatást még nem okozó szint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékeknél 19-szer magasabb anyai szisztémás expozícióval járt.

A nyulakkal végzett embrio-foetalis fejlődési vizsgálatokban a dapagliflozin semmilyen vizsgált dózisban nem okozott sem anyai, sem fejlődési toxicitást. A legmagasabb vizsgált dózis a javasolt maximális humán dózis melletti szisztémás expozíció 1191-szeresének felelt meg. Patkányoknál a dapagliflozin a maximális javasolt humán dózis akár 1441-szeresét elérő expozícióban nem okozott sem embriolethalitást, és nem volt teratogén sem.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Mikrokristályos cellulóz (E460i)

Kroszkarmellóz-nátrium (E468)

Vízmentes laktóz

Magnézium-sztearát (E470b)

Szilicium-dioxid fogászati célra (E551)

Filmbevonat

Polivinil-alkohol (E1203)

Makrogol 3350

Titán-dioxid (E171)

Talkum (E553b)

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

Jelölőfesték

Sellak

Indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

PA/Alu/PVC-Alu buborékcsomagolás

Kiszerelés: 14, 28 és 98 filmtabletta naptáros buborékcsomagolásban. Kiszerelés: 30 filmtabletta buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Svédország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1108/001 14 filmtabletta

EU/1/16/1108/002 28 filmtabletta

EU/1/16/1108/003 98 filmtabletta

EU/1/16/1108/004 30 filmtabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2016. július 15.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája