Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilamlo (aliskiren / amlodipine) – Alkalmazási előírás - C09XA53

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveRasilamlo
ATC-kódC09XA53
Hatóanyagaliskiren / amlodipine
GyártóNovartis Europharm Ltd

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rasilamlo 150 mg/5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A

150 mg aliszkiren (hemifumarát formájában) és 5 mg amlodipin (bezilát formájában)

 

nt

filmtablettánként.

 

megsz

 

 

 

 

 

 

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

 

ű

3.

GYÓGYSZERFORMA

engedélye

 

 

Filmtabletta.

 

 

 

 

 

Világossárga, konvex, ovális tabletta, metszett élekkel, az egyik oldalán „T2”, a másik oldalán „NVR”

 

mélynyomással.

 

 

 

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

 

 

4.1 Terápiás javallatok

A Rasilamlo az esszenciális hipertónia kezelésére javallotthozataliolyan felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása az önmagában alkalmazott aliszkirennel vagy amlodipinnel nem állítható be megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Rasilamlo javasolt adagja naponta egy tabletta.

forgalomba

A vérnyomáscsökkentő hatás 1 héten belül manifesztálódik, és a hatás a 4. hét körül közel maximális. gyógyszerkészítményHa a vérnyomást 4-6 hetes kezelés után sem sikerül beállítani, akkor az adag maximum 300 mg

aliszkiren/10 mg amlodipin-re emelhető. A dózist egyénileg kell meghatározni, és a beteg klinikai válaszreakciója alapján kell módosítani.

A Rasilamlo-t lehet más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt adni, kivéve az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókkal vagy az angiotenzin II-receptor blokkolókkal (ARB) kombinációban történő alkalmazást a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy beszűkült veseműködésű betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása az aliszkiren vagy az amlodipin monoterápiával nincs megfelelően beállítva

A Rasilamlo 150 mg/5 mg az olyan betegeknek adható, akiknek a vérnyomása az önmagában adott 150 mg aliszkirennel vagy 5 mg amlodipinnel nem állítható be megfelelően.

Azt a beteget, akinél csak valamelyik összetevővel kapcsolatban észlelhetők dóziskorlátozó mellékhatások, a hasonló vérnyomáscsökkenés elérése érdekében át lehet állítani az abból az

összetevőből kisebb dózist tartalmazó Rasilamlo-ra.

A fix kombinációra történő váltás előtt javasolt lehet a két összetevő mindegyikével elvégzett dózistitrálás. Ha az klinikailag indokolt, akkor a fent említett adagolással összhangban a monoterápiáról a fix kombinációra történő közvetlen átváltás mérlegelhető.

Speciális populációk

Beszűkült vesefunkció

Az enyhe és közepes mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek esetében nincs szükség a kezdőadag módosítására (GFR sorrendben 89-60 ml/perc/1,73 m2 és 59-30 ml/perc/1,73 m2, lásd 4.4 és 5.2 pont). A Rasilamlo nem javasolt a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (GFR

<30 ml/perc/1,73 m2).

A

Beszűkült májfunkció

 

 

 

 

nt

 

 

 

 

 

Enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin adagolásának javaslatát

 

 

 

 

 

 

megsz

 

nem állapították meg. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin

 

ű

farmakokinetikáját nem vizsgálták. Ezért a Rasilamlo beszűkült májfunkciójú betegeknek történő

 

 

adásakor elővigyázatosság szükséges.

engedélye

 

 

 

Idősek (65 év felettiek)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Rasilamlo-val korlátozott a tapasztalat, különösen a 75 éves és idősebb betegeknél. Ezért ezeknél a

 

 

betegeknél különös elővigyázatosság szükséges. Idős betegek esetében az aliszkiren javasolt kezdő

 

 

adagja 150 mg. Az adag 300 mg-ra történő emelésekor az idős betegek többségénél nem figyelhető

 

 

meg további, klinikailag jelentős mértékű vérnyomáscsökkenés.

 

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

 

kort már betöltött, de 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél (lásdhozatali4.3, 4.4, 5.2 és 5.3 pont).

 

 

 

A Rasilamlo biztonságosságát és hatásosságát és 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem

 

 

igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

 

 

 

 

Az aliszkiren potenciális, fokozott expozíciója miatti biztonságossági aggályok miatt a Rasilamlo

 

 

gyermekeknél a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig ellenjavallt, és nem alkalmazható 2 éves

 

 

Az alkalmazás módja

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát egészben, egy kevés vízzel kell lenyelni. A Rasilamlo-t

 

 

könnyű étkezés közben, naponta egyszer, lehetőség szerint mindennap azonos időpontban kell

 

 

bevenni. Gyümölcslével és/vagy növényi kivonatokat tartalmazó italokkal (beleértve a gyógynövény

 

 

teákat is) való egyidejű bevételét kerülni kell (lásd 4.5 pont).

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

4.3

Ellenjavallatok

 

 

 

 

 

 

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más

 

 

 

dihidropiridin-származékokkal szembeni túlérzékenység.

 

 

 

 

 

Kórtörténetben szereplő, aliszkirennel szemben kialakuló angioödéma.

 

 

 

 

Veleszületett vagy idiopátiás angioödéma.

 

 

 

 

 

A terhesség második és harmadik harmada (lásd 4.6 pont).

 

 

 

 

 

Az aliszkiren egyidejű alkalmazása a két nagyon erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitor

 

 

 

 

ciklosporinnal és itrakonazollal, valamint egyéb erős P-gp inhibitorokkal (pl. kinidin)

 

 

 

 

ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

 

 

 

 

 

 

A Rasilamlo egyidejű alkalmazása ACE-gátlóval vagy ARB-vel ellenjavallt diabetes

 

 

 

 

mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2)

 

 

 

(lásd 4.5 és 5.1 pont).

 

 

 

 

 

 

Sokk (beleértve a kardiogén sokkot is).

 

 

 

 

 

A balkamra kiáramlási pálya obstrukciója (pl. magas fokú aorta sztenózis).

 

 

 

 

Hemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut szívroham után.

 

 

 

 

 

Gyermekek a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig (lásd 4.2 és 5.3 pont).

 

 

 

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan óvatosságra van szükség, ha a Rasilamlo-t veseműködési zavar kialakulására hajlamosító betegségek fennállása, például hipovolémia (pl. vérvesztés, súlyos vagy elhúzódó hasmenés, elhúzódó hányás, stb.), szívbetegség, májbetegség, diabetes mellitus vagy vesebetegség esetén adják. A forgalomba hozatalt követően aliszkirent kapó, veszélyeztetett betegeknél akut veseelégtelenségről számoltak be, ami a kezelés felfüggesztésekor reverzíbilis volt. Amennyiben a veseelégtelenség bármilyen tünete fellép, az aliszkiren-kezelést azonnal fel kell függeszteni.
4
Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.
űnt A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)megsz
A hipotónia, syncope, stroke, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) előfordulását jelentették az ezekre hajlamos egyéneknél, különösen, ha az erre a
rendszerre ható gyógyszereket kombinálták (lásd 5.1 pont). A RAAS aliszkirenengedélyeés ACE-gátló vagy ARB kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt. Ha a kettős-blokád
kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Szívelégtelenség
A kalciumcsatorna-blokkolókat, köztük az amlodipint is óvatosan kell alkalmazni pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, mivel ezekhozatalifokozhatják a jövőbeli kardiovaszkuláris események és mortalitás kockázatát.
A szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincsenek az aliszkirenre vonatkozó kardiovaszkuláris mortalitási és morbiditási adatok (lásd 5.1 pont).
Az aliszkirent a furoszemiddel vagyforgalombaa toraszemiddel kezelt, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Tünetekkel kísért hipotónia kockázata
A Rasilamlo-kezelés megkezdése után tünetekkel kísért hipotónia fordulhat elő az alábbi esetekben:a kifejezett volumenhiánnyal bíró betegeknél vagy a sóhiánnyal bíró betegeknél (pl. akik nagy
gyógyszerkészítménydózisban kapnak diuretikumot) vagy
az aliszkiren kombinált alkalmazásakor a RAAS-ra ható egyéb szerekkel.
A volumen- vagy sóhiányt a Rasilamlo alkalmazása előtt rendezni kell, vagy a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni. A nem szövődményes hipertóniás, Rasilamlo-val kezelt betegeknél a rövid ideig tartó, kontrollos vizsgálatokban a hipotónia előfordulási gyakorisága alacsony volt (0,2%).
Beszűkült vesefunkció
Klinikai vizsgálatokban az aliszkiren hatását nem tanulmányozták súlyos mértékben beszűkült vesefunkciójú hipertóniás betegekben (szérumkreatinin ≥150 μmol/l vagy 1,70 mg/dl nők esetében és ≥177 μmol/l vagy 2,00 mg/dl férfiak esetében és/vagy a GFR számított értéke <30 ml/perc/1,73 m2), illetve olyan betegekben, akik kórelőzményében dialízis, nefrózis szindróma vagy renovaszkuláris hipertónia szerepelt. A Rasilamlo a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknek (GFR
<30 ml/perc/1,73 m2) nem javasolt.
Csakúgy, mint minden vérnyomáscsökkentő gyógyszer esetén, az ischaemiás szívbetegségben vagy az ischaemiás cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél a vérnyomás túlzott mértékű esése myocardialis infarctust vagy stroke-ot eredményezhet.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók
Súlyos és tartós hasmenés esetén a Rasilamlo-kezelést le kell állítani (lásd 4.8 pont).

A

A

A forgalomba hozatalt követően az aliszkiren szedése során a szérum káliumszint emelkedését észlelték, és ezt még súlyosbíthatja a RAAS-ra ható más szerek vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) egyidejű alkalmazása. Amennyiben az egyidejű alkalmazás szükségesnek bizonyul, a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően, a veseműködés (beleértve a szérum elektrolitok) időszakos meghatározása javasolt.

Beszűkült májfunkció

 

 

 

 

nt

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az

 

 

 

AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Elővigyázatosság szükséges, ha

 

 

 

 

 

megsz

 

a Rasilamlo-t beszűkült májfunkciójú betegeknek adják (lásd 4.2 és 5.2 pont).

 

ű

Aorta- és mitrális-billentyű stenosis, obstruktív hipertrófiás cardiomyopathia

 

 

 

Más vazodilatátorokhoz hasonlóan különös elővigyázatosság indokolt az aorta- és mitrális stenosisban

 

 

vagy obstruktív hipertrófiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél.

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

A veseartéria szűkülete

 

 

 

 

 

Nem állnak rendelkezésre kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok a Rasilamlo

 

 

 

alkalmazásáról egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve a szoliter vese artériájának

 

 

szűkületében szenvedő betegek esetén. Mindazonáltal a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható

 

 

egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, fokozott a vesekárosodás kockázata, az akut veseelégtelenséget is

 

 

beleértve, ha a veseartéria-szűkületben szenvedő betegeket aliszkirennel kezelik. Ezért ezeknél a

 

 

betegeknél elővigyázatosság szükséges. Amennyiben veseelégtelenség alakul ki, a kezelést fel kell

 

 

függeszteni.

 

 

 

 

 

Anaphylaxiás reakciók és angioödéma

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

Az aliszkiren-kezelés alatt a forgalomba hozatalt követőenhozatalianaphylaxiás reakciókat figyeltek meg

 

 

(lásd 4.8 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, az

 

 

aliszkirennel kezelt betegeknél angioödémáról vagy angioödémára utaló tünetekről (az arc, az ajkak, a

 

 

garat és/vagy a nyelv feldagadásáról) számoltak be.

 

 

 

 

Számos ilyen beteg anamnaesisben angioödéma vagy angioödémára utaló tünetek szerepeltek,

 

 

amelyek néhány esetben olyan, más gyógyszerek alkalmazását követően következtek be, amelyek

 

 

angioödemát tudnak okozni, beleértve a RAAS-blokkolókat is (angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

vagy angiotenzin-receptor blokkolók) (lásd 4.8 pont).

 

 

 

 

A forgalomba hozatalt követően angioödémáról vagy angioödéma-szerű reakciókról számoltak be, amikor az aliszkirent ACE-gátlókkal és/vagy angiotenzin-receptor blokkolókkal adták egyidejűleg (lásd 4.8 pont).

A túlérzékenységre hajlamos betegeknél fokozott elővigyázatosság szükséges.

Az olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisben angioödéma szerepel, az aliszkiren-kezelés alatt magasabb lehet az angioödéma kialakulásának a kockázata (lásd 4.3 és 4.8 pont). Ezért elővigyázatosság szükséges, ha olyan betegeknek rendelnek aliszkirent, akiknek az anamnaesisében angioödéma szerepel, és az ilyen betegeket a kezelés alatt gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont), különösen a kezelés elején.

Ha anaphylaxiás reakció vagy angioödéma alakul ki, akkor a Rasilamlo adását azonnal fel kell függeszteni, megfelelő kezelést kell kezdeni, és a beteget a kialakult panaszok és tünetek teljes és tartós megszűnéséig monitorozni kell. A betegeknek meg kell mondani, hogy jelentsenek az orvosuknak minden, allergiás reakcióra utaló tünetet, különösen a nehézlégzést vagy nehezített nyelést, az arc, a végtagok, a szemek, az ajkak vagy a nyelv feldagadását. Ha a nyelv, a glottis vagy a larynx érintett, akkor adrenalint kell adni. Emellett a légutak átjárhatóságának fenntartásához szükséges intézkedéseket is meg kell tenni.

Gyermekek

Az aliszkiren egy P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát, és az éretlen P-gp gyógyszer-transzporter rendszerrel rendelkező gyermekeknél fennáll az aliszkiren fokozott expozíciójának lehetősége. Az az

életkor, amikor a transzporter-rendszer éretté válik, nem határozható meg (lásd 5.2 és 5.3 pont). Ezért a Rasilamlo gyermekeknél a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig ellenjavallt, és nem alkalmazható 2 éves kort már betöltött, de 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

A

Korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre az aliszkirenről egy 39, 6 éves kor

 

nt

feletti, de 18 évesnél fiatalabb hipertóniás gyermekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatból (lásd 4.8

 

ű

és 5.2 pont).

 

 

 

 

 

 

 

 

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

 

 

megsz

 

A Rasilamlo kölcsönhatásaira vonatkozó információk

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Rasilamlo és más gyógyszerek között interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ezért ebben a részben

 

olyan, más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokra vonatkozó információk kerülnek ismertetésre,

 

 

amelyek az egyes hatóanyagok esetén már ismertek.

 

 

 

 

 

Az aliszkiren és az amlodipin egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél egyik összetevő

 

 

dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai expozíciójában (AUC) és maximális

 

 

 

koncentrációjában (Cmax) sem okoz jelentős változásokat.

hozatali

 

 

 

 

Az aliszkiren kölcsönhatásaira vonatkozó információk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

-Erős P-gp inhibitorok

Egy egészséges egyéneken végzett, egyadagos gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat azt mutatta, hogy a

ciklosporin (200 és 600 mg) 75 mg aliszkiren Cmax-át körülbelül a 2,5-szeresére és az AUC-jét körülbelül 5-szörösére emelte. Az emelkedés mértéke nagyobb aliszkiren dózisok alkalmazása esetén

magasabb lehet. Egészséges egyéneknél az itrakonazol (100 mg) az aliszkiren (150 mg) AUC-jét 6,5-szeresére, Cmax-át 5,8-szeresére emelte. Ezért az aliszkiren és az erős P-gp inhibitorok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Nem javasolt (lásd 4.2 pont)

 

-

Gyümölcslé és növényi kivonatokat tartalmazó italok

 

 

forgalomba

A gyümölcslevek aliszkirennel történő együttadása az aliszkiren AUC- és Cmax-értékének csökkenését

eredményezte. A grépfrútlé 150 mg aliszkirennel történő együttadása az aliszkiren AUC-értékének

61%-os csökkenését, 300 mg aliszkirennel történő együttadás az aliszkiren AUC-értékének 38%-os

csökkenését eredményezte. A narancs- vagy az almalé 150 mg aliszkirennel történő együttadása az

gyógyszerkészítmény

 

aliszkiren AUC-értékének sorrendben 62%-os, illetve 63%-os csökkenését eredményezte. Ez a csökkenés valószínűleg annak a következménye, hogy a gyümölcslevek összetevői gátolják a tápcsatornában az aliszkiren szerves anion transzporter polipeptid által mediált felvételét. A kezelés sikertelenségének kockázata miatt ezért a Rasilamlo bevételével egyidőben nem szabad gyümölcslevet fogyasztani. A növényi kivonatokat tartalmazó italoknak (beleértve a gyógynövény teákat is) az aliszkiren felszívódására gyakorolt hatását nem vizsgálták. A gyümölcsökben, zöldségekben és sok egyéb növényi készítményben azonban széles körben megtalálhatók az aliszkiren szerves anion transzporter polipeptid által mediált felvételét potenciálisan gátló vegyületek. Ezért a Rasilamlo bevételével egyidőben nem szabad növényi kivonatokat tartalmazó italokat fogyasztani.

A RAAS aliszkirennel, ARB-kkal vagy ACE-gátlókkal történő kettős blokádja

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nak ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotóniát, stroke-ot, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

A

Egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges

-

P-gp interakciók

 

Az aliszkirennel végzett preklinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a fő efflux-rendszer, ami az

 

aliszkiren tápcsatornából történő felszívódásában és epével való kiválasztásában közreműködik, az

 

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) (lásd 5.2 pont). Egy klinikai vizsgálatban a P-gp induktor rifampicin az

 

aliszkiren biohasznosulását körülbelül 50%-kal csökkentette. Egyéb P-gp induktorok (lyukaslevelű

 

orbáncfű) csökkenthetik az aliszkiren biohasznosulását. Bár az aliszkiren esetében ezt nem vizsgálták,

 

de ismeretes, hogy a P-gp különféle szubsztrátok szöveti felvételét is szabályozza, és a P-gp

nt

inhibitorok növelhetik a szövet/plazma koncentráció-arányokat. Ezért a P-gp inhibitorok nagyobb

ű

mértékben emelhetik a szöveti, mint a plazmaszinteket. A P-gp helyen kialakuló

gyógyszerkölcsönhatások lehetősége vélhetően e transzporter gátlása mértékének a függvénye.

-Közepes erősségű P-gp inhibitorok

A ketokonazol (200 mg) vagy a verapamil (240 mg) aliszkirennel (300 mg) történő egyidejű

megsz

 

engedélye

 

alkalmazása az aliszkiren AUC-értékének sorrendben 76%-os vagy 97%-os emelkedését

 

eredményezte. Az aliszkiren plazmaszintjének ketokonazol vagy verapamil jelenlétében történő

megváltozása várhatóan abba a tartományba esik, amit az aliszkiren dózisának kétszeresére történő emelésével lehetne elérni. A kontrollos klinikai vizsgálatok során az aliszkiren legfeljebb 600 mg-os adagig, vagy a legmagasabb javasolt terápiás adag kétszereséig jól tolerálhatónak bizonyult.

Preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az aliszkiren és a ketokonazol egyidejű alkalmazása fokozza az aliszkiren tápcsatornából történő felszívódását, és csökkenti az epével történő kiválasztódását. Ezért óvatosság szükséges, ha az aliszkirent ketokonazollal, verapamillal vagy egyéb közepes erősségű P-gp inhibitorral (klaritromicin, telitromicin, eritromicin, amiodaron) egyidejűleg alkalmazzák.

-

A szérum káliumszintre ható gyógyszerek

A RAAS-ra ható más szerekkel, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkelhozatalivagy a szérum káliumszintet

növelő szerekkel (pl. kálium-megtakarító vízhajtók, káliumpótlók, káliumot tartalmazó sópótlók,

heparin) történő egyidejű alkalmazása a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Amennyiben a

szérum káliumszintet befolyásoló más szerrel történő egyidejű gyógyszeres kezelést

nélkülözhetetlennek tartják, elővigyázatosság javasolt.

 

forgalomba

-

Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok)

Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerekhez hasonlóan, az NSAID-ok csökkenthetik az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatását. Egyes, beszűkült vesefunkciójú betegeknél (dehidrált vagy idős betegek) az NSAID-okkal egyidejűleg adott aliszkiren a veseműködés további romlását eredményezheti, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget is, ami rendszerint reverzíbilis. Ezért az aliszkiren és egy NSAID kombinációja elővigyázatosságot igényel, különösen idős betegeknél.

gyógyszerkészítményintramuscularisan vagy intravénásan alkalmazott furoszemidre gyakorolt hatását nem vizsgálták). A szívelégtelenségben szenvedő betegeknek egyidejűleg adott furoszemid (60 mg/nap) és aliszkiren

- Furoszemid és toraszemid

Az aliszkiren és a furoszemid egyidejű per os alkalmazásának nem volt hatása az aliszkiren farmakokinetikájára, de a furoszemid-expozíciót 20-30%-kal csökkentette (az aliszkirennek az

(300 mg/nap) többszöri adagját követően az első 4 óra során a vizelettel történő nátrium kiválasztás

31%-kal, a vizelet térfogat 24%-kal csökkent az önmagában adott furoszemidhez képest. A furoszemiddel és 300 mg aliszkirennel egyidejűleg kezelt betegek átlag testtömege (84,6 kg) nagyobb volt, mint a csak furoszemiddel kezelt betegek testtömege (83,4 kg). Napi 150 mg aliszkiren mellett kisebb változásokat észleltek a furoszemid farmakokinetikájában és hatásosságában.

A rendelkezésre álló klinikai adatok nem jelzik, hogy az aliszkirennnel történt egyidejű alkalmazást követően magasabb toraszemid dózisokat alkalmaztak. Ismert, hogy a toraszemid renalis excretióját a szerves anion transzporterek (OAT-k) mediálják. Az aliszkiren minimális mértékben választódik ki a renalis útvonalon keresztül, és a szájon át történő alkalmazást követően az aliszkiren dózisnak csak a 0,6%-a nyerhető vissza a vizeletből (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor mivel az aliszkirenről kimutatták, hogy a szerves anion transzporter polipeptid 1A2 (OATP1A2) szubsztrátja (lásd a szerves anion transzporter polipeptid (OATP) inhibitorokkal való kölcsönhatást), fennáll annak a lehetősége, hogy az aliszkiren a felszívódási folyamatra gyakorolt kölcsönhatással csökkenti a toraszemid plazma-expozíciót.

A

megsz

nt

 

Ezért az aliszkirennel és per os furoszemiddel vagy toraszemiddel egyaránt kezelt betegeknél a

ű

furoszemid, a toraszemid vagy az aliszkiren-kezelés elkezdésekor vagy módosításakor az extracelluláris folyadék térfogatváltozásainak és a volumen-túlterheléssel járó állapotok lehetséges kialakulásának elkerülése érdekében a furoszemid vagy a toraszemid hatásainak monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

-Warfarin

Az aliszkirennek a warfarin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem vizsgálták.

-Kölcsönhatások ételekkel

 

engedélye

Az (alacsony vagy magas zsírtartalmú) ételek bizonyítottan számottevő mértékben csökkentik az

hozatali

 

aliszkiren felszívódását (lásd 4.2 pont). A rendelkezésre álló klinikai adatok nem utalnak a különböző

típusú ételek és/vagy italok additív hatására, azonban az aliszkiren biohasznosulásának ezen additív

hatás miatt bekövetkező csökkenésének lehetőségét nem vizsgálták, ezért ezt nem lehet kizárni.

Kerülni kell az aliszkiren egyidejű bevételét gyümölcslével és/vagy növényi kivonatokat tartalmazó

italokkal, beleértve a gyógynövény teákat is.

Nincsenek kölcsönhatások

forgalomba

 

-

Az aliszkirennel végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban többek között az alábbi

 

vegyületeket tanulmányozták: acenokumarol, atenolol, celekoxib, pioglitazon, allopurinol,

 

izoszorbid-5-mononitrát és hidroklorotiazid. Kölcsönhatást nem mutattak ki.

-

Az aliszkiren egyidejű alkalmazása metforminnal (↓28%), amlodipinnel (↑29%) vagy

 

cimetidinnel (↑19%) az aliszkiren Cmax– vagy AUC-értékének 20-30%-os változását

gyógyszerkészítményvárhatóak a CYP450 izoenzimek gátlása vagy indukálása révén létrejövő kölcsönhatások. Ugyanakkor

 

eredményezte. Az atorvasztatinnal egyidejűleg alkalmazott aliszkiren dinamikus egyensúlyi

 

állapotban mért AUC- és Cmax-értéke 50%-kal nőtt. Az egyidejűleg adott aliszkiren nem

 

befolyásolta jelentősen az atorvasztatin, metformin vagy amlodipin farmakokinetikáját. Ebből

 

adódóan egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges módosítani az aliszkiren vagy ezen

 

gyógyszerek adagolását.

 

-

Az aliszkiren valamelyest csökkentheti a digoxin és a verapamil biohasznosulását.

-

CYP450 interakciók

 

Az aliszkiren nem gátolja a CYP450 izoenzimeket (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A). Az aliszkiren nem induktora a CYP3A4 enzimnek. Ezért az aliszkiren várhatóan nem befolyásolja az ezen enzimeket gátló, indukáló, illetve az ezen enzimek által metabolizált vegyületek szisztémás expozícióját. Az aliszkirent minimálisan metabolizálják a citokróm P450 enzimek. Ezért nem

a CYP3A4 inhibitorok gyakran hatással vannak a P-gp-re is. Ezért a P-gp-t is gátló CYP3A4 inhibitorokkal való egyidejű alkalmazás esetén fokozott aliszkiren-expozíció várható (a P-gp-re vonatkozó egyéb hivatkozásokat lásd a 4.5 pontban).

-P-gp szubsztrátok vagy gyenge inhibitorok

Atenolollal, digoxinnal, amlodipinnel és cimetidinnel jelentős interakciót nem észleltek. Amikor atorvasztatinnal (80 mg) együtt alkalmazták, az aliszkiren (300 mg) dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je és Cmax-a 50%-kal megemelkedett. Kísérleti állatokban kimutatták, hogy a P-gp jelentős mértékben meghatározza az aliszkiren biohasznosulását. Ennek megfelelően a P-gp induktorai

(orbáncfű, rifampicin) csökkenthetik az aliszkiren biohasznosulását.

A

-

Szerves anion transzporter polipeptid (OATP) inhibitorok

 

nt

A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az aliszkiren a szerves anion transzporter polipeptid

 

 

 

(OATP) inhibitorok szubsztrátja lehet. Ezért együttadásuk esetén fennáll az OATP inhibitorok és az

 

 

 

megsz

 

aliszkiren közötti kölcsönhatás lehetősége (lásd a gyümölcslevekkel kialakuló kölcsönhatást).

ű

Az amlodipin kölcsönhatásaira vonatkozó információk

Más gyógyszerek amlodipinre gyakorolt hatása

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

-CYP3A4-gátlók

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 gátlókkal (proteáz inhibitorok,engedélyeantifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű

alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

-

CYP3A4-induktorok

hozatali

CYP3A4-induktorokkal együtt alkalmazni.

A CYP3A4-induktorok amlodipinre kifejtett hatására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása alacsonyabb amlodipin plazmakoncentrációt eredményezhet. Az amlodipint óvatosan kell a

-Grépfrútlé

 

forgalomba

Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos

betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését

eredményezi.

 

- Dantrolén (infúzió)

 

gyógyszerkészítmény

 

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Az amlodipin más gyógyszerekre gyakorolt hatása

- Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatásai összeadódnak más antihipertenzív gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásaival.

- A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a 10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni.

Nincsenek kölcsönhatások

-A klinikai interakciós vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin, a warfarin vagy a ciklosporin farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A Rasilamlo-t rendelő orvosoknak a fogamzóképes nőkkel meg kell beszélniük a terhesség alatti potenciális kockázatokat. Tervezett terhesség előtt egy megfelelő alternatív kezelésre kell váltani, mivel a Rasilamlo nem alkalmazható az olyan nőknél, akik teherbe kívánnak esni.

Terhesség

 

 

 

 

 

nt

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat az aliszkiren tekintetében. Az aliszkiren nem bizonyult

 

 

 

teratogénnek patkányokban, illetve nyulakban (lásd 5.3 pont). Közvetlenül a RAAS-ra ható egyéb

 

 

 

 

 

 

megsz

 

vegyületek alkalmazása súlyos magzati malformációkkal és újszülöttkori halálozással járt. Mint

ű

minden, közvetlenül a RAAS-ra ható gyógyszert, az aliszkirent sem szabad alkalmazni a terhesség

 

 

első harmadában, valamint alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik harmadában

 

 

(lásd 4.3 pont).

 

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az amlodipin biztonságosságát humán terhesség esetében nem igazolták. Patkányokkal végzett

 

 

reprodukciós vizsgálatok nem igazoltak toxicitást, kivéve a javasolt maximális humán dózis

 

 

 

50-szeresénél magasabb adagok mellett az ellés időpontjának késését és az ellés időtartamának

 

 

megnyúlását (lásd 5.3 pont). Terhesség alatti alkalmazása csak akkor javasolt, ha nincs

 

 

 

biztonságosabb alternatíva, és ha az anya és a magzat számára maga a betegség nagyobb kockázatot

 

 

jelent.

 

hozatali

 

 

 

 

fejezni.

 

 

 

 

 

A Rasilamlo-t a terhesség első három hónapja alatt nem szabad alkalmazni. A Rasilamlo a terhesség

 

 

második és harmadik trimesztere alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

 

 

 

Ha a kezelés alatt terhességet mutatnak ki, akkor a Rasilamlo adását amilyen hamar csak lehet, be kell

 

 

Szoptatás

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem ismert, hogy az aliszkiren és/vagy az amlodipin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az aliszkiren

 

 

kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.

 

 

 

 

 

Mivel az aliszkiren és az amlodipin humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával

 

 

 

kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ/korlátozott mennyiségű

 

 

gyógyszerkészítménymellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont). Patkányok fertilitására maximum 250 mg/kg/nap aliszkiren

 

 

információ áll rendelkezésre, az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért szoptató nőknél a Rasilamlo alkalmazása nem javasolt.

A Rasilamlo alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A Rasilamlo alkalmazásával kapcsolatban nincsenek a fertilitásra vonatkozó klinikai adatok.

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzíbilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletekben a hímek termékenységére gyakorolt

dózisig nem volt hatással (lásd 5.3 pont).

11
Nem gyakori
Látászavar (beleértve a diplopiát is)am
Nagyon ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Hypertoniaam, perifériás neuropathiaam
Nem gyakori
Tremoram, dysgeusiaam, ájulásam, hypaesthesiaam, paraesthesiaam
kezdetén)am
Somnolenciaam, fejfájás (különösen a kezelés
Zavartságam
Insomniaam, hangulatváltozások (beleértve a szorongást is)am, depresszióam
Hyperglykaemiaam
Anaphylaxiás reakcióka, túlérzékenységi

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

űnt
A biztonságossági profil összefoglalásamegsz A Rasilamlo alább bemutatott biztonságossági profilja a Rasilamlo-val végzett klinikai vizsgálatokon,
valamint az egyes összetevők, az aliszkiren és az amlodipin ismert biztonságosságiengedélyeprofilján alapul. A Rasilamlo-val kapcsolatos biztonságossági információk a 75 éves és idősebb betegek esetén
korlátozottak.
A Rasilamlo okozta leggyakoribb mellékhatások a hipotónia és a perifériás ödéma. A Rasilamlo egyes
összetevőinek (aliszkiren és amlodipin) valamelyikével korábban jelentett és a táblázatos felsorolásában szereplő mellékhatások a Rasilamlo mellett is előfordulhatnak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása:hozatali
A mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb az első, és az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem
gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapíthatóforgalombameg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A Rasilamlo mellett vagy az egyik
vagy mindkét összetevőjével végzett monoterápia mellett megfigyelt mellékhatások az alábbi táblázatban szerepelnek. Azok a mellékhatások, melyeket a fix dózisú kombináció egynél több komponensénél is megfigyeltek, a legnagyobb gyakoriság szerint vannak feltüntetve az alábbi táblázatban.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyógyszerkészítményNagyon ritkaLeukopeniaam, thrombocytopeniaam
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka
reakcióka
Nagyon ritkaAllergiás reakciókam
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon ritka
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori
Ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Az amlodipin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, a reakciókészségük romolhat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Gépjárművek vezetésekor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azt, hogy a Rasilamlo-kezelés kapcsán időnként előfordulhat szédülés vagy álmosság.

A

A

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Tinnitusam

 

 

 

 

 

Nem ismert

 

Vertigoa

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Szédülésa,am, palpitatióka,am, perifériás

 

 

 

 

 

 

ödémac,a,am*

 

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Myocardialis infarctusam, arrhythmia (beleértve a

 

 

 

 

 

bradycardiát, ventriculáris tachycardiát és a

 

nt

 

 

 

pitvarfibrillációt)am

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

 

Gyakori

 

Kipirulásam, hypotoniac,a,am

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Vasculitisam

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Dyspnoea, am, rhinitisam, köhögésa,am

megsz

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Hasmenésa, hasi fájdalomam, hányingera,am

 

 

 

Nem gyakori

 

Hányása,am, dyspepsiaam, a széklethabitus változás

 

 

 

 

 

(beleértve a hasmenést és a székrekedést is)am,

 

 

 

 

 

szájszárazságam

 

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Pancreatitisam, gastritisam, gingiva hyperplasiaam

 

 

 

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

 

engedélye

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Hepatitisa,am, icterusa,am, emelkedett

 

 

 

 

 

 

májenzimszintek (elsősorban cholestasisra utal)am

 

 

 

Nem ismert

 

Májbetegséga,**, májelégtelenséga,***

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

hozatali

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

A bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCAR),

 

 

 

 

 

beleértve a Stevens-Johnson szindrómáta, a

 

 

 

 

 

toxicus epidermalis necrolysist (TEN)a, a

 

 

 

 

 

szájnyálkahártya reakciókata, kiütésa,am,

 

 

 

 

 

 

viszketésa,am, csalánkiütésa,am, alopeciaam,

 

 

 

 

 

purpuraam, a bőrszín elvesztéseam,

 

 

 

 

 

 

hyperhidrosisam, exanthemaam

 

 

 

 

Ritka

 

Angioödémaa, erythemaa

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Erythema multiformeam, exfoliativ dermatitisam,

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson szindrómaam, Quincke-ödémaam,

 

 

 

 

 

fotoszenzitivitásam

 

 

 

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

Gyakori

 

Arthralgiaa,am, bokaduzzanatam

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Myalgiaam, izomgörcsökam, hátfájásam

 

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Heveny veseelégtelenséga, beszűkült

 

 

 

 

 

 

veseműködésa, vizelési zavaram, nocturiaam,

 

 

 

 

 

gyakoribb vizeletürítésam

 

 

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Impotenciaam, gynaecomastiaam

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

 

 

A

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Fáradtságam

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalomam, gyengeségam, fájdalomam,

 

 

 

 

 

 

rossz közérzetam

 

 

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Hyperkalaemiaa

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Májenzimszint emelkedésa,

 

 

 

nt

 

 

 

testtömeg-növekedésam, testtömeg-csökkenésam

 

 

 

 

 

 

ű

 

Ritka

 

Hemoglobinszint csökkenésa, hematokrit-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

, a vér kreatininszintjének emelkedése

a

 

 

 

 

 

csökkenés

 

 

 

 

Nem ismert

 

Hyponatraemiaa

 

 

 

 

 

 

c Rasilamlo mellett megfigyelt mellékhatások;

 

 

 

 

megsz

 

 

a Aliszkiren monoterápia mellett megfigyelt mellékhatások;

 

engedélye

 

 

am Amlodipin monoterápia mellett megfigyelt mellékhatások;

 

 

 

 

 

 

 

* A perifériás ödéma az amlodipin ismert, dózisfüggő mellékhatása, és a forgalomba hozatalt

 

 

 

 

követően az aliszkiren-kezelés kapcsán is beszámoltak róla. A Rasilamlo kapcsán a klinikai

 

 

 

 

 

vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatás a perifériás ödéma volt, ami alacsonyabb vagy

 

 

 

 

azonos gyakorisággal jelentkezett, mint a megfelelő amlodipin dózis esetén, de magasabb

 

 

 

 

 

gyakorisággal, mint a megfelelő aliszkiren dózis esetén.

 

 

 

 

 

 

 

 

** Klinikai tünetekkel és jelentősebb májműködési zavar laboratóriumi bizonyítékaival járó

 

 

 

 

 

májbetegség izolált esetei.

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*** Ideeértve egy, a forgalomba hozatalt követően jelentett fulmináns májelégtelenség esetet, ahol

 

 

 

 

nem zárható ki az aliszkirennel való ok-okozati összefüggés.

 

 

 

 

 

 

 

Az egyes összetevőkre vonatkozó kiegészítő információk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

Az egyes összetevők valamelyikével korábban jelentett mellékhatások a Rasilamlo mellett még akkor

 

 

 

 

is előfordulhatnak, ha a klinikai vizsgálatok során nem észlelték azokat.

 

 

 

 

 

 

Aliszkiren

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakció és angioödéma fordultak elő az

 

 

 

 

 

aliszkiren-kezelés során.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kontrollos klinikai vizsgálatokban az aliszkiren-kezelés során ritkán fordult elő angioödéma és túlérzékenységi reakció, és gyakoriságuk hasonló volt, mint a placebo- vagy a komparátor kezelés mellett.

A forgalomba hozatalt követően angioödémás esetekről vagy angioödémára utaló tünetekről (az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadásáról) is beszámoltak. Számos ilyen beteg anamnaesisében angioödéma vagy angioödémára utaló tünetek szerepeltek, amelyek néhány esetben olyan, más gyógyszerek alkalmazását követően következtek be, amelyekről ismert, hogy angioödémát okoznak, beleértve a RAAS-blokkolókat is (ACE-gátlók vagy ARB-k).

A forgalomba hozatalt követően angioödémás esetekről vagy angioödéma-szerű reakciókról számoltak be, amikor az aliszkirent ACE-gátlókkal és/vagy angiotenzin-receptor blokkolókkal adták egyidejűleg.

A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxiás reakciókról is beszámoltak (lásd 4.4 pont).

Túlérzékenységi reakcióra/angioödémára utaló bármilyen tünet jelentkezése esetén (különös tekintettel a légzési vagy nyelési nehézségre, kiütésre, viszketésre, csalánkiütésre, illetve az arc, a végtagok, a szemek, az ajkak vagy a nyelv duzzanatára, szédülésre) a betegnek abba kell hagynia a kezelést, és értesítenie kell a kezelőorvosát (lásd 4.4 pont).

A

A forgalomba hozatalt követően beszámoltak arthralgiáról. Bizonyos esetekben ez túlérzékenységi reakció részeként lépett fel.

A forgalomba hozatalt követően veseműködési zavarról és heveny veseelégtelenség eseteiről számoltak be veszélyeztetett betegeknél (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

Kontrollos klinikai vizsgálatokban az aliszkiren alkalmazásához nem gyakran társult a standard

 

nt

laboratóriumi paraméterek klinikailag releváns változása. Hipertóniás betegek bevonásával végzett

 

 

 

klinikai vizsgálatokban az aliszkiren nem gyakorolt klinikailag számottevő hatást az összkoleszterin-,

 

 

 

 

 

megsz

 

HDL-koleszterin- (nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin), éhgyomri triglicerid-, éhgyomri cukor-

ű

vagy húgysavszintekre.

 

 

 

 

 

Hemoglobin és hematokrit: Megfigyelték a hemoglobin és a hematokrit kismértékű csökkenését

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

(átlagosan 0,05 mmol/l, illetve 0,16 térfogat-százalékos csökkenés). Egyetlen beteg esetében sem

 

 

kellett megszakítani a kezelést vérszegénység miatt. Ezt a hatást a RAAS-ra ható egyéb gyógyszerek,

 

 

így pl. az ACE-gátlók és az ARB-k kapcsán is leírták.

 

 

 

 

Szérum kálium: Az aliszkiren szedése során a szérum káliumszint emelkedését észlelték, és ezt még

 

 

súlyosbíthatja a RAAS-ra ható más szerek vagy az NSAID-ok egyidejű alkalmazása. Amennyiben az

 

 

egyidejű alkalmazás szükségesnek bizonyul, a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően, a

 

 

 

Egyéb RAAS-blokkolókhoz hasonlóan, a fejfájás gyakori hozatalinemkívánatos esemény az aliszkirennel

 

 

veseműködés (beleértve a szérum elektrolitok) időszakos meghatározása javasolt.

 

 

 

Gyermekek: A 39, 6-17 éves hipertóniás gyermek aliszkiren-kezelésének farmakokinetikai

 

 

 

vizsgálatából rendelkezésre álló korlátozott számú biztonságossági adat alapján a mellékhatások

 

 

gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél várhatóan hasonló a hipertóniás felnőtt betegekéhez.

 

 

kezelt gyermekeknél.

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amlodipin

 

 

 

 

 

Extrapyramidális szindróma kivételes eseteit jelentették.

 

 

 

 

Feltételezett mellékhatások bejelentése

 

 

 

 

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

 

 

gyógyszerkészítményAz amlodipinnel kapcsolatban rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nagyfokú túladagolás

 

 

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Rasilamlo túladagolásával nincs tapasztalat. Az aliszkiren és az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatásából adódóan a Rasilamlo túladagolás legvalószínűbb tünete az alacsony vérnyomás.

Az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatásából adódóan az aliszkiren túladagolás legvalószínűbb tünete az alacsony vérnyomás.

túlzott mértékű perifériás vazodilatációt és esetleg reflex tachycardiát okozhat. Az amlodipin kapcsán jelentős és valószínűleg tartós, akár a halálos kimenetelű sokkig fokozódó és azt is magában foglaló szisztémás hipotenzióról számoltak be.

Kezelés

Ha a Rasilamlo mellett tünetekkel kísért hipotónia alakul ki, akkor szupportív kezelést kell elkezdeni.

Az amlodipin túladagolás miatt kialakuló, klinikailag jelentős hipotónia aktív kardiovaszkuláris támogatást igényel, beleértve a kardiális és respiratorikus működés gyakori monitorozását, a végtagok felpolcolását, valamint a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének figyelését.

A

Az érfal tónusának és a vérnyomásnak a helyreállítását egy vazokonstriktor segítheti, feltéve, ha

 

nt

alkalmazása nem ellenjavallt. Az intravénás kalcium-glükonát hasznos lehet a kalciumcsatorna-blokád

 

ű

okozta hatások visszafordítására.

 

megsz

 

 

 

Bizonyos esetekben érdemes lehet gyomormosást végezni. Egészséges önkénteseknél az aktív szénnek

 

 

10 mg amlodipin adása után legfeljebb 2 órán belül történő alkalmazása bizonyítottan csökkenti az

 

 

amlodipin felszívódásának a sebességét.

 

 

 

engedélye

 

 

 

Mivel az amlodipin fehérjekötődése magas, valószínűleg a dialízis nem segít.

 

 

 

Egy, a hemodializált, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban az aliszkiren dialízis clearance-e alacsony volt (az orális clearance <2%-a). Ezért aliszkiren túladagolás esetén a dialízis nem megfelelő kezelés.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotensin rendszerre hatóhozatalikészítmények, renin-inhibitorok, ATC kód: C09XA53

A Rasilamlo két olyan vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmaz, amelyek az esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél kiegészítik egymás vérnyomásszabályozó hatását: az aliszkirent, ami a direkt renin-inhibitorok, valamint az amlodipint, ami a kalcium-antagonisták csoportjába tartozik.

gyógyszerkészítményRasilamlo

forgalomba

Az aliszkirennel és amlodipinnel végzett kombinált kezelés alkalmazása ennek a két gyógyszernek a vérnyomást szabályozó különböző, de komplementer rendszerekre gyakorolt hatásából ered. A kalciumcsatorna-blokkolók úgy hatnak, hogy megakadályozzák a kalciumnak az érfalban lévő vaszkuláris simaizomsejtekbe történő beáramlását, meggátolva így a simaizomsejtek kontrakcióját és a vazokonstrikciót. A renin-inhibitorok gátolják a renin enzimatikus aktivitását, ezáltal gátolják az angiotenzin-II, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) fő effektor molekulájának a képződését. Az angiotenzin-II vazokonstrikciót, valamint nátrium és víz reabszorpciót okoz. Így az amlodipin közvetlenül gátolja a vazokonstrikciót és csökkenti a vaszkuláris rezisztenciát, míg az aliszkiren az angiotenzin-II termelés szabályozásával szintén gátolni tudja a vazokonstrikciót, de ezen felül a víz- és nátriumegyensúlyt a normotenzív állapotokhoz szükséges szintek irányába tolja el. Az aliszkirennek és az amlodipinnek erre a két centrális, vérnyomás-szabályozó tényezőre (vazokonstrikció és RAAS-mediálta hipertenzív hatások) gyakorolt kombinált hatása hatékonyabb vérnyomáscsökkentő hatást eredményez, mint ami a monoterápia esetén észlelhető.

A Rasilamlo-t számos aktív- és placebo-kontrollos vizsgálatban és hosszútávú vizsgálatokban vizsgálták, amelyekben összesen 5570, enyhe - közepesen súlyos hipertóniában szenvedő hipertóniás beteg vett részt (a diasztolés vérnyomás 90 Hgmm és 109 Hgmm közé esett).

Az olyan hipertóniás betegeknél, akiknek a vérnyomását az összetevőkkel végzett monoterápia nem

állítja be, a Rasilamlo napi egyszeri alkalmazása mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás dózisfüggő, klinikailag jelentős csökkenését biztosította.

Ha olyan betegeknek adják, akiknek a vérnyomását sem az aliszkiren, sem az amlodipin nem állította be megfelelően, a Rasilamlo egyhetes kezelés után nagyobb vérnyomáscsökkenést idéz elő, mint az összetevőkkel végzett monoterápiák, és négyhetes kezelés után közel maximális hatást ér el.

A

Egy, a 300 mg aliszkirennel végzett kezelésre nem megfelelően reagáló, 820 beteggel végzett,

 

 

randomizált vizsgálatban az aliszkiren/amlodipin 300 mg/10 mg kombináció 18,0/13,1 Hgmm-es

 

 

átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést idézett elő, ami statisztikailag szignifikánsan

 

nt

magasabb volt, mint a 300 mg-os aliszkiren monoterápia esetén észlelt. A 300 mg/5 mg-os

 

 

 

 

 

kombináció is statisztikailag szignifikánsan nagyobb vérnyomáscsökkenést idézett elő, mint a

 

 

 

 

 

 

megsz

 

300 mg-os aliszkiren monoterápia. Egy 584 betegből álló alcsoportban a 300 mg aliszkirenhez

ű

viszonyítva az aliszkiren/amlodipin kombináció a 300/5 mg-os és a 300/10 mg-os hatáserősségek

 

 

esetén sorrendben további 7,9/4,8 Hgmm-es és 11,7/7,7 Hgmm-es átlagos szisztolés/diasztolés

 

 

vérnyomáscsökkenést idézett elő (az alcsoportot olyan betegek alkotják, akiknél nem mértek kóros

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

eredményt, a definíció szerint a szisztolés vérnyomáskülönbség ≥10 Hgmm a vizsgálat megkezdésekor

 

vagy annak végpontján).

 

 

 

 

 

 

Egy, a 10 mg amlodipinnel végzett kezelésre nem megfelelően reagáló, 847 beteggel végzett,

 

 

randomizált vizsgálatban az aliszkiren/amlodipin 150 mg/10 mg és 300 mg/10 mg kombináció

 

 

sorrendben 11,0/9,0 Hgmm-es és 14,4/11,0 Hgmm-es átlagos szisztolés/diasztolés

 

 

 

vérnyomáscsökkenést idézett elő, ami statisztikailag magasabb volt, mint a 10 mg-os amlodipin

 

 

végpontján).

 

hozatali

 

 

 

 

monoterápia esetén észlelt. Egy 549 betegből álló alcsoportban a 10 mg amlodipinhez viszonyítva az

 

 

aliszkiren/amlodipin kombináció a 150/10 mg-os és a 300/10 mg-os hatáserősségek esetén sorrendben

 

 

további 4,0/2,2 Hgmm-es és 7,6/4,7 Hgmm-es átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést

 

 

idézett elő (az alcsoportot olyan betegek alkotják, akiknél nem mértek kóros eredményt, a definíció

 

 

szerint a szisztolés vérnyomáskülönbség ≥10 Hgmm a vizsgálat megkezdésekor vagy annak

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

Egy, az 5 mg amlodipinnel végzett kezelésre nem megfelelően reagáló, 545 beteggel végzett,

 

 

randomizált vizsgálatban az aliszkiren 150 mg/amlodipin 5 mg kombináció nagyobb

 

 

 

vérnyomáscsökkenést idézett elő, mint amit azoknál a betegeknél mértek, akik továbbra is az 5 mg

 

 

amlodipint kapták.

 

 

 

 

 

 

Egy 8 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú faktoriális

 

 

 

gyógyszerkészítményA Rasilamlo biztonságosságát legfeljebb 1 évig tartó vizsgálatokban értékelték.

 

 

 

vizsgálatban az 1688 randomizált, enyhe - közepesen súlyos magasvérnyomásban szenvedő betegnél a

150 mg/5 mg-tól 300 mg/10 mg-ig terjedő dózisokkal végzett Rasilamlo-kezelés dózisfüggő, klinikailag jelentős, sorrendben 20,6/14,0 Hgmm és 23,9/16,5 Hgmm közé eső átlagos vérnyomáscsökkenést (szisztolés/diasztolés) idézett elő, szemben a 300 mg aliszkiren esetén észlelt 15,4/10,2 Hgmm-rel, a 10 mg amlodipin esetén észlelt 21,0/13,8 Hgmm-rel és a placebo esetén észlelt 6,8/5,4 Hgmm-rel egy olyan betegpopulációban, amelyben az átlagos kiindulási vérnyomás 157,3/99,7 Hgmm volt. Ezek a placebóhoz és az aliszkirenhez képest minden dózis esetén statisztikailag szignifikánsak voltak. A kombináció mellett a vérnyomáscsökkenés a teljes, 24 órás adagolási intervallum alatt fennmaradt. Egy 1069 betegből álló alcsoportban a Rasilamlo

20,6/13,6 Hgmm és 24,2/17,3 Hgmm közé eső átlagos vérnyomáscsökkenést (szisztolés/diasztolés) idézett elő (olyan betegek alcsoportja, akiknél nem mértek kóros eredményt, a definíció szerint a szisztolés vérnyomáskülönbség ≥10 Hgmm a vizsgálat megkezdésekor vagy annak végpontján).

A Rasilamlo-nak az összmortalitásra és a kardiovaszkuláris mortalitásra, valamint a kardiovaszkuláris morbiditásra és a célszerv-károsodásra gyakorolt hatása jelenleg nem ismert.

A

A Rasilamlo-t a befejezett klinikai vizsgálatokban több mint 2800 betegnek adták, köztük

 

 

 

372 betegnek egy éven át vagy tovább. A maximum 300 mg/10 mg dózisban adott Rasilamlo-val

 

 

végzett kezelés esetén a nemkívánatos események összesített incidenciája a monoterápiában adott

 

 

összetevők esetén észlelthez hasonló volt. A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nem

 

 

mutatott semmilyen összefüggést a nemmel, az életkorral, a testtömeg-indexszel, a rasszal vagy az

 

 

etnikai hovatartozással. Nem volt olyan új mellékhatás, ami az ismerten az egyes monoterápiákhoz

 

 

kapcsolódók mellett specifikusan a Rasilamlo esetén jelentkezett volna. Egy kettős-vak, randomizált,

 

 

placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben 1688, enyhe vagy közepesen súlyos hipertóniában

 

nt

szenvedő beteg vett részt, a kezelés nemkívánatos klinikai esemény miatt történő abbahagyása a

 

ű

Rasilamlo-val kezelt betegek 1,7%-ánál, míg a placebót kapó betegek 1,5%-ánál fordult elő.

 

megsz

 

Aliszkiren

 

 

 

 

 

 

Az aliszkiren a humán renin orálisan aktív, nem-peptid típusú, hatásos és szelektív, direkt inhibitora.

 

 

 

engedélye

 

 

 

A renin nevű enzim gátlása révén az aliszkiren a RAAS-t az aktiváció pontján gátolja,

 

 

 

megakadályozva az angiotenzinogén átalakulását angiotenzin-I-gyé, és csökkentve az angiotenzin-I és

 

 

angiotenzin-II szintjeit. Míg a RAAS-t gátló egyéb gyógyszerek (ACE-gátlók és

 

 

 

angiotenzin-II-receptor blokkolók [ARB]) a plazma renin aktivitás (PRA) kompenzatórikus

 

 

 

fokozódását okozzák, az aliszkiren-kezelés hatására hipertóniás betegekben körülbelül 50-80%-kal

 

 

csökken a PRA. Hasonló csökkenést írtak le, amikor az aliszkirent egyéb vérnyomáscsökkentő

 

 

gyógyszerekkel kombinációban alkalmazták. Jelenleg nem ismert a PRA-ra gyakorolt hatás

 

 

 

dózisintervallum alatt (a terápiás előnyt a hajnali órákbanhozataliis fenntartva). A 300 mg-os adag mellett a

 

 

eltéréseinek klinikai vonatkozása.

 

 

 

 

Hipertónia

 

 

 

 

Hipertóniás betegekben az aliszkiren napi egyszeri 150 mg, illetve 300 mg dózisban történő adagolása

 

 

mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás dózisfüggő csökkenését eredményezte a teljes 24 órás

 

 

forgalomba

 

 

 

 

diasztolés válasz tekintetében a csúcs/minimális koncentráció arány átlagos értéke 98%-ig terjedt.

 

 

Két hét elteltével a maximális vérnyomáscsökkentő hatás 85-90%-a figyelhető meg. A

 

 

 

vérnyomáscsökkentő hatás hosszú távú kezelés alatt is fennmaradt, és független volt az életkortól,

 

 

nemtől, testtömeg-indextől és etnikai hovatartozástól. Az aliszkiren hatását 1864 hatvanöt éves vagy

 

 

idősebb, illetve 426 hetvenöt éves vagy idősebb betegben vizsgálták.

 

 

 

 

Az aliszkiren monoterápiát értékelő vizsgálatok alapján az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatása

 

 

gyógyszerkészítményvagy a napi 5 mg vagy 10 mg ramiprilt 36 hétig adták, amit opcionálisan a 12. héten hidroklorotiazid-

 

 

hasonló, mint más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentőké, pl. ACE-gátlóké vagy ARB-ké. Vízhajtóval (hidroklorotiazid – HCT) összehasonlítva, 12 hetes kezelés során a 300 mg aliszkiren 17,0/12,3 Hgmm-rel, míg a 25 mg HCT 14,4/10,5 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást.

Kombinációs terápiát értékelő vizsgálatok állnak rendelkezésre, melyekben az aliszkirent a vizelethajtó hidroklorotiaziddal, illetve a béta-blokkoló atenolollal adták együtt. Ezen kombinációkat a betegek jól tolerálták. Az aliszkiren additív vérnyomáscsökkentő hatást idézett elő hidroklorotiaziddal együtt adva.

Az aliszkiren-alapú kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy 9 hónapig tartó, 901, idős (65 éves vagy idősebb), esszenciális szisztolés hipertóniában szenvedő beteggel végzett, „nem rosszabb, mint” típusú vizsgálatban a ramipril-alapú kezeléséhez hasonlították. A napi 150 mg vagy 300 mg aliszkirent

(12,5 mg vagy 25 mg) és a 22. héten amlodipin-kezeléssel (5 mg vagy 10 mg) egészítettek ki. A 12 hétig tartó időszak alatt az aliszkiren monoterápia a szisztolés/diasztolés vérnyomást a ramipril

esetén észlelt 11,6/3,6 Hgmm-hez képest 14,0/5,1 Hgmm-rel csökkentette, ami összhangban van azzal, hogy a választott adagok mellett az aliszkiren legalább olyan hatékony, mint a ramipril, és a különbség a szisztolés és a diasztolés vérnyomás esetén statisztikailag szignifikáns volt. A tolerabilitás mindkét terápiás karon hasonló volt, bár gyakrabban jelentettek köhögést a ramipril-, mint az aliszkiren-rezsim mellett (14,2%, illetve 4,4%), míg az aliszkiren-rezsim esetén a leggyakoribb nemkívánatos esemény a hasmenés volt (6,6%, illetve a ramipril-rezsim esetén 5,0%).

Egy 8 hétig tartó vizsgálatban 754, hipertóniában szenvedő, idős (≥65 éves) és nagyon idős (30%

≥75 éves) betegnél az aliszkiren 75 mg-os, 150 mg-os és 300 mg-os adagja statisztikailag szignifikáns, nagyobb mértékű vérnyomáscsökkenést (szisztolést és diasztolést egyaránt) idézett elő a placebóhoz képest. A 300 mg aliszkiren adása mellett nem mutattak ki további vérnyomáscsökkentő hatást a

150 mg aliszkirenhez képest. Az idős és nagyon idős betegek egyaránt jól tolerálták mindhárom adagot.

A

Kontrollos klinikai vizsgálatokban kezelt betegekben nem írtak le az első adag alkalmazása után

 

nt

 

 

fellépő hipotóniát, illetve a pulzusszámra gyakorolt hatást. Túlzott mértékű hipotóniát nem gyakran

 

 

 

 

 

megsz

 

(0,1%) figyeltek meg aliszkiren monoterápiában részesülő, nem szövődményes hipertóniás

 

ű

betegekben. Hipotóniát szintén nem gyakran (<1%) figyeltek meg egyéb vérnyomáscsökkentő

 

 

gyógyszerrel történő kombinációs kezelés mellett. A kezelés leállításakor a vérnyomás fokozatosan,

 

 

néhány hét alatt visszatért a kiindulási értékre, és nincs bizonyíték a vérnyomás vagy a PRA

 

 

 

tekintetében fellépő „rebound” hatásra.

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

Egy 820, iszkémiás balkamra diszfunkcióban szenvedő beteg bevonásával végzett, 36 hétig tartó

 

 

vizsgálatban a háttérkezeléshez adott aliszkiren mellett a balkamra végszisztolés térfogatával mért

 

 

ventricularis remodellingben nem mutattak ki változást a placebóhoz képest.

 

 

 

A cardiovascularis halál, a szívelégtelenség miatt szükségessé váló hospitalizáció, az ismétlődő

 

 

szívroham, a stroke és a hirtelen halál miatti újraélesztés kombinált aránya hasonló volt az aliszkiren-

 

 

és a placebo-csoportban. Az aliszkirent kapó betegeknél azonban szignifikánsan magasabb volt a

 

 

hyperkalaemia, a hipotónia és a renalis diszfunkció aránya a placebo-csoporthoz képest.

 

 

 

Az aliszkiren cardiovascularis és/vagy renalis kedvező hatását egy kettős-vak, placebo-kontrollos

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

randomizált vizsgálatban, 8606, 2-es típusú diabetesben éshozatalikrónikus vesebetegségben szenvedő

 

 

(proteinuria és/vagy GFR <60 ml/perc/1,73 m2 által igazolt), olyan betegnél értékelték, akiknek vagy

 

 

volt szív- és érrendszeri betegségük, vagy nem. A vizsgálat megkezdésekor a legtöbb beteg artériás

 

 

vérnyomása jól be volt állítva. Az elsődleges kompozit végpontot a cardiovascularis és a renalis

 

 

szövődmények alkották.

 

 

 

 

 

Ebben a vizsgálatban a 300 mg aliszkirent hasonlították össze a placebóval, amikor azzal vagy egy

 

 

angiotenzin-konvertáló enzim inhibitort vagy egy angiotenzin-receptor blokkolót tartalmazó

 

 

 

gyógyszerkészítmény(NYHA III–IV. stádium) egy epizódja miatt hospitalizált, olyan csökkent ejekciós frakciójú betegnél,

 

 

hagyományos kezelést egészítettek ki. A vizsgálatot idő előtt befejezték, mert nem volt valószínű, hogy a résztvevőknek előnyük származott volna az aliszkiren alkalmazásából. A végső vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy az elsődleges végpont relatív hazárdja 1,097 volt, és a placebo esetén volt kedvezőbb (95,4%-os konfidencia intervallum: 0,987, 1,218, 2-oldalas p = 0,0787). Emellett az aliszkirennél a placebóhoz viszonyítva a nemkívánatos események magasabb előfordulási gyakoriságát észlelték (38,2% versus 30,3%). Különösképpen emelkedett volt a veseműködési zavar (14,5% versus 12,4%), a hiperkalémia (39,1% versus 29,0%), a hipotóniával összefüggő események (19,9% versus 16,3%) és a megítélt stroke végpontok (3,4% versus 2,7%) előfordulási gyakorisága. A stroke megnövekedett előfordulási gyakorisága nagyobb volt a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatban a szokásos kezeléshez hozzáadott 150 mg aliszkirent (ha tolerálták, 300 mg-ra emelték) értékelték 1639, a heveny szívelégtelenség

akik a vizsgálat megkezdésekor hemodinamikailag stabilak voltak. Az elsődleges végpont a cardiovascularis halálozás vagy a szívelégtelenség miatti, 6 hónapon belüli ismételt hospitalizáció volt. A másodlagos végpontokat 12 hónapon belül értékelték.

A

A vizsgálat nem mutatta az aliszkiren előnyös hatását, ha azt a heveny szívelégtelenség standard

 

 

kezelésének kiegészítéseként adták, és a diabetes mellitusos betegeknél a cardiovascularis események

 

 

fokozott kockázatát jelezte. A vizsgálati eredmények az aliszkiren nem szignifikáns hatását mutatták,

 

 

0,92-os relatív hazárd mellett (95%-os konfidencia intervallum: 0,76-1,12; p = 0,41, aliszkiren vs.

 

 

placebo). A teljes mortalitást illetően, a diabetes mellitus státusztól függően, 12 hónapon belül az

 

 

aliszkiren eltérő terápiás hatásairól számoltak be. A diabetes mellitusos betegek alcsoportjában a

 

 

relatív hazárd 1,64 volt, a placebo javára (95%-os konfidencia intervallum: 1,15-2,33), míg a nem

 

 

cukorbetegek alcsoportjában a relatív hazárd 0,69 volt, az aliszkiren javára (95%-os konfidencia

 

nt

intervallum: 0,50-0,94). Az interakcióra vonatkozó p-érték = 0,0003. Az aliszkiren csoportban a

 

 

 

hiperkalémia (20,9% versus 17,5%), a beszűkült veseműködés/veseelégtelenség (16,6% versus

 

 

 

 

megsz

 

12,1%) és a hipotónia (17,1% versus 12,6%) placebóhoz viszonyított emelkedett előfordulási

ű

gyakoriságát figyelték meg, és nagyobb volt a diabeteses betegeknél.

 

 

 

 

Az aliszkiren mortalitásra és cardiovascularis morbiditásra gyakorolt hatása jelenleg nem ismert.

 

 

 

engedélye

 

 

 

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az aliszkirenre vonatkozóan jelenleg nem állnak

 

 

rendelkezésre hosszútávú hatásossági adatok.

 

 

 

 

Szív-elektrofiziológia

 

 

 

 

Egy randomizált, kettős-vak, placebo- és aktív-kontrollos vizsgálatban hagyományos és Holter

 

 

EKG-vizsgálatok alapján nem számoltak be a QT-intervallumra gyakorolt hatásról.

 

 

 

Amlodipin

 

 

 

 

A Rasilamlo amlodipin összetevője gátolja a kalcium ionok membránon keresztül történő bejutását a

 

 

szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek

 

 

simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris

 

 

forgalomba

 

 

 

 

rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi. Kísérletihozataliadatok arra utalnak, hogy az

 

 

amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin receptorokhoz kötődik.

 

 

 

A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása függ az extracelluláris kalcium ezen

 

 

sejtekbe való, specifikus ioncsatornákon keresztül történő bejutásától.

 

 

 

 

Hipertóniás betegekben terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek

 

 

eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Krónikus adagolás esetén a vérnyomás

 

 

gyógyszerkészítményvizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás adagban adott amlodipin

 

 

csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása.

 

 

A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegekben korreláció mutatható ki.

Egészséges vesefunkciójú hipertóniás betegekben az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökkent a renális vaszkuláris rezisztencia, és nőtt a glomeruláris filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazma-átáramlás, a filtrációs frakció változása, illetve proteinuria jelentkezése nélkül.

Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemaker-ingerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a kardiális index, a dP/dt-re, a bal kamrai végdiasztolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt jelentős hatás nélkül. Hemodinamikai

alkalmazásához nem társult negatív inotrop hatás, még akkor sem, ha emberekben béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták.

Egészséges állatokban és emberekben az amlodipin nem befolyásolja a sinus csomó működését, illetve az atrioventrikuláris átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hipertóniás vagy anginás betegekben, nem észleltek az elektrokardiográfiás paraméterekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat.

A

Kimutatták, hogy az amlodipinnek a krónikus stabil anginában, vazospasztikus anginában és angiográfiával igazolt koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél kedvező klinikai hatása van.

Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

A kalciumcsatorna-blokkolókat, köztük az amlodipint is óvatosan kell alkalmazni a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mert azok növelhetik a jövőbeni kardiovaszkuláris események és mortalitás kockázatát.

Alkalmazása hipertóniás betegeknél

 

 

nt

 

 

 

Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT – a

 

 

 

 

megsz

 

szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű,

ű

randomizált, kettős-vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az

 

 

újabb kezeléseket: enyhe, közepesen súlyos hipertóniában a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25 mg

 

 

klórtalidon mellé elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

(kalciumcsatorna-blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló).

 

 

 

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hipertóniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan

 

 

4,9 évig. A betegeknek legalább még egy, koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt,

 

 

köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (>6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt)

 

 

vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es

 

 

típusú diabétesz (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint <35 mg/dl vagy <0,906 mmol/l

 

 

és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR):hozatali0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p=0,65. A

 

 

(11,6%), elektrokardiogrammal vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra hipertrófia

 

 

(20,9%), aktuális dohányzás (21,9%).

 

 

 

Az elsődleges kompozit végpontot a végzetes koszorúér-betegség vagy a nem végzetes myocardialis

 

 

infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú

 

 

 

forgalomba

 

 

 

másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága (egy kompozit kombinált

 

 

kardiovaszkuláris végpont összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a

 

 

klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p<0,001). Ugyanakkor az

 

 

összmortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú

 

 

kezelés között: RR: 0,96; 95%-os CI: [0,89-1,02] p=0,20.

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

gyógyszerkészítményalakulnak ki, és az egyensúlyi szintek körülbelül kétszer magasabbak, mint az első adag utániak.

 

 

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Rasilamlo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől esszenciális hipertóniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Aliszkiren

Felszívódás

Szájon át történő bevitelt követően az aliszkiren plazma csúcskoncentrációja 1-3 óra elteltével alakul ki. Az aliszkiren abszolút biohasznosulása megközelítőleg 2-3%. A magas zsírtartalmú ételek a Cmax-értékét 85%-kal, az AUC-értékét 70%-kal csökkentik. Dinamikus egyensúlyi állapotban az

alacsony zsírtartalmú ételek a Cmax-ot 76%-kal és az AUC0-tau-t 67%-kal csökkentik a hipertóniás betegeknél. Az egyensúlyi plazmakoncentrációk, napi egyszeri adagolást követően 5-7 napon belül

Transzporterek

A preklinikai vizsgálatokban azt találták, hogy az MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) volt az aliszkiren intestinalis felszívódásában és biliaris excretiójában érintett fő efflux-rendszer.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően az átlagos megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 135 liter, ami arra utal, hogy az aliszkiren nagymértékben megoszlik az extravaszkuláris térben. Az aliszkiren plazmafehérje-kötődése mérsékelt (47-51%) és a koncentrációtól független.

A

Biotranszformáció és elimináció

 

 

 

 

 

Az átlagos felezési idő körülbelül 40 óra (tartomány: 34-41 óra). Az aliszkiren elsősorban változatlan

 

 

formában, a széklettel ürül (78%). A teljes, orális adag körülbelül 1,4%-a metabolizálódik. A

 

nt

metabolizációért felelős enzim a CYP3A4. A szájon át bevitt adag körülbelül 0,6%-a a vizeletből

 

ű

nyerhető vissza. Intravénás alkalmazást követően a plazma clearance átlagos értéke körülbelül 9 l/óra.

Linearitás

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

Az aliszkiren expozíció az adag növelésével arányosnál nagyobb mértékben növekszik. A 75-600 mg

 

 

dózistartományban egyszeri adagolás után az adag 2-szeresre növelése az AUC ~2,3-szoros, a Cmax

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

~2,6-szoros növekedését eredményezi. Egyensúlyi állapotban a non-linearitás kifejezettebb lehet. A

 

 

linearitástól való eltérésért felelős mechanizmusok nem ismertek. Egy lehetséges mechanizmus a

 

 

transzporterek telítődése a felszívódás helyén, illetve a hepatobiliáris clearance útvonalán.

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

 

Harminckilenc, 6-17 éves, hipertóniás gyermek aliszkiren-kezelésének farmakokinetikai vizsgálatában

 

 

– melyben az aliszkirent granulátum formájában (3,125 mg/tabletta), naponta 2 mg/ttkg vagy

 

 

6 mg/ttkg adagban adták – a farmakokinetikai paraméterek hasonlók voltak a felnőttekéhez. A

 

 

vizsgálat eredményei nem utaltak arra, hogy a kor, a testtömeg vagy a nem bármilyen jelentős hatással

 

 

lenne az aliszkiren szisztémás expozíciójára (lásd 4.2 pont).

 

 

 

 

Egy humán szöveteken végzett in vitro MDR1 vizsgálat az MDR1 (P-gp-) transzporter-érés életkor- és

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

szövet-függő törvényszerűségre utal. Az mRNS-expresszióhozataliszintjének nagy (legfeljebb 600-szoros),

 

 

egyének közötti variabilitását figyelték meg. A hepaticus MDR1 mRNS-expresszió statisztikailag

 

 

szignifikánsan alacsonyabb volt a magzatokból, újszülöttekből és a legfeljebb 23 hónapos

 

 

 

csecsemőkből származó mintákban.

 

 

 

 

 

Az az életkor, amikor a transzporter-rendszer éretté válik, nem határozható meg. Az éretlen MDR1

 

 

(P-gp) rendszerrel rendelkező gyermekeknél fennáll a túlzott aliszkiren-expozíció lehetősége (lásd

 

 

fent a „Transzporterek” és a 4.2, 4.4 és 5.3 pontot).

 

 

 

 

gyógyszerkészítményAz amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%) metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká, a

 

 

Amlodipin

Felszívódás

Az amlodipin (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás becsült értéke 64-80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Eloszlás

Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő gyógyszer körülbelül 97,5%-ban kötődik plazmafehérjékhez hipertóniás betegekben.

Biotranszformáció és elimináció

kiindulási vegyület 10%-a és a metabolitok 60%-a választódik ki a vizeletben.

Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30-50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki.

Linearitás

Az amlodipin 5 mg és 10 mg közötti terápiás dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutat.

Aliszkiren/amlodipin

A Rasilamlo per os alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián időtartam az aliszkiren esetén 3 óra, az amlodipin esetén pedig 8 óra. A Rasilamlo felszívódásának sebessége és mértéke éhomra hasonló, mint a különálló monoterápiákként adott aliszkirené és amlodipiné. A Rasilamlo-val könnyű étkezést követően nem végeztek bioekvivalenca vizsgálatot.

A

Egy standard, nagy zsírtartalmú étellel és 300 mg/10 mg fix kombinációjú tablettával végzett, az étel

 

 

hatását értékelő vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az étel hasonló mértékben csökkentette a fix

 

nt

kombinációjú tablettában lévő aliszkiren felszívódásának a sebességét és annak mértékét, mint az

 

 

 

aliszkirennel végzett monoterápia esetén. A monoterápiában adott formulához hasonlóan, a

megsz

 

 

 

 

tápláléknak nincs hatása a fix kombinációjú tablettában lévő amlodipin farmakokinetikájára.

ű

Speciális betegcsoportok

 

 

 

 

Aliszkiren

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

Az aliszkiren nemtől, életkortól, testtömeg indextől és etnikai hovatartozástól függetlenül hatékony,

 

 

naponta egyszer alkalmazandó vérnyomáscsökkentő, felnőtt betegek számára.

 

 

 

Az AUC-értéke 50%-kal magasabb idősekben (>65 év), mint fiatal egyénekben. A nem, testsúly és

 

 

etnikai hovatartozás nem befolyásolja klinikailag releváns módon az aliszkiren farmakokinetikáját.

 

 

Az aliszkiren farmakokinetikáját vizsgálták különböző mértékben beszűkült vesefunkciójú

 

 

 

betegekben. Beszűkült vesefunkciójú betegek esetében az aliszkiren relatív Cmax- és AUC-értéke az

 

 

egészséges alanyokban mért értékek 0,8-2-szerese volt egyszeri adagolást követően és egyensúlyi

 

 

állapotban. Ezen megfigyelt változások azonban nem korreláltak a vesefunkció beszűkülésének

 

 

mértékével. Enyhe vagy közepesen súlyos mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek esetében nem

 

 

szükséges módosítani az aliszkiren kezdőadagját (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az aliszkiren nem javasolt a

 

 

 

forgalomba

 

 

 

súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (glomerulárishozatalifiltrációs ráta [GFR]

 

 

 

<30 ml/perc/1,73 m2).

 

 

 

 

Az aliszkiren farmakokinetikáját hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél

 

 

vizsgálták. Az aliszkiren egyszeri, szájon át adott 300 mg-os adagjának alkalmazása az aliszkiren

 

 

farmakokinetikájának nagyon kismértékű változásával járt (a Cmax 1,2-szeresnél kisebb változása, az

 

 

AUC legfeljebb 1,6-szeres emelkedése) a megfelelő egészséges egyénekhez képest. A hemodialízis

 

 

időzítése nem változtatta meg jelentősen az aliszkiren farmakokinetikáját az ESRD-ben szenvedő

 

 

gyógyszerkészítménya pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ebben a vizsgálatban résztvevő korcsoport

 

 

betegeknél. Ezért, amennyiben a hemodializist kapó, ESRD-ben szenvedő betegeknél az aliszkiren adását szükségesnek tartják, ezeknél a betegeknél a dózis módosítása nem indokolt. Az aliszkiren alkalmazása azonban nem javasolt súlyosan beszűkült vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.4 pont).

Beszűkült májfunkciójú betegek esetében — legyen az enyhe vagy akár súlyos mértékű —, az aliszkiren farmakokinetikája nem változott jelentősen. Ebből adódóan beszűkült májfunkciójú betegek esetében — legyen az enyhe vagy akár súlyos mértékű —, nem szükséges módosítani az aliszkiren kezdőadagját.

Amlodipin

A plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő az amlodipin esetén idős és fiatalabb alanyoknál hasonló. Az amlodipin-clearance csökkenő tendenciát mutat, ami idős betegeknél az AUC és az eliminációs felezési idő emelkedését eredményezi. Az AUC és az eliminációs felezési idő emelkedése

esetén a vártnak megfelelő volt (lásd 4.4 pont).

74 hipertóniás, naponta egyszeri vagy kétszeri, 1,25 mg és 20 mg közötti amlodopint kapó, 1-17 éves (34 beteg 6-12 éves, 28 beteg 13-17 éves) gyermeken végeztek populációs farmakokinetikai vizsgálatot. A 6-12 éves gyermekekben és a 13-17 éves serdülőkben a jellemző orális clearance (CL/F) 22,5 l/óra, illetve 27,4 l/óra volt a fiúkban, és 16,4 l/óra, illetve 21,3 l/óra volt a lányokban. Nagyfokú egyének közötti különbség volt megfigyelhető. A 6 évesnél fiatalabb gyermekektől kapott információ korlátozott.

Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesefunkció beszűkülése.
Az amlodipin beszűkült májfunkciójú betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A májelégtelenségben szenvedő betegekben az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Ezért a beszűkült májfunkciójú betegeknél elővigyázatosság szükséges.

A

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

 

 

 

nt

Aliszkiren

 

megsz

 

 

 

 

ű

A karcinogén potenciált egy 2 éves patkánykísérletben és egy, transzgenikus egereken végzett

 

 

6 hónapos vizsgálatban tanulmányozták. Karcinogén potenciált nem mutattak ki. 1500 mg/kg/nap

 

 

adag mellett patkányokban egy vastagbél-adenómát és egy cökum-adenokarcinómát írtak le, ami nem

 

 

 

engedélye

 

 

 

volt statisztikailag szignifikáns. Bár az aliszkiren ismert, irritációt okozó hatással rendelkezik, az

 

 

egészséges önkéntesek bevonásával végzett humán vizsgálatban a 300 mg-os adag mellett

 

 

 

megállapított biztonsági határértékek a 250 mg/kg/nap dózissal patkányokon végzett karcinogenitási

 

 

vizsgálatban mért értékek 9-11-szeresének felelnek meg a széklet koncentrációk, illetve 6-szorosának

 

 

a nyálkahártya koncentrációk alapján.

 

 

 

 

Az in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatokban az aliszkiren egyáltalán nem mutatott mutagén

 

 

potenciált. A vizsgálatok bakteriális és emlős sejtvonalakon végzett in vitro, valamint patkányokon

 

 

végzett in vivo vizsgálatokból álltak.

 

 

 

 

Az aliszkirennel végzett reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem mutattak ki embrio-foetalis

 

 

toxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot patkányokban 600 mg/kg/nap-ig, nyulakban

 

 

forgalomba

 

 

 

 

100 mg/kg/nap-ig terjedő adagok mellett. Nem figyeltek meghozatalia fertilitásra, a prenatális és posztnatális

 

 

fejlődésre gyakorolt hatásokat patkányokban 250 mg/kg/nap-ig terjedő adagok mellett. A

 

 

 

patkányokban, illetve nyulakban alkalmazott adagok a legnagyobb javasolt humán adag (300 mg)

 

 

melletti szisztémás expozíció 1-4-szeresét, illetve 1-5-szörösét eredményezték.

 

 

 

A biztonságossági farmakológiai vizsgálatok során nem figyeltek meg a központi idegrendszeri,

 

 

légzőszervi vagy kardiovaszkuláris funkciókra gyakorolt nemkívánatos hatást. Az állatokon végzett

 

 

ismételt dózistoxicitási vizsgálatok eredményei összhangban állnak az aliszkiren ismert, lokális

 

 

gyógyszerkészítménykésleltetett mortalitást figyeltek meg, és halálokot nem állapítottak meg.

 

 

 

 

irritációt okozó hatásával és várható farmakológiai hatásaival.

 

 

 

 

Fiatal állatokon végzett kísérletek

Egy 4 hétig tartó, ismételt dózistoxicitási vizsgálatot végeztek aliszkirennel fiatal patkányokon az ellés után 8 nappal, 30, 100 és 300 mg/kg/napi adagolással. Napi 100 mg/kg-os és 300 mg/kg-os dózisok mellett (egy 60 kg-os felnőtt beteget feltételezve, mg/m2 alapon ez a maximális javasolt humán dózis sorrendben 2,3-szerese és 6,8-szerese) magas akut mortalitást (órákon belül) és súlyos morbiditást figyeltek meg, halálokot nem állapítottak meg, és panaszok és prodromális tünetek nélkül alakult ki. A napi 100 mg/kg-os letális dózis és a napi 30 mg/kg-os, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level – NOAEL) aránya nem várt módon alacsony.

Egy másik, 8 hétig tartó, ismételt dózistoxicitási vizsgálatot végeztek aliszkirennel fiatal patkányokon az ellés után 14 nappal, 30, 100 és 300 mg/kg/napi adagolással. Napi 300 mg/kg-os dózis mellett (egy 60 kg-os felnőtt beteget feltételezve, mg/m2 alapon ez a maximális javasolt humán dózis 8,5-szerese)

A túlélő fiatal patkányoknál a viselkedésre vagy a reproduktív teljesítményre gyakorolt hatásokat nem figyeltek meg.

A 8 napos korú patkányoknál az aliszkiren plazma-expozíciója (AUC) napi 100 mg/kg-os dózis mellett majdnem 4-szer magasabb volt, mint a 14 napos patkányoknál. A 14 napos patkányoknál az aliszkiren plazma-expozíciója 85-szörös és 387-szeres tartományba eső módon volt magasabb, mint a 64 napos felnőtt patkányoknál.

Egy egyszeri dózisú vizsgálatot végeztek az ellés után 14, 21, 24, 28, 31 vagy 36 napos patkányokkal.

Sem mortalitást, sem jelentős toxicitást nem észleltek. A plazma-expozíció megközelítőleg 100-szor magasabb volt a 14 napos patkányoknál, és 3-szor magasabb volt a 21 napos patkányoknál, mint a felnőtt patkányoknál.

A

Egy mechanisztikus vizsgálatot végeztek patkányoknál az életkor, az aliszkiren-expozíció és az

 

 

MDR1- és OATP2-expresszió érése közötti összefüggés vizsgálatára. Az eredmények azt mutatták,

 

nt

hogy az aliszkiren-expozícióban bekövetkező fejlődési változások összefüggést mutattak a

 

 

 

ű

jejunumban, a májban, a vesékben és az agyban a transzporter-érés ontogenezisével.

 

megsz

 

 

 

 

 

 

Az aliszkiren farmakokinetikai tulajdonságait 8 – 28 napos patkányoknál, 3 mg/kg dózisban,

 

 

intravénásan adott aliszkiren után értékelték. Az aliszkiren-clearance életkorfüggő módon növekedett.

 

 

A clearance a 8 – 14 napos patkányoknál hasonló volt, de ezekben az életkorokban a clearance

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

megközelítőleg csak 23%-a volt a 21 napos patkányoknál észlelt clearance-nek, és 16%-a volt a

 

 

28 napos patkányoknál észlelt clearance-nek.

 

 

 

 

 

Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a túlzott aliszkiren-expozíciót (>400-szor magasabb a 8 napos

 

 

patkányoknál, mint a felnőtt patkányoknál), a magas akut toxicitást a fiatal patkányoknál az éretlen

 

 

MDR1 okozza, ami arra utal, hogy az éretlen MDR1-gyel bíró gyermekgyógyászati betegeknél fennáll

 

 

az aliszkiren fokozott expozíciójának lehetősége (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

 

 

 

Amlodipin

 

 

 

 

 

 

Az amlodipinre vonatkozó biztonságossági adatok klinikailag és nem klinikailag egyaránt kellően

 

 

megalapozottak.

forgalomba

hozatali

 

 

 

 

Reprodukciós toxicitás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását,

 

 

a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára

 

 

maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testsúly kg-ra vonatkoztatva.

 

 

 

Fertilitás károsodása

 

 

 

 

 

 

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt, maximálisan 10 mg javasolt humán

 

 

dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás

 

 

gyógyszerkészítményMutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem

 

 

előtt) nem volt termékenységre gyakorolt hatás. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számított koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, patkányoknál azonban nem.

mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

Rasilamlo

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy az aliszkiren és amlodipin kombinációt a patkányok jól tolerálták. A patkányokkal végzett 2 és 13 hetes per os toxicitási vizsgálatok eredményei megegyeztek azoknak az aliszkirennel és amlodipinnel végzett vizsgálatoknak az eredményeivel, amelyekben mindkét hatóanyagot önmagában adták. Nem észleltek olyan új toxicitást vagy a toxicitás súlyosságának fokozódását, ami valamelyik összetevővel összefüggött volna.

A

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

 

Tabletta mag

 

Mikrokristályos cellulóz

 

Kroszpovidon

 

Povidon

 

Magnézium-sztearát

 

Vízmentes kolloid szilicium-dioxid

 

Bevonat

 

Hipromellóz

hozatali

Titán-dioxid (E171)

 

Makrogol

 

Talkum

 

Sárga vas-oxid (E172)

 

Vörös vas-oxid (E172)

 

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

forgalomba

 

6.3

Felhasználhatósági időtartam

PVC/PCTFE – Alu buborékcsomagolás:

gyógyszerkészítmény

 

18 hónap

 

PA/Alu/PVC – Alu buborékcsomagolás:

18 hónap

 

6.4

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében tárolandó.

 

 

nt

 

ű

engedélye

megsz

 

 

 

az eredeti csomagolásban

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/poliklórtrifluor-etilén (PCTFE) - Alu naptáros buborékcsomagolás: Az egységcsomagolás 14, 28, 56, 98 tablettát tartalmaz

A gyűjtőcsomagolás 280 tablettát tartalmaz (20 darab 14 tablettás csomagolás)

A

PVC/poliklórtrifluor-etilén (PCTFE) - Alu buborékcsomagolás:

 

 

 

Az egységcsomagolás 30, 90 tablettát tartalmaz

 

 

nt

Az adagokra bontható csomagolás (adagonként perforált buborékcsomagolás) 56×1 tablettát tartalmaz

 

 

 

Az adagokra bontható csomagolásokból (adagonként perforált buborékcsomagolás) álló

megsz

 

 

 

gyűjtőcsomagolás 98×1 tablettát tartalmaz (2 darab 49×1 tablettás csomagolás)

 

ű

PA/Alu/PVC – Alu naptáros buborékcsomagolás:

 

 

 

Az egységcsomagolás 14, 28, 56 tablettát tartalmaz

 

 

 

engedélye

 

 

 

A gyűjtőcsomagolás 98 tablettát (2 darab 49 tablettás csomagolás) és 280 tablettát tartalmaz (20 darab 14 tablettás csomagolás)

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés vagy hatáserősség kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

forgalomba

hozatali

 

Frimley Business Park

 

Camberley GU16 7SR

 

Nagy-Britannia

 

 

 

 

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/686/001-014

 

 

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

 

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

gyógyszerkészítmény

 

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. április 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rasilamlo 150 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A

150 mg aliszkiren (hemifumarát formájában) és 10 mg amlodipin (bezilát formájában)

 

nt

filmtablettánként.

 

megsz

 

 

 

 

 

 

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

 

ű

3.

GYÓGYSZERFORMA

engedélye

 

 

Filmtabletta.

 

 

 

 

 

Sárga, konvex, ovális tabletta, metszett élekkel, az egyik oldalán „T7”, a másik oldalán „NVR”

 

mélynyomással.

 

 

 

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

 

 

4.1 Terápiás javallatok

A Rasilamlo az esszenciális hipertónia kezelésére javallothozatalit olyan felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása az önmagában alkalmazott aliszkirennel vagy amlodipinnel nem állítható be megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Rasilamlo javasolt adagja naponta egy tabletta.

forgalomba

A vérnyomáscsökkentő hatás 1 héten belül manifesztálódik, és a hatás a 4. hét körül közel maximális. gyógyszerkészítményHa a vérnyomást 4-6 hetes kezelés után sem sikerül beállítani, akkor az adag maximum 300 mg

aliszkiren/10 mg amlodipin-re emelhető. A dózist egyénileg kell meghatározni, és a beteg klinikai válaszreakciója alapján kell módosítani.

A Rasilamlo-t lehet más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt adni, kivéve az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókkal vagy az angiotenzin II-receptor blokkolókkal (ARB) kombinációban történő alkalmazást a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy beszűkült veseműködésű betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása az aliszkiren vagy az amlodipin monoterápiával nincs megfelelően beállítva

A Rasilamlo 150 mg/10 mg az olyan betegeknek adható, akiknek a vérnyomása az önmagában adott 10 mg amlodipinnel vagy a Rasilamlo 150 mg/5 mg-mal nem állítható be megfelelően.

Azt a beteget, akinél csak valamelyik összetevővel kapcsolatban észlelhetők dóziskorlátozó mellékhatások, a hasonló vérnyomáscsökkenés elérése érdekében át lehet állítani az abból az

összetevőből kisebb dózist tartalmazó Rasilamlo-ra.

A fix kombinációra történő váltás előtt javasolt lehet a két összetevő mindegyikével elvégzett dózistitrálás. Ha az klinikailag indokolt, akkor a fent említett adagolással összhangban a monoterápiáról a fix kombinációra történő közvetlen átváltás mérlegelhető.

Speciális populációk

Beszűkült vesefunkció

Az enyhe és közepes mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek esetében nincs szükség a kezdőadag módosítására (GFR sorrendben 89-60 ml/perc/1,73 m2 és 59-30 ml/perc/1,73 m2, lásd 4.4 és 5.2 pont).

A Rasilamlo nem javasolt a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (GFR

<30 ml/perc/1,73 m2).

A

Beszűkült májfunkció

 

 

 

 

nt

 

 

 

 

 

Enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin adagolásának javaslatát

 

 

 

 

 

 

megsz

 

nem állapították meg. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin

 

ű

farmakokinetikáját nem vizsgálták. Ezért a Rasilamlo beszűkült májfunkciójú betegeknek történő

 

 

adásakor elővigyázatosság szükséges.

engedélye

 

 

 

Idősek (65 év felettiek)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Rasilamlo-val korlátozott a tapasztalat, különösen a 75 éves és idősebb betegeknél. Ezért ezeknél a

 

 

betegeknél különös elővigyázatosság szükséges. Idős betegek esetében az aliszkiren javasolt kezdő

 

 

adagja 150 mg. Az adag 300 mg-ra történő emelésekor az idős betegek többségénél nem figyelhető

 

 

meg további, klinikailag jelentős mértékű vérnyomáscsökkenés.

 

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

 

kort már betöltött, de 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél (lásdhozatali4.3, 4.4, 5.2 és 5.3 pont).

 

 

 

A Rasilamlo biztonságosságát és hatásosságát és 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem

 

 

igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

 

 

 

 

Az aliszkiren potenciális, fokozott expozíciója miatti biztonságossági aggályok miatt a Rasilamlo

 

 

gyermekeknél a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig ellenjavallt, és nem alkalmazható 2 éves

 

 

Az alkalmazás módja

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát egészben, egy kevés vízzel kell lenyelni. A Rasilamlo-t

 

 

könnyű étkezés közben, naponta egyszer, lehetőség szerint mindennap azonos időpontban kell

 

 

bevenni. Gyümölcslével és/vagy növényi kivonatokat tartalmazó italokkal (beleértve a gyógynövény

 

 

teákat is) való egyidejű bevételét kerülni kell (lásd 4.5 pont).

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

4.3

Ellenjavallatok

 

 

 

 

 

 

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más

 

 

 

dihidropiridin-származékokkal szembeni túlérzékenység.

 

 

 

 

 

Kórtörténetben szereplő, aliszkirennel szemben kialakuló angioödéma.

 

 

 

 

Veleszületett vagy idiopátiás angioödéma.

 

 

 

 

 

A terhesség második és harmadik harmada (lásd 4.6 pont).

 

 

 

 

 

Az aliszkiren egyidejű alkalmazása a két nagyon erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitor

 

 

 

 

ciklosporinnal és itrakonazollal, valamint egyéb erős P-gp inhibitorokkal (pl. kinidin)

 

 

 

 

ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

 

 

 

 

 

 

A Rasilamlo egyidejű alkalmazása ACE-gátlóval vagy ARB-vel ellenjavallt diabetes

 

 

 

 

mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2)

 

 

 

(lásd 4.5 és 5.1 pont).

 

 

 

 

 

 

Súlyos hipotónia.

 

 

 

 

 

 

Sokk (beleértve a kardiogén sokkot is).

 

 

 

 

 

A balkamra kiáramlási pálya obstrukciója (pl. magas fokú aorta sztenózis).

 

 

 

 

Hemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut szívroham után.

 

 

 

 

 

Gyermekek a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig (lásd 4.2 és 5.3 pont).

 

 

 

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan óvatosságra van szükség, ha a Rasilamlo-t veseműködési zavar kialakulására hajlamosító betegségek fennállása, például hipovolémia (pl. vérvesztés, súlyos vagy elhúzódó hasmenés, elhúzódó hányás, stb.), szívbetegség, májbetegség, diabetes mellitus vagy vesebetegség esetén adják. A forgalomba hozatalt követően aliszkirent kapó, veszélyeztetett betegeknél akut veseelégtelenségről számoltak be, ami a kezelés felfüggesztésekor reverzíbilis volt. Amennyiben a veseelégtelenség bármilyen tünete fellép, az aliszkiren-kezelést azonnal fel kell függeszteni.
29
Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.
űnt A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)megsz
A hipotónia, syncope, stroke, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) előfordulását jelentették az ezekre hajlamos egyéneknél, különösen, ha az erre a
rendszerre ható gyógyszereket kombinálták (lásd 5.1 pont). A RAAS aliszkirenengedélyeés ACE-gátló vagy ARB kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt. Ha a kettős-blokád
kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Szívelégtelenség
A kalciumcsatorna-blokkolókat, köztük az amlodipint is óvatosan kell alkalmazni pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, mivel ezekhozatalifokozhatják a jövőbeli kardiovaszkuláris események és mortalitás kockázatát.
A szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincsenek az aliszkirenre vonatkozó kardiovaszkuláris mortalitási és morbiditási adatok (lásd 5.1 pont).
Az aliszkirent a furoszemiddel vagyforgalombaa toraszemiddel kezelt, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél
óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Tünetekkel kísért hipotónia kockázata
A Rasilamlo-kezelés megkezdése után tünetekkel kísért hipotónia fordulhat elő az alábbi esetekben:
a kifejezett volumenhiánnyal bíró betegeknél vagy a sóhiánnyal bíró betegeknél (pl. akik nagy
gyógyszerkészítménydózisban kapnak diuretikumot) vagy
az aliszkiren kombinált alkalmazásakor a RAAS-ra ható egyéb szerekkel.
A volumen- vagy sóhiányt a Rasilamlo alkalmazása előtt rendezni kell, vagy a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni. A nem szövődményes hipertóniás, Rasilamlo-val kezelt betegeknél a rövid ideig tartó, kontrollos vizsgálatokban a hipotónia előfordulási gyakorisága alacsony volt (0,2%).
Beszűkült vesefunkció
Klinikai vizsgálatokban az aliszkiren hatását nem tanulmányozták súlyos mértékben beszűkült vesefunkciójú hipertóniás betegekben (szérumkreatinin ≥150 μmol/l vagy 1,70 mg/dl nők esetében és ≥177 μmol/l vagy 2,00 mg/dl férfiak esetében és/vagy a GFR számított értéke <30 ml/perc/1,73 m2), illetve olyan betegekben, akik kórelőzményében dialízis, nefrózis szindróma vagy renovaszkuláris hipertónia szerepelt. A Rasilamlo a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknek (GFR
<30 ml/perc/1,73 m2) nem javasolt.
Csakúgy, mint minden vérnyomáscsökkentő gyógyszer esetén, az ischaemiás szívbetegségben vagy az ischaemiás cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél a vérnyomás túlzott mértékű esése myocardialis infarctust vagy stroke-ot eredményezhet.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános tudnivalók
Súlyos és tartós hasmenés esetén a Rasilamlo-kezelést le kell állítani (lásd 4.8 pont).

A

A

A forgalomba hozatalt követően az aliszkiren szedése során a szérum káliumszint emelkedését

észlelték, és ezt még súlyosbíthatja a RAAS-ra ható más szerek vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) egyidejű alkalmazása. Amennyiben az egyidejű alkalmazás szükségesnek bizonyul, a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően, a veseműködés (beleértve a szérum elektrolitok) időszakos meghatározása javasolt.

Beszűkült májfunkció

 

 

 

 

nt

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az

 

 

 

AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Elővigyázatosság szükséges, ha

 

 

 

 

 

megsz

 

a Rasilamlo-t beszűkült májfunkciójú betegeknek adják (lásd 4.2 és 5.2 pont).

 

ű

Aorta- és mitrális-billentyű stenosis, obstruktív hipertrófiás cardiomyopathia

 

 

 

Más vazodilatátorokhoz hasonlóan különös elővigyázatosság indokolt az aorta- és mitrális stenosisban

 

 

vagy obstruktív hipertrófiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél.

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

A veseartéria szűkülete

 

 

 

 

 

Nem állnak rendelkezésre kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok a Rasilamlo

 

 

 

alkalmazásáról egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve a szoliter vese artériájának

 

 

szűkületében szenvedő betegek esetén. Mindazonáltal a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható

 

 

egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, fokozott a vesekárosodás kockázata, az akut veseelégtelenséget is

 

 

beleértve, ha a veseartéria-szűkületben szenvedő betegeket aliszkirennel kezelik. Ezért ezeknél a

 

 

betegeknél elővigyázatosság szükséges. Amennyiben veseelégtelenség alakul ki, a kezelést fel kell

 

 

függeszteni.

 

 

 

 

 

Anaphylaxiás reakciók és angioödéma

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

Az aliszkiren-kezelés alatt a forgalomba hozatalt követőenhozatalianaphylaxiás reakciókat figyeltek meg

 

 

(lásd 4.8 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, az

 

 

aliszkirennel kezelt betegeknél angioödémáról vagy angioödémára utaló tünetekről (az arc, az ajkak, a

 

 

garat és/vagy a nyelv feldagadásáról) számoltak be.

 

 

 

 

Számos ilyen beteg anamnaesisben angioödéma vagy angioödémára utaló tünetek szerepeltek,

 

 

amelyek néhány esetben olyan, más gyógyszerek alkalmazását követően következtek be, amelyek

 

 

angioödemát tudnak okozni, beleértve a RAAS-blokkolókat is (angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

vagy angiotenzin-receptor blokkolók) (lásd 4.8 pont).

 

 

 

 

A forgalomba hozatalt követően angioödémáról vagy angioödéma-szerű reakciókról számoltak be, amikor az aliszkirent ACE-gátlókkal és/vagy angiotenzin-receptor blokkolókkal adták egyidejűleg (lásd 4.8 pont).

A túlérzékenységre hajlamos betegeknél fokozott elővigyázatosság szükséges.

Az olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisben angioödéma szerepel, az aliszkiren-kezelés alatt magasabb lehet az angioödéma kialakulásának a kockázata (lásd 4.3 és 4.8 pont). Ezért elővigyázatosság szükséges, ha olyan betegeknek rendelnek aliszkirent, akiknek az anamnaesisében angioödéma szerepel, és az ilyen betegeket a kezelés alatt gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont), különösen a kezelés elején.

Ha anaphylaxiás reakció vagy angioödéma alakul ki, akkor a Rasilamlo adását azonnal fel kell függeszteni, megfelelő kezelést kell kezdeni, és a beteget a kialakult panaszok és tünetek teljes és tartós megszűnéséig monitorozni kell. A betegeknek meg kell mondani, hogy jelentsenek az orvosuknak minden, allergiás reakcióra utaló tünetet, különösen a nehézlégzést vagy nehezített nyelést, az arc, a végtagok, a szemek, az ajkak vagy a nyelv feldagadását. Ha a nyelv, a glottis vagy a larynx érintett, akkor adrenalint kell adni. Emellett a légutak átjárhatóságának fenntartásához szükséges intézkedéseket is meg kell tenni.

Gyermekek

Az aliszkiren egy P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát, és az éretlen P-gp gyógyszer-transzporter rendszerrel rendelkező gyermekeknél fennáll az aliszkiren fokozott expozíciójának lehetősége. Az az

életkor, amikor a transzporter-rendszer éretté válik, nem határozható meg (lásd 5.2 és 5.3 pont). Ezért a Rasilamlo gyermekeknél a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig ellenjavallt, és nem alkalmazható 2 éves kort már betöltött, de 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

A

Korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre az aliszkirenről egy 39, 6 éves kor

 

nt

feletti, de 18 évesnél fiatalabb hipertóniás gyermekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatból (lásd 4.8

 

ű

és 5.2 pont).

 

 

 

 

 

 

 

 

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

 

 

megsz

 

A Rasilamlo kölcsönhatásaira vonatkozó információk

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Rasilamlo és más gyógyszerek között interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ezért ebben a részben

 

olyan, más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokra vonatkozó információk kerülnek ismertetésre,

 

 

amelyek az egyes hatóanyagok esetén már ismertek.

 

 

 

 

 

Az aliszkiren és az amlodipin egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél egyik összetevő

 

 

dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai expozíciójában (AUC) és maximális

 

 

 

koncentrációjában (Cmax) sem okoz jelentős változásokat.

hozatali

 

 

 

 

Az aliszkiren kölcsönhatásaira vonatkozó információk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

-Erős P-gp inhibitorok

Egy egészséges egyéneken végzett, egyadagos gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat azt mutatta, hogy a

ciklosporin (200 és 600 mg) 75 mg aliszkiren Cmax-át körülbelül a 2,5-szeresére és az AUC-jét körülbelül 5-szörösére emelte. Az emelkedés mértéke nagyobb aliszkiren dózisok alkalmazása esetén

magasabb lehet. Egészséges egyéneknél az itrakonazol (100 mg) az aliszkiren (150 mg) AUC-jét 6,5-szeresére, Cmax-át 5,8-szeresére emelte. Ezért az aliszkiren és az erős P-gp inhibitorok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Nem javasolt (lásd 4.2 pont)

 

-

Gyümölcslé és növényi kivonatokat tartalmazó italok

 

 

forgalomba

A gyümölcslevek aliszkirennel történő együttadása az aliszkiren AUC- és Cmax-értékének csökkenését

eredményezte. A grépfrútlé 150 mg aliszkirennel történő együttadása az aliszkiren AUC-értékének

61%-os csökkenését, 300 mg aliszkirennel történő együttadás az aliszkiren AUC-értékének 38%-os

csökkenését eredményezte. A narancs- vagy az almalé 150 mg aliszkirennel történő együttadása az

gyógyszerkészítmény

 

aliszkiren AUC-értékének sorrendben 62%-os, illetve 63%-os csökkenését eredményezte. Ez a csökkenés valószínűleg annak a következménye, hogy a gyümölcslevek összetevői gátolják a tápcsatornában az aliszkiren szerves anion transzporter polipeptid által mediált felvételét. A kezelés sikertelenségének kockázata miatt ezért a Rasilamlo bevételével egyidőben nem szabad gyümölcslevet fogyasztani. A növényi kivonatokat tartalmazó italoknak (beleértve a gyógynövény teákat is) az aliszkiren felszívódására gyakorolt hatását nem vizsgálták. A gyümölcsökben, zöldségekben és sok egyéb növényi készítményben azonban széles körben megtalálhatók az aliszkiren szerves anion transzporter polipeptid által mediált felvételét potenciálisan gátló vegyületek. Ezért a Rasilamlo bevételével egyidőben nem szabad növényi kivonatokat tartalmazó italokat fogyasztani.

A RAAS aliszkirennel, ARB-kkal vagy ACE-gátlókkal történő kettős blokádja

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nak ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotóniát, stroke-ot, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

A

Egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges

-

P-gp interakciók

 

Az aliszkirennel végzett preklinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a fő efflux-rendszer, ami az

 

aliszkiren tápcsatornából történő felszívódásában és epével való kiválasztásában közreműködik, az

 

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) (lásd 5.2 pont). Egy klinikai vizsgálatban a P-gp induktor rifampicin az

 

aliszkiren biohasznosulását körülbelül 50%-kal csökkentette. Egyéb P-gp induktorok (lyukaslevelű

 

orbáncfű) csökkenthetik az aliszkiren biohasznosulását. Bár az aliszkiren esetében ezt nem vizsgálták,

 

de ismeretes, hogy a P-gp különféle szubsztrátok szöveti felvételét is szabályozza, és a P-gp

nt

inhibitorok növelhetik a szövet/plazma koncentráció-arányokat. Ezért a P-gp inhibitorok nagyobb

ű

mértékben emelhetik a szöveti, mint a plazmaszinteket. A P-gp helyen kialakuló

gyógyszerkölcsönhatások lehetősége vélhetően e transzporter gátlása mértékének a függvénye.

-Közepes erősségű P-gp inhibitorok

A ketokonazol (200 mg) vagy a verapamil (240 mg) aliszkirennel (300 mg) történő egyidejű

megsz

 

engedélye

 

alkalmazása az aliszkiren AUC-értékének sorrendben 76%-os vagy 97%-os emelkedését

 

eredményezte. Az aliszkiren plazmaszintjének ketokonazol vagy verapamil jelenlétében történő

megváltozása várhatóan abba a tartományba esik, amit az aliszkiren dózisának kétszeresére történő emelésével lehetne elérni. A kontrollos klinikai vizsgálatok során az aliszkiren legfeljebb 600 mg-os adagig, vagy a legmagasabb javasolt terápiás adag kétszereséig jól tolerálhatónak bizonyult.

Preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az aliszkiren és a ketokonazol egyidejű alkalmazása fokozza az aliszkiren tápcsatornából történő felszívódását, és csökkenti az epével történő kiválasztódását. Ezért óvatosság szükséges, ha az aliszkirent ketokonazollal, verapamillal vagy egyéb közepes erősségű P-gp inhibitorral (klaritromicin, telitromicin, eritromicin, amiodaron) egyidejűleg alkalmazzák.

-

A szérum káliumszintre ható gyógyszerek

A RAAS-ra ható más szerekkel, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkelhozatalivagy a szérum káliumszintet

növelő szerekkel (pl. kálium-megtakarító vízhajtók, káliumpótlók, káliumot tartalmazó sópótlók,

heparin) történő egyidejű alkalmazása a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Amennyiben a

szérum káliumszintet befolyásoló más szerrel történő egyidejű gyógyszeres kezelést

nélkülözhetetlennek tartják, elővigyázatosság javasolt.

 

forgalomba

-

Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok)

Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerekhez hasonlóan, az NSAID-ok csökkenthetik az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatását. Egyes, beszűkült vesefunkciójú betegeknél (dehidrált vagy idős betegek) az NSAID-okkal egyidejűleg adott aliszkiren a veseműködés további romlását eredményezheti, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget is, ami rendszerint reverzíbilis. Ezért az aliszkiren és egy NSAID kombinációja elővigyázatosságot igényel, különösen idős betegeknél.

gyógyszerkészítményintramuscularisan vagy intravénásan alkalmazott furoszemidre gyakorolt hatását nem vizsgálták). A szívelégtelenségben szenvedő betegeknek egyidejűleg adott furoszemid (60 mg/nap) és aliszkiren

- Furoszemid és toraszemid

Az aliszkiren és a furoszemid egyidejű per os alkalmazásának nem volt hatása az aliszkiren farmakokinetikájára, de a furoszemid-expozíciót 20-30%-kal csökkentette (az aliszkirennek az

(300 mg/nap) többszöri adagját követően az első 4 óra során a vizelettel történő nátrium kiválasztás

31%-kal, a vizelet térfogat 24%-kal csökkent az önmagában adott furoszemidhez képest. A furoszemiddel és 300 mg aliszkirennel egyidejűleg kezelt betegek átlag testtömege (84,6 kg) nagyobb volt, mint a csak furoszemiddel kezelt betegek testtömege (83,4 kg). Napi 150 mg aliszkiren mellett kisebb változásokat észleltek a furoszemid farmakokinetikájában és hatásosságában.

A rendelkezésre álló klinikai adatok nem jelzik, hogy az aliszkirennnel történt egyidejű alkalmazást követően magasabb toraszemid dózisokat alkalmaztak. Ismert, hogy a toraszemid renalis excretióját a szerves anion transzporterek (OAT-k) mediálják. Az aliszkiren minimális mértékben választódik ki a renalis útvonalon keresztül, és a szájon át történő alkalmazást követően az aliszkiren dózisnak csak a 0,6%-a nyerhető vissza a vizeletből (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor mivel az aliszkirenről kimutatták, hogy a szerves anion transzporter polipeptid 1A2 (OATP1A2) szubsztrátja (lásd a szerves anion transzporter polipeptid (OATP) inhibitorokkal való kölcsönhatást), fennáll annak a lehetősége, hogy az aliszkiren a felszívódási folyamatra gyakorolt kölcsönhatással csökkenti a toraszemid plazma-expozíciót.

A

megsz

nt

 

Ezért az aliszkirennel és per os furoszemiddel vagy toraszemiddel egyaránt kezelt betegeknél a

ű

furoszemid, a toraszemid vagy az aliszkiren-kezelés elkezdésekor vagy módosításakor az extracelluláris folyadék térfogatváltozásainak és a volumen-túlterheléssel járó állapotok lehetséges kialakulásának elkerülése érdekében a furoszemid vagy a toraszemid hatásainak monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

-Warfarin

Az aliszkirennek a warfarin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem vizsgálták.

-Kölcsönhatások ételekkel

 

engedélye

Az (alacsony vagy magas zsírtartalmú) ételek bizonyítottan számottevő mértékben csökkentik az

hozatali

 

aliszkiren felszívódását (lásd 4.2 pont). A rendelkezésre álló klinikai adatok nem utalnak a különböző

típusú ételek és/vagy italok additív hatására, azonban az aliszkiren biohasznosulásának ezen additív

hatás miatt bekövetkező csökkenésének lehetőségét nem vizsgálták, ezért ezt nem lehet kizárni.

Kerülni kell az aliszkiren egyidejű bevételét gyümölcslével és/vagy növényi kivonatokat tartalmazó

italokkal, beleértve a gyógynövény teákat is.

Nincsenek kölcsönhatások

forgalomba

 

-

Az aliszkirennel végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban többek között az alábbi

 

vegyületeket tanulmányozták: acenokumarol, atenolol, celekoxib, pioglitazon, allopurinol,

 

izoszorbid-5-mononitrát és hidroklorotiazid. Kölcsönhatást nem mutattak ki.

-

Az aliszkiren egyidejű alkalmazása metforminnal (↓28%), amlodipinnel (↑29%) vagy

 

cimetidinnel (↑19%) az aliszkiren Cmax– vagy AUC-értékének 20-30%-os változását

gyógyszerkészítményvárhatóak a CYP450 izoenzimek gátlása vagy indukálása révén létrejövő kölcsönhatások. Ugyanakkor

 

eredményezte. Az atorvasztatinnal egyidejűleg alkalmazott aliszkiren dinamikus egyensúlyi

 

állapotban mért AUC- és Cmax-értéke 50%-kal nőtt. Az egyidejűleg adott aliszkiren nem

 

befolyásolta jelentősen az atorvasztatin, metformin vagy amlodipin farmakokinetikáját. Ebből

 

adódóan egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges módosítani az aliszkiren vagy ezen

 

gyógyszerek adagolását.

 

-

Az aliszkiren valamelyest csökkentheti a digoxin és a verapamil biohasznosulását.

-

CYP450 interakciók

 

Az aliszkiren nem gátolja a CYP450 izoenzimeket (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A). Az aliszkiren nem induktora a CYP3A4 enzimnek. Ezért az aliszkiren várhatóan nem befolyásolja az ezen enzimeket gátló, indukáló, illetve az ezen enzimek által metabolizált vegyületek szisztémás expozícióját. Az aliszkirent minimálisan metabolizálják a citokróm P450 enzimek. Ezért nem

a CYP3A4 inhibitorok gyakran hatással vannak a P-gp-re is. Ezért a P-gp-t is gátló CYP3A4 inhibitorokkal való egyidejű alkalmazás esetén fokozott aliszkiren-expozíció várható (a P-gp-re vonatkozó egyéb hivatkozásokat lásd a 4.5 pontban).

-P-gp szubsztrátok vagy gyenge inhibitorok

Atenolollal, digoxinnal, amlodipinnel és cimetidinnel jelentős interakciót nem észleltek. Amikor atorvasztatinnal (80 mg) együtt alkalmazták, az aliszkiren (300 mg) dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je és Cmax-a 50%-kal megemelkedett. Kísérleti állatokban kimutatták, hogy a P-gp jelentős mértékben meghatározza az aliszkiren biohasznosulását. Ennek megfelelően a P-gp induktorai

(orbáncfű, rifampicin) csökkenthetik az aliszkiren biohasznosulását.

A

-

Szerves anion transzporter polipeptid (OATP) inhibitorok

 

nt

A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az aliszkiren a szerves anion transzporter polipeptid

 

 

 

(OATP) inhibitorok szubsztrátja lehet. Ezért együttadásuk esetén fennáll az OATP inhibitorok és az

 

 

 

megsz

 

aliszkiren közötti kölcsönhatás lehetősége (lásd a gyümölcslevekkel kialakuló kölcsönhatást).

ű

Az amlodipin kölcsönhatásaira vonatkozó információk

Más gyógyszerek amlodipinre gyakorolt hatása

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

-CYP3A4-gátlók

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 gátlókkal (proteáz inhibitorok,engedélyeantifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű

alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

-

CYP3A4-induktorok

hozatali

CYP3A4-induktorokkal együtt alkalmazni.

A CYP3A4-induktorok amlodipinre kifejtett hatására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása alacsonyabb amlodipin plazmakoncentrációt eredményezhet. Az amlodipint óvatosan kell a

-Grépfrútlé

 

forgalomba

Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos

betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését

eredményezi.

 

- Dantrolén (infúzió)

 

gyógyszerkészítmény

 

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Az amlodipin más gyógyszerekre gyakorolt hatása

- Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatásai összeadódnak más antihipertenzív gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásaival.

- A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a 10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni.

Nincsenek kölcsönhatások

-A klinikai interakciós vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin, a warfarin vagy a ciklosporin farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A Rasilamlo-t rendelő orvosoknak a fogamzóképes nőkkel meg kell beszélniük a terhesség alatti potenciális kockázatokat. Tervezett terhesség előtt egy megfelelő alternatív kezelésre kell váltani, mivel a Rasilamlo nem alkalmazható az olyan nőknél, akik teherbe kívánnak esni.

Terhesség

 

 

 

 

 

nt

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat az aliszkiren tekintetében. Az aliszkiren nem bizonyult

 

 

 

teratogénnek patkányokban, illetve nyulakban (lásd 5.3 pont). Közvetlenül a RAAS-ra ható egyéb

 

 

 

 

 

 

megsz

 

vegyületek alkalmazása súlyos magzati malformációkkal és újszülöttkori halálozással járt. Mint

ű

minden, közvetlenül a RAAS-ra ható gyógyszert, az aliszkirent sem szabad alkalmazni a terhesség

 

 

első harmadában, valamint alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik harmadában

 

 

(lásd 4.3 pont).

 

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az amlodipin biztonságosságát humán terhesség esetében nem igazolták. Patkányokkal végzett

 

 

reprodukciós vizsgálatok nem igazoltak toxicitást, kivéve a javasolt maximális humán dózis

 

 

 

50-szeresénél magasabb adagok mellett az ellés időpontjának késését és az ellés időtartamának

 

 

megnyúlását (lásd 5.3 pont). Terhesség alatti alkalmazása csak akkor javasolt, ha nincs

 

 

 

biztonságosabb alternatíva, és ha az anya és a magzat számára maga a betegség nagyobb kockázatot

 

 

jelent.

 

hozatali

 

 

 

 

fejezni.

 

 

 

 

 

A Rasilamlo-t a terhesség első három hónapja alatt nem szabad alkalmazni. A Rasilamlo a terhesség

 

 

második és harmadik trimesztere alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

 

 

 

Ha a kezelés alatt terhességet mutatnak ki, akkor a Rasilamlo adását amilyen hamar csak lehet, be kell

 

 

Szoptatás

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem ismert, hogy az aliszkiren és/vagy az amlodipin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az aliszkiren

 

 

kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.

 

 

 

 

 

Mivel az aliszkiren és az amlodipin humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával

 

 

 

kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ/korlátozott mennyiségű

 

 

gyógyszerkészítménymellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont). Patkányok fertilitására maximum 250 mg/kg/nap aliszkiren

 

 

információ áll rendelkezésre, az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért szoptató nőknél a Rasilamlo alkalmazása nem javasolt.

A Rasilamlo alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A Rasilamlo alkalmazásával kapcsolatban nincsenek a fertilitásra vonatkozó klinikai adatok.

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzíbilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletekben a hímek termékenységére gyakorolt

dózisig nem volt hatással (lásd 5.3 pont).

36
Nem gyakori
Látászavar (beleértve a diplopiát is)am
Nagyon ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Hypertoniaam, perifériás neuropathiaam
Nem gyakori
Tremoram, dysgeusiaam, ájulásam, hypaesthesiaam, paraesthesiaam
kezdetén)am
Somnolenciaam, fejfájás (különösen a kezelés
Zavartságam
Insomniaam, hangulatváltozások (beleértve a szorongást is)am, depresszióam
Hyperglykaemiaam
Anaphylaxiás reakcióka, túlérzékenységi
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
űnt
A biztonságossági profil összefoglalásamegsz A Rasilamlo alább bemutatott biztonságossági profilja a Rasilamlo-val végzett klinikai vizsgálatokon,
valamint az egyes összetevők, az aliszkiren és az amlodipin ismert biztonságosságiengedélyeprofilján alapul. A Rasilamlo-val kapcsolatos biztonságossági információk a 75 éves és idősebb betegek esetén
korlátozottak.
A Rasilamlo okozta leggyakoribb mellékhatások a hipotónia és a perifériás ödéma. A Rasilamlo egyes
összetevőinek (aliszkiren és amlodipin) valamelyikével korábban jelentett és a táblázatos felsorolásában szereplő mellékhatások a Rasilamlo mellett is előfordulhatnak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása:hozatali
A mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb az első, és az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem
gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapíthatóforgalombameg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A Rasilamlo mellett vagy az egyik
vagy mindkét összetevőjével végzett monoterápia mellett megfigyelt mellékhatások az alábbi táblázatban szerepelnek. Azok a mellékhatások, melyeket a fix dózisú kombináció egynél több komponensénél is megfigyeltek, a legnagyobb gyakoriság szerint vannak feltüntetve az alábbi táblázatban.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyógyszerkészítményNagyon ritkaLeukopeniaam, thrombocytopeniaam
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka
reakcióka
Nagyon ritkaAllergiás reakciókam
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon ritka
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori
Ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Az amlodipin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, a reakciókészségük romolhat.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Gépjárművek vezetésekor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azt, hogy a Rasilamlo-kezelés kapcsán időnként előfordulhat szédülés vagy álmosság.

A

A

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Tinnitusam

 

 

 

 

 

Nem ismert

 

Vertigoa

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Szédülésa,am, palpitatióka,am, perifériás

 

 

 

 

 

 

ödémac,a,am*

 

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Myocardialis infarctusam, arrhythmia (beleértve a

 

 

 

 

 

bradycardiát, ventriculáris tachycardiát és a

 

nt

 

 

 

pitvarfibrillációt)am

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

 

Gyakori

 

Kipirulásam, hypotoniac,a,am

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Vasculitisam

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Dyspnoe a, am, rhinitisam, köhögésa,am

megsz

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Hasmenésa, hasi fájdalomam, hányingera,am

 

 

 

Nem gyakori

 

Hányása,am, dyspepsiaam, a széklethabitus változás

 

 

 

 

 

(beleértve a hasmenést és a székrekedést is)am,

 

 

 

 

 

szájszárazságam

 

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Pancreatitisam, gastritisam, gingiva hyperplasiaam

 

 

 

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

 

engedélye

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Hepatitisa,am, icterusa,am, emelkedett

 

 

 

 

 

 

májenzimszintek (elsősorban cholestasisra utal)am

 

 

 

Nem ismert

 

Májbetegséga,**, májelégtelenséga,***

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

hozatali

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

A bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCAR),

 

 

 

 

 

beleértve a Stevens-Johnson szindrómáta, a

 

 

 

 

 

toxicus epidermalis necrolysist (TEN)a, a

 

 

 

 

 

szájnyálkahártya reakciókata, kiütésa,am,

 

 

 

 

 

 

viszketésa,am, csalánkiütésa,am, alopeciaam,

 

 

 

 

 

purpuraam, a bőrszín elvesztéseam,

 

 

 

 

 

 

hyperhidrosisam, exanthemaam

 

 

 

 

Ritka

 

Angioödémaa, erythemaa

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Erythema multiformeam, exfoliativ dermatitisam,

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson szindrómaam, Quincke-ödémaam,

 

 

 

 

 

fotoszenzitivitásam

 

 

 

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

Gyakori

 

Arthralgiaa,am, bokaduzzanatam

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Myalgiaam, izomgörcsökam, hátfájásam

 

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Heveny veseelégtelenséga, beszűkült

 

 

 

 

 

 

veseműködésa, vizelési zavaram, nocturiaam,

 

 

 

 

 

gyakoribb vizeletürítésam

 

 

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Impotenciaam, gynaecomastiaam

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

 

 

A

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Fáradtságam

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalomam, gyengeségam, fájdalomam,

 

 

 

 

 

 

rossz közérzetam

 

 

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Hyperkalaemiaa

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Májenzimszint emelkedésa,

 

 

 

nt

 

 

 

testtömeg-növekedésam, testtömeg-csökkenésam

 

 

 

 

 

 

ű

 

Ritka

 

Hemoglobinszint csökkenésa, hematokrit-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

, a vér kreatininszintjének emelkedése

a

 

 

 

 

 

csökkenés

 

 

 

 

Nem ismert

 

Hyponatraemiaa

 

 

 

 

 

 

c Rasilamlo mellett megfigyelt mellékhatások;

 

 

 

 

megsz

 

 

a Aliszkiren monoterápia mellett megfigyelt mellékhatások;

 

engedélye

 

 

am Amlodipin monoterápia mellett megfigyelt mellékhatások;

 

 

 

 

 

 

 

* A perifériás ödéma az amlodipin ismert, dózisfüggő mellékhatása, és a forgalomba hozatalt

 

 

 

 

követően az aliszkiren-kezelés kapcsán is beszámoltak róla. A Rasilamlo kapcsán a klinikai

 

 

 

 

 

vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatás a perifériás ödéma volt, ami alacsonyabb vagy

 

 

 

 

azonos gyakorisággal jelentkezett, mint a megfelelő amlodipin dózis esetén, de magasabb

 

 

 

 

 

gyakorisággal, mint a megfelelő aliszkiren dózis esetén.

 

 

 

 

 

 

 

 

** Klinikai tünetekkel és jelentősebb májműködési zavar laboratóriumi bizonyítékaival járó

 

 

 

 

 

májbetegség izolált esetei.

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*** Ideeértve egy, a forgalomba hozatalt követően jelentett fulmináns májelégtelenség esetet, ahol

 

 

 

 

nem zárható ki az aliszkirennel való ok-okozati összefüggés.

 

 

 

 

 

 

 

Az egyes összetevőkre vonatkozó kiegészítő információk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

Az egyes összetevők valamelyikével korábban jelentett mellékhatások a Rasilamlo mellett még akkor

 

 

 

 

is előfordulhatnak, ha a klinikai vizsgálatok során nem észlelték azokat.

 

 

 

 

 

 

Aliszkiren

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakció és angioödéma fordultak elő az

 

 

 

 

 

aliszkiren-kezelés során.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kontrollos klinikai vizsgálatokban az aliszkiren-kezelés során ritkán fordult elő angioödéma és túlérzékenységi reakció, és gyakoriságuk hasonló volt, mint a placebo- vagy a komparátor kezelés mellett.

A forgalomba hozatalt követően angioödémás esetekről vagy angioödémára utaló tünetekről (az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadásáról) is beszámoltak. Számos ilyen beteg anamnaesisében angioödéma vagy angioödémára utaló tünetek szerepeltek, amelyek néhány esetben olyan, más gyógyszerek alkalmazását követően következtek be, amelyekről ismert, hogy angioödémát okoznak, beleértve a RAAS-blokkolókat is (ACE-gátlók vagy ARB-k).

A forgalomba hozatalt követően angioödémás esetekről vagy angioödéma-szerű reakciókról számoltak be, amikor az aliszkirent ACE-gátlókkal és/vagy angiotenzin-receptor blokkolókkal adták egyidejűleg.

A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxiás reakciókról is beszámoltak (lásd 4.4 pont).

Túlérzékenységi reakcióra/angioödémára utaló bármilyen tünet jelentkezése esetén (különös tekintettel a légzési vagy nyelési nehézségre, kiütésre, viszketésre, csalánkiütésre, illetve az arc, a végtagok, a szemek, az ajkak vagy a nyelv duzzanatára, szédülésre) a betegnek abba kell hagynia a kezelést, és értesítenie kell a kezelőorvosát (lásd 4.4 pont).

A

A forgalomba hozatalt követően beszámoltak arthralgiáról. Bizonyos esetekben ez túlérzékenységi reakció részeként lépett fel.

A forgalomba hozatalt követően veseműködési zavarról és heveny veseelégtelenség eseteiről számoltak be veszélyeztetett betegeknél (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

Kontrollos klinikai vizsgálatokban az aliszkiren alkalmazásához nem gyakran társult a standard

 

nt

laboratóriumi paraméterek klinikailag releváns változása. Hipertóniás betegek bevonásával végzett

 

 

 

klinikai vizsgálatokban az aliszkiren nem gyakorolt klinikailag számottevő hatást az összkoleszterin-,

 

 

 

 

 

megsz

 

HDL-koleszterin- (nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin), éhgyomri triglicerid-, éhgyomri cukor-

ű

vagy húgysavszintekre.

 

 

 

 

 

Hemoglobin és hematokrit: Megfigyelték a hemoglobin és a hematokrit kismértékű csökkenését

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

(átlagosan 0,05 mmol/l, illetve 0,16 térfogat-százalékos csökkenés). Egyetlen beteg esetében sem

 

 

kellett megszakítani a kezelést vérszegénység miatt. Ezt a hatást a RAAS-ra ható egyéb gyógyszerek,

 

 

így pl. az ACE-gátlók és az ARB-k kapcsán is leírták.

 

 

 

 

Szérum kálium: Az aliszkiren szedése során a szérum káliumszint emelkedését észlelték, és ezt még

 

 

súlyosbíthatja a RAAS-ra ható más szerek vagy az NSAID-ok egyidejű alkalmazása. Amennyiben az

 

 

egyidejű alkalmazás szükségesnek bizonyul, a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően, a

 

 

 

Egyéb RAAS-blokkolókhoz hasonlóan, a fejfájás gyakori hozatalinemkívánatos esemény az aliszkirennel

 

 

veseműködés (beleértve a szérum elektrolitok) időszakos meghatározása javasolt.

 

 

 

Gyermekek: A 39, 6-17 éves hipertóniás gyermek aliszkiren-kezelésének farmakokinetikai

 

 

 

vizsgálatából rendelkezésre álló korlátozott számú biztonságossági adat alapján a mellékhatások

 

 

gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél várhatóan hasonló a hipertóniás felnőtt betegekéhez.

 

 

kezelt gyermekeknél.

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amlodipin

 

 

 

 

 

Extrapyramidális szindróma kivételes eseteit jelentették.

 

 

 

 

Feltételezett mellékhatások bejelentése

 

 

 

 

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

 

 

gyógyszerkészítményAz amlodipinnel kapcsolatban rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nagyfokú túladagolás

 

 

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Rasilamlo túladagolásával nincs tapasztalat. Az aliszkiren és az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatásából adódóan a Rasilamlo túladagolás legvalószínűbb tünete az alacsony vérnyomás.

Az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatásából adódóan az aliszkiren túladagolás legvalószínűbb tünete az alacsony vérnyomás.

túlzott mértékű perifériás vazodilatációt és esetleg reflex tachycardiát okozhat. Az amlodipin kapcsán jelentős és valószínűleg tartós, akár a halálos kimenetelű sokkig fokozódó és azt is magában foglaló szisztémás hipotenzióról számoltak be.

Kezelés

Ha a Rasilamlo mellett tünetekkel kísért hipotónia alakul ki, akkor szupportív kezelést kell elkezdeni.

Az amlodipin túladagolás miatt kialakuló, klinikailag jelentős hipotónia aktív kardiovaszkuláris támogatást igényel, beleértve a kardiális és respiratorikus működés gyakori monitorozását, a végtagok felpolcolását, valamint a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének figyelését.

A

Az érfal tónusának és a vérnyomásnak a helyreállítását egy vazokonstriktor segítheti, feltéve, ha

 

nt

alkalmazása nem ellenjavallt. Az intravénás kalcium-glükonát hasznos lehet a kalciumcsatorna-blokád

 

ű

okozta hatások visszafordítására.

 

megsz

 

 

 

Bizonyos esetekben érdemes lehet gyomormosást végezni. Egészséges önkénteseknél az aktív szénnek

 

 

10 mg amlodipin adása után legfeljebb 2 órán belül történő alkalmazása bizonyítottan csökkenti az

 

 

amlodipin felszívódásának a sebességét.

 

 

 

engedélye

 

 

 

Mivel az amlodipin fehérjekötődése magas, valószínűleg a dialízis nem segít.

 

 

 

Egy, a hemodializált, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban az aliszkiren dialízis clearance-e alacsony volt (az orális clearance <2%-a). Ezért aliszkiren túladagolás esetén a dialízis nem megfelelő kezelés.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotensin rendszerre hatóhozatalikészítmények, renin-inhibitorok, ATC kód: C09XA53

A Rasilamlo két olyan vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmaz, amelyek az esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél kiegészítik egymás vérnyomásszabályozó hatását: az aliszkirent, ami a direkt renin-inhibitorok, valamint az amlodipint, ami a kalcium-antagonisták csoportjába tartozik.

gyógyszerkészítményRasilamlo

forgalomba

Az aliszkirennel és amlodipinnel végzett kombinált kezelés alkalmazása ennek a két gyógyszernek a vérnyomást szabályozó különböző, de komplementer rendszerekre gyakorolt hatásából ered. A kalciumcsatorna-blokkolók úgy hatnak, hogy megakadályozzák a kalciumnak az érfalban lévő vaszkuláris simaizomsejtekbe történő beáramlását, meggátolva így a simaizomsejtek kontrakcióját és a vazokonstrikciót. A renin-inhibitorok gátolják a renin enzimatikus aktivitását, ezáltal gátolják az angiotenzin-II, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) fő effektor molekulájának a képződését. Az angiotenzin-II vazokonstrikciót, valamint nátrium és víz reabszorpciót okoz. Így az amlodipin közvetlenül gátolja a vazokonstrikciót és csökkenti a vaszkuláris rezisztenciát, míg az aliszkiren az angiotenzin-II termelés szabályozásával szintén gátolni tudja a vazokonstrikciót, de ezen felül a víz- és nátriumegyensúlyt a normotenzív állapotokhoz szükséges szintek irányába tolja el. Az aliszkirennek és az amlodipinnek erre a két centrális, vérnyomás-szabályozó tényezőre (vazokonstrikció és RAAS-mediálta hipertenzív hatások) gyakorolt kombinált hatása hatékonyabb vérnyomáscsökkentő hatást eredményez, mint ami a monoterápia esetén észlelhető.

A Rasilamlo-t számos aktív- és placebo-kontrollos vizsgálatban és hosszútávú vizsgálatokban vizsgálták, amelyekben összesen 5570, enyhe - közepesen súlyos hipertóniában szenvedő hipertóniás beteg vett részt (a diasztolés vérnyomás 90 Hgmm és 109 Hgmm közé esett).

Az olyan hipertóniás betegeknél, akiknek a vérnyomását az összetevőkkel végzett monoterápia nem

állítja be, a Rasilamlo napi egyszeri alkalmazása mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás dózisfüggő, klinikailag jelentős csökkenését biztosította.

Ha olyan betegeknek adják, akiknek a vérnyomását sem az aliszkiren, sem az amlodipin nem állította be megfelelően, a Rasilamlo egyhetes kezelés után nagyobb vérnyomáscsökkenést idéz elő, mint az összetevőkkel végzett monoterápiák, és négyhetes kezelés után közel maximális hatást ér el.

A

Egy, a 300 mg aliszkirennel végzett kezelésre nem megfelelően reagáló, 820 beteggel végzett,

 

 

randomizált vizsgálatban az aliszkiren/amlodipin 300 mg/10 mg kombináció 18,0/13,1 Hgmm-es

 

 

átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést idézett elő, ami statisztikailag szignifikánsan

 

nt

magasabb volt, mint a 300 mg-os aliszkiren monoterápia esetén észlelt. A 300 mg/5 mg-os

 

 

 

 

 

kombináció is statisztikailag szignifikánsan nagyobb vérnyomáscsökkenést idézett elő, mint a

 

 

 

 

 

 

megsz

 

300 mg-os aliszkiren monoterápia. Egy 584 betegből álló alcsoportban a 300 mg aliszkirenhez

ű

viszonyítva az aliszkiren/amlodipin kombináció a 300/5 mg-os és a 300/10 mg-os hatáserősségek

 

 

esetén sorrendben további 7,9/4,8 Hgmm-es és 11,7/7,7 Hgmm-es átlagos szisztolés/diasztolés

 

 

vérnyomáscsökkenést idézett elő (az alcsoportot olyan betegek alkotják, akiknél nem mértek kóros

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

eredményt, a definíció szerint a szisztolés vérnyomáskülönbség ≥10 Hgmm a vizsgálat megkezdésekor

 

vagy annak végpontján).

 

 

 

 

 

 

Egy, a 10 mg amlodipinnel végzett kezelésre nem megfelelően reagáló, 847 beteggel végzett,

 

 

randomizált vizsgálatban az aliszkiren/amlodipin 150 mg/10 mg és 300 mg/10 mg kombináció

 

 

sorrendben 11,0/9,0 Hgmm-es és 14,4/11,0 Hgmm-es átlagos szisztolés/diasztolés

 

 

 

vérnyomáscsökkenést idézett elő, ami statisztikailag magasabb volt, mint a 10 mg-os amlodipin

 

 

végpontján).

 

hozatali

 

 

 

 

monoterápia esetén észlelt. Egy 549 betegből álló alcsoportban a 10 mg amlodipinhez viszonyítva az

 

 

aliszkiren/amlodipin kombináció a 150/10 mg-os és a 300/10 mg-os hatáserősségek esetén sorrendben

 

 

további 4,0/2,2 Hgmm-es és 7,6/4,7 Hgmm-es átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést

 

 

idézett elő (az alcsoportot olyan betegek alkotják, akiknél nem mértek kóros eredményt, a definíció

 

 

szerint a szisztolés vérnyomáskülönbség ≥10 Hgmm a vizsgálat megkezdésekor vagy annak

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

Egy, az 5 mg amlodipinnel végzett kezelésre nem megfelelően reagáló, 545 beteggel végzett,

 

 

randomizált vizsgálatban az aliszkiren 150 mg/amlodipin 5 mg kombináció nagyobb

 

 

 

vérnyomáscsökkenést idézett elő, mint amit azoknál a betegeknél mértek, akik továbbra is az 5 mg

 

 

amlodipint kapták.

 

 

 

 

 

 

Egy 8 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú faktoriális

 

 

 

gyógyszerkészítményA Rasilamlo biztonságosságát legfeljebb 1 évig tartó vizsgálatokban értékelték.

 

 

 

vizsgálatban az 1688 randomizált, enyhe - közepesen súlyos magasvérnyomásban szenvedő betegnél a 150 mg/5 mg-tól 300 mg/10 mg-ig terjedő dózisokkal végzett Rasilamlo-kezelés dózisfüggő, klinikailag jelentős, sorrendben 20,6/14,0 Hgmm és 23,9/16,5 Hgmm közé eső átlagos vérnyomáscsökkenést (szisztolés/diasztolés) idézett elő, szemben a 300 mg aliszkiren esetén észlelt 15,4/10,2 Hgmm-rel, a 10 mg amlodipin esetén észlelt 21,0/13,8 Hgmm-rel és a placebo esetén észlelt 6,8/5,4 Hgmm-rel egy olyan betegpopulációban, amelyben az átlagos kiindulási vérnyomás 157,3/99,7 Hgmm volt. Ezek a placebóhoz és az aliszkirenhez képest minden dózis esetén statisztikailag szignifikánsak voltak. A kombináció mellett a vérnyomáscsökkenés a teljes, 24 órás adagolási intervallum alatt fennmaradt. Egy 1069 betegből álló alcsoportban a Rasilamlo

20,6/13,6 Hgmm és 24,2/17,3 Hgmm közé eső átlagos vérnyomáscsökkenést (szisztolés/diasztolés) idézett elő (olyan betegek alcsoportja, akiknél nem mértek kóros eredményt, a definíció szerint a szisztolés vérnyomáskülönbség ≥10 Hgmm a vizsgálat megkezdésekor vagy annak végpontján).

A Rasilamlo-nak az összmortalitásra és a kardiovaszkuláris mortalitásra, valamint a kardiovaszkuláris morbiditásra és a célszerv-károsodásra gyakorolt hatása jelenleg nem ismert.

A

A Rasilamlo-t a befejezett klinikai vizsgálatokban több mint 2800 betegnek adták, köztük

 

 

 

372 betegnek egy éven át vagy tovább. A maximum 300 mg/10 mg dózisban adott Rasilamlo-val

 

 

végzett kezelés esetén a nemkívánatos események összesített incidenciája a monoterápiában adott

 

 

összetevők esetén észlelthez hasonló volt. A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nem

 

 

mutatott semmilyen összefüggést a nemmel, az életkorral, a testtömeg-indexszel, a rasszal vagy az

 

 

etnikai hovatartozással. Nem volt olyan új mellékhatás, ami az ismerten az egyes monoterápiákhoz

 

 

kapcsolódók mellett specifikusan a Rasilamlo esetén jelentkezett volna. Egy kettős-vak, randomizált,

 

 

placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben 1688, enyhe vagy közepesen súlyos hipertóniában

 

nt

szenvedő beteg vett részt, a kezelés nemkívánatos klinikai esemény miatt történő abbahagyása a

 

ű

Rasilamlo-val kezelt betegek 1,7%-ánál, míg a placebót kapó betegek 1,5%-ánál fordult elő.

 

megsz

 

Aliszkiren

 

 

 

 

 

 

Az aliszkiren a humán renin orálisan aktív, nem-peptid típusú, hatásos és szelektív, direkt inhibitora.

 

 

 

engedélye

 

 

 

A renin nevű enzim gátlása révén az aliszkiren a RAAS-t az aktiváció pontján gátolja,

 

 

 

megakadályozva az angiotenzinogén átalakulását angiotenzin-I-gyé, és csökkentve az angiotenzin-I és

 

 

angiotenzin-II szintjeit. Míg a RAAS-t gátló egyéb gyógyszerek (ACE-gátlók és

 

 

 

angiotenzin-II-receptor blokkolók [ARB]) a plazma renin aktivitás (PRA) kompenzatórikus

 

 

 

fokozódását okozzák, az aliszkiren-kezelés hatására hipertóniás betegekben körülbelül 50-80%-kal

 

 

csökken a PRA. Hasonló csökkenést írtak le, amikor az aliszkirent egyéb vérnyomáscsökkentő

 

 

gyógyszerekkel kombinációban alkalmazták. Jelenleg nem ismert a PRA-ra gyakorolt hatás

 

 

 

dózisintervallum alatt (a terápiás előnyt a hajnali órákbanhozataliis fenntartva). A 300 mg-os adag mellett a

 

 

eltéréseinek klinikai vonatkozása.

 

 

 

 

Hipertónia

 

 

 

 

Hipertóniás betegekben az aliszkiren napi egyszeri 150 mg, illetve 300 mg dózisban történő adagolása

 

 

mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás dózisfüggő csökkenését eredményezte a teljes 24 órás

 

 

forgalomba

 

 

 

 

diasztolés válasz tekintetében a csúcs/minimális koncentráció arány átlagos értéke 98%-ig terjedt.

 

 

Két hét elteltével a maximális vérnyomáscsökkentő hatás 85-90%-a figyelhető meg. A

 

 

 

vérnyomáscsökkentő hatás hosszú távú kezelés alatt is fennmaradt, és független volt az életkortól,

 

 

nemtől, testtömeg-indextől és etnikai hovatartozástól. Az aliszkiren hatását 1864 hatvanöt éves vagy

 

 

idősebb, illetve 426 hetvenöt éves vagy idősebb betegben vizsgálták.

 

 

 

 

Az aliszkiren monoterápiát értékelő vizsgálatok alapján az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatása

 

 

gyógyszerkészítményvagy a napi 5 mg vagy 10 mg ramiprilt 36 hétig adták, amit opcionálisan a 12. héten hidroklorotiazid-

 

 

hasonló, mint más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentőké, pl. ACE-gátlóké vagy ARB-ké. Vízhajtóval (hidroklorotiazid – HCT) összehasonlítva, 12 hetes kezelés során a 300 mg aliszkiren 17,0/12,3 Hgmm-rel, míg a 25 mg HCT 14,4/10,5 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást.

Kombinációs terápiát értékelő vizsgálatok állnak rendelkezésre, melyekben az aliszkirent a vizelethajtó hidroklorotiaziddal, illetve a béta-blokkoló atenolollal adták együtt. Ezen kombinációkat a betegek jól tolerálták. Az aliszkiren additív vérnyomáscsökkentő hatást idézett elő hidroklorotiaziddal együtt adva.

Az aliszkiren-alapú kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy 9 hónapig tartó, 901, idős (65 éves vagy idősebb), esszenciális szisztolés hipertóniában szenvedő beteggel végzett, „nem rosszabb, mint” típusú vizsgálatban a ramipril-alapú kezeléséhez hasonlították. A napi 150 mg vagy 300 mg aliszkirent

(12,5 mg vagy 25 mg) és a 22. héten amlodipin-kezeléssel (5 mg vagy 10 mg) egészítettek ki. A 12 hétig tartó időszak alatt az aliszkiren monoterápia a szisztolés/diasztolés vérnyomást a ramipril

esetén észlelt 11,6/3,6 Hgmm-hez képest 14,0/5,1 Hgmm-rel csökkentette, ami összhangban van azzal, hogy a választott adagok mellett az aliszkiren legalább olyan hatékony, mint a ramipril, és a különbség a szisztolés és a diasztolés vérnyomás esetén statisztikailag szignifikáns volt. A tolerabilitás mindkét terápiás karon hasonló volt, bár gyakrabban jelentettek köhögést a ramipril-, mint az aliszkiren-rezsim mellett (14,2%, illetve 4,4%), míg az aliszkiren-rezsim esetén a leggyakoribb nemkívánatos esemény a hasmenés volt (6,6%, illetve a ramipril-rezsim esetén 5,0%).

Egy 8 hétig tartó vizsgálatban 754, hipertóniában szenvedő, idős (≥65 éves) és nagyon idős (30%

≥75 éves) betegnél az aliszkiren 75 mg-os, 150 mg-os és 300 mg-os adagja statisztikailag szignifikáns, nagyobb mértékű vérnyomáscsökkenést (szisztolést és diasztolést egyaránt) idézett elő a placebóhoz képest. A 300 mg aliszkiren adása mellett nem mutattak ki további vérnyomáscsökkentő hatást a

150 mg aliszkirenhez képest. Az idős és nagyon idős betegek egyaránt jól tolerálták mindhárom adagot.

A

Kontrollos klinikai vizsgálatokban kezelt betegekben nem írtak le az első adag alkalmazása után

 

nt

 

 

fellépő hipotóniát, illetve a pulzusszámra gyakorolt hatást. Túlzott mértékű hipotóniát nem gyakran

 

 

 

 

 

megsz

 

(0,1%) figyeltek meg aliszkiren monoterápiában részesülő, nem szövődményes hipertóniás

 

ű

betegekben. Hipotóniát szintén nem gyakran (<1%) figyeltek meg egyéb vérnyomáscsökkentő

 

 

gyógyszerrel történő kombinációs kezelés mellett. A kezelés leállításakor a vérnyomás fokozatosan,

 

 

néhány hét alatt visszatért a kiindulási értékre, és nincs bizonyíték a vérnyomás vagy a PRA

 

 

 

tekintetében fellépő „rebound” hatásra.

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

Egy 820, iszkémiás balkamra diszfunkcióban szenvedő beteg bevonásával végzett, 36 hétig tartó

 

 

vizsgálatban a háttérkezeléshez adott aliszkiren mellett a balkamra végszisztolés térfogatával mért

 

 

ventricularis remodellingben nem mutattak ki változást a placebóhoz képest.

 

 

 

A cardiovascularis halál, a szívelégtelenség miatt szükségessé váló hospitalizáció, az ismétlődő

 

 

szívroham, a stroke és a hirtelen halál miatti újraélesztés kombinált aránya hasonló volt az aliszkiren-

 

 

és a placebo-csoportban. Az aliszkirent kapó betegeknél azonban szignifikánsan magasabb volt a

 

 

hyperkalaemia, a hipotónia és a renalis diszfunkció aránya a placebo-csoporthoz képest.

 

 

 

Az aliszkiren cardiovascularis és/vagy renalis kedvező hatását egy kettős-vak, placebo-kontrollos

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

randomizált vizsgálatban, 8606, 2-es típusú diabetesben éshozatalikrónikus vesebetegségben szenvedő

 

 

(proteinuria és/vagy GFR <60 ml/perc/1,73 m2 által igazolt), olyan betegnél értékelték, akiknek vagy

 

 

volt szív- és érrendszeri betegségük, vagy nem. A vizsgálat megkezdésekor a legtöbb beteg artériás

 

 

vérnyomása jól be volt állítva. Az elsődleges kompozit végpontot a cardiovascularis és a renalis

 

 

szövődmények alkották.

 

 

 

 

 

Ebben a vizsgálatban a 300 mg aliszkirent hasonlították össze a placebóval, amikor azzal vagy egy

 

 

angiotenzin-konvertáló enzim inhibitort vagy egy angiotenzin-receptor blokkolót tartalmazó

 

 

 

gyógyszerkészítmény(NYHA III–IV. stádium) egy epizódja miatt hospitalizált, olyan csökkent ejekciós frakciójú betegnél,

 

 

hagyományos kezelést egészítettek ki. A vizsgálatot idő előtt befejezték, mert nem volt valószínű, hogy a résztvevőknek előnyük származott volna az aliszkiren alkalmazásából. A végső vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy az elsődleges végpont relatív hazárdja 1,097 volt, és a placebo esetén volt kedvezőbb (95,4%-os konfidencia intervallum: 0,987, 1,218, 2-oldalas p = 0,0787). Emellett az aliszkirennél a placebóhoz viszonyítva a nemkívánatos események magasabb előfordulási gyakoriságát észlelték ((38,2% versus 30,3%). Különösképpen emelkedett volt a veseműködési zavar (14,5% versus 12,4%), a hiperkalémia (39,1% versus 29,0%), a hipotóniával összefüggő események (19,9% versus 16,3%) és a megítélt stroke végpontok (3,4% versus 2,7%) előfordulási gyakorisága. A stroke megnövekedett előfordulási gyakorisága nagyobb volt a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatban a szokásos kezeléshez hozzáadott 150 mg aliszkirent (ha tolerálták, 300 mg-ra emelték) értékelték 1639, a heveny szívelégtelenség

akik a vizsgálat megkezdésekor hemodinamikailag stabilak voltak. Az elsődleges végpont a cardiovascularis halálozás vagy a szívelégtelenség miatti, 6 hónapon belüli ismételt hospitalizáció volt. A másodlagos végpontokat 12 hónapon belül értékelték.

A

A vizsgálat nem mutatta az aliszkiren előnyös hatását, ha azt a heveny szívelégtelenség standard

 

 

kezelésének kiegészítéseként adták, és a diabetes mellitusos betegeknél a cardiovascularis események

 

 

fokozott kockázatát jelezte. A vizsgálati eredmények az aliszkiren nem szignifikáns hatását mutatták,

 

 

0,92-os relatív hazárd mellett (95%-os konfidencia intervallum: 0,76-1,12; p = 0,41, aliszkiren vs.

 

 

placebo). A teljes mortalitást illetően, a diabetes mellitus státusztól függően, 12 hónapon belül az

 

 

aliszkiren eltérő terápiás hatásairól számoltak be. A diabetes mellitusos betegek alcsoportjában a

 

 

relatív hazárd 1,64 volt, a placebo javára (95%-os konfidencia intervallum: 1,15-2,33), míg a nem

 

 

cukorbetegek alcsoportjában a relatív hazárd 0,69 volt, az aliszkiren javára (95%-os konfidencia

 

nt

intervallum: 0,50-0,94). Az interakcióra vonatkozó p-érték = 0,0003. Az aliszkiren csoportban a

 

 

 

hiperkalémia (20,9% versus 17,5%), a beszűkült veseműködés/veseelégtelenség (16,6% versus

 

 

 

 

megsz

 

12,1%) és a hipotónia (17,1% versus 12,6%) placebóhoz viszonyított emelkedett előfordulási

ű

gyakoriságát figyelték meg, és nagyobb volt a diabeteses betegeknél.

 

 

 

 

Az aliszkiren mortalitásra és cardiovascularis morbiditásra gyakorolt hatása jelenleg nem ismert.

 

 

 

engedélye

 

 

 

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az aliszkirenre vonatkozóan jelenleg nem állnak

 

 

rendelkezésre hosszútávú hatásossági adatok.

 

 

 

 

Szív-elektrofiziológia

 

 

 

 

Egy randomizált, kettős-vak, placebo- és aktív-kontrollos vizsgálatban hagyományos és Holter

 

 

EKG-vizsgálatok alapján nem számoltak be a QT-intervallumra gyakorolt hatásról.

 

 

 

Amlodipin

 

 

 

 

A Rasilamlo amlodipin összetevője gátolja a kalcium ionok membránon keresztül történő bejutását a

 

 

szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek

 

 

simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris

 

 

forgalomba

 

 

 

 

rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi. Kísérletihozataliadatok arra utalnak, hogy az

 

 

amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin receptorokhoz kötődik.

 

 

 

A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása függ az extracelluláris kalcium ezen

 

 

sejtekbe való, specifikus ioncsatornákon keresztül történő bejutásától.

 

 

 

 

Hipertóniás betegekben terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek

 

 

eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Krónikus adagolás esetén a vérnyomás

 

 

gyógyszerkészítményvizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás adagban adott amlodipin

 

 

csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása.

 

 

A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegekben korreláció mutatható ki.

Egészséges vesefunkciójú hipertóniás betegekben az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökkent a renális vaszkuláris rezisztencia, és nőtt a glomeruláris filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazma-átáramlás, a filtrációs frakció változása, illetve proteinuria jelentkezése nélkül.

Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemaker-ingerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a kardiális index, a dP/dt-re, a bal kamrai végdiasztolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt jelentős hatás nélkül. Hemodinamikai

alkalmazásához nem társult negatív inotrop hatás, még akkor sem, ha emberekben béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták.

Egészséges állatokban és emberekben az amlodipin nem befolyásolja a sinus csomó működését, illetve az atrioventrikuláris átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hipertóniás vagy anginás betegekben, nem észleltek az elektrokardiográfiás paraméterekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat.

A

Kimutatták, hogy az amlodipinnek a krónikus stabil anginában, vazospasztikus anginában és angiográfiával igazolt koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél kedvező klinikai hatása van.

Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

A kalciumcsatorna-blokkolókat, köztük az amlodipint is óvatosan kell alkalmazni a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mert azok növelhetik a jövőbeni kardiovaszkuláris események és mortalitás kockázatát.

Alkalmazása hipertóniás betegeknél

 

 

nt

 

 

 

Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT – a

 

 

 

 

megsz

 

szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű,

ű

randomizált, kettős-vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az

 

 

újabb kezeléseket: enyhe, közepesen súlyos hipertóniában a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25 mg

 

 

klórtalidon mellé elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

(kalciumcsatorna-blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló).

 

 

 

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hipertóniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan

 

 

4,9 évig. A betegeknek legalább még egy, koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt,

 

 

köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (>6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt)

 

 

vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es

 

 

típusú diabétesz (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint <35 mg/dl vagy <0,906 mmol/l

 

 

és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR):hozatali0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p=0,65. A

 

 

(11,6%), elektrokardiogrammal vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra hipertrófia

 

 

(20,9%), aktuális dohányzás (21,9%).

 

 

 

Az elsődleges kompozit végpontot a végzetes koszorúér-betegség vagy a nem végzetes myocardialis

 

 

infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú

 

 

 

forgalomba

 

 

 

másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága (egy kompozit kombinált

 

 

kardiovaszkuláris végpont összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a

 

 

klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p<0,001). Ugyanakkor az

 

 

összmortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú

 

 

kezelés között: RR: 0,96; 95%-os CI: [0,89-1,02] p=0,20.

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

gyógyszerkészítményalakulnak ki, és az egyensúlyi szintek körülbelül kétszer magasabbak, mint az első adag utániak.

 

 

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Rasilamlo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől esszenciális hipertóniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Aliszkiren

Felszívódás

Szájon át történő bevitelt követően az aliszkiren plazma csúcskoncentrációja 1-3 óra elteltével alakul ki. Az aliszkiren abszolút biohasznosulása megközelítőleg 2-3%. A magas zsírtartalmú ételek a Cmax-értékét 85%-kal, az AUC-értékét 70%-kal csökkentik. Dinamikus egyensúlyi állapotban az

alacsony zsírtartalmú ételek a Cmax-ot 76%-kal és az AUC0-tau-t 67%-kal csökkentik a hipertóniás betegeknél. Az egyensúlyi plazmakoncentrációk, napi egyszeri adagolást követően 5-7 napon belül

Transzporterek

A preklinikai vizsgálatokban azt találták, hogy az MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) volt az aliszkiren intestinalis felszívódásában és biliaris excretiójában érintett fő efflux-rendszer.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően az átlagos megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 135 liter, ami arra utal, hogy az aliszkiren nagymértékben megoszlik az extravaszkuláris térben. Az aliszkiren plazmafehérje-kötődése mérsékelt (47-51%) és a koncentrációtól független.

A

Biotranszformáció és elimináció

 

 

 

 

 

Az átlagos felezési idő körülbelül 40 óra (tartomány: 34-41 óra). Az aliszkiren elsősorban változatlan

 

 

formában, a széklettel ürül (78%). A teljes, orális adag körülbelül 1,4%-a metabolizálódik. A

 

nt

metabolizációért felelős enzim a CYP3A4. A szájon át bevitt adag körülbelül 0,6%-a a vizeletből

 

ű

nyerhető vissza. Intravénás alkalmazást követően a plazma clearance átlagos értéke körülbelül 9 l/óra.

Linearitás

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

Az aliszkiren expozíció az adag növelésével arányosnál nagyobb mértékben növekszik. A 75-600 mg

 

 

dózistartományban egyszeri adagolás után az adag 2-szeresre növelése az AUC ~2,3-szoros, a Cmax

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

~2,6-szoros növekedését eredményezi. Egyensúlyi állapotban a non-linearitás kifejezettebb lehet. A

 

 

linearitástól való eltérésért felelős mechanizmusok nem ismertek. Egy lehetséges mechanizmus a

 

 

transzporterek telítődése a felszívódás helyén, illetve a hepatobiliáris clearance útvonalán.

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

 

Harminckilenc, 6-17 éves, hipertóniás gyermek aliszkiren-kezelésének farmakokinetikai vizsgálatában

 

 

– melyben az aliszkirent granulátum formájában (3,125 mg/tabletta), naponta 2 mg/ttkg vagy

 

 

6 mg/ttkg adagban adták – a farmakokinetikai paraméterek hasonlók voltak a felnőttekéhez. A

 

 

vizsgálat eredményei nem utaltak arra, hogy a kor, a testtömeg vagy a nem bármilyen jelentős hatással

 

 

lenne az aliszkiren szisztémás expozíciójára (lásd 4.2 pont).

 

 

 

 

Egy humán szöveteken végzett in vitro MDR1 vizsgálat az MDR1 (P-gp-) transzporter-érés életkor- és

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

szövet-függő törvényszerűségre utal. Az mRNS-expresszióhozataliszintjének nagy (legfeljebb 600-szoros),

 

 

egyének közötti variabilitását figyelték meg. A hepaticus MDR1 mRNS-expresszió statisztikailag

 

 

szignifikánsan alacsonyabb volt a magzatokból, újszülöttekből és a legfeljebb 23 hónapos

 

 

 

csecsemőkből származó mintákban.

 

 

 

 

 

Az az életkor, amikor a transzporter-rendszer éretté válik, nem határozható meg. Az éretlen MDR1

 

 

(P-gp) rendszerrel rendelkező gyermekeknél fennáll a túlzott aliszkiren-expozíció lehetősége (lásd

 

 

fent a „Transzporterek” és a 4.2, 4.4 és 5.3 pontot).

 

 

 

 

gyógyszerkészítményAz amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%) metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká, a

 

 

Amlodipin

Felszívódás

Az amlodipin (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás becsült értéke 64-80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Eloszlás

Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő gyógyszer körülbelül 97,5%-ban kötődik plazmafehérjékhez hipertóniás betegekben.

Biotranszformáció és elimináció

kiindulási vegyület 10%-a és a metabolitok 60%-a választódik ki a vizeletben.

Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30-50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki.

Linearitás

Az amlodipin 5 mg és 10 mg közötti terápiás dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutat.

Aliszkiren/amlodipin

A Rasilamlo per os alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián időtartam az aliszkiren esetén 3 óra, az amlodipin esetén pedig 8 óra. A Rasilamlo felszívódásának sebessége és mértéke éhomra hasonló, mint a különálló monoterápiákként adott aliszkirené és amlodipiné. A Rasilamlo-val könnyű étkezést követően nem végeztek bioekvivalenca vizsgálatot.

A

Egy standard, nagy zsírtartalmú étellel és 300 mg/10 mg fix kombinációjú tablettával végzett, az étel

 

 

hatását értékelő vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az étel hasonló mértékben csökkentette a fix

 

nt

kombinációjú tablettában lévő aliszkiren felszívódásának a sebességét és annak mértékét, mint az

 

 

 

aliszkirennel végzett monoterápia esetén. A monoterápiában adott formulához hasonlóan, a

megsz

 

 

 

 

tápláléknak nincs hatása a fix kombinációjú tablettában lévő amlodipin farmakokinetikájára.

ű

Speciális betegcsoportok

 

 

 

 

Aliszkiren

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

Az aliszkiren nemtől, életkortól, testtömeg indextől és etnikai hovatartozástól függetlenül hatékony,

 

 

naponta egyszer alkalmazandó vérnyomáscsökkentő, felnőtt betegek számára.

 

 

 

Az AUC-értéke 50%-kal magasabb idősekben (>65 év), mint fiatal egyénekben. A nem, testsúly és

 

 

etnikai hovatartozás nem befolyásolja klinikailag releváns módon az aliszkiren farmakokinetikáját.

 

 

Az aliszkiren farmakokinetikáját vizsgálták különböző mértékben beszűkült vesefunkciójú

 

 

 

betegekben. Beszűkült vesefunkciójú betegek esetében az aliszkiren relatív Cmax- és AUC-értéke az

 

 

egészséges alanyokban mért értékek 0,8-2-szerese volt egyszeri adagolást követően és egyensúlyi

 

 

állapotban. Ezen megfigyelt változások azonban nem korreláltak a vesefunkció beszűkülésének

 

 

mértékével. Enyhe vagy közepesen súlyos mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek esetében nem

 

 

szükséges módosítani az aliszkiren kezdőadagját (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az aliszkiren nem javasolt a

 

 

 

forgalomba

 

 

 

súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (glomerulárishozatalifiltrációs ráta [GFR]

 

 

 

<30 ml/perc/1,73 m2).

 

 

 

 

Az aliszkiren farmakokinetikáját hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél

 

 

vizsgálták. Az aliszkiren egyszeri, szájon át adott 300 mg-os adagjának alkalmazása az aliszkiren

 

 

farmakokinetikájának nagyon kismértékű változásával járt (a Cmax 1,2-szeresnél kisebb változása, az

 

 

AUC legfeljebb 1,6-szeres emelkedése) a megfelelő egészséges egyénekhez képest. A hemodialízis

 

 

időzítése nem változtatta meg jelentősen az aliszkiren farmakokinetikáját az ESRD-ben szenvedő

 

 

gyógyszerkészítménya pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ebben a vizsgálatban résztvevő korcsoport

 

 

betegeknél. Ezért, amennyiben a hemodializist kapó, ESRD-ben szenvedő betegeknél az aliszkiren adását szükségesnek tartják, ezeknél a betegeknél a dózis módosítása nem indokolt. Az aliszkiren alkalmazása azonban nem javasolt súlyosan beszűkült vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.4 pont).

Beszűkült májfunkciójú betegek esetében — legyen az enyhe vagy akár súlyos mértékű —, az aliszkiren farmakokinetikája nem változott jelentősen. Ebből adódóan beszűkült májfunkciójú betegek esetében — legyen az enyhe vagy akár súlyos mértékű —, nem szükséges módosítani az aliszkiren kezdőadagját.

Amlodipin

A plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő az amlodipin esetén idős és fiatalabb alanyoknál hasonló. Az amlodipin-clearance csökkenő tendenciát mutat, ami idős betegeknél az AUC és az eliminációs felezési idő emelkedését eredményezi. Az AUC és az eliminációs felezési idő emelkedése

esetén a vártnak megfelelő volt (lásd 4.4 pont).

74 hipertóniás, naponta egyszeri vagy kétszeri, 1,25 mg és 20 mg közötti amlodopint kapó, 1-17 éves (34 beteg 6-12 éves, 28 beteg 13-17 éves) gyermeken végeztek populációs farmakokinetikai vizsgálatot. A 6-12 éves gyermekekben és a 13-17 éves serdülőkben a jellemző orális clearance (CL/F) 22,5 l/óra, illetve 27,4 l/óra volt a fiúkban, és 16,4 l/óra, illetve 21,3 l/óra volt a lányokban. Nagyfokú egyének közötti különbség volt megfigyelhető. A 6 évesnél fiatalabb gyermekektől kapott információ korlátozott.

Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesefunkció beszűkülése.
Az amlodipin beszűkült májfunkciójú betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A májelégtelenségben szenvedő betegekben az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Ezért a beszűkült májfunkciójú betegeknél elővigyázatosság szükséges.

A

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

 

 

 

nt

Aliszkiren

 

megsz

 

 

 

 

ű

A karcinogén potenciált egy 2 éves patkánykísérletben és egy, transzgenikus egereken végzett

 

 

6 hónapos vizsgálatban tanulmányozták. Karcinogén potenciált nem mutattak ki. 1500 mg/kg/nap

 

 

adag mellett patkányokban egy vastagbél-adenómát és egy cökum-adenokarcinómát írtak le, ami nem

 

 

 

engedélye

 

 

 

volt statisztikailag szignifikáns. Bár az aliszkiren ismert, irritációt okozó hatással rendelkezik, az

 

 

egészséges önkéntesek bevonásával végzett humán vizsgálatban a 300 mg-os adag mellett

 

 

 

megállapított biztonsági határértékek a 250 mg/kg/nap dózissal patkányokon végzett karcinogenitási

 

 

vizsgálatban mért értékek 9-11-szeresének felelnek meg a széklet koncentrációk, illetve 6-szorosának

 

 

a nyálkahártya koncentrációk alapján.

 

 

 

 

Az in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatokban az aliszkiren egyáltalán nem mutatott mutagén

 

 

potenciált. A vizsgálatok bakteriális és emlős sejtvonalakon végzett in vitro, valamint patkányokon

 

 

végzett in vivo vizsgálatokból álltak.

 

 

 

 

Az aliszkirennel végzett reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem mutattak ki embrio-foetalis

 

 

toxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot patkányokban 600 mg/kg/nap-ig, nyulakban

 

 

forgalomba

 

 

 

 

100 mg/kg/nap-ig terjedő adagok mellett. Nem figyeltek meghozatalia fertilitásra, a prenatális és posztnatális

 

 

fejlődésre gyakorolt hatásokat patkányokban 250 mg/kg/nap-ig terjedő adagok mellett. A

 

 

 

patkányokban, illetve nyulakban alkalmazott adagok a legnagyobb javasolt humán adag (300 mg)

 

 

melletti szisztémás expozíció 1-4-szeresét, illetve 1-5-szörösét eredményezték.

 

 

 

A biztonságossági farmakológiai vizsgálatok során nem figyeltek meg a központi idegrendszeri,

 

 

légzőszervi vagy kardiovaszkuláris funkciókra gyakorolt nemkívánatos hatást. Az állatokon végzett

 

 

ismételt dózistoxicitási vizsgálatok eredményei összhangban állnak az aliszkiren ismert, lokális

 

 

gyógyszerkészítménykésleltetett mortalitást figyeltek meg, és halálokot nem állapítottak meg.

 

 

 

 

irritációt okozó hatásával és várható farmakológiai hatásaival.

 

 

 

 

Fiatal állatokon végzett kísérletek

Egy 4 hétig tartó, ismételt dózistoxicitási vizsgálatot végeztek aliszkirennel fiatal patkányokon az ellés után 8 nappal, 30, 100 és 300 mg/kg/napi adagolással. Napi 100 mg/kg-os és 300 mg/kg-os dózisok mellett (egy 60 kg-os felnőtt beteget feltételezve, mg/m2 alapon ez a maximális javasolt humán dózis sorrendben 2,3-szerese és 6,8-szerese) magas akut mortalitást (órákon belül) és súlyos morbiditást figyeltek meg, halálokot nem állapítottak meg, és panaszok és prodromális tünetek nélkül alakult ki. A napi 100 mg/kg-os letális dózis és a napi 30 mg/kg-os, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level – NOAEL) aránya nem várt módon alacsony.

Egy másik, 8 hétig tartó, ismételt dózistoxicitási vizsgálatot végeztek aliszkirennel fiatal patkányokon az ellés után 14 nappal, 30, 100 és 300 mg/kg/napi adagolással. Napi 300 mg/kg-os dózis mellett (egy 60 kg-os felnőtt beteget feltételezve, mg/m2 alapon ez a maximális javasolt humán dózis 8,5-szerese)

A túlélő fiatal patkányoknál a viselkedésre vagy a reproduktív teljesítményre gyakorolt hatásokat nem figyeltek meg.

A 8 napos korú patkányoknál az aliszkiren plazma-expozíciója (AUC) napi 100 mg/kg-os dózis mellett majdnem 4-szer magasabb volt, mint a 14 napos patkányoknál. A 14 napos patkányoknál az aliszkiren plazma-expozíciója 85-szörös és 387-szeres tartományba eső módon volt magasabb, mint a 64 napos felnőtt patkányoknál.

Egy egyszeri dózisú vizsgálatot végeztek az ellés után 14, 21, 24, 28, 31 vagy 36 napos patkányokkal.

Sem mortalitást, sem jelentős toxicitást nem észleltek. A plazma-expozíció megközelítőleg 100-szor magasabb volt a 14 napos patkányoknál, és 3-szor magasabb volt a 21 napos patkányoknál, mint a felnőtt patkányoknál.

A

Egy mechanisztikus vizsgálatot végeztek patkányoknál az életkor, az aliszkiren-expozíció és az

 

 

MDR1- és OATP2-expresszió érése közötti összefüggés vizsgálatára. Az eredmények azt mutatták,

 

nt

hogy az aliszkiren-expozícióban bekövetkező fejlődési változások összefüggést mutattak a

 

 

 

ű

jejunumban, a májban, a vesékben és az agyban a transzporter-érés ontogenezisével.

 

megsz

 

 

 

 

 

 

Az aliszkiren farmakokinetikai tulajdonságait 8 – 28 napos patkányoknál, 3 mg/kg dózisban,

 

 

intravénásan adott aliszkiren után értékelték. Az aliszkiren-clearance életkorfüggő módon növekedett.

 

 

A clearance a 8 – 14 napos patkányoknál hasonló volt, de ezekben az életkorokban a clearance

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

megközelítőleg csak 23%-a volt a 21 napos patkányoknál észlelt clearance-nek, és 16%-a volt a

 

 

28 napos patkányoknál észlelt clearance-nek.

 

 

 

 

 

Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a túlzott aliszkiren-expozíciót (>400-szor magasabb a 8 napos

 

 

patkányoknál, mint a felnőtt patkányoknál), a magas akut toxicitást a fiatal patkányoknál az éretlen

 

 

MDR1 okozza, ami arra utal, hogy az éretlen MDR1-gyel bíró gyermekgyógyászati betegeknél fennáll

 

 

az aliszkiren fokozott expozíciójának lehetősége (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

 

 

 

Amlodipin

 

 

 

 

 

 

Az amlodipinre vonatkozó biztonságossági adatok klinikailag és nem klinikailag egyaránt kellően

 

 

megalapozottak.

forgalomba

hozatali

 

 

 

 

Reprodukciós toxicitás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását,

 

 

a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára

 

 

maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testsúly kg-ra vonatkoztatva.

 

 

 

Fertilitás károsodása

 

 

 

 

 

 

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt, maximálisan 10 mg javasolt humán

 

 

dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás

 

 

gyógyszerkészítményMutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem

 

 

előtt) nem volt termékenységre gyakorolt hatás. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számított koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, patkányoknál azonban nem.

mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

Rasilamlo

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy az aliszkiren és amlodipin kombinációt a patkányok jól tolerálták. A patkányokkal végzett 2 és 13 hetes per os toxicitási vizsgálatok eredményei megegyeztek azoknak az aliszkirennel és amlodipinnel végzett vizsgálatoknak az eredményeivel, amelyekben mindkét hatóanyagot önmagában adták. Nem észleltek olyan új toxicitást vagy a toxicitás súlyosságának fokozódását, ami valamelyik összetevővel összefüggött volna.

A

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Mikrokristályos cellulóz

Kroszpovidon

Povidon

Magnézium-sztearát

Vízmentes kolloid szilicium-dioxid

Bevonat

 

 

Hipromellóz

 

hozatali

6.2

Inkompatibilitások

 

Titán-dioxid (E171)

 

 

Makrogol

 

 

Talkum

 

 

Sárga vas-oxid (E172)

forgalomba

 

Nem értelmezhető.

 

 

 

6.3

Felhasználhatósági időtartam

 

PVC/PCTFE – Alu buborékcsomagolás:

 

18 hónap

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

PA/Alu/PVC – Alu buborékcsomagolás:

 

18 hónap

 

 

6.4

Különleges tárolási előírások

 

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében tárolandó.

 

 

nt

 

ű

engedélye

megsz

 

 

 

az eredeti csomagolásban

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/poliklórtrifluor-etilén (PCTFE) - Alu naptáros buborékcsomagolás: Az egységcsomagolás 14, 28, 56, 98 tablettát tartalmaz

A gyűjtőcsomagolás 280 tablettát tartalmaz (20 darab 14 tablettás csomagolás)

A

PVC/poliklórtrifluor-etilén (PCTFE) - Alu buborékcsomagolás:

 

 

 

Az egységcsomagolás 30, 90 tablettát tartalmaz

 

 

nt

Az adagokra bontható csomagolás (adagonként perforált buborékcsomagolás) 56×1 tablettát tartalmaz

 

 

 

Az adagokra bontható csomagolásokból (adagonként perforált buborékcsomagolás) álló

megsz

 

 

 

gyűjtőcsomagolás 98×1 tablettát tartalmaz (2 darab 49×1 tablettás csomagolás)

 

ű

PA/Alu/PVC – Alu naptáros buborékcsomagolás:

 

 

 

Az egységcsomagolás 14, 28, 56 tablettát tartalmaz

 

 

 

engedélye

 

 

 

A gyűjtőcsomagolás 98 tablettát (2 darab 49 tablettás csomagolás) és 280 tablettát tartalmaz (20 darab 14 tablettás csomagolás)

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés vagy hatáserősség kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

forgalomba

hozatali

 

Frimley Business Park

 

Camberley GU16 7SR

 

Nagy-Britannia

 

 

 

 

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/686/015-028

 

 

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

 

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

gyógyszerkészítmény

 

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. április 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

űnt megsz

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rasilamlo 300 mg/5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

300 mg aliszkiren (hemifumarát formájában) és 5 mg amlodipin (bezilát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

A

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

engedélye

 

Sötétsárga, konvex, ovális tabletta, metszett élekkel, az egyik oldalán „T11”, a másik oldalán „NVR” mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rasilamlo az esszenciális hipertónia kezelésére javallothozatalit olyan felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása az önmagában alkalmazott aliszkirennel vagy amlodipinnel nem állítható be megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Rasilamlo javasolt adagja naponta egy tabletta.

forgalomba

A vérnyomáscsökkentő hatás 1 héten belül manifesztálódik, és a hatás a 4. hét körül közel maximális. gyógyszerkészítményHa a vérnyomást 4-6 hetes kezelés után sem sikerül beállítani, akkor az adag maximum 300 mg

aliszkiren/10 mg amlodipin-re emelhető. A dózist egyénileg kell meghatározni, és a beteg klinikai válaszreakciója alapján kell módosítani.

A Rasilamlo-t lehet más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt adni, kivéve az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókkal vagy az angiotenzin II-receptor blokkolókkal (ARB) kombinációban történő alkalmazást a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy beszűkült veseműködésű betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása az aliszkiren vagy az amlodipin monoterápiával nincs megfelelően beállítva

A Rasilamlo 300 mg/5 mg az olyan betegeknek adható, akiknek a vérnyomása az önmagában adott 300 mg aliszkirennel vagy a Rasilamlo 150 mg/5 mg-mal nem állítható be megfelelően.

Azt a beteget, akinél csak valamelyik összetevővel kapcsolatban észlelhetők dóziskorlátozó mellékhatások, a hasonló vérnyomáscsökkenés elérése érdekében át lehet állítani az abból az

összetevőből kisebb dózist tartalmazó Rasilamlo-ra.

A fix kombinációra történő váltás előtt javasolt lehet a két összetevő mindegyikével elvégzett dózistitrálás. Ha az klinikailag indokolt, akkor a fent említett adagolással összhangban a monoterápiáról a fix kombinációra történő közvetlen átváltás mérlegelhető.

Speciális populációk

Beszűkült vesefunkció

Az enyhe és közepes mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek esetében nincs szükség a kezdőadag módosítására (GFR sorrendben 89-60 ml/perc/1,73 m2 és 59-30 ml/perc/1,73 m2, lásd 4.4 és 5.2 pont). A Rasilamlo nem javasolt a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (GFR

<30 ml/perc/1,73 m2).

A

Beszűkült májfunkció

 

 

 

 

nt

 

 

 

 

 

Enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin adagolásának javaslatát

 

 

 

 

 

 

megsz

 

nem állapították meg. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin

 

ű

farmakokinetikáját nem vizsgálták. Ezért a Rasilamlo beszűkült májfunkciójú betegeknek történő

 

 

adásakor elővigyázatosság szükséges.

engedélye

 

 

 

Idősek (65 év felettiek)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Rasilamlo-val korlátozott a tapasztalat, különösen a 75 éves és idősebb betegeknél. Ezért ezeknél a

 

 

betegeknél különös elővigyázatosság szükséges. Idős betegek esetében az aliszkiren javasolt kezdő

 

 

adagja 150 mg. Az adag 300 mg-ra történő emelésekor az idős betegek többségénél nem figyelhető

 

 

meg további, klinikailag jelentős mértékű vérnyomáscsökkenés.

 

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

 

kort már betöltött, de 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél (lásdhozatali4.3, 4.4, 5.2 és 5.3 pont).

 

 

 

A Rasilamlo biztonságosságát és hatásosságát és 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem

 

 

igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

 

 

 

 

Az aliszkiren potenciális, fokozott expozíciója miatti biztonságossági aggályok miatt a Rasilamlo

 

 

gyermekeknél a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig ellenjavallt, és nem alkalmazható 2 éves

 

 

Az alkalmazás módja

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát egészben, egy kevés vízzel kell lenyelni. A Rasilamlo-t

 

 

könnyű étkezés közben, naponta egyszer, lehetőség szerint mindennap azonos időpontban kell

 

 

bevenni. Gyümölcslével és/vagy növényi kivonatokat tartalmazó italokkal (beleértve a gyógynövény

 

 

teákat is) való egyidejű bevételét kerülni kell (lásd 4.5 pont).

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

4.3

Ellenjavallatok

 

 

 

 

 

 

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más

 

 

 

dihidropiridin-származékokkal szembeni túlérzékenység.

 

 

 

 

 

Kórtörténetben szereplő, aliszkirennel szemben kialakuló angioödéma.

 

 

 

 

Veleszületett vagy idiopátiás angioödéma.

 

 

 

 

 

A terhesség második és harmadik harmada (lásd 4.6 pont).

 

 

 

 

 

Az aliszkiren egyidejű alkalmazása a két nagyon erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitor

 

 

 

 

ciklosporinnal és itrakonazollal, valamint egyéb erős P-gp inhibitorokkal (pl. kinidin)

 

 

 

 

ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

 

 

 

 

 

 

A Rasilamlo egyidejű alkalmazása ACE-gátlóval vagy ARB-vel ellenjavallt diabetes

 

 

 

 

mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2)

 

 

 

(lásd 4.5 és 5.1 pont).

 

 

 

 

 

 

Súlyos hipotónia.

 

 

 

 

 

 

Sokk (beleértve a kardiogén sokkot is).

 

 

 

 

 

A balkamra kiáramlási pálya obstrukciója (pl. magas fokú aorta sztenózis).

 

 

 

 

Hemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut szívroham után.

 

 

 

 

 

Gyermekek a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig (lásd 4.2 és 5.3 pont).

 

 

 

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan óvatosságra van szükség, ha a Rasilamlo-t veseműködési zavar kialakulására hajlamosító betegségek fennállása, például hipovolémia (pl. vérvesztés, súlyos vagy elhúzódó hasmenés, elhúzódó hányás, stb.), szívbetegség, májbetegség, diabetes mellitus vagy vesebetegség esetén adják. A forgalomba hozatalt követően aliszkirent kapó, veszélyeztetett betegeknél akut veseelégtelenségről számoltak be, ami a kezelés felfüggesztésekor reverzíbilis volt. Amennyiben a veseelégtelenség bármilyen tünete fellép, az aliszkiren-kezelést azonnal fel kell függeszteni.
54
Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.
űnt A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)megsz
A hipotónia, syncope, stroke, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) előfordulását jelentették az ezekre hajlamos egyéneknél, különösen, ha az erre a
rendszerre ható gyógyszereket kombinálták (lásd 5.1 pont). A RAAS aliszkirenengedélyeés ACE-gátló vagy ARB kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt. Ha a kettős-blokád
kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Szívelégtelenség
A kalciumcsatorna-blokkolókat, köztük az amlodipint is óvatosan kell alkalmazni pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, mivel ezekhozatalifokozhatják a jövőbeli kardiovaszkuláris események és mortalitás kockázatát.
A szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincsenek az aliszkirenre vonatkozó kardiovaszkuláris mortalitási és morbiditási adatok (lásd 5.1 pont).
Az aliszkirent a furoszemiddel vagyforgalombaa toraszemiddel kezelt, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél
óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Tünetekkel kísért hipotónia kockázata
A Rasilamlo-kezelés megkezdése után tünetekkel kísért hipotónia fordulhat elő az alábbi esetekben:
a kifejezett volumenhiánnyal bíró betegeknél vagy a sóhiánnyal bíró betegeknél (pl. akik nagy
gyógyszerkészítménydózisban kapnak diuretikumot) vagy
az aliszkiren kombinált alkalmazásakor a RAAS-ra ható egyéb szerekkel.
A volumen- vagy sóhiányt a Rasilamlo alkalmazása előtt rendezni kell, vagy a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni. A nem szövődményes hipertóniás, Rasilamlo-val kezelt betegeknél a rövid ideig tartó, kontrollos vizsgálatokban a hipotónia előfordulási gyakorisága alacsony volt (0,2%).
Beszűkült vesefunkció
Klinikai vizsgálatokban az aliszkiren hatását nem tanulmányozták súlyos mértékben beszűkült vesefunkciójú hipertóniás betegekben (szérumkreatinin ≥150 μmol/l vagy 1,70 mg/dl nők esetében és ≥177 μmol/l vagy 2,00 mg/dl férfiak esetében és/vagy a GFR számított értéke <30 ml/perc/1,73 m2), illetve olyan betegekben, akik kórelőzményében dialízis, nefrózis szindróma vagy renovaszkuláris hipertónia szerepelt. A Rasilamlo a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknek (GFR
<30 ml/perc/1,73 m2) nem javasolt.
Csakúgy, mint minden vérnyomáscsökkentő gyógyszer esetén, az ischaemiás szívbetegségben vagy az ischaemiás cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél a vérnyomás túlzott mértékű esése myocardialis infarctust vagy stroke-ot eredményezhet.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános tudnivalók
Súlyos és tartós hasmenés esetén a Rasilamlo-kezelést le kell állítani (lásd 4.8 pont).

A

A

A forgalomba hozatalt követően az aliszkiren szedése során a szérum káliumszint emelkedését észlelték, és ezt még súlyosbíthatja a RAAS-ra ható más szerek vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) egyidejű alkalmazása. Amennyiben az egyidejű alkalmazás szükségesnek bizonyul, a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően, a veseműködés (beleértve a szérum elektrolitok) időszakos meghatározása javasolt.

Beszűkült májfunkció

 

 

 

 

nt

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az

 

 

 

AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Elővigyázatosság szükséges, ha

 

 

 

 

 

megsz

 

a Rasilamlo-t beszűkült májfunkciójú betegeknek adják (lásd 4.2 és 5.2 pont).

 

ű

Aorta- és mitrális-billentyű stenosis, obstruktív hipertrófiás cardiomyopathia

 

 

 

Más vazodilatátorokhoz hasonlóan különös elővigyázatosság indokolt az aorta- és mitrális stenosisban

 

 

vagy obstruktív hipertrófiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél.

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

A veseartéria szűkülete

 

 

 

 

 

Nem állnak rendelkezésre kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok a Rasilamlo

 

 

 

alkalmazásáról egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve a szoliter vese artériájának

 

 

szűkületében szenvedő betegek esetén. Mindazonáltal a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható

 

 

egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, fokozott a vesekárosodás kockázata, az akut veseelégtelenséget is

 

 

beleértve, ha a veseartéria-szűkületben szenvedő betegeket aliszkirennel kezelik. Ezért ezeknél a

 

 

betegeknél elővigyázatosság szükséges. Amennyiben veseelégtelenség alakul ki, a kezelést fel kell

 

 

függeszteni.

 

 

 

 

 

Anaphylaxiás reakciók és angioödéma

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

Az aliszkiren-kezelés alatt a forgalomba hozatalt követőenhozatalianaphylaxiás reakciókat figyeltek meg

 

 

(lásd 4.8 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, az

 

 

aliszkirennel kezelt betegeknél angioödémáról vagy angioödémára utaló tünetekről (az arc, az ajkak, a

 

 

garat és/vagy a nyelv feldagadásáról) számoltak be.

 

 

 

 

Számos ilyen beteg anamnaesisben angioödéma vagy angioödémára utaló tünetek szerepeltek,

 

 

amelyek néhány esetben olyan, más gyógyszerek alkalmazását követően következtek be, amelyek

 

 

angioödemát tudnak okozni, beleértve a RAAS-blokkolókat is (angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

vagy angiotenzin-receptor blokkolók) (lásd 4.8 pont).

 

 

 

 

A forgalomba hozatalt követően angioödémáról vagy angioödéma-szerű reakciókról számoltak be, amikor az aliszkirent ACE-gátlókkal és/vagy angiotenzin-receptor blokkolókkal adták egyidejűleg (lásd 4.8 pont).

A túlérzékenységre hajlamos betegeknél fokozott elővigyázatosság szükséges.

Az olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisben angioödéma szerepel, az aliszkiren-kezelés alatt magasabb lehet az angioödéma kialakulásának a kockázata (lásd 4.3 és 4.8 pont). Ezért elővigyázatosság szükséges, ha olyan betegeknek rendelnek aliszkirent, akiknek az anamnaesisében angioödéma szerepel, és az ilyen betegeket a kezelés alatt gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont), különösen a kezelés elején.

Ha anaphylaxiás reakció vagy angioödéma alakul ki, akkor a Rasilamlo adását azonnal fel kell függeszteni, megfelelő kezelést kell kezdeni, és a beteget a kialakult panaszok és tünetek teljes és tartós megszűnéséig monitorozni kell. A betegeknek meg kell mondani, hogy jelentsenek az orvosuknak minden, allergiás reakcióra utaló tünetet, különösen a nehézlégzést vagy nehezített nyelést, az arc, a végtagok, a szemek, az ajkak vagy a nyelv feldagadását. Ha a nyelv, a glottis vagy a larynx érintett, akkor adrenalint kell adni. Emellett a légutak átjárhatóságának fenntartásához szükséges intézkedéseket is meg kell tenni.

Gyermekek

Az aliszkiren egy P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát, és az éretlen P-gp gyógyszer-transzporter rendszerrel rendelkező gyermekeknél fennáll az aliszkiren fokozott expozíciójának lehetősége. Az az

életkor, amikor a transzporter-rendszer éretté válik, nem határozható meg (lásd 5.2 és 5.3 pont). Ezért a Rasilamlo gyermekeknél a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig ellenjavallt, és nem alkalmazható 2 éves kort már betöltött, de 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

A

Korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre az aliszkirenről egy 39, 6 éves kor

 

nt

feletti, de 18 évesnél fiatalabb hipertóniás gyermekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatból (lásd 4.8

 

ű

és 5.2 pont).

 

 

 

 

 

 

 

 

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

 

 

megsz

 

A Rasilamlo kölcsönhatásaira vonatkozó információk

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Rasilamlo és más gyógyszerek között interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ezért ebben a részben

 

olyan, más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokra vonatkozó információk kerülnek ismertetésre,

 

 

amelyek az egyes hatóanyagok esetén már ismertek.

 

 

 

 

 

Az aliszkiren és az amlodipin egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél egyik összetevő

 

 

dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai expozíciójában (AUC) és maximális

 

 

 

koncentrációjában (Cmax) sem okoz jelentős változásokat.

hozatali

 

 

 

 

Az aliszkiren kölcsönhatásaira vonatkozó információk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

-Erős P-gp inhibitorok

Egy egészséges egyéneken végzett, egyadagos gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat azt mutatta, hogy a

ciklosporin (200 és 600 mg) 75 mg aliszkiren Cmax-át körülbelül a 2,5-szeresére és az AUC-jét körülbelül 5-szörösére emelte. Az emelkedés mértéke nagyobb aliszkiren dózisok alkalmazása esetén

magasabb lehet. Egészséges egyéneknél az itrakonazol (100 mg) az aliszkiren (150 mg) AUC-jét 6,5-szeresére, Cmax-át 5,8-szeresére emelte. Ezért az aliszkiren és az erős P-gp inhibitorok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Nem javasolt (lásd 4.2 pont)

 

-

Gyümölcslé és növényi kivonatokat tartalmazó italok

 

 

forgalomba

A gyümölcslevek aliszkirennel történő együttadása az aliszkiren AUC- és Cmax-értékének csökkenését

eredményezte. A grépfrútlé 150 mg aliszkirennel történő együttadása az aliszkiren AUC-értékének

61%-os csökkenését, 300 mg aliszkirennel történő együttadás az aliszkiren AUC-értékének 38%-os

csökkenését eredményezte. A narancs- vagy az almalé 150 mg aliszkirennel történő együttadása az

gyógyszerkészítmény

 

aliszkiren AUC-értékének sorrendben 62%-os, illetve 63%-os csökkenését eredményezte. Ez a csökkenés valószínűleg annak a következménye, hogy a gyümölcslevek összetevői gátolják a tápcsatornában az aliszkiren szerves anion transzporter polipeptid által mediált felvételét. A kezelés sikertelenségének kockázata miatt ezért a Rasilamlo bevételével egyidőben nem szabad gyümölcslevet fogyasztani. A növényi kivonatokat tartalmazó italoknak (beleértve a gyógynövény teákat is) az aliszkiren felszívódására gyakorolt hatását nem vizsgálták. A gyümölcsökben, zöldségekben és sok egyéb növényi készítményben azonban széles körben megtalálhatók az aliszkiren szerves anion transzporter polipeptid által mediált felvételét potenciálisan gátló vegyületek. Ezért a Rasilamlo bevételével egyidőben nem szabad növényi kivonatokat tartalmazó italokat fogyasztani.

A RAAS aliszkirennel, ARB-kkal vagy ACE-gátlókkal történő kettős blokádja

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nak ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotóniát, stroke-ot, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

A

Egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges

-

P-gp interakciók

 

Az aliszkirennel végzett preklinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a fő efflux-rendszer, ami az

 

aliszkiren tápcsatornából történő felszívódásában és epével való kiválasztásában közreműködik, az

 

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) (lásd 5.2 pont). Egy klinikai vizsgálatban a P-gp induktor rifampicin az

 

aliszkiren biohasznosulását körülbelül 50%-kal csökkentette. Egyéb P-gp induktorok (lyukaslevelű

 

orbáncfű) csökkenthetik az aliszkiren biohasznosulását. Bár az aliszkiren esetében ezt nem vizsgálták,

 

de ismeretes, hogy a P-gp különféle szubsztrátok szöveti felvételét is szabályozza, és a P-gp

nt

inhibitorok növelhetik a szövet/plazma koncentráció-arányokat. Ezért a P-gp inhibitorok nagyobb

ű

mértékben emelhetik a szöveti, mint a plazmaszinteket. A P-gp helyen kialakuló

gyógyszerkölcsönhatások lehetősége vélhetően e transzporter gátlása mértékének a függvénye.

-Közepes erősségű P-gp inhibitorok

A ketokonazol (200 mg) vagy a verapamil (240 mg) aliszkirennel (300 mg) történő egyidejű

megsz

 

engedélye

 

alkalmazása az aliszkiren AUC-értékének sorrendben 76%-os vagy 97%-os emelkedését

 

eredményezte. Az aliszkiren plazmaszintjének ketokonazol vagy verapamil jelenlétében történő

megváltozása várhatóan abba a tartományba esik, amit az aliszkiren dózisának kétszeresére történő emelésével lehetne elérni. A kontrollos klinikai vizsgálatok során az aliszkiren legfeljebb 600 mg-os adagig, vagy a legmagasabb javasolt terápiás adag kétszereséig jól tolerálhatónak bizonyult.

Preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az aliszkiren és a ketokonazol egyidejű alkalmazása fokozza az aliszkiren tápcsatornából történő felszívódását, és csökkenti az epével történő kiválasztódását. Ezért óvatosság szükséges, ha az aliszkirent ketokonazollal, verapamillal vagy egyéb közepes erősségű P-gp inhibitorral (klaritromicin, telitromicin, eritromicin, amiodaron) egyidejűleg alkalmazzák.

-

A szérum káliumszintre ható gyógyszerek

A RAAS-ra ható más szerekkel, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkelhozatalivagy a szérum káliumszintet

növelő szerekkel (pl. kálium-megtakarító vízhajtók, káliumpótlók, káliumot tartalmazó sópótlók,

heparin) történő egyidejű alkalmazása a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Amennyiben a

szérum káliumszintet befolyásoló más szerrel történő egyidejű gyógyszeres kezelést

nélkülözhetetlennek tartják, elővigyázatosság javasolt.javasolt (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

 

forgalomba

-

Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok)

Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerekhez hasonlóan, az NSAID-ok csökkenthetik az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatását. Egyes, beszűkült vesefunkciójú betegeknél (dehidrált vagy idős betegek) az NSAID-okkal egyidejűleg adott aliszkiren a veseműködés további romlását eredményezheti, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget is, ami rendszerint reverzíbilis. Ezért az aliszkiren és egy NSAID kombinációja elővigyázatosságot igényel, különösen idős betegeknél.

gyógyszerkészítményintramuscularisan vagy intravénásan alkalmazott furoszemidre gyakorolt hatását nem vizsgálták). A szívelégtelenségben szenvedő betegeknek egyidejűleg adott furoszemid (60 mg/nap) és aliszkiren

- Furoszemid és toraszemid

Az aliszkiren és a furoszemid egyidejű per os alkalmazásának nem volt hatása az aliszkiren farmakokinetikájára, de a furoszemid-expozíciót 20-30%-kal csökkentette (az aliszkirennek az

(300 mg/nap) többszöri adagját követően az első 4 óra során a vizelettel történő nátrium kiválasztás

31%-kal, a vizelet térfogat 24%-kal csökkent az önmagában adott furoszemidhez képest. A furoszemiddel és 300 mg aliszkirennel egyidejűleg kezelt betegek átlag testtömege (84,6 kg) nagyobb volt, mint a csak furoszemiddel kezelt betegek testtömege (83,4 kg). Napi 150 mg aliszkiren mellett kisebb változásokat észleltek a furoszemid farmakokinetikájában és hatásosságában.

A rendelkezésre álló klinikai adatok nem jelzik, hogy az aliszkirennnel történt egyidejű alkalmazást követően magasabb toraszemid dózisokat alkalmaztak. Ismert, hogy a toraszemid renalis excretióját a szerves anion transzporterek (OAT-k) mediálják. Az aliszkiren minimális mértékben választódik ki a renalis útvonalon keresztül, és a szájon át történő alkalmazást követően az aliszkiren dózisnak csak a 0,6%-a nyerhető vissza a vizeletből (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor mivel az aliszkirenről kimutatták, hogy a szerves anion transzporter polipeptid 1A2 (OATP1A2) szubsztrátja (lásd a szerves anion transzporter polipeptid (OATP) inhibitorokkal való kölcsönhatást), fennáll annak a lehetősége, hogy az aliszkiren a felszívódási folyamatra gyakorolt kölcsönhatással csökkenti a toraszemid plazma-expozíciót.

A

megsz

nt

 

Ezért az aliszkirennel és per os furoszemiddel vagy toraszemiddel egyaránt kezelt betegeknél a

ű

furoszemid, a toraszemid vagy az aliszkiren-kezelés elkezdésekor vagy módosításakor az extracelluláris folyadék térfogatváltozásainak és a volumen-túlterheléssel járó állapotok lehetséges kialakulásának elkerülése érdekében a furoszemid vagy a toraszemid hatásainak monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

-Warfarin

Az aliszkirennek a warfarin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem vizsgálták.

-Kölcsönhatások ételekkel

 

engedélye

Az (alacsony vagy magas zsírtartalmú) ételek bizonyítottan számottevő mértékben csökkentik az

hozatali

 

aliszkiren felszívódását (lásd 4.2 pont). A rendelkezésre álló klinikai adatok nem utalnak a különböző

típusú ételek és/vagy italok additív hatására, azonban az aliszkiren biohasznosulásának ezen additív

hatás miatt bekövetkező csökkenésének lehetőségét nem vizsgálták, ezért ezt nem lehet kizárni.

Kerülni kell az aliszkiren egyidejű bevételét gyümölcslével és/vagy növényi kivonatokat tartalmazó

italokkal, beleértve a gyógynövény teákat is.

Nincsenek kölcsönhatások

forgalomba

 

-

Az aliszkirennel végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban többek között az alábbi

 

vegyületeket tanulmányozták: acenokumarol, atenolol, celekoxib, pioglitazon, allopurinol,

 

izoszorbid-5-mononitrát és hidroklorotiazid. Kölcsönhatást nem mutattak ki.

-

Az aliszkiren egyidejű alkalmazása metforminnal (↓28%), amlodipinnel (↑29%) vagy

 

cimetidinnel (↑19%) az aliszkiren Cmax– vagy AUC-értékének 20-30%-os változását

gyógyszerkészítményvárhatóak a CYP450 izoenzimek gátlása vagy indukálása révén létrejövő kölcsönhatások. Ugyanakkor

 

eredményezte. Az atorvasztatinnal egyidejűleg alkalmazott aliszkiren dinamikus egyensúlyi

 

állapotban mért AUC- és Cmax-értéke 50%-kal nőtt. Az egyidejűleg adott aliszkiren nem

 

befolyásolta jelentősen az atorvasztatin, metformin vagy amlodipin farmakokinetikáját. Ebből

 

adódóan egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges módosítani az aliszkiren vagy ezen

 

gyógyszerek adagolását.

 

-

Az aliszkiren valamelyest csökkentheti a digoxin és a verapamil biohasznosulását.

-

CYP450 interakciók

 

Az aliszkiren nem gátolja a CYP450 izoenzimeket (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A). Az aliszkiren nem induktora a CYP3A4 enzimnek. Ezért az aliszkiren várhatóan nem befolyásolja az ezen enzimeket gátló, indukáló, illetve az ezen enzimek által metabolizált vegyületek szisztémás expozícióját. Az aliszkirent minimálisan metabolizálják a citokróm P450 enzimek. Ezért nem

a CYP3A4 inhibitorok gyakran hatással vannak a P-gp-re is. Ezért a P-gp-t is gátló CYP3A4 inhibitorokkal való egyidejű alkalmazás esetén fokozott aliszkiren-expozíció várható (a P-gp-re vonatkozó egyéb hivatkozásokat lásd a 4.5 pontban).

-P-gp szubsztrátok vagy gyenge inhibitorok

Atenolollal, digoxinnal, amlodipinnel és cimetidinnel jelentős interakciót nem észleltek. Amikor atorvasztatinnal (80 mg) együtt alkalmazták, az aliszkiren (300 mg) dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je és Cmax-a 50%-kal megemelkedett. Kísérleti állatokban kimutatták, hogy a P-gp jelentős mértékben meghatározza az aliszkiren biohasznosulását. Ennek megfelelően a P-gp induktorai

(orbáncfű, rifampicin) csökkenthetik az aliszkiren biohasznosulását.

A

-

Szerves anion transzporter polipeptid (OATP) inhibitorok

 

nt

A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az aliszkiren a szerves anion transzporter polipeptid

 

 

 

(OATP) inhibitorok szubsztrátja lehet. Ezért együttadásuk esetén fennáll az OATP inhibitorok és az

 

 

 

megsz

 

aliszkiren közötti kölcsönhatás lehetősége (lásd a gyümölcslevekkel kialakuló kölcsönhatást).

ű

Az amlodipin kölcsönhatásaira vonatkozó információk

Más gyógyszerek amlodipinre gyakorolt hatása

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

-CYP3A4-gátlók

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 gátlókkal (proteáz inhibitorok,engedélyeantifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű

alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

-

CYP3A4-induktorok

hozatali

CYP3A4-induktorokkal együtt alkalmazni.

A CYP3A4-induktorok amlodipinre kifejtett hatására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása alacsonyabb amlodipin plazmakoncentrációt eredményezhet. Az amlodipint óvatosan kell a

-Grépfrútlé

 

forgalomba

Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos

betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését

eredményezi.

 

- Dantrolén (infúzió)

 

gyógyszerkészítmény

 

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Az amlodipin más gyógyszerekre gyakorolt hatása

- Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatásai összeadódnak más antihipertenzív gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásaival.

- A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a 10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni.

Nincsenek kölcsönhatások

-A klinikai interakciós vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin, a warfarin vagy a ciklosporin farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A Rasilamlo-t rendelő orvosoknak a fogamzóképes nőkkel meg kell beszélniük a terhesség alatti potenciális kockázatokat. Tervezett terhesség előtt egy megfelelő alternatív kezelésre kell váltani, mivel a Rasilamlo nem alkalmazható az olyan nőknél, akik teherbe kívánnak esni.

Terhesség

 

 

 

 

 

nt

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat az aliszkiren tekintetében. Az aliszkiren nem bizonyult

 

 

 

teratogénnek patkányokban, illetve nyulakban (lásd 5.3 pont). Közvetlenül a RAAS-ra ható egyéb

 

 

 

 

 

 

megsz

 

vegyületek alkalmazása súlyos magzati malformációkkal és újszülöttkori halálozással járt. Mint

ű

minden, közvetlenül a RAAS-ra ható gyógyszert, az aliszkirent sem szabad alkalmazni a terhesség

 

 

első harmadában, valamint alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik harmadában

 

 

(lásd 4.3 pont).

 

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az amlodipin biztonságosságát humán terhesség esetében nem igazolták. Patkányokkal végzett

 

 

reprodukciós vizsgálatok nem igazoltak toxicitást, kivéve a javasolt maximális humán dózis

 

 

 

50-szeresénél magasabb adagok mellett az ellés időpontjának késését és az ellés időtartamának

 

 

megnyúlását (lásd 5.3 pont). Terhesség alatti alkalmazása csak akkor javasolt, ha nincs

 

 

 

biztonságosabb alternatíva, és ha az anya és a magzat számára maga a betegség nagyobb kockázatot

 

 

jelent.

 

hozatali

 

 

 

 

fejezni.

 

 

 

 

 

A Rasilamlo-t a terhesség első három hónapja alatt nem szabad alkalmazni. A Rasilamlo a terhesség

 

 

második és harmadik trimesztere alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

 

 

 

Ha a kezelés alatt terhességet mutatnak ki, akkor a Rasilamlo adását amilyen hamar csak lehet, be kell

 

 

Szoptatás

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem ismert, hogy az aliszkiren és/vagy az amlodipin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az aliszkiren

 

 

kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.

 

 

 

 

 

Mivel az aliszkiren és az amlodipin humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával

 

 

 

kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ/korlátozott mennyiségű

 

 

gyógyszerkészítménymellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont). Patkányok fertilitására maximum 250 mg/kg/nap aliszkiren

 

 

információ áll rendelkezésre, az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért szoptató nőknél a Rasilamlo alkalmazása nem javasolt.

A Rasilamlo alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A Rasilamlo alkalmazásával kapcsolatban nincsenek a fertilitásra vonatkozó klinikai adatok.

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzíbilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletekben a hímek termékenységére gyakorolt

dózisig nem volt hatással (lásd 5.3 pont).

61
Nem gyakori
Látászavar (beleértve a diplopiát is)am
Nagyon ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Hypertoniaam, perifériás neuropathiaam
Nem gyakori
Tremoram, dysgeusiaam, ájulásam, hypaesthesiaam, paraesthesiaam
kezdetén)am
Somnolenciaam, fejfájás (különösen a kezelés
Zavartságam
Insomniaam, hangulatváltozások (beleértve a szorongást is)am, depresszióam
Hyperglykaemiaam
Anaphylaxiás reakcióka, túlérzékenységi
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
űnt
A biztonságossági profil összefoglalásamegsz A Rasilamlo alább bemutatott biztonságossági profilja a Rasilamlo-val végzett klinikai vizsgálatokon,
valamint az egyes összetevők, az aliszkiren és az amlodipin ismert biztonságosságiengedélyeprofilján alapul. A Rasilamlo-val kapcsolatos biztonságossági információk a 75 éves és idősebb betegek esetén
korlátozottak.
A Rasilamlo okozta leggyakoribb mellékhatások a hipotónia és a perifériás ödéma. A Rasilamlo egyes
összetevőinek (aliszkiren és amlodipin) valamelyikével korábban jelentett és a táblázatos felsorolásában szereplő mellékhatások a Rasilamlo mellett is előfordulhatnak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása:hozatali
A mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb az első, és az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem
gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapíthatóforgalombameg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A Rasilamlo mellett vagy az egyik
vagy mindkét összetevőjével végzett monoterápia mellett megfigyelt mellékhatások az alábbi táblázatban szerepelnek. Azok a mellékhatások, melyeket a fix dózisú kombináció egynél több komponensénél is megfigyeltek, a legnagyobb gyakoriság szerint vannak feltüntetve az alábbi táblázatban.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyógyszerkészítményNagyon ritkaLeukopeniaam, thrombocytopeniaam
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka
reakcióka
Nagyon ritkaAllergiás reakciókam
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon ritka
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori
Ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Az amlodipin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, a reakciókészségük romolhat.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Gépjárművek vezetésekor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azt, hogy a Rasilamlo-kezelés kapcsán időnként előfordulhat szédülés vagy álmosság.

A

A

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Tinnitusam

 

 

 

 

 

Nem ismert

 

Vertigoa

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Szédülésa,am, palpitatióka,am, perifériás

 

 

 

 

 

 

ödémac,a,am*

 

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Myocardialis infarctusam, arrhythmia (beleértve a

 

 

 

 

 

bradycardiát, ventriculáris tachycardiát és a

 

nt

 

 

 

pitvarfibrillációt)am

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

 

Gyakori

 

Kipirulásam, hypotoniac,a,am

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Vasculitisam

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Dyspnoe a, am, rhinitisam, köhögésa,am

megsz

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Hasmenésa, hasi fájdalomam, hányingera,am

 

 

 

Nem gyakori

 

Hányása,am, dyspepsiaam, a széklethabitus változás

 

 

 

 

 

(beleértve a hasmenést és a székrekedést is)am,

 

 

 

 

 

szájszárazságam

 

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Pancreatitisam, gastritisam, gingiva hyperplasiaam

 

 

 

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

 

engedélye

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Hepatitisa,am, icterusa,am, emelkedett

 

 

 

 

 

 

májenzimszintek (elsősorban cholestasisra utal)am

 

 

 

Nem ismert

 

Májbetegséga,**, májelégtelenséga,***

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

hozatali

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

A bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCAR),

 

 

 

 

 

beleértve a Stevens-Johnson szindrómáta, a

 

 

 

 

 

toxicus epidermalis necrolysist (TEN)a, a

 

 

 

 

 

szájnyálkahártya reakciókata, kiütésa,am,

 

 

 

 

 

 

viszketésa,am, csalánkiütésa,am, alopeciaam,

 

 

 

 

 

purpuraam, a bőrszín elvesztéseam,

 

 

 

 

 

 

hyperhidrosisam, exanthemaam

 

 

 

 

Ritka

 

Angioödémaa, erythemaa

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

Nagyon ritka

 

Erythema multiformeam, exfoliativ dermatitisam,

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson szindrómaam, Quincke-ödémaam,

 

 

 

 

 

fotoszenzitivitásam

 

 

 

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

Gyakori

 

Arthralgiaa,am, bokaduzzanatam

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Myalgiaam, izomgörcsökam, hátfájásam

 

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Heveny veseelégtelenséga, beszűkült

 

 

 

 

 

 

veseműködésa, vizelési zavaram, nocturiaam,

 

 

 

 

 

gyakoribb vizeletürítésam

 

 

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Impotenciaam, gynaecomastiaam

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

 

 

A

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Fáradtságam

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalomam, gyengeségam, fájdalomam,

 

 

 

 

 

 

rossz közérzetam

 

 

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Hyperkalaemiaa

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Májenzimszint emelkedésa,

 

 

 

nt

 

 

 

testtömeg-növekedésam, testtömeg-csökkenésam

 

 

 

 

 

 

ű

 

Ritka

 

Hemoglobinszint csökkenésa, hematokrit-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

, a vér kreatininszintjének emelkedése

a

 

 

 

 

 

csökkenés

 

 

 

 

Nem ismert

 

Hyponatraemiaa

 

 

 

 

 

 

c Rasilamlo mellett megfigyelt mellékhatások;

 

 

 

 

megsz

 

 

a Aliszkiren monoterápia mellett megfigyelt mellékhatások;

 

engedélye

 

 

am Amlodipin monoterápia mellett megfigyelt mellékhatások;

 

 

 

 

 

 

 

* A perifériás ödéma az amlodipin ismert, dózisfüggő mellékhatása, és a forgalomba hozatalt

 

 

 

 

követően az aliszkiren-kezelés kapcsán is beszámoltak róla. A Rasilamlo kapcsán a klinikai

 

 

 

 

 

vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatás a perifériás ödéma volt, ami alacsonyabb vagy

 

 

 

 

azonos gyakorisággal jelentkezett, mint a megfelelő amlodipin dózis esetén, de magasabb

 

 

 

 

 

gyakorisággal, mint a megfelelő aliszkiren dózis esetén.

 

 

 

 

 

 

 

 

** Klinikai tünetekkel és jelentősebb májműködési zavar laboratóriumi bizonyítékaival járó

 

 

 

 

 

májbetegség izolált esetei.

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*** Ideeértve egy, a forgalomba hozatalt követően jelentett fulmináns májelégtelenség esetet, ahol

 

 

 

 

nem zárható ki az aliszkirennel való ok-okozati összefüggés.

 

 

 

 

 

 

 

Az egyes összetevőkre vonatkozó kiegészítő információk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

Az egyes összetevők valamelyikével korábban jelentett mellékhatások a Rasilamlo mellett még akkor

 

 

 

 

is előfordulhatnak, ha a klinikai vizsgálatok során nem észlelték azokat.

 

 

 

 

 

 

Aliszkiren

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakció és angioödéma fordultak elő az

 

 

 

 

 

aliszkiren-kezelés során.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kontrollos klinikai vizsgálatokban az aliszkiren-kezelés során ritkán fordult elő angioödéma és túlérzékenységi reakció, és gyakoriságuk hasonló volt, mint a placebo- vagy a komparátor kezelés mellett.

A forgalomba hozatalt követően angioödémás esetekről vagy angioödémára utaló tünetekről (az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadásáról) is beszámoltak. Számos ilyen beteg anamnaesisében angioödéma vagy angioödémára utaló tünetek szerepeltek, amelyek néhány esetben olyan, más gyógyszerek alkalmazását követően következtek be, amelyekről ismert, hogy angioödémát okoznak, beleértve a RAAS-blokkolókat is (ACE-gátlók vagy ARB-k).

A forgalomba hozatalt követően angioödémás esetekről vagy angioödéma-szerű reakciókról számoltak be, amikor az aliszkirent ACE-gátlókkal és/vagy angiotenzin-receptor blokkolókkal adták egyidejűleg.

A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxiás reakciókról is beszámoltak (lásd 4.4 pont).

Túlérzékenységi reakcióra/angioödémára utaló bármilyen tünet jelentkezése esetén (különös tekintettel a légzési vagy nyelési nehézségre, kiütésre, viszketésre, csalánkiütésre, illetve az arc, a végtagok, a szemek, az ajkak vagy a nyelv duzzanatára, szédülésre) a betegnek abba kell hagynia a kezelést, és értesítenie kell a kezelőorvosát (lásd 4.4 pont).

A

A forgalomba hozatalt követően beszámoltak arthralgiáról. Bizonyos esetekben ez túlérzékenységi reakció részeként lépett fel.

A forgalomba hozatalt követően veseműködési zavarról és heveny veseelégtelenség eseteiről számoltak be veszélyeztetett betegeknél (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

Kontrollos klinikai vizsgálatokban az aliszkiren alkalmazásához nem gyakran társult a standard

 

nt

laboratóriumi paraméterek klinikailag releváns változása. Hipertóniás betegek bevonásával végzett

 

 

 

klinikai vizsgálatokban az aliszkiren nem gyakorolt klinikailag számottevő hatást az összkoleszterin-,

 

 

 

 

 

megsz

 

HDL-koleszterin- (nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin), éhgyomri triglicerid-, éhgyomri cukor-

ű

vagy húgysavszintekre.

 

 

 

 

 

Hemoglobin és hematokrit: Megfigyelték a hemoglobin és a hematokrit kismértékű csökkenését

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

(átlagosan 0,05 mmol/l, illetve 0,16 térfogat-százalékos csökkenés). Egyetlen beteg esetében sem

 

 

kellett megszakítani a kezelést vérszegénység miatt. Ezt a hatást a RAAS-ra ható egyéb gyógyszerek,

 

 

így pl. az ACE-gátlók és az ARB-k kapcsán is leírták.

 

 

 

 

Szérum kálium: Az aliszkiren szedése során a szérum káliumszint emelkedését észlelték, és ezt még

 

 

súlyosbíthatja a RAAS-ra ható más szerek vagy az NSAID-ok egyidejű alkalmazása. Amennyiben az

 

 

egyidejű alkalmazás szükségesnek bizonyul, a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően, a

 

 

 

Egyéb RAAS-blokkolókhoz hasonlóan, a fejfájás gyakori hozatalinemkívánatos esemény az aliszkirennel

 

 

veseműködés (beleértve a szérum elektrolitok) időszakos meghatározása javasolt.

 

 

 

Gyermekek: A 39, 6-17 éves hipertóniás gyermek aliszkiren-kezelésének farmakokinetikai

 

 

 

vizsgálatából rendelkezésre álló korlátozott számú biztonságossági adat alapján a mellékhatások

 

 

gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél várhatóan hasonló a hipertóniás felnőtt betegekéhez.

 

 

kezelt gyermekeknél.

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amlodipin

 

 

 

 

 

Extrapyramidális szindróma kivételes eseteit jelentették.

 

 

 

 

Feltételezett mellékhatások bejelentése

 

 

 

 

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

 

 

gyógyszerkészítményAz amlodipinnel kapcsolatban rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nagyfokú túladagolás

 

 

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Rasilamlo túladagolásával nincs tapasztalat. Az aliszkiren és az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatásából adódóan a Rasilamlo túladagolás legvalószínűbb tünete az alacsony vérnyomás.

Az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatásából adódóan az aliszkiren túladagolás legvalószínűbb tünete az alacsony vérnyomás.

túlzott mértékű perifériás vazodilatációt és esetleg reflex tachycardiát okozhat. Az amlodipin kapcsán jelentős és valószínűleg tartós, akár a halálos kimenetelű sokkig fokozódó és azt is magában foglaló szisztémás hipotenzióról számoltak be.

Kezelés

Ha a Rasilamlo mellett tünetekkel kísért hipotónia alakul ki, akkor szupportív kezelést kell elkezdeni.

Az amlodipin túladagolás miatt kialakuló, klinikailag jelentős hipotónia aktív kardiovaszkuláris támogatást igényel, beleértve a kardiális és respiratorikus működés gyakori monitorozását, a végtagok felpolcolását, valamint a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének figyelését.

A

Az érfal tónusának és a vérnyomásnak a helyreállítását egy vazokonstriktor segítheti, feltéve, ha

 

nt

alkalmazása nem ellenjavallt. Az intravénás kalcium-glükonát hasznos lehet a kalciumcsatorna-blokád

 

ű

okozta hatások visszafordítására.

 

megsz

 

 

 

Bizonyos esetekben érdemes lehet gyomormosást végezni. Egészséges önkénteseknél az aktív szénnek

 

 

10 mg amlodipin adása után legfeljebb 2 órán belül történő alkalmazása bizonyítottan csökkenti az

 

 

amlodipin felszívódásának a sebességét.

 

 

 

engedélye

 

 

 

Mivel az amlodipin fehérjekötődése magas, valószínűleg a dialízis nem segít.

 

 

 

Egy, a hemodializált, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban az aliszkiren dialízis clearance-e alacsony volt (az orális clearance <2%-a). Ezért aliszkiren túladagolás esetén a dialízis nem megfelelő kezelés.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotensin rendszerre hatóhozatalikészítmények, renin-inhibitorok, ATC kód: C09XA53

A Rasilamlo két olyan vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmaz, amelyek az esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél kiegészítik egymás vérnyomásszabályozó hatását: az aliszkirent, ami a direkt renin-inhibitorok, valamint az amlodipint, ami a kalcium-antagonisták csoportjába tartozik.

gyógyszerkészítményRasilamlo

forgalomba

Az aliszkirennel és amlodipinnel végzett kombinált kezelés alkalmazása ennek a két gyógyszernek a vérnyomást szabályozó különböző, de komplementer rendszerekre gyakorolt hatásából ered. A kalciumcsatorna-blokkolók úgy hatnak, hogy megakadályozzák a kalciumnak az érfalban lévő vaszkuláris simaizomsejtekbe történő beáramlását, meggátolva így a simaizomsejtek kontrakcióját és a vazokonstrikciót. A renin-inhibitorok gátolják a renin enzimatikus aktivitását, ezáltal gátolják az angiotenzin-II, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) fő effektor molekulájának a képződését. Az angiotenzin-II vazokonstrikciót, valamint nátrium és víz reabszorpciót okoz. Így az amlodipin közvetlenül gátolja a vazokonstrikciót és csökkenti a vaszkuláris rezisztenciát, míg az aliszkiren az angiotenzin-II termelés szabályozásával szintén gátolni tudja a vazokonstrikciót, de ezen felül a víz- és nátriumegyensúlyt a normotenzív állapotokhoz szükséges szintek irányába tolja el. Az aliszkirennek és az amlodipinnek erre a két centrális, vérnyomás-szabályozó tényezőre (vazokonstrikció és RAAS-mediálta hipertenzív hatások) gyakorolt kombinált hatása hatékonyabb vérnyomáscsökkentő hatást eredményez, mint ami a monoterápia esetén észlelhető.

A Rasilamlo-t számos aktív- és placebo-kontrollos vizsgálatban és hosszútávú vizsgálatokban vizsgálták, amelyekben összesen 5570, enyhe - közepesen súlyos hipertóniában szenvedő hipertóniás beteg vett részt (a diasztolés vérnyomás 90 Hgmm és 109 Hgmm közé esett).

Az olyan hipertóniás betegeknél, akiknek a vérnyomását az összetevőkkel végzett monoterápia nem

állítja be, a Rasilamlo napi egyszeri alkalmazása mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás dózisfüggő, klinikailag jelentős csökkenését biztosította.

Ha olyan betegeknek adják, akiknek a vérnyomását sem az aliszkiren, sem az amlodipin nem állította be megfelelően, a Rasilamlo egyhetes kezelés után nagyobb vérnyomáscsökkenést idéz elő, mint az összetevőkkel végzett monoterápiák, és négyhetes kezelés után közel maximális hatást ér el.

A

Egy, a 300 mg aliszkirennel végzett kezelésre nem megfelelően reagáló, 820 beteggel végzett,

 

 

randomizált vizsgálatban az aliszkiren/amlodipin 300 mg/10 mg kombináció 18,0/13,1 Hgmm-es

 

 

átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést idézett elő, ami statisztikailag szignifikánsan

 

nt

magasabb volt, mint a 300 mg-os aliszkiren monoterápia esetén észlelt. A 300 mg/5 mg-os

 

 

 

 

 

kombináció is statisztikailag szignifikánsan nagyobb vérnyomáscsökkenést idézett elő, mint a

 

 

 

 

 

 

megsz

 

300 mg-os aliszkiren monoterápia. Egy 584 betegből álló alcsoportban a 300 mg aliszkirenhez

ű

viszonyítva az aliszkiren/amlodipin kombináció a 300/5 mg-os és a 300/10 mg-os hatáserősségek

 

 

esetén sorrendben további 7,9/4,8 Hgmm-es és 11,7/7,7 Hgmm-es átlagos szisztolés/diasztolés

 

 

vérnyomáscsökkenést idézett elő (az alcsoportot olyan betegek alkotják, akiknél nem mértek kóros

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

eredményt, a definíció szerint a szisztolés vérnyomáskülönbség ≥10 Hgmm a vizsgálat megkezdésekor

 

vagy annak végpontján).

 

 

 

 

 

 

Egy, a 10 mg amlodipinnel végzett kezelésre nem megfelelően reagáló, 847 beteggel végzett,

 

 

randomizált vizsgálatban az aliszkiren/amlodipin 150 mg/10 mg és 300 mg/10 mg kombináció

 

 

sorrendben 11,0/9,0 Hgmm-es és 14,4/11,0 Hgmm-es átlagos szisztolés/diasztolés

 

 

 

vérnyomáscsökkenést idézett elő, ami statisztikailag magasabb volt, mint a 10 mg-os amlodipin

 

 

végpontján).

 

hozatali

 

 

 

 

monoterápia esetén észlelt. Egy 549 betegből álló alcsoportban a 10 mg amlodipinhez viszonyítva az

 

 

aliszkiren/amlodipin kombináció a 150/10 mg-os és a 300/10 mg-os hatáserősségek esetén sorrendben

 

 

további 4,0/2,2 Hgmm-es és 7,6/4,7 Hgmm-es átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést

 

 

idézett elő (az alcsoportot olyan betegek alkotják, akiknél nem mértek kóros eredményt, a definíció

 

 

szerint a szisztolés vérnyomáskülönbség ≥10 Hgmm a vizsgálat megkezdésekor vagy annak

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

Egy, az 5 mg amlodipinnel végzett kezelésre nem megfelelően reagáló, 545 beteggel végzett,

 

 

randomizált vizsgálatban az aliszkiren 150 mg/amlodipin 5 mg kombináció nagyobb

 

 

 

vérnyomáscsökkenést idézett elő, mint amit azoknál a betegeknél mértek, akik továbbra is az 5 mg

 

 

amlodipint kapták.

 

 

 

 

 

 

Egy 8 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú faktoriális

 

 

 

gyógyszerkészítményA Rasilamlo biztonságosságát legfeljebb 1 évig tartó vizsgálatokban értékelték.

 

 

 

vizsgálatban az 1688 randomizált, enyhe - közepesen súlyos magasvérnyomásban szenvedő betegnél a 150 mg/5 mg-tól 300 mg/10 mg-ig terjedő dózisokkal végzett Rasilamlo-kezelés dózisfüggő, klinikailag jelentős, sorrendben 20,6/14,0 Hgmm és 23,9/16,5 Hgmm közé eső átlagos vérnyomáscsökkenést (szisztolés/diasztolés) idézett elő, szemben a 300 mg aliszkiren esetén észlelt 15,4/10,2 Hgmm-rel, a 10 mg amlodipin esetén észlelt 21,0/13,8 Hgmm-rel és a placebo esetén észlelt 6,8/5,4 Hgmm-rel egy olyan betegpopulációban, amelyben az átlagos kiindulási vérnyomás 157,3/99,7 Hgmm volt. Ezek a placebóhoz és az aliszkirenhez képest minden dózis esetén statisztikailag szignifikánsak voltak. A kombináció mellett a vérnyomáscsökkenés a teljes, 24 órás adagolási intervallum alatt fennmaradt. Egy 1069 betegből álló alcsoportban a Rasilamlo

20,6/13,6 Hgmm és 24,2/17,3 Hgmm közé eső átlagos vérnyomáscsökkenést (szisztolés/diasztolés) idézett elő (olyan betegek alcsoportja, akiknél nem mértek kóros eredményt, a definíció szerint a szisztolés vérnyomáskülönbség ≥10 Hgmm a vizsgálat megkezdésekor vagy annak végpontján).

A Rasilamlo-nak az összmortalitásra és a kardiovaszkuláris mortalitásra, valamint a kardiovaszkuláris morbiditásra és a célszerv-károsodásra gyakorolt hatása jelenleg nem ismert.

A

A Rasilamlo-t a befejezett klinikai vizsgálatokban több mint 2800 betegnek adták, köztük

 

 

 

372 betegnek egy éven át vagy tovább. A maximum 300 mg/10 mg dózisban adott Rasilamlo-val

 

 

végzett kezelés esetén a nemkívánatos események összesített incidenciája a monoterápiában adott

 

 

összetevők esetén észlelthez hasonló volt. A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nem

 

 

mutatott semmilyen összefüggést a nemmel, az életkorral, a testtömeg-indexszel, a rasszal vagy az

 

 

etnikai hovatartozással. Nem volt olyan új mellékhatás, ami az ismerten az egyes monoterápiákhoz

 

 

kapcsolódók mellett specifikusan a Rasilamlo esetén jelentkezett volna. Egy kettős-vak, randomizált,

 

 

placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben 1688, enyhe vagy közepesen súlyos hipertóniában

 

nt

szenvedő beteg vett részt, a kezelés nemkívánatos klinikai esemény miatt történő abbahagyása a

 

ű

Rasilamlo-val kezelt betegek 1,7%-ánál, míg a placebót kapó betegek 1,5%-ánál fordult elő.

 

megsz

 

Aliszkiren

 

 

 

 

 

 

Az aliszkiren a humán renin orálisan aktív, nem-peptid típusú, hatásos és szelektív, direkt inhibitora.

 

 

 

engedélye

 

 

 

A renin nevű enzim gátlása révén az aliszkiren a RAAS-t az aktiváció pontján gátolja,

 

 

 

megakadályozva az angiotenzinogén átalakulását angiotenzin-I-gyé, és csökkentve az angiotenzin-I és

 

 

angiotenzin-II szintjeit. Míg a RAAS-t gátló egyéb gyógyszerek (ACE-gátlók és

 

 

 

angiotenzin-II-receptor blokkolók [ARB]) a plazma renin aktivitás (PRA) kompenzatórikus

 

 

 

fokozódását okozzák, az aliszkiren-kezelés hatására hipertóniás betegekben körülbelül 50-80%-kal

 

 

csökken a PRA. Hasonló csökkenést írtak le, amikor az aliszkirent egyéb vérnyomáscsökkentő

 

 

gyógyszerekkel kombinációban alkalmazták. Jelenleg nem ismert a PRA-ra gyakorolt hatás

 

 

 

dózisintervallum alatt (a terápiás előnyt a hajnali órákbanhozataliis fenntartva). A 300 mg-os adag mellett a

 

 

eltéréseinek klinikai vonatkozása.

 

 

 

 

Hipertónia

 

 

 

 

Hipertóniás betegekben az aliszkiren napi egyszeri 150 mg, illetve 300 mg dózisban történő adagolása

 

 

mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás dózisfüggő csökkenését eredményezte a teljes 24 órás

 

 

forgalomba

 

 

 

 

diasztolés válasz tekintetében a csúcs/minimális koncentráció arány átlagos értéke 98%-ig terjedt.

 

 

Két hét elteltével a maximális vérnyomáscsökkentő hatás 85-90%-a figyelhető meg. A

 

 

 

vérnyomáscsökkentő hatás hosszú távú kezelés alatt is fennmaradt, és független volt az életkortól,

 

 

nemtől, testtömeg-indextől és etnikai hovatartozástól. Az aliszkiren hatását 1864 hatvanöt éves vagy

 

 

idősebb, illetve 426 hetvenöt éves vagy idősebb betegben vizsgálták.

 

 

 

 

Az aliszkiren monoterápiát értékelő vizsgálatok alapján az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatása

 

 

gyógyszerkészítményvagy a napi 5 mg vagy 10 mg ramiprilt 36 hétig adták, amit opcionálisan a 12. héten hidroklorotiazid-

 

 

hasonló, mint más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentőké, pl. ACE-gátlóké vagy ARB-ké. Vízhajtóval (hidroklorotiazid – HCT) összehasonlítva, 12 hetes kezelés során a 300 mg aliszkiren 17,0/12,3 Hgmm-rel, míg a 25 mg HCT 14,4/10,5 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást.

Kombinációs terápiát értékelő vizsgálatok állnak rendelkezésre, melyekben az aliszkirent a vizelethajtó hidroklorotiaziddal, illetve a béta-blokkoló atenolollal adták együtt. Ezen kombinációkat a betegek jól tolerálták. Az aliszkiren additív vérnyomáscsökkentő hatást idézett elő hidroklorotiaziddal együtt adva.

Az aliszkiren-alapú kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy 9 hónapig tartó, 901, idős (65 éves vagy idősebb), esszenciális szisztolés hipertóniában szenvedő beteggel végzett, „nem rosszabb, mint” típusú vizsgálatban a ramipril-alapú kezeléséhez hasonlították. A napi 150 mg vagy 300 mg aliszkirent

(12,5 mg vagy 25 mg) és a 22. héten amlodipin-kezeléssel (5 mg vagy 10 mg) egészítettek ki. A 12 hétig tartó időszak alatt az aliszkiren monoterápia a szisztolés/diasztolés vérnyomást a ramipril

esetén észlelt 11,6/3,6 Hgmm-hez képest 14,0/5,1 Hgmm-rel csökkentette, ami összhangban van azzal, hogy a választott adagok mellett az aliszkiren legalább olyan hatékony, mint a ramipril, és a különbség a szisztolés és a diasztolés vérnyomás esetén statisztikailag szignifikáns volt. A tolerabilitás mindkét terápiás karon hasonló volt, bár gyakrabban jelentettek köhögést a ramipril-, mint az aliszkiren-rezsim mellett (14,2%, illetve 4,4%), míg az aliszkiren-rezsim esetén a leggyakoribb nemkívánatos esemény a hasmenés volt (6,6%, illetve a ramipril-rezsim esetén 5,0%).

Egy 8 hétig tartó vizsgálatban 754, hipertóniában szenvedő, idős (≥65 éves) és nagyon idős (30%

≥75 éves) betegnél az aliszkiren 75 mg-os, 150 mg-os és 300 mg-os adagja statisztikailag szignifikáns, nagyobb mértékű vérnyomáscsökkenést (szisztolést és diasztolést egyaránt) idézett elő a placebóhoz képest. A 300 mg aliszkiren adása mellett nem mutattak ki további vérnyomáscsökkentő hatást a

150 mg aliszkirenhez képest. Az idős és nagyon idős betegek egyaránt jól tolerálták mindhárom adagot.

A

Kontrollos klinikai vizsgálatokban kezelt betegekben nem írtak le az első adag alkalmazása után

 

nt

 

 

fellépő hipotóniát, illetve a pulzusszámra gyakorolt hatást. Túlzott mértékű hipotóniát nem gyakran

 

 

 

 

 

megsz

 

(0,1%) figyeltek meg aliszkiren monoterápiában részesülő, nem szövődményes hipertóniás

 

ű

betegekben. Hipotóniát szintén nem gyakran (<1%) figyeltek meg egyéb vérnyomáscsökkentő

 

 

gyógyszerrel történő kombinációs kezelés mellett. A kezelés leállításakor a vérnyomás fokozatosan,

 

 

néhány hét alatt visszatért a kiindulási értékre, és nincs bizonyíték a vérnyomás vagy a PRA

 

 

 

tekintetében fellépő „rebound” hatásra.

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

Egy 820, iszkémiás balkamra diszfunkcióban szenvedő beteg bevonásával végzett, 36 hétig tartó

 

 

vizsgálatban a háttérkezeléshez adott aliszkiren mellett a balkamra végszisztolés térfogatával mért

 

 

ventricularis remodellingben nem mutattak ki változást a placebóhoz képest.

 

 

 

A cardiovascularis halál, a szívelégtelenség miatt szükségessé váló hospitalizáció, az ismétlődő

 

 

szívroham, a stroke és a hirtelen halál miatti újraélesztés kombinált aránya hasonló volt az aliszkiren-

 

 

és a placebo-csoportban. Az aliszkirent kapó betegeknél azonban szignifikánsan magasabb volt a

 

 

hyperkalaemia, a hipotónia és a renalis diszfunkció aránya a placebo-csoporthoz képest.

 

 

 

Az aliszkiren cardiovascularis és/vagy renalis kedvező hatását egy kettős-vak, placebo-kontrollos

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

randomizált vizsgálatban, 8606, 2-es típusú diabetesben éshozatalikrónikus vesebetegségben szenvedő

 

 

(proteinuria és/vagy GFR <60 ml/perc/1,73 m2 által igazolt), olyan betegnél értékelték, akiknek vagy

 

 

volt szív- és érrendszeri betegségük, vagy nem. A vizsgálat megkezdésekor a legtöbb beteg artériás

 

 

vérnyomása jól be volt állítva. Az elsődleges kompozit végpontot a cardiovascularis és a renalis

 

 

szövődmények alkották.

 

 

 

 

 

Ebben a vizsgálatban a 300 mg aliszkirent hasonlították össze a placebóval, amikor azzal vagy egy

 

 

angiotenzin-konvertáló enzim inhibitort vagy egy angiotenzin-receptor blokkolót tartalmazó

 

 

 

gyógyszerkészítmény(NYHA III–IV. stádium) egy epizódja miatt hospitalizált, olyan csökkent ejekciós frakciójú betegnél,

 

 

hagyományos kezelést egészítettek ki. A vizsgálatot idő előtt befejezték, mert nem volt valószínű, hogy a résztvevőknek előnyük származott volna az aliszkiren alkalmazásából. A végső vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy az elsődleges végpont relatív hazárdja 1,097 volt, és a placebo esetén volt kedvezőbb (95,4%-os konfidencia intervallum: 0,987, 1,218, 2-oldalas p = 0,0787). Emellett az aliszkirennél a placebóhoz viszonyítva a nemkívánatos események magasabb előfordulási gyakoriságát észlelték (38,2% versus 30,3%). Különösképpen emelkedett volt a veseműködési zavar (14,5% versus 12,4%), a hiperkalémia (39,1% versus 29,0%), a hipotóniával összefüggő események (19,9% versus 16,3%) és a megítélt stroke végpontok (3,4% versus 2,7%) előfordulási gyakorisága. A stroke megnövekedett előfordulási gyakorisága nagyobb volt a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatban a szokásos kezeléshez hozzáadott 150 mg aliszkirent (ha tolerálták, 300 mg-ra emelték) értékelték 1639, a heveny szívelégtelenség

akik a vizsgálat megkezdésekor hemodinamikailag stabilak voltak. Az elsődleges végpont a cardiovascularis halálozás vagy a szívelégtelenség miatti, 6 hónapon belüli ismételt hospitalizáció volt. A másodlagos végpontokat 12 hónapon belül értékelték.

A

A vizsgálat nem mutatta az aliszkiren előnyös hatását, ha azt a heveny szívelégtelenség standard

 

 

kezelésének kiegészítéseként adták, és a diabetes mellitusos betegeknél a cardiovascularis események

 

 

fokozott kockázatát jelezte. A vizsgálati eredmények az aliszkiren nem szignifikáns hatását mutatták,

 

 

0,92-os relatív hazárd mellett (95%-os konfidencia intervallum: 0,76-1,12; p = 0,41, aliszkiren vs.

 

 

placebo). A teljes mortalitást illetően, a diabetes mellitus státusztól függően, 12 hónapon belül az

 

 

aliszkiren eltérő terápiás hatásairól számoltak be. A diabetes mellitusos betegek alcsoportjában a

 

 

relatív hazárd 1,64 volt, a placebo javára (95%-os konfidencia intervallum: 1,15-2,33), míg a nem

 

 

cukorbetegek alcsoportjában a relatív hazárd 0,69 volt, az aliszkiren javára (95%-os konfidencia

 

nt

intervallum: 0,50-0,94). Az interakcióra vonatkozó p-érték = 0,0003. Az aliszkiren csoportban a

 

 

 

hiperkalémia (20,9% versus 17,5%), a beszűkült veseműködés/veseelégtelenség (16,6% versus

 

 

 

 

megsz

 

12,1%) és a hipotónia (17,1% versus 12,6%) placebóhoz viszonyított emelkedett előfordulási

ű

gyakoriságát figyelték meg, és nagyobb volt a diabeteses betegeknél.

 

 

 

 

Az aliszkiren mortalitásra és cardiovascularis morbiditásra gyakorolt hatása jelenleg nem ismert.

 

 

 

engedélye

 

 

 

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az aliszkirenre vonatkozóan jelenleg nem állnak

 

 

rendelkezésre hosszútávú hatásossági adatok.

 

 

 

 

Szív-elektrofiziológia

 

 

 

 

Egy randomizált, kettős-vak, placebo- és aktív-kontrollos vizsgálatban hagyományos és Holter

 

 

EKG-vizsgálatok alapján nem számoltak be a QT-intervallumra gyakorolt hatásról.

 

 

 

Amlodipin

 

 

 

 

A Rasilamlo amlodipin összetevője gátolja a kalcium ionok membránon keresztül történő bejutását a

 

 

szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek

 

 

simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris

 

 

forgalomba

 

 

 

 

rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi. Kísérletihozataliadatok arra utalnak, hogy az

 

 

amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin receptorokhoz kötődik.

 

 

 

A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása függ az extracelluláris kalcium ezen

 

 

sejtekbe való, specifikus ioncsatornákon keresztül történő bejutásától.

 

 

 

 

Hipertóniás betegekben terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek

 

 

eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Krónikus adagolás esetén a vérnyomás

 

 

gyógyszerkészítményvizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás adagban adott amlodipin

 

 

csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása.

 

 

A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegekben korreláció mutatható ki.

Egészséges vesefunkciójú hipertóniás betegekben az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökkent a renális vaszkuláris rezisztencia, és nőtt a glomeruláris filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazma-átáramlás, a filtrációs frakció változása, illetve proteinuria jelentkezése nélkül.

Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemaker-ingerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a kardiális index, a dP/dt-re, a bal kamrai végdiasztolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt jelentős hatás nélkül. Hemodinamikai

alkalmazásához nem társult negatív inotrop hatás, még akkor sem, ha emberekben béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták.

Egészséges állatokban és emberekben az amlodipin nem befolyásolja a sinus csomó működését, illetve az atrioventrikuláris átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hipertóniás vagy anginás betegekben, nem észleltek az elektrokardiográfiás paraméterekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat.

A

Kimutatták, hogy az amlodipinnek a krónikus stabil anginában, vazospasztikus anginában és angiográfiával igazolt koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél kedvező klinikai hatása van.

Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

A kalciumcsatorna-blokkolókat, köztük az amlodipint is óvatosan kell alkalmazni a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mert azok növelhetik a jövőbeni kardiovaszkuláris események és mortalitás kockázatát.

Alkalmazása hipertóniás betegeknél

 

 

nt

 

 

 

Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT – a

 

 

 

 

megsz

 

szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű,

ű

randomizált, kettős-vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az

 

 

újabb kezeléseket: enyhe, közepesen súlyos hipertóniában a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25 mg

 

 

klórtalidon mellé elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

(kalciumcsatorna-blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló).

 

 

 

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hipertóniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan

 

 

4,9 évig. A betegeknek legalább még egy, koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt,

 

 

köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (>6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt)

 

 

vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es

 

 

típusú diabétesz (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint <35 mg/dl vagy <0,906 mmol/l

 

 

és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR):hozatali0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p=0,65. A

 

 

(11,6%), elektrokardiogrammal vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra hipertrófia

 

 

(20,9%), aktuális dohányzás (21,9%).

 

 

 

Az elsődleges kompozit végpontot a végzetes koszorúér-betegség vagy a nem végzetes myocardialis

 

 

infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú

 

 

 

forgalomba

 

 

 

másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága (egy kompozit kombinált

 

 

kardiovaszkuláris végpont összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a

 

 

klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p<0,001). Ugyanakkor az

 

 

összmortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú

 

 

kezelés között: RR: 0,96; 95%-os CI: [0,89-1,02] p=0,20.

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

gyógyszerkészítményalakulnak ki, és az egyensúlyi szintek körülbelül kétszer magasabbak, mint az első adag utániak.

 

 

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Rasilamlo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől esszenciális hipertóniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Aliszkiren

Felszívódás

Szájon át történő bevitelt követően az aliszkiren plazma csúcskoncentrációja 1-3 óra elteltével alakul ki. Az aliszkiren abszolút biohasznosulása megközelítőleg 2-3%. A magas zsírtartalmú ételek a Cmax-értékét 85%-kal, az AUC-értékét 70%-kal csökkentik. Dinamikus egyensúlyi állapotban az

alacsony zsírtartalmú ételek a Cmax-ot 76%-kal és az AUC0-tau-t 67%-kal csökkentik a hipertóniás betegeknél. Az egyensúlyi plazmakoncentrációk, napi egyszeri adagolást követően 5-7 napon belül

Transzporterek

A preklinikai vizsgálatokban azt találták, hogy az MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) volt az aliszkiren intestinalis felszívódásában és biliaris excretiójában érintett fő efflux-rendszer.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően az átlagos megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 135 liter, ami arra utal, hogy az aliszkiren nagymértékben megoszlik az extravaszkuláris térben. Az aliszkiren plazmafehérje-kötődése mérsékelt (47-51%) és a koncentrációtól független.

A

Biotranszformáció és elimináció

 

 

 

 

 

Az átlagos felezési idő körülbelül 40 óra (tartomány: 34-41 óra). Az aliszkiren elsősorban változatlan

 

 

formában, a széklettel ürül (78%). A teljes, orális adag körülbelül 1,4%-a metabolizálódik. A

 

nt

metabolizációért felelős enzim a CYP3A4. A szájon át bevitt adag körülbelül 0,6%-a a vizeletből

 

ű

nyerhető vissza. Intravénás alkalmazást követően a plazma clearance átlagos értéke körülbelül 9 l/óra.

Linearitás

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

Az aliszkiren expozíció az adag növelésével arányosnál nagyobb mértékben növekszik. A 75-600 mg

 

 

dózistartományban egyszeri adagolás után az adag 2-szeresre növelése az AUC ~2,3-szoros, a Cmax

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

~2,6-szoros növekedését eredményezi. Egyensúlyi állapotban a non-linearitás kifejezettebb lehet. A

 

 

linearitástól való eltérésért felelős mechanizmusok nem ismertek. Egy lehetséges mechanizmus a

 

 

transzporterek telítődése a felszívódás helyén, illetve a hepatobiliáris clearance útvonalán.

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

 

Harminckilenc, 6-17 éves, hipertóniás gyermek aliszkiren-kezelésének farmakokinetikai vizsgálatában

 

 

– melyben az aliszkirent granulátum formájában (3,125 mg/tabletta), naponta 2 mg/ttkg vagy

 

 

6 mg/ttkg adagban adták – a farmakokinetikai paraméterek hasonlók voltak a felnőttekéhez. A

 

 

vizsgálat eredményei nem utaltak arra, hogy a kor, a testtömeg vagy a nem bármilyen jelentős hatással

 

 

lenne az aliszkiren szisztémás expozíciójára (lásd 4.2 pont).

 

 

 

 

Egy humán szöveteken végzett in vitro MDR1 vizsgálat az MDR1 (P-gp-) transzporter-érés életkor- és

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

szövet-függő törvényszerűségre utal. Az mRNS-expresszióhozataliszintjének nagy (legfeljebb 600-szoros),

 

 

egyének közötti variabilitását figyelték meg. A hepaticus MDR1 mRNS-expresszió statisztikailag

 

 

szignifikánsan alacsonyabb volt a magzatokból, újszülöttekből és a legfeljebb 23 hónapos

 

 

 

csecsemőkből származó mintákban.

 

 

 

 

 

Az az életkor, amikor a transzporter-rendszer éretté válik, nem határozható meg. Az éretlen MDR1

 

 

(P-gp) rendszerrel rendelkező gyermekeknél fennáll a túlzott aliszkiren-expozíció lehetősége (lásd

 

 

fent a „Transzporterek” és a 4.2, 4.4 és 5.3 pontot).

 

 

 

 

gyógyszerkészítményAz amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%) metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká, a

 

 

Amlodipin

Felszívódás

Az amlodipin (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás becsült értéke 64-80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Eloszlás

Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő gyógyszer körülbelül 97,5%-ban kötődik plazmafehérjékhez hipertóniás betegekben.

Biotranszformáció és elimináció

kiindulási vegyület 10%-a és a metabolitok 60%-a választódik ki a vizeletben.

Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30-50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki.

Linearitás

Az amlodipin 5 mg és 10 mg közötti terápiás dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutat.

Aliszkiren/amlodipin

A Rasilamlo per os alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián időtartam az aliszkiren esetén 3 óra, az amlodipin esetén pedig 8 óra. A Rasilamlo felszívódásának sebessége és mértéke éhomra hasonló, mint a különálló monoterápiákként adott aliszkirené és amlodipiné. A Rasilamlo-val könnyű étkezést követően nem végeztek bioekvivalenca vizsgálatot.

A

Egy standard, nagy zsírtartalmú étellel és 300 mg/10 mg fix kombinációjú tablettával végzett, az étel

 

 

hatását értékelő vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az étel hasonló mértékben csökkentette a fix

 

nt

kombinációjú tablettában lévő aliszkiren felszívódásának a sebességét és annak mértékét, mint az

 

 

 

aliszkirennel végzett monoterápia esetén. A monoterápiában adott formulához hasonlóan, a

megsz

 

 

 

 

tápláléknak nincs hatása a fix kombinációjú tablettában lévő amlodipin farmakokinetikájára.

ű

Speciális betegcsoportok

 

 

 

 

Aliszkiren

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

Az aliszkiren nemtől, életkortól, testtömeg indextől és etnikai hovatartozástól függetlenül hatékony,

 

 

naponta egyszer alkalmazandó vérnyomáscsökkentő, felnőtt betegek számára.

 

 

 

Az AUC-értéke 50%-kal magasabb idősekben (>65 év), mint fiatal egyénekben. A nem, testsúly és

 

 

etnikai hovatartozás nem befolyásolja klinikailag releváns módon az aliszkiren farmakokinetikáját.

 

 

Az aliszkiren farmakokinetikáját vizsgálták különböző mértékben beszűkült vesefunkciójú

 

 

 

betegekben. Beszűkült vesefunkciójú betegek esetében az aliszkiren relatív Cmax- és AUC-értéke az

 

 

egészséges alanyokban mért értékek 0,8-2-szerese volt egyszeri adagolást követően és egyensúlyi

 

 

állapotban. Ezen megfigyelt változások azonban nem korreláltak a vesefunkció beszűkülésének

 

 

mértékével. Enyhe vagy közepesen súlyos mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek esetében nem

 

 

szükséges módosítani az aliszkiren kezdőadagját (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az aliszkiren nem javasolt a

 

 

 

forgalomba

 

 

 

súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (glomerulárishozatalifiltrációs ráta [GFR]

 

 

 

<30 ml/perc/1,73 m2).

 

 

 

 

Az aliszkiren farmakokinetikáját hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél

 

 

vizsgálták. Az aliszkiren egyszeri, szájon át adott 300 mg-os adagjának alkalmazása az aliszkiren

 

 

farmakokinetikájának nagyon kismértékű változásával járt (a Cmax 1,2-szeresnél kisebb változása, az

 

 

AUC legfeljebb 1,6-szeres emelkedése) a megfelelő egészséges egyénekhez képest. A hemodialízis

 

 

időzítése nem változtatta meg jelentősen az aliszkiren farmakokinetikáját az ESRD-ben szenvedő

 

 

gyógyszerkészítménya pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ebben a vizsgálatban résztvevő korcsoport

 

 

betegeknél. Ezért, amennyiben a hemodializist kapó, ESRD-ben szenvedő betegeknél az aliszkiren adását szükségesnek tartják, ezeknél a betegeknél a dózis módosítása nem indokolt. Az aliszkiren alkalmazása azonban nem javasolt súlyosan beszűkült vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.4 pont).

Beszűkült májfunkciójú betegek esetében — legyen az enyhe vagy akár súlyos mértékű —, az aliszkiren farmakokinetikája nem változott jelentősen. Ebből adódóan beszűkült májfunkciójú betegek esetében — legyen az enyhe vagy akár súlyos mértékű —, nem szükséges módosítani az aliszkiren kezdőadagját.

Amlodipin

A plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő az amlodipin esetén idős és fiatalabb alanyoknál hasonló. Az amlodipin-clearance csökkenő tendenciát mutat, ami idős betegeknél az AUC és az eliminációs felezési idő emelkedését eredményezi. Az AUC és az eliminációs felezési idő emelkedése

esetén a vártnak megfelelő volt (lásd 4.4 pont).

74 hipertóniás, naponta egyszeri vagy kétszeri, 1,25 mg és 20 mg közötti amlodopint kapó, 1-17 éves (34 beteg 6-12 éves, 28 beteg 13-17 éves) gyermeken végeztek populációs farmakokinetikai vizsgálatot. A 6-12 éves gyermekekben és a 13-17 éves serdülőkben a jellemző orális clearance (CL/F) 22,5 l/óra, illetve 27,4 l/óra volt a fiúkban, és 16,4 l/óra, illetve 21,3 l/óra volt a lányokban. Nagyfokú egyének közötti különbség volt megfigyelhető. A 6 évesnél fiatalabb gyermekektől kapott információ korlátozott.

Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesefunkció beszűkülése.
Az amlodipin beszűkült májfunkciójú betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A májelégtelenségben szenvedő betegekben az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Ezért a beszűkült májfunkciójú betegeknél elővigyázatosság szükséges.

A

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

 

 

 

nt

Aliszkiren

 

megsz

 

 

 

 

ű

A karcinogén potenciált egy 2 éves patkánykísérletben és egy, transzgenikus egereken végzett

 

 

6 hónapos vizsgálatban tanulmányozták. Karcinogén potenciált nem mutattak ki. 1500 mg/kg/nap

 

 

adag mellett patkányokban egy vastagbél-adenómát és egy cökum-adenokarcinómát írtak le, ami nem

 

 

 

engedélye

 

 

 

volt statisztikailag szignifikáns. Bár az aliszkiren ismert, irritációt okozó hatással rendelkezik, az

 

 

egészséges önkéntesek bevonásával végzett humán vizsgálatban a 300 mg-os adag mellett

 

 

 

megállapított biztonsági határértékek a 250 mg/kg/nap dózissal patkányokon végzett karcinogenitási

 

 

vizsgálatban mért értékek 9-11-szeresének felelnek meg a széklet koncentrációk, illetve 6-szorosának

 

 

a nyálkahártya koncentrációk alapján.

 

 

 

 

Az in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatokban az aliszkiren egyáltalán nem mutatott mutagén

 

 

100 mg/kg/nap-ig terjedő adagok mellett. Nem figyeltek meghozatalia fertilitásra, a prenatális és posztnatális

 

 

potenciált. A vizsgálatok bakteriális és emlős sejtvonalakon végzett in vitro, valamint patkányokon

 

 

végzett in vivo vizsgálatokból álltak.

 

 

 

 

Az aliszkirennel végzett reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem mutattak ki embrio-foetalis

 

 

toxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot patkányokban 600 mg/kg/nap-ig, nyulakban

 

 

forgalomba

 

 

 

 

fejlődésre gyakorolt hatásokat patkányokban 250 mg/kg/nap-ig terjedő adagok mellett. A

 

 

 

patkányokban, illetve nyulakban alkalmazott adagok a legnagyobb javasolt humán adag (300 mg)

 

 

melletti szisztémás expozíció 1-4-szeresét, illetve 1-5-szörösét eredményezték.

 

 

 

A biztonságossági farmakológiai vizsgálatok során nem figyeltek meg a központi idegrendszeri,

 

 

légzőszervi vagy kardiovaszkuláris funkciókra gyakorolt nemkívánatos hatást. Az állatokon végzett

 

 

ismételt dózistoxicitási vizsgálatok eredményei összhangban állnak az aliszkiren ismert, lokális

 

 

gyógyszerkészítménykésleltetett mortalitást figyeltek meg, és halálokot nem állapítottak meg.

 

 

 

 

irritációt okozó hatásával és várható farmakológiai hatásaival.

 

 

 

 

Fiatal állatokon végzett kísérletek

Egy 4 hétig tartó, ismételt dózistoxicitási vizsgálatot végeztek aliszkirennel fiatal patkányokon az ellés után 8 nappal, 30, 100 és 300 mg/kg/napi adagolással. Napi 100 mg/kg-os és 300 mg/kg-os dózisok mellett (egy 60 kg-os felnőtt beteget feltételezve, mg/m2 alapon ez a maximális javasolt humán dózis sorrendben 2,3-szerese és 6,8-szerese) magas akut mortalitást (órákon belül) és súlyos morbiditást figyeltek meg, halálokot nem állapítottak meg, és panaszok és prodromális tünetek nélkül alakult ki. A napi 100 mg/kg-os letális dózis és a napi 30 mg/kg-os, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level – NOAEL) aránya nem várt módon alacsony.

Egy másik, 8 hétig tartó, ismételt dózistoxicitási vizsgálatot végeztek aliszkirennel fiatal patkányokon az ellés után 14 nappal, 30, 100 és 300 mg/kg/napi adagolással. Napi 300 mg/kg-os dózis mellett (egy 60 kg-os felnőtt beteget feltételezve, mg/m2 alapon ez a maximális javasolt humán dózis 8,5-szerese)

A túlélő fiatal patkányoknál a viselkedésre vagy a reproduktív teljesítményre gyakorolt hatásokat nem figyeltek meg.

A 8 napos korú patkányoknál az aliszkiren plazma-expozíciója (AUC) napi 100 mg/kg-os dózis mellett majdnem 4-szer magasabb volt, mint a 14 napos patkányoknál. A 14 napos patkányoknál az aliszkiren plazma-expozíciója 85-szörös és 387-szeres tartományba eső módon volt magasabb, mint a 64 napos felnőtt patkányoknál.

Egy egyszeri dózisú vizsgálatot végeztek az ellés után 14, 21, 24, 28, 31 vagy 36 napos patkányokkal.

Sem mortalitást, sem jelentős toxicitást nem észleltek. A plazma-expozíció megközelítőleg 100-szor magasabb volt a 14 napos patkányoknál, és 3-szor magasabb volt a 21 napos patkányoknál, mint a felnőtt patkányoknál.

A

Egy mechanisztikus vizsgálatot végeztek patkányoknál az életkor, az aliszkiren-expozíció és az

 

 

MDR1- és OATP2-expresszió érése közötti összefüggés vizsgálatára. Az eredmények azt mutatták,

 

nt

hogy az aliszkiren-expozícióban bekövetkező fejlődési változások összefüggést mutattak a

 

 

 

ű

jejunumban, a májban, a vesékben és az agyban a transzporter-érés ontogenezisével.

 

megsz

 

 

 

 

 

 

Az aliszkiren farmakokinetikai tulajdonságait 8 – 28 napos patkányoknál, 3 mg/kg dózisban,

 

 

intravénásan adott aliszkiren után értékelték. Az aliszkiren-clearance életkorfüggő módon növekedett.

 

 

A clearance a 8 – 14 napos patkányoknál hasonló volt, de ezekben az életkorokban a clearance

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

megközelítőleg csak 23%-a volt a 21 napos patkányoknál észlelt clearance-nek, és 16%-a volt a

 

 

28 napos patkányoknál észlelt clearance-nek.

 

 

 

 

 

Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a túlzott aliszkiren-expozíciót (>400-szor magasabb a 8 napos

 

 

patkányoknál, mint a felnőtt patkányoknál), a magas akut toxicitást a fiatal patkányoknál az éretlen

 

 

MDR1 okozza, ami arra utal, hogy az éretlen MDR1-gyel bíró gyermekgyógyászati betegeknél fennáll

 

 

az aliszkiren fokozott expozíciójának lehetősége (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

 

 

 

Amlodipin

 

 

 

 

 

 

Az amlodipinre vonatkozó biztonságossági adatok klinikailag és nem klinikailag egyaránt kellően

 

 

megalapozottak.

forgalomba

hozatali

 

 

 

 

Reprodukciós toxicitás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását,

 

 

a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára

 

 

maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testsúly kg-ra vonatkoztatva.

 

 

 

Fertilitás károsodása

 

 

 

 

 

 

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt, maximálisan 10 mg javasolt humán

 

 

dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás

 

 

gyógyszerkészítményMutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem

 

 

előtt) nem volt termékenységre gyakorolt hatás. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számított koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, patkányoknál azonban nem.

mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

Rasilamlo

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy az aliszkiren és amlodipin kombinációt a patkányok jól tolerálták. A patkányokkal végzett 2 és 13 hetes per os toxicitási vizsgálatok eredményei megegyeztek azoknak az aliszkirennel és amlodipinnel végzett vizsgálatoknak az eredményeivel, amelyekben mindkét hatóanyagot önmagában adták. Nem észleltek olyan új toxicitást vagy a toxicitás súlyosságának fokozódását, ami valamelyik összetevővel összefüggött volna.

A

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Mikrokristályos cellulóz

Kroszpovidon

Povidon

Magnézium-sztearát

Vízmentes kolloid szilicium-dioxid

Bevonat

 

 

Hipromellóz

 

hozatali

6.2

Inkompatibilitások

 

Titán-dioxid (E171)

 

 

Makrogol

 

 

Talkum

 

 

Sárga vas-oxid (E172)

forgalomba

 

Nem értelmezhető.

 

 

 

6.3

Felhasználhatósági időtartam

 

PVC/PCTFE – Alu buborékcsomagolás:

 

18 hónap

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

PA/Alu/PVC – Alu buborékcsomagolás:

 

18 hónap

 

 

6.4

Különleges tárolási előírások

 

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében tárolandó.

 

 

nt

 

ű

engedélye

megsz

 

 

 

az eredeti csomagolásban

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/poliklórtrifluor-etilén (PCTFE) - Alu naptáros buborékcsomagolás: Az egységcsomagolás 14, 28, 56, 98 tablettát tartalmaz

A gyűjtőcsomagolás 280 tablettát tartalmaz (20 darab 14 tablettás csomagolás)

A

PVC/poliklórtrifluor-etilén (PCTFE) - Alu buborékcsomagolás:

 

 

 

Az egységcsomagolás 30, 90 tablettát tartalmaz

 

 

nt

Az adagokra bontható csomagolás (adagonként perforált buborékcsomagolás) 56×1 tablettát tartalmaz

 

 

 

Az adagokra bontható csomagolásokból (adagonként perforált buborékcsomagolás) álló

megsz

 

 

 

gyűjtőcsomagolás 98×1 tablettát tartalmaz (2 darab 49×1 tablettás csomagolás)

 

ű

PA/Alu/PVC – Alu naptáros buborékcsomagolás:

 

 

 

Az egységcsomagolás 14, 28, 56 tablettát tartalmaz

 

 

 

engedélye

 

 

 

A gyűjtőcsomagolás 98 tablettát (2 darab 49 tablettás csomagolás) és 280 tablettát tartalmaz (20 darab 14 tablettás csomagolás)

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés vagy hatáserősség kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

forgalomba

hozatali

 

Frimley Business Park

 

Camberley GU16 7SR

 

Nagy-Britannia

 

 

 

 

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/686/029-042

 

 

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

 

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

gyógyszerkészítmény

 

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. április 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

űnt megsz

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rasilamlo 300 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

300 mg aliszkiren (hemifumarát formájában) és 10 mg amlodipin (bezilát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

A

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

engedélye

 

Barnássárga, konvex, ovális tabletta, metszett élekkel, az egyik oldalán „T12”, a másik oldalán „NVR” mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rasilamlo az esszenciális hipertónia kezelésére javallothozatalit olyan felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása az önmagában alkalmazott aliszkirennel vagy amlodipinnel nem állítható be megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Rasilamlo javasolt adagja naponta egy tabletta.

forgalomba

A vérnyomáscsökkentő hatás 1 héten belül manifesztálódik, és a hatás a 4. hét körül közel maximális. gyógyszerkészítményHa a vérnyomást 4-6 hetes kezelés után sem sikerül beállítani, akkor az adag maximum 300 mg

aliszkiren/10 mg amlodipin-re emelhető. A dózist egyénileg kell meghatározni, és a beteg klinikai válaszreakciója alapján kell módosítani.

A Rasilamlo-t lehet más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt adni, kivéve az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókkal vagy az angiotenzin II-receptor blokkolókkal (ARB) kombinációban történő alkalmazást a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy beszűkült veseműködésű betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása az aliszkiren vagy az amlodipin monoterápiával nincs megfelelően beállítva

A Rasilamlo 300 mg/10 mg az olyan betegeknek adható, akiknek a vérnyomása az önmagában adott 300 mg aliszkirennel vagy 10 mg amlodipinnel, illetve a Rasilamlo 150 mg/10 mg-mal vagy a Rasilamlo 300 mg/5 mg-mal nem állítható be megfelelően.

Azt a beteget, akinél csak valamelyik összetevővel kapcsolatban észlelhetők dóziskorlátozó mellékhatások, a hasonló vérnyomáscsökkenés elérése érdekében át lehet állítani az abból az

összetevőből kisebb dózist tartalmazó Rasilamlo-ra.

A

A fix kombinációra történő váltás előtt javasolt lehet a két összetevő mindegyikével elvégzett dózistitrálás. Ha az klinikailag indokolt, akkor a fent említett adagolással összhangban a monoterápiáról a fix kombinációra történő közvetlen átváltás mérlegelhető.

Speciális populációk

 

 

 

 

 

 

Beszűkült vesefunkció

 

 

 

 

 

 

Az enyhe és közepes mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek esetében nincs szükség a kezdőadag

 

 

módosítására (GFR sorrendben 89-60 ml/perc/1,73 m2 és 59-30 ml/perc/1,73 m2, lásd 4.4 és 5.2 pont).

 

nt

A Rasilamlo nem javasolt a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (GFR

 

 

 

ű

<30 ml/perc/1,73 m2).

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

Beszűkült májfunkció

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin adagolásának javaslatát

 

 

nem állapították meg. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

farmakokinetikáját nem vizsgálták. Ezért a Rasilamlo beszűkült májfunkciójú betegeknek történő

 

 

adásakor elővigyázatosság szükséges.

 

 

 

 

 

Idősek (65 év felettiek)

 

 

 

 

 

 

A Rasilamlo-val korlátozott a tapasztalat, különösen a 75 éves és idősebb betegeknél. Ezért ezeknél a

 

 

betegeknél különös elővigyázatosság szükséges. Idős betegek esetében az aliszkiren javasolt kezdő

 

 

adagja 150 mg. Az adag 300 mg-ra történő emelésekor az idős betegek többségénél nem figyelhető

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

meg további, klinikailag jelentős mértékű vérnyomáscsökkenés.

 

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

 

 

A Rasilamlo biztonságosságát és hatásosságát és 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem

 

 

igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

Az aliszkiren potenciális, fokozott expozíciója miatti biztonságossági aggályok miatt a Rasilamlo

 

 

gyermekeknél a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig ellenjavallt, és nem alkalmazható 2 éves

 

 

kort már betöltött, de 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél (lásd 4.3, 4.4, 5.2 és 5.3 pont).

 

 

 

Az alkalmazás módja

 

 

 

 

 

 

Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát egészben, egy kevés vízzel kell lenyelni. A Rasilamlo-t

 

 

könnyű étkezés közben, naponta egyszer, lehetőség szerint mindennap azonos időpontban kell

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

 

 

bevenni. Gyümölcslével és/vagy növényi kivonatokat tartalmazó italokkal (beleértve a gyógynövény

 

 

teákat is) való egyidejű bevételét kerülni kell (lásd 4.5 pont).

 

 

 

 

4.3

Ellenjavallatok

 

 

 

 

 

 

 

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más

 

 

 

dihidropiridin-származékokkal szembeni túlérzékenység.

 

 

 

 

 

Kórtörténetben szereplő, aliszkirennel szemben kialakuló angioödéma.

 

 

 

 

Veleszületett vagy idiopátiás angioödéma.

 

 

 

 

 

 

A terhesség második és harmadik harmada (lásd 4.6 pont).

 

 

 

 

 

Az aliszkiren egyidejű alkalmazása a két nagyon erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitor

 

 

 

 

ciklosporinnal és itrakonazollal, valamint egyéb erős P-gp inhibitorokkal (pl. kinidin)

 

 

 

 

ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

 

 

 

 

 

 

 

A Rasilamlo egyidejű alkalmazása ACE-gátlóval vagy ARB-vel ellenjavallt diabetes

 

 

 

 

mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2)

 

 

 

(lásd 4.5 és 5.1 pont).

 

 

 

 

 

 

 

Súlyos hipotónia.

 

 

 

 

 

 

 

Sokk (beleértve a kardiogén sokkot is).

 

 

 

 

 

 

A balkamra kiáramlási pálya obstrukciója (pl. magas fokú aorta sztenózis).

 

 

 

 

Hemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut szívroham után.

 

 

 

 

 

Gyermekek a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig (lásd 4.2 és 5.3 pont).

 

 

 

79
Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.
űnt
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)megsz
A hipotónia, syncope, stroke, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) előfordulását jelentették az ezekre hajlamos egyéneknél,engedélyekülönösen, ha az erre a rendszerre ható gyógyszereket kombinálták (lásd 5.1 pont). A RAAS aliszkiren és ACE-gátló vagy ARB kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt. Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Szívelégtelenség
A kalciumcsatorna-blokkolókat, köztük az amlodipint is óvatosanhozatalikell alkalmazni pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, mivel ezek fokozhatják a jövőbeli kardiovaszkuláris események és mortalitás kockázatát.
A szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincsenek az aliszkirenre vonatkozó kardiovaszkuláris mortalitási és morbiditási adatok (lásdforgalomba5.1 pont).
Az aliszkirent a furoszemiddel vagy a toraszemiddel kezelt, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Tünetekkel kísért hipotónia kockázata
A Rasilamlo-kezelés megkezdése után tünetekkel kísért hipotónia fordulhat elő az alábbi esetekben:
gyógyszerkészítménya kifejezett volumenhiánnyal bíró betegeknél vagy a sóhiánnyal bíró betegeknél (pl. akik nagy dózisban kapnak diuretikumot) vagy
az aliszkiren kombinált alkalmazásakor a RAAS-ra ható egyéb szerekkel.
A volumen- vagy sóhiányt a Rasilamlo alkalmazása előtt rendezni kell, vagy a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni. A nem szövődményes hipertóniás, Rasilamlo-val kezelt betegeknél a rövid ideig tartó, kontrollos vizsgálatokban a hipotónia előfordulási gyakorisága alacsony volt (0,2%).
Beszűkült vesefunkció
Klinikai vizsgálatokban az aliszkiren hatását nem tanulmányozták súlyos mértékben beszűkült vesefunkciójú hipertóniás betegekben (szérumkreatinin ≥150 μmol/l vagy 1,70 mg/dl nők esetében és ≥177 μmol/l vagy 2,00 mg/dl férfiak esetében és/vagy a GFR számított értéke <30 ml/perc/1,73 m2), illetve olyan betegekben, akik kórelőzményében dialízis, nefrózis szindróma vagy renovaszkuláris hipertónia szerepelt. A Rasilamlo a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknek (GFR
<30 ml/perc/1,73 m2) nem javasolt.
Csakúgy, mint minden vérnyomáscsökkentő gyógyszer esetén, az ischaemiás szívbetegségben vagy az ischaemiás cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél a vérnyomás túlzott mértékű esése myocardialis infarctust vagy stroke-ot eredményezhet.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános tudnivalók
Súlyos és tartós hasmenés esetén a Rasilamlo-kezelést le kell állítani (lásd 4.8 pont).

A

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan óvatosságra van szükség, ha a Rasilamlo-t veseműködési zavar kialakulására hajlamosító betegségek fennállása, például hipovolémia (pl. vérvesztés, súlyos vagy elhúzódó hasmenés, elhúzódó hányás, stb.), szívbetegség, májbetegség, diabetes mellitus vagy vesebetegség esetén adják. A forgalomba hozatalt követően aliszkirent kapó, veszélyeztetett betegeknél akut veseelégtelenségről számoltak be, ami a kezelés felfüggesztésekor reverzíbilis volt. Amennyiben a veseelégtelenség bármilyen tünete fellép, az aliszkiren-kezelést azonnal fel kell függeszteni.

A

A forgalomba hozatalt követően az aliszkiren szedése során a szérum káliumszint emelkedését

 

nt

 

 

észlelték, és ezt még súlyosbíthatja a RAAS-ra ható más szerek vagy a nem szteroid

megsz

 

 

 

 

 

gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) egyidejű alkalmazása. Amennyiben az egyidejű alkalmazás

ű

szükségesnek bizonyul, a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően, a veseműködés (beleértve a

 

 

szérum elektrolitok) időszakos meghatározása javasolt.

engedélye

 

 

 

Beszűkült májfunkció

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az

 

 

AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Elővigyázatosság szükséges, ha

 

 

a Rasilamlo-t beszűkült májfunkciójú betegeknek adják (lásd 4.2 és 5.2 pont).

 

 

 

Aorta- és mitrális-billentyű stenosis, obstruktív hipertrófiás cardiomyopathia

 

 

 

Más vazodilatátorokhoz hasonlóan különös elővigyázatosság indokolt az aorta- és mitrális stenosisban

 

 

vagy obstruktív hipertrófiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél.

 

 

 

 

A veseartéria szűkülete

 

 

 

 

 

Nem állnak rendelkezésre kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok a Rasilamlo

 

 

 

alkalmazásáról egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve a szoliter vese artériájának

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

szűkületében szenvedő betegek esetén. Mindazonáltal a reninhozatali-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható

 

 

egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, fokozott a vesekárosodás kockázata, az akut veseelégtelenséget is

 

 

beleértve, ha a veseartéria-szűkületben szenvedő betegeket aliszkirennel kezelik. Ezért ezeknél a

 

 

betegeknél elővigyázatosság szükséges. Amennyiben veseelégtelenség alakul ki, a kezelést fel kell

 

 

függeszteni.

 

 

 

 

 

Anaphylaxiás reakciók és angioödéma

 

 

 

 

Az aliszkiren-kezelés alatt a forgalomba hozatalt követően anaphylaxiás reakciókat figyeltek meg

 

 

gyógyszerkészítményA túlérzékenységre hajlamos betegeknél fokozott elővigyázatosság szükséges.

 

 

 

(lásd 4.8 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, az aliszkirennel kezelt betegeknél angioödémáról vagy angioödémára utaló tünetekről (az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadásáról) számoltak be.

Számos ilyen beteg anamnaesisben angioödéma vagy angioödémára utaló tünetek szerepeltek, amelyek néhány esetben olyan, más gyógyszerek alkalmazását követően következtek be, amelyek angioödemát tudnak okozni, beleértve a RAAS-blokkolókat is (angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók vagy angiotenzin-receptor blokkolók) (lásd 4.8 pont).

A forgalomba hozatalt követően angioödémáról vagy angioödéma-szerű reakciókról számoltak be, amikor az aliszkirent ACE-gátlókkal és/vagy angiotenzin-receptor blokkolókkal adták egyidejűleg (lásd 4.8 pont).

Az olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisben angioödéma szerepel, az aliszkiren-kezelés alatt magasabb lehet az angioödéma kialakulásának a kockázata (lásd 4.3 és 4.8 pont). Ezért elővigyázatosság szükséges, ha olyan betegeknek rendelnek aliszkirent, akiknek az anamnaesisében angioödéma szerepel, és az ilyen betegeket a kezelés alatt gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont), különösen a kezelés elején.

Ha anaphylaxiás reakció vagy angioödéma alakul ki, akkor a Rasilamlo adását azonnal fel kell függeszteni, megfelelő kezelést kell kezdeni, és a beteget a kialakult panaszok és tünetek teljes és tartós megszűnéséig monitorozni kell. A betegeknek meg kell mondani, hogy jelentsenek az orvosuknak minden, allergiás reakcióra utaló tünetet, különösen a nehézlégzést vagy nehezített nyelést, az arc, a végtagok, a szemek, az ajkak vagy a nyelv feldagadását. Ha a nyelv, a glottis vagy a larynx érintett, akkor adrenalint kell adni. Emellett a légutak átjárhatóságának fenntartásához szükséges intézkedéseket is meg kell tenni.

A

Gyermekek

 

 

nt

 

 

 

Az aliszkiren egy P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát, és az éretlen P-gp gyógyszer-transzporter

 

 

 

megsz

 

rendszerrel rendelkező gyermekeknél fennáll az aliszkiren fokozott expozíciójának lehetősége. Az az

ű

életkor, amikor a transzporter-rendszer éretté válik, nem határozható meg (lásd 5.2 és 5.3 pont). Ezért

 

 

a Rasilamlo gyermekeknél a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig ellenjavallt, és nem

 

 

 

alkalmazható 2 éves kort már betöltött, de 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

 

 

 

engedélye

 

 

 

Korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre az aliszkirenről egy 39, 6 éves kor

 

 

feletti, de 18 évesnél fiatalabb hipertóniás gyermekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatból (lásd 4.8 és 5.2 pont).

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az aliszkiren és az amlodipin egyidejű alkalmazása egészségeshozataliönkénteseknél egyik összetevő dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai expozíciójában (AUC) és maximális koncentrációjában (Cmax) sem okoz jelentős változásokat.

A Rasilamlo kölcsönhatásaira vonatkozó információk

A Rasilamlo és más gyógyszerek között interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ezért ebben a részben olyan, más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokra vonatkozó információk kerülnek ismertetésre, amelyek az egyes hatóanyagok esetén már ismertek.

Az aliszkiren kölcsönhatásaira vonatkozó információk

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

forgalomba

-Erős P-gp inhibitorok

Egy egészséges egyéneken végzett, egyadagos gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat azt mutatta, hogy a gyógyszerkészítményciklosporin (200 és 600 mg) 75 mg aliszkiren Cmax-át körülbelül a 2,5-szeresére és az AUC-jét

körülbelül 5-szörösére emelte. Az emelkedés mértéke nagyobb aliszkiren dózisok alkalmazása esetén magasabb lehet. Egészséges egyéneknél az itrakonazol (100 mg) az aliszkiren (150 mg) AUC-jét

6,5-szeresére, Cmax-át 5,8-szeresére emelte. Ezért az aliszkiren és az erős P-gp inhibitorok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Nem javasolt (lásd 4.2 pont)

- Gyümölcslé és növényi kivonatokat tartalmazó italok

A gyümölcslevek aliszkirennel történő együttadása az aliszkiren AUC- és Cmax-értékének csökkenését eredményezte. A grépfrútlé 150 mg aliszkirennel történő együttadása az aliszkiren AUC-értékének 61%-os csökkenését, 300 mg aliszkirennel történő együttadás az aliszkiren AUC-értékének 38%-os csökkenését eredményezte. A narancs- vagy az almalé 150 mg aliszkirennel történő együttadása az aliszkiren AUC-értékének sorrendben 62%-os, illetve 63%-os csökkenését eredményezte. Ez a

csökkenés valószínűleg annak a következménye, hogy a gyümölcslevek összetevői gátolják a

tápcsatornában az aliszkiren szerves anion transzporter polipeptid által mediált felvételét. A kezelés sikertelenségének kockázata miatt ezért a Rasilamlo bevételével egyidőben nem szabad gyümölcslevet fogyasztani. A növényi kivonatokat tartalmazó italoknak (beleértve a gyógynövény teákat is) az aliszkiren felszívódására gyakorolt hatását nem vizsgálták. A gyümölcsökben, zöldségekben és sok egyéb növényi készítményben azonban széles körben megtalálhatók az aliszkiren szerves anion transzporter polipeptid által mediált felvételét potenciálisan gátló vegyületek. Ezért a Rasilamlo bevételével egyidőben nem szabad növényi kivonatokat tartalmazó italokat fogyasztani.

A

A RAAS aliszkirennel, ARB-kkal vagy ACE-gátlókkal történő kettős blokádja

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nak ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotóniát, stroke-ot, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges

-P-gp interakciók

Az aliszkirennel végzett preklinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a fő efflux-rendszer, ami az

 

nt

 

 

aliszkiren tápcsatornából történő felszívódásában és epével való kiválasztásában közreműködik, az

 

 

 

megsz

 

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) (lásd 5.2 pont). Egy klinikai vizsgálatban a P-gp induktor rifampicin az

ű

aliszkiren biohasznosulását körülbelül 50%-kal csökkentette. Egyéb P-gp induktorok (lyukaslevelű

 

 

orbáncfű) csökkenthetik az aliszkiren biohasznosulását. Bár az aliszkiren esetében ezt nem vizsgálták,

 

 

de ismeretes, hogy a P-gp különféle szubsztrátok szöveti felvételét is szabályozza, és a P-gp

 

 

 

engedélye

 

 

 

inhibitorok növelhetik a szövet/plazma koncentráció-arányokat. Ezért a P-gp inhibitorok nagyobb mértékben emelhetik a szöveti, mint a plazmaszinteket. A P-gp helyen kialakuló gyógyszerkölcsönhatások lehetősége vélhetően e transzporter gátlása mértékének a függvénye.

-Közepes erősségű P-gp inhibitorok

A ketokonazol (200 mg) vagy a verapamil (240 mg) aliszkirennel (300 mg) történő egyidejű alkalmazása az aliszkiren AUC-értékének sorrendben 76%-os vagy 97%-os emelkedését eredményezte. Az aliszkiren plazmaszintjének ketokonazolhozatalivagy verapamil jelenlétében történő megváltozása várhatóan abba a tartományba esik, amit az aliszkiren dózisának kétszeresére történő emelésével lehetne elérni. A kontrollos klinikai vizsgálatok során az aliszkiren legfeljebb 600 mg-os adagig, vagy a legmagasabb javasolt terápiás adag kétszereséig jól tolerálhatónak bizonyult.

Preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az aliszkiren és a ketokonazol egyidejű alkalmazása fokozza az aliszkiren tápcsatornából történő felszívódását, és csökkenti az epével történő kiválasztódását. Ezért óvatosság szükséges, ha az aliszkirent ketokonazollal, verapamillal vagy egyéb közepes erősségű P-gp inhibitorral (klaritromicin, telitromicin, eritromicin, amiodaron) egyidejűleg alkalmazzák.

-

A szérum káliumszintre ható gyógyszerek

A RAAS-ra ható más szerekkel, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy a szérum káliumszintet

növelő szerekkel (pl. kálium-megtakarító vízhajtók, káliumpótlók, káliumot tartalmazó sópótlók,

 

forgalomba

heparin) történő egyidejű alkalmazása a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Amennyiben a

szérum káliumszintet befolyásoló más szerrel történő egyidejű gyógyszeres kezelést

nélkülözhetetlennek tartják, elővigyázatosság javasolt.

-

Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok)

Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerekhez hasonlóan, az NSAID-ok

gyógyszerkészítményAz aliszkiren és a furoszemid egyidejű per os alkalmazásának nem volt hatása az aliszkiren

csökkenthetik az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatását. Egyes, beszűkült vesefunkciójú betegeknél (dehidrált vagy idős betegek) az NSAID-okkal egyidejűleg adott aliszkiren a veseműködés további romlását eredményezheti, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget is, ami rendszerint reverzíbilis. Ezért az aliszkiren és egy NSAID kombinációja elővigyázatosságot igényel, különösen idős betegeknél.

- Furoszemid és toraszemid

farmakokinetikájára, de a furoszemid-expozíciót 20-30%-kal csökkentette (az aliszkirennek az intramuscularisan vagy intravénásan alkalmazott furoszemidre gyakorolt hatását nem vizsgálták). A szívelégtelenségben szenvedő betegeknek egyidejűleg adott furoszemid (60 mg/nap) és aliszkiren (300 mg/nap) többszöri adagját követően az első 4 óra során a vizelettel történő nátrium kiválasztás 31%-kal, a vizelet térfogat 24%-kal csökkent az önmagában adott furoszemidhez képest. A furoszemiddel és 300 mg aliszkirennel egyidejűleg kezelt betegek átlag testtömege (84,6 kg) nagyobb volt, mint a csak furoszemiddel kezelt betegek testtömege (83,4 kg). Napi 150 mg aliszkiren mellett kisebb változásokat észleltek a furoszemid farmakokinetikájában és hatásosságában.

A

A rendelkezésre álló klinikai adatok nem jelzik, hogy az aliszkirennnel történt egyidejű alkalmazást

 

 

követően magasabb toraszemid dózisokat alkalmaztak. Ismert, hogy a toraszemid renalis excretióját a

 

 

szerves anion transzporterek (OAT-k) mediálják. Az aliszkiren minimális mértékben választódik ki a

 

 

renalis útvonalon keresztül, és a szájon át történő alkalmazást követően az aliszkiren dózisnak csak a

 

 

0,6%-a nyerhető vissza a vizeletből (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor mivel az aliszkirenről kimutatták,

 

 

hogy a szerves anion transzporter polipeptid 1A2 (OATP1A2) szubsztrátja (lásd a szerves anion

 

 

transzporter polipeptid (OATP) inhibitorokkal való kölcsönhatást), fennáll annak a lehetősége, hogy

 

nt

az aliszkiren a felszívódási folyamatra gyakorolt kölcsönhatással csökkenti a toraszemid

 

 

 

ű

plazma-expozíciót.

 

megsz

 

 

 

Ezért az aliszkirennel és per os furoszemiddel vagy toraszemiddel egyaránt kezelt betegeknél a furoszemid, a toraszemid vagy az aliszkiren-kezelés elkezdésekor vagy módosításakor az extracelluláris folyadék térfogatváltozásainak és a volumen-túlterheléssel járó állapotok lehetséges kialakulásának elkerülése érdekében a furoszemid vagy a toraszemid hatásainak monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

-Warfarin

Az aliszkirennek a warfarin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem vizsgálták.engedélye

-

Kölcsönhatások ételekkel

hozatali

italokkal, beleértve a gyógynövény teákat is.

Az (alacsony vagy magas zsírtartalmú) ételek bizonyítottan számottevő mértékben csökkentik az aliszkiren felszívódását (lásd 4.2 pont). A rendelkezésre álló klinikai adatok nem utalnak a különböző típusú ételek és/vagy italok additív hatására, azonban az aliszkiren biohasznosulásának ezen additív hatás miatt bekövetkező csökkenésének lehetőségét nem vizsgálták, ezért ezt nem lehet kizárni.

Kerülni kell az aliszkiren egyidejű bevételét gyümölcslével és/vagy növényi kivonatokat tartalmazó

Nincsenek kölcsönhatások

forgalomba

 

-

Az aliszkirennel végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban többek között az alábbi

 

vegyületeket tanulmányozták: acenokumarol, atenolol, celekoxib, pioglitazon, allopurinol,

 

izoszorbid-5-mononitrát és hidroklorotiazid. Kölcsönhatást nem mutattak ki.

-

Az aliszkiren egyidejű alkalmazása metforminnal (↓28%), amlodipinnel (↑29%) vagy

gyógyszerkészítményexpozícióját. Az aliszkirent minimálisan metabolizálják a citokróm P450 enzimek. Ezért nem

 

cimetidinnel (↑19%) az aliszkiren Cmax– vagy AUC-értékének 20-30%-os változását

 

eredményezte. Az atorvasztatinnal egyidejűleg alkalmazott aliszkiren dinamikus egyensúlyi

 

állapotban mért AUC- és Cmax-értéke 50%-kal nőtt. Az egyidejűleg adott aliszkiren nem

 

befolyásolta jelentősen az atorvasztatin, metformin vagy amlodipin farmakokinetikáját. Ebből

 

adódóan egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges módosítani az aliszkiren vagy ezen

 

gyógyszerek adagolását.

 

-

Az aliszkiren valamelyest csökkentheti a digoxin és a verapamil biohasznosulását.

-

CYP450 interakciók

 

Az aliszkiren nem gátolja a CYP450 izoenzimeket (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A). Az aliszkiren nem induktora a CYP3A4 enzimnek. Ezért az aliszkiren várhatóan nem befolyásolja az ezen enzimeket gátló, indukáló, illetve az ezen enzimek által metabolizált vegyületek szisztémás

várhatóak a CYP450 izoenzimek gátlása vagy indukálása révén létrejövő kölcsönhatások. Ugyanakkor a CYP3A4 inhibitorok gyakran hatással vannak a P-gp-re is. Ezért a P-gp-t is gátló CYP3A4 inhibitorokkal való egyidejű alkalmazás esetén fokozott aliszkiren-expozíció várható (a P-gp-re vonatkozó egyéb hivatkozásokat lásd a 4.5 pontban).

-P-gp szubsztrátok vagy gyenge inhibitorok

Atenolollal, digoxinnal, amlodipinnel és cimetidinnel jelentős interakciót nem észleltek. Amikor atorvasztatinnal (80 mg) együtt alkalmazták, az aliszkiren (300 mg) dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je és Cmax-a 50%-kal megemelkedett. Kísérleti állatokban kimutatták, hogy a P-gp jelentős mértékben meghatározza az aliszkiren biohasznosulását. Ennek megfelelően a P-gp induktorai (orbáncfű, rifampicin) csökkenthetik az aliszkiren biohasznosulását.

A

-

Szerves anion transzporter polipeptid (OATP) inhibitorok

 

nt

A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az aliszkiren a szerves anion transzporter polipeptid

 

 

 

(OATP) inhibitorok szubsztrátja lehet. Ezért együttadásuk esetén fennáll az OATP inhibitorok és az

 

 

 

megsz

 

aliszkiren közötti kölcsönhatás lehetősége (lásd a gyümölcslevekkel kialakuló kölcsönhatást).

ű

Az amlodipin kölcsönhatásaira vonatkozó információk

Más gyógyszerek amlodipinre gyakorolt hatása

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

-CYP3A4-gátlók

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 gátlókkal (proteáz inhibitorok,engedélyeantifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű

alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

-

CYP3A4-induktorok

hozatali

CYP3A4-induktorokkal együtt alkalmazni.

A CYP3A4-induktorok amlodipinre kifejtett hatására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása alacsonyabb amlodipin plazmakoncentrációt eredményezhet. Az amlodipint óvatosan kell a

-Grépfrútlé

 

forgalomba

Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos

betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését

eredményezi.

 

- Dantrolén (infúzió)

 

gyógyszerkészítmény

 

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Az amlodipin más gyógyszerekre gyakorolt hatása

- Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatásai összeadódnak más antihipertenzív gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásaival.

- A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a 10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni.

Nincsenek kölcsönhatások

-A klinikai interakciós vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin, a warfa