Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Quixidar (fondaparinux sodium) – Alkalmazási előírás - B01AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveQuixidar
ATC-kódB01AX05
Hatóanyagfondaparinux sodium
GyártóGlaxo Group Ltd.
Oldatos injekció.
Az oldat tiszta, színtelen folyadék.

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

 

ű

nt

Quixidar 1,5 mg/0,3 ml oldatos injekció, előretöltött fecskendőben.

 

 

 

 

 

 

 

2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

 

megsz

 

1,5 mg fondaparinux-nátrium előretöltött fecskendőnként (0,3 ml).

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

Segédanyag(ok): adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, és ezért lényegében nátrium-mentes.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

4.1.

Terápiás javallatok

hozatali

 

forgalomba

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzésére alsó végtagon végzett nagy ortopédsebészeti

műtéteken mint csípőtáji törés, nagy térdműtét vagy csípőízületi endoprotézis műtét, átesett betegek esetén.

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése hasi sebészeti műtéten átesett, a thromboembóliás szövődmények szempontjából nagy kockázatúnak ítélt betegek, úgy mint hasi tumorműtéten átesett betegek esetén (lásd 5.1 pont).

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése olyan - VTE szempontjából magas rizikójú -

orvosi kezelés alatt álló betegek esetén, akik akut betegség, mint például szívelégtelenség és/vagy akut légzési elégtelenség és/vagy akut fertőzés vagy gyulladás miatt mozgásképtelenek.

4.2. Adagolás és alkalmazás

Nagy ortopéd- vagy hasi sebészeti műtéten átesett betegek esetén

A fondaparinux ajánlott dózisa 2,5 mg subcutan injekcióban naponta egy alkalommal, műtét után alkalmazva.

Az első adagot 6 órával a műtéti seb zárása után kell beadni, miután meggyőződtünk arról, hogy a haemostasis helyreállt.

A kezelést a vénás thromboembolia-kockázatának megszűnéséig, rendszerint a beteg ambuláns kezelhetőségének megkezdéséig, a műtét után legalább 5-9 napon keresztül folytatni kell. A tapasztalatok azt mutatják, hogy a csípőtáji törés miatt műtött beteg VTE kockázata a műtét utáni 9. nap után is fennáll. Ezeknél a betegeknél megfontolásra érdemes a prolongált fondaparinux profilaxist további 24 napig (lásd 5.1 pont).

Az egyéni kockázat értékelés alapján a thromboemboliás szövődmények kialakulása szempontjából magas rizikójú belgyógyászati betegek esetén

A

gyógyszerkészítmény

 

A fondaparinux ajánlott dózisa 2,5 mg naponta egy alkalommal, subcutan injekcióban beadva.

ű

nt

 

Belgyógyászati kezelés alatt álló betegek esetén a klinikailag vizsgált kezelési időtartam 6-14 nap volt

(lásd 5.1 pont).

megsz

 

 

 

 

 

Speciális betegcsoportok

 

 

 

Műtéti beavatkozáson átesett betegek esetén az első fondaparinux injekció beadásának idejét

 

 

szigorúan be kell tartani a ≥ 75 éves betegeknél és/vagy < 50 kg testtömeg esetén és/vagy

 

 

vesekárosodás esetén, ha a kreatinin clearance 20-50 ml/perc között van.

 

 

 

engedélye

 

 

 

Az első fondaparinux injekciót nem szabad a műtéti sebzárást követő 6 órán belül beadni. Az injekciót csak a haemostasis helyreállása után szabad alkalmazni. (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás - A fondaparinux nem alkalmazható, ha a beteg kreatinin clearance-e < 20 ml/perc lásd 4.3 pont). Az adagot naponta egyszer 1,5 mg-ra kell csökkenteni, ha a beteg kreatinin clearance-e 20- 50 ml/perc közötti tartományban van (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance > 50 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra.

A fondaparinuxot mély subcutan injekció formájában kellhozatalibeadni a fekvő helyzetben lévő betegnek. A

Májkárosodás - Nem szükséges dózismódosítás. A fondaparinux alkalmazása fokozott óvatosságot igényel súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd. 4.4 pont).

Gyermekkor - A fondaparinux nem javallott 17 életév alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Az alkalmazás módja

forgalomba

 

beadás helyét váltogatni kell a jobb-és bal oldali anterolateralis és a jobb és bal oldali posterolateralis hasfal között. A hatóanyagvesztés elkerülése érdekében az előretöltött fecskendőből nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a beadás előtt. Az injekciós tűt annak teljes hosszában a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen kell beszúrni; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell.

A készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban.

4.3

gyógyszerkészítmény

Ellenjavallatok

-

a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

-

aktív, klinikailag jelentős vérzés;

-

akut bakteriális endocarditis;

-

súlyos (< 20 ml/perc kreatinin-clearance) vesekárosodás alapján.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A fondaparinux csak subcutan adható. Intramuscularisan nem szabad alkalmazni.

Vérzések

A fondaparinux óvatosan alkalmazható olyan betegekben, akiknél a vérzés fokozott rizikója áll fenn, mint veleszületett vagy szerzett vérzési zavarok (pl. thrombocytaszám < 50 000/mm3), aktív ulceratív gastrointestinalis betegség és friss intracranialis vérzés esetén, vagy közvetlenül agy-, gerinc- vagy szemműtétet követően és az alább leírt speciális betegcsoportokban.

A vérzési kockázatot esetleg növelő készítmények nem adhatók együtt fondaparinux-szal. Ilyen

készítmények a dezirudin, fibrinolytikumok, GP IIb/IIIa-receptor-antagonisták, heparin, heparinoidok

vagy alacsony molekulatömegű heparinkészítmények (LMWH). Szükség esetén K-vitamin-

A

 

antagonistákkal a 4.5 pontban leírtaknak megfelelően kell együtt alkalmazni. Más

ű

nt

 

thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszereket (acetilszalicilsav, dipiridamol, szulfinpirazon, tiklopidin vagy klopidrogel) és nemszteroid gyulladásgátlókat (NSAID) óvatosan kell alkalmazni. Amennyiben az együttadás elkerülhetetlen, rendszeres ellenőrzés szükséges.

Spinalis / Epiduralis anaesthesia

Nagy ortopédsebészeti műtéten átesett betegek esetén a fondaparinux adagolása során végzett spinalis és epiduralis anesztézia vagy lumbal punctio alkalmazásakor nem zárható ki spinalis vagy epidurális

 

engedélye

hematóma, mely hosszantartó vagy maradandó paralízist okozhat. Ezen ritka eseményekmegszkockázata

nőhet a műtétet követő epiduralis katéter vagy más, a hemosztázist befolyásoló

gyógyszerkészítmények alkalmazása esetén.

 

Idős betegek

Időskorban a vérzések kockázata fokozódik. Miután a korral általában a veseműködés csökken, idős betegekben a fondaparinux kiválasztása csökkenhet, és így a fondaparinux expozíciója növekszik. (lásd 5.2 pont). A fondaparinux óvatossággal alkalmazható idős betegekben (lásd 4.2 pont).

Alacsony testtömeg

Kevesebb mint 50 kg testtömegű betegekben a vérzések kockázatahozatali fokozódik. A testsúly csökkenésével együtt a fondaparinux eliminációja is csökken. A fondaparinux óvatossággal alkalmazható ezekben a betegekben (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Ismert, hogy a fondaparinux főleg a vesén keresztül választódik ki. Kevesebb mint 50 ml/perc kreatinin clearance-értékű betegek esetén a vérzés és a VTE fokozott kockázata áll fenn, ezek a betegek fokozott elővigyázatossággal kezelendők. (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont ). Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre az olyan betegekről, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb mint 30 ml/perc.

Súlyos májkárosodás

A fondaparinux adagjának módosítása nem szükséges, ugyanakkor alaposan mérlegelni kell a

fondaparinux használatát súlyosan májkárosodott betegekben, mivel az alvadási faktorok hiánya miatt megnőhet a vérzések kockázata (lásd 4.2. pont).

Heparin indukálta thrombocytopeniában szenvedő betegek

forgalomba

A fondaprinux nem kötődik a thrombocyta IV. faktorhoz és nem ad keresztreakciót a II-es típusú heparin indukálta thrombocytopeniában (HIT) szenvedő betegek szérumával. A fondaparinux hatékonyságát és biztonságosságát hivatalosan nem vizsgálták II-es típusú HIT betegek körében.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vérzés kockázata nő a fondaparinux és olyan készítmények együttes alkalmazása esetén, melyek növelhetik a vérzési rizikót (lásd 4.4 pont).

Oralis antikoagulánsok (warfarin), thrombocytaaggregáció-gátlók (acetilszalicilsav), nem szteroid gyulladáscsökkentők (piroxikám) és a digoxin nem befolyásolták a fondaparinux farmakokinetikáját. Az interakciós vizsgálatokban a fondaparinux dózisa (10 mg) nagyobb volt, mint amekkora a jelenlegi indikációk szerint javasolt. A fondaparinux az egyensúlyi koncentrációt elérve sem a warfarin INR-re kiváltott hatását, sem az acetilszalicilsav vagy piroxikám kezelések alatti vérzési időt, sem a digoxin farmakokinetikáját nem befolyásolta.

Utókezelés más antikoaguláns készítménnyel

Amennyiben az utókezelést heparinnal vagy alacsony molekulatömegű heparinkészítménnyel (LMWH) indítják, általános szabály, hogy az első injekciót az utolsó fondaparinux injekció beadása után egy nappal kell alkalmazni.

A

gyógyszerkészítmény

 

Amennyiben az utókezelés K-vitamin-antagonistával szükséges, a fondaparinux-kezelést a cél INR

nt

érték eléréséig kell folytatni.

ű

 

 

 

4.6 Terhesség és szoptatás

A fondaparinux terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. A limitált expozíció miatt az állatkísérletekből származó információ nem elegendő a terhességre, az embrio/foetalis fejlődésre, a szülésre és a posztnatális fejlődésre kifejtett hatás felméréséhez. A

engedélye

megsz

fondaparinux terhességben nem alkalmazható, kivéve ha az egyértelműen szükséges.

A fondaparinux kiválasztódik a patkány anyatejbe, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Fondaparinux kezelés alatt a szoptatás nem javasolt, bár nem valószínű, hogy a szoptatott gyermekben orálisan felszívódik.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez, és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre vonatkozóan.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A 2,5 mg fondaparinux biztonságosságát 9 napig kezelt,,hozatali3595 alsóvégtagi nagy ortopédsebészeti

műtéten átesett betegen, 327 - 1 hetes profilaktikus kezelésben, majd a csípőtáji törést helyreállító

műtét után további 3 hetes kezelésben részesülő - betegen, 1407 hasi sebészeti műtéten átesett és 9 szempontjából fokozott kockázatú, 14 forgalombanapig kezelt betegen vizsgálták.

napig kezelt betegen, valamint 425, orvosi kezelés alatt álló thromboembóliás szövődmény

A vizsgáló által jelentett, és a fondaparinux kezeléssel legalább valószínű ok-okozati összefüggésbe hozható nemkívánatos hatások, gyakoriság (nagyon gyakori: ≥ 1/10; gyakori: ≥ 1/100 - < 1/10; nem gyakori: ≥ 1/1000 - ≤ 1/100; ritka: ≥ 1/10 000 - ≤1/1000; nagyon ritka: ≤ 1/10 000) és szervrendszer szerinti osztályozásban, a súlyosság szempontjából csökkenő sorrendben feltüntetve. Ezeket a nemkívánatos hatásokat a műtéti és orvosi körülmények figyelembevételével kell értékelni.

A

gyógyszerkészítmény

 

Szervrendszer

Nemkívánatos hatások nagy

Nemkívánatos hatások orvosi

 

 

 

 

ű

MedDRA

alsóvégtagi ortopédsebészeti

kezelés alatt álló betegek eseténnt

 

 

műtéten és/vagy hasi sebészeti

 

 

 

műtéten átesett betegek esetén

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

Ritka: postoperativ sebfertőzés

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

Vérképzőszervi és

Gyakori: postoperativ

 

Gyakori: vérzés (haematoma,megsz

nyirokrendszeri betegségek

haemorrhagia, anaemia

 

haematuria, haemoptysis,

és tünetek

Nem gyakori: vérzés (orrvérzés,

fogínyvérzés

 

 

gastrointestinalis vérzés,

 

Nem gyakori: anaemia

 

 

haemoptysis, haematuria,

 

 

 

 

haematoma), thrombocytopenia,

 

 

 

purpura, thrombocythaemia,

 

 

 

vérlemezke rendellenesség,

 

 

 

coagulatiós zavar

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri betegségek

Ritka: allergiás reakció

 

 

és tünetek

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási

Ritka: hypokalaemia

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek

Ritka: szorongás, aluszékonyság,

 

és tünetek

forgó jellegű szédülés, szédülés,

 

 

 

forgalomba

hozatali

 

 

 

fejfájás, confusio

 

Ér betegségek és tünetek

Ritka: hypotensio

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Ritka: dyspnoea, köhögés

 

Nem gyakori: dyspnoea

mediastinalis betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

Nem gyakori: hányinger, hányás,

 

betegségek és tünetek

Ritka: hasi fájdalom, dyspepsia,

 

 

gyógyszerkészítmény

gastritis, székrekedés, hasmenés

 

 

 

 

 

 

 

 

Máj és, epebetegségek

Nem gyakori: emelkedett

 

 

illetve tünetek

májenzimek, rendellenes

 

 

 

 

májműködés

 

 

 

 

Ritka: bilirubinaemia

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet

Nem gyakori: bőrkiütés, viszketés

Nem gyakori: bőrkiütés, viszketés

betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

 

Általános tünetek, az

Nem gyakori: oedema, perifériás

Nem gyakori: mellkasi fájdalom

alkalmazás helyén fellépő

oedema, láz, sebváladékozás

 

reakciók

Ritka: mellkasi fájdalom,

 

 

 

 

fáradtság, hőhullám, lábfájás,

 

 

 

genitalis oedema, kipirulás,

 

 

 

syncope

 

 

 

 

 

Más vizsgálatokban, vagy a forgalomba hozatal után jelentettek intracranialis / intracerebralis és

retroperitonealis vérzéseket.

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek. ATC kód: B01AX05

4.9

Túladagolás

 

 

ű

nt

 

 

 

 

 

A fondaparinux alkalmazása az ajánlott dózis felett a vérzés kockázatának növekedéséhez vezethet. A

fondaparinuxnak nincs ismert antidotuma.

 

 

 

 

A túladagolással kapcsolatos vérzéses komplikációk esetén a kezelés felfüggesztése és a vérzés

 

 

elsődleges okának megállapítása szükséges. A megfelelő kezelés elkezdése, mint a sebészeti

 

 

haemostasis, vérpótlás, friss plazmatranszfúzió, plazmaferézis megfontolandó.

megsz

 

 

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

engedélye

 

 

 

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

 

 

 

 

 

 

 

Farmakodinámiás hatásokhozatali

A fondaparinux szintetikus, szelektív inhibitora az aktivált X-Faktornak (Xa). A fondaparinux antitrombotikus hatása az Xa-Faktornak az antitrombin III (ATIII) által mediált szelektív gátlásán alapszik. Az ATIII-hoz történő szelektív kötődéssel a fondaparinux (mintegy 300-szorosára) fokozza az ATIII meglévő Xa-Faktort neutralizáló képességét. Az Xa-Faktor neutralizációja megszakítja a véralvadási kaszkádot, és megakadályozza a trombinképződést és a thrombusképződést. Fondaparinux nem inaktiválja a trombint (aktivált II Faktor), és nincs hatással a thrombocytákra.

2,5 mg-os dózisban a fondaparinux nem befolyásolja a rutin koagulációs teszteket, mint az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTT), az aktivált alvadási időt (ACT) vagy a protrombinidőt (PT)/International Normalised Ratio (INR) tesztet a plazmában, sem a vérzési időt vagy a fibrinolitikus aktivitást.

A fondaparinux nem lép keresztreakcióba a heparin indukálta thrombocytopeniás betegek szérumával.

Klinikai vizsgálatok

forgalomba

 

Vénás thromboemboliás esemény (VTE) megelőzése a 9 napon át kezelt, alsó végtagon végzett

nagy ortopédsebészeti műtéten átesett betegeknél

A fondaparinuxszal végzett klinikai vizsgálatokat a fondaparinux hatékonyságának kimutatására tervezték a vénás thromboemboliás események (VTE) prevenciójában, pl. proximalis és distalis mélyvénás thrombosis (deep vein thrombosis, DVT) és pulmonalis embolia (PE), alsó végtagi nagy ortopédsebészeti műtétre kerülő betegekben, mint csípőtáji törés-, nagy térdműtét-, vagy csípőprotézis műtét. Több mint 8000 beteget (csípőtáji törés – 1711, csípőprotézis – 5829, nagy térdműtét – 1367) vizsgáltak a kontrollált II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban. A naponta 1-szer a műtétet követően 6-8 óra elteltével alkalmazott 2,5 mg fondaparinuxot hasonlították össze 40 mg enoxaparin kezeléssel naponta 1-szer 12 órával a műtétet megelőzően alkalmazva, vagy naponta 2-szer 30 mg enoxaparinnal, a műtét befejezését követően 12-24 órával kezdve a kezelést.

Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak az összesített értékelése alapján a posztoperatív 11. napig a kiértékelés szerint a fondaparinux az ajánlott dózisban alkalmazva a műtét típusától függetlenül, szignifikáns mértékben csökkentette a VTE rátát (54% -95% CI, 44%; 63%) az enoxaparinnal szemben. A vizsgálati végpontok többségét előretervezett venográfiával állapították meg, ezek többsége distalis DVT volt, de a proximalis DVT-ok incidenciája is szignifikánsan csökkent. A szimptómás VTE (a PE-t is tartalmazza) incidenciájában nem volt szignifikáns különbség a két

kezelési csoport között.

 

A

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol a műtét előtt 12 órával naponta 1-szer adott, és 40 mg

ű

nt

enoxaparint hasonlították össze az ajánlott dózisú fondaparinux-kezeléssel, a fondaparinux-szal kezelt betegek 2,8%-ban, az enoxaparinnal kezelt betegek 2,6%-ban észleltek súlyos vérzéses szövődményt.

Vénás thromboemboliás esemény (VTE) megelőzése a kezdeti 1 hetes profilaxis után, legfeljebb 24 napon át kezelt, csípőtörés miatti műtéten átesett betegeknél

Egy randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban csípőtöréses ortopédsebészeti műtét után, 737 beteg

engedélye

 

részesült 7 +/- 1 napig, naponta 1-szer alkalmazott 2,5 mg fondaparinux kezelésben. E periódusmegsz

végén

656 beteget randomizáltak a további 21 +/- 2 napig tartó, naponta 1-szer alkalmazott 2,5 mg fondaparinux kezelés vagy placebo csoportba. A placeboval összehasonlítva, fondaparinux szignifikáns csökkenést eredményezett a VTE összarányában [fondaparinux csoport: 3 beteg (1,4%) vs. placebo csoport: 77 beteg (35%)]. A regisztrált VTE események többsége (70/80) venográfiával igazolt aszimptómás DVT volt. A placebo csoportban jelentett két halálos PE-át is figyelembe véve, a fondaparinux szignifikáns csökkenést eredményezett a szimptómás VTE arányában is (DVT, és / vagy PE) [fondaparinux csoport: 1 beteg (0,3%) vs. placebo csoport: 9 (2,7%) beteg]. A 2,5 mg

fondaparinux csoportban 8 betegnél (2,4%), a placebo csoportban 2 betegnél (0,6%) figyeltek meg minden esetben a műtét helyén jelentkező, és nem halálos súlyos vérzést.

Egy kettős-vak klinikai vizsgálatban 2927 beteg randomizációhozatalialapján kapott 2,5 mg fondaparinuxot naponta egyszer, vagy 5000 NE dalteparint naponta egyszer – 2500 NE-et műtét előtt és első

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése hasi sebészeti műtéten átesett, a

thromboembóliás szövődmények szempontjából nagy kockázatúnak ítélt betegek, úgy mint hasi tumorműtéten átesett betegek esetén

injekcióként 2500 NE-et műtét után – 7 + 2 napig. A sebészeti beavatkozások főként vastagbél/rectalis, gyomor-, májműtétek, cholecystectomia vagy egyéb epeúti műtétek voltak. A betegek hatvankilenc százaléka rák miatt került műtétre. Urológiai (de nem vesét érintő) vagy

nagy alcsoportjában (a teljes betegpopulációforgalomba69%-a) a VTE aránya a fondaparinux csoportban 4,7% volt, ellentétben a dalteparin csoport 7,7%-ával.

nőgyógyászati műtéten, laparoszkópiás beavatkozáson vagy érsebészeti műtéten átesett betegeket nem vontak be a vizsgálatba.

Ebben a vizsgálatban a teljes VTE (total VTE) előfordulása a fondaparinux csoportban 4,6%

(47/1027), míg a a dalteparin csoportban 6,1% (62/1021) volt: esélyhányados (odds ratio) csökkenés [95% CI] = -28,5% [-49,7%, 9,5%]. A teljes VTE aránya a két kezelési csoportban főleg az

aszimptómás distalis DVT csökkenése miatt különbözött, azonban ez a különbség statisztikailag nem

volt szignifikáns. A szimptómás DVT előfordulása hasonló volt a kezelt csoportokban: 6 beteg (0,4%)

a fondaparinux csoportban vs 5 beteg (0,3%) a dalteparin csoportban. A tumorműtéten átesett betegek

Súlyosabb vérzést a fondaparinux csoport betegeinek 3,4%-ánál, és a dalteparin csoport betegeinek 2,4%-ánál észleltek.

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése orvosi kezelés alatt álló, akut betegség következtében csökkent mozgásképességű és így thromboemboliás szövődmények szempontjából nagy kockázatú betegek esetén

Egy kettős-vak, randomizált klinikai vizsgálatban 839 beteg 6-14 napon keresztül részesült naponta 1- szer 2,5 mg fondaparinux vagy placebo kezelésben. A vizsgálatban olyan, akut betegségben szenvedő, orvosi kezelés alatt álló, 60 év fölötti betegek vettek részt, akik a NYHA szerinti III/IV-es súlyossági fokú pangásos szívelégtelenség és/vagy akut légzési elégtelenség és/vagy akut fertőzéses vagy gyulladásos betegség miatt kerültek kórházba és akiket betegségük legalább 4 napon keresztül ágyhoz kötött. A fondaparinux szignifikánsan csökkentette a VTE teljes előfordulási gyakoriságát a placebóval összehasonlítva [18 beteg (5,6%) vs 34 beteg (10,5%)]. A legnagyobb arányban előforduló esemény az aszimptomatikus, distalis DVT volt. A fondaparinux az igazolt, halálos PE előfordulási

gyakoriságát [0 beteg (0,0%) vs 5 beteg (1,2%)] is szignifikánsan csökkentette. Súlyos vérzéses

szövődményt mindegyik csoportban 1 betegnél (0,2%) tapasztaltak.

A

gyógyszerkészítmény

 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

ű

nt

 

 

 

Felszívódás

Subcutan alkalmazás után fondaparinux teljesen és gyorsan felszívódik

(abszolút biohasznosulás 100%). A fondaparinux 2,5 mg subcutan injekció egyszeri beadása után egészséges fiatal önkéntesekben a plazma csúcskoncentráció (átlagos Cmax = 0,34 mg/l) 2 óra múlva alakul ki. Az átlagos Cmax érték felét a plazmakoncentráció a beadást követően 25 perc múlva érte el.

engedélye

megsz

Idős, egészséges egyénekben, 2-8 mg subcutan dózisban adva a fondaparinux lineáris

farmakokinetikát mutat. Napi egyszeri alkalmazást követően 3-4 nap múlva alakulnak ki az egyensúlyi plazmakoncentrációk, miközben a Cmax és AUC 1,3-szorosára emelkedik.

A becsült átlagos (CV%) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterek 2,5 mg fondaparinux napi 1-szeri alkalmazása során csípőprotézis műtéten átesett betegben: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (óra) – 2,8 (18%) és Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Csípőtáji töréses betegekben előrehaladott életkorukból kifolyólag, a fondaparinux egyensúlyi plazmakoncentrációi a következők: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%) és Cmin (mg/l)

– 0,19 (58%).

Megoszlás

A fondaparinux megoszlási térfogata kicsi (7-11 liter). In vitro, a fondaparinux nagymértékben és specifikusan, a plazma koncentráció szintjétől függő mértékben kötődik az antithrombin fehérjéhez (0,5-2 mg/l koncentráció esetén 98,6% - 97%-ban). A fondaparinux nem kötődik szignifikáns mértékben más plazmafehérjékhez, ideértve a 4-es thrombocytafaktort (PF4) is.

Mivel a fondaparinux nem kötődik szignifikáns mértékben az ATIII kívül más plazmafehérjékhez,

forgalomba

történő interakció.

nem várható a fehérjekötés leszorításából adódó más gyógyszerkészítménnyelhozatali

Metabolizmus

Bár nincs teljes körűen kivizsgálva, jelenleg nincs bizonyíték a fondaparinux metabolizmusára, és főként nincs bizonyíték az aktív metabolitok képződésére.

In vitro, a fondaparinux nem gátolja a CYP450 enzimeket (CYP1A2, CYP2A6 , CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4). In vivo, ezért nem várható a fondaparinux interakciója más gyógyszerkészítményekkel a CYP-mediálta metabolizmus gátlásán keresztül.

Kiválasztás/elimináció

Az eliminációs felezési idő (t1/2) megközelítőleg 17 óra fiatal egészséges önkéntesekben és megközelítőleg 21 óra egészséges idős egyénekben. A vese 64-77%-ban változatlan formában választja ki a fondaparinux-ot.

Speciális betegcsoportok:

Gyermekek - Ebben a populációban nem vizsgálták a fondaparinuxot.

Idős betegek - A vesefunkció csökkenhet az életkorral, így időskorban csökkenhet a fondaparinux kiválasztása. 75 évesnél idősebb, ortopédsebészeti beavatkozásban részesülő betegekben a becsült plazma clearance 1,2 - 1,4-szer kevesebb, mint a < 65 éves betegekben.

Vesekárosodás - Enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin clearance 50 és 80 ml/perc között) a plazma- clearance 1,2 - 1,4-szer kevesebb a nem károsodott vesefunkciójú betegekhez hasonlítva (kreatinin- clearance > 80 ml/perc), és átlagban 2-szer alacsonyabb közepes vesekárosodás esetén (kreatinin- clearance 30-50 ml/perc). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a plazma-

clearance megközelítőleg 5-ször alacsonyabb, mint nem károsodott veseműködés esetén. A terminális

felezési idő értéke 29 óra volt közepes és 72 óra súlyos vesekárosodás esetén.

A

gyógyszerkészítmény

 

Nemek - Nemek tekintetében nem volt különbség a testtömeghez illesztett adagolás alkalmazása

ű

nt

esetén.

 

Rasszok - Az emberi rasszok közötti farmakokinetikai különbséget prospektív módon nem vizsgálták.

plazma clearance tekintetében az ortopédiai műtéten átesett fekete bőrű és kaukázusi betegekmegszközött.

Ugyanakkor az ázsiai (japán) egészséges önkéntesekben nem tapasztaltak eltérést a farmakokinetikai

paraméterekben az egészséges kaukázusi egyénekhez viszonyítva. Hasonlóan, nem volt különbség a

Testömeg - A testtömeggel emelkedik a fondaparinux plazma clearance-e (9%-os növekedés 10 kg- onként).

Májkárosodás - Nem vizsgálták a fondaparinux farmakokinetikáját májkárosodásban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent

különleges veszélyt az emberre. A reprodukciós toxicitásra vonatkozó állatkísérletek a korlátozott

expozíció miatt nem kielégítőek.

 

engedélye

 

 

6.

 

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

hozatali

6.1

 

Segédanyagok felsorolása

 

Nátrium-klorid

 

Injekcióhoz való víz

 

 

Sósav

 

 

 

Nátrium-hidroxid

 

 

6.2

 

Inkompatibilitások

 

 

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3

 

Felhasználhatósági időtartam

 

2 év

 

forgalomba

 

 

 

 

6.4

 

Különleges tárolási előírások

 

 

Nem fagyasztható.

 

 

6.5

 

Csomagolás típusa és kiszerelése

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

27-es, 12,7 mm hosszú tűvel és brómbutil vagy klórbutil elastomer dugattyúval ellátott I típusú (1 ml)

üveghenger.

 

 

A Quixidar-t 2, 7, 10 és 20 db sárga automata biztonsági rendszerrel ellátott előretöltött, fecskendőben forgalmazzák. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az előretöltött fecskendőben lévő subcutan injekciót a hagyományos fecskendőhöz hasonlóan kell alkalmazni.

A

 

Az oldat esetleges elszíneződéséről, mint a parenterális oldatok esetében, mindig felhasználásuk előnt

tt

vizuális módon meg kell győződni.

 

 

 

ű

 

 

 

 

 

 

 

Az öninjekciózást illetően a Betegtájékoztató ad felvilágosítást.

 

 

 

 

A Quixidar előretöltött fecskendő tűvédő rendszerét automatikus biztonsági rendszerrel látták el az

 

injekciózás utáni, tű által okozott sérülések elkerülése érdekében.

 

megsz

 

 

 

 

 

 

 

 

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások

 

szerint kell végrehajtani.

 

 

 

 

 

7.

A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

 

 

 

Glaxo Group Ltd

 

engedélye

 

 

 

Greenford

 

 

 

 

Middlesex

hozatali

 

 

 

UB6 0NN

 

 

 

 

 

 

 

Nagy-Britannia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8.A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/02/207/005-008

forgalomba

 

 

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

 

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 21.

Az utolsó megújítás dátuma:

 

 

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 

gyógyszerkészítmény

 

 

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján

(http://www.emea.europa.eu/.) található.

 

A

 

 

 

 

 

Oldatos injekció.
Az oldat tiszta, színtelen folyadék.

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

 

 

ű

nt

 

 

 

Quixidar 2,5 mg/0,5 ml oldatos injekció, előretöltött fecskendőben.

 

megsz

 

2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

 

 

 

 

2,5 mg fondaparinux-nátrium előretöltött fecskendőnként (0,5 ml).

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

Segédanyag(ok): adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, és ezért lényegében nátrium-mentes.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzésérehozatalialsó végtagon végzett nagy ortopédsebészeti

orvosi kezelés alatt álló betegek esetén,forgalombaakik akut betegség, mint például szívelégtelenség és/vagy akut légzési elégtelenség és/vagy akut fertőzés vagy gyulladás miatt mozgásképtelenek.

műtéteken mint csípőtáji törés, nagy térdműtét vagy csípőízületi endoprotézis műtét, átesett betegek esetén.

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése hasi sebészeti műtéten átesett, a

thromboembóliás szövődmények szempontjából nagy kockázatúnak ítélt betegek, úgy mint hasi tumorműtéten átesett betegek esetén (lásd 5.1 pont).

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése olyan - VTE szempontjából magas rizikójú -

Instabil angina vagy ST-elevatióval nem járó myocardialis infarctus (UA/NSTEMI) kezelése olyan betegeknél, akiknél sürgős (120 percen belüli) invazív kezelés (PCI) nem javallt (lásd 4.4 és 5.1 pont).

ST - elevatióval járó myocardialis infarctus (STEMI) kezelése olyan betegeknél, akiket thrombolytikumokkal kezelnek, vagy akik kezdetben nem kapnak egyéb reperfúziós kezelést.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Nagy ortopéd- vagy hasi sebészeti műtéten átesett betegek esetén

A fondaparinux ajánlott dózisa 2,5 mg subcutan injekcióban naponta egy alkalommal, műtét után alkalmazva.

Az első adagot 6 órával a műtéti seb zárása után kell beadni, miután meggyőződtünk arról, hogy a haemostasis helyreállt.

A kezelést a vénás thromboembolia kockázatának megszűnéséig, rendszerint a beteg ambuláns kezelhetőségének megkezdéséig, a műtét után legalább 5-9 napon keresztül folytatni kell. A

tapasztalatok azt mutatják, hogy a csípőtáji törés miatt műtött beteg VTE kockázata a műtét utáni 9.

A

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

nt

nap után is fennáll. Ezeknél a betegeknél megfontolásra érdemes a prolongált fondaparinux profilaxist

további 24 napig (lásd 5.1 pont).

megsz

ű

 

 

 

 

 

 

Az, egyéni kockázat értékelés alapján a thromboemboliás szövődmények kialakulása szempontjából magas rizikójú belgyógyászati betegek esetén

A fondaparinux ajánlott dózisa 2,5 mg naponta egy alkalommal, subcutan injekcióban beadva. Belgyógyászati kezelés alatt álló betegek esetén a klinikailag vizsgált kezelési időtartam 6-14 nap volt (lásd 5.1 pont).

Instabil angina/ST- elevatióval nem járó myocardialis infarctus (UA/NSTEMI) kezelése

A fondaparinux ajánlott adagja 2,5 mg naponta egyszer, subcutan injekcióban alkalmazva. A kezelést a diagnózis felállítása után a lehető leghamarabb el kell kezdeni, és legfeljebb 8 napig, illetve a kórházból történő elbocsájtásig folytatni kell, ha arra korábban kerül sor.

Ha a betegen percutan coronaria beavatkozást (PCI) hajtanak végre, nem frakcionált heparint (UFH) kell alkalmazni a PCI ideje alatt, a helyi gyakorlat szerint, figyelembe véve a betegnél a vérzés esetleges kockázatát, beleértve a fondaparinux utolsó adagjának beadása óta eltelt időt is (lásd 4.4

ST - elevatióval járó myocardialis infarctus (STEMI) kezelése

pont). Klinikai szempontok alapján kell megítélni, mikor indítható újra a subcutan fondaparinux a

 

 

engedélye

vezető katéter eltávolítása után. A pivotális UA/NSTEMI klinikai vizsgálatban a fondaparinux-

kezelést leghamarabb 2 órával a vezető katéter eltávolítása után indították újra.

folytatni kell, ha arra korábban kerül sor.

hozatali

 

A fondaparinux ajánlott adagja 2,5 mg naponta egyszer. Az első fondaparinux adagot intravénásan, a következő dózisokat pedig subcutan injekcióban kell adni. A kezelést a diagnózis felállítása után a lehető leghamarabb el kell kezdeni, és legfeljebb 8 napig, illetve a kórházból történő elbocsájtásig

Ha a betegen nem elsődleges PCI-t hajtanak végre, nem frakcionált heparint (UFH) kell alkalmazni a PCI ideje alatt, a helyi gyakorlat szerint, figyelembe véve a betegnél a vérzés esetleges kockázatát, beleértve a fondaparinux utolsó adagjának beadása óta eltelt időt is (lásd 4.4 pont). Klinikai szempontok alapján kell megítélni, mikor indítható újra a subcutan fondaparinux a vezető katéter eltávolítása után. A pivotális STEMI klinikai vizsgálatban a fondaparinux-kezelést leghamarabb 3 órával a vezető katéter eltávolítása után indították újra.

STEMI-ben vagy UA/STEMI-ben szenvedő, coronaria bypass graft (CABG) műtétre kerülő betegek

lehetőleg ne kapjanak fondaparinuxot a beavatkozás előtti 24 órában, műtét után pedig 48 óra

elteltével indítható újra a kezelés.

forgalomba

 

Speciális betegcsoportok:

VTE megelőzése műtéti beavatkozás után

Műtéti beavatkozáson átesett betegek esetén az első fondaparinux injekció beadásának idejét szigorúan be kell tartani a ≥ 75 éves betegeknél és/vagy < 50 kg testsúly esetén és/vagy vesekárosodás esetén, ha a kreatinin clearance 20-50 ml/perc között van.

Az első fondaparinux injekciót nem szabad a műtéti sebzárást követő 6 órán belül beadni. Az injekciót csak a haemostasis helyreállása után szabad alkalmazni. (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

VTE megelőzése -A fondaparinux nem alkalmazható, ha a beteg kreatinin-clearance-e <20

 

ml/perc (lásd 4.3 pont). Az adagot naponta egyszer 1,5 mg-ra kell csökkenteni, ha a beteg

 

kreatinin-clearance-e 20-50 ml/perc közötti tartományban van(lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe

 

vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance > 50 ml/perc) nincs szükség

 

dózismódosításra.

A

gyógyszerkészítmény

 

4.3 Ellenjavallatok

UA/NSTEMI és STEMI kezelése – A fondaparinux nem alkalmazható olyan betegeknél,

ű

nt

 

akikben a kreatinin-clearance érték 20 ml/perc alatti (lásd 4.3 pont). Ha a beteg kreatinin--

 

 

clearance értéke 20 ml/perc felett van, dóziscsökkentés nem szükséges.

 

 

Májkárosodás - Nem szükséges dózismódosítás. A fondaparinux alkalmazása fokozott óvatosságot

 

igényel súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd. 4.4 pont).

 

 

 

 

engedélye

 

 

Gyermekkor - A fondaparinux nem javallott 17 életév alatti gyermekek számára a biztonságosságramegsz

és

a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

 

 

 

Az alkalmazás módja

 

 

 

Subcutan alkalmazás

 

 

 

A fondaparinuxot mély subcutan injekció formájában kell beadni a fekvő helyzetben lévő betegnek. A beadás helyét váltogatni kell a jobb-és bal oldali anterolateralis és a jobb és bal oldali posterolateralis hasfal között. A hatóanyagvesztés elkerülése érdekében az előretöltött fecskendőből nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a beadás előtt. Az injekciós tűt annak teljes hosszában a hüvelyk- és

mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen kell beszúrni; a bőrredőt a beadás során végig tartani

kell.

 

hozatali

 

 

Intravénás alkalmazás (első adag csak STEMI indikáció esetén)

 

Intravénás alkalmazásra a meglévő intravénás kanült kell használni, vagy közvetlenül, vagy egy kis

 

térfogatú (25 vagy 50 ml) 0,9%-os sóoldatot tartalmazó infúziós oldatban. A gyógyszervesztés

-

elkerülése érdekében, ,az előretöltött fecskendő használata esetén a fecskendőből nem kell

 

aktív, klinikailag jelentős vérzés;forgalomba

 

eltávolítani a légbuborékot. A teljes gyógyszermennyiség beadása érdekében Az intravénás kanült az injekció beadása után sóoldattal jól át kell öblíteni,. Kis térfogatú infúzióban történő beadás esetén az infúziót 1-2 perc alatt kell beadni.

A készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban.

-

a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

-

gyógyszerkészítmény

akut bakteriális endocarditis;

-

súlyos (<20 ml/perc kreatinin-clearance) vesekárosodás alapján.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A fondaparinuxot tilos intramuscularisan alkalmazni.

Vérzések

A fondaparinux óvatosan alkalmazható olyan betegekben, akiknél a vérzés fokozott rizikója áll fenn, mint veleszületett vagy szerzett vérzési zavarok (pl. thrombocytaszám <50 000/mm3), aktív ulceratív gastrointestinalis betegség és friss intracranialis vérzés esetén, vagy közvetlenül agy-, gerinc- vagy szemműtétet követően és az alább leírt speciális betegcsoportokban.

A VTE megelőzésére szolgáló, a vérzési kockázatot esetleg növelő készítmények nem adhatók együtt fondaparinux-szal. Ilyen készítmények a dezirudin, fibrinolytikumok, GP IIb/IIIa-receptor- antagonisták, heparin, heparinoidok vagy alacsony molekulatömegű heparinkészítmények (LMWH). Szükség esetén K-vitamin-antagonistákkal a 4.5 pontban leírtaknak megfelelően kell együtt alkalmazni. Más thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszereket (acetilszalicilsav, dipiridamol,

A

 

szulfinpirazon, tiklopidin vagy klopidrogel) és nemszteroid gyulladásgátlókat (NSAID) óvatosan kell

alkalmazni. Amennyiben az együttadás elkerülhetetlen, rendszeres ellenőrzés szükséges.

ű

nt

 

UA/NSTEMI és STEMI kezelésére a fondaparinux-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik

egyidejűleg más, a vérzési kockázatot növelő szereket is kapnak (mint a GPIIb/IIIa-gátlók vagy a

 

thrombolytikumok.

 

 

PCI és a vezető katéter trombózis kockázatamegsz

STEMI-ben szenvedő, elsődleges PCI beavatkozáson áeső betegek esetében nem ajánlott a fondaparinux alkalmazása a PCI előtt és alatt. Hasonlóképpen, UA/NSTEMI-ben és STEMI-ben szenvedő, életveszélyes állapotuk miatt sürgős revascularisatiót igénylő betegek esetében sem ajánlott a fondaparinux alkalmazása a PCI előtt és alatt. Ezeknek a betegeknek refrakter vagy rekurrens anginájuk van, amelyhez dinamikus ST -eltérés, szívelégtelenség, életveszélyes arrhythmia és haemodinamikai instabilitás társul.

UA/NSTEMI-ben és STEMI-ben szenvedő, nem elsődleges PCI beavatkozáson átmenő betegek esetében nem ajánlott a fondaparinux egyedüli antikoagulánsként történő alkalmazása a PCI alatt,

ezért a helyi gyakorlat szerint UFH-t kell adni, (lásd 4.2 pont).

engedélye

6 órával az utolsó fondaparinux adag után végezték el a nemhozatalielsődleges PCI-t, az UFH átlagos adagja 5000 NE volt, a nagyobb vérzések előfordulása pedig 4,1% (2/49).

Kevés az adat UFH használatára vonatkozóan nem elsődleges PCI beavatkozáson átmenő, fondaparinuxszal kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél 6-24 órával az utolsó fondaparinux adag után végezték el a nem elsődleges PCI-t, az UFH átlagos adagja 8000 NE

volt, a nagyobb vérzések előfordulása pedig 2% (2/98). Azoknál a betegeknél, akiknél kevesebb mint

hematóma, mely hosszantartó vagy maradandóforgalombaparalízist okozhat. Ezen ritka események kockázata nőhet a műtétet követő epiduralis katéter vagy más, a hemosztázist befolyásoló

Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy alacsony a a vezető katéterben kialakuló trombus kockázata,

de a kontroll-csoporthoz képestfokozott azoknál a betegeknél, akik a PCI alatt csak fondaparinuxot

kaptak antikoagulánsként. UA/NSTEMI-ben végzett nem elsődleges PCI esetén a gyakoriság 1,0% vs.

0,3% (fondaparinux vs. enoxaparin), STEMI-ben végzett elsődleges PCI esetén pedig 1,2% vs 0% (fondaparinux vs. kontroll).

Spinalis / Epiduralis anaesthesia

Nagy ortopédsebészeti műtéten átesett betegek esetén a Quixidar adagolása során végzett spinalis és

epiduralis anesztézia vagy lumbal punctio alkalmazásakor nem zárható ki spinalis vagy epidurális

gyógyszerkészítmények alkalmazása esetén.

Idős betegek

Időskorban a vérzések kockázata fokozódik. Miután a korral általában a veseműködés csökken, idős betegekben a fondaparinux kiválasztása csökkenhet, és így a fondaparinux expozíciója növekszik. (lásd 5.2 pont). A fondaparinux óvatossággal alkalmazható idős betegekben (lásd 4.2 pont).

Alacsony testtömeg

Kevesebb mint 50 kg testtömegű betegekben a vérzések kockázata fokozódik. A testtömeg csökkenésével együtt a fondaparinux eliminációja is csökken. A fondaparinux óvatossággal alkalmazható ezekben a betegekben (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Ismert, hogy a fondaparinux főleg a vesén keresztül választódik ki..

VTE megelőzése - Kevesebb mint 50 ml/perc kreatinin-clearance-értékű betegek esetén a vérzés

 

és a VTE fokozott kockázata áll fenn, ezek a betegek fokozott elővigyázatossággal kezelendők

A

gyógyszerkészítmény

 

(lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Korlátozott mennyiségű klinikai adat van olyan betegekről, akiknek a

kreatinin-clearance-e kevesebb mint 30 ml/perc.

nt

UA/NSTEMI és STEMI kezelése - UA/NSTEMI és STEMI kezelésével kapcsolatbanmegszkorlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a naponta egyszeri 2,5 mg fondaparinux alkalmazásáról

olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke 20-30 ml/perc között van. Ezért az orvosnak kell eldöntenie, hogy a kezelés haszna meghaladja-e a kockázatot (lásd 4.2 pont és 4.3 pont).űSúlyos májkárosodás

A fondaparinux adagjának módosítása nem szükséges, ugyanakkor alaposanengedélyemérlegelni kell az

Quixidar használatát súlyosan májkárosodott betegekben, mivel az alvadási faktorok hiánya miatt megnőhet a vérzések kockázata (lásd 4.2 pont).

Heparin indukálta thrombocytopeniában szenvedő betegek

A fondaprinux nem kötődik a thrombocyta IV. faktorhoz és nem ad keresztreakciót a II-es típusú heparin indukálta thrombocytopeniában (HIT) szenvedő betegek szérumával. A fondaparinux hatékonyságát és biztonságosságát hivatalosan nem vizsgálták II-es típusú HIT betegek körében.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vérzés kockázata nő a fondaprinux és olyan készítmények együttes alkalmazása esetén, melyek növelhetik a vérzési rizikót (lásd 4.4 pont).

Oralis antikoagulánsok (warfarin), thrombocytaaggregáció-gátlók (acetilszalicilsav) nem szteroid

gyulladáscsökkentők (piroxikám) és a digoxin nem befolyásolja a fondaprinux farmakokinetikáját. Az

hozatali

interakciós vizsgálatokban a fondaprinux dózisa (10 mg) nagyobb volt, mint amekkora a jelenlegi

indikációk szerint javasolt. A fondaprinux az egyensúlyi koncentrációt elérve sem a warfarin INR-re kiváltott hatását, sem az acetilszalicilsav vagy piroxikám kezelések alatti vérzési időt, sem a digoxin farmakokinetikáját nem befolyásolta.

Utókezelés más antikoaguláns készítménnyel

Amennyiben az utókezelést heparinnal vagy alacsony molekulatömegű heparinkészítménnyel (LMWH) indítják, általános szabály, hogy az első injekciót az utolsó fondaprinux injekció beadása után egy nappal kell alkalmazni.

Amennyiben az utókezelés K-vitamin-antagonistával szükséges, a fondaparinux-kezelést a cél INR

érték eléréséig kell folytatni.

forgalomba

 

4.6 Terhesség és szoptatás

A fondaparinux terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. A limitált expozíció miatt az állatkísérletekből származó információ nem elegendő a terhességre, az embrio/foetalis fejlődésre, a szülésre és a posztnatális fejlődésre kifejtett hatás felméréséhez. A fondaparinux terhességben nem alkalmazható, kivéve ha az egyértelműen szükséges.

A fondaparinux kiválasztódik a patkány anyatejbe, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Fondaparinux kezelés alatt a szoptatás nem javasolt, bár nem valószínű, hogy a szoptatott gyermekben orálisan felszívódik.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez, és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre vonatkozóan.

A

gyógyszerkészítmény

 

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

ű

nt

 

A 2,5 mg fondaparinux biztonságosságát értékelték:

 

 

 

- 9 napig kezelt, 3595 alsóvégtagi nagy ortopédsebészeti műtéten átesett betegen

 

 

- 327 - 1 hetes profilaktikus kezelésben, majd a csípőtáji törést helyreállító műtét után további 3

 

hetes kezelésben részesülő - betegen

 

 

- 1407 hasi sebészeti műtéten átesett és 9 napig kezelt betegen

- 425, belgyógyászati, thromboembóliás szövődmény szempontjából fokozott kockázatú, 14 napig

kezelt betegen

 

engedélye

megsz

- 10 057 betegen, akik UA vagy NSTEMI ACS kezelésben részesültek

 

- 6036 betegen, akik STEMI ACS kezelésben részesültek.

 

 

VTE megelőzése esetén

a vizsgáló által jelentett, és a fondaparinux kezeléssel legalább valószínű ok-

okozati összefüggésbe hozható nemkívánatos hatások, gyakoriság (nagyon gyakori: 1/10; gyakori: 1/100 - < 1/10; nem gyakori: 1/1000 - ≤ 1/100; ritka: 1/10 000 - ≤1/1000; nagyon ritka: ≤ 1/10 000) és szervrendszer szerinti osztályozásban, a súlyosság szempontjából csökkenő sorrendben feltüntetve. Ezeket a nemkívánatos hatásokat a műtéti és orvosi körülmények figyelembevételével kell értékelni.

 

 

forgalomba

hozatali

 

gyógyszerkészítmény

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nt

Szervrendszer

Nemkívánatos hatások nagy

Nemkívánatos hatások orvosiű

 

MedDRA

alsóvégtagi ortopédsebészeti

kezelés alatt álló betegek esetén

 

 

műtéten és/vagy hasi sebészeti

 

 

 

 

 

műtéten átesett betegek esetén

 

 

 

 

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

Ritka: postoperativ sebfertőzés

engedélye

megsz

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

Gyakori: postoperativ

Gyakori: vérzés (haematoma,

 

nyirokrendszeri betegségek

haemorrhagia, anaemia

haematuria, haemoptysis,

 

és tünetek

Nem gyakori: vérzés (orrvérzés,

fogínyvérzés

 

 

 

 

gastrointestinalis vérzés,

Nem gyakori: anaemia

 

 

 

haemoptysis, haematuria,

 

 

 

 

 

haematoma), thrombocytopenia,

 

 

 

 

 

purpura, thrombocythaemia,

 

 

 

 

 

vérlemezke rendellenesség,

 

 

 

 

 

coagulatiós zavar

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri betegségek

Ritka: allergiás reakció

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási

Ritka: hypokalaemia

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek

 

forgalomba

 

 

 

Ritka: szorongás, aluszékonyság,hozatali

 

 

 

és tünetek

forgó jellegű szédülés, szédülés,

 

 

 

 

 

fejfájás, confusio

 

 

 

 

 

 

 

 

Ér betegségek és tünetek

Ritka: hypotensio

 

 

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Ritka: dyspnoea, köhögés

Nem gyakori: dyspnoea

 

mediastinalis betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

Nem gyakori: hányinger, hányás,

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

 

 

betegségek és tünetek

Ritka: hasi fájdalom, dyspepsia,

 

 

 

 

 

gastritis, székrekedés, hasmenés

 

 

 

Máj-, és epebetegségek

Nem gyakori: emelkedett

 

 

 

illetve tünetek

májenzimek, rendellenes

 

 

 

 

 

májműködés

 

 

 

 

 

Ritka: bilirubinaemia

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

Nem gyakori: bőrkiütés, viszketés

Nem gyakori: bőrkiütés, viszketés

szövetek betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

Általános tünetek, az

Nem gyakori: oedema, perifériás

Nem gyakori: mellkasi fájdalom

alkalmazás helyén fellépő

oedema, láz, sebváladékozás

 

 

 

reakciók

Ritka: mellkasi fájdalom,

 

 

 

 

 

fáradtság, hőhullám, lábfájás,

 

 

 

 

 

genitalis oedema, kipirulás,

 

 

 

 

 

syncope

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Más vizsgálatokban, vagy a forgalomba hozatal után jelentettek intracranialis / intracerebralis és

ű

nt

retroperitonealis vérzéseket.

 

A vérzés gyakrabban jelentett esemény volt az UA/NSTEMI-ben és STEMI-ben szenvedmegsző betegeknél. A 3. fázisú UA/NSTEMI vizsgálatban az igazolt nagyobb vérzések előfordulása 2,1% (fondaparinux) vs. 4,1% (enoxaparin) volt a 9. napig, ill. azzal együtt, a 3. fázisú STEMI vizsgálatban pedig a

Az ACS programban megfigyelt mellékhatás profil megfelel a VTE megelőzés során meghatározott mellékhatásoknak.

módosított TIMI kritériumok alapján igazolt súlyos haemorrhagia előfordulása 1,1% (fondaparinux) vs. 1,4% (kontroll [UFH/placebo]) volt a 9. napig, ill. azzal együtt.

A 3. fázisú UA/NSTEMI vizsgálatban a leggyakrabban jelentett (a fondraparinuxszal kezeltek legalább 1%-ánál jelentkező) nem-vérzéses nemkívánatos események a következők voltak: fejfájás, mellkasi fájdalom és pitvarfibrilláció.

A 3. fázisú STEMI vizsgálatban a leggyakrabban jelentett (a fondraparinuxszal kezeltek legalább 1%-

 

 

 

engedélye

ánál jelentkező) nem-vérzéses nemkívánatos események a következők voltak: pitvarfibrilláció, láz,

mellkasi fájdalom, fejfájás, kamrai tachycardia, hányás és hypotensio.

4.9

Túladagolás

 

hozatali

 

 

 

A fondaparinux alkalmazása az ajánlott dózis felett a vérzés kockázatának növekedéséhez vezethet. A

fondaparinuxnak nincs ismert antidotuma.

 

 

 

forgalomba

 

A túladagolással kapcsolatos vérzéses komplikációk esetén a kezelés felfüggesztése és a vérzés

elsődleges okának megállapítása szükséges. A megfelelő kezelés elkezdése, mint a sebészeti

haemostasis, vérpótlás, friss plazmatranszfúzió, plazmaferézis megfontolandó.

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

 

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek. ATC kód: B01AX05

Farmakodinámiás hatások

A fondaparinux szintetikus, szelektív inhibitora az aktivált X-Faktornak (Xa). A fondaparinux antitrombotikus hatása az Xa-Faktornak az antitrombin III (ATIII) által mediált szelektív gátlásán alapszik. Az ATIII-hoz történő szelektív kötődéssel a fondaparinux (mintegy 300-szorosára) fokozza az ATIII meglévő Xa-Faktort neutralizáló képességét. Az Xa-Faktor neutralizációja megszakítja a véralvadási kaszkádot, és megakadályozza a trombinképződést és a thrombusképződést. Fondaparinux nem inaktiválja a trombint (aktivált II Faktor), és nincs hatással a thrombocytákra.

2,5 mg-os dózisban a fondaparinuxnak nem befolyásolja a rutin koagulációs teszteket, mint az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTT), az aktivált alvadási időt (ACT) vagy a protrombinidőt (PT)/International Normalised Ratio (INR) tesztet a plazmában, sem a vérzési időt vagy a fibrinolitikus aktivitást.

A fondaparinux nem lép keresztreakcióba a heparin indukálta thrombocytopeniás betegek szérumával.

A

 

Klinikai vizsgálatok

 

Vénás thromboemboliás esemény (VTE) megelőzése a 9 napon át kezelt, alsó végtagon végzettnt

nagy ortopédsebészeti műtéten átesett betegeknél

ű

A fondaparinuxszal végzett klinikai vizsgálatokat a fondaparinux hatékonyságának kimutatására

 

tervezték a vénás thromboemboliás események (VTE) prevenciójában, pl. proximalis és distalis

 

műtét. Több mint 8000 beteget (csípőtáji törés – 1711, csípőprotézis – 5829, nagy térdmmegszűtét – 1367) vizsgáltak a kontrollált II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban. A naponta 1-szer a műtétet követően

mélyvénás thrombosis (deep vein thrombosis, DVT) és pulmonalis embolia (PE), alsó végtagi nagy

ortopédsebészeti műtétre kerülő betegekben, mint csípőtáji törés-, nagy térdműtét-, vagy csípőprotézis

szemben. A vizsgálati végpontok többségét előretervezett venográfiávalengedélyeállapították meg, ezek többsége distalis DVT volt, de a proximalis DVT-ok incidenciája is szignifikánsan csökkent. A szimptómás VTE (a PE-t is tartalmazza) incidenciájában nem volt szignifikáns különbség a két kezelési csoport között.

6-8 óra elteltével alkalmazott 2,5 mg fondaparinuxot hasonlították össze 40 mg enoxaparin kezeléssel

naponta 1-szer 12 órával a műtétet megelőzően alkalmazva, vagy naponta 2-szer 30 mg enoxaparinnal, a műtét befejezését követően 12-24 órával kezdve a kezelést.

Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak az összesített értékelése alapján a posztoperatív 11. napig a kiértékelés szerint a fondaparinux az ajánlott dózisban alkalmazva a műtét típusától függetlenül, szignifikáns mértékben csökkentette a VTE rátát (54% -95% CI, 44%; 63%) az enoxaparinnal

Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol a műtét előtt 12 órával naponta 1-szer adott, és 40 mg

betegek 2,8%-ban, az enoxaparinnal kezelt betegek 2,6%hozatali-ban észleltek súlyos vérzéses szövődményt.

enoxaparint hasonlították össze az ajánlott dózisú fondaparinux-kezeléssel, a fondaparinux-szal kezelt

fondaparinux szignifikáns csökkenést eredményezettforgalombaa szimptómás VTE arányában is (DVT, és / vagy PE) [fondaparinux csoport: 1 beteg (0,3%) vs. placebo csoport: 9 (2,7%) beteg]. A 2,5 mg

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése a kezdeti 1 hetes profilaxis után, legfeljebb 24 napon át kezelt, csípőtörés miatti műtéten átesett betegeknél

Egy randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban csípőtöréses ortopédsebészeti műtét után, 737 beteg

részesült 7 +/- 1 napig, naponta 1-szer alkalmazott 2,5 mg fondaparinux kezelésben. E periódus végén 656 beteget randomizáltak a további 21 +/- 2 napig tartó, naponta 1-szer alkalmazott 2,5 mg fondaparinux kezelés vagy placebo csoportba. A placeboval összehasonlítva, fondaparinux

szignifikáns csökkenést eredményezett a VTE összarányában [fondaparinux csoport: 3 beteg (1,4%)

vs. placebo csoport: 77 beteg (35%)]. A regisztrált VTE események többsége (70/80) venográfiával

igazolt aszimptómás DVT volt. A placebo csoportban jelentett két halálos PE-át is figyelembe véve, a

fondaparinux csoportban 8 betegnél (2,4%), a placebo csoportban 2 betegnél (0,6%) figyeltek meg minden esetben a műtét helyén jelentkező, és nem halálos súlyos vérzést.

Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése hasi sebészeti műtéten átesett, a thromboembóliás szövődmények szempontjából nagy kockázatúnak ítélt betegek, úgy mint hasi tumorműtéten átesett betegek esetén

Egy kettős-vak klinikai vizsgálatban 2927 beteg randomizáció alapján kapott 2,5 mg fondaparinuxot naponta egyszer, vagy 5000 NE dalteparint naponta egyszer – 2500 NE-et műtét előtt és első injekcióként 2500 NE-et műtét után – 7 + 2 napig. A sebészeti beavatkozások főként vastagbél/rectalis, gyomor-, májműtétek, cholecystectomia vagy egyéb epeúti műtétek voltak. A betegek hatvankilenc százaléka rák miatt került műtétre. Urológiai (de nem vesét érintő) vagy nőgyógyászati műtéten, laparoszkópiás beavatkozáson vagy érsebészeti műtéten átesett betegeket nem vontak be a vizsgálatba.

Ebben a vizsgálatban a teljes VTE (total VTE) előfordulása a fondaparinux csoportban 4,6% (47/1027), míg a a dalteparin csoportban 6,1% (62/1021) volt: esélyhányados (odds ratio) csökkenés [95% CI] = -28,5% [-49,7%, 9,5%]. A teljes VTE aránya a két kezelési csoportban főleg az aszimptómás distalis DVT csökkenése miatt különbözött, azonban ez a különbség statisztikailag nem

volt szignifikáns. A szimptómás DVT előfordulása hasonló volt a kezelt csoportokban: 6 beteg (0,4%)

A

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

nt

a fondaparinux csoportban vs 5 beteg (0,3%) a dalteparin csoportban. A tumorműtéten átesett betegek

 

 

ű

 

nagy alcsoportjában (a teljes betegpopuláció 69%-a) a VTE aránya a fondaparinux csoportban 4,7%

volt, ellentétben a dalteparin csoport 7,7%-ával.

 

 

 

Súlyosabb vérzést a fondaparinux csoport betegeinek 3,4%-ánál, és a dalteparin csoport betegeinek

 

2,4%-ánál észleltek.

 

 

 

Vénás thromboemboliás tsemények (VTE) megelőzése orvosi kezelés alatt álló, akut betegség

 

 

engedélye

 

 

következtében csökkent mozgásképességű és így thromboemboliás szövődmények megsz

 

 

szempontjából nagy kockázatú betegek esetén

 

 

 

Egy kettős-vak, randomizált klinikai vizsgálatban 839 beteg 6-14 napon keresztül részesült naponta 1- szer 2,5 mg fondaparinux vagy placebo kezelésben. A vizsgálatban olyan, akut betegségben szenvedő orvosi kezelés alatt álló, 60 év fölötti betegek vettek részt, akik a NYHA szerinti III/IV-es súlyossági fokú pangásos szívelégtelenség és/vagy akut légzési elégtelenség és/vagy akut fertőzéses vagy gyulladásos betegség miatt kerültek kórházba és akiket betegségük legalább 4 napon keresztül ágyhoz kötött. A fondaparinux szignifikánsan csökkentette a VTE teljes előfordulási gyakoriságát a placebóval összehasonlítva [18 beteg (5,6%) vs 34 beteg (10,5%)]. A legnagyobb arányban előforduló

esemény az aszimptomatikus, distalis DVT volt. A fondaparinux az igazolt, halálos PE előfordulási gyakoriságát [0 beteg (0,0%) vs 5 beteg (1,2%)] is szignifikánsan csökkentette. Súlyos vérzéses szövődményt mindegyik csoportban 1 betegnél (0,2%) tapasztaltak.

Instabil angina vagy ST elevatióval nem járó myocardialis infarctus (UA/NSTEMI) kezelése

20 000, UA/NSTEMI-ben szenvedő betegnél. Minden beteghozataliaz UA/NSTEMI-ben használt standard gyógyszeres kezelést kapta, a betegek 34%-ánál végeztek PCI-t és 9%-uknál CABG-t. A kezelés

Az OASIS 5 egy kettős-vak, randomizált, non-inferiority vizsgálat volt, amelyben naponta egyszer 2,5

mg fondraparinuxot alkalmaztak subcutan, vs. naponta kétszer 1 mg/kg enoxaparint subcutan, kb.

átlagos időtartama 5,5 nap volt a fondraparinux és 5,2 nap az enoxaparin csoportban. Ha PCI-t végeztek, a betegek vagy fondraparinuxot kaptak intravénásan (fondraparinux csoport), vagy

kiegészítő kezelésként a testsúlynak megfelelő adagban inravénásan UFH-t (enoxaparin csoport) – az

utolsó subcutan dózis időpontjától, valamint a GP IIb/IIIa inhibitor tervezett használatától függően .A

betegek átlagéletkora 67 év volt, és kb. 60%-uk volt 65 éves vagy idősebb. A betegek kb. 40%-a, ill. 17%-a szenvedett enyhe (kreatinin-clearance ≥ 50 - < 80 ml/perc), illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 - < 50 ml/perc).

A döntésre alkalmas elsődleges kompozitforgalombavégpont a randomizációt követő 9 napon belüli halálozást, myocardialis infarctus (MI) és refrakter ischaemia (RI)volt. A fondraparinux csoport betegeinek

5,8%-ánál fordult elő esemény a 9. napig, összehasonlítva az enoxaparinnal kezelt betegenél észlelt 5,7%-kal (kockázati arány 1,01, 95% CI, 0,90, 1,13, egy oldalú non-inferiority p-érték = 0,003).

A fondraparinux a 30. napraszignifikánsan csökkentette bármely okból eredő visszavezethető halálozást: az enoxaparin melletti 3,5%-ról 2,9%-ra fondaparinux esetén (kockázati arány 0,83, 95% CI, 0,71;0,97, p = 0,02). Az MI és RI gyakoriságában nem volt statisztikai különbség a fondraparinux és az enoxaparin csoport között.

A 9. napon a súlyos vérzések előfordulása 2,1% volt fondaparinux mellett, és 4,1% enoxaparin mellett (kockázati arány 0,52, 95% CI, 0,44; 0,61, p < 0,001).

A hatékonysági mutatók, valamint a súlyos vérzéssel kapcsolatos eredmények az előre meghatározott alcsoportokban, így az időseknél, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, illetve az együttadott thrombocyta-aggregációgátlók (mint tienopiridinek vagy GP IIb/IIIa inhibitorok) típusa szerinti alcsoportokban hasonlónak bizonyultak.

A fondaparinuxszal, illetve enoxaparinnal kezelt azon betegek alcsoportjában, akiknél PCI-t végeztek, a betegek 8,8%-ánál, ill. 8,2%-ánál fordult elő halálozás/MI/RI a randomizáció után 9 napon belül

(kockázati arány 1,08, 95% CI, 0,92; 1,27). Ebben az alcsoportban a súlyos vérzések gyakorisága a

A

gyógyszerkészítmény

 

fondaparinux csoportban, ill. az enoxaparin csoportban a 9. napon 2,2%, ill. 5,0% volt (kockázati

nt

arány 0,43, 95% CI, 0,33; 0,57).

ű

 

 

 

ST elevatióval járó myocardialis infarctus (STEMI) kezelése

Az OASIS 6 egy kettős-vak, randomizált vizsgálat volt, amelyben a naponta egyszer adott 2,5 mg fondaparinux biztonnságosságát és hatékonyságát értékelték a szokásos kezeléssel (placebo (47%) vagy UFH-val (53%) szemben, mintegy 12 000 STEMI-ben szenvedő betegen. Minden beteg a STEMI-ben használt hagyományos gyógyszeres kezelést kapta, beleértve az elsődleges PCI-t (31%), a

engedélye

 

thrombolytikumokat (45%) illetve nem kapott a reperfúziós kezelést (24%). A thrombolytikumotmegsz

kapó

betegek 84%-át egy nem fibrinspecifikus szerrel kezelték (elsődlegesen sztreptokinázzal). A kezelés átlagos időtartama 6,2 nap volt a fondraparinux csoportban. A betegek átlagéletkora 61 év volt, és kb. 40%-uk volt legalább 65 éves. A betegek kb. 40%-a, ill. 14%-a szenvedett enyhe (kreatinin-clearance ≥ 50 - < 80 ml/perc), illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 - < 50 ml/perc).

Elsődleges kompozit végpontként a randomizációt követő 30 napon belüli halálozást és rekurrens MI-t

(re-MI) határozták meg. A fondraparinux szignifikánsan csökkentette a halálozás/re-MI gyakoriságát a 30. napon: a kontrollcsoport 11,1%-áról 9,7%-ra (kockázati arány 0,86, 95% CI, 0,77, 0,96, p = 0,008). Abban az előre meghatározott rétegben, amelybenhozatalia fondaparinux összehasonlítása placebóval

történt (vagyis a betegek nem fibrinspecifikus litikumokat kaptak [77.3%], nem részesültek reperfúzióban (22%), fibrinspecifikus litikumokat kaptak (0,3%), elsődleges PCI-ben részesültek (0,4%)), a halálozás/re-MI gyakorisága a 30. napon szignifikánsan csökkent: a placebo csoport 14,0%- áról 11,3%-ra (kockázati arány 0,80, 95% CI, 0,69; 0,93, p = 0,003). Abban az előre meghatározott rétegben, amelyben a fondaparinux összehasonlítása UFH-val történt (elsődleges PCI-vel kezelt betegek (58,5%), fibrinspecifikus litikum (13%), nem fibrinspecifikus litikum alkalmazása (2,6%),

nem volt reperfúzió (25,9%)), a fondaparinuxforgalombaés az UFH a halálozás/re-MI gyakoriságára gyakorolt

hatása a 30. napon statisztikailag nem különbözött: sorrendben 8,3%, ill. 8,7% volt (kockázati arány 0,94, 95% CI, 0,79; 1,11, p = 0,460). Mindazonáltal, ebben a rétegben az az alcsoport, amelynél thrombolysist javasoltak vagy nem történt reperfúzió (vagyis elsődleges PCI-re nem kerülő betegek), a halálozás/re-MI gyakorisága a 30. napon jelentősen csökkent, az UFH csoport 14,3%-áról 11,5%-ra a

fondaparinuxszal kezelteknél (kockázati arány 0,79, 95% CI, 0,64; 0,98, p = 0,03).

Az összes okra visszavezethető mortalitás előfordulása is jelentősen csökkent a 30. napon: a kontrollcsoport 8,9-áról a fondaparinux csoportban 7,8%-ra (kockázati arány 0,87, 95% CI, 0,77;

0,98, p = 0,02). A mortalitásban a különbség statisztikailag szignifikáns volt az 1. rétegben (placebo

összehasonlító csoport), míg a 2. stratumban (UFH összehasonlító csoport) nem. A fondraparinux- kezelésgyógyszerkészítménykedvező hatása a mortalitásra megmaradt a követési periódus végéig, a 180. napig.

Azoknál a betegeknél, akiknél revascularisatiót végeztek thrombolytikummal, a fondraparinux szignifikánsan csökkentette a halálozás/re-MI gyakoriságát a 30. napon: a kontrollcsoport 13,6%-áról 10,9%-ra (kockázati arány 0,79, 95% CI, 0,68; 0,93, p = 0,003). Azoknál a betegeknél, akik kezdetben nem részesültek reperfúzióban, a fondraparinux jelentősen csökkentette a halálozás/re-MI gyakoriságát a 30. napon: a kontrollcsoport 15%-áról 12,1%-ra (kockázati arány 0,79, 95% CI, 0,65; 0,97, p = 0,023). Azon betegek esetében, akiket elsődleges PCI-vel kezeltek, a halálozás/re-MI gyakoriságában a 30. napon nem volt szignifikáns különbség a két csoport között [6,0% a fondaparinux csoportban vs. 4,8% a kontroll csoportban; kockázati arány 1,26, 95% CI, 0,96; 1,66)].

A 9. napig a fondraparinuxszal kezelt betegek 1,1%-ánál és a kontroll betegek 1,4%-ánál jelentkezett súlyos vérzés. Thrombolytikum adása esetében a fondraparinuxszal kezelt betegek 1,3%-ánál és a kontroll betegek 2,2%-ánál jelentkezett súlyos vérzés. Azoknál a betegeknél, akik kezdetben nem részesültek reperfúzióban, a súlyos vérzések előfordulása 1,2% volt a fondraparinux csoportban, míg 1,5% a kontrollcsoportban. Azon betegek esetében, akiket elsődleges PCI-vel kezeltek, a súlyos vérzések előfordulása 1,0% volt a fondraparinux csoportban, és 0,4% a kontrollcsoportban.

A hatékonysági mutatók, valamint a súlyos vérzéssel kapcsolatos eredmények az előre meghatározott

alcsoportokban,A így az időseknél, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, illetve az együttadott

thrombocyta-aggregációgátlók (acetilszalicilsav, tienopiridinek) típusa szerinti alcsoportokben

ű

nt

 

hasonlónak bizonyultak.

 

 

 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

 

 

Felszívódás

 

 

Subcutan alkalmazás után fondaparinux teljesen és gyorsan felszívódik

 

 

(abszolút biohasznosulás 100%). A fondaparinux 2,5 mg subcutan injekció egyszeri beadása után

 

engedélye

 

 

egészséges fiatal önkéntesekben a plazma csúcskoncentráció (átlagos Cmax = 0,34 mg/l)megsz2 óra múlva

alakul ki. Az átlagos Cmax érték felét a plazmakoncentráció a beadást követően 25 perc múlva érte el.

Idős, egészséges egyénekben, 2-8 mg subcutan dózisban adva a fondaparinux lineáris farmakokinetikát mutat. Napi egyszeri subcutan alkalmazást követően 3-4 nap múlva alakulnak ki az egyensúlyi plazmakoncentrációk, miközben a Cmax és AUC 1,3-szorosára emelkedik.

A becsült átlagos (CV%) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterek 2,5 mg fondaparinux napi 1-szeri alkalmazása során csípőprotézis műtéten átesett betegben: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (óra) – 2,8 (18%) és Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Csípőtáji töréses betegekben előrehaladott életkorukból kifolyólag, a fondaparinux egyensúlyi plazmakoncentrációi a következők: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%) és Cmin (mg/l)

– 0,19 (58%).

Megoszlás

A fondaparinux megoszlási térfogata kicsi (7-11 liter). In vitro, a fondaparinux nagymértékben és

specifikusan, a plazma koncentráció szintjétől függő mértékben kötődik az antithrombin fehérjéhez

(0,5-2 mg/l koncentráció esetén 98,6% - 97%-ban). A fondaparinux nem kötődik szignifikáns

forgalomba

 

mértékben más plazmafehérjékhez, ideértve a 4-es thrombocytafaktorthozatali

(PF4) is.

Mivel a fondaparinux nem kötődik szignifikáns mértékben az ATIII kívül más plazmafehérjékhez, nem várható a fehérjekötés leszorításából adódó más gyógyszerkészítménnyel történő interakció.

Metabolizmus

Bár nincs teljes körűen kivizsgálva, jelenleg nincs bizonyíték a fondaparinux metabolizmusára, és főként nincs bizonyíték az aktív metabolitok képződésére.

In vitro, a fondaparinux nem gátolja a CYP450 enzimeket (CYP1A2, CYP2A6 , CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4). In vivo, ezért nem várható a fondaparinux interakciója más gyógyszerkészítményekkel a CYP-mediálta metabolizmus gátlásán keresztül.

Kiválasztás/elimináció

Az eliminációs felezési idő (t1/2) megközelítőleg 17 óra fiatal egészséges önkéntesekben és megközelítőleg 21 óra egészséges idős egyénekben. A vese 64-77 %-ban változatlan formában választja ki a fondaparinuxot.

Speciális betegcsoportok

Gyermekek - Ebben a populációban nem vizsgálták a fondaparinuxot.

Idős betegek - A vesefunkció csökkenhet az életkorral, így időskorban csökkenhet a fondaparinux kiválasztás. 75 évesnél idősebb, ortopédsebészeti beavatkozásban részesülő betegekben a becsült plazma clearance 1,2 - 1,4-szer kevesebb, mint a < 65 éves betegekben.

Vesekárosodás - Enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 50 és 80 ml/perc között) a plazma clearance 1,2 - 1,4-szer kevesebb a nem károsodott vesefunkciójú betegekhez hasonlítva (kreatinin- clearance> 80 ml/perc), és átlagban 2-szer alacsonyabb közepes vesekárosodás esetén (kreatinin-

clearance 30-50 ml/perc). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) a plazma-

A

gyógyszerkészítmény

 

clearance megközelítőleg 5-ször alacsonyabb, mint nem károsodott veseműködés esetén. A terminális

felezési idő értéke 29 óra volt közepes és 72 óra súlyos vesekárosodás esetén.

ű

nt

 

Nemek - Nemek tekintetében nem volt különbség a testtömeghez illesztett adagolás alkalmazása

 

 

 

esetén.

 

 

Ugyanakkor az ázsiai (japán) egészséges önkéntesekben nem tapasztaltak eltérést a farmakokinetikaimegsz paraméterekben az egészséges kaukázusi egyénekhez viszonyítva. Hasonlóan, nem volt különbség a plazma clearance tekintetében az ortopédiai műtéten átesett fekete bőrű és kaukázusi betegek között.

Rasszok - Az emberi rasszok közötti farmakokinetikai különbséget prospektív módon nem vizsgálták.

Testtömeg – A testtömeggel emelkedik a fondaparinux plazma clearance-e (9%-os növekedés 10 kg-

onként).

 

Májkárosodás - Nem vizsgálták a fondaparinux farmakokinetikáját májkárosodásban.

 

engedélye

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A reprodukciós toxicitásra vonatkozó állatkísérletek a korlátozott expozíció miatt nem kielégítőek.

6.

 

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

hozatali

6.1

 

Segédanyagok felsorolása

 

 

 

 

Nátrium-klorid

 

 

Injekcióhoz való víz

 

 

Sósav

 

 

 

Nátrium-hidroxid

 

 

6.2

 

Inkompatibilitások

 

 

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

 

 

 

forgalomba

 

6.3

 

Felhasználhatósági időtartam

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

2 év

 

 

 

Ha a fondaparinux-nátriumot 0,9%-os sóoldatot tartalmazó kis térfogatú infúzióhoz adják, azt legjobb azonnal infundálni, de szobahőmérsékleten legfeljebb 24 óráig eltartható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Nem fagyasztható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

27-es, 12,7 mm hosszú tűvel és brómbutil vagy klórbutil elastomer dugattyúval ellátott I típusú (1 ml) üveghenger.

A Quixidar-t 2, 7, 10 és 20 db sárga automata biztonsági rendszerrel ellátott előretöltött, fecskendőben forgalmazzák.

A

 

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

ű

nt

 

megsz

 

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

 

 

kezelésével kapcsolatos információk

Az előretöltött fecskendőben lévő subcutan injekciót a hagyományos fecskendőhöz hasonlóan kell alkalmazni. Intravénás alkalmazásra a meglévő intravénás kanül használható, vagy közvetlenül, vagy egy kis térfogatú (25 vagy 50 ml) 0,9%-os sóoldatot tartalmazó infúziós oldat közbeiktatásával.

Az oldat esetleges elszíneződéséről, mint a parenterális oldatok esetében, mindig felhasználásuk előtt vizuális módon meg kell győződni.

A subcutan történő öninjekciózáshoz szükséges utasításokat a Betegtájékoztató tartalmazza.

A Quixidar előretöltött fecskendő tűvédő rendszerét automatikus biztonsági rendszerrel látták el az injekciózás utáni, tű által okozott sérülések elkerülése érdekében.

engedélye

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

Glaxo Group Ltd

 

hozatali

Greenford

 

Middlesex

 

UB6 0NN

 

Nagy-Britannia

 

 

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/02/207/001-004

 

 

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

 

forgalomba

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 21.

Az utolsó megújítás dátuma:

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/.) található.

A

 

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

megsz

ű

nt

 

Quixidar 5 mg/0,4 ml oldatos injekció, előretöltött fecskendőben.

 

 

2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

 

 

 

engedélye

 

 

5 mg fondaparinux-nátrium 0,4 ml oldatos injekcióban, előretöltött fecskendőnként.

 

 

Segédanyag(ok): adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, és ezért lényegében nátrium-mentes.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Az oldat tiszta, színtelen ill. enyhén sárgás folyadék.

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

hozatali

4.1.

Terápiás javallatok

 

 

Akut mélyvénás trombózis (DVT) és akut tüdőembólia (PE) kezelésére, kivéve hemodinamikailag instabil betegeket, illetve olyan betegeket, akik thrombolysisre, vagy pulmonáris embolectomiára szorulnak.

4.2.Adagolás és alkalmazás

A fondaparinux ajánlott dózisa 7,5 mg (a beteg testtömege 50 kg, 100 kg) subcutan injekcióban naponta egyszer alkalmazva. 50 kg alatti testtömegű betegek esetén az ajánlott adag 5 mg. 100 kg feletti betegeknek az ajánlott adag 10 mg.

forgalomba A kezelést legalább 5 napig, illetve mindaddig folytatni kell, amíg a a beteg megfelelően be nincs

állítva orális antikoagulálás kezelésre (International Normalised Ratio 2 és 3 között). Az egyidejű orális antikoaguláns kezelést amint lehetséges, általában 72 órán belül, meg kell kezdeni. A klinikai vizsgálatok során a kezelés átlagos időtartama 7 nap volt, és csekély klinikai tapasztalat áll rendelkezésre 10 napon túli kezelés esetén.

Speciális betegcsoportok

Időskor - Az adag módosítása nem szükséges. 75 év feletti betegekben a fondaparinux alkalmazása fokozott óvatosságot igényel, mivel a korral a veseműködés csökken (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás - A fondaparinux kezelés fokozott óvatosságot igényel mérsékelt vesekárosodás esetén (lásd 4.4 pont).

Nincs tapasztalat olyan alcsoportra vonatkozóan, amelyben a betegek testtömege nagy (>100 kg) és mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) szenvednek. Ebben az alcsoportban a farmakokinetikai modellek alapján - a kezdeti napi 10 mg-os adag csökkentése 7,5 mg-ra megfontolandó (lásd 4.4 pont).

A

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

nt

A fondaparinuxot nem szabad alkalmazni súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/perc)

szenvedő betegben (lásd 4.3 pont).

megsz

ű

 

 

 

 

 

 

Májkárosodás - Nem szükséges dózismódosítás. A fondaparinux alkalmazása fokozott óvatosságot

 

igényel súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont).

Gyermekkor - A fondaparinux nem javallott 17 életév alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Az alkalmazás módja

engedélye

 

A fondaparinuxot mély subcutan injekció formájában kell beadni a fekvő helyzetben lévő betegnek. A beadás helyét váltogatni kell a jobb-és bal oldali anterolateralis és a jobb és bal oldali posterolateralis hasfal között. A hatóanyagvesztés elkerülése érdekében az előretöltött fecskendőből nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a beadás előtt. Az injekciós tűt annak teljes hosszában a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen kell beszúrni; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell.

A készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

-

a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

-

aktív, klinikailag jelentős vérzés;

-

akut bakteriális endocarditis;

forgalomba

-

súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc)hozatali.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A fondaparinux csak subcutan adható. Intramuscularisan nem szabad alkalmazni.

Csekély tapasztalat áll rendelkezésre fondaparinux kezeléssel kapcsolatban haemodinamikailag instabil betegek esetén, illetve nincs tapasztalat thrombolysisre, vagy pulmonáris embolectomiára vagy vena cava szűrő beültetésére szoruló betegekben.

Vérzések

A fondaparinux óvatosan alkalmazható olyan betegekben, akiknél a vérzés fokozott rizikója áll fenn, mint veleszületett vagy szerzett vérzési zavarok (pl. thrombocytaszám < 50 000/mm3), aktív ulceratív gastrointestinalis betegség és friss intracranialis vérzés esetén, vagy közvetlenül agy-, gerinc- vagy szemműtétet követően és az alább leírt speciális betegcsoportokban.

Mint más antikoagulánsok esetén, a fondaparinux alkalmazása is fokozott óvatosságot igényel olyan betegek esetén, akik frissen (< 3 nap) estek át műtéti beavatkozáson, és csak egyszeri vérzéscsillapításban részesültek.

A vérzési kockázatot esetleg növelő készítmények nem adhatók együtt fondaparinuxszal. Ilyen készítmények a dezirudin, fibrinolytikumok, GP IIb/IIIa-receptor-antagonisták, heparin, heparinoidok vagy alacsony molekulatömegű heparinkészítmények (LMWH). VTE kezelésekor a K-vitamin- antagonistákkal a 4.5 pontban leírtaknak megfelelően kell együtt alkalmazni. Más thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszereket (acetilszalicilsav, dipiridamol, szulfinpirazon, tiklopidin

vagy klopidrogel) és nemszteroid gyulladásgátlókat (NSAID) óvatosan kell alkalmazni. Amennyiben

az együttadás elkerülhetetlen, rendszeres ellenőrzés szükséges.

A

gyógyszerkészítmény

 

Spinalis / Epiduralis anaesthesia

ű

nt

 

Azoknál a betegeknél, akik a fondaparinuxot a VTE kezelésére, nem pedig annak megelőzésére

 

kapják, sebészeti beavatkozáskor a spinalis/epiduralis anaesthesia nem alkalmazható. megsz

Idős betegek

Időskorban a vérzések kockázata fokozódik. Miután a korral általában a veseműködés csökken, idős betegekben a fondaparinux kiválasztása csökkenhet, és így a fondaparinux expozíciója növekszik (lásd 5.2 pont). A vérzéses események előfordulási gyakorisága az ajánlott adagolási séma szerint

kezelt DVT-ben vagy PE-ben szenvedő 65 év alatti, 65-75 év közötti és 75 év feletti betegek esetén 3,0%, 4,5% ill. 6,5% volt. Ezek a gyakorisági értékek azoknál a DVT-ben szenvedő betegeknél, akik az ajánlott kezelési séma szerint enoxaparint kaptak 2,5%, 3,6% ill. 8,3% volt, míg PE-ben szenvedő betegekben, az ajánlott adagolási séma szerint alkalmazott UFH esetén a gyakoriság 5,5%, 6,6% ill. 7,4% volt. A fondaparinuxotóvatossággal alkalmazható idős betegekben (lásd 4.2 pont).

Alacsony testtömeg

Kevesebb mint 50 kg testtömegű betegekre vonatkozóan csekély tapasztalat áll rendelkezésre. A fondaparinux fokozott körültekintéssel alkalmazandó 5 mg-os napi adagban ebben a betegcsoportban

(lásd 4.2 és 5.2 pontok).

engedélye

(8/55) volt. Ezek az előfordulási gyakoriságok az ajánlotthozataliadagolási séma szerint enoxaparinnal kezelt DVT esetén 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) ill. 11,1% (2/18), míg az ajánlott adagolási

Vesekárosodás

A veseműködés romlásával a vérzés kockázata fokozódik. Ismert, hogy a fondaparinux főként a

veséken keresztül választódik ki. A vérzéses események előfordulási gyakorisága az ajánlott adagolási

séma szerint kezelt DVT-ben vagy PE-ban szenvedő normális, enyhe, mérsékelt és súlyos

vesekárosodásban szenvedő betegek esetén 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) ill. 14,5%

(>100 kg) és mérsékelt vesekárosodásbanforgalomba(kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) is szenvednek. Fokozott óvatosságot igényel a fondaparinux alkalmazása ezeknél a betegeknél. A kezdeti 10 mg napi adag 7,5

séma szerint nem frakcionált heparin (UHF) kezelésben részesülő PE-ban szenvedő betegek esetén 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) ill. 10,7% (3/28) volt.

A fondaparinux ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), és fokozott óvatosságot igényel mérsékelt (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő

betegek esetén. A kezelés időtartama nem haladhatja meg a klinikai vizsgálatok során alkalmazottat (átlagosan 7 nap) (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pontok).

Nincs tapasztalat olyan alcsoportokra vonatkozóan, amelyben a betegeknek a testtömege is nagy

mg-ra történő csökkentése megfontolandó a farmakokinetikai modellek alapján (lásd 4.2 pont).

Súlyos májkárosodás

A fondaparinux használata fokozott elővigyázatosságot igényel súlyosan májkárosodott betegekben, mivel az alvadási faktorok hiánya miatt megnőhet a vérzések kockázata (lásd 4.2 pont).

Heparin indukálta thrombocytopeniában szenvedő betegek

A fondaparinux nem kötődik a thrombocyta IV. faktorhoz és nem ad keresztreakciót a II-es típusú heparin indukálta thrombocytopeniában (HIT) szenvedő betegek szérumával. A fondaparinux hatékonyságát és biztonságosságát specifikusan nem vizsgálták II-es típusú HIT betegekben.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vérzés kockázata nő a fondaparinux és olyan készítmények együttes alkalmazása esetén, melyek növelhetik a vérzési rizikót (lásd 4.4 pont).

A

gyógyszerkészítmény

 

Fondaparinuxszal végzett klinikai vizsgálatokban orális antikoagulánsok (warfarin) nem hatottak a

nt

 

 

ű

 

fondaparinux farmakokinetikai paramétereire; 10 mg-os adaggal végzett interakciós vizsgálatokban a

fondaparinux nem befolyásolta a warfarin antikoaguláns aktivitását (INR).

megsz

 

 

 

 

 

Thrombocytaaggregáció-gátlók (acetilszalicilsav) nem-szteroid gyulladáscsökkentők (piroxikám) és a digoxin nem befolyásolta a fondaparinux farmakokinetikáját. 10 mg-os adaggal végzett interakciós vizsgálatokban a fondaparinux nem befolyásolta az acetilszalicilsav vagy piroxikám kezelések alatti vérzési időt, sem a digoxin farmakokinetikáját egyensúlyi állapotban.

4.6 Terhesség és szoptatás

Nincs klinikai adat terhességben történt alkalmazásról. A limitált expozíció miatt az állatkísérletekből származó információ nem elegendő a terhességre, az embrio/foetalis fejlődésre, a szülésre és a posztnatális fejlődésre kifejtett hatás felméréséhez. A fondaparinux terhességben nem alkalmazható, kivéve ha az egyértelműen szükséges.

A fondaparinux kiválasztódik a patkány anyatejbe, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

anyatejbe. Fondaparinux kezelés alatt a szoptatás nem javasolt, bár nem valószínű, hogy a szoptatott

gyermekben orálisan felszívódik.

hozatali

engedélye

 

 

 

Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez, és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

vonatkozóan.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatásokforgalomba

A fondaparinux kezelés biztonságosságát 2 517 vénás thromboemboliás megbetegedésben szenvedő átlagosan 7 napon át tartó fondaparinux kezelésben részesülő betegen vizsgálták. A leggyakoribb mellékhatások a vérzéses szövődmények voltak (lásd 4.4 pont).

A vizsgáló által jelentett, és a fondaparinux kezeléssel legalább valószínű ok-okozati összefüggésbe hozható nemkívánatos hatások, gyakoriság (nagyon gyakori: ≥ 1/10; gyakori: ≥ 1/100 - < 1/10; nem gyakori: ≥ 1/1000 - ≤ 1/100; ritka: ≥ 1/10 000 - ≤1/1000; nagyon ritka: ≤ 1/10 000) és szervrendszer szerinti osztályozásban, a súlyosság szempontjából csökkenő sorrendben feltüntetve.

A

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

nt

 

Szervrendszer

 

Nemkívánatos hatások VTE1 miatt kezelt

 

megsz

 

MedDRA

 

betegek esetén

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

Gyakori: vérzés (gastrointestinalis, haematuria,

 

 

 

 

 

 

haematoma, orrvérzés, haemoptysis, utero-

 

 

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

 

 

vaginalis haemorrhagia, haemarthrosis, ocularis,

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

purpura, bevérzés)

 

engedélye2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori: anaemia, thrombocytopenia

 

 

 

 

 

 

 

Ritka: egyéb vérzések (hepatikus,

 

 

 

 

 

 

 

 

retroperitonealis, intracranialis/intracerebralis),

 

 

 

 

 

 

 

thrombocythaemia

 

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

Ritka: allergiás reakció

 

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

táplálkozási betegségek

 

Ritka: nem-fehérje eredetű nitrogén (Npn)

 

 

 

 

 

és tünetek

 

emelkedett szintje

 

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

Nem gyakori: fejfájás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

Ritka: szédülés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori: hányinger, hányás

 

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Máj- és epebetegségek

 

Nem gyakori: rendellenes májműködés

 

 

 

 

 

illetve tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

 

Ritka: erythemás bőrkiütés

 

 

 

 

 

 

szövetek betegségei és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

Nem gyakori: fájdalom, oedema

 

 

 

 

 

 

Általános tünetek, az

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alkalmazás helyén

 

Ritka: reakció az injekció beadási helyén

 

 

 

 

 

fellépő reakciók

 

 

 

 

 

 

 

 

(1) Nemkívánatos események izolált esetei nem szerepelnek kivéve ha azok orvosilag jelentősek.

(2) Az Npn a nem fehérje eredetű nitrogént jelöli, úgymint karbamid, húgysav, aminosavak stb.

4.9 Túladagolás

A fondaparinux alkalmazása az ajánlott dózis felett a vérzés kockázatának növekedéséhez vezethet. A fondaparinux-nak nincs ismert antidotuma.

A túladagolással kapcsolatos vérzéses komplikációk esetén a kezelés felfüggesztése és a vérzés elsődleges okának megállapítása szükséges. A megfelelő kezelés elkezdése, mint a sebészeti haemostasis, vérpótlás, friss plazmatranszfúzió, plazmaferézis megfontolandó.

A

 

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

 

 

ű

nt

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

 

megsz

 

 

 

 

 

 

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek.

 

 

 

Javasolt ATC kód: B01AX05

 

 

 

Farmakodinámiás hatások

 

 

 

 

 

 

 

 

A fondaparinux szintetikus, szelektív inhibitora az aktivált X-Faktornak (Xa). A fondaparinux

 

 

antitrombotikus hatása az Xa-Faktornak az antitrombin III (antitrombin) által mediált szelektív

 

 

gátlásán alapszik. Az antitrombinhoz történő szelektív kötődéssel a fondaparinux (mintegy 300-

 

 

szorosára) fokozza az antitrombin meglévő Xa-Faktort neutralizáló képességét. Az Xa-Faktor

 

 

neutralizációja megszakítja a véralvadási kaszkádot, és megakadályozza a trombinképződést és a

 

 

 

engedélye

 

 

 

thrombusképződést. Fondaparinux nem inaktiválja a trombint (aktivált II Faktor), és nincs hatással a thrombocytákra.

Az alkalmazott terápiás adagokban a fondaparinux nem befolyásolja, klinikailag jelentős mértékben, a

A fondaparinux nem lép keresztreakcióba a heparin indukáltahozatalithrombocytopeniás betegek szérumával.

rutin koagulációs teszteket, mint az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTT), az aktivált alvadási

időt (ACT) vagy a protrombinidőt (PT)/International Normalised Ratio (INR) tesztet a plazmában,

sem a vérzési időt vagy a fibrinolitikus aktivitást. Magasabb adagok esetén az aPTT értékben enyhe változás léphet fel. 10 mg-os adaggal végzett interakciós vizsgálatokban a fondaparinux nem befolyásolta szignifikáns mértékben a warfarin antikoaguláns aktivitását (INR).

Egy randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatbanforgalombaa fondaparinux 5 mg-os (testtömeg < 50 kg), 7,5 mg-os (testtömeg 50 kg, 100 kg) és 10 mg-os adagját (testtömeg > 100 kg) - napi egyszer,

Klinikai vizsgálatok

A fondaparinux vénás thromboemboliás események kezelésével kapcsolatos klinikai programját olyan

módon tervezték meg, hogy bizonyítsák a fondaparinux hatékonyságát a mélyvénás trombózis (DVT)

és a tüdőembólia (PE) kezelésében. Több mint 4 874 beteget kezeltek kontrollált fázis II és III klinikai vizsgálatokban.

Mélyvénás trombózis kezelése

subcutan alkalmazva - enoxaparin-nátrium napi kétszeri 1 mg/kg sc. adagjával hasonlították össze,

igazolt akut szimptómás mélyvénás trombózisban szenvedő betegek kezelése során. Összesen 2192 beteget kezeltek. A betegeket mindkét csoportban legalább 5 napig, de legfeljebb 26 napig kezelték (az átlagos kezelési időtartam 7 nap). Mindkét kezelési csoport kapott K-vitamin antagonista terápiát, általában az első adag beadását követő 72 órán belül. Ezt a kezelést 90±7 napig folytatták, és az adagot rendszeresen módosították úgy, hogy az INR érték 2 és 3 között legyen. A hatékonyság elsődleges végpontja a 97. napig bejelentett igazolt szimptómás rekurrens nem halálos és halálos kimenetelű vénás thromboemboliás szövődmények együttes előfordulása volt. A fondaparinux kezelés azonos hatékonyságúnak bizonyult az enoxaparin kezeléssel (VTE előfordulási aránya 3,9% és 4,1% volt az egyik ill. a másik csoportban).

Súlyos vérzéses szövődményt a kezelési periódus kezdetén a fondaparinux-szal kezelt betegek 1,1%- ában, az enoxaparinnal kezelteknek pedig 1,2%-ában tapasztaltak.

Tüdőembólia kezelése

Egy randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatot folytattak le akut szimptómás tüdőembóliában szenvedő betegeken. A diagnózist objektív vizsgáló módszerekkel (tüdőszcintigráfia, tüdőangiográfia vagy spirál CT) igazolták. Azokat a betegeket, akik thrombolysisre, embolectomiára vagy vena cava

filterre szorultak, kizárták a vizsgálatból. A randomizált betegek a pre-screening szakaszban kaphattak

A

gyógyszerkészítmény

 

UFH-t, azonban azok a betegek, akiket több mint 24 órán át terápiás adagban antikoagulánssal

ű

nt

 

kezeltek, vagy kezeletlen magas vérnyomásuk volt, kizárták a vizsgálatból. A fondaparinux 5 mg

 

(testtömeg < 50 kg), 7,5 mg (testtömeg ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) vagy 10 mg (testtömeg > 100 kg) napi

 

 

egyszeri subcutan alkalmazott adagját hasonlították össze nem frakcionált heparin i.v. bolusban

 

 

(5000IU), majd ezt követően folyamatos i.v. infúzióban alkalmazott adagjával, mely adagot úgy

 

 

határoztak meg, hogy az aPTT értéke a kontrol érték 1,5-2,5-szerese között legyen. Összesen 2184

 

beteget kezeltek, mindkét kezelési csoportban legalább 5, maximum 22 napig (a kezelés átlagos

 

 

időtartama 7 nap volt). Mindkét kezelési csoportban a vizsgálati készítmény adagolásának

 

 

engedélye

 

 

megkezdését követő 72 órán belül megkezdték a K vitamin antagonista terápiát, melyetmegsz90±7 napig

 

folytattak, miközben az adagot rendszeresen módosították, hogy az INR érték 2-3 közé essen. Az

 

elsődleges hatékonysági végpontot a vizsgálat 97. napjáig összesen jelentett igazolt, szimptómás, rekurrens nem fatális és fatális vénás thromboemboliás eseményként határozták meg. A fondaparinux kezelés nem bizonyult kevésbé hatásosnak a nem frakcionált heparin kezeléssel összehasonlítva (VTE gyakoriságok 3,8% ill. 5,0% egyaránt).

A kezelési periódus kezdetén súlyos vérzést a fondaparinux-szal kezelt betegek 1,3%-ában, míg a nem frakcionált heparinnal kezeltek 1,1%-ában tapasztaltak.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

 

 

hozatali

A fondaparinux-nátrium farmakokinetikai értékeit az anti-Xa faktor aktivitás által meghatározott

fondaparinux plazma koncentrációkból származtatják. Az anti-Xa teszt kalibrálásához kizárólag

fondaparinux használható (a nemzetközileg alkalmazott heparin vagy LMWH standardok nem

alkalmasak erre a célra). A vizsgálat végén a fondaparinux koncentrációját milligrammban (mg)

kifejezve kapjuk meg.

forgalomba

 

Felszívódás

 

 

 

Subcutan alkalmazás után a fondaparinux teljesen és gyorsan felszívódik (abszolút biohasznosíthatóság 100%). A fondaparinux 2,5 mg subcutan injekció egyszeri beadása után egészséges fiatal önkéntesekben a plazma csúcskoncentráció (átlagos Cmax = 0,34 mg/l) 2 óra múlva alakul ki. Az átlagos Cmax érték felének megfelelő plazmakoncentráció a beadást követően 25 perc múlva alakul ki.

Idős, egészséges egyénekben, 2-8 mg dózisban subcutan adva a fondaparinux lineáris farmakokinetikát mutat. Napi egyszeri alkalmazást követően 3-4 nap múlva alakulnak ki az egyensúlyi plazmakoncentrációk, miközben a Cmax és AUC 1,3-szorosára emelkedik.

A becsült átlagos (CV%) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterek 2,5 mg fondaparinux napi egyszeri alkalmazása során csípőprotézis műtéten átesett betegben: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (óra) – 2,8 (18%) és Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Csípőtáji törést szenvedett betegekben előrehaladott életkorukból kifolyólag, a fondaparinux egyensúlyi plazmakoncentrációi a következők: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%) és Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Mélyvénás trombózis és tüdőembólia kezelésében a napi egyszeri adagban alkalmazott 5 mg fondaparinux (testtömeg < 50 kg), 7,5 mg (testtömeg ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) illetve 10 mg (testtömeg > 100 kg) testtömegre számított adagjai hasonló expozíciót biztosítottak valamennyi testtömeg- kategóriában. A VTE kezelésében a javasolt adagolási séma szerint, napi egyszer alkalmazott fondaparinux becsült, átlagos (CV%) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei a következők: Cmax (mg/l)- 1,41 (23%), Tmax (h) – 2,4 (8%) és Cmin (mg/l) – 0,52 (45%). Az 5. és 95. percentilekre vonatkozó Cmax (mg/l) és Cmin (mg/l) értékek az alábbiak voltak: 0,97 és 1,92 ill. 0,24 és 0,95.

Megoszlás

A fondaparinux megoszlási térfogata kicsi (7-11 liter). In vitro, a fondaparinux nagymértékben és

specifikusan, a plazma koncentráció szintjétől függő mértékben kötődik az antithrombin fehérjéhez

A

gyógyszerkészítmény

 

(0,5-2 mg/l koncentráció esetén 98,6% - 97%-ban). A fondaparinux nem kötődik szignifikáns

ű

nt

 

mértékben más plazmafehérjékhez, ideértve a 4-es thrombocytafaktort (PF4) is.

 

 

 

Mivel a fondaparinux nem kötődik szignifikáns mértékben az antithrombinon kívül más

 

 

plazmafehérjékhez, nem várható a fehérjekötés leszorításából adódó más gyógyszerkészítménnyel

 

történő interakció.

 

 

Metabolizmus

 

 

engedélye

 

 

Bár nincs teljes körűen kivizsgálva, jelenleg nincs bizonyíték a fondaparinux metabolizmusára,megsz

és

 

főként nincs bizonyíték az aktív metabolitok képződésére.

In vitro, a fondaparinux nem gátolja a CYP450 enzimeket (CYP1A2, CYP2A6 , CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4). In vivo, ezért nem várható a fondaparinux interakciója más gyógyszerkészítményekkel a CYP-mediálta metabolizmus gátlásán keresztül.

Kiválasztás/elimináció

Az eliminációs felezési idő (t1/2) megközelítőleg 17 óra fiatal egészséges önkéntesekben és

megközelítőleg 21 óra egészséges idős egyénekben. A vese 64-77 %-ban változatlan formában választja ki a fondaparinux-ot.

Idős betegek - A vesefunkció csökkenhet az életkorral, ígyhozataliidőskorban csökkenhet a fondaparinux kiválasztási kapacitása. 75 évnél idősebb ortopédiai műtéten átesett és napi egyszeri 2,5 mg

Speciális betegcsoportok

Gyermekek - Ebben a populációban nem vizsgálták a fondaparinuxot.

clearance <30 ml/perc) a plazma-clearanceforgalombamegközelítőleg 5-ször alacsonyabb, mint nem károsodott veseműködés esetén. A terminális felezési idő értéke 29 óra volt közepes és 72 óra súlyos

fondaparinux kezelésben részesülő betegekben a becsült plazma clearance 1,2 - 1,4-szer kevesebb,

mint a 65 évnél fiatalabb betegekben. Hasonló értékeket tapasztaltak DVT-ben és PE-ben szenvedő betegeknél is.

Vesekárosodás - Nem károsodott vesefunkciójú betegekhez hasonlítva (kreatinin-clearance> 80

ml/perc), akik ortopédiai műtéten estek át és naponta egyszer 2,5 mg fondaparinuxot kaptak, az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekben (kreatinin-clearance 50 és 80 ml/perc között) a plazma- clearance 1,2 - 1,4-szer alacsonyabb volt, és átlagban 2-szer volt alacsonyabb közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-

vesekárosodás esetén. Hasonló értékeket tapasztaltak DVT-ben és PE-ben szenvedő betegeknél is.

Testtömeg - A testtömeg növekedésével emelkedik a fondaparinux plazma clearance-e (9%-os növekedés 10 kg-onként).

Nemek - A nemek tekintetében nem volt különbség a testtömeghez illesztett adagolás alkalmazása esetén.

Rasszok - Az emberi rasszok közötti farmakokinetikai különbséget prospektív módon nem vizsgálták. Ugyanakkor az ázsiai (japán) egészséges önkéntesekben nem tapasztaltak eltérést a farmakokinetikai paraméterekben az egészséges kaukázusi egyénekhez viszonyítva. Hasonlóan, nem volt különbség a

plazma clearance tekintetében az ortopédiai műtéten átesett fekete bőrű és kaukázusi betegek között.

Májkárosodás - Nem vizsgálták a fondaparinux farmakokinetikáját májkárosodásban.

A

gyógyszerkészítmény

 

3 év

5.3 A preklinikai biztonsoságiági vizsgálatok eredményei

ű

nt

 

megsz

 

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, és genotoxicitási –vizsgálatokból származó nem-

 

klinikai jellegű adatok-azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

 

Az ismételt dózisú és reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem jeleztek különleges veszélyt, azonban az állatkísérletek a korlátozott expozíció miatt nem nyújtottak megfelelő adatokat a biztonságos tartományok meghatározásához.

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

engedélye

6.1

Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

Injekcióhoz való víz

Sósav

 

Nátrium-hidroxid

6.2

Inkompatibilitások

 

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

hozatali

6.4Különleges tárolási előírások

Nem fagyasztható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

27-es, 12,7 mm hosszú tűvel és klórbutil elastomer dugattyúval ellátott I típusú (1 ml) üveghenger.

A Quixidar 5 mg/0,4 ml injekciót 2, 7, 10 és 20 db narancssárga automata biztonsági rendszerrel

ellátott előretöltött fecskendőben forgalmazzák. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül

kereskedelmi forgalomba.

forgalomba

 

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

 

Az előretöltött fecskendőben lévő subcutan injekciót a hagyományos fecskendőhöz hasonlóan kell alkalmazni.

Az oldat esetleges elszíneződéséről, mint a parenterális oldatok esetében, mindig felhasználásuk előtt vizuális módon meg kell győződni.

Az öninjekciózást illetően a Betegtájékoztató ad felvilágosítást.

A Quixidar előretöltött fecskendőt automatikus tűvédő rendszerrel látták el az injekciózás utáni, tű által okozott sérülések elkerülése érdekében.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások

szerint kell végrehajtani.

 

Ezt a gyógyszerkészítményt csak egyszeri alkalommal lehet felhasználni.

A

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 

megsz

ű

nt

Nagy-Britannia

 

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

 

 

 

Glaxo Group Ltd

 

 

 

Greenford

 

 

 

Middlesex

 

 

 

UB6 0NN

 

 

 

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/02/207/009-011, 018

 

engedélye

 

 

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

hozatali

 

(http://www.emea.europa.eu/.) található.

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 21. Az utolsó megújítás dátuma:

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján

 

gyógyszerkészítmény

forgalomba

A

 

 

 

 

Oldatos injekció.
Az oldat tiszta, színtelen ill. enyhén sárgás folyadék.

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

 

ű

nt

Quixidar 7,5 mg/0,6 ml oldatos injekció, előretöltött fecskendőben.

 

 

 

 

 

 

 

2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

 

 

 

7,5 mg fondaparinux-nátrium 0,6 ml oldatos injekcióban, előretöltött fecskendőnként.

 

 

 

 

megsz

 

 

Segédanyag(ok): Adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, és ezért lényegében nátrium-mentes.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

engedélye

3. GYÓGYSZERFORMA

 

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1.Terápiás javallatok

Akut mélyvénás trombózis (DVT) és akut tüdőembólia (PE)hozatalikezelésére, kivéve hemodinamikailag instabil betegeket, illetve olyan betegeket, akik thrombolysisre, vagy pulmonáris embolectomiára szorulnak.

4.2.Adagolás és alkalmazás

Afondaparinux ajánlott dózisa 7,5 mg forgalomba(a beteg testtömege 50 kg, 100 kg) subcutan injekcióban naponta egyszer alkalmazva. 50 kg alatti testtömegű betegek esetén az ajánlott adag 5 mg. 100 kg

feletti betegeknek az ajánlott adag 10 mg.

A kezelést legalább 5 napig, illetve mindaddig folytatni kell, amíg a a beteg megfelelően be nincs állítva orális antikoagulálás kezelésre (International Normalised Ratio 2 és 3 között). Az egyidejű orális antikoaguláns kezelést amint lehetséges, általában 72 órán belül, meg kell kezdeni. A klinikai vizsgálatok során a kezelés átlagos időtartama 7 nap volt, és csekély klinikai tapasztalat áll rendelkezésre 10 napon túli kezelés esetén.

Speciális betegcsoportok

Időskor - Az adag módosítása nem szükséges. 75 év feletti betegekben a fondaparinux alkalmazása fokozott óvatosságot igényel, mivel a korral a veseműködés csökken (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás - A fondaparinux kezelés fokozott óvatosságot igényel mérsékelt vesekárosodás esetén (lásd 4.4 pont).

Nincs tapasztalat olyan alcsoportra vonatkozóan, amelyben a betegek testtömege nagy (>100 kg) és mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) szenvednek. Ebben az alcsoportban a farmakokinetikai modellek alapján - a kezdeti napi 10 mg-os adag csökkentése 7,5 mg-ra megfontolandó (lásd 4.4 pont).

A

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

nt

A fondaparinuxot nem szabad alkalmazni súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc)

szenvedő betegben (lásd 4.3 pont).

megsz

ű

 

 

 

 

 

 

Májkárosodás - Nem szükséges dózismódosítás. A fondaparinux alkalmazása fokozott óvatosságot

 

igényel súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont).

Gyermekkor - A fondaparinux nem javallott 17 életév alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Az alkalmazás módja

engedélye

 

A fondaparinuxot mély subcutan injekció formájában kell beadni a fekvő helyzetben lévő betegnek. A beadás helyét váltogatni kell a jobb-és bal oldali anterolateralis és a jobb és bal oldali posterolateralis hasfal között. A hatóanyagvesztés elkerülése érdekében az előretöltött fecskendőből nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a beadás előtt. Az injekciós tűt annak teljes hosszában a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen kell beszúrni; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell.

A készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

-

a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

-

aktív, klinikailag jelentős vérzés;

-

akut bakteriális endocarditis;

forgalomba

-

súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc)hozatali.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A fondaparinux csak subcutan adható. Intramuscularisan nem szabad alkalmazni.

Csekély tapasztalat áll rendelkezésre fondaparinux kezeléssel kapcsolatban haemodinamikailag instabil betegek esetén, illetve nincs tapasztalat thrombolysisre, vagy pulmonáris embolectomiára vagy vena cava szűrő beültetésére szoruló betegekben.

Vérzések

A fondaparinux óvatosan alkalmazható olyan betegekben, akiknél a vérzés fokozott rizikója áll fenn, mint veleszületett vagy szerzett vérzési zavarok (pl. thrombocytaszám <50 000/mm3), aktív ulceratív gastrointestinalis betegség és friss intracranialis vérzés esetén, vagy közvetlenül agy-, gerinc- vagy szemműtétet követően és az alább leírt speciális betegcsoportokban.

Mint más antikoagulánsok esetén, a fondaparinux alkalmazása is fokozott óvatosságot igényel olyan betegek esetén, akik frissen (< 3 nap) estek át műtéti beavatkozáson, és csak egyszeri vérzéscsillapításban részesültek.

A vérzési kockázatot esetleg növelő készítmények nem adhatók együtt fondaparinux-szal. Ilyen készítmények a dezirudin, fibrinolytikumok, GP IIb/IIIa-receptor-antagonisták, heparin, heparinoidok vagy alacsony molekulatömegű heparinkészítmények (LMWH). VTE kezelésekor a K-vitamin- antagonistákkal a 4.5 pontban leírtaknak megfelelően kell együtt alkalmazni. Más thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszereket (acetilszalicilsav, dipiridamol, szulfinpirazon, tiklopidin

vagy klopidrogel) és nemszteroid gyulladásgátlókat (NSAID) óvatosan kell alkalmazni. Amennyiben

az együttadás elkerülhetetlen, rendszeres ellenőrzés szükséges.

A

gyógyszerkészítmény

 

Spinalis / Epiduralis anaesthesia

ű

nt

 

Azoknál a betegeknél, akik a Quixidar-t a VTE kezelésére, nem pedig annak megelőzésére kapják,

 

sebészeti beavatkozáskor a spinalis/epiduralis anaesthesia nem alkalmazható. megsz

Idős betegek

Időskorban a vérzések kockázata fokozódik. Miután a korral általában a veseműködés csökken, idős betegekben a fondaparinux kiválasztása csökkenhet, és így a fondaparinux expozíciója növekszik (lásd 5.2 pont). A vérzéses események előfordulási gyakorisága az ajánlott adagolási séma szerint

kezelt DVT-ben vagy PE-ben szenvedő 65 év alatti, 65-75 év közötti és 75 év feletti betegek esetén 3,0%, 4,5% ill. 6,5% volt. Ezek a gyakorisági értékek azoknál a DVT-ben szenvedő betegeknél, akik az ajánlott kezelési séma szerint enoxaparint kaptak 2,5%, 3,6% ill. 8,3% volt, míg PE-ben szenvedő betegekben, az ajánlott adagolási séma szerint alkalmazott UFH esetén a gyakoriság 5,5%, 6,6% ill. 7,4% volt. A fondaparinux óvatossággal alkalmazható idős betegekben (lásd 4.2 pont).

Alacsony testtömeg

Kevesebb mint 50 kg testtömegű betegekre vonatkozóan csekély tapasztalat áll rendelkezésre. A fondaparinux fokozott körültekintéssel alkalmazandó 5 mg-os napi adagban ebben a betegcsoportban

(lásd 4.2 és 5.2 pontok).

engedélye

(8/55) volt. Ezek az előfordulási gyakoriságok az ajánlotthozataliadagolási séma szerint enoxaparinnal kezelt DVT esetén 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) ill. 11,1% (2/18), míg az ajánlott adagolási

Vesekárosodás

A veseműködés romlásával a vérzés kockázata fokozódik. Ismert, hogy a fondaparinux főként a

veséken keresztül választódik ki. A vérzéses események előfordulási gyakorisága az ajánlott adagolási

séma szerint kezelt DVT-ben vagy PE-ban szenvedő normális, enyhe, mérsékelt és súlyos

vesekárosodásban szenvedő betegek esetén 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) ill. 14,5%

(>100 kg) és mérsékelt vesekárosodásbanforgalomba(kreatinin clearance 30-50 ml/perc) is szenvednek. Fokozott óvatosságot igényel a fondaparinux alkalmazása ezeknél a betegeknél. A kezdeti 10 mg napi adag 7,5

séma szerint nem frakcionált heparin (UHF) kezelésben részesülő PE-ban szenvedő betegek esetén 6,9 % (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) ill. 10,7% (3/28) volt.

A fondaparinux ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/perc), és fokozott óvatosságot igényel mérsékelt (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő

betegek esetén. A kezelés időtartama nem haladhatja meg a klinikai vizsgálatok során alkalmazottat (átlagosan 7 nap) (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pontok).

Nincs tapasztalat olyan alcsoportokra vonatkozóan, amelyben a betegeknek a testtömege is nagy

mg-ra történő csökkentése megfontolandó a farmakokinetikai modellek alapján (lásd 4.2 pont).

Súlyos májkárosodás

A fondaparinux használata fokozott elővigyázatosságot igényel súlyosan májkárosodott betegekben, mivel az alvadási faktorok hiánya miatt megnőhet a vérzések kockázata (lásd 4.2 pont).

Heparin indukálta thrombocytopeniában szenvedő betegek

A fondaprinux nem kötődik a thrombocyta IV. faktorhoz és nem ad keresztreakciót a II-es típusú heparin indukálta thrombocytopeniában (HIT) szenvedő betegek szérumával. A fondaparinux hatékonyságát és biztonságosságát specifikusan nem vizsgálták II-es típusú HIT betegekben.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vérzés kockázata nő a fondaparinux és olyan készítmények együttes alkalmazása esetén, melyek növelhetik a vérzési rizikót (lásd 4.4 pont).

A

gyógyszerkészítmény

 

Fondaparinuxszal végzett klinikai vizsgálatokban orális antikoagulánsok (warfarin) nem hatottak a

nt

 

 

ű

 

fondaparinux farmakokinetikai paramétereire; 10 mg-os adaggal végzett interakciós vizsgálatokban a

fondaparinux nem befolyásolta a warfarin antikoaguláns aktivitását (INR).

megsz

 

 

 

 

 

Thrombocytaaggregáció-gátlók (acetilszalicilsav) nem-szteroid gyulladáscsökkentők (piroxikám) és a digoxin nem befolyásolta a fondaparinux farmakokinetikáját. 10 mg-os adaggal végzett interakciós vizsgálatokban a fondaparinux nem befolyásolta az acetilszalicilsav vagy piroxikám kezelések alatti vérzési időt, sem a digoxin farmakokinetikáját egyensúlyi állapotban.

4.6 Terhesség és szoptatás

Nincs klinikai adat terhességben történt alkalmazásról. A limitált expozíció miatt az állatkísérletekből származó információ nem elegendő a terhességre, az embrio/foetalis fejlődésre, a szülésre és a posztnatális fejlődésre kifejtett hatás felméréséhez. A fondaparinux terhességben nem alkalmazható, kivéve ha az egyértelműen szükséges.

A fondaparinux kiválasztódik a patkány anyatejbe, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

anyatejbe. Fondaparinux kezelés alatt a szoptatás nem javasolt, bár nem valószínű, hogy a szoptatott

gyermekben orálisan felszívódik.

hozatali

engedélye

 

 

 

Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez, és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

vonatkozóan.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatásokforgalomba

A fondaparinux kezelés biztonságosságát 2 517 vénás thromboemboliás megbetegedésben szenvedő átlagosan 7 napon át tartó fondaparinux kezelésben részesülő betegen vizsgálták. A leggyakoribb mellékhatások a vérzéses szövődmények voltak (lásd 4.4 pont)

A vizsgáló által jelentett, és a fondaparinux kezeléssel legalább valószínű ok-okozati összefüggésbe hozható nemkívánatos hatások, gyakoriság (nagyon gyakori: ≥ 1/10; gyakori: ≥ 1/100 - < 1/10; nem gyakori: ≥ 1/1000 - ≤ 1/100; ritka: ≥ 1/10 000 - ≤1/1000; nagyon ritka: ≤ 1/10 000) és szervrendszer szerinti osztályozásban, a súlyosság szempontjából csökkenő sorrendben feltüntetve.

A

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

nt

 

Szervrendszer

 

Nemkívánatos hatások VTE1 miatt kezelt

 

megsz

 

MedDRA

 

betegek esetén

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

Gyakori: vérzés (gastrointestinalis, haematuria,

 

 

 

 

 

 

haematoma, orrvérzés, haemoptysis, utero-

 

 

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

 

 

vaginalis haemorrhagia, haemarthrosis, ocularis,

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

purpura, bevérzés)

 

engedélye2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori: anaemia, thrombocytopenia

 

 

 

 

 

 

 

Ritka: egyéb vérzések (hepatikus,

 

 

 

 

 

 

 

 

retroperitonealis, intracranialis/intracerebralis),

 

 

 

 

 

 

 

thrombocythaemia

 

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

Ritka: allergiás reakció

 

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

táplálkozási betegségek

 

Ritka: nem-fehérje eredetű nitrogén (Npn)

 

 

 

 

 

és tünetek

 

emelkedett szintje

 

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

Nem gyakori: fejfájás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

Ritka: szédülés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori: hányinger, hányás

 

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Máj- és epe betegségek

 

Nem gyakori: rendellenes májműködés

 

 

 

 

 

illetves tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

 

Ritka: erythemás bőrkiütés

 

 

 

 

 

 

szövet betegségei és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

Nem gyakori: fájdalom, oedema

 

 

 

 

 

 

Általános tünetek, az

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alkalmazás helyén

 

Ritka: reakció az injekció beadási helyén

 

 

 

 

 

fellépő reakciók

 

 

 

 

 

 

 

 

(1) Nemkívánatos események izolált esetei nem szerepelnek kivéve ha azok orvosilag jelentősek.

(2) Az Npn a nem fehérje eredetű nitrogént jelöli, úgymint karbamid, húgysav, aminosavak stb.

4.9 Túladagolás

A fondaparinux alkalmazása az ajánlott dózis felett a vérzés kockázatának növekedéséhez vezethet. A fondaparinux-nak nincs ismert antidotuma.

A túladagolással kapcsolatos vérzéses komplikációk esetén a kezelés felfüggesztése és a vérzés elsődleges okának megállapítása szükséges. A megfelelő kezelés elkezdése, mint a sebészeti haemostasis, vérpótlás, friss plazmatranszfúzió, plazmaferézis megfontolandó.

A

 

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

 

 

ű

nt

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

 

megsz

 

 

 

 

 

 

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek.

 

 

 

ATC kód: B01AX05

 

 

 

Farmakodinámiás hatások

 

 

 

 

 

 

 

 

A fondaparinux szintetikus, szelektív inhibitora az aktivált X-Faktornak (Xa). A fondaparinux

 

 

antitrombotikus hatása az Xa-Faktornak az antitrombin III (antitrombin) által mediált szelektív

 

 

gátlásán alapszik. Az antitrombinhoz történő szelektív kötődéssel a fondaparinux (mintegy 300-

 

 

szorosára) fokozza az antitrombin meglévő Xa-Faktort neutralizáló képességét. Az Xa-Faktor

 

 

neutralizációja megszakítja a véralvadási kaszkádot, és megakadályozza a trombinképződést és a

 

 

 

engedélye

 

 

 

thrombusképződést. Fondaparinux nem inaktiválja a trombint (aktivált II Faktor), és nincs hatással a thrombocytákra.

Az alkalmazott terápiás adagokban a fondaparinux nem befolyásolja, klinikailag jelentős mértékben, a rutin koagulációs teszteket, mint az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTT), az aktivált

alvadási időt (ACT) vagy a protrombinidőt (PT)/International Normalised Ratio (INR) tesztet a plazmában, sem a vérzési időt vagy a fibrinolitikus aktivitást. Magasabb adagok esetén az a PTT értékben enyhe változás léphet fel. 10 mg-os adaggal végzett interakciós vizsgálatokban

afondaparinux nem befolyásolta szignifikáns mértékben a warfarin antikoaguláns aktivitását (INR).

A fondaparinux nem lép keresztreakcióba a heparin indukálta thrombocytopeniás betegek szérumával.

Klinikai vizsgálatok

hozatali

Egy randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatbanforgalombaa fondaparinux 5 mg-os (testtömeg < 50 kg), 7,5 mg-os (testtömeg 50 kg, 100 kg) és 10 mg-os adagját (testtömeg > 100 kg) - napi egyszer,

A fondaparinux vénás thromboemboliás események kezelésével kapcsolatos klinikai programját olyan

módon tervezték meg, hogy bizonyítsák a fondaparinux hatékonyságát a mélyvénás trombózis (DVT)

és a tüdőembólia (PE) kezelésében. Több mint 4 874 beteget kezeltek kontrollált fázis II és III klinikai vizsgálatokban.

Mélyvénás trombózis kezelése

subcutan alkalmazva - enoxaparin-nátrium napi kétszeri 1 mg/kg sc. adagjával hasonlították össze,

igazolt akut szimptómás mélyvénás trombózisban szenvedő betegek kezelése során. Összesen 2 192 beteget kezeltek. A betegeket mindkét csoportban legalább 5 napig, de legfeljebb 26 napig kezelték (az átlagos kezelési időtartam 7 nap). Mindkét kezelési csoport kapott K-vitamin antagonista terápiát, általában az első adag beadását követő 72 órán belül. Ezt a kezelést 90±7 napig folytatták, és az adagot rendszeresen módosították úgy, hogy az INR érték 2 és 3 között legyen. A hatékonyság elsődleges végpontja a 97. napig bejelentett igazolt szimptómás rekurrens nem halálos és halálos kimenetelű vénás thromboemboliás szövődmények együttes előfordulása volt. A fondaparinux kezelés azonos hatékonyságúnak bizonyult az enoxaparin kezeléssel (VTE előfordulási aránya 3,9% és 4,1% volt az egyik ill. a másik csoportban).

Súlyos vérzéses szövődményt a kezelési periódus kezdetén a fondaparinux-szal kezelt betegek 1,1%- ában, az enoxaparinnal kezelteknek pedig 1,2%-ában tapasztaltak.

Tüdőembólia kezelése

Egy randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatot folytattak le akut szimptómás tüdőembóliában szenvedő betegeken. A diagnózist objektív vizsgáló módszerekkel (tüdőszcintigráfia, tüdőangiográfia vagy spirál CT) igazolták. Azokat a betegeket, akik thrombolysisre, embolectomiára vagy vena cava

filterre szorultak, kizárták a vizsgálatból. A randomizált betegek a pre-screening szakaszban kaphattak

A

gyógyszerkészítmény

 

UFH-t, azonban azok a betegek, akiket több mint 24 órán át terápiás adagban antikoagulánssal

ű

nt

 

kezeltek, vagy kezeletlen magas vérnyomásuk volt, kizárták a vizsgálatból. A fondaparinux 5 mg

 

(testtömeg < 50 kg), 7,5 mg (testtömeg ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) vagy 10 mg (testtömeg > 100 kg) napi

 

 

egyszeri subcutan alkalmazott adagját hasonlították össze nem frakcionált heparin i.v. bolusban

 

 

(5000IU), majd ezt követően folyamatos i.v. infúzióban alkalmazott adagjával, mely adagot úgy

 

 

határoztak meg, hogy az aPTT értéke akontrol érték 1,5-2,5-szerese között legyen. Összesen 2184

 

beteget kezeltek, mindkét kezelési csoportban legalább 5, maximum 22 napig (a kezelés átlagos

 

 

időtartama 7 nap volt). Mindkét kezelési csoportban a vizsgálati készítmény adagolásának

 

 

engedélye

 

 

megkezdését követő 72 órán belül megkezdték a K vitamin antagonista terápiát, melyetmegsz90±7 napig

 

folytattak, miközben az adagot rendszeresen módosították, hogy az INR érték 2-3 közé essen. Az

 

elsődleges hatékonysági végpontot a vizsgálat 97. napjáig összesen jelentett igazolt, szimptómás, rekurrens nem fatális és fatális vénás thromboemboliás eseményként határozták meg. A fondaparinux kezelés nem bizonyult kevésbé hatásosnak a nem frakcionált heparin kezeléssel összehasonlítva (VTE gyakoriságok 3,8% ill. 5,0% egyaránt).

A kezelési periódus kezdetén súlyos vérzést a fondaparinux-szal kezelt betegek 1,3%-ában, míg a nem frakcionált heparinnal kezeltek 1,1%-ában tapasztaltak.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A fondaparinux nátrium farmakokinetikai értékeit az anti-Xa faktor aktivitás által meghatározott fondaparinux plazma koncentrációkból származtatják. Az anti-Xa teszt kalibrálásához kizárólag fondaparinux használható (a nemzetközileg alkalmazott heparin vagy LMWH standardok nem alkalmasak erre a célra). A vizsgálat végén a fondaparinux koncentrációját milligrammban (mg)

kifejezve kapjuk meg.

forgalomba

hozatali

 

Felszívódás

 

Subcutan alkalmazás után a fondaparinux teljesen és gyorsan felszívódik (abszolút biohasznosíthatóság 100%). A fondaparinux 2,5 mg subcutan injekció egyszeri beadása után

egészséges fiatal önkéntesekben a plazma csúcskoncentráció (átlagos Cmax = 0,34 mg/l) 2 óra múlva

alakul ki. Az átlagos Cmax érték felének megfelelő plazmakoncentráció a beadást követően 25 perc múlva alakul ki.

Idős, egészséges egyénekben, 2-8 mg dózisban subcutan adva a fondaparinux lineáris

farmakokinetikát mutat. Napi egyszeri alkalmazást követően 3-4 nap múlva alakulnak ki az egyensúlyi

plazmakoncentrációk, miközben a Cmax és AUC 1,3-szorosára emelkedik.

alkalmazása során csípőprotézis műtéten átesett betegben: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (óra) – 2,8 (18%) és Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Csípőtáji törést szenvedett betegekben előrehaladott életkorukból kifolyólag, a fondaparinux egyensúlyi plazmakoncentrációi a következők: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%) és Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

A becsültgyógyszerkészítményátlagos (CV%) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterek 2,5 mg fondaparinux napi egyszeri

Mélyvénás trombózis és tüdőembólia kezelésében a napi egyszeri adagban alkalmazott 5 mg fondaparinux (testtömeg < 50 kg), 7,5 mg (testtömeg ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) illetve 10 mg (testtömeg > 100 kg) testtömegre számított adagjai hasonló expozíciót biztosítottak valamennyi testtömeg- kategóriában. A VTE kezelésében a javasolt adagolási séma szerint, napi egyszer alkalmazott fondaparinux becsült, átlagos (CV%) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei a következők: Cmax (mg/l)- 1,41 (23%), Tmax (h) – 2,4 (8%) és Cmin (mg/l) – 0,52 (45%). Az 5. és 95. percentilekre vonatkozó Cmax (mg/l) és Cmin (mg/l) értékek az alábbiak voltak: 0,97 és 1,92 ill. 0,24 és 0,95.

Megoszlás

A fondaparinux megoszlási térfogata kicsi (7-11 liter). In vitro, a fondaparinux nagymértékben és specifikusan, a plazma koncentráció szintjétől függő mértékben kötődik az antithrombin fehérjéhez (0,5-2 mg/l koncentráció esetén 98,6% - 97%-ban). A fondaparinux nem kötődik szignifikáns

mértékben más plazmafehérjékhez, ideértve a 4-es thrombocytafaktort (PF4) is.

A

Mivel a fondaparinux nem kötődik szignifikáns mértékben az antithrombinon kívül más

 

nt

plazmafehérjékhez, nem várható a fehérjekötés leszorításából adódó más gyógyszerkészítménnyel

 

történő interakció.

 

ű

 

 

 

 

Metabolizmus

 

 

 

Bár nincs teljes körűen kivizsgálva, jelenleg nincs bizonyíték a fondaparinux metabolizmusára, és

 

főként nincs bizonyíték az aktív metabolitok képződésére.

megsz

 

 

Speciális betegcsoportok

engedélye

 

Gyermekek - Ebben a populációban nem vizsgálták a fondaparinuxot.

 

In vitro, a fondaparinux nem gátolja a CYP450 enzimeket (CYP1A2, CYP2A6 , CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4). In vivo, ezért nem várható a fondaparinux interakciója más gyógyszerkészítményekkel a CYP-mediálta metabolizmus gátlásán keresztül.

Kiválasztás/elimináció

Az eliminációs felezési idő (t1/2) megközelítőleg 17 óra fiatal egészséges önkéntesekben és megközelítőleg 21 óra egészséges idős egyénekben. A vese 64-77 %-ban változatlan formában választja ki a fondaparinux-ot.

Idős betegek - A vesefunkció csökkenhet az életkorral, így időskorban csökkenhet a fondaparinux kiválasztási kapacitása. 75 évnél idősebb ortopédiai műtéten átesett és napi egyszeri 2,5 mg

Vesekárosodás - Nem károsodott vesefunkciójú betegekhez hasonlítva (kreatinin clearance> 80 ml/perc), akik ortopédiai műtéten estek át és naponta egyszer 2,5 mg fondaparinuxot kaptak, az enyhe vesekárosodás ban szenvedő betegekben (kreatinin clearance 50 és 80 ml/perc között) a plazma clearance 1,2 - 1,4-szer alacsonyabb volt, és átlagban 2-szer volt alacsonyabb közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin clearance 30-50 ml/ perc). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <30 ml/ perc) a plazma clearance megközelítőleg 5-ször alacsonyabb, mint nem károsodott veseműködés esetén. A terminális felezési idő értéke 29 óra volt közepes és 72 óra súlyos

vesekárosodás esetén. Hasonló értékeket tapasztaltak DVT-ben és PE-ben szenvedő betegeknél is.

fondaparinux kezelésben részesülő betegekben a becsült plazma clearance 1,2 - 1,4-szer kevesebb,

mint a 65 évnél fiatalabb betegekben. Hasonló értékeket tapasztaltakhozatali

DVT-ben és PE-ben szenvedő

betegeknél is.

forgalomba

 

 

 

Testtömeg - A testtömeg növekedésével emelkedik a fondaparinux plazma clearance-e (9%-os növekedés 10 kg-onként).

Nemek - A nemek tekintetében nem volt különbség a testtömeghez illesztett adagolás alkalmazása esetén.

Rasszok - Az emberi rasszok közötti farmakokinetikai különbséget prospektív módon nem vizsgálták. Ugyanakkor az ázsiai (japán) egészséges önkéntesekben nem tapasztaltak eltérést a farmakokinetikai paraméterekben az egészséges kaukázusi egyénekhez viszonyítva. Hasonlóan, nem volt különbség a plazma clearance tekintetében az ortopédiai műtéten átesett fekete bőrű és kaukázusi betegek között.

Májkárosodás: nem vizsgálták a fondaparinux farmakokinetikáját májkárosodásban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem- klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az

ismételt dózisú és reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem jeleztek különleges veszélyt, azonban az

A

gyógyszerkészítmény

 

állatkísérletek a korlátozott expozíció miatt nem nyújtottak megfelelő adatokat a biztonságos

ű

nt

 

tartományok meghatározásához.

 

 

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

 

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

 

 

 

 

 

6.1

Segédanyagok felsorolása

 

 

 

engedélye

 

 

Nnátrium-klorid

 

 

 

 

 

Injekcióhoz való víz

 

 

 

 

 

 

 

Sósav

 

 

 

 

 

 

 

 

Nátrium-hidroxid

 

 

 

 

 

 

 

6.2

Inkompatibilitások

 

 

 

 

 

 

 

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

 

 

6.3

Felhasználhatósági időtartam

 

 

hozatali

 

 

 

 

3 év

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.4

Különleges tárolási előírások

 

 

 

 

 

 

 

Nem fagyasztható.

forgalomba

 

 

 

 

 

6.5

 

 

 

 

 

 

Csomagolás típusa és kiszerelése

 

 

 

 

 

 

27-es, 12,7 mm hosszú tűvel és klórbutil elastomer dugattyúval ellátott I típusú (1 ml) üveghenger.

 

A Quixidar 7,5 mg/0,6 ml injekciót 2, 7, 10 és 20

db bíborvörös automata biztonsági rendszerrel

 

ellátott előretöltött fecskendőben forgalmazzák. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül

 

 

kereskedelmi forgalomba.

 

 

 

 

 

 

 

6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

 

 

kezelésével kapcsolatos információk

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

 

 

Az előretöltött fecskendőben lévő subcutan injekciót a hagyományos fecskendőhöz hasonlóan kell

 

alkalmazni.

Az oldat esetleges elszíneződéséről, mint a parenterális oldatok esetében, mindig felhasználásuk előtt vizuális módon meg kell győződni.

Az öninjekciózást illetően a Betegtájékoztató ad felvilágosítást.

A Quixidar előretöltött fecskendőt automatikus tűvédő rendszerrel látták el az injekciózás utáni, tű által okozott sérülések elkerülése érdekében.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Ezt a gyógyszerkészítményt csak egyszeri alkalommal lehet felhasználni.

A

 

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

 

ű

nt

 

 

Glaxo Group Ltd

megsz

 

Greenford

 

 

 

Middlesex

 

 

 

UB6 0NN

 

 

 

Nagy-Britannia

 

 

 

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/02/207/012-014, 019

engedélye

 

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2002. március 21. Az utolsó megújítás dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 

 

 

hozatali

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján

(http://www.emea.europa.eu/.) található.

 

 

gyógyszerkészítmény

forgalomba

 

A

 

 

 

 

 

 

 

Oldatos injekció.
Az oldat tiszta, színtelen ill. enyhén sárgás folyadék.

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

 

ű

nt

Quixidar 10 mg/0,8 ml oldatos injekció, előretöltött fecskendőben.

megsz

 

 

 

 

2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

 

 

10 mg fondaparinux-nátrium 0,8 ml oldatos injekcióban, előretöltött fecskendőnként.

 

 

 

 

 

 

Segédanyag(ok): Adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, és ezért lényegében nátrium-mentes.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

engedélye

3. GYÓGYSZERFORMA

 

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1.Terápiás javallatok

Akut mélyvénás trombózis (DVT) és akut tüdőembólia (PE)hozatalikezelésére, kivéve hemodinamikailag instabil betegeket, illetve olyan betegeket, akik thrombolysisre, vagy pulmonáris embolectomiára szorulnak.

4.2.Adagolás és alkalmazás

A fondaparinux ajánlott dózisa 7,5 mgforgalomba(a beteg testtömege 50 kg, 100 kg) subcutan injekcióban naponta egyszer alkalmazva. 50 kg alatti testtömegű betegek esetén az ajánlott adag 5 mg. 100 kg

feletti betegeknek az ajánlott adag 10 mg.

A kezelést legalább 5 napig, illetve mindaddig folytatni kell, amíg a a beteg megfelelően be nincs állítva orális antikoagulálás kezelésre (International Normalised Ratio 2 és 3 között). Az egyidejű orális antikoaguláns kezelést amint lehetséges, általában 72 órán belül, meg kell kezdeni. A klinikai vizsgálatok során a kezelés átlagos időtartama 7 nap volt, és csekély klinikai tapasztalat áll rendelkezésre 10 napon túli kezelés esetén.

Speciális betegcsoportok

Időskor - Az adag módosítása nem szükséges. 75 év feletti betegekben a fondaparinux alkalmazása fokozott óvatosságot igényel, mivel a korral a veseműködés csökken (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás - A fondaparinux kezelés fokozott óvatosságot igényel mérsékelt vesekárosodás esetén (lásd 4.4 pont). Nincs tapasztalat olyan alcsoportra vonatkozóan, amelyben a betegek testtömege nagy (>100 kg) és mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) szenvednek. Ebben az alcsoportban a farmakokinetikai modellek alapján - a kezdeti napi 10 mg-os adag csökkentése 7,5 mg- ra megfontolandó (lásd 4.4 pont).

A fondaparinuxot nem szabad alkalmazni súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegben (lásd 4.3 pont).

A

gyógyszerkészítmény

 

Májkárosodás - Nem szükséges dózismódosítás. A fondaparinux alkalmazása fokozott óvatosságot

nt

igényel súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd. 4.4 pont).

ű

 

Gyermekkor - A fondaparinux nem javallott 17 életév alatti gyermekek számára a biztonságosságra és

a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

 

 

Az alkalmazás módjamegsz

A fondaparinuxot mély subcutan injekció formájában kell beadni a fekvő helyzetben lévő betegnek. A beadás helyét váltogatni kell a jobb-és bal oldali anterolateralis és a jobb és bal oldali posterolateralis hasfal között. A hatóanyagvesztés elkerülése érdekében az előretöltött fecskendőből nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a beadás előtt. Az injekciós tűt annak teljes hosszában a hüvelyk és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen kell beszúrni; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell.

A készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban.

engedélye

4.3Ellenjavallatok

-

 

hozatali

a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

-

aktív, klinikailag jelentős vérzés;

 

-

akut bakteriális endocarditis;

 

-

súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance < 30 ml/perc).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

mint veleszületett vagy szerzett vérzésiforgalombazavarok (pl. thrombocytaszám <50 000/mm3), aktív ulceratív gastrointestinalis betegség és friss intracranialis vérzés esetén, vagy közvetlenül agy-, gerinc- vagy

A fondaparinux csak subcutan adható. Intramuscularisan nem szabad alkalmazni.

Csekély tapasztalat áll rendelkezésre fondaparinux kezeléssel kapcsolatban haemodinamikailag

instabil betegek esetén, illetve nincs tapasztalat thrombolysisre, vagy pulmonáris embolectomiára vagy vena cava szűrő beültetésére szoruló betegekben.

Vérzések

A fondaparinux óvatosan alkalmazható olyan betegekben, akiknél a vérzés fokozott rizikója áll fenn,

szemműtétet követően és az alább leírt speciális betegcsoportokban.

Mint más antikoagulánsok esetén, a fondaparinux alkalmazása is fokozott óvatosságot igényel olyan betegek esetén, akik frissen (< 3 nap) estek át műtéti beavatkozáson, és csak egyszeri vérzéscsillapításban részesültek.

A vérzési kockázatot esetleg növelő készítmények nem adhatók együtt fondaparinux-szal. Ilyen készítmények a dezirudin, fibrinolytikumok, GP IIb/IIIa-receptor-antagonisták, heparin, heparinoidok vagy alacsony molekulatömegű heparinkészítmények (LMWH). VTE kezelésekor a K-vitamin- antagonistákkal a 4.5 pontban leírtaknak megfelelően kell együtt alkalmazni. Más thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszereket (acetilszalicilsav, dipiridamol, szulfinpirazon, tiklopidin vagy klopidrogel) és nemszteroid gyulladásgátlókat (NSAID) óvatosan kell alkalmazni. Amennyiben az együttadás elkerülhetetlen, rendszeres ellenőrzés szükséges.

Spinalis / Epiduralis anaesthesia

Azoknál a betegeknél, akik a fondaparinuxot a VTE kezelésére, nem pedig annak megelőzésére

kapják, sebészeti beavatkozáskor a spinalis/epiduralis anaesthesia nem alkalmazható.

A

gyógyszerkészítmény

 

Idős betegek

Időskorban a vérzések kockázata fokozódik. Miután a korral általában a veseműködés csökken, idős

betegekben a fondaparinux kiválasztása csökkenhet, és így a fondaparinux expozíciója növekszik

nt

ű

 

(lásd 5.2 pont). A vérzéses események előfordulási gyakorisága az ajánlott adagolási séma szerint

 

kezelt DVT-ben vagy PE-ben szenvedő 65 év alatti, 65-75 év közötti és 75 év feletti betegek esetén

 

betegekben, az ajánlott adagolási séma szerint alkalmazott UFH esetén a gyakoriság 5,5%,megsz6,6% ill. 7,4% volt. A fondaparinux óvatossággal alkalmazható idős betegekben (lásd 4.2 pont).

3,0%, 4,5% ill. 6,5% volt. Ezek a gyakorisági értékek azoknál a DVT-ben szenvedő betegeknél, akik

az ajánlott kezelési séma szerint enoxaparint kaptak 2,5 %, 3,6 % ill. 8,3 % volt, míg PE-ben szenvedő

veséken keresztül választódik ki. A vérzéses események előfordulási gyakoriságaengedélyeaz ajánlott adagolási séma szerint kezelt DVT-ben vagy PE-ban szenvedő normális, enyhe, mérsékelt és súlyos

Alacsony testtömeg

Kevesebb mint 50 kg testtömegű betegekre vonatkozóan csekély tapasztalat áll rendelkezésre. A

fondaparinux fokozott körültekintéssel alkalmazandó 5 mg-os napi adagban ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 és 5.2 pontok).

Vesekárosodás

A veseműködés romlásával a vérzés kockázata fokozódik. Ismert, hogy a fondaparinux főként a

vesekárosodásban szenvedő betegek esetén 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) ill. 14,5% (8/55) volt. Ezek az előfordulási gyakoriságok az ajánlott adagolási séma szerint enoxaparinnal kezelt DVT esetén 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) ill. 11,1% (2/18), míg az ajánlott adagolási

óvatosságot igényel mérsékelt (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. A kezelés időtartama nem haladhatja meg a klinikai vizsgálatok során alkalmazottat (átlagosan 7 nap) (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pontok).

séma szerint nem frakcionált heparin (UHF) kezelésben részesülő PE-ban szenvedő betegek esetén

6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) ill. 10,7% (3/28) volt.

 

 

hozatali

A fondaparinux ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/perc), és fokozott

Súlyos májkárosodás

forgalomba

 

Nincs tapasztalat olyan alcsoportokra vonatkozóan, amelyben a betegeknek a testtömege is nagy (>100 kg) és mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) is szenvednek. Fokozott óvatosságot igényel a fondaparinux alkalmazása ezeknél a betegeknél. A kezdeti 10 mg napi adag 7,5 mg-ra történő csökkentése megfontolandó a farmakokinetikai modellek alapján (lásd 4.2 pont).

A fondaparinux használata fokozott elővigyázatosságot igényel súlyosan májkárosodott betegekben, mivel az alvadási faktorok hiánya miatt megnőhet a vérzések kockázata (lásd 4.2 pont).

Heparin indukálta thrombocytopeniában szenvedő betegek

A fondaprinux nem kötődik a thrombocyta IV. faktorhoz és nem ad keresztreakciót a II-es típusú heparin indukálta thrombocytopeniában (HIT) szenvedő betegek szérumával. A fondaparinux hatékonyságát és biztonságosságát specifikusan nem vizsgálták II-es típusú HIT betegekben.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vérzés kockázata nő a fondaparinux és olyan készítmények együttes alkalmazása esetén, melyek növelhetik a vérzési rizikót (lásd 4.4 pont).

Fondaparinux végzett klinikai vizsgálatokban orális antikoagulánsok (warfarin) nem hatottak a fondaparinux farmakokinetikai paramétereire; 10 mg-os adaggal végzett interakciós vizsgálatokban a fondaparinux nem befolyásolta a warfarin antikoaguláns aktivitását (INR).

Thrombocytaaggregáció-gátlók (acetilszalicilsav) nem-szteroid gyulladáscsökkentők (piroxikám) és a

digoxin nem befolyásolta a fondaparinux farmakokinetikáját. 10 mg-os adaggal végzett interakciós

A

gyógyszerkészítmény

 

 

 

nt

vizsgálatokban a fondaparinux nem befolyásolta az acetilszalicilsav vagy piroxikám kezelések alatti

vérzési időt, sem a digoxin farmakokinetikáját egyensúlyi állapotban.

ű

 

 

 

4.6 Terhesség és szoptatás

Nincs klinikai adat terhességben történt alkalmazásról. A limitált expozíció miatt az állatkísérletekből származó információ nem elegendő a terhességre, az embrio/foetalis fejlődésre, a szülésre és a posztnatális fejlődésre kifejtett hatás felméréséhez. A fondaparinux terhességben nem alkalmazható,

kivéve ha az egyértelműen szükséges.

engedélye

megsz

 

A fondaparinux kiválasztódik a patkány anyatejbe, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Fondaparinux kezelés alatt a szoptatás nem javasolt, bár nem valószínű, hogy a szoptatott gyermekben orálisan felszívódik.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez, és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre vonatkozóan.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

átlagosan 7 napon át tartó fondaparinux kezelésben részesülő betegen vizsgálták. A leggyakoribb

A fondaparinux kezelés biztonságosságát 2 517 vénás thromboemboliáshozatali megbetegedésben szenvedő

mellékhatások a vérzéses szövődmények voltak (lásd 4.4 pont)

A vizsgáló által jelentett, és a fondaparinuxforgalombakezeléssel legalább valószínű ok-okozati összefüggésbe

hozható nemkívánatos hatások, gyakoriság (nagyon gyakori: ≥ 1/10; gyakori: ≥ 1/100 - < 1/10; nem gyakori: ≥ 1/1000 - ≤ 1/100; ritka: ≥ 1/10 000 - ≤1/1000; nagyon ritka: ≤ 1/10 000) és szervrendszer szerinti osztályozásban, a súlyosság szempontjából csökkenő sorrendben feltüntetve.

A

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

nt

 

Szervrendszer

 

Nemkívánatos hatások VTE1 miatt kezelt

 

megsz

 

MedDRA

 

betegek esetén

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

Gyakori: vérzés (gastrointestinalis, haematuria,

 

 

 

 

 

 

haematoma, orrvérzés, haemoptysis, utero-

 

 

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

 

 

vaginalis haemorrhagia, haemarthrosis, ocularis,

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

purpura, bevérzés)

 

engedélye2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori: anaemia, thrombocytopenia

 

 

 

 

 

 

 

Ritka: egyéb vérzések (hepatikus,

 

 

 

 

 

 

 

 

retroperitonealis, intracranialis/intracerebralis),

 

 

 

 

 

 

 

thrombocythaemia

 

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

Ritka: allergiás reakció

 

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

táplálkozási betegségek

 

Ritka: nem-fehérje eredetű nitrogén (Npn)

 

 

 

 

 

és tünetek

 

emelkedett szintje

 

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

Nem gyakori: fejfájás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

Ritka: szédülés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori: hányinger, hányás

 

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Máj és, epebetegségek

 

Nem gyakori: rendellenes májműködés

 

 

 

 

 

illetve tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

 

Ritka: erythemás bőrkiütés

 

 

 

 

 

 

szövetek betegségei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Általános tünetek, a

 

Nem gyakori: fájdalom, oedema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

Ritka: reakció az injekció beadási helyén

 

 

 

 

 

beadást követő helyi

 

 

 

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

 

 

 

(1) Nemkívánatos események izolált esetei nem szerepelnek kivéve ha azok orvosilag jelentősek.

(2) Az Npn a nem fehérje eredetű nitrogént jelöli, úgymint karbamid, húgysav, aminosavak stb.

4.9 Túladagolás

A fondaparinux alkalmazása az ajánlott dózis felett a vérzés kockázatának növekedéséhez vezethet. A fondaparinux-nak nincs ismert antidotuma.

A túladagolással kapcsolatos vérzéses komplikációk esetén a kezelés felfüggesztése és a vérzés elsődleges okának megállapítása szükséges. A megfelelő kezelés elkezdése, mint a sebészeti haemostasis, vérpótlás, friss plazmatranszfúzió, plazmaferézis megfontolandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek.ATC kód: B01AX05

A

 

Klinikai vizsgálatok

Farmakodinámiás hatások

 

ű

nt

A fondaparinux szintetikus, szelektív inhibitora az aktivált X-Faktornak (Xa). A fondaparinux

 

 

 

antitrombotikus hatása az Xa-Faktornak az antitrombin III (antitrombin) által mediált szelektív

 

 

gátlásán alapszik. Az antitrombinhoz történő szelektív kötődéssel a fondaparinux (mintegy 300-

 

 

szorosára) fokozza az antitrombin meglévő Xa-Faktort neutralizáló képességét. Az Xa-Faktor

 

 

neutralizációja megszakítja a véralvadási kaszkádot, és megakadályozza a trombinképződést és a

 

thrombusképződést. Fondaparinux nem inaktiválja a trombint (aktivált II Faktor), és nincsmegszhatással a

thrombocytákra.

engedélye

 

 

 

 

 

Az alkalmazott terápiás adagokban a fondaparinux nem befolyásolja, klinikailag jelentős mértékben,

a rutin koagulációs teszteket, mint az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTT), az aktivált alvadási időt (ACT) vagy a protrombinidőt (PT)/International Normalised Ratio (INR) tesztet a plazmában, sem a vérzési időt vagy a fibrinolitikus aktivitást. Magasabb adagok esetén az aPTT

értékben enyhe változás léphet fel. 10 mg-os adaggal végzett interakciós vizsgálatokban a

fondaparinux nem befolyásolta szignifikáns mértékben a warfarin antikoaguláns aktivitását (INR).

A fondaparinux nem lép keresztreakcióba a heparin indukálta thrombocytopeniás betegek szérumával.

módon tervezték meg, hogy bizonyítsák a Quixidar hatékonyságát a mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) kezelésében. Több mint 4 874 beteget kezeltek kontrollált fázis II és III klinikai

vizsgálatokban.

A fondaparinux vénás thromboemboliás események kezelésévelhozatalikapcsolatos klinikai programját olyan

Mélyvénás trombózis kezelése forgalomba

Egy randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban a fondaparinux 5 mg-os (testtömeg < 50 kg), 7,5 mg-os (testtömeg 50 kg, 100 kg) és 10 mg-os adagját (testtömeg > 100 kg) - napi egyszer, subcutan alkalmazva - enoxaparin-nátrium napi kétszeri 1 mg/kg sc. adagjával hasonlították össze, igazolt akut szimptómás mélyvénás trombózisban szenvedő betegek kezelése során. Összesen 2 192 beteget kezeltek. A betegeket mindkét csoportban legalább 5 napig, de legfeljebb 26 napig kezelték (az átlagos kezelési időtartam 7 nap). Mindkét kezelési csoport kapott K-vitamin antagonista terápiát, általában az első adag beadását követő 72 órán belül. Ezt a kezelést 90±7 napig folytatták, és az adagot rendszeresen módosították úgy, hogy az INR érték 2 és 3 között legyen. A hatékonyság elsődleges végpontja a 97. napig bejelentett igazolt szimptómás rekurrens nem halálos és halálos

azonos hatékonyságúnak bizonyult az enoxaparin kezeléssel (VTE előfordulási aránya 3,9% és 4,1% volt az egyik ill. a másik csoportban).

Súlyos vérzéses szövődményt a kezelési periódus kezdetén a fondaparinux-szal kezelt betegek 1,1%- ában, az enoxaparinnal kezelteknek pedig 1,2%-ában tapasztaltak.

Tüdőembólia kezelése

Egy randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatot folytattak le akut szimptómás tüdőembóliában szenvedő betegeken. A diagnózist objektív vizsgáló módszerekkel (tüdőszcintigráfia, tüdőangiográfia vagy spirál CT) igazolták. Azokat a betegeket, akik thrombolysisre, embolectomiára vagy vena cava filterre szorultak, kizárták a vizsgálatból. A randomizált betegek a pre-screening szakaszban kaphattak UFH-t, azonban azok a betegek, akiket több mint 24 órán át terápiás adagban antikoagulánssal kezeltek, vagy kezeletlen magas vérnyomásuk volt, kizárták a vizsgálatból. A fondaparinux 5 mg (testtömeg < 50 kg), 7,5 mg (testtömeg 50 kg, 100 kg) vagy 10 mg (testtömeg > 100 kg) napi egyszeri subcutan alkalmazott adagját hasonlították össze nem frakcionált heparin i.v. bolusban (5000IU), majd ezt követően folyamatos i.v. infúzióban alkalmazott adagjával, mely adagot úgy határoztak meg, hogy az aPTT értéke akontrol érték 1,5-2,5-szerese között legyen. Összesen 2184

kimenetelgyógyszerkészítményű vénás thromboemboliás szövődmények együttes előfordulása volt. A fondaparinux kezelés

betegetA kezeltek, mindkét kezelési csoportban legalább 5, maximum 22 napig (a kezelés átlagos

időtartama 7 nap volt). Mindkét kezelési csoportban a vizsgálati készítmény adagolásának

 

megkezdését követő 72 órán belül megkezdték a K vitamin antagonista terápiát, melyet 90±7 napignt

folytattak, miközben az adagot rendszeresen módosították, hogy az INR érték 2-3 közé essen. Az

 

ű

elsődleges hatékonysági végpontot a vizsgálat 97. napjáig összesen jelentett igazolt, szimptómás,

rekurrens nem fatális és fatális vénás thromboemboliás eseményként határozták meg. Amegszfondaparinux kezelés nem bizonyult kevésbé hatásosnak a nem frakcionált heparin kezeléssel összehasonlítva (VTE gyakoriságok 3,8% ill. 5,0% egyaránt).

A kezelési periódus kezdetén súlyos vérzést a fondaparinux-szal kezelt betegek 1,3%-ában, míg a nem frakcionált heparinnal kezeltek 1,1%-ában tapasztaltak.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A fondaparinux nátrium farmakokinetikai értékeit az anti-Xa faktor aktivitás által meghatározott fondaparinux plazma koncentrációkból származtatják. Az anti-Xa teszt kalibrálásához kizárólag fondaparinux használható (a nemzetközileg alkalmazott heparin vagy LMWH standardok nem alkalmasak erre a célra). A vizsgálat végén a fondaparinux koncentrációját milligrammban (mg)

kifejezve kapjuk meg.

engedélye

 

Felszívódás

 

Subcutan alkalmazás után a fondaparinux teljesen és gyorsan felszívódik

 

hozatali

(abszolút biohasznosíthatóság 100%). A fondaparinux 2,5 mg subcutan injekció egyszeri beadása után

egészséges fiatal önkéntesekben a plazma csúcskoncentráció (átlagos Cmax = 0,34 mg/l) 2 óra múlva

alakul ki. Az átlagos Cmax érték felének megfelelő plazmakoncentráció a beadást követően 25 perc múlva alakul ki.

életkorukból kifolyólag, a fondaparinuxforgalombaegyensúlyi plazmakoncentrációi a következők: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%) és Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Idős, egészséges egyénekben, 2-8 mg dózisban subcutan adva a fondaparinux lineáris

farmakokinetikát mutat. Napi egyszeri alkalmazást követően 3-4 nap múlva alakulnak ki az egyensúlyi plazmakoncentrációk, miközben a Cmax és AUC 1,3-szorosára emelkedik.

A becsült átlagos (CV%) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterek 2,5 mg fondaparinux napi

egyszeri alkalmazása során csípőprotézis műtéten átesett betegben: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax

(óra) – 2,8 (18%) és Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Csípőtáji törést szenvedett betegekben előrehaladott

Mélyvénás trombózis és tüdőembólia kezelésében a napi egyszeri adagban alkalmazott 5 mg

fondaparinux (testtömeg < 50 kg), 7,5 mg (testtömeg ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) illetve 10 mg (testtömeg > 100 kg) testtömegre számított adagjai hasonló expozíciót biztosítottak valamennyi testtömeg- kategóriában. A VTE kezelésében a javasolt adagolási séma szerint, napi egyszer alkalmazott fondaparinux becsült, átlagos (CV%) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei a következők: Cmax (mg/l)- 1,41 (23%), Tmax (h) – 2,4 (8%) és Cmin (mg/l) – 0,52 (45%). Az 5. és 95. percentilekre vonatkozó Cmax (mg/l) és Cmin (mg/l) értékek az alábbiak voltak: 0,97 és 1,92 ill. 0,24 és 0,95.

Megoszlás

A fondaparinux megoszlási térfogata kicsi (7-11 liter). In vitro, a fondaparinux nagymértékben és specifikusan, a plazma koncentráció szintjétől függő mértékben kötődik az antithrombin fehérjéhez (0,5-2 mg/l koncentráció esetén 98,6% - 97%-ban). A fondaparinux nem kötődik szignifikáns mértékben más plazmafehérjékhez, ideértve a 4-es thrombocytafaktort (PF4) is.

Mivel a fondaparinux nem kötődik szignifikáns mértékben az antithrombinon kívül más plazmafehérjékhez, nem várható a fehérjekötés leszorításából adódó más gyógyszerkészítménnyel történő interakció.

A

gyógyszerkészítmény

 

Metabolizmus

ű

nt

 

Bár nincs teljes körűen kivizsgálva, jelenleg nincs bizonyíték a fondaparinux metabolizmusára, és

 

főként nincs bizonyíték az aktív metabolitok képződésére.

In vitro, a fondaparinux nem gátolja a CYP450 enzimeket (CYP1A2, CYP2A6 , CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4). In vivo, ezért nem várható a fondaparinux interakciója más gyógyszerkészítményekkel a CYP-mediálta metabolizmus gátlásán keresztül.

Kiválasztás/elimináció

engedélye

megsz

 

Az eliminációs felezési idő (t1/2) megközelítőleg 17 óra fiatal egészséges önkéntesekben és megközelítőleg 21 óra egészséges idős egyénekben. A vese 64-77 %-ban változatlan formában választja ki a fondaparinux-ot.

Speciális betegcsoportok:

Gyermekek - Ebben a populációban nem vizsgálták a fondaparinuxot.

Idős betegek - A vesefunkció csökkenhet az életkorral, így időskorban csökkenhet a fondaparinux kiválasztási kapacitása. 75 évnél idősebb ortopédiai műtétenhozataliátesett és napi egyszeri 2,5 mg fondaparinux kezelésben részesülő betegekben a becsült plazma clearance 1,2 - 1,4-szer kevesebb,

mint a 65 évnél fiatalabb betegekben. Hasonló értékeket tapasztaltak DVT-ben és PE-ben szenvedő betegeknél is.

Vesekárosodás - Nem károsodott vesefunkciójú betegekhez hasonlítva (kreatinin-clearance> 80

vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30-50 ml/ perc). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin- clearance <30 ml/ perc) a plazma-clearance megközelítőleg 5-ször alacsonyabb, mint nem károsodott veseműködés esetén. A terminális felezési idő értéke 29 óra volt közepes és 72 óra súlyos vesekárosodás esetén. Hasonló értékeket tapasztaltak DVT-ben és PE-ben szenvedő betegeknél is.

ml/perc), akik ortopédiai műtéten estek át és naponta egyszer 2,5 mg fondaparinuxot kaptak, az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekbenforgalomba(kreatinin clearance 50 és 80 ml/perc között) a plazma- clearance 1,2 - 1,4-szer alacsonyabb volt, és átlagban 2-szer volt alacsonyabb közepesen súlyos

Testtömeg - A testtömeg növekedésével emelkedik a fondaparinux plazma clearance-e (9%-os növekedés 10 kg-onként).

Nemek - A nemek tekintetében nem volt különbség a testtömeghez illesztett adagolás alkalmazása esetén.

Rasszok - Az emberi rasszok közötti farmakokinetikai különbséget prospektív módon nem vizsgálták. Ugyanakkor az ázsiai (japán) egészséges önkéntesekben nem tapasztaltak eltérést a farmakokinetikai paraméterekben az egészséges kaukázusi egyénekhez viszonyítva. Hasonlóan, nem volt különbség a plazma clearance tekintetében az ortopédiai műtéten átesett fekete bőrű és kaukázusi betegek között.

Májkárosodás - Nem vizsgálták a fondaparinux farmakokinetikáját májkárosodásban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, és genotoxicitási – nemvizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az ismételt dózisú és reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem jeleztek különleges veszélyt, azonban az állatkísérletek a korlátozott expozíció miatt nem nyújtottak megfelelő adatokat a biztonságos tartományok meghatározásához.

A

gyógyszerkészítmény

 

Nem fagyasztható.

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

 

ű

nt

6.1

Segédanyagok felsorolása

megsz

 

 

 

 

Nátrium-klorid

 

 

Injekcióhoz való víz

 

 

Sósav

 

 

 

Nátrium-hidroxid

 

 

 

 

 

 

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3

Felhasználhatósági időtartam

engedélye

3 év

 

6.4

Különleges tárolási előírások

 

 

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

27-es, 12,7 mm hosszú tűvel és klórbutil elastomer dugattyúvalhozataliellátott I típusú (1 ml) üveghenger. A Quixidar 10 mg/0,8 ml injekciót 2, 7, 10 és 20 db ibolyaszínű automata biztonsági rendszerrel

6.6 A megsemmisítésre vonatkozóforgalombakülönleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

ellátott előretöltött fecskendőben forgalmazzák. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Az előretöltött fecskendőben lévő subcutan injekciót a hagyományos fecskendőhöz hasonlóan kell alkalmazni.

Az oldat esetleges elszíneződéséről, mint a parenterális oldatok esetében, mindig felhasználásuk előtt vizuális módon meg kell győződni.

Az öninjekciózást illetően a Betegtájékoztató ad felvilágosítást.

A Quixidar előretöltött fecskendőt automatikus tűvédő rendszerrel látták el az injekciózás utáni, tű által okozott sérülések elkerülése érdekében.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Ezt a gyógyszerkészítményt csak egyszeri alkalommal lehet felhasználni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Glaxo Group Ltd

 

Greenford

 

Middlesex

 

UB6 0NN

 

Nagy-Britannia

 

A

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

 

megsz

ű

nt

 

 

 

 

 

EU/1/02/207/015-017, 020

 

 

 

 

 

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

 

 

 

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 21.

 

 

 

Az utolsó megújítás dátuma:

 

 

 

 

 

 

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 

 

 

 

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes

 

 

honlapján (http://www.emea.europa.eu/.) található.

hozatali

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája