Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapamune (sirolimus) – Alkalmazási előírás - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveRapamune
ATC-kódL04AA10
Hatóanyagsirolimus
GyártóPfizer Limited

1.A GYÓGYSZER NEVE

Rapamune 1 mg/ml belsőleges oldat

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg szirolimusz milliliterenként.

Egy db 60 ml-es palack 60 mg szirolimuszt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok

20 mg etanol és 20 mg szójaolaj milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat.

Világossárga-sárga színű oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Rapamune a vesetranszplantációt követő szervkilökődés megelőzésére javallott, alacsony vagy közepes immunológiai kockázatú felnőtt betegeknél. Eleinte a Rapamune-t 2-3 hónapig ciklosporin mikroemulzióval és kortikoszteroidokkal kombinációban javasolt adni. A Rapamune fenntartó terápiaként is alkalmazható kortikoszteroidokkal, de csak akkor, ha a ciklosporin mikroemulzió alkalmazása fokozatosan megszüntethető (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést egy megfelelően képzett transzplantációs szakember irányítása mellett kell megkezdeni és folytatni.

Adagolás

Kezdő adagolás (2-3 hónapig a transzplantáció után)

A Rapamune szokásos adagolása egyszeri 6 mg-os orális telítő dózis a transzplantáció után adva, amilyen hamar lehetséges, majd naponta egyszer 2 mg, amíg a terápiás gyógyszerszint monitorozás eredményei rendelkezésre nem állnak (lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás és dózismódosítás). Ezt követően a Rapamune adagot az egyénre szabva kell beállítani, hogy a minmális teljesvér szint 4-12 ng/ml legyen (kromatográfiás vizsgálat). A Rapamune-kezelést egyre csökkenő szteroid és ciklosporin emulziós kezeléssel kell optimalizálni. A transzplantációt követő 2-3 hónapban az ajánlott minimális ciklosporin-koncentráció 150-400 ng/ml (monoklonális vizsgálat vagy azzal egyenértékű kimutatási módszer) (lásd 4.5 pont).

A variabilitás minimalizálása érdekében a Rapamune-t a ciklosporin adáshoz képest mindig ugyanabban az időben, 4 órával a ciklosporin adagja után kell bevenni, és következetesen vagy mindig étkezés közben, vagy mindig attól függetlenül (lásd 5.2 pont).

Fenntartó kezelés

A ciklosporint 4-8 hét alatt fokozatosan abba kell hagyni, és a Rapamune dózist úgy kell beállítani, hogy a minimális teljesvér szint 12-20 ng/ml legyen (kromatográfiás vizsgálat; lásd Terápiás

gyógyszerszint monitorozás és dózismódosítás). A Rapamune-t kortikoszteroidokkal kell együtt adni. Azoknál a betegeknél, akiknél a ciklosporin elhagyása sikertelen vagy nem kísérelhető meg, a ciklosporin-Rapamune kombináció a transzplantáció után 3 hónapnál tovább nem folytatható. Azoknál a betegeknél, akiknél az klinikailag indokolt, a Rapamune-kezelést fel kell függeszteni, és más immunszuppresszív kezelést kell alkalmazni.

Terápiás gyógyszerszint-monitorozás és dózismódosítás

A szirolimusz teljesvérszinteket a következő betegcsoportokban szigorúan ellenőrizni kell, mert ezeknél a betegcsoportoknál nagy valószínűséggel speciális dózisbeállításra lehet szükség:

(1)májkárosodásban szenvedő betegek,

(2)CYP3A4-induktorok vagy inhibitorok együttes adása, illetve azok adagolásának felfüggesztése (lásd 4.5 pont) és/vagy

(3)a ciklosporin adag nagymértékű csökkentése vagy az adagolás felfüggesztése.

Önmagában a terápiás gyógyszerszint monitorozás nem képezheti a szirolimusz-kezelés módosításának alapját. Gondosan figyelni kell a klinikai tünetekre, a szövetbiopsziákra, valamint a laboratóriumi paraméterekre.

A legtöbb olyan betegnél, aki a ciklosporin után 4 órával 2 mg Rapamune-t kapott a szirolimusz minimális teljesvér szintje a 4-12 ng/ml-es céltartományon belül van (kromatográfiás vizsgálati értékben kifejezve). Az optimális kezelés minden betegnél megköveteli a gyógyszer terápiás koncentrációjának a monitorozását.

Optimális esetben a Rapamune dózisának módosítása ne csak egyetlen, az előző adagmódosítás után több mint 5 nappal mért minimális vérszint alapján történjen.

A Rapamune belsőleges oldatról tablettára történő átállítást követően a betegeknek ugyanaz a dózis adható, mint korábban. A gyógyszerformák közötti vagy a tabletták hatáserősségei közötti váltás után 1 – 2 héttel javasolt megmérni a minimális teljesvérszintet, annak igazolása érdekében, hogy a minimális vérszint a javasolt céltartományon belül van.

A ciklosporin-kezelés befejezése után a minimális teljesvérszintet javasolt egy 12-20 ng/ml-es (kromatográfiás vizsgálattal mért) céltartományon belül tartani. A ciklosporin gátolja a szirolimusz metabolizmusát, ezért a ciklosporin adagolásának felfüggesztésekor a szirolimusz-szint csökkenni fog, hacsak a szirolimusz dózisát nem emelik. Átlagosan a szirolimusz dózis 4-szeresére való emelésére van szükség, egyrészt a farmakokinetikai interakció hiányának kompenzálására (2-szeres), másrészt a ciklosporin hiányában megnövekedett immunszuppresszív igény kielégítésére (2-szeres). A szirolimusz dózis növelésének aránya összhangban kell legyen a ciklosporin-elimináció arányával.

Amennyiben a fenntartó kezelés ideje alatt további dózisemelések szükségesek (a ciklosporin abbahagyását követően), akkor ez a dózismódosítás a legtöbb betegnél egy egyszerű aránypárral kiszámítható: a Rapamune új dózisa = az aktuális dózis × (elérendő koncentráció/aktuális koncentráció). Az új fenntartó dózis mellett egy telítő dózis adását is mérlegelni kell, ha arra a szirolimusz mélyponti koncentrációjának jelentős emeléséhez szükség van: Rapamune telítő dózis = 3 × (új fenntartó dózis – aktuális fenntartó dózis). A maximálisan adható Rapamune dózis

egyetlen nap sem haladhatja meg a 40 mg-ot. Ha a becsült napi dózis a hozzáadott telítő dózis miatt meghaladja a 40 mg-ot, akkor a telítő dózist 2 nap alatt kell beadni. A szirolimusz mélyponti koncentrációit a telítő dózis(ok) után legalább 3 – 4 nappal le kell ellenőrizni.

Szirolimusz esetében a javasolt 24-órás mélyponti koncentráció-tartományok kromatográfiás módszereken alapulnak. A szirolimusz teljesvér-koncentrációjának meghatározására különböző mérési módszereket alkalmaztak. A jelenlegi klinikai gyakorlat szerint a szirolimusz teljesvér-koncentrációit kromatográfiás és immunoassay módszerekkel egyaránt mérik. Az ezzel a két, különböző módszerrel kapott koncentráció-értékek egymással nem felcserélhetők. Ebben az Alkalmazási előírásban szereplő minden szirolimusz-koncentráció vagy kromatográfiás módszerrel került meghatározásra, vagy a kromatográfiás módszernek megfelelő értékre lett átváltva. A céltartomány elérése érdekében végzett

dózismódosításokat a szirolimusz mélyponti koncentrációjának meghatározásához alkalmazott vizsgálati módszernek megfelelően kell végezni. Mivel az eredmények assay- és laboratóriumfüggők, és az eredmények idővel változhatnak, ezért a kívánt terápiás tartomány eléréséhez szükséges módosításokat az adott laboratórium által használt assay részletes ismeretében kell végezni.

Speciális betegcsoportok

Fekete bőrű populáció

Korlátozott információ áll rendelkezésre arról, hogy a transzplantáción átesett fekete bőrű (elsősorban afroamerikai) betegeknél nagyobb szirolimusz adagokra és magasabb minimális teljesvér szintekre lenne szükség ugyanolyan hatásosság eléréséhez, mint a nem fekete bőrű egyéneknél. A hatásosságra és gyógyszerbiztonságosságra vonatkozó adatok jelenleg túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy az specifikus adagolási ajánlás kidolgozását tenné lehetővé fekete bőrű recipiensek esetén.

Idősek

A Rapamune belsőleges oldattal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú

65 évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogy az ilyen betegek a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Károsodott májműködésű betegek esetében a szirolimusz clearence-e csökkenhet (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Rapamune fenntartó dózisának körülbelül a felére történő csökkentése javasolt.

Csökkent májfunkciójú betegek esetén javasolt a szirolimusz minimális teljesvér szintjének szigorú monitorozása (lásd Terápiás gyógyszerszint-monitorozás és dózismódosítás). A Rapamune telítő dózisának módosítására nincs szükség.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a monitorozást minden 5–7. napon el kell végezni mindaddig, amíg a dózismódosítás vagy a telítődózis után 3 egymást követő alkalommal mért minimális vérszint stabil szirolimusz-koncentrációt nem mutat, mivel a dinamikus egyensúlyi állapot elérésére a felezési idő megnyúlása miatt később kerül sor.

Gyermekek és serdülők

A Rapamune biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

A Rapamune csak szájon át történő alkalmazásra való.

A variabilitás minimálisra való csökkentése érdekében a Rapamune-t következetesen vagy étellel, vagy a nélkül kell bevenni.

A grépfrútlé fogyasztását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A Rapamune belsőleges oldat szójaolajat tartalmaz. Azoknál a betegeknél, akik allergiásak a földimogyoróra vagy a szójára, nem szabad ezt a gyógyszert alkalmazni,

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Rapamune-t nem vizsgálták kellőképpen magas immunológiai kockázatú betegek esetén ezért alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd 5.1 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél késői graft működés áll fenn, a szirolimusz lassíthatja a veseműködés helyreállását.

Túlérzékenységi reakciók

A szirolimusz alkalmazásával túlérzékenységi reakciókat, köztük anaphylaxiás/anaphylactoid reakciókat, angiooedemát, exfoliatív dermatitist, allergiás vasculitist hoztak összefüggésbe (lásd 4.8 pont).

Egyidejű kezelés

Immunszuppresszív szerek

A szirolimuszt klinikai vizsgálatokban a következő hatóanyagokkal adták együtt: takrolimusz, ciklosporin, azatioprin, mikofenolát-mofetil, kortikoszteroidok és citotoxikus antitestek. A szirolimusz és más immunszuppresszív szerek kombinációját széles körben nem vizsgálták.

A Rapamune és a ciklosporin együttes alkalmazása alatt a vesefunkciót ellenőrizni kell. Emelkedett szérum kreatininszintű betegeknél mérlegelni kell az immunszuppresszív kezelés megfelelő módosítását. Olyan szerek együttes alkalmazásakor, melyekről ismert, hogy károsítják a vesefunkciót, elővigyázatosság szükséges.

A ciklosporinnal és Rapamune-nal 3 hónapnál tovább kezelt betegeknél a szérum kreatininszint magasabb és a számított glomerulus filtrációs ráta alacsonyabb volt, mint a ciklosporinnal és placebóval vagy azatioprinnal kezelt kontroll betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a ciklosporin-kezelést sikeresen leállították, a szérum kreatininszint alacsonyabb, a számított glomerulus filtrációs ráta magasabb, a malignitások előfordulási gyakorisága pedig kisebb volt, mint a továbbra is ciklosporin-kezelést kapó betegeknél. A ciklosporin és Rapamune fenntartó kezelésként történő tartós együttes alkalmazása nem javasolható.

A későbbi klinikai vizsgálatokból származó információk alapján de novo vesetranszplantáció esetén a Rapamune, a mikofenolát-mofetil és a kortikoszteroidok használata IL-2 receptor antitest (IL2R Ab) indukcióval kombinálva nem ajánlott (lásd 5.1 pont).

A vizelettel történő fehérjeürítés rendszeres kvantitatív monitorozása ajánlott. Egy vizsgálatban, amely a kalcineurin-gátlókról a Rapamune fenntartó kezelésre történő átállást vizsgálta vesetranszplantált betegeknél, gyakran figyeltek meg a vizelettel történő fokozott fehérje-kiválasztódást 6-24 hónappal a Rapamune-ra történő váltást követően (lásd 5.1 pont). A vizsgálatban résztvevő betegek 2%-ánál újonnan kialakuló nephrosist (nephrosis szindrómát) is jelentettek (lásd 4.8 pont). Egy nyílt, randomizált klinikai vizsgálatból származó információ alapján, a kalcineurin-gátló takrolimuszról a Rapamune-ra történő átállás fenntartó kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében hatásossági előny nélküli kedvezőtlen biztonságossági profillal járt, ezért nem ajánlott (lásd 5.1 pont). A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal történő együttes alkalmazása növelheti a kalcineurin inhibitorok okozta haemolyticus uraemiás szindróma/thromboticus thrombocytopeniás purpura/thromboticus microangiopathia (HUS/TTP/TMA) kockázatát.

HMG-CoA reduktáz inhibitorok

Klinikai vizsgálatokban a Rapamune és a HMG-CoA reduktáz inhibitorok és/vagy fibrátok együttes alkalmazása jól tolerálható volt. Akár ciklosporin A-val egyidejűleg alkalmazzák a Rapamune-t, akár a nélkül, a kezelés alatt a betegeknél ellenőrizni kell a lipidszintek emelkedését, és a HMG-CoA reduktáz inhibitort és/vagy fibrátot kapó betegeknél figyelni kell a rhabdomiolysis esetleges kialakulását, valamint a többi mellékhatást, ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásaiban leírtak szerint.

Citokróm P450 izoenzimek

A szirolimusz erős CYP3A4-inhibitorokkal (mint például ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin vagy klaritromicin) vagy CYP3A4-induktorokkal (mint például rifampicin, rifabutin) történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Angiooedema

A Rapamune és az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE-) inhibitorok egyidejű alkalmazása angioneuroticus oedema-típusú reakciókat eredményezett. A megemelkedett szirolimuszszint, például erős CYP3A4-inhibitorokkal történő kölcsönhatás miatt (ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazásával vagy anélkül) elősegítheti az angiooedema kialakulását is (lásd 4.5 pont). Néhány esetben a Rapamune elhagyását vagy adagjának csökkentését követően az angiooedema elmúlt.

A biopsziával igazolt akut kilökődés megnövekedett gyakoriságát figyelték meg szirolimusz és ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor (lásd 5.1 pont). A szirolimuszt kapó betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, ha egyidejűleg ACE-inhibitort is szednek.

Védőoltások

Az immunszuppresszánsok módosíthatják a védőoltásokra adott választ. Az immunszuppresszánsokkal, köztük a Rapamune-nal végzett kezelés alatt a védőoltás hatásossága csökkenhet. A Rapamune-kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák alkalmazását.

Malignitások

Az immunszuppresszió a fertőzésekkel szembeni fogékonyság növekedését, valamint lymphoma és főleg a bőrön, egyéb malignitások lehetséges kialakulását eredményezheti (lásd 4.8 pont). Amint az a bőrrák fokozott veszélyének kitett személyeknél megszokott, védelmet nyújtó ruházat viselésével és magas faktorszámú fényvédő krém használatával kell korlátozni a napfény-, illetve az ultraibolya (UV-) fény-expozíciót.

Fertőzések

Az immunrendszer fokozott szuppressziója szintén növelheti a fertőzésekkel, köztük az opportunista fertőzésekkel (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a fatális fertőzésekkel és a sepsissel szembeni fogékonyságot.

Az immunszuppresszánsokkal, köztük Rapamune-nal kezelt betegeknél nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon) fertőzések kockázata. Ezek közé a betegségek közé tartozik a BK vírussal összefüggő nephropathia és a JC vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a romló vesefunkciójú vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre.

Antimikróbás profilaxisban nem részesülő betegekkel kapcsolatban Pneumocystis carinii okozta pneumonia eseteket jelentettek. Ezért a transzplantációt követő első 12 hónapban Pneumocystis carinii okozta pneumonia elleni antimikróbás profilaxist kell alkalmazni.

A transzplantációt követő első 3 hónapban cytomegalovírus (CMV) profilaxis javasolt, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a CMV betegség kockázata.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a szirolimusz minimális teljesvér szintjének szoros monitorozása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a csökkent clearence miatt a fenntartó dózis felére történő csökkentése javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Mivel ezeknél a betegeknél a felezési idő megnyúlik, a telítődózis vagy dózismódosítás után hosszabb időn keresztül szükséges a terápiás gyógyszerszint-monitorozás, mindaddig, míg a koncentrációk nem állandósulnak (lásd 4.2 és

5.2 pont).

Tüdő- és májtranszplantált betegpopuláció

A Rapamune mint immunszuppresszív kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták máj- vagy tüdőtranszplantált betegek esetében, így ilyen irányú alkalmazása nem ajánlott.

Két, de novo májtranszplantált betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a szirolimusz plusz ciklosporin vagy takrolimusz alkalmazása az arteria hepatica thrombosis előfordulásának emelkedésével járt, amely többnyire a graft elvesztéséhez vagy halálhoz vezetett.

Egy klinikai vizsgálatban a májtranszplantált betegeket random módon kalcineurin-gátló alapú kezelési sémáról szirolimusz alapú kezelési sémára állították át, illetve továbbra is folytatták a kalcineurin-gátló alapú kezelési sémát a májtranszplantációt követő 6-144 hónapon keresztül. A vizsgálat nem tudta kimutatni, hogy a 12. hónapban a kiindulási értékre korrigált GFR jobb lett volna (sorrendben -4,45 ml/min és -3,07 ml/min). Ezen felül a vizsgálat azt sem tudta kimutatni, hogy a szirolimuszra átállított csoport a graft elvesztés, a hiányzó túlélési adat vagy a halálozás kombinált végpont aránya tekintetében nem rosszabb (non-inferior), mint a kalcineurin-gátló kezelést folytató csoport. A halálozási arány a szirolimuszra átállított csoportban magasabb volt, mint a kalcineurin-gátlóval tovább kezelt csoportban, noha az arányok nem különböztek jelentősen. A vizsgálat idő előtti abbahagyásának, az összes nemkívánatos esemény (és főként a fertőzéseké) előfordulásának és a bioszpiával igazolt akut májgraft kilökődésének az aránya a 12. hónapban lényegesen magasabb volt a szirolimuszra átállított csoportban, mint a kalcineurin-gátlóval tovább kezelt csoportban.

Többnyire halálos kimenetelű bronchus anastomosis szétválás eseteit jelentették de novo tüdőtranszplantált betegek körében, amikor az immunszuppresszív kezelés részeként szirolimuszt is alkalmaztak.

Szisztémás hatások

Rapamune-t kapó betegeknél sebgyógyulási zavart vagy elhúzódó sebgyógyulást jelentettek, beleértve a lymphokelét és a seb szétválását. Szakirodalmi adatok szerint a 30 kg/m2-nél nagyobb testtömeg-indexű (BMI) betegeknél nagyobb lehet a sebgyógyulási zavar kockázata.

Jelentettek továbbá Rapamune-t kapó betegek esetében folyadék-felhalmozódást, beleértve a perifériás oedemát, lymphoedemát, pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet (köztük a hemodinamikailag is jelentős folyadékgyülemet gyermekeknél és felnőtteknél).

A Rapamune alkalmazása a vesetranszplantáltakban szérum koleszterin- és trigliceridszint emelkedéssel járt, ami kezelést igényelhet. A Rapamune-t kapó betegeket a hyperlipidaemia felismerése érdekében laboratóriumi vizsgálatokkal ellenőrizni, és hyperlipidaemia esetén a megfelelő kezelést, úgymint diétát, mozgást, lipidszintcsökkentő gyógyszerek szedését kell kezdeményezni. Igazoltan hyperlipidaemiában szenvedő betegek esetében az immunszuppresszív kezelés (beleértve a Rapamune-t is) megkezdése előtt mérlegelni kell a kockázat/előny hányadost. Hasonlóképpen a súlyos, refrakter hyperlipidaemiás betegek esetében a folytatódó Rapamune-kezelés kockázat/előny hányadosának újbóli értékelése szükséges.

Etanol

A Rapamune belsőleges oldat legfeljebb 2,5 térfogat % etanolt (alkohol) tartalmaz. A 6 mg-os telítődózis legfeljebb 150 mg alkoholt tartalmaz, ami 3 ml sörnek vagy 1,25 ml bornak megfelelő adag. Ez az adag alkoholbetegségben szenvedő betegek számára potenciálisan ártalmas lehet, valamint figyelembe kell venni terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas kockázati csoportba tartózó betegek (mint pl. májbetegségben vagy epilepsziában szenvedők) esetén.

A 4 mg-os vagy annál kisebb fenntartó adagok kis mennyiségű (100 mg vagy annál kevesebb) etanolt tartalmaznak, amely valószínűleg túl alacsony ahhoz, hogy ártalmas legyen.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szirolimusz a bélfalban és a májban intenzív, a CYP3A4 izoenzim által katalizált metabolizmuson megy át. A szirolimusz egy, a vékonybélben található multidrug efflux pumpának, a P-glikoproteinnek (P-gp) is szubsztrátja. Ezért a szirolimusz felszívódását és a szirolimusz azt követő kiürülését az ezen fehérjékre hatással lévő anyagok befolyásolják. A CYP3A4-inhibitorok (mint például a ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin vagy klaritromicin) csökkentik a szirolimusz metabolizmusát, és növelik a szirolimusz szinteket. Szirolimusz és erős CYP3A4-inhibitorok vagy CYP3A4-induktorok együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Rifampicin (CYP3A4-induktor)

Többszöri rifampicin adag alkalmazása csökkentette az egyszeri 10 mg-os Rapamune belsőleges oldat után mért szirolimusz teljesvér koncentrációt. A rifampicin a szirolimusz clearance-ét kb. 5,5-szeresére növelte, az AUC-értéket 82%-kal, a Cmax-értéket 71%-kal csökkentette. Szirolimusz és rifampicin együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Ketokonazol (CYP3A4-inhibitor)

Többszöri ketokonazol adag jelentősen befolyásolta a szirolimusz felszívódásának sebességét és mértékét a Rapamune belsőleges oldatból, valamint a szirolimusz-expozíciót, amit a Cmax-érték 4,4-szeresére, a tmax-érték 1,4-szeresére, valamint az AUC-érték 10,9-szeresére történő emelkedése tükröz. Szirolimusz és ketokonazol együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Vorikonazol (CYP3A4-inhibitor)

Egészséges egyéneknél a szirolimusz együttadása (2 mg egyszeri dózis) többszöri orális dózisban adott vorikonazollal (400 mg 12 óránként 1 napig, majd 100 mg 12 óránként 8 napig) a jelentések szerint a szirolimusz Cmax-értékének és AUC-értékének átlagban 7-szeres, illetve 11-szeres emelkedését okozta. Szirolimusz és vorikonazol együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Diltiazem (CYP3A4-inhibitor)

10 mg Rapamune belsőleges oldat mellett 120 mg diltiazem adása jelentősen befolyásolta a szirolimusz biohasznosulását. A Cmax-érték 1,4-szeresére, a tmax-érték 1,3-szeresére, az AUC-érték 1,6-szeresére növekedett. A szirolimusz sem a diltiazem, sem annak metabolitjai, a dezacetil-diltiazem és a dezmetil-diltiazem farmakokinetikáját nem befolyásolta. Diltiazem adásakor a szirolimusz vérszinteket monitorozni kell, és dózismódosítás válhat szükségessé.

Verapamil (CYP3A4-inhibitor)

Verapamil és szirolimusz belsőleges oldat többszöri dózisban történő adagolása jelentősen befolyásolta mindkét gyógyszer felszívódásának sebességét és mértékét. A szirolimusz teljesvérben mért Cmax-értéke 2,3-szeresére, a tmax-érték 1,1-szeresére és az AUC-érték 2,2-szeresére emelkedett. Az S-(-) verapamil plazmában mért Cmax-érték és AUC-értéke egyaránt 1,5-szeresére emelkedett és a

tmax-érték 24%-kal csökkent. A szirolimusz-szinteket monitorozni kell, és mérlegelni kell mindkét gyógyszer megfelelő dóziscsökkentését.

Eritromicin (CYP3A4-inhibitor)

Eritromicin és szirolimusz belsőleges oldat többszöri dózisban történő adagolása jelentősen emelte mindkét gyógyszer felszívódásának sebességét és mértékét. A szirolimusz teljesvérben mért Cmax-érték 4,4-szeresére, a tmax-érték 1,4-szeresére és az AUC-érték 4,2-szeresére emelkedett. A plazma eritromicin Cmax-érték 1,6-szeresére, a tmax-érték 1,3-szeresére és az AUC-érték 1,7-szeresére emelkedett. A szirolimusz-szinteket monitorozni kell, és mérlegelni kell mindkét gyógyszer megfelelő dóziscsökkentését.

Ciklosporin (CYP3A4 szubsztrát)

A szirolimusz felszívódásának sebességét és mértékét a ciklosporin A (CsA) jelentős mértékben növelte. Ciklosporin A-val (300 mg) egy időben (5 mg), 2 óra múlva (5 mg), illetve 4 óra múlva (10 mg) adott szirolimusz sorrendben megközelítőleg 183%-kal, 141%-kal, illetve 80%-kal emelte a

szirolimusz AUC-értéket. A CsA hatása a megnövekedett szirolimusz Cmax-értékben és tmax-értékben is jelentkezett. A CsA előtt 2 órával adva a szirolimusz Cmax-értékei és AUC-értékei nem változtak. Az egyidejűleg vagy 4 óra különbséggel egészséges önkénteseknek, egyetlen dózisban beadott szirolimusz nem befolyásolta a ciklosporin (mikroemulzió) farmakokinetikáját. A Rapamune adása a ciklosporin (mikroemulzió) után 4 órával javasolt.

Orális fogamzásgátlók

A Rapamune belősleges oldat és 0,3 mg norgesztrel/0,03 mg etinilösztradiol együttadásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek. Habár egy orális fogamzásgátlóval végzett egyszeri dózisú interakciós vizsgálat eredményei nem utaltak farmakokinetikai interakcióra, az eredmények nem zárják ki a farmakokinetikai változások lehetőségét, mely hosszútávú Rapamune-kezelés alatt befolyásolhatná az orális fogamzásgátlók hatásosságát.

Egyéb lehetséges interakciók

A CYP3A4-gátlók csökkenthetik a szirolimusz metabolizmusát és emelhetik annak vérszintjét. Ilyen inhibitorok közé tartoznak bizonyos gombaellenes készítmények (pl. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), bizonyos proteáz gátlók (pl. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), a nikardipin, a bromokriptin, a cimetidin és a danazol.

A CYP3A4-induktorok (pl. orbáncfű [Hypericum perforatum], antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin) fokozhatják a szirolimusz metabolizmusát és csökkenthetik annak vérszintjét.

Bár a szirolimusz in vitro gátolja a humán máj mikroszomális citokróm P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4/5 enzimeket, a hatóanyag in vivo várhatóan nem gátolja ezen izoenzimek hatásosságát, mivel az enzimgátló hatáshoz szükséges szirolimusz-koncentráció jóval magasabb, mint a terápiás Rapamune dózist kapó betegek esetében mért koncentráció. A P-gp inhibitorok csökkenthetik a szirolimusz kiáramlását a bélsejtekből, és emelhetik a szirolimusz-szinteket.

A grépfrútlé befolyásolja a CYP3A4 mediált metabolizmust, ezért fogyasztását kerülni kell.

Farmakokinetikai kölcsönhatás léphet fel a tápcsatornára ható prokinetikus szerekkel, mint amilyen a cizaprid és a metoklopramid.

Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót a szirolimusz és az alábbi hatóanyagok egyike esetén sem: aciklovir, atorvasztatin, digoxin, glibenklamid, metilprednizolon, nifedipin, prednizolon, valamint trimetoprim/szulfametoxazol.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Rapamune–kezelés alatt és 12 hétig azt követően (lásd 4.5 pont).

Terhesség

A szirolimusz terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Rapamune-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Rapamune-kezelés alatt és 12 hétig a Rapamune- kezelést követően.

Szoptatás

Radioaktívan jelzett szirolimusz adása után szoptató patkány anyatejében radioaktivitást mértek. Nem ismert, hogy a szirolimusz kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A szoptatott csecsemőnél fellépő, szirolimusz okozta mellékhatások lehetősége miatt a Rapamune-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Néhány Rapamune-nal kezelt beteg esetében a spermiogram jellemzőinek romlását figyelték meg. Ezek a hatások a Rapamune elhagyását követően a legtöbb esetben reverzíbilisek voltak

(lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rapamune-nak nincs a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló ismert hatása. A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek több, mint 10%-ánál fordult elő): thrombocytopenia, anaemia, láz, hypertonia, hypokalaemia, hypophosphataemia, húgyúti fertőzések, hypercholesterinaemia, hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia, hasi fájdalom, lymphocele, perifériás ödéma, arthralgia, acne, diarrhoea, fájdalom, székrekedés, hányinger, fejfájás, a vér emelkedett kreatininszintje és emelkedett laktát-dehidrogenáz- (LDH-) aktivitás a vérben.

Bármely mellékhatás incidenciája a szirolimusz minimális teljesvér szintjének növekedése nyomán emelkedhet.

A mellékhatások következő felsorolása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul.

A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások előfordulási gyakoriság szerint vannak felsorolva (a mellékhatást várhatóan észlelő betegek száma), a következő kategóriáknak megfelelően: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A betegek többsége immunszuppresszív gyógyszereket kapott, beleértve a Rapamune más immunszuppresszív szerekkel való egyidejű alkalmazását is.

Szervrends

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem ismert

zer

(≥1/10)

(≥1/100 - <1/10)

(≥1/1000 - <1/100)

(≥1/10 000 -

gyakoriság

 

 

 

 

<1/1000)

(a

 

 

 

 

 

rendelkezés

 

 

 

 

 

re álló

 

 

 

 

 

adatokból

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

állapítható

 

 

 

 

 

meg)

Fertőző

Tüdőgyulladás

Sepsis

Clostridium

 

 

betegségek

Gombafertőzés

Pyelonephritis

difficile colitis

 

 

és parazita-

Vírusfertőzés

Cytomegalovirus

Mycobacterium

 

 

fertőzések

Baktériumfertőzés

fertőzés

fertőzések

 

 

 

Herpes simplex

Varicella zoster vírus

(beleértve a

 

 

 

fertőzés

okozta herpes zoster

tuberculosist is)

 

 

 

Húgyúti fertőzések

 

Epstein-Barr

 

 

 

 

 

vírusfertőzés

 

 

Jó-,

 

Nem melanoma

Lymphoma* /

 

Neuroendok

rosszindula

 

eredetű bőrrák*

Melanoma

 

rin

tú és nem

 

 

malignum*;

 

bőrcarcinom

meghatároz

 

 

transzplantáció

 

a*

ott

 

 

utáni

 

 

daganatok

 

 

lymphoproliferatív

 

 

(beleértve a

 

 

kórkép

 

 

cisztákat és

 

 

 

 

 

polipokat

 

 

 

 

 

is)

 

 

 

 

 

Vérképzősz

Thrombocytopenia

Haemolyticus

Pancytopenia

 

 

ervi és

Anaemia

uraemiás szindróma

Thromboticus

 

 

nyirokrend

Leukopenia

Neutropenia

thrombocytopeniás

 

 

szeri

 

 

purpura

 

 

betegségek

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immun-

 

Túlérzékenység

 

 

 

rendszeri

 

(beleértve az

 

 

 

betegségek

 

angiooedemát, az

 

 

 

és tünetek

 

anaphylaxiás

 

 

 

 

 

reakciókat és az

 

 

 

 

 

anaphylactoid

 

 

 

 

 

reakciókat is)

 

 

 

Anyagcsere

Hypokalaemia

 

 

 

 

- és

Hypophosphataemia

 

 

 

 

táplálkozási

Hyperlipidaemia

 

 

 

 

betegségek

(beleértve a

 

 

 

 

és tünetek

hypercholesterinaemiá

 

 

 

 

 

t is)

 

 

 

 

 

Hyperglykaemia

 

 

 

 

 

Hypertriglyceridaemia

 

 

 

 

 

Diabetes mellitus

 

 

 

 

Idegrendsze

Fejfájás

 

 

 

Posterior

ri

 

 

 

 

reverzíbilis

betegségek

 

 

 

 

encephalopa

és tünetek

 

 

 

 

thia

 

 

 

 

 

szindróma

Szívbetegsé

Tachycardia

Pericardialis

 

 

 

gek és a

 

folyadékgyülem

 

 

 

szívvel

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Érbetegsége

Lymphocele

Vénás thrombosis

Lymphoedema

 

 

k és tünetek

Hypertonia

(beleértve a

 

 

 

 

 

mélyvénás

 

 

 

 

 

thrombosist is)

 

 

 

Légzőrends

 

Tüdőembolia

Tüdővérzés

Alveolaris

 

zeri,

 

Pneumonitis*

 

proteinosis

 

mellkasi és

 

Pleuralis

 

 

 

mediastinal

 

folyadékgyülem

 

 

 

is

 

Orrvérzés

 

 

 

betegségek

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Emésztő-

Hasi fájdalom

Pancreatitis

 

 

 

rendszeri

Diarrhoea

Stomatitis

 

 

 

betegségek

Székrekedés

Ascites

 

 

 

és tünetek

Hányinger

 

 

 

 

Máj- és

 

 

Májelégtelenség*

 

 

epebetegség

 

 

 

 

 

ek, illetve

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

A bőr és a

Kiütés

 

Exfoliatív

Allergiás

 

bőr alatti

Acne

 

dermatitis

vasculitis

 

szövet

 

 

 

 

 

betegségei

 

 

 

 

 

és tünetei

 

 

 

 

 

A csont- és

Arthralgia

Osteonecrosis

 

 

 

izomrendsz

 

 

 

 

 

er, valamint

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

 

betegségei

 

 

 

 

 

és tünetei

 

 

 

 

 

Vese- és

Proteinuria

 

Nephrosis

 

 

húgyúti

 

 

szindróma (lásd

 

 

betegségek

 

 

4.4 pont)

 

 

és tünetek

 

 

Focalis segmentalis

 

 

 

 

 

glomerulo-

 

 

 

 

 

sclerosis*

 

 

A nemi

Menstruációs zavarok

Petefészek ciszták

 

 

 

szervekkel

(köztük az

 

 

 

 

és az

amenorrhoea és a

 

 

 

 

emlőkkel

menorrhagia)

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

betegségek

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Általános

Oedema

 

 

 

 

tünetek, az

Perifériás oedema

 

 

 

 

alkalmazás

Láz

 

 

 

 

helyén

Fájdalom

 

 

 

 

fellépő

Elhúzódó

 

 

 

 

reakciók

sebgyógyulás*

 

 

 

 

Laboratóri

LDH-szint emelkedés

 

 

 

 

umi és

a vérben

 

 

 

 

egyéb

Kreatininszint

 

 

 

 

vizsgálatok

emelkedés a vérben

 

 

 

 

eredményei

Kóros májfunkciós

 

 

 

 

 

vizsgálati eredmények

 

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

 

megemelkedett alanin

 

 

 

 

 

aminotranszferáz-

 

 

 

 

 

szintet és a

 

 

 

 

 

megemelkedett

 

 

 

 

 

aszpartát

 

 

 

 

 

aminotranszferáz-

 

 

 

 

 

szintet)

 

 

 

 

*Lásd az alábbi szakaszt.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Az immunszuppresszió növeli a lymphoma és más, főként a bőrön jelentkező malignus elváltozások kialakulására való hajlamot (lásd 4.4 pont).

Az immunszuppresszánsokkal, köztük Rapamune-nal kezelt betegeknél BK vírussal összefüggő nephropathia, valamint JC vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteket jelentettek.

Májkárosító hatásról beszámoltak. Ennek kockázata a szirolimusz minimumszintjének emelkedésével nőhet. Ritka esetekben a szirolimusz minimumszintjének megemelkedett értékeinél halálos kimenetelű májnecrosisról számoltak be.

Az immunszuppresszív gyógyszereket – köztük Rapamune-t – kapó betegekben előfordult interstitialis tüdőbetegség (többek között pneumonitis és ritkán bronchiolitis obliterans szervülő pneumoniával (BOOP), valamint tüdőfibrosis), mely esetenként halálos kimenetelű volt, azonosítható fertőző kórok nélkül. Egyes esetekben az interstitialis tüdőbetegség a Rapamune elhagyásakor vagy adagjának csökkentésekor megszűnt. A kockázat a szirolimusz minimumszintjének emelkedésével nőhet.

Transzplantációs műtétet követően elhúzódó sebgyógyulásról számoltak be, köztük fascia szétválást, hegsérvet és anastomosis szétválást (pl. seb, ér, légúti, ureter, epeút).

Néhány Rapamune-nal kezelt beteg esetében a spermiogram jellemzőinek romlását figyelték meg. Ezek a hatások a Rapamune elhagyását követően a legtöbb esetben reverzíbilisek voltak

(lásd 5.3 pont).

A késlekedő graft-működésű betegeknél a szirolimusz hátráltathatja a veseműködés helyreállását.

A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal történő együttadása növelheti a kalcineurin inhibitorok okozta haemolyticus uraemiás szindróma/a thromboticus thrombocytopeniás purpura/thromboticus microangiopathia (HUS/TTP/TMA) kockázatát.

Focalis segmentalis glomerulosclerosist jelentettek.

Jelentettek továbbá Rapamune-t kapó betegek esetében folyadék-felhalmozódást, beleértve a perifériás

oedemát, lymphoedemát, pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet (köztük a hemodinamikailag is jelentős folyadékgyülemet gyermekeknél és felnőtteknél).

Egy vesetranszplantált betegekkel végzett, a kalcineurin gátlókról szirolimuszra (elérendő szintek 12-20 ng/ml) történő váltás biztonságosságát és hatásosságát elemző vizsgálatba történő bevonást az olyan betegek egy részénél (n = 90), akiknek a kiindulási glomerulus filtrációs rátája 40 ml/perc alatti volt, leállították (lásd 5.1 pont). A vizsgálatnak ezen a szirolimusz-kezelést kapó karján a súlyos nemkívánatos események, mint a pneumonia, akut kilökődés, graftvesztés és halál aránya nagyobb volt (n = 60, 36 hónapos középidő a transzplantáció után).

Petefészek ciszták kialakulását és menstruációs zavarokat (köztük amenorrhoeát és menorrhagiát) jelentettek. Tüneteket okozó petefészek ciszták esetén a betegeket további vizsgálatra kell küldeni. A petefészek ciszták incidenciája magasabb lehet a premenopauzában lévő nőknél, mint a posztmeonpauzában lévő nőknél. Néhány esetben a petefészek ciszták és ezek a menstruációs zavarok megszűntek a Rapamun-kezelés abbahagyásakor.

Gyermekek

A Rapamune jelenlegi indikációjában felnőttek esetén történő alkalmazásához hasonló adagolással kontrollos klinikai vizsgálatokat gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) körében nem végeztek.

A biztonságosságot egy olyan, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 év alatti, magas immunológiai kockázatúnak tekintett vesetranszplantált betegeket vontak be, melynek definíciója az anamnézisben szereplő egy vagy több akut allograft kilökődési epizód és/vagy a vesebiopszián a krónikus allograft nephropathia kimutathatósága volt (lásd 5.1 pont). A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal és kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazása a veseműködés romlásának, a szérumlipidszint-eltérések (beleértve, de nem csak a szérumtriglicerid-szint és a koleszterinszint emelkedése) és a húgyúti fertőzések kockázatának növekedésével járt. A vizsgált terápiás rezsim (a Rapamune folyamatos alkalmazása kalcineurin inhibitorral kombinálva) nem javallt sem felnőtteknél, sem gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.1 pont).

Egy másik vizsgálatban, melybe 20 éves vagy annál fiatalabb vesetranszplantált betegeket vontak be, egy, a transzplantáció időpontjában kezdett, baziliximab indukció mellett Rapamune-nal és egy kalcineurin inhibitorral történő, teljes dózisú immunszuppressziót tartalmazó immunszuppresszív rezsimből történő progresszív kortikoszteroid elhagyás (a transzplantáció után 6 hónappal kezdve) biztonságosságát akarták felmérni, és a 274 beválogatott beteg közül 19-nél (6,9%) számoltak be poszt-transzplantációs lymphoproliferativ kórkép („post-transplant lymphoproliferative disorder” – PTLD) kialakulásáról. A transzplantáció előtt tudottan Epstein-Barr vírus (EBV-) szeronegatív 89 beteg közül 13-nál (15,6%) számoltak be PTLD kialakulásáról. Az összes olyan beteg, akinél PTLD alakult ki, 18 évnél fiatalabb volt.

Gyermekek és serdülők esetén nem áll rendelkezésre elegendő tapasztalat a Rapamune alkalmazásának ajánlásához (lásd 4.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Jelenleg a túladagolásra vonatkozóan minimális tapasztalat áll rendelkezésre. Egy beteg esetében 150 mg Rapamune bevétele után pitvarfibrilláció lépett fel. Általában a túladagolás okozta mellékhatások azonosak a 4.8 pontban felsoroltakkal. Túladagoláskor minden esetben az általános

szupportív eljárásokat kell alkalmazni. Gyenge vízoldékonysága, valamint a vörösvértestekhez és a plazmafehérjékhez való erős kötődése miatt a Rapamune várhatóan nem dializálható jelentős mértékben.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinamiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04A A10.

A szirolimusz a legtöbb stimulus okozta T-sejt aktivitást gátolja azáltal, hogy blokkolja a kalciumfüggő és nem kalciumfüggő intracelluláris szignáltranszdukciót. Vizsgálatok igazolták, hogy hatását olyan mechanizmus útján fejti ki, amely különbözik a ciklosporin, takrolimusz és más immunszuppresszív szerek hatásmechanizmusától. Kísérletes bizonyítékok alapján a szirolimusz az FKPB 12-höz, egy, a cytosolban megtalálható, specifikus fehérjéhez kötődik és az

FKPB 12-szirolimusz komplex gátolja a „Mammalian Target Of Rapamycin”-t (mTOR-t), ami a sejtciklus folytatásához fontos kináz. Az mTOR gátlásának eredményeként számos specifikus szignáltranszdukciós útvonal gátlódik. A végeredmény a lymphocyta aktiváció gátlása, ami immunszuppresszióban nyilvánul meg.

Állatoknál a szirolimusznak direkt hatása van a T és a B sejt aktivációra, így gátolva az immunmediált reakciókat, például az allograft kilökődést.

Klinikai vizsgálatok

Fázis-III ciklosporin elimináció - fenntartó Rapamune-kezelés vizsgálatokban alacsony, közepes immunológiai kockázatú betegeket vizsgáltak. A vizsgálatban elhunyt és élő donortól vese allograftot kapó betegek egyaránt résztvettek, valamint olyan re-transzplantált recipiensek is, akiknek korábban a beültetett veséje legalább 6 hónapig működött. Banff Grade 3 akut kilökődés, dialízis dependencia, 400 mol/l-nél magasabb szérum kreatininszint, illetve nem megfelelő vesefunkció esetén a ciklosporint nem hagyták el. A beültetett szerv kilökődése szempontjából magas immunológiai kockázatú betegeket nem vizsgáltak megfelelő számban a ciklosporin elimináció - fenntartó Rapamune-kezelés vizsgálatokban, így esetükben ez a kezelési mód nem ajánlott.

A 12., 24. és 36. hónapban a graftok és a betegek túlélése mindkét csoportban hasonló volt. A 48. hónapban a Rapamune-nal együttadott ciklosporin terápiához képest a ciklosporin eliminációt követő Rapamune-kezelés javára statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a graftok

túlélésben (beleszámítva, illetve kizárva a követési szakasz során bekövetkezett lemorzsolódást). A posztrandomizációs időszaktól a 12. hónapig terjedő periódus során szignifikánsan nagyobb arányban fordult elő első biopsziával igazolt kilökődés a ciklosporin eliminációs csoportban a ciklosporin-kezelést folytató csoporthoz képest (9,8% vs. 4,2% a fenti sorrendben). Ezt követően a két csoport közötti különbség nem volt szignifikáns.

Az átlagos számított glomeruláris filtrációs ráta (GFR) a 12., 24., 36., 48. és 60. hónapban szignifikánsan nagyobb volt a Rapamune-t ciklosporin eliminációt követően kapó, mint a Rapamune-t ciklosporin-kezeléssel együtt kapó betegek csoportjában. A 36. havi és ennél hosszabb időtartamú adatok elemzése alapján, amikor fokozódó különbséget mutattak ki a graftok túlélésében és a vesefunkcióban, továbbá a ciklosporin eliminációs csoportban lényegesen alacsonyabb vérnyomásértéket tapasztaltak, úgy döntöttek, hogy a Rapamune-t ciklosporinnal együtt alkalmazó csoportban nem folytatják a vizsgálatot. A 60. hónapban a nem bőreredetű rosszindulatú daganatok incidenciája lényegesen magasabb volt a ciklosporin-kezelést folytató, mint a ciklosporin-kezelést felfüggesztő kohorszban (8,4% vs. 3,8%, a fenti sorrendben). A bőrrák első megjelenéséig eltelt időtartam medián értéke jelentősen kitolódott.

A kalcineurin-gátlóról Rapamune-ra történő átállás biztonságosságát és hatékonyságát a vesetranszplantált betegek fenntartó kezelése során (6-120 hónappal a transzplantációt követően) egy randomizált, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyben a betegeket a kiindulási időpontban számított GFR-értékek (20-40 ml/perc vs 40 ml/perc fölött) alapján csoportosították. Az egyidejűleg alkalmazott immunoszuppresszív hatóanyagok közé tartozott a mikofenolát-mofetil, az azatioprin és a kortikoszteroidok. A vizsgálat megkezdésekor a 40 ml/perc alatti számított GFR-értékű betegek csoportjába történő beválogatást egy, a gyógyszerbiztonsági eseményekben megfigyelt aránytalanság miatt felfüggesztették (lásd 4.8 pont).

A vizsgálat megkezdésekor a 40 ml/perc fölötti számított GFR-értékű betegek csoportjában a vesefunkció összességében nem javult. Az akut kilökődési, graft elvesztési és halálozási ráta hasonló volt az 1. és a 2. év során. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események gyakoribbá váltak a Rapamune-konverziót követő első 6 hónapban. A vizsgálat megkezdésekor a 40 ml/perc fölötti számított GFR-értékű betegek csoportjában a 24. hónapban az átlagos és a medián vizeletfehérje/kreatinin arány lényegesen nagyobb volt a Rapamune konverziós, mint a kalcineurin-gátlók alkalmazását folytató csoportban (4.4 pont). Újonnan kialakult nephrosis eseteket (nephrosis szindrómát) szintén jelentettek (lásd 4.8 pont).

A 2. évben a nem melanoma bőrrák-ráta lényegesen alacsonyabb volt a Rapamune konverziós, mint a kalcineurin-gátló kezelést tovább folytató csoportban (1,8%, ill. 6,9%). A vizsgálat

megkezdésekor 40 ml/perc fölötti GFR-értékű és normális vizeletfehérje kiválasztású betegek körében a számított GFR az 1. és a 2. évben a Rapamune-ra átállított betegek esetében nagyobb volt, mint a kalcineurin-gátlót használó ugyanilyen beteg-alcsoportban. Az akut kilökődési, a graft elvesztési és a halálozási ráta hasonló volt, de a vizeletfehérje kiválasztódás nagyobbnak mutatkozott ezen alcsoport Rapamune-kezelési karjában.

Egy nyílt, randomizált, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben olyan vesetranszplantált betegeket vizsgáltak, akiket a transzplantáció után 3-5 hónappal vagy átállítottak takrolimuszról szirolimuszra, vagy folytatták a takrolimusz alkalmazását, nem volt szignifikáns különbség a vesefunkcióban 2 év elteltével. Megemelkedett a nemkívánatos események száma (99,2% vs 91,1%, p=0.002*), és megemelkedett a kezelés nemkívánatos esemény miatti abbahagyásának száma (26,7% vs 4,1%, p<0.001*) a szirolimusz konverziós csoportban a takrolimusz csoporthoz képest. A biopsziával igazolt akut kilökődés incidenciája (p = 0,020*) magasabb volt a szirolimusz csoportban (11; 8,4%) összehasonlítva a takrolimusz csoporttal (2; 1,6%) a 2 év során; a legtöbb kilökődés súlyosságát tekintve enyhe volt (9-ből 8 [89%] T-sejtes biopsziával igazolt akut kilökődés, és 4-ből 2 [50%] antitestmediált biopsziával igazolt akut kilökődés) a szirolimusz csoportban. Azok a betegek, akiknél ugyanazon biopszia során antitestmediált és T-sejt-mediált kilökődés is igazolódott, mindkét kategóriába bekerültek 1-1 esetként. A szirolimuszra átállított betegeknél nagyobb arányban alakult ki új diabetes mellitus, amelynek meghatározása: 30 napig vagy ennél hosszabb ideig tartó folyamatos vagy legalább 25 napja tartó állandó (szünet nélküli) cukorbeteg-ellátás a randomizálást követően,

≥ 126 mg/dl éhomi vagy ≥ 200 mg/dl nem éhomi vércukorszint a randomizálás után (18,3% vs 5,6%, p=0.025*). A bőr squamosus carcinomájának alacsonyabb incidenciáját figyelték meg a szirolimusz csoportban (0% vs 4,9%).

*Megjegyzés:a p-értékeket nem ellenőrizték többszörös tesztelésen.

Két multicentrikus klinikai vizsgálatban a szirolimusszal, mikofenolát-mofetillel (MMF-fel), kortikoszteroidokkal és egy IL-2 receptor-antagonistával kezelt de novo vesetranszplantált betegek esetében lényegesen nagyobb akut kilökődési rátát és számszerűen nagyobb halálozási rátát figyeltek meg, mint a kalcineurin-gátlóval, MMF-el, kortikoszteroidokkal és egy IL-2 receptor-antagonistával kezelt páciensek körében (lásd 4.4 pont). A vesefunkció nem volt jobb a kalcineurin-gátló nélküli

de novo szirolimusz-kezelési karokban. Az egyik vizsgálatban rövidített daklizumab adagolási rendet alkalmaztak.

Egy randomizált, összehasonlító kiértékelésben, amelyben a ramiprilt placebóval vetették össze kalcineurin-gátlóról szirolimuszra átállított, vesetranszplantált betegek proteinuriájának prevenciója céljából, a biopsziával igazolt akut kilökődést mutató betegek számában eltérést észleltek az 52 hét alatt [13 (9,5%), ill. 5 (3,2%), a fenti sorrendben; p = 0,073]. A kezdetben 10 mg ramiprillel kezelt

betegek esetében magasabb volt a biopsziával igazolt akut kilökődések száma (15%), mint a kezdetben 5 mg ramiprillel kezelt betegek esetében (5%). A legtöbb kilökődés az átállás utáni első hat hónapon belül következett be, és enyhe súlyosságú volt. A vizsgálat alatt nem számoltak be graftvesztésről (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

A Rapamune-t egy olyan, 36 hónapig tartó kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 év alatti, magas immunológiai kockázatúnak tekintett vesetranszplantált betegeket vontak be, melynek definíciója az anamnézisben szereplő egy vagy több akut allograft kilökődési epizód és/vagy a vesebiopszián a krónikus allograft nephropathia kimutathatósága volt. A betegek Rapamune-t kaptak (a szirolimusz célkoncentráció 5 – 15 ng/ml) egy kalcineurin inhibitorral kombinációban és kortikoszteroidokat, vagy kalcineurin inhibitor-alapú immunszuppressziót Rapamune-nal. A Rapamune-csoportban nem sikerült a kontroll-csoporthoz képest jobb eredményt igazolni a biopsziával igazolt akut kilökődés, graft-vesztés vagy halálozás tekintetében. Mindegyik csoportban egy haláleset fordult elő. A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal és kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazása a veseműködés romlásának, a szérumlipidszint-eltérések (beleértve, de nem csak a szérumtriglicerid-szint és a koleszterinszint emelkedése) és a húgyúti fertőzések kockázatának növekedésével járt (lásd 4.8 pont).

A PTLD elfogadhatatlanul magas gyakoriságát észlelték egy gyermekgyógyászati beteganyagon végzett transzplantációs klinikai vizsgálatban, amelyben a Rapamune-t teljes dózisban adták gyermekeknek és serdülőknek a baziliximabbal és kortikoszteroidokkal együtt teljes dózisban adott kalcineurin inhibitorok mellett (lásd 4.8 pont).

Egy retrospektív elemzés során az olyan, hepaticus veno-occlusiv betegségben (VOD) szenvedő betegeknél, akik cikloszfofamiddal és teljes test besugárzással végzett myeloablatív őssejtbeültetésen estek át, a hepaticus veno-occlusiv betegség gyakoribb előfordulását figyelték meg a Rapamune-nal kezelt betegeknél, különösen metotrexáttal történő együttes alkalmazás során.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Belsőleges oldat

A Rapamune belsőleges oldat alkalmazása után a szirolimusz gyorsan felszívódik. Egészséges egyéneknél egyszeri adag után a csúcskoncentráció eléréséig eltelt idő 1 óra, míg ismételt adagokat kapó, egészséges allografttal rendelkező betegek esetén 2 óra. A szirolimusz szisztémás biohasznosulása egyidejűleg adagolt ciklosporin (Sandimune) mellett megközelítőleg 14%. Többszöri beadás után a szirolimusz átlagos koncentrációja a vérben megközelítőleg a 3-szorosára emelkedik. Stabil állapotú vesetranszplantált betegek esetében, többszöri orális adag után a terminális felezési idő 62 16 óra. Az effektív felezési idő azonban rövidebb és az átlagos egyensúlyi koncentrációk 5-7 nap múlva alakultak ki. A 36-os vér-plazma (B/P) arány arra enged következtetni, hogy a szirolimusz jelentős mennyiségben particionálódik a vér alakos elemeiben.

A szirolimusz mind a citokróm P450 IIIA4-nek (CYP3A4), mind a P-glikoproteinnek szubsztrátja. A szirolimusz O-demetiláció és/vagy hidroxiláció révén nagymértékben metabolizálódik. Hét fő metabolit – köztük hidroxil-, demetil-, hidroxidemetil-származékok – azonosíthatók a teljesvérben. A humán teljesvér fő komponense maga a szirolimusz, amely az immunszuppresszív aktivitás több mint 90%-áért felelős. Egyszeri [14C] szirolimusz adag beadása után egészséges önkénteseknél a radioaktivitás zöme a székletből volt visszanyerhető (91,1%), míg a vizeletbe csak kis mennyiség (2,2%) választódott ki.

A Rapamune-nal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogy az ilyen betegek a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e a kezelésre. A szirolimusz minimális koncentrációi a 35 vizsgált, 65 év feletti betegnél azonosak voltak a 822 fős, 18-65 év közötti felnőtt populációban mértekkel.

Öt és 11 év közötti illetve 12-18 év közötti dializált (30-50%-os glomerulus filtrációs ráta csökkenés) pediátriai betegeknél az átlagos súly-normalizált látszólagos clearance a felnőttekével összehasonlítva (287 ml/h/kg) nagyobb volt a fiatalabb (580 ml/h/kg), mint az idősebb (450 ml/h/kg) gyermekeknél.

Az egyes életkorcsoportokon belül igen nagy volt a variabilitás.

A szirolimusz-koncentrációkat olyan, gyermekgyógyászati vesetranszplantált betegekkel végzett koncentráció-kontrollos vizsgálatokban mérték, ahol a betegek még ciklosporint és kortikoszteroidokat is kaptak. Az elérendő minimális koncentráció 10-20 ng/ml volt. Egyensúlyi állapotban 8, 6 – 11 éves gyermek átlagosan SD 1,75 0,71 mg/nap (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2) dózisokat, míg 14, 12 – 18 éves serdülő átlagosan SD 2,79 1,25 mg/nap (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86

0,61 mg/m2) dózisokat kapott. A fiatalabb gyermekeknél magasabb volt a testtömegre korrigált CL/F (214 ml/h/kg), mint a serdülőknél (136 ml/h/kg). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a fiatalabb gyermekeknél hasonló célkoncentrációk eléréséhez magasabb testtömegre korrigált adagokra lehet szükség, mint a serdülőknél és a felnőtteknél. Azonban a gyermekekre vonatkozó, ilyen, speciális adagolási javaslatok kialakításához több, kétségtelenül alátámasztott adatra van szükség.

Enyhe- és közepes fokú májműködési zavarban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) az egészségesekhez viszonyítva a szirolimusz átlagos AUC-értéke 61%-kal, a t1/2 43%-kal emelkedett, a látszólagos clearance 33%-kal csökkent. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél

(Child-Pugh C stádium) az egészségesekhez viszonyítva a szirolimusz átlagos AUC-értéke 210%-kal, a t1/2 170%-kal nőtt, és a látszólagos clearance 67%-kal csökkent. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyelt hosszabb felezési idő késlelteti az egyensúlyi állapot elérését.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A szirolimusz farmakokinetikája különböző vesefunkciójú populációk (a normális vesefunkciótól a dialízisre szorulókig) esetén hasonló volt.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azok a mellékhatások, amelyeket bár klinikai vizsgálatok során nem észleltek, de az állatkísérletekben az emberben alkalmazotthoz hasonló dózisoknál jelentkeztek, és amelyek esetlegesen klinikai jelentőséggel bírnak, a következők voltak: vacuolum-képződés a pancreas szigetsejtekben, testicularis tubularis degeneráció, gastrointestinalis fekélyképződés, csonttörés és callus-képződés, hepaticus haemopoiesis és pulmonalis phospholipidosis.

A szirolimusz in vitro a bakteriális reverz mutációs vizsgálatok, a kínai hörcsög ovariumsejt kromoszóma aberrációs vizsgálat, az egér lymphoma sejt korai mutációs vizsgálat vagy az in vivo egér micronucleus vizsgálat egyikében sem bizonyult mutagénnek.

Az egéren és patkányon végzett karcinogenitási vizsgálatok a lymphomák (hím és nőstény egér), hepatocelluláris adenoma és carcinoma (hím egér) és granulocitás leukaemia (nőstény egér) nagyobb előfordulási gyakoriságát mutatták. Ismert, hogy az immunszuppresszív szerek tartós alkalmazásának következtében malignitás (lymphoma) fordulhat elő, és ritkán jelentettek ilyen eseteket. Egérben a krónikus bőrfekélyek előfordulása növekedett. A változásnak köze lehet a krónikus immunszuppresszióhoz. A patkányban előforduló testicularis intersticialis sejt adenoma valószínűleg egy, a luteinizáló hormonszintre adott fajspecifikus válasz, amit rendszerint csekély klinikai jelentőségűnek tekintenek.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban hím patkányokban a fertilitás csökkenését tapasztalták. A patkányokon végzett 13-hetes vizsgálatban a spermiumszám részben reverzíbilis csökkenéséről számoltak be. Patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban a here tömegének csökkenését és hisztológiai elváltozásokat (tubularis atrophia és tubularis óriássejtek) tapasztaltak. Patkányban a szirolimusz embrio/foetotoxikus volt, ami mortalitásban vagy csökkent foetalis testtömegben (és a csontváz ezzel együtt jelentkező, késői csontosodásában) nyilvánult meg (lásd 4.6 pont).

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Poliszorbát 80 (E433)

Phosal 50 PG (foszfatidilkolin, propilénglikol, mono- és digliceridek, etanol, szója zsírsavak, aszkorbil-palmitát).

6.2Inkompatibilitások

A Rapamune oldatot vízen és a narancsleven kívül tilos bármilyen más folyadékkal vagy grépfrútlével hígítani (lásd 6.6 pont).

A Rapamune belsőleges oldat poliszorbát 80-at tartalmaz, ami köztudottan fokozza a di-(2-etilhexil)ftalát (DEHP) kioldódását polivinil kloridból (PVC). Fontos a Rapamune belsőleges oldat azonnali, egyszerre történő bevételére vonatkozó utasítás betartása, ha a feloldásra és/vagy a beadásra műanyag tartályt alkalmaztak (lásd 6.6 pont).

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Felbontott palack esetén 30 nap.

Adagoló fecskendőben 24 óra (25°C-ot meg nem haladó szobahőmérsékleten).

Hígítást követően (lásd 6.6 pont) a készítményt azonnal fel kell használni.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti palackban tárolandó.

Ha szükséges, a beteg rövid ideig (24 óra) tárolhatja a palackokat 25°C-ot meg nem haladó szobahőmérsékleten is.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Tartalom dobozonként: 1 db, 60 ml Rapamune oldatot tartalmazó palack (borostyánszínű üveg), 1 db fecskendő adapter, 30 db adagolófecskendő (borostyánszínű polipropilén) és egy hordtáska a fecskendő számára.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások:

A Rapamune előírt mennyiségének a palackból történő kivételéhez adagolófecskendőt kell használni. Ürítse a Rapamune megfelelő mennyiségét az adagolófecskendőből egy legalább 60 ml térfogatú vizet vagy narancslevet tartalmazó üveg vagy műanyag pohárba. A hígításhoz semmilyen más folyadék

nem használható, ideértve a grépfrútlevet is. Alapos elkeverés után a pohár teljes tartalmát egyszerre kell meginni. Ezt követően a pohárba ismét (minimum 120 ml) vizet vagy narancslevet kell önteni, majd alaposan elkeverni és egyszerre meginni.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/01/171/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. március 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. március 13.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu.) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rapamune 0,5 mg bevont tabletta

Rapamune 1 mg bevont tabletta

Rapamune 2 mg bevont tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rapamune 0,5 mg bevont tabletta

0,5 mg szirolimusz bevont tablettánként.

Rapamune 1 mg bevont tabletta

1 mg szirolimusz bevont tablettánként.

Rapamune 2 mg bevont tabletta

2 mg szirolimusz bevont tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Rapamune 0,5 mg bevont tabletta

86,4 mg laktóz-monohidrát és 215,7 mg szacharóz tablettánként.

Rapamune 1 mg bevont tabletta

86,4 mg laktóz-monohidrát és 215,8 mg szacharóz tablettánként.

Rapamune 2 mg bevont tabletta

86,4 mg laktóz-monohidrát és 214,4 mg szacharóz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Bevont tabletta (tabletta).

Rapamune 0,5 mg bevont tabletta

Sárgásbarna színű, háromszög alakú bevont tabletta, egyik oldalán „RAPAMUNE 0,5 mg” jelzéssel.

Rapamune 1 mg bevont tabletta

Fehér színű, háromszög alakú bevont tabletta, egyik oldalán „RAPAMUNE 1 mg” jelzéssel.

Rapamune 2 mg bevont tabletta

Sárga vagy bézs színű, háromszög alakú bevont tabletta, egyik oldalán „RAPAMUNE 2 mg” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rapamune a vesetranszplantációt követő szervkilökődés megelőzésére javallott, alacsony vagy közepes immunológiai kockázatú felnőtt betegeknél. Eleinte a Rapamune-t 2-3 hónapig ciklosporin mikroemulzióval és kortikoszteroidokkal kombinációban javasolt adni. A Rapamune fenntartó terápiaként is alkalmazható kortikoszteroidokkal, de csak akkor, ha a ciklosporin mikroemulzió alkalmazása fokozatosan megszüntethető (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést egy megfelelően képzett transzplantációs szakember irányítása mellett kell megkezdeni és folytatni.

Adagolás

Kezdő adagolás (2-3 hónapig a transzplantáció után)

A Rapamune szokásos adagolása egyszeri 6 mg-os orális telítő dózis a transzplantáció után adva, amilyen hamar lehetséges, majd naponta egyszer 2 mg, amíg a terápiás gyógyszerszint monitorozás eredményei rendelkezésre nem állnak (lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás és dózismódosítás). Ezt követően a Rapamune adagot az egyénre szabva kell beállítani, hogy a minimális teljesvér szint 4-12 ng/ml legyen (kromatográfiás vizsgálat). A Rapamune-kezelést egyre csökkenő szteroid és ciklosporin emulziós kezeléssel kell optimalizálni. A transzplantációt követő 2-3 hónapban az ajánlott minimális ciklosporin-koncentráció 150-400 ng/ml (monoklonális vizsgálat vagy azzal egyenértékű kimutatási módszer) (lásd 4.5 pont).

A variabilitás minimalizálása érdekében a Rapamune-t a ciklosporin adáshoz képest mindig ugyanabban az időben, 4 órával a ciklosporin adagja után kell bevenni, és következetesen vagy mindig étkezés közben, vagy mindig attól függetlenül (lásd 5.2 pont).

Fenntartó kezelés

A ciklosporint 4-8 hét alatt fokozatosan abba kell hagyni, és a Rapamune dózist úgy kell beállítani, hogy a minimális teljesvér szint 12-20 ng/ml legyen (kromatográfiás vizsgálat; lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás és dózismódosítás). A Rapamune-t kortikoszteroidokkal kell együtt adni. Azoknál a betegeknél, akiknél a ciklosporin elhagyása sikertelen vagy nem kísérelhető meg, a ciklosporin-Rapamune kombináció a transzplantáció után 3 hónapnál tovább nem folytatható. Azoknál a betegeknél, akiknél az klinikailag indokolt, a Rapamune-kezelést fel kell függeszteni, és más immunszuppresszív kezelést kell alkalmazni.

Terápiás gyógyszerszint-monitorozás és dózismódosítás

A szirolimusz teljesvérszintet az alábbi betegcsoportokban gondosan monitorozni kell:

(1)májkárosodásban szenvedő betegek,

(2)CYP3A4-induktorok vagy -inhibitorok egyidejű alkalmazásakor és azok adásának befejezésekor (lásd 4.5 pont) és/vagy

(3)a ciklosporin adagjának jelentős csökkentésekor vagy annak elhagyásakor, mivel ezeknél a betegcsoportoknál nagy valószínűséggel speciális adagolásra van szükség.

Önmagában a terápiás gyógyszerszint-monitorozás nem képezheti a szirolimusz-kezelés módosításának alapját. Gondosan figyelni kell a panaszokat/klinikai tüneteket, a szövetbiopsziákat és a laboratóriumi paramétereket.

A legtöbb olyan betegnél, aki a ciklosporin után 4 órával 2 mg Rapamune-t kapott a szirolimusz minimális teljesvér szintje a 4-12 ng/ml-es céltartományon belül van (kromatográfiás vizsgálati értékben kifejezve). Az optimális kezelés minden betegnél megköveteli a gyógyszer terápiás koncentrációjának a monitorozását.

Optimális esetben a Rapamune dózisának módosítása ne csak egyetlen, az előző adagmódosítás után több mint 5 nappal mért minimális vérszint alapján történjen.

A Rapamune belsőleges oldatról tablettára történő átállítást követően a betegeknek ugyanaz a dózis adható, mint korábban. A gyógyszerformák közötti vagy a tabletták hatáserősségei közötti váltás után 1 – 2 héttel javasolt megmérni a minimális teljesvérszintet, annak igazolása érdekében, hogy a minimális vérszint a javasolt céltartományon belül van.

A ciklosporin-kezelés befejezése után a minimális teljesvérszintet javasolt egy 12-20 ng/ml-es (kromatográfiás vizsgálattal mért) céltartományon belül tartani. A ciklosporin gátolja a szirolimusz metabolizmusát, és ennek következtében a ciklosporin adagolásának felfüggesztésekor a szirolimusz-szint csökkenni fog, hacsak a szirolimusz dózisát nem emelik. A szirolimusz adagját átlagosan a 4-szeresére kell majd emelni, hogy kiegyenlítse a farmakokinetikai kölcsönhatások hiányát (2-szeres emelés) és a ciklosporin hiánya miatt megnövekedett immunszuppresszív igényt (2-szeres emelés). A szirolimusz adag emelésének sebessége azonos kell legyen a ciklosporin elimináció sebességével.

Amennyiben a fenntartó kezelés ideje alatt további dózisemelések szükségesek (a ciklosporin abbahagyását követően), akkor ez a dózismódosítás a legtöbb betegnél egy egyszerű aránypárral kiszámítható: a Rapamune új dózisa = az aktuális dózis × (elérendő koncentráció/aktuális koncentráció). Az új fenntartó dózis mellett egy telítő dózis adását is mérlegelni kell, ha arra a szirolimusz mélyponti koncentrációjának jelentős emeléséhez szükség van: Rapamune telítő dózis = 3 × (új fenntartó dózis – aktuális fenntartó dózis). A maximálisan adható Rapamune dózis

egyetlen nap sem haladhatja meg a 40 mg-ot. Ha a becsült napi dózis a hozzáadott telítő dózis miatt meghaladja a 40 mg-ot, akkor a telítő dózist 2 nap alatt kell beadni. A szirolimusz mélyponti koncentrációit a telítő dózis(ok) után legalább 3 – 4 nappal le kell ellenőrizni.

Szirolimusz esetében a javasolt 24-órás mélyponti koncentráció-tartományok kromatográfiás módszereken alapulnak. A szirolimusz teljesvér-koncentrációjának meghatározására különböző mérési módszereket alkalmaztak. A jelenlegi klinikai gyakorlat szerint a szirolimusz teljesvér-koncentrációt kromatográfiás és immunoassay módszerekkel egyaránt mérik. Az ezzel a két, különböző módszerrel kapott koncentráció-értékek egymással nem felcserélhetők. Ebben az Alkalmazási előírásban szereplő minden szirolimusz-koncentráció vagy kromatográfiás módszerrel került meghatározásra, vagy a kromatográfiás módszernek megfelelő értékre lett átváltva. A céltartomány elérése érdekében végzett dózismódosításokat a szirolimusz mélyponti koncentrációjának meghatározásához alkalmazott vizsgálati módszernek megfelelően kell végezni. Mivel az eredmények assay- és laboratóriumfüggők, és az eredmények idővel változhatnak, ezért a kívánt terápiás tartomány eléréséhez szükséges módosításokat az adott laboratórium által használt assay részletes ismeretében kell végezni. Ezért a helyi laboratórium felelős képviselőjének folyamatosan tájékoztatnia kell az orvost a szirolimusz- koncentráció meghatározásához helyileg használt módszerről.

Speciális betegcsoportok

Fekete bőrű populáció

Korlátozott információ áll rendelkezésre arról, hogy a transzplantáción átesett fekete bőrű (elsősorban afroamerikai) betegeknél nagyobb szirolimusz adagokra és magasabb minimális teljesvér szintekre lenne szükség ugyanolyan hatásosság eléréséhez, mint a nem fekete bőrű egyéneknél. A hatásosságra és gyógyszerbiztonságosságra vonatkozó adatok jelenleg túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy az specifikus adagolási ajánlás kidolgozását tenné lehetővé fekete bőrű recipiensek esetén.

Idősek

A Rapamune belsőleges oldattal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú

65 évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogy az ilyen betegek a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Károsodott májműködésű betegek esetében a szirolimusz clearence-e csökkenhet (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Rapamune fenntartó dózisának körülbelül a felére történő csökkentése javasolt.

Csökkent májfunkciójú betegek esetén javasolt a szirolimusz minimális teljesvér szintjének szigorú monitorozása (lásd Terápiás gyógyszerszint-monitorozás és dózismódosítás). A Rapamune telítő

dózisának módosítására nincs szükség.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a monitorozást minden 5–7. napon el kell végezni mindaddig, amíg a dózismódosítás vagy a telítődózis után 3 egymást követő alkalommal mért minimális vérszint stabil szirolimusz-koncentrációt nem mutat, mivel a dinamikus egyensúlyi állapot elérésére a felezési idő megnyúlása miatt később kerül sor.

Gyermekek és serdülők

A Rapamune biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

A Rapamune csak szájon át történő alkalmazásra való.

A tabletta összetörése, összerágása vagy kettétörése nem javasolt, mivel biohasznosulását ilyen esetekben nem határozták meg.

A variabilitás minimálisra való csökkentése érdekében a Rapamune-t következetesen vagy étellel, vagy a nélkül kell bevenni.

A grépfrútlé fogyasztását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Az 1 mg-os vagy más hatáserősségű tablettát nem szabad több darab 0,5 mg-os tablettával helyettesíteni (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Rapamune-t nem vizsgálták kellőképpen magas immunológiai kockázatú betegek esetén, ezért alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd 5.1 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél késői graft működés áll fenn, a szirolimusz lassíthatja a veseműködés helyreállását.

Túlérzékenységi reakciók

A szirolimusz alkalmazásával túlérzékenységi reakciókat, köztük anaphylaxiás/anaphylactoid reakciókat, angiooedemát, exfoliatív dermatitist, allergiás vasculitist hoztak összefüggésbe (lásd 4.8 pont).

Egyidejű kezelés

Immunszuppresszív szerek

A szirolimuszt klinikai vizsgálatokban a következő hatóanyagokkal adták együtt: takrolimusz, ciklosporin, azatioprin, mikofenolát-mofetil, kortikoszteroidok és citotoxikus antitestek. A szirolimusz és más immunszuppresszív szerek kombinációját széles körben nem vizsgálták.

A Rapamune és a ciklosporin együttes alkalmazása alatt a vesefunkciót ellenőrizni kell. Emelkedett szérum kreatininszintű betegeknél mérlegelni kell az immunszuppresszív kezelés megfelelő

módosítását. Olyan szerek együttes alkalmazásakor, melyekről ismert, hogy károsítják a vesefunkciót, elővigyázatosság szükséges.

A ciklosporinnal és Rapamune-nal 3 hónapnál tovább kezelt betegeknél a szérum kreatininszint magasabb és a számított glomerulus filtrációs ráta alacsonyabb volt, mint a ciklosporinnal és placebóval vagy azatioprinnal kezelt kontroll betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a ciklosporin-kezelést sikeresen leállították, a szérum kreatininszint alacsonyabb, a számított glomerulus filtrációs ráta magasabb, a malignitások előfordulási gyakorisága pedig kisebb volt, mint a továbbra is ciklosporin-kezelést kapó betegeknél. A ciklosporin és Rapamune fenntartó kezelésként történő tartós együttes alkalmazása nem javasolható.

A későbbi klinikai vizsgálatokból származó információk alapján de novo vesetranszplantáció esetén a Rapamune, a mikofenolát-mofetil és a kortikoszteroidok használata IL-2 receptor antitest (IL2R Ab) indukcióval kombinálva nem ajánlott (lásd 5.1 pont).

A vizelettel történő fehérjeürítés rendszeres kvantitatív monitorozása ajánlott. Egy vizsgálatban, amely a kalcineurin-gátlókról a Rapamune fenntartó kezelésre történő átállást vizsgálta vesetranszplantált betegeknél, gyakran figyeltek meg a vizelettel történő fokozott fehérje-kiválasztódást 6-24 hónappal a Rapamune-ra történő váltást követően (lásd 5.1 pont). A vizsgálatban résztvevő betegek 2%-ánál újonnan kialakuló nephrosist (nephrosis szindrómát) is jelentettek (lásd 4.8 pont). Egy nyílt, randomizált klinikai vizsgálatból származó információ alapján, a kalcineurin-gátló takrolimuszról a Rapamune-ra történő átállás fenntartó kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében hatásossági előny nélküli kedvezőtlen biztonságossági profillal járt, ezért nem ajánlott (lásd 5.1 pont). A kalcineurin-gátlókról Rapamune-ra történő átállás biztonságosságát és hatásosságát vesetranszplantált betegek fenntartó kezelése során nem igazolták.

A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal történő együttes alkalmazása növelheti a kalcineurin inhibitorok okozta haemolyticus uraemiás szindróma/thromboticus thrombocytopeniás purpura/thromboticus microangiopathia (HUS/TTP/TMA) kockázatát.

HMG-CoA reduktáz inhibitorok

Klinikai vizsgálatokban a Rapamune és a HMG-CoA reduktáz inhibitorok és/vagy fibrátok együttes alkalmazása jól tolerálható volt. Akár ciklosporin A-val egyidejűleg alkalmazzák a Rapamune-t, akár a nélkül, a kezelés alatt a betegeknél ellenőrizni kell a lipidszintek emelkedését, és a HMG-CoA reduktáz inhibitort és/vagy fibrátot kapó betegeknél figyelni kell a rhabdomiolysis esetleges kialakulását, valamint a többi mellékhatást, ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásaiban leírtak szerint.

Citokróm P450 izoenzimek

A szirolimusz erős CYP3A4-inhibitorokkal (mint például ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin vagy klaritromicin) vagy CYP3A4-induktorokkal (mint például rifampicin, rifabutin) történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Angiooedema

A Rapamune és az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE-) inhibitorok egyidejű alkalmazása angioneuroticus oedema-típusú reakciókat eredményezett. A megemelkedett szirolimuszszint, például erős CYP3A4-inhibitorokkal történő kölcsönhatás miatt (ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazásával vagy anélkül) elősegítheti az angiooedema kialakulását is (lásd 4.5 pont). Néhány esetben a Rapamune elhagyását vagy adagjának csökkentését követően az angiooedema elmúlt.

A biopsziával igazolt akut kilökődés megnövekedett gyakoriságát figyelték meg szirolimusz és ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor (lásd 5.1 pont). A szirolimuszt kapó betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, ha egyidejűleg ACE-inhibitort is szednek.

Védőoltások

Az immunszuppresszánsok módosíthatják a védőoltásokra adott választ. Az immunszuppresszánsokkal, köztük a Rapamune-nal végzett kezelés alatt a védőoltás hatásossága

csökkenhet. A Rapamune-kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák alkalmazását.

Malignitások

Az immunszuppresszió a fertőzésekkel szembeni fogékonyság növekedését, valamint lymphoma és főleg a bőrön, egyéb malignitások lehetséges kialakulását eredményezheti (lásd 4.8 pont). Amint az a bőrrák fokozott veszélyének kitett személyeknél megszokott, védelmet nyújtó ruházat viselésével és magas faktorszámú fényvédő krém használatával kell korlátozni a napfény-, illetve az ultraibolya (UV-) fény-expozíciót.

Fertőzések

Az immunrendszer fokozott szuppressziója szintén növelheti a fertőzésekkel, köztük az opportunista fertőzésekkel (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a fatális fertőzésekkel és a sepsissel szembeni fogékonyságot.

Ezek közé a betegségek közé tartozik a BK vírussal összefüggő nephropathia és a JC vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). Ezek a fertőzések gyakran az erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a romló vesefunkciójú vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre.

Antimikróbás profilaxisban nem részesülő betegekkel kapcsolatban Pneumocystis carinii okozta pneumonia eseteket jelentettek. Ezért a transzplantációt követő első 12 hónapban Pneumocystis carinii okozta pneumonia elleni antimikróbás profilaxist kell alkalmazni.

A transzplantációt követő első 3 hónapban cytomegalovírus (CMV) profilaxis javasolt, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a CMV betegség kockázata.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a szirolimusz minimális teljesvér szintjének szoros monitorozása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a csökkent clearence miatt a fenntartó dózis felére történő csökkentése javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Mivel ezeknél a betegeknél a felezési idő megnyúlik, a telítődózis vagy dózismódosítás után hosszabb időn keresztül szükséges a terápiás gyógyszerszint-monitorozás, mindaddig, míg a koncentrációk nem állandósulnak (lásd 4.2 és

5.2 pont).

Tüdő- és májtranszplantált betegpopuláció

A Rapamune mint immunszuppresszív kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták máj- vagy tüdőtranszplantált betegek esetében, így ilyen irányú alkalmazása nem javasolt.

Két, de novo májtranszplantált betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a szirolimusz plusz ciklosporin vagy takrolimusz alkalmazása az arteria hepatica thrombosis előfordulásának emelkedésével járt, amely többnyire a graft elvesztéséhez vagy halálhoz vezetett.

Egy klinikai vizsgálatban a májtranszplantált betegeket random módon egy kalcineurin-gátló alapú kezelési sémáról szirolimusz alapú kezelési sémára állították át, illetve továbbra is folytatták a kalcineurin-gátló alapú kezelési sémát a májtranszplantációt követő 6-144 hónapon keresztül. A vizsgálat nem tudta kimutatni, hogy a 12. hónapban a kiindulási értékre korrigált GFR jobb lett volna (sorrendben -4,45 ml/min és -3,07 ml/min). Ezen felül a vizsgálat azt sem tudta kimutatni, hogy a szirolimuszra átállított csoport a graft elvesztés, a hiányzó túlélési adat vagy a halálozás kombináltaránya tekintetében nem rosszabb (non-inferior), mint a kalcineurin-gátló kezelést folytató csoport. A halálozási arány a szirolimuszra átállított csoportban magasabb volt, mint a kalcineurin-gátlóval tovább kezelt csoportban, noha az arányok nem különböztek jelentősen. A vizsgálat idő előtti abbahagyásának, az összes nemkívánatos esemény (és főként a fertőzéseké)

előfordulásának és a bioszpiával igazolt akut májgraft kilökődésének az aránya a 12. hónapban lényegesen magasabb volt a szirolimuszra átállított csoportban, mint a kalcineurin-gátlóval tovább kezelt csoportban.

Többnyire halálos kimenetelű bronchus anastomosis szétválás eseteit jelentették a de novo tüdőtranszplantált betegek körében, amikor az immunszuppresszív kezelés részeként szirolimuszt is alkalmaztak.

Szisztémás hatások

Rapamune-t kapó betegeknél sebgyógyulási zavart vagy elhúzódó sebgyógyulást jelentettek, beleértve a lymphokelét és a seb szétválását. Szakirodalmi adatok szerint a 30 kg/m2-nél nagyobb testtömeg-indexű (BMI) betegeknél nagyobb lehet a sebgyógyulási zavar kockázata.

Jelentettek továbbá Rapamune-t kapó betegek esetében folyadék-felhalmozódást, beleértve a perifériás oedemát, lymphoedemát, pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet (köztük a hemodinamikailag is jelentős folyadékgyülemet gyermekeknél és felnőtteknél).

A Rapamune alkalmazása a vesetranszplantáltakban szérum koleszterin- és trigliceridszint emelkedéssel járt, ami kezelést igényelhet. A Rapamune-t kapó betegeket a hyperlipidaemia felismerése érdekében laboratóriumi vizsgálatokkal ellenőrizni kell, és hyperlipidaemia esetén a megfelelő kezelést, úgymint diétát, mozgást, lipidszintcsökkentő gyógyszerek szedését kell kezdeményezni. Igazoltan hyperlipidaemiában szenvedő betegek esetében az immunszuppresszív kezelés (beleértve a Rapamune-t is) megkezdése előtt mérlegelni kell a kockázat/előny hányadost. Hasonlóképpen a súlyos, refrakter hyperlipidaemiás betegek esetében a folytatódó Rapamune-kezelés kockázat/előny hányadosának újbóli értékelése szükséges.

Szacharóz és laktóz

Szacharóz

Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szirolimusz a bélfalban és a májban intenzív, a CYP3A4 izoenzim által katalizált metabolizmuson megy át. A szirolimusz egy, a vékonybélben található multidrug efflux pumpának, a P-glikoproteinnek (P-gp) is szubsztrátja. Ezért a szirolimusz felszívódását és a szirolimusz azt követő kiürülését az ezen fehérjékre hatással lévő anyagok befolyásolják. A CYP3A4-inhibitorok (mint például a ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin vagy klaritromicin) csökkentik a szirolimusz metabolizmusát és növelik a szirolimusz szinteket. Szirolimusz és erős CYP3A4-inhibitorok vagy CYP3A4-induktorok együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Rifampicin (CYP3A4-induktor)

Többszöri rifampicin adag alkalmazása csökkentette az egyszeri 10 mg-os Rapamune belsőleges oldat után mért szirolimusz teljesvér koncentrációt. A rifampicin a szirolimusz clearance-ét kb. 5,5-szeresére növelte, az AUC-értéket 82%-kal, a Cmax-értéket 71%-kal csökkentette. Szirolimusz és rifampicin együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Ketokonazol (CYP3A4-inhibitor)

Többszöri ketokonazol adag jelentősen befolyásolta a szirolimusz felszívódásának sebességét és mértékét a Rapamune belősleges oldatból, valamint a szirolimusz-expozíciót, amit a Cmax-érték 4,4-szeresére, a tmax-érték 1,4-szeresére, valamint az AUC-érték 10,9-szeresére történő emelkedése tükröz. Szirolimusz és ketokonazol együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Vorikonazol (CYP3A4-inhibitor)

Egészséges egyéneknél a szirolimusz együttadása (2 mg egyszeri dózis) többszöri orális dózisban adott vorikonazollal (400 mg 12 óránként 1 napig, majd 100 mg 12 óránként 8 napig) a jelentések szerint a szirolimusz Cmax-értékének és AUC-értékének átlagban 7-szeres, illetve 11-szeres emelkedését okozta. Szirolimusz és vorikonazol együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Diltiazem (CYP3A4-inhibitor)

10 mg Rapamune belsőleges oldat mellett 120 mg diltiazem adása jelentősen befolyásolta a szirolimusz biohasznosulását. A Cmax-érték 1,4-szeresére, a tmax-érték 1,3-szeresére, az AUC-érték 1,6-szeresére növekedett. A szirolimusz sem a diltiazem, sem annak metabolitjai, a dezacetil-diltiazem és a dezmetil-diltiazem farmakokinetikáját nem befolyásolta. Diltiazem adásakor a szirolimusz vérszinteket monitorozni kell, és dózismódosítás válhat szükségessé.

Verapamil (CYP3A4-inhibitor)

Verapamil és szirolimusz belsőleges oldat többszöri dózisban történő adagolása jelentősen befolyásolta mindkét gyógyszer felszívódásának sebességét és mértékét. A szirolimusz teljesvérben mért Cmax-értéke 2,3-szeresére, a tmax-érték 1,1-szeresére és az AUC-érték 2,2-szeresére emelkedett. Az S-(-) verapamil plazmában mért Cmax-értéke és AUC-értéke egyaránt 1,5-szeresére emelkedett és a tmax-érték 24%-kal csökkent. A szirolimusz-szinteket monitorozni kell, és mérlegelni kell mindkét gyógyszer megfelelő dóziscsökkentését.

Eritromicin (CYP3A4-inhibitor)

Eritromicin és szirolimusz belsőleges oldat többszöri dózisban történő adagolása jelentősen emelte mindkét gyógyszer felszívódásának sebességét és mértékét. A szirolimusz teljesvérben mért Cmax érték 4,4-szeresére, a tmax-érték 1,4-szeresére és az AUC-érték 4,2-szeresére emelkedett. A plazma eritromicin Cmax-érték 1,6-szeresére, a tmax-érték 1,3-szeresére és az AUC-érték 1,7-szeresére emelkedett. A szirolimusz-szinteket monitorozni kell és mérlegelni kell mindkét gyógyszer megfelelő dóziscsökkentését.

Ciklosporin (CYP3A4 szubsztrát)

A szirolimusz felszívódásának sebességét és mértékét a ciklosporin A (CsA) jelentős mértékben növelte. Ciklosporin A-val (300 mg) egy időben (5 mg), 2 óra múlva (5 mg), illetve 4 óra múlva (10 mg) adott szirolimusz sorrendben megközelítőleg 183%-kal, 141%-kal, illetve 80%-kal emelte a

szirolimusz AUC-értéket. A CsA hatása a megnövekedett szirolimusz Cmax-értékben és tmax-értékben is jelentkezett. A CsA előtt 2 órával adva a szirolimusz Cmax-értékei és AUC-értékei nem változtak. Az egyidejűleg vagy 4 óra különbséggel egészséges önkénteseknek, egyetlen dózisban beadott szirolimusz nem befolyásolta a ciklosporin (mikroemulzió) farmakokinetikáját. A Rapamune adása a ciklosporin (mikroemulzió) után 4 órával javasolt.

Orális fogamzásgátlók

Szirolimusz és 0,3 mg norgesztrel/0,03 mg etinilösztradiol együttadásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek. Habár egy orális fogamzásgátlóval végzett egyszeri dózisú interakciós vizsgálat eredményei nem utaltak farmakokinetikai interakcióra, az eredmények nem zárják ki a farmakokinetikai változások lehetőségét, mely hosszútávú Rapamune-kezelés alatt

befolyásolhatná az orális fogamzásgátlók hatásosságát.

Egyéb lehetséges interakciók

A CYP3A4-gátlók csökkenthetik a szirolimusz metabolizmusát és emelhetik annak vérszintjét. Ilyen inhibitorok közé tartoznak bizonyos gombaellenes készítmények (pl. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), bizonyos proteáz gátlók (pl. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), a nikardipin, a bromokriptin, a cimetidin és a danazol.

A CYP3A4-induktorok (pl. orbáncfű [Hypericum perforatum], antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin) fokozhatják a szirolimusz metabolizmusát és csökkenthetik annak vérszintjét.

Bár a szirolimusz in vitro gátolja a humán máj mikroszomális citokróm P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4/5 enzimeket, a hatóanyag in vivo várhatóan nem gátolja ezen izoenzimek hatásosságát, mivel az enzimgátló hatáshoz szükséges szirolimusz-koncentráció jóval magasabb, mint a terápiás Rapamune dózist kapó betegek esetében mért koncentráció. A P-gp inhibitorok csökkenthetik a szirolimusz kiáramlását a bélsejtekből, és emelhetik a szirolimusz-szinteket.

A grépfrútlé befolyásolja a CYP3A4 mediált metabolizmust, ezért fogyasztását kerülni kell.

Farmakokinetikai kölcsönhatás léphet fel a tápcsatornára ható prokinetikus szerekkel, mint amilyen a cizaprid és a metoklopramid.

Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót a szirolimusz és az alábbi hatóanyagok egyike esetén sem: aciklovir, atorvasztatin, digoxin, glibenklamid, metilprednizolon, nifedipin, prednizolon, valamint trimetoprim/sulfametoxazol.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Rapamune–kezelés alatt és 12 hétig azt követően (lásd 4.5 pont).

Terhesség

A szirolimusz terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Rapamune-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Rapamune-kezelés alatt és 12 hétig a Rapamune- kezelést követően.

Szoptatás

Radioaktívan jelzett szirolimusz adása után szoptató patkány anyatejében radioaktivitást mértek. Nem ismert, hogy a szirolimusz kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A szoptatott csecsemőnél fellépő, szirolimusz okozta mellékhatások lehetősége miatt a Rapamune-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Néhány Rapamune-nal kezelt beteg esetében a spermiogram jellemzőinek romlását figyelték meg. Ezek a hatások a Rapamune elhagyását követően a legtöbb esetben reverzíbilisek voltak

(lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rapamune-nak nincs a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló ismert hatása. A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek több, mint 10%-ánál fordult elő): thrombocytopenia, anaemia, láz, hypertonia, hypokalaemia, hypophosphataemia, húgyúti fertőzések, hypercholesterinaemia, hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia, hasi fájdalom, lymphocele, perifériás ödéma, arthralgia, acne, diarrhoea, fájdalom, székrekedés, hányinger, fejfájás, a vér emelkedett kreatininszintje és emelkedett laktát-dehidrogenáz- (LDH-) aktivitás a vérben.

Bármely mellékhatás incidenciája a szirolimusz minimális teljesvér szintjének növekedése nyomán emelkedhet.

A mellékhatások következő felsorolása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul.

A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások előfordulási gyakoriság szerint vannak felsorolva (a mellékhatást várhatóan észlelő betegek száma), a következő kategóriáknak megfelelően: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A betegek többsége immunszuppresszív gyógyszereket kapott, beleértve a Rapamune más immunszuppresszív szerekkel való egyidejű alkalmazását is.

Szervrends

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem ismert

zer

(≥1/10)

(≥1/100 - <1/10)

(≥1/1000 - <1/100)

(≥1/10 000 -

gyakoriság

 

 

 

 

<1/1000)

(a

 

 

 

 

 

rendelkezés

 

 

 

 

 

re álló

 

 

 

 

 

adatokból

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

állapítható

 

 

 

 

 

meg)

Fertőző

Tüdőgyulladás

Sepsis

Clostridium

 

 

betegségek

Gombafertőzés

Pyelonephritis

difficile colitis

 

 

és parazita-

Vírusfertőzés

Cytomegalovirus

Mycobacterium

 

 

fertőzések

Baktériumfertőzés

fertőzés

fertőzések

 

 

 

Herpes simplex

Varicella zoster vírus

(beleértve a

 

 

 

fertőzés

okozta herpes zoster

tuberculosist is)

 

 

 

Húgyúti fertőzések

 

Epstein-Barr

 

 

 

 

 

vírusfertőzés

 

 

Jó-,

 

Nem melanoma

Lymphoma* /

 

Neuroendok

rosszindula

 

eredetű bőrrák*

Melanoma

 

rin

tú és nem

 

 

malignum*;

 

bőrcarcinom

meghatároz

 

 

transzplantáció

 

a*

ott

 

 

utáni

 

 

daganatok

 

 

lymphoproliferatív

 

 

(beleértve a

 

 

kórkép

 

 

cisztákat és

 

 

 

 

 

polipokat

 

 

 

 

 

is)

 

 

 

 

 

Vérképzősz

Thrombocytopenia

Haemolyticus

Pancytopenia

 

 

ervi és

Anaemia

uraemiás szindróma

Thromboticus

 

 

nyirokrend

Leukopenia

Neutropenia

thrombocytopeniás

 

 

szeri

 

 

purpura

 

 

betegségek

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immun-

 

Túlérzékenység

 

 

 

rendszeri

 

(beleértve az

 

 

 

betegségek

 

angiooedemát, az

 

 

 

és tünetek

 

anaphylaxiás

 

 

 

 

 

reakciókat és az

 

 

 

 

 

anaphylactoid

 

 

 

 

 

reakciókat is)

 

 

 

Anyagcsere

Hypokalaemia

 

 

 

 

- és

Hypophosphataemia

 

 

 

 

táplálkozási

Hyperlipidaemia

 

 

 

 

betegségek

(beleértve a

 

 

 

 

és tünetek

hypercholesterinaemiá

 

 

 

 

 

t is)

 

 

 

 

 

Hyperglykaemia

 

 

 

 

 

Hypertriglyceridaemia

 

 

 

 

 

Diabetes mellitus

 

 

 

 

Idegrendsze

Fejfájás

 

 

 

Posterior

ri

 

 

 

 

reverzíbilis

betegségek

 

 

 

 

encephalopa

és tünetek

 

 

 

 

thia

 

 

 

 

 

szindróma

Szívbetegsé

Tachycardia

Pericardialis

 

 

 

gek és a

 

folyadékgyülem

 

 

 

szívvel

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Érbetegsége

Lymphocele

Vénás thrombosis

Lymphoedema

 

 

k és tünetek

Hypertonia

(beleértve a

 

 

 

 

 

mélyvénás

 

 

 

 

 

thrombosist is)

 

 

 

Légzőrends

 

Tüdőembolia

Tüdővérzés

Alveolaris

 

zeri,

 

Pneumonitis*

 

proteinosis

 

mellkasi és

 

Pleuralis

 

 

 

mediastinal

 

folyadékgyülem

 

 

 

is

 

Orrvérzés

 

 

 

betegségek

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Emésztő-

Hasi fájdalom

Pancreatitis

 

 

 

rendszeri

Diarrhoea

Stomatitis

 

 

 

betegségek

Székrekedés

Ascites

 

 

 

és tünetek

Hányinger

 

 

 

 

Máj- és

 

 

Májelégtelenség*

 

 

epebetegség

 

 

 

 

 

ek, illetve

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

A bőr és a

Kiütés

 

Exfoliatív

Allergiás

 

bőr alatti

Acne

 

dermatitis

vasculitis

 

szövet

 

 

 

 

 

betegségei

 

 

 

 

 

és tünetei

 

 

 

 

 

A csont- és

Arthralgia

Osteonecrosis

 

 

 

izomrendsz

 

 

 

 

 

er, valamint

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

 

betegségei

 

 

 

 

 

és tünetei

 

 

 

 

 

Vese- és

Proteinuria

 

Nephrosis

 

 

húgyúti

 

 

szindróma (lásd

 

 

betegségek

 

 

4.4 pont)

 

 

és tünetek

 

 

Focalis segmentalis

 

 

 

 

 

glomerulo-

 

 

 

 

 

sclerosis*

 

 

A nemi

Menstruációs zavarok

Petefészek ciszták

 

 

 

szervekkel

(köztük az

 

 

 

 

és az

amenorrhoea és a

 

 

 

 

emlőkkel

menorrhagia)

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

betegségek

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Általános

Oedema

 

 

 

 

tünetek, az

Perifériás oedema

 

 

 

 

alkalmazás

Láz

 

 

 

 

helyén

Fájdalom

 

 

 

 

fellépő

Elhúzódó

 

 

 

 

reakciók

sebgyógyulás*

 

 

 

 

Laboratóri

LDH-szint emelkedés

 

 

 

 

umi és

a vérben

 

 

 

 

egyéb

Kreatininszint

 

 

 

 

vizsgálatok

emelkedés a vérben

 

 

 

 

eredményei

Kóros májfunkciós

 

 

 

 

 

vizsgálati eredmények

 

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

 

megemelkedett alanin

 

 

 

 

 

aminotranszferáz-

 

 

 

 

 

szintet és a

 

 

 

 

 

megemelkedett

 

 

 

 

 

aszpartát

 

 

 

 

 

aminotranszferáz-

 

 

 

 

 

szintet)

 

 

 

 

*Lásd az alábbi szakaszt.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Az immunszuppresszió növeli a lymphoma és más, főként a bőrön jelentkező malignus elváltozások kialakulására való hajlamot (lásd 4.4 pont).

Az immunszuppresszánsokkal, köztük Rapamune-nal kezelt betegeknél BK vírussal összefüggő nephropathia, valamint JC vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteket jelentettek.

Májkárosító hatásról beszámoltak Ennek kockázata a szirolimusz minimumszintjének emelkedésével nőhet. Ritka esetekben a szirolimusz minimumszintjének megemelkedett értékeinél halálos kimenetelű májnecrosisról számoltak be.

Az immunszuppresszív gyógyszereket – köztük Rapamune-t – kapó betegekben előfordult interstitialis tüdőbetegség (többek között pneumonitis és ritkán bronchiolitis obliterans szervülő pneumoniával (BOOP), valamint tüdőfibrosis), mely esetenként halálos kimenetelű volt, azonosítható fertőző kórok nélkül. Egyes esetekben az interstitialis tüdőbetegség a Rapamune elhagyásakor vagy adagjának csökkentésekor megszűnt. A kockázat a szirolimusz minimumszintjének emelkedésével nőhet.

Transzplantációs műtétet követően elhúzódó sebgyógyulásról számoltak be, köztük fascia szétválást, hegsérvet és anastomosis szétválást (pl. seb, ér, légúti, ureter, epeút).

Néhány Rapamune-nal kezelt beteg esetében a spermiogram jellemzőinek romlását figyelték meg. Ezek a hatások a Rapamune elhagyását követően a legtöbb esetben reverzíbilisek voltak

(lásd 5.3 pont).

A késlekedő graft-működésű betegeknél a szirolimusz hátráltathatja a veseműködés helyreállását.

A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal történő együttadása növelheti a kalcineurin inhibitorok okozta haemolyticus uraemiás szindróma / a thromboticus thrombocytopeniás purpura / thromboticus microangiopathia (HUS / TTP / TMA) kockázatát.

Focalis segmentalis glomerulosclerosist jelentettek.

Jelentettek továbbá Rapamune-t kapó betegek esetében folyadék-felhalmozódást, beleértve a perifériás oedemát, lymphoedemát, pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet (köztük hemodinamikailag is jelentős folyadékgyülemet gyermekeknél és felnőtteknél).

Egy vesetranszplantált betegekkel végzett, a kalcineurin gátlókról szirolimuszra (elérendő szintek 12-20 ng/ml) történő váltás biztonságosságát és hatásosságát elemző vizsgálatba történő bevonást az olyan betegek egy részénél (n = 90), akiknek a kiindulási glomerulus filtrációs rátája 40 ml/perc alatti volt, leállították (lásd 5.1 pont). A vizsgálatnak ezen a szirolimusz-kezelést kapó karján a súlyos nemkívánatos események, mint a pneumonia, akut kilökődés, graftvesztés és halál aránya nagyobb volt (n = 60, 36 hónapos középidő a transzplantáció után).

Petefészek ciszták kialakulását és menstruációs zavarokat (köztük amenorrhoeát és menorrhagiát) jelentettek. Tüneteket okozó petefészek ciszták esetén a betegeket további vizsgálatra kell küldeni. A petefészek ciszták incidenciája magasabb lehet a premenopauzában lévő nőknél, mint a posztmeonpauzában lévő nőknél. Néhány esetben a petefészek ciszták és ezek a menstruációs zavarok megszűntek a Rapamun-kezelés abbahagyásakor.

Gyermekek

A Rapamune jelenlegi indikációjában felnőttek esetén történő alkalmazásához hasonló adagolással kontrollos klinikai vizsgálatokat gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) körében nem végeztek.

A biztonságosságot egy olyan, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 év alatti, magas immunológiai kockázatúnak tekintett vesetranszplantált betegeket vontak be, melynek definíciója az anamnézisben szereplő egy vagy több akut allograft kilökődési epizód és/vagy a vesebiopszián a krónikus allograft nephropathia kimutathatósága volt (lásd 5.1 pont). A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal és kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazása a veseműködés romlásának, a szérumlipidszint-eltérések (beleértve, de nem csak a szérumtriglicerid-szint és a koleszterinszint emelkedése) és a húgyúti fertőzések kockázatának növekedésével járt. A vizsgált terápiás rezsim (a Rapamune folyamatos alkalmazása kalcineurin inhibitorral kombinálva) nem javallt sem felnőtteknél, sem gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.1 pont).

Egy másik vizsgálatban, melybe 20 éves vagy annál fiatalabb vesetranszplantált betegeket vontak be, egy, a transzplantáció időpontjában kezdett, baziliximab indukció mellett Rapamune-nal és egy kalcineurin inhibitorral történő, teljes dózisú immunszuppressziót tartalmazó immunszuppresszív rezsimből történő progresszív kortikoszteroid elhagyás (a transzplantáció után 6 hónappal kezdve) biztonságosságát akarták felmérni, és a 274 beválogatott beteg közül 19-nél (6,9%) számoltak be poszt-transzplantációs lymphoproliferativ kórkép („post-transplant lymphoproliferative disorder” – PTLD) kialakulásáról. A transzplantáció előtt tudottan Epstein-Barr vírus (EBV-) szeronegatív 89 beteg közül 13-nál (15,6%) számoltak be PTLD kialakulásáról. Az összes olyan beteg, akinél PTLD alakult ki, 18 évnél fiatalabb volt.

Gyermekek és serdülők esetén nem áll rendelkezésre elegendő tapasztalat a Rapamune alkalmazásának ajánlásához (lásd 4.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelenleg a túladagolásra vonatkozóan minimális tapasztalat áll rendelkezésre. Egy beteg esetében 150 mg Rapamune bevétele után pitvarfibrilláció lépett fel. Általában a túladagolás okozta mellékhatások azonosak a 4.8 pontban felsoroltakkal. Túladagoláskor minden esetben az általános szupportív eljárásokat kell alkalmazni. Gyenge vízoldékonysága, valamint a vörösvértestekhez és a plazmafehérjékhez való erős kötődése miatt a Rapamune várhatóan nem dializálható jelentős mértékben.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinamiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04A A10.

A szirolimusz a legtöbb stimulus okozta T-sejt aktivitást gátolja azáltal, hogy blokkolja a kalciumfüggő és nem kalciumfüggő intracelluláris szignáltranszdukciót. Vizsgálatok igazolták, hogy hatását olyan mechanizmus útján fejti ki, amely különbözik a ciklosporin, takrolimus és más immunszuppresszív szerek hatásmechanizmusától. Kísérletes bizonyítékok alapján a szirolimusz az FKPB 12-höz, egy, a cytosolban megtalálható, specifikus fehérjéhez kötődik és az

FKPB 12-szirolimusz komplex gátolja a „Mammalian Target Of Rapamycin”-t (mTOR-t), ami a sejtciklus folytatásához fontos kináz. Az mTOR gátlásának eredményeként számos specifikus szignáltranszdukciós útvonal gátlódik. A végeredmény a lymphocyta aktiváció gátlása, ami immunszuppresszióban nyilvánul meg.

Állatoknál a szirolimusznak direkt hatása van a T és a B sejt aktivációra, így gátolva az immunmediált reakciókat, például az allograft kilökődést.

Klinikai vizsgálatok

Fázis-III ciklosporin elimináció - fenntartó Rapamune-kezelés vizsgálatokban alacsony, közepes immunológiai kockázatú betegeket vizsgáltak. A vizsgálatban elhunyt és élő donortól vese allograftot kapó betegek egyaránt résztvettek, valamint olyan re-transzplantált recipiensek is, akiknek korábban a beültetett veséje legalább 6 hónapig működött. Banff Grade 3 akut kilökődés, dialízis dependencia, 400 mol/l-nél magasabb szérum kreatininszint, illetve nem megfelelő vesefunkció esetén a ciklosporint nem hagyták el. A beültetett szerv kilökődése szempontjából magas immunológiai kockázatú betegeket nem vizsgáltak megfelelő számban a ciklosporin elimináció - fenntartó Rapamune-kezelés vizsgálatokban, így esetükben ez a kezelési mód nem ajánlott.

A 12., 24. és 36. hónapban a graftok és a betegek túlélése mindkét csoportban hasonló volt. A 48. hónapban a Rapamune-nal együttadott ciklosporin terápiához képest a ciklosporin eliminációt követő Rapamune-kezelés javára statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a graftok

túlélésben (beleszámítva, illetve kizárva a követési szakasz során bekövetkezett lemorzsolódást). A posztrandomizációs időszaktól a 12. hónapig terjedő periódus során szignifikánsan nagyobb arányban fordult elő első biopsziával igazolt kilökődés a ciklosporin eliminációs csoportban a ciklosporin-kezelést folytató csoporthoz képest (9,8% vs. 4,2% a fenti sorrendben). Ezt követően a két csoport közötti különbség nem volt szignifikáns.

Az átlagos számított glomeruláris filtrációs ráta (GFR) a 12., 24., 36., 48. és 60. hónapban szignifikánsan nagyobb volt a Rapamune-t ciklosporin eliminációt követően kapó, mint a Rapamune-t ciklosporin-kezeléssel együtt kapó betegek csoportjában. A 36. havi és ennél hosszabb időtartamú adatok elemzése alapján, amikor fokozódó különbséget mutattak ki a graftok túlélésében és a vesefunkcióban, továbbá a ciklosporin eliminációs csoportban lényegesen alacsonyabb vérnyomásértéket tapasztaltak, úgy döntöttek, hogy a Rapamune-t ciklosporinnal együtt alkalmazó csoportban nem folytatják a vizsgálatot. A 60. hónapban a nem bőreredetű rosszindulatú daganatok

incidenciája lényegesen magasabb volt a ciklosporin-kezelést folytató, mint a ciklosporin-kezelést felfüggesztő kohorszban (8,4% vs. 3,8%, a fenti sorrendben). A bőrrák első megjelenéséig eltelt időtartam medián értéke jelentősen kitolódott.

A kalcineurin-gátlóról Rapamune-ra történő átállás biztonságosságát és hatékonyságát a vesetranszplantált betegek fenntartó kezelése során (6-120 hónappal a transzplantációt követően) egy randomizált, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyben a betegeket a kiindulási időpontban számított GFR-értékek (20-40 ml/perc vs 40 ml/perc fölött) alapján csoportosították. Az egyidejűleg alkalmazott immunoszuppresszív hatóanyagok közé tartozott a mikofenolát-mofetil, az azatioprin és a kortikoszteroidok. A vizsgálat megkezdésekor a 40 ml/perc alatti számított GFR-értékű betegek csoportjába történő beválogatást egy, a gyógyszerbiztonsági eseményekben megfigyelt aránytalanság miatt felfüggesztették (lásd 4.8 pont).

A vizsgálat megkezdésekor a 40 ml/perc fölötti számított GFR-értékű betegek csoportjában a vesefunkció összességében nem javult. Az akut kilökődési, graft elvesztési és halálozási ráta hasonló volt az 1. és a 2. év során. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események gyakoribbá váltak a Rapamune-konverziót követő első 6 hónapban. A vizsgálat megkezdésekor a 40 ml/perc fölötti számított GFR-értékű betegek csoportjában a 24. hónapban az átlagos és a medián vizeletfehérje/kreatinin arány lényegesen nagyobb volt a Rapamune konverziós, mint a kalcineurin-gátlók alkalmazását folytató csoportban (4.4 pont). Újonnan kialakult nephrosis eseteket (nephrosis szindrómát) szintén jelentettek (lásd 4.8 pont).

A 2. évben a nem-melanoma bőrrák-ráta lényegesen alacsonyabb volt a Rapamune konverziós, mint a kalcineurin-gátló kezelést tovább folytató csoportban (1,8%, ill. 6,9%). A vizsgálat

megkezdésekor 40 ml/perc fölötti GFR-értékű és normális vizeletfehérje kiválasztású betegek körében a számított GFR az 1. és a 2. évben a Rapamune-ra átállított betegek esetében nagyobb volt, mint a kalcineurin-gátlót használó ugyanilyen beteg-alcsoportban. Az akut kilökődési, a graft elvesztési és a halálozási ráta hasonló volt, de a vizeletfehérje kiválasztódás nagyobbnak mutatkozott ezen alcsoport Rapamune-kezelési karjában.

Egy nyílt, randomizált, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben olyan vesetranszplantált betegeket vizsgáltak, akiket a transzplantáció után 3-5 hónappal vagy átállítottak takrolimuszról szirolimuszra, vagy folytatták a takrolimusz alkalmazását, nem volt szignifikáns különbség a vesefunkcióban 2 év elteltével. Megemelkedett a nemkívánatos események száma (99,2% vs 91,1%, p=0.002*), és megemelkedett a kezelés nemkívánatos esemény miatti abbahagyásának száma (26,7% vs 4,1%, p<0.001*) a szirolimusz konverziós csoportban a takrolimusz csoporthoz képest. A biopsziával igazolt akut kilökődés incidenciája (p = 0,020*) magasabb volt a szirolimusz csoportban (11; 8,4%) összehasonlítva a takrolimusz csoporttal (2; 1,6%) a 2 év során; a legtöbb kilökődés súlyosságát tekintve enyhe volt (9-ből 8 [89%] T-sejtes biopsziával igazolt akut kilökődés, és 4-ből 2 [50%] antitestmediált biopsziával igazolt akut kilökődés) a szirolimusz csoportban. Azok a betegek, akiknél ugyanazon biopszia során antitestmediált és T-sejt-mediált kilökődés is igazolódott, mindkét kategóriába bekerültek 1-1 esetként. A szirolimuszra átállított betegeknél nagyobb arányban alakult ki új diabetes mellitus, amelynek meghatározása: 30 napig vagy ennél hosszabb ideig tartó folyamatos vagy legalább 25 napja tartó állandó (szünet nélküli) cukorbeteg-ellátás a randomizálást követően,

≥ 126 mg/dl éhomi vagy ≥ 200 mg/dl nem éhomi vércukorszint a randomizálás után (18,3% vs 5,6%, p=0.025*). A bőr squamosus carcinomájának alacsonyabb incidenciáját figyelték meg a szirolimusz csoportban (0% vs 4,9%).

*Megjegyzés:a p-értékeket nem ellenőrizték többszörös tesztelésen.

Két multicentikus klinikai vizsgálatban a Rapamune-nal, mikofenolát-mofetillel (MMF-el), kortikoszteroidokkal és egy IL-2 receptor-antagonistával kezelt de novo vesetranszplantált betegek esetében lényegesen nagyobb akut kilökődési rátát és számszerűen nagyobb halálozási rátát figyeltek meg, mint a kalcineurin-gátlóval, MMF-fel, kortikoszteroidokkal és egy IL-2 receptor-antagonistával kezelt páciensek körében (lásd 4.4 pont). A vesefunkció nem volt jobb a kalcineurin-gátló nélküli

de novo Rapamune-kezelési karokban. Az egyik vizsgálatban rövidített daklizumab adagolási rendet alkalmaztak.

Egy randomizált, összehasonlító kiértékelésben, amelyben a ramiprilt placebóval vetették össze kalcineurin-gátlóról szirolimuszra átállított, vesetranszplantált betegek proteinuriájának prevenciója céljából, a biopsziával igazolt akut kilökődést mutató betegek számában eltérést észleltek az 52 hét alatt [13 (9,5%), ill. 5 (3,2%), a fenti sorrendben; p = 0,073]. A kezdetben 10 mg ramiprillel kezelt betegek esetében magasabb volt a biopsziával igazolt akut kilökődések száma (15%), mint a kezdetben 5 mg ramiprillel kezelt betegek esetében (5%). A legtöbb kilökődés az átállás utáni első hat hónapon belül következett be, és enyhe súlyosságú volt. A vizsgálat alatt nem számoltak be graftvesztésről (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

A Rapamune-t egy olyan, 36 hónapig tartó kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 év alatti, magas immunológiai kockázatúnak tekintett vesetranszplantált betegeket vontak be, melynek definíciója az anamnézisben szereplő egy vagy több akut allograft kilökődési epizód és/vagy a vesebiopszián a krónikus allograft nephropathia kimutathatósága volt. A betegek Rapamune-t kaptak (a szirolimusz célkoncentráció 5 – 15 ng/ml) egy kalcineurin inhibitorral kombinációban és kortikoszteroidokat, vagy kalcineurin inhibitor-alapú immunszuppressziót Rapamune-nal. A Rapamune-csoportban nem sikerült a kontroll-csoporthoz képest jobb eredményt igazolni a biopsziával igazolt akut kilökődés, graft-vesztés vagy halálozás tekintetében. Mindegyik csoportban egy haláleset fordult elő. A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal és kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazása a veseműködés romlásának, a szérumlipidszint-eltérések (beleértve, de nem csak a szérumtriglicerid-szint és a koleszterinszint emelkedése) és a húgyúti fertőzések kockázatának növekedésével járt (lásd 4.8 pont).

A PTLD elfogadhatatlanul magas gyakoriságát észlelték egy gyermekgyógyászati beteganyagon végzett transzplantációs klinikai vizsgálatban, amelyben a Rapamune-t teljes dózisban adták gyermekeknek és serdülőknek a baziliximabbal és kortikoszteroidokkal együtt teljes dózisban adott kalcineurin inhibitorok mellett (lásd 4.8 pont).

Egy retrospektív elemzés során az olyan hepaticus veno-occlusiv betegségben (VOD) szenvedő betegeknél, akik cikloszfofamiddal és teljes test besugárzással végzett myeloablatív őssejtbeültetésen estek át, a hepaticus veno-occlusiv betegség gyakoribb előfordulását figyelték meg a Rapamune-nal kezelt betegeknél, különösen metotrexáttal történő együttes alkalmazás során.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az általános farmakokinetikai információk nagy részét a Rapamune belsőleges oldattal nyerték, ami elsőként került összefoglalásra. A kifejezetten a tabletta gyógyszerformára vonatkozó információk a Tabletta pontban kerülnek összefoglalásra.

Belsőleges oldat

A Rapamune belsőleges oldat alkalmazása után a szirolimusz gyorsan felszívódik. Egészséges egyéneknél egyszeri adag után a csúcskoncentráció eléréséig eltelt idő 1 óra, míg ismételt adagokat kapó, egészséges allografttal rendelkező betegek esetén 2 óra. A szirolimusz szisztémás biohasznosulása egyidejűleg adagolt ciklosporin (Sandimune) mellett megközelítőleg 14%. Többszöri beadás után a szirolimusz átlagos koncentrációja a vérben megközelítőleg a 3-szorosára emelkedik. Stabil állapotú vesetranszplantált betegek esetében, többszöri orális adag után a terminális felezési idő 62 16 óra. Az effektív felezési idő azonban rövidebb és az átlagos egyensúlyi koncentrációk 5-7 nap múlva alakultak ki. A 36-os vér-plazma (B/P) arány arra enged következtetni, hogy a szirolimusz jelentős mennyiségben particionálódik a vér alakos elemeiben.

A szirolimusz mind a citokróm P450 IIIA4-nek (CYP3A4), mind a P-glikoproteinnek szubsztrátja. A szirolimusz O-demetiláció és/vagy hidroxiláció révén nagymértékben metabolizálódik. Hét fő metabolit – köztük hidroxil-, demetil-, hidroxidemetil-származékok – azonosíthatók a teljesvérben. A humán teljesvér fő komponense maga a szirolimusz, amely az immunszuppresszív aktivitás több mint 90%-áért felelős. Egyszeri [14C] szirolimusz adag beadása után egészséges önkénteseknél a

radioaktivitás zöme a székletből volt visszanyerhető (91,1%), míg a vizeletbe csak kis mennyiség (2,2%) választódott ki.

A Rapamune-nal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogy az ilyen betegek a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e a kezelésre. A szirolimusz minimális koncentrációi a 35 vizsgált, 65 év feletti betegnél azonosak voltak a 822 fős, 18-65 év közötti felnőtt populációban mértekkel.

Öt és 11 év közötti illetve 12-18 év közötti dializált (30-50%-os glomerulus filtrációs ráta csökkenés) pediátriai betegeknél az átlagos súly-normalizált látszólagos clearance a felnőttekével összehasonlítva (287 ml/h/kg) nagyobb volt a fiatalabb (580 ml/h/kg), mint az idősebb (450 ml/h/kg) gyermekeknél.

Az egyes életkorcsoportokon belül igen nagy volt a variabilitás.

A szirolimusz-koncentrációkat olyan, gyermekgyógyászati vesetranszplantált betegekkel végzett koncentráció-kontrollos vizsgálatokban mérték, ahol a betegek még ciklosporint és kortikoszteroidokat is kaptak. Az elérendő minimális koncentráció 10-20 ng/ml volt. Egyensúlyi állapotban 8, 6 – 11 éves gyermek átlagosan SD 1,75 0,71 mg/nap (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2) dózisokat, míg 14, 12 – 18 éves serdülő átlagosan SD 2,79 1,25 mg/nap (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86

0,61 mg/m2) dózisokat kapott. A fiatalabb gyermekeknél magasabb volt a testtömegre korrigált CL/F (214 ml/h/kg), mint a serdülőknél (136 ml/h/kg). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a fiatalabb gyermekeknél hasonló célkoncentrációk eléréséhez magasabb testtömegre korrigált adagokra lehet szükség, mint a serdülőknél és a felnőtteknél. Azonban a gyermekekre vonatkozó, ilyen, speciális adagolási javaslatok kialakításához több, kétségtelenül alátámasztott adatra van szükség.

Enyhe- és közepes fokú májműködési zavarban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) az egészségesekhez viszonyítva a szirolimusz átlagos AUC-értéke 61%-kal, a t1/2 43%-kal emelkedett, a látszólagos clearance 33%-kal csökkent. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél

(Child-Pugh C stádium) az egészségesekhez viszonyítva a szirolimusz átlagos AUC-értéke 210%-kal, a t1/2 170%-kal nőtt, és a látszólagos clearance 67%-kal csökkent. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyelt hosszabb felezési idő késlelteti az egyensúlyi állapot elérését.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A szirolimusz farmakokinetikája különböző vesefunkciójú populációk (a normális vesefunkciótól a dialízisre szorulókig) esetén hasonló volt.

Tabletta

A Cmax-értékek összehasonlítása alapján a 0,5 mg-os tabletta nem teljesen bioegyenértékű az 1 mg-os, 2 mg-os és 5 mg-os tablettákkal. Ezért több darab 0,5 mg-os tabletta nem helyettesítheti a más hateserősségű tablettákat.

Egészséges egyéneknél a szirolimusz biohasznosulásának átlagos mértéke a tabletta gyógyszerforma egyszeri dózisban való beadását követően mintegy 27%-kal nagyobb, mint a belsőleges oldat esetében.

Az átlagos Cmax-érték 35%-kal csökkent, az átlagos tmax-érték pedig 82%-kal nőtt. A biohasznosulásban kimutatható különbség steady-state adagolás mellett kevésbé volt jelentős a

veseátültetésben részesült recipienseknél, és egy 477 beteg bevonásával végzett randomizált vizsgálatban kimutatták a két gyógyszerforma terápiás egyenértékűségét. A belsőleges oldat és tabletta gyógyszerforma közötti átváltáskor a betegeknek javasolt ugyanazt a dózist adni, majd annak igazolására, hogy az az ajánlott céltartományon belül marad, 1-2 héttel később meghatározni a szirolimusz minimális koncentrációt. A minimális koncentráció ellenőrzése a tabletta különböző hatáserősségei közötti váltáskor is javasolt.

Huszonnégy egészséges önkéntesnél, akik egy magas zsírtartalmú étkezéssel együtt vették be a

Rapamune tablettákat, a Cmax-érték 65%-kal, a tmax-érték 32%-kal és az AUC-érték 23%-kal nőtt. A variabilitás minimálisra csökkentése érdekében a Rapamune tablettákat következetesen vagy

étkezéssel együtt, vagy étkezéstől függetlenül kell bevenni. A grépfrútlé befolyásolja a CYP3A4

mediált metabolizmust, ezért fogyasztását kerülni kell.

A Rapamune tabletták (5 mg) egészséges önkénteseknek egyszeri dózisban való beadását követően a szirolimusz koncentrációk 5 és 40 mg között dózisfüggőek.

A Rapamune-nal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogy az ilyen betegek a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e. A 12, 65 évesnél idősebb vesetranszplantált betegnél alkalmazott Rapamune tabletta a 18-65 éves felnőtt betegekéhez (n = 167) hasonló eredményeket adott.

A terápia megkezdése (2-3 hónappal a transzplantáció után): A legtöbb betegnél, akik a Rapamune tablettákat 6 mg-os telítődózist követően 2 mg-os kezdeti fenntartó dózisban kapják, a teljesvérben mért minimális szirolimusz koncentrációk gyorsan elérték a javasolt céltartományon (4-12 ng/ml, kromatográfiás meghatározás) belüli egyensúlyi koncentrációkat. A (Rapamune tabletták adása előtt 4 órával beadott) ciklosporin-mikroemulzióval és kortikoszteroidokkal kombináltan alkalmazott

2 mg-os Rapamune tabletták napi adagjait követően 13, vesetranszplantált betegnél a szirolimusz farmakokinetikai paraméterei a transzplantáció után 1-3 hónappal gyűjtött adatok alapján a

következők voltak: Cmin,ss, 7,39 2,18 ng/ml, Cmax,ss, 15,0 4,9 ng/ml, tmax,ss, 3,46 2,40 óra, AUCτ,ss, 230 67 ng · h/ml, clearance/testtömeg (CL/F/WT) 139 63 ml/h/kg (tandem

tömegspektrometria [LC-MS/MS] vizsgálat eredményei alapján számított paraméterek). Ugyanebben a klinikai vizsgálatban a belsőleges oldattal kapott megfelelő eredmények a következők voltak:

Cmin,ss, 5,40 2,50 ng/ml, Cmax,ss, 14,4 5,3 ng/ml, tmax,ss, 2,12 0,84 óra, AUCτ,ss, 194 78 ng · h/ml, CL/F/WT 173 50 ml/h/kg. A teljesvér LC/MS/MS eljárással mért szirolimusz platókoncentrációi kifejezett összefüggést mutattak (r²=0,85) az AUCτ,ss-értékkel.

A ciklosporinnal való egyidejű kezelés időszakában az összes betegen végzett monitorozás szerint az átlagos (10. és 90. percentilis) minimális koncentrációk (kromatográfiai vizsgálati értékben kifejezve) 8,6 3,0 ng/ml (5,0-13 ng/ml) és a napi adagok 2,1 0,70 mg (1,5-2,7 mg) voltak (lásd 4.2 pont).

Fenntartó kezelés: A ciklosporin elhagyását követően a 3. hónaptól a 12. hónapig az átlagos (10., 90. percentilis) minimális koncentrációk (kromatográfiai vizsgálati értékben kifejezve)

19 4,1 ng/ml (14-24 ng/ml) és a napi adagok 8,2 4,2 mg (3,6-13,6 mg) voltak (lásd 4.2 pont). Ezért a szirolimusz dózisa mintegy négyszer magasabb volt, amit mind a ciklosporinnal való farmakokinetikai kölcsönhatás hiánya (kétszeres emelkedés), mind pedig a ciklosporin hiányában megnövekedett immunszuppresszív igény (kétszeres emelkedés) magyaráz.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azok a mellékhatások, amelyeket bár klinikai vizsgálatok során nem észleltek, de az állatkísérletekben az emberben alkalmazotthoz hasonló dózisoknál jelentkeztek, és amelyek esetlegesen klinikai jelentőséggel bírnak, a következők voltak: vacuolumképződés a pancreas szigetsejtekben, testicularis tubularis degeneráció, gastrointestinalis fekélyképződés, csonttörés és callus-képződés, hepaticus haemopoiesis és pulmonalis phospholipidosis.

A szirolimusz in vitro a bakteriális reverz mutációs vizsgálatok, a kínai hörcsög ovariumsejt kromoszóma aberrációs vizsgálat, az egér lymphoma sejt korai mutációs vizsgálat vagy az in vivo egér micronucleus vizsgálat egyikében sem bizonyult mutagénnek.

Az egéren és patkányon végzett karcinogenitási vizsgálatok a lymphomák (hím és nőstény egér), hepatocelluláris adenoma és carcinoma (hím egér) és granulocitás leukaemia (nőstény egér) nagyobb előfordulási gyakoriságát mutatták. Ismert, hogy az immunszuppresszív szerek tartós alkalmazásának következtében malignitás (lymphoma) fordulhat elő, és ritkán jelentettek ilyen eseteket. Egérben a krónikus bőrfekélyek előfordulása növekedett. A változásnak köze lehet a krónikus immunszuppresszióhoz. A patkányban előforduló testicularis intersticialis sejt adenoma valószínűleg egy, a luteinizáló hormonszintre adott fajspecifikus válasz, amit rendszerint csekély klinikai jelentőségűnek tekintenek.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban hím patkányokban a fertilitás csökkenését tapasztalták. A patkányokon végzett 13-hetes vizsgálatban a spermiumszám részben reverzíbilis csökkenéséről számoltak be. Patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban a here tömegének csökkenését és hisztológiai elváltozásokat (tubularis atrophia és tubularis óriássejtek) tapasztaltak. Patkányban a szirolimusz embrio/foetotoxikus volt, ami mortalitásban vagy csökkent foetalis testtömegben (és a csontváz ezzel együtt jelentkező, késői csontosodásában) nyilvánult meg (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát

Makrogol

Magnézium-sztearát

Talkum

Tablettabevonat:

Rapamune 0,5 mg bevont tabletta Makrogol

Glicerin-monooleát Gyógyszerészeti bevonó (sellak) Kalcium-szulfát Mikrokristályos cellulóz Szacharóz

Titán-dioxid Poloxamer 188 α-tokoferol Polividon Karnaubaviasz

Jelölőfesték (sellak, vörös vas-oxid, propilén-glikol, ammónium-hidroxid, szimetikon)

Rapamune 1 mg bevont tabletta Makrogol

Glicerin-monooleát Gyógyszerészeti bevonó (sellak) Kalcium-szulfát Mikrokristályos cellulóz Szacharóz

Titán-dioxid Poloxamer 188 α-tokoferol Polividon Karnaubaviasz

Jelölőfesték (sellak, vörös vas-oxid, propilén-glikol, ammónium-hidroxid, szimetikon)

Rapamune 2 mg bevont tabletta

Makrogol Glicerin-monooleát

Gyógyszerészeti bevonó (sellak) Kalcium-szulfát Mikrokristályos cellulóz Szacharóz

Titán-dioxid

Sárga vas-oxid (E172) Barna vas-oxid (E172) Poloxamer 188 α-tokoferol

Polividon Karnaubaviasz

Jelölőfesték (sellak, vörös vas-oxid, propilén-glikol, ammónium-hidroxid, szimetikon)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Rapamune 0,5 mg bevont tabletta 2 év.

Rapamune 1 mg bevont tabletta 3 év.

Rapamune 2 mg bevont tabletta 3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 és 100 bevont tabletta színtelen átlátszó tiszta polivinilklorid (PVC) / polietilén (PE) / poliklorotrifluoroetilén (Aclar) alumínium buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Rapamune 0,5 mg bevont tabletta

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg bevont tabletta

Rapamune 2 mg bevont tabletta

EU/1/01/171/009-010

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Az forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. március 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. március 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu.) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája