Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebetol (ribavirin) – Alkalmazási előírás - J05AB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveRebetol
ATC-kódJ05AB04
Hatóanyagribavirin
GyártóMerck Sharp

1.A GYÓGYSZER NEVE

Rebetol 200 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg ribavirin kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

40 mg laktóz-monohidrát kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula)

Fehér, átlátszatlan, és kék színű festékkel van jelölve.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Rebetol más gyógyszerekkel kombinációban a krónikus hepatitis C (KHC) fertőzés kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

A Rebetol más gyógyszerekkel kombinációban a krónikus hepatitis C (KHC) fertőzés kezelésére javallott olyan gyermekgyógyászati betegeknél (3 éves és idősebb gyermekek és serdülők), akik korábban nem részesültek kezelésben, és akiknek a májműködése nem dekompenzálódott (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést a krónikus hepatitis C kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia.

Adagolás

A Rebetolt kombinációs terápiában, a 4.1 pontban leírtak szerint kell alkalmazni!

Kérjük, vegye figyelembe a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírásában szereplő, az egyes készítmények felírásárával kapcsolatos további információkat, valamint a Rebetollal történő együttadásra vonatkozó további adagolási javaslatokat.

A Rebetol kapszulákat szájon át, minden nap, két részletre osztva kell bevenni (reggel és este), étkezés közben.

Felnőttek

A Rebetol javasolt adagja és a kezelés időtartama függ a beteg testtömegétől és a kombinációban alkalmazott gyógyszertől. Kérjük, vegye figyelembe a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírását.

Olyan esetekben, amikor nincsenek specifikus adagolási előírások, az alábbi adagolás alkalmazandó: A beteg testtömege: < 75 kg =1000 mg és > 75 kg = 1200 mg.

Gyermekek és serdülők

Nincsenek rendelkezésre álló adatok 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében.

Figyelem: Olyan betegek esetében, akiknek testtömege 47 kg, vagy akik nem tudják lenyelni a kapszulát, tanulmányozza a Rebetol 40 mg/ml belsőleges oldat Alkalmazási előírását.

A gyermekek és serdülők Rebetol adagját a beteg testtömege alapján kell meghatározni. A testtömeg alapú adagolást például az interferon alfa-2b-vel vagy a peginterferon alfa2-b-vel való együttadáskor alkalmazzák, mely az 1. táblázatban található. Kérjük, vegye figyelembe a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírását, mivel némelyik kombinációs kezelési séma nem egyezik meg a Rebetolra vonatkozó, az 1. táblázatban megadott adagolási útmutatással.

1. táblázat

A Rebetol testtömeg alapján számított adagja gyermekgyógyászati betegeknek,

 

interferon alfa-2b-vel vagy peginterferon alfa-2b-vel kombinációban alkalmazva

A beteg testtömege (kg)

A Rebetol napi adagja

A 200 mg-os kapszulák száma

 

47 - 49

600 mg

3 kapszula a

 

50 - 65

800 mg

4 kapszula b

 

> 65

Lásd az ajánlott felnőtt adagolást

a:1 reggel, 2 este

b:2 reggel, 2 este

Dózismódosítás mellékhatások miatt

Dózismódosítás felnőtteknél

A Rebetol adagjának csökkentése függ a Rebetol eredeti adagolásától, amely pedig függ a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszertől.

Ha egy betegnél olyan súlyos mellékhatás jelentkezik, amely potenciálisan a Rebetollal van összefüggésben, amennyiben erre szükség van, a mellékhatás megszűnéséig vagy súlyosságának csökkenéséig a Rebetol adagját módosítani kell, vagy a kezelést le kell állítani.

A 2. táblázat a dózismódosításra és a kezelés leállítására vonatkozó irányelveket tartalmazza a beteg vérének haemoglobin koncentrációja, kardiális állapota és indirekt bilirubin-koncentrációja alapján.

2. táblázat

A mellékhatások kezelése

 

A Rebetol adagját* csökkenteni kell,

Le kell állítani a

Laboratóriumi értékek

ha:

Rebetol kezelést,

 

 

ha:

Haemoglobinszint

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

szívbetegségben nem

 

 

szenvedő betegeknél

 

 

Haemoglobinszint

2 g/dl haemoglobinszint csökkenés a kezelés

 

azoknál a betegeknél,

< 12 g/dl még 4 hetes

akiknek az

bármely

csökkentett adag után is

anamnézisében stabil

4 hetes időszaka alatt

 

szívbetegség szerepel

(tartós adagcsökkentés)

 

Bilirubin – indirekt

> 5 mg/dl

> 4 mg/dl (felnőttek)

* 1000 mg-os (< 75 kg) vagy 1200 mg-os (> 75 kg) adagot kapó betegeknél a Rebetol adagját napi 600 mg-ra kell csökkenteni (egy 200 mg-os kapszula alkalmazása reggel és két 200 mg-os kapszula alkalmazása este). Ha az eltérés rendeződik, a Rebetol adása újra kezdhető napi 600 mg-os adaggal, amelyet a kezelőorvos belátása szerint tovább emelhet napi 800 mg-ra. A magasabb adagokra való visszatérés azonban nem javasolt.

800 mg-os (< 65 kg), 1000 mg-os (65-80 kg), 1200 mg-os (81-105 kg) vagy 1400 mg-os (> 105 kg) adagot kapó betegeknél a Rebetol adagjának első csökkentése napi 200 mg-mal történik (kivéve a napi 1400 mg-ot kapó betegeknél, akiknél az adag csökkentése napi 400 mg legyen). Amennyiben

szükséges, a Rebetol adagjának másodszori csökkentése további 200 mg/nap legyen. Azok a betegek, akiknek Rebetol adagját napi 600 mg-ra csökkentették, reggel egy 200 mg-os kapszulát, este pedig két 200 mg-os kapszulát kapnak.

Amennyiben súlyos, a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerekkel potenciálisan összefüggő mellékhatás jelentkezik, olvassa el ezen gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírását, mivel némelyik kombinációs kezelési séma nem egyezik meg a Rebetol 2. táblázatban szereplő adagolás módosítására és/vagy a kezelés leállításra vonatkozó útmutatásaival.

Dózismódosítás gyermekeknél

Szívbetegségben nem szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a haemoglobinszint tekintetében a dóziscsökkentés irányelvei azonosak a szívbetegségben nem szenvedő felnőttekre vonatkozóakkal (2. táblázat).

Nem állnak rendelkezésre szívbetegségben szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4.4 pont).

A 3. táblázat a kezelés leállítására vonatkozó irányelveket tartalmazza a beteg indirekt bilirubin-koncentrációja alapján.

3. táblázat

A mellékhatások kezelése

Laboratoratóriumi értékek

Le kell állítani a Rebetol kezelést, ha:

Bilirubin – indirekt

> 5 mg/dl (> 4 hétig)

 

(interferon alfa-2b-vel kezelt gyermekek és serdülők),

 

vagy

 

> 4 mg/dl (> 4 hétig)

 

(peginterferon alfa-2b-vel kezelt gyermekek és serdülők)

Különleges betegcsoportok

Idősek ( 65 éves kor)

A Rebetol farmakokinetikáját az életkor valószínűleg nem befolyásolja jelentős mértékben. A vesefunkciót azonban, a fiatalabb betegekhez hasonlóan, a Rebetol alkalmazása előtt meg kell határozni (lásd 5.2 pont).

Gyermekek ( 3 éves gyermekek és serülők)

A Rebetol alkalmazható peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban (lásd 4.4 pont). A Rebetol gyógyszerformájának kiválasztása a beteg egyéni sajátosságaitól függ.

A Rebetol biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg közvetlenül ható vírusellenes szerekkel történő együttes alkalmazás esetén. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírásában az együttes alkalmazással kapcsolatos további adagolási javaslatokat.

Károsodott veseműködés

A Rebetol farmakokinetikája károsodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance csökkenése következtében változik meg (lásd 5.2 pont). Ezért minden betegnél javasolt a veseműködés ellenőrzése a Rebetol-kezelés megkezdése előtt. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknek (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) felváltva kell napi 200 mg-ot és 400 mg-ot kapniuk. A súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance <30 ml/perc) felnőtt betegeknek, illetve a végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő vagy hemodializált betegeknek napi 200 mg Rebetolt kell kapniuk. A

4. táblázat

veseműködési zavarban szenvedő betegek dózisának módosítására vonatkozó irányelveket tartalmazza. A károsodott veseműködésű betegeket szorosabban kell monitorozni az anaemia kialakulását illetően. Nem állnak rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok.

4. táblázat Dózismódosítás vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél

Kreatinin Clearance

A Rebetol adagja (naponta)

30 - 50 ml/perc

Váltakozó adagok, 200 mg illetve 400 mg másnaponként

Kevesebb mint 30 ml/perc

200 mg naponta

Hemodialízis (ESRD)

200 mg naponta

Károsodott májműködés

A Rebetol és a májműködés között farmakokinetikai interakció nem mutatkozik (lásd 5.2 pont). Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél történő alkalmazás esetén olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírását.

Az alkalmazás módja

A Rebetolt szájon át kell adni, étellel együtt.

4.3Ellenjavallatok

-A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

-Terhesség (lásd 4.4, 4.6 és 5.3 pont). Fogamzóképes korú nőknél a Rebetol alkalmazása nem kezdhető el mindaddig, ameddig rendelkezésre nem áll a kezelés előtt közvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi teszt.

-Szoptatás.

-Az anamnézisben szereplő, korábban fennálló súlyos szívbetegségek, ideértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegség az előző hat hónapban (lásd 4.4 pont).

-Haemoglobinopathiák (pl. thalassaemia, sarlósejtes anaemia).

Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírásában az ezekre a készítményekre specifikus ellenjavallatokat.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Rebetolt más gyógyszerekkel kombinációban kell alkalmazni (lásd 5.1 pont).

Kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvassa el a (peg)interferon alfa Alkalmazási előírásában az alább felsorolt mellékhatások monitorozására és kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat, illetve a (peg)interferon alfával összefüggő egyéb óvintézkedéseket.

A Rebetol és a (peg)interferon alfa kombinációs terápiával összefüggésben számos súlyos mellékhatás fordul elő. Ezek közé tartozik:

-Súlyos pszichiátriai- és központi idegrendszeri hatások (pl.: depresszió, öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet és aggresszív viselkedés, stb.)

-Gátolt növekedés gyermekeknél és serdülőknél, amely néhány betegnél visszafordíthatatlan lehet

-Thyreoidea stimuláló hormonszint (TSH) emelkedés gyermekeknél és serdülőknél

-Súlyos szemészeti rendellenességek

-Fog- és fogágy betegségek.

Gyermekek és serdülők

Amikor az a döntés születik, hogy nem halasztják el a peginterferon alfa-2b-vel vagy az interferon alfa-2b-vel történő kombinációs kezelést a felnőttkorig, fontos figyelembe venni, hogy ez a kombinációs terápia gátolt növekedést idézett elő, amely néhány beteg esetében irreverzibilis lehet. A kezelésről történő döntést minden beteg esetén egyénileg kell meghozni.

Hemolízis

A klinikai vizsgálatokban a haemoglobinszint 10 g/dl alá történő csökkenését észlelték Rebetol és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával kezelt felnőtt betegek legfeljebb 14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánál. Bár a Rebetolnak nincs direkt szív-érrendszeri hatása, a Rebetol alkalmazásával összefüggésben kialakuló anaemia a szívfunkció romlását vagy a koszorúér- betegség tüneteinek súlyosbodását, illetve mindkettőt eredményezheti. Ezért a Rebetol csak elővigyázatossággal adható fennálló szívbetegség esetén (lásd 4.3 pont). A kardiális állapotot a kezelés kezdete előtt fel kell mérni, és a kezelés alatt klinikailag monitorozni kell; romlás jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont).

Szív- és érrendszer

Azokat a felnőtt betegeket, akiknek az anamnézisében pangásos szívelégtelenség, szívizominfarktus és/vagy korábbi vagy jelenleg fennálló ritmuszavar szerepel, szorosan kell monitorozni. Azoknál a betegeknél, akiknek fennálló szívbetegsége van, a kezelés előtt és alatt elektrokardiogram készítése javasolt. A szívritmuszavarok (elsősorban a supraventricularis eredetűek) rendszerint jól reagálnak a szokásos kezelésre, de kezelés leállítása is szükséges lehet. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, melyek olyan gyermekekre vagy serdülőkre vonatkoznak, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel.

Teratogén kockázat

A Rebetollal történő kezelés megkezdése előtt az orvosnak részletesen tájékoztatnia kell a férfi- és nőbetegeket a Rebetol teratogén kockázatáról, a hatékony és folyamatos fogamzásgátlás szükségességéről, a fogamzásgátló módszerek esetleges sikertelenségéről, illetve a terhesség lehetséges következményeiről, ha az a Rebetollal történő kezelés alatt vagy azt követően fordul elő (lásd 4.6 pont). A terhesség laboratóriumi monitorozásával kapcsolatos információkat lásd a Laboratóriumi vizsgálatok részben.

Akut túlérzékenység

Ha akut túlérzékenységi reakció jelentkezik (pl. urticaria, angiooedema, bronchoconstrictio, anaphylaxia), a Rebetol alkalmazását azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell elkezdeni. Átmeneti bőrkiütések jelentkezése nem teszi szükségessé a kezelés megszakítását.

Májfunkció

Azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt jelentős májfunkció-eltérés alakul ki, szorosan kell monitorozni. Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási előírásában a kezelés leállításáról és a dózismódosításról szóló ajánlásokat.

Károsodott veseműködés

A Rebetol farmakokinetikája károsodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance csökkenése következtében változik meg. Ezért minden betegnél javasolt a veseműködés ellenőrzése a Rebetol-kezelés megkezdése előtt. A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél jelentősen emelkedik a ribavirin plazmakoncentrációja, ezért javasolt a Rebetol adagjának módosítása, ha a felnőtt beteg kreatinin clearance-e 50 ml/percnél alacsonyabb. Nem állnak rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A kezelés alatt szorosan monitorozni kell a haemoglobin koncentrációt és szükség esetén a korrekciójára irányuló intézkedéseket kell tenni (lásd 4.2 pont).

Immunszuppressziót fokozó képesség

Peginterferon és a Rebetol azatioprinnel történő együttadását követően a 3. és 7. hét között pancytopeniát és csontvelő-szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás a HCV- antivirális terápia és azatioprin együttadásának felfüggesztése után 4-6 héten belül reverzíbilis volt, és nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont).

HCV/HIV társfertőzés

Mitokondriális toxicitás és laktátacidózis:

Elővigyázatosság szükséges azoknál a HCV-vel egyidejűleg fertőződött HIV-pozitív betegeknél, akik nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor-(NRTI) (főleg ddI és d4T) kezelést és egyidejűleg interferon alfa/ribavirin-kezelést kapnak. Az NRTI kezelést kapó HIV-pozitív betegcsoportban az orvosnak gondosan kell monitoroznia a mitokondriális toxicitás markereit és a laktátacidózist Rebetol egyidejű alkalmazása esetén. További információkat lásd a 4.5 pontban.

Májdekompenzáció HCV/HIV társfertőzésben és előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél

Társfertőzés esetén az előrehaladott cirrhosisban szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben („combined anti-retroviral treatment” = cART) részesülő betegeknél fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. Egyéb, a májműködés dekompenzációjának fokozott veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben szenvedő betegeknél a didanozin-kezelés és az emelkedett szérumbilirubinszint.

A retrovírus elleni (ARV) és hepatitis elleni kezelésben egyaránt részesülő, társfertőzésben szenvedő betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszámukat a kezelés alatt. Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási előírásában a kezelés leállításáról vagy a dózismódosításról szóló ajánlásokat. A hepatitis elleni kezelést a májdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanul le kell állítani, és az ARV- kezelést újra kell gondolni.

Hematológiai eltérések HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben és cART kezelésben részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia) kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertőzött betegekhez képest. Bár az eltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betegek e csoportja esetében javasolt a hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2, alább: „Laboratóriumi vizsgálatok” és a

4.8 pont).

A Rebetollal és zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott az anaemia kialakulásának kockázata, ezért a Rebetol és zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Alacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek

A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek körében a 200 sejt/ l-nél alacsonyabb CD4- sejtszámmal rendelkező betegekkel kapcsolatosan a hatásosságot és biztonságosságot illetően a rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N= 25). Az alacsony CD4-sejtszámú betegeknél ezért indokolt az elővigyázatosság.

Kérjük, olvassa el a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus elleni készítmények vonatkozó Alkalmazási előírását a termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a Rebetollal esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

Laboratóriumi vizsgálatok

A kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a standard hematológiai, vérkémiai vizsgálatokat (teljes vérsejtszám, minőségi vérkép, thrombocytaszám, elektrolitok, szérumkreatinin, májfunkciós vizsgálatok, húgysav) és a terhességi vizsgálatot. Irányelvként a Rebetol-kezelés előtt a következő kiindulási értékek fogadhatók el:

 

Haemoglobin

Felnőttek: 12 g/dl (nők); 13 g/dl (férfiak)

 

 

Gyermekek és serdülők: 11 g/dl (lányok); 12 g/dl (fiúk)

A laboratóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt követően a klinikai állapottól függően időszakosan meg kell ismételni. A HCV-RNS-t a kezelés alatt időszakosan ellenőrizni kell (lásd

4.2 pont).

A hemolízis következtében a Rebetol-kezelés alatt a húgysavszint nőhet; ezért a köszvény kialakulásának lehetőségét a hajlamos betegeknél gondosan monitorozni kell.

Információ a segédanyagokról

A Rebetol kapszula 40 mg laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Emberi és patkánymáj-mikroszómapreparátumot is használó in vitro vizsgálatok eredményei nem igazolták a Rebetol citokróm P450 enzim által mediált metabolizmusát. A Rebetol nem gátolja a citokróm P450 enzimeket. A toxicitási vizsgálatokból nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a Rebetol indukálja a májenzimeket. Ezért minimális a P450 enzimen alapuló interakció lehetősége.

A Rebetol inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. A pegilált alfa-interferonok és a Rebetol azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a Rebetol azatioprinnel történő együttadásának előnye indokolja a lehetséges kockázat vállalását, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás jeleinek felismerése érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, és amennyiben jelentkeznek, az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Rebetollal és más gyógyszerekkel, kivéve a peginterferon alfa-2b-t, az interferon alfa-2b-t és az antacidákat.

Nem észleltek farmakokinetikai interakciókat a Rebetol és a peginterferon alfa-2b vagy az interferon alfa-2b között egy többszörös adagú farmakokinetikai vizsgálatban.

Antacidák

A 600 mg Rebetol biohasznosulását a magnézium, alumínium és szimetikon tartalmú antacidákkal történő együttadás csökkentette; az AUCtf 14%-kal csökkent. Lehetséges, hogy a biohasznosulás csökkenése ebben a vizsgálatban a Rebetol csökkent passzázsa vagy a megváltozott pH miatt következett be. Ez a kölcsönhatás nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Nukleozid-analógok

A nukleozid-analógok önmagukban vagy más nukleozidokkal kombinációban történő alkalmazása laktátacidózist eredményezett. Farmakológiailag a Rebetol emeli a purinnukleozidok foszforilált metabolitjainak mennyiségét in vitro. Ez az aktivitás fokozhatja a purinnukleozid-analógok (pl. didanozin vagy abakavir) által indukált laktátacidózis kockázatát. A Rebetol és a didanozin együttadása nem javasolt. Mitokondriális toxicitást, főleg tejsavas acidózist és pancreatitist jelentettek, mely olykor halálos kimentelű volt (lásd 4.4 pont).

Az anaemia Rebetol hatására történő súlyosbodását jelentették, amikor a zidovudin a HIV-elleni kezelési séma részét képezte, azonban a pontos mechanizmus még nem tisztázott. A Rebetol és zidovudin együttes alkalmazása az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt nem javasolt (lásd 4.4 pont). A már beállított retrovírus-elleni (ARV) kombinációs kezelés esetén a zidovudin

helyettesítése megfontolandó. Ez főleg olyan betegeknél lenne fontos, akiknek az anamnézisében zidovudin kiváltotta anaemia szerepel.

A hosszú felezési idő miatt a Rebetol-kezelés leállítását követően két hónapig (a Rebetol ötszörös felezési idejéig) állhat fenn az interakciók lehetősége (lásd 5.2 pont).

Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a Rebetol kölcsönhatásba lép a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal vagy a proteáz inhibitorokkal.

Ellentmondásos eredmények jelentek meg a szakirodalomban az abakavir és a Rebetol együttes alkalmazásával kapcsolatosan. Néhány adat arra enged következtetni, hogy az abakavir tartalmú antiretrovirális kezelésben (ARV) részesülő, HIV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennállhat a veszélye annak, hogy a pegilált interferon/Rebetol-kezelésre adott válaszarányuk alacsonyabb lesz. E két gyógyszer együttes alkalmazása óvatosságot igényel.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Nőbetegek

A Rebetolt terhes nők nem alkalmazhatják (lásd 4.3 és 5.3 pont). Mindent meg kell tenni nőknél a terhesség elkerülésére (lásd 5.3 pont). A Rebetol alkalmazása nem kezdhető el a kezelés előtt közvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi tesztig. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követően négy hónapig, és ez alatt az idő alatt havonta rutinszerűen terhességi tesztet kell végezni. Ha terhesség jön létre a kezelés alatt, vagy annak befejezését követő négy hónapban, a beteget tájékoztatni kell a Rebetol magzatra kifejtett jelentős teratogén veszélyéről (lásd 4.4 pont).

Férfi betegek és nőpartnereik

Mindent meg kell tenni a Rebetolt szedő férfi betegek partnereinél a terhesség elkerülésére (lásd 4.3, 4.4 és 5.3 pont). A Rebetol intracellulárisan akkumulálódik, és a szervezetből csak nagyon lassan ürül ki. Nem ismert, hogy a spermában levő Rebetol kifejti-e potenciális teratogén vagy genotoxikus hatásait a humán embrión/magzaton. Annak ellenére, hogy hozzávetőlegesen 300 olyan, prospektíven követett terhesség adatai, ahol az apa szedett Rebetolt, az átlagpopulációhoz képest nem mutatták a fejlődési rendellenesség fokozott kockázatát, sem semmilyen specifikus fejlődési rendellenességi mintázatot, a férfi betegeknek vagy fogamzóképes nőpartnereiknek tanácsolni kell, hogy használjanak hatásos fogamzásgátló módszert a Rebetol-kezelés alatt és a kezelést követő hét hónapig. Ez idő alatt havonta rutinszerű terhességi vizsgálatot kell végezni. Azoknak a férfiaknak, akiknek a partnere terhes, óvszert kell használniuk, hogy minimálisra csökkenjen a Rebetol átjutása a partnerbe.

Terhesség

A Rebetol alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt. Preklinikai vizsgálatokban a Rebetol teratogénnek és genotoxikusnak bizonyult (lásd 4.4 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a Rebetol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel fennáll a lehetősége, hogy a szoptatott csecsemőnél mellékhatások alakulnak ki, a szoptatást a kezelés elkezdése előtt abba kell hagyni.

Termékenység

Preklinikai adatok

-Fertilitás: Állatkísérletekben a Rebetol reverzíbilis hatással volt a spermatogenezisre (lásd 5.3 pont).

-Teratogenitás: A Rebetol jelentős teratogén és/vagy embriotoxikus hatását észlelték minden olyan állatfajnál, amelynél megfelelő vizsgálatot folytattak, amely már a javasolt humán adag egy huszadánál jelentkezett (lásd 5.3 pont).

-Genotoxicitás: A Rebetol genotoxikus hatású (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rebetol nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket; azonban, a kombinációban használt egyéb gyógyszereknek lehet ilyen hatása. Ezért azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt fáradtság, aluszékonyság vagy zavartság alakul ki, figyelmeztetni kell, hogy kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Rebetolnál a kiemelkedő biztonságossági kérdés a terápia első heteiben jelentkező haemolyticus anaemia. A Rebetol-kezeléssel összefüggő haemolyticus anaemia a kardiális funkció és/vagy a fennálló szívbetegség romlásához vezethet. Néhány betegnél a haemolysissel összefüggéső emelkedett húgysav- és indirekt bilirubinértékeket is megfigyeltek.

Az ebben a részben felsorolt mellékhatások elsősorban klinikai vizsgálatokból származnak és/vagy spontán jelentett gyógyszermellékhatások a Rebetol és az interferon alfa-2b vagy a peginterferon alfa-2b kombinációs alkalmazásakor.

Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírásában az ezeknél a készítményeknél jelentett további mellékhatásokat.

Felnőttek

Kettős kombináció peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel

A Rebetol kapszula biztonságosságát négy olyan klinikai vizsgálat adatai alapján értékelték, amelyekben a betegek korábban nem kaptak interferont (korábban interferonnal nem kezelt betegek): két vizsgálat a Rebetolt interferon alfa-2b-vel kombinációban vizsgálta, két vizsgálatban pedig a Rebetolt peginterferon alfa-2b-vel kombinálták.

Azoknál a betegeknél, akiket interferon-kezelést követő korábbi relapszus után kezelnek interferon alfa-2b-vel és Rebetollal, vagy akiket rövidebb ideig kezelnek, valószínűleg jobb a biztonságossági profil, mint az alább ismertetett.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása (felnőttek)

A

5. táblázatban

felsorolt mellékhatások az 1 éven keresztül kezelt felnőtt naiv betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból szerzett, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztaltakon alapulnak. Bizonyos mellékhatások, melyeket általánosságban az interferon-terápiának tulajdonítanak, de a hepatitis C terápiájával kapcsolatosan jelentettek (Rebetollal kombinációban), tájékoztatásul szintén felsorolásra kerültek a 5. táblázatban. Az interferon monoterápiának tulajdonítható mellékhatásoknak a peginterferon alfa-2b és interferon alfa-2b Alkalmazási előírásában is utána lehet nézni. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - <1/10); nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100) ritka ( 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a Rebetol és pegilált interferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációs kezeléssel összefüggésben jelentett mellékhatások

Szervrendszer

 

Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Nagyon gyakori:

 

Vírusinfekció, pharyngitis

Gyakori:

 

Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleértve),

 

 

gombafertőzés, influenza, légúti fertőzés, bronchitis,

 

 

herpes simplex, sinusitis, otitis media, rhinitis, húgyúti

 

 

fertőzés

Nem gyakori:

 

Alsólégúti fertőzés

 

 

 

Ritka:

 

Pneumonia*

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott

 

daganatok (beleértve a cisztákat és

 

polipokat is)

 

Gyakori:

 

Nem meghatározott neoplazma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

 

betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Anaemia, neutropenia

Gyakori:

 

Haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia,

 

 

lymphadenopathia, lymphopenia

Nagyon ritka:

 

Aplasticus anaemia*

Nem ismert:

 

Tiszta vörösvértest-aplasia, idiopathiás thrombocytopeniás

 

 

purpura, thromboticus thrombocytopeniás purpura

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

 

Gyógyszertúlérzékenység

 

 

 

Ritka:

 

Sarcoidosis*, rheumatoid arthritis (új, illetve súlyosbodó)

Nem ismert:

 

Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, szisztémás lupus

 

 

erythematosus, vasculitis, akut túlérzékenységi reakciók,

 

 

beleértve az urticariát, angio-oedemát, bronchospasmust,

 

 

anafilaxiát

Endokrin betegségek és tünetek

 

Gyakori:

 

Hypothyreosis, hyperthyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

 

és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Anorexia

Gyakori:

 

Hyperglykaemia, hyperuricaemia, hypocalcaemia,

 

 

dehydratio, fokozott étvágy

Nem gyakori:

 

Diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia*

Pszichiátriai kórképek

 

Nagyon gyakori:

 

Depresszió, szorongás, érzelmi labilitás, álmatlanság

Gyakori:

 

Öngyilkossági gondolatok, pszichózis, erőszakos

 

 

viselkedés, zavartság, izgatottság, düh, hangulatváltozás,

 

 

viselkedészavar, idegesség, alvászavar, libidócsökkenés,

 

 

apathia, szokatlan álmok, sírás

Nem gyakori:

 

Öngyilkossági kísérlet, pánikroham, hallucináció

Ritka:

 

Bipoláris zavar*

Nagyon ritka:

 

Öngyilkosság*

Nem ismert:

 

Gyilkossági gondolatok*, mania*, mentális status

 

 

megváltozása

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Fejfájás, szédülés, szájszárazság, koncentrációs zavar

Mellékhatások
Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia, paraesthesia, dysphonia, ízérzés elvesztése, hypaesthesia, hyperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság, figyelemzavar, tremor, ízérzés zavara
Neuropathia, perifériás neuropathia
Konvulzió*
Cerebrovascularis vérzés*, cerebrovascularis ischaemia*, encephalopathia*, polyneuropathia*
Facialis paresis, mononeuropathiák
Látászavar, homályos látás, conjunctivitis, szemirritáció, szemfájdalom, rendellenes látás, könnymirigy- rendellenesség, szemszárazság
Retinabevérzés*, retinopathia (beleértve a maculaoedemát)*, arteria retinae elzáródás*, vena retinae elzáródás*, látóideg-gyulladás*, papillooedema*, látásélesség-csökkenés, ill. látótérkiesés*, retinalis exudátumok
Szédülés, halláskárosodás/-vesztés, tinnitus, fülfájás
Palpitatio, tachycardia
Myocardialis infarctus
Cardiomyopathia, arrhythmia*
Cardialis ischaemia*
Pericardialis folyadékgyülem*, pericarditis*
Hypotonia, hypertonia, kipirulás
Vasculitis
Perifériás ischaemia*

5. táblázat A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a Rebetol és pegilált interferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációs kezeléssel összefüggésben jelentett mellékhatások

Szervrendszer

Gyakori:

Nem gyakori:

Ritka:

Nagyon ritka:

Nem ismert:

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori:

Ritka:

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori:

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:

Nem gyakori:

Ritka:

Nagyon ritka:

Nem ismert:

Érbetegségek és tünetek

Gyakori:

Ritka:

Nagyon ritka:

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Dyspnoe, köhögés

Gyakori:

 

Orrvérzés, légzőszervi rendellenesség, légúti congestio,

 

 

sinus congestio, nasalis congestio, rhinorrhea, fokozott

 

 

felsőlégúti váladékozás, pharyngolaryngealis fájdalom,

 

 

improduktív köhögés

Nagyon ritka:

 

Tüdőinfiltrátumok*, pneumonitis*, interstitialis

 

 

pneumonitis*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom

Gyakori:

 

Stomatitis ulcerosa, stomatitis, szájfekélyek, colitis,

 

 

fájdalom a has jobb felső negyedében, dyspepsia,

 

 

gastroesophogealis reflux*, glossitis, cheilitis,

 

 

abdominalis distensio, fogínyvérzés, gingivitis, laza

 

 

széklet, fogrendellenesség, székrekedés, flatulentia

Nem gyakori:

 

Pancreatitis, szájüregi fájdalom

 

 

 

Ritka:

 

Ischaemiás colitis

5. táblázat A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a Rebetol és pegilált interferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációs kezeléssel összefüggésben jelentett mellékhatások

Szervrendszer

Mellékhatások

Nagyon ritka:

Colitis ulcerosa*

Nem ismert:

Fogágybetegségek, fogbetegségek, a nyelv pigmentációja

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

Gyakori:

Hepatomegalia, icterus, hyperbilirubinaemia*

Nagyon ritka:

Hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelt)*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei

 

és tünetei

 

Nagyon gyakori:

Alopecia, pruritus, bőrszárazság, bőrkiütés

Gyakori:

Psoriasis, súlyosbodó psoriasis, ekzema, fényérzékenységi

 

reakció, maculopapulosus bőrkiütés, erythemás bőrkiütés,

 

éjszakai izzadás, hyperhidrosis, dermatitis, acne,

 

furunculus, erythema, urticaria, bőrelváltozás, bevérzések,

 

fokozott verejtékezés, rendellenes hajszerkezet,

 

körömeltérések*

Ritka:

Cutan sarcoidosis

Nagyon ritka:

Stevens Johnson-szindróma*, toxikus epidermalis

 

necrolysis*, erythema multiforme*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom

Gyakori:

Arthritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom

Nem gyakori:

Csontfájdalom, izomgyengeség

Ritka:

Rhabdomyolysis*, myositis*

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Gyakori vizelés, polyuria, kóros vizelet

Ritka:

Veseelégtelenség, beszűkült vesefunkció*

Nagyon ritka:

Nephrosis szindróma*

A nemi szervekkel és az emlőkkel

 

kapcsolatos betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Nők: amenorrhea, menorrhagia, menstruációs zavarok,

 

dysmenorrhea, emlőfájdalom, petefészek-rendellenesség,

 

hüvely-rendellenesség. Férfiak: impotencia, prostatitis,

 

erectilis dysfunctio.

 

Szexuális zavarok (k.m.n.)*

Általános tünetek, az alkalmazás

 

helyén fellépő reakciók

 

Nagyon gyakori:

Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenza-szerű

 

megbetegedés, asthenia, ingerlékenység

Gyakori:

Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort, perifériás

 

oedema, rossz közérzet, abnormális érzés, szomjúság

Nem gyakori:

Arcvizenyő

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori:

Fogyás

Gyakori:

Szívzörej

* Tekintettel arra, hogy a Rebetolt mindig egy alfa- interferon készítménnyel együtt adták, s a fenti lista a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatásokat is tartalmazza, melyeknél a gyakoriság pontos meghatározása nem lehetséges, a megadott gyakoriság a Rebetol és (pegilált vagy nem pegilált) interferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatokból származik.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A haemoglobin-koncentráció > 4 g/dl-es mértékű csökkenését a Rebetollal és peginterferon alfa-2b- vel kezelt betegek 30%-ánál, a Rebetol és interferon alfa-2b-vel kezelt betegek 37%-ánál észlelték. A haemoglobinszint a Rebetollal és peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban kezelt felnőtt betegek legfeljebb 14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánál csökkent 10 g/dl alá.

A legtöbb esetben az anaemia, a neutropenia és a thrombocytopenia enyhe volt (WHO 1-es vagy 2-es fokozat). Néhány esetben súlyosabb neutropenia jelentkezett a Rebetollal és peginterferon alfa-2b-vel kombinációban kezelt betegeknél (WHO 3-as fokozat: 39 a 186 betegből [21%]; és WHO 4-es fokozat: 13 a 186 betegből [7%]); WHO 3-as fokozatú leukopeniát szintén jelentettek 7%-os gyakorisággal ebben a kezelési csoportban.

A hemolízissel összefüggésben a húgysav- és indirekt bilirubinértékek emelkedését figyelték meg néhány olyan betegnél, akiket Rebetol és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával kezeltek klinikai vizsgálatokban, de ezek az értékek visszatértek a kiindulási értékre a kezelés befejezését követő négy héten belül. Azok között a kombinációval kezelt betegek között, akiknek a húgysavszintje emelkedett volt, nagyon kevésnél alakult ki köszvény, és egyikük esetében sem volt szükség a kezelés módosítására vagy a klinikai vizsgálat megszakítására.

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek

A Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél észlelt egyéb mellékhatások (melyeket az egyetlen kórokozóval való fertőzöttség esetén nem jelentettek), melyeket a vizsgálatokban több mint 5%-os gyakorisággal jelentettek a következők voltak: oralis candidiasis (14%), szerzett lipodisztrófia (13%), csökkent CD4-limfocitaszám (8%), csökkent étvágy (8%), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (9%), hátfájás (5%), emelkedett szérumamiláz (6%), emelkedett szérumtejsav (5%), citolitikus májgyulladás (6%), emelkedett lipáz (6%) és végtagfájdalom (6%).

Mitokondriális toxicitás

Mitokondriális toxicitást és tejsavas acidózist jelentettek NRTI-kezelésben részesülő HIV-pozitív betegeknél, akik a HCV társfertőzés miatt Rebetol-kezelést is kaptak (lásd 4.4 pont).

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi paraméterei

Bár a hematológiai toxicitás megnyilvánulásai, úgymint neutropenia, thrombocytopenia és anaemia a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő, ezek legtöbbje dózismódosítással kezelhető volt, és ritkán követelt idő előtti kezelés-megszakítást (lásd 4.4 pont). Hematológiai eltéréseket gyakrabban jelentettek Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő betegeknél összehasonlítva a Rebetol és interferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő betegekkel. Az 1-es számú vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az abszolút neutrofilszám 500 sejt/mm3 alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) és a vérlemezkék 50 000/mm3 alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) figyelték meg a Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Az anaemiát (haemoglobin 9,4 g/dl) a Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesülő betegek 12%-ánál (23/194) jelentettek.

CD4 limfocitaszám csökkenése

A Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelés összefüggésben állt a CD4+ sejtek abszolút számának a kezelés első 4 hetében történő csökkenésével, a CD4+ sejtek százalékarányának csökkenése nélkül. A CD4+ sejtek számának csökkennése dóziscsökkentéssel vagy a kezelés megszakításával visszafordítható volt. A Rebetol és peginterferon alfa-2b kombináció alkalmazása nem gyakorolt megfigyelhető negatív hatást a HIV virémia kontrollálására a terápia alatt vagy az azt követő időszakban. A biztonságosságra vonatkozó adatok mennyisége a 200/ l-nél alacsonyabb CD4+ sejtszámmal rendelkező, társfertőzésben szenvedő betegek esetében korlátozott (N=25) (lásd a

4.4 pont).

Kérjük, olvassa ela HCV kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus-elleni készítmények vonatkozó Alkalmazási előírását a termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a Rebetol és egyéb gyógyszerek kombinációjával esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

Gyermekek és serdülők

Peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

Egy peginterferon alfa-2b és Rebetol kombinációval kezelt, 107 gyermeken és serdülőn (3-tól 17 éves korig) végzett klinikai vizsgálat során a betegek 25%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a leggyakrabban anaemia, neutropenia és fogyás miatt. Általánosságban, a gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, bár kifejezetten a gyermekekre vonatkozóan felmerültek aggályok a növekedésgátlás tekintetében. A legfeljebb 48 hétig tartó, pegilált interferon alfa-2b-vel és Rebetollal végzett kombinációs kezelés során növekedésgátlást figyeltek meg, mely egyes betegek esetében alacsonyabb testmagasságot eredményezett (lásd 4.4 pont). A fogyás és a növekedésgátlás nagyon gyakori volt a kezelés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos percentil csökkenése 15 percentil, a testmagasság átlagos percentil csökkenése 8 percentil volt a kiindulási értékhez képest), valamint gátolt volt a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál 3-as percentilis alatt).

A kezelés befejezése utáni követés 24. hetében a testtömeg, illetve a testmagasság percentilis-értékek átlagos változása a kiindulási értékhez képest még mindig 3 percentil, illetve 7 percentil volt, és a gyermekek 20%-ánál folytatódott a gátolt növekedés (növekedés sebessége < 3 percentilis). A

107 gyermekből 94-et választottak be az 5 évig tartó, hosszú távú követéses vizsgálatba. A növekedésre gyakorolt hatás a 24 héten át kezelt gyermekeknél kisebb mértékű volt, mint a 48 héten át kezelteknél. A kezelés előtti értékeket összehasonlítva a hosszú távú követés végén mért értékekkel, az életkorhoz viszonyított testmagasság percentilis-értéke a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át kezeltek gyermekeknél pedig 9,0-del csökkent. A kezelés előtti időszaktól az 5 évig tartó hosszú távú követés végéig a 24 héten át kezelt gyermekek 24%-ánál (11/46) és a 48 héten át kezelt gyermekek 40%-ánál (19/48) a kezelés előtti, kiindulási értékekhez képest egy 15 percentilis-értéket meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A kezelés előtti időszaktól az 5 évig tartó hosszú távú követés végéig a 24 hétig kezelt gyermekek 11%-ánál (5/46) és a 48 hétig kezelt gyermekek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti, kiindulási értékekhez képest egy

30 percentilis-értéket meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A testtömeg tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mért életkorhoz viszonyított testtömeg percentilis-érték a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 5,5-del csökkent. A testtömegindex (BMI) tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mért életkorhoz viszonyított testtömegindex percentilis-érték a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,8-del, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 7,5-del csökkent. Az átlagos magasság percentil-csökkenés a hosszú távú követés első évének végén különösen a pubertáskorú gyermekeknél volt a legjelentősebb. A testmagasság, testtömeg és testtömegindex Z-pontszámának kezelés alatt megfigyelt csökkenése a normál populációval összehasonlítva a 48 héten keresztül kezelt gyermekeknél nem teljesen állt helyre a hosszú távú követés végére (lásd 4.4 pont).

E vizsgálat kezelési fázisában a leggyakoribb mellékhatás az összes beteg vonatkozásában a lázas állapot (80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), az anorexia (29%) és az injekció beadásának helyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindössze egyetlen beteg szakította meg a kezelést egy mellékhatás miatt (thrombocytopenia). A vizsgálat során jelentett mellékhatások többsége súlyosság tekintetében enyhe vagy közepes volt. Súlyos mellékhatásokat az esetek 7%-ában (8/107) jelentettek az összes beteg vonatkozásában, melyek közé a következők tartoztak: fájdalom az injekció beadásának helyén (1%), végtagfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropenia (1%), és lázas állapot (4%). Jelentős, kezeléssel összefüggő mellékhatások e betegcsoportban a következők voltak: idegesség (8%), agresszió (3%), düh (2%), depresszió/lehangoltság (4%) és hypothyreosis (3%), valamint 5 beteg részesült levotiroxin-kezelésben hypothyreosis/emelkedett TSH miatt.

Interferon alfa-2b-vel kombinációban

Több klinikai vizsgálatban, melyet 118, 3 és 16 év közötti interferon alfa-2b és Rebetol kombinációval kezelt gyermeken és serdülőn végeztek, a mellékhatások miatt a kezelést a betegek 6%-a hagyta abba. Általánosságban, a mellékhatásprofil a vizsgált, korlátozott méretű, gyermekekből és serdülőkből álló populációban hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati szempont a növekedés gátlására vonatkozóan, ugyanis a testmagasság percentil (átlagos percentil-csökkenés 9) és a testtömeg percentil (átlagos percentil-csökkenés 13) csökkenését észlelték a kezelés alatt. A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos magassága

44 percentil volt, mely alacsonyabb, mint a normatív populáció középértéke és alacsonyabb, mint amekkora az átlagos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A 97 gyermekből 20-nál (21%)

> 15-tel csökkent a magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent a magasság percentil a kezelés kezdetétől a hosszú távú (legfeljebb 5 év) követés végéig. E gyermekek közül 14-nek állt rendelkezésre a végleges felnőttkori testmagasság adata, mely azt mutatja, hogy 10-12 évvel a kezelés befejezése után közülük 12-nél továbbra is fennáll a 15 percentilis-értéket meghaladó testmagasság deficit. A legfeljebb 48 hétig tartó interferon alfa-2b és Rebetol kombinációs kezelés során növekedésgátlást figyeltek meg, mely egyes betegeknél alacsonyabb végleges, felnőttkori testmagasságot eredményezett. A kiindulástól a hosszú távú követés végéig mért átlagos magasság percentil-csökkenés különösen a pubertáskorú gyermekenél volt a legjelentősebb (lásd 4.4 pont).

Továbbá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint felnőtt betegeknél (2,4%, ill. 1%) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés során. A felnőtt betegekhez hasonlóan a gyermekek és serdülők is tapasztaltak egyéb pszichiátriai mellékhatásokat (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság) (lásd 4.4 pont). Ezenkívül, a felnőtt betegekkel összehasonlítva gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az injekció beadásának helyén, valamint lázas állapot, anorexia, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál volt szükség, leggyakrabban anaemia és neutropenia miatt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása (gyermekek és serdülők)

A 6. táblázatban felsorolt mellékhatások a két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett, interferon alfa-2b-t, vagy peginterferon alfa-2b-t és Rebetolt alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatok során tapasztaltakon alapulnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 -

< 1/10) és nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

6. táblázat

A gyermekekkel és serdülőkkel, Rebetol és interferon alfa-2b, vagy peginterferon

 

alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem

 

gyakran jelentett mellékhatások

 

Szervrendszer

 

Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Nagyon gyakori:

 

Vírusfertőzés, pharyngitis

Gyakori:

 

 

Gombafertőzés, bakteriális fertőzés, pulmonalis fertőzés,

 

 

 

nasopharyngitis, Streptococcus okozta pharyngitis, otitis

 

 

 

media, sinusitis, fogtályog, influenza, oralis herpes, herpes

 

 

 

simplex, húgyúti fertőzés, vaginitis, gastroenteritis

Nem gyakori:

 

Pneumonia, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster,

 

 

 

cellulitis

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Gyakori:

 

 

Neoplazma (nem meghatározott)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Anaemia, neutropenia

Gyakori:

 

 

Thrombocytopenia, lymphadenopathia

Endokrin betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Hypothyreosis

6. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel, Rebetol és interferon alfa-2b, vagy peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer

 

Mellékhatások

Gyakori:

 

Hyperthyreosis, virilismus

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Anorexia, fokozott étvágy, csökkent étvágy

Gyakori:

 

Hypertriglyceridaemia, hyperurikaemia

Pszichiátriai kórképek

 

Nagyon gyakori:

 

Depresszió, álmatlanság, érzelmi labilitás

Gyakori:

 

Öngyilkossági gondolatok, agresszió, zavartság, érzelmi

 

 

labilitás, viselkedési zavar, izgatottság, somnambulismus,

 

 

szorongás, hangulatingadozás, nyugtalanság, idegesség,

 

 

alvászavar, szokatlan álmok, apátia

Nem gyakori:

 

Abnormális viselkedés, lehangoltság, érzelmi zavar,

 

 

félelem, rémálmok

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Fejfájás, szédülés

Gyakori:

 

Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresthaesia,

 

 

hypaesthesia, hyperaesthesia, koncentrációs zavar,

 

 

aluszékonyság, figyelemzavar, rossz alvásminőség

Nem gyakori:

 

Neuralgia, lethargia, psychomotoros hiperaktivitás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

Gyakori:

 

Conjunctivitis, szemfájdalom, látászavar,

 

 

könnymirigy-rendellenesség

Nem gyakori:

 

Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis,

 

 

homályos látás, photophobia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori:

 

Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:

 

Tachycardia, palpitatio

Érbetegségek és tünetek

 

Gyakori:

 

Sápadtság, kipirulás

Nem gyakori:

 

Hypotensio

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori:

 

Dyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögés, orrdugulás,

 

 

orrirritáció, rhinorrhoea, tüsszögés, pharyngolaryngealis

 

 

fájdalom

Nem gyakori:

 

Sípoló légzés, nasalis discomfort érzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hányás, hasmenés,

 

 

hányinger

Gyakori:

 

Szájfekély, stomatitis ulcerosa, stomatitis, stomatitis

 

 

aphtosa, dyspepsia, cheilosis, glossitis,

 

 

gastrooesophogealis reflux, végbélbetegségek,

 

 

emésztőrendszeri zavarok, székrekedés, laza széklet,

 

 

fogfájás, fogbetegségek, gyomortáji discomfort érzés,

 

 

oralis fájdalom

Nem gyakori:

 

Gingivitis

 

 

 

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

Gyakori:

 

Kóros májfunkció

Nem gyakori:

 

Hepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

 

Alopecia, bőrkiütés

6. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel, Rebetol és interferon alfa-2b, vagy peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer

Mellékhatások

Gyakori:

Pruritus, fényérzékenységi reakció, maculopapulosus

 

bőrkiütés, ekzema, hyperhydrosis, acne, bőrelváltozás,

 

körömeltérés, bőrelszíneződés, bőrszárazság, erythema,

 

bevérzések

Nem gyakori:

Pigmentáció-zavar, atópiás dermatitis, hámlás

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom

Gyakori:

Végtagfájdalom, hátfájás, izom contractura

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia, proteinuria

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori:

Nők: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs zavar,

 

hüvelybetegség, Férfiak: herefájdalom

Nem gyakori:

Nők: dysmenorrhoea

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű

 

megbetegedés, asthenia, rossz közérzet, ingerlékenység

Gyakori:

Mellkasi fájdalom, ödéma, fájdalom, fázás

Nem gyakori:

Mellkasi discomfort, arcfájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori:

Növekedés ütemének csökkenése (testmagasság- és/vagy

 

testsúlycsökkenés korosztályhoz képest)

Gyakori:

Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedett thyreoglobulin-

 

szint

Nem gyakori:

Thyreoidea-elleni antitest pozitivitás

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori:

Repedezett bőr

Nem gyakori:

Contusio

A Rebetol/peginterferon alfa-2b-t alkalmazó klinikai vizsgálatok során tapasztalt laboratóriumi értékekbeli változások legtöbbször enyhék vagy közepes mértékűek voltak. Haemoglobinszint- csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, thrombocytaszám-csökkenés, neutrophilszám-csökkenés és bilirubinszint-emelkedés esetén dóziscsökkentést, vagy a kezelés végleges leállítását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont). Bár a Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi értékek változását figyelték meg egyes betegeknél, ezek az értékek néhány héttel a kezelés befejezése után visszatértek a kiindulási szintre.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinált Rebetollal végzett klinikai vizsgálatokban jelentett legnagyobb túladagolás esetén 10 g Rebetolt (50 × 200 mg kapszula) és

39 millió NE interferon alfa-2b-t (13 db 3 millió NE-es subcutan injekció) vett be, illetve adott be egy

beteg egy nap alatt öngyilkossági kísérlet során. A beteget két napig sürgősségi szobában figyelték meg, és ez alatt az idő alatt a túladagolásból származó mellékhatást nem észleltek.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás víruselleni szerek, nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverz transzkriptáz-gátlókat, ATC kód: J05AB04.

Hatásmechanizmus

A ribavirin (Rebetol) egy szintetikus nukleozid-analóg, amelynek in vitro aktivitása van bizonyos RNS- és DNS-vírusokkal szemben. Nem ismert, hogy milyen mechanizmuson keresztül fejti ki a hatását a HCV-vel szemben a Rebetol egyéb gyógyszerekkel kombinációban. A szájon át szedhető Rebetol monoterápiát számos klinikai vizsgálatban vizsgálták a krónikus hepatitis C kezelésére. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredménye azt mutatta, hogy a Rebetol monoterápia nem hatott a hepatitis vírus (HCV-RNS) eliminációjára, és nem javította a máj hisztológiáját 6–12 hónapos kezelés és 6 hónapos követés során.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Rebetol közvetlenül ható vírusellenes szerrel kombinációban:

Kérjük, vegye figyelembe az adott közvetlenül ható vírusellenes szer Alkalmazási előírását, amelyben megtalálható a klinikai adatok teljeskörű leírása ilyen kombináció esetén.

A jelenlegi Alkalmazási előírásban csak a Rebetol alkalmazásának eredeti, (peg)interferon alfa-2b-vel végzett fejlesztéséből származó leírása szerepel részletesen.

Kettős kombináció peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel:

A Rebetol peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban történő alkalmazását számos klinikai vizsgálatban értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba azok a betegek kerültek be, akiknek krónikus hepatitis C fertőzésük volt, amit pozitív HCV-RNS polimerázláncreakció-assay (PCR)

(> 30 NE/ml) erősített meg, a májbiopszia eredménye megfelelt a krónikus hepatitis szövettani diagnózisának a krónikus hepatitis egyéb oka nélkül, és az ALT-érték kóros volt.

Terápia-naiv betegek

Három vizsgálatban vizsgálták az interferon alkalmazását naiv betegeknél, kettőben Rebetol + interferon alfa-2b-vel (C95-132 és I95-143) és egyben Rebetol + peginterferon alfa-2b-vel (C/I98-580). Minden esetben egyéves kezelést végeztek, hat hónapos követéssel. A tartós válasz az követés végén szignifikánsan nőtt, ha a Rebetollal kiegészítették az interferon alfa-2b-t (41% vs 16%, p < 0,001).

A C95-132 és I95-143 klinikai vizsgálatokban a Rebetol + interferon alfa-2b kombinációs kezelés sokkal hatásosabbnak bizonyult, mint az interferon alfa-2b monoterápia (a tartós válasz megduplázódott). A kombinációs terápia a relapszusarányt is csökkentette. Ez minden HCV genotípusra igaz volt, de különösen az 1-es genotípusra, amely esetében a relapszusarány 30%-kal csökkent az interferon alfa-2b monoterápiával összehasonlítva.

A C/I98-580 klinikai vizsgálatban 1530, terápia-naiv beteget kezeltek egy évig a következő kombinációs sémák egyikével:

Rebetol (800 mg/nap) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkg/hét) (n = 511).

Rebetol (1000/1200 mg/nap) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkg/hét egy hónapig, majd 0,5 mikrogramm/ttkg/hét 11 hónapig) (n = 514).

Rebetol (1000/1200 mg/nap) + interferon alfa-2b (3 millió NE hetente háromszor) (n = 505).

Ebben a vizsgálatban a Rebetol kombinálása peginterferon alfa-2b-vel (1,5 mikrogramm/ttkg/hét) jelentősen hatásosabb volt, mint a Rebetol és az interferon alfa-2b kombinálása, különösen azoknál a betegeknél, akik az 1-es genotípussal fertőződtek meg. A tartós választ a kezelés befejezése után

hat hónappal észlelt válaszaránnyal állapították meg.

A HCV genotípus és a kiindulási vírusterhelés olyan prognosztikai tényezők, amelyek ismerten befolyásolják a válaszarányt. Azonban azt találták, hogy ebben a vizsgálatban a válaszarány a peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban adott Rebetol adagjától is függött. Azoknál a betegeknél, akik a Rebetolt > 10,6 mg/ttkg adagban kapták (800 mg-os adag egy átlagos 75 kg-os betegnek), függetlenül a genotípustól vagy vírusterheléstől, a válaszarány szignifikánsan nagyobb volt, mint azoknál a betegeknél, akik 10,6 mg/ttkg Rebetolt kaptak

(7. táblázat), míg azoknál a betegeknél, akik a Rebetolt > 13,2 mg/ttkg adagban kapták, a válaszarány még nagyobb volt.

7. táblázat

Tartós válaszarány Rebetol + peginterferon alfa-2b-vel (Rebetol-adag [mg/ttkg],

 

genotípus és vírusterhelés szerint)

 

 

 

HCV genotípus

Rebetol-adag

 

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

(mg/ttkg)

 

 

 

 

Minden genotípus

Összes

 

54%

47%

47%

 

 

10,6

 

50%

41%

27%

 

 

> 10,6

 

61%

48%

47%

1-es genotípus

Összes

 

42%

34%

33%

 

 

10,6

 

38%

25%

20%

 

 

> 10,6

 

48%

34%

34%

1-es genotípus

Összes

 

73%

51%

45%

600 000 NE/ml

10,6

 

74%

25%

33%

 

 

> 10,6

 

71%

52%

45%

1-es genotípus

Összes

 

30%

27%

29%

> 600 000 NE/ml

10,6

 

27%

25%

17%

 

 

> 10,6

 

37%

27%

29%

2-es és 3-as genotípus

Összes

 

82%

80%

79%

 

 

10,6

 

79%

73%

50%

 

 

> 10,6

 

88%

80%

80%

P1,5/R

Rebetol (800 mg) +

peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramm/ttkg)

 

 

P0,5/R

Rebetol (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 - 0,5 mikrogramm/ttkg)

 

I/R

Rebetol (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 millió NE)

 

 

Egy másik vizsgálatban 224, 2-es vagy 3-as genotípusú beteg részesült hetente egyszer,

1,5 mikrogramm/ttkg dózisban, subcutan adott peginterferon alfa-2b és 800 – 1400 mg dózisban,

per os adott ribavirin-kezelésben 6 hónapon keresztül (testtömeg alapján, összesen három, > 105 kg-os beteg kapott 1400 mg-os dózist) (

8. táblázat

). Huszonnégy százaléknak volt áthidaló fibrosisa vagy cirrhosisa (Knodell 3/4).

8. táblázat Virológiai válasz a kezelés végén, tartós virológiai válasz és relapszus a HCV-genotípus és a vírusterhelés függvényében*

 

800-1400 mg/nap Rebetol plusz 1,5 g/ttkg peginterferon alfa-2b heti

 

egyszer

 

 

 

 

Kezelés végi válasz

Tartós virológiai válasz

Relapszus

Minden beteg

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

600 000 NE/ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600 000 NE/ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

600 000 NE/ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600 000 NE/ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

* Bármely beteget, akinek a kimutathatósági szint alatt volt a HCV-RNS szintje a kezelést követő 12. héten, és hiányzott a kezelést követő 24. heti adata, tartós válaszadónak tekintették. Bármely beteget, akinek hiányzott az adata a kezelést követő 12. héten és ez után, nem tekintették válaszadónak a kezelést követő 24. héten.

A 6 hónapos kezelési időtartamot ebben a vizsgálatban jobban tolerálták, mint az egyéves kezelést a meghatározó jelentőségű kombinációs vizsgálatban; a kezelés felfüggesztése 5% volt szemben a 14%-kal, a dózismódosítás 18% volt szemben a 49%-kal.

Egy nem összehasonlító vizsgálatban 235, 1-es genotípussal fertőzött, alacsony vírusterhelésű

( 600 000 NE/ml) beteg kapott 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban peginterferon alfa-2b-t subcutan és Rebetolt, testtömegnek megfelelően adagolva. Összességében a 24 hetes kezelési időtartamot követően a tartós válasz aránya 50% volt. A betegek negyvenegy százalékánál (97/235) a kezelés 4. és 24. hetében a plazma HCV-RNS-szint a kimutathatóság határa alatt volt. A betegek ezen alcsoportjánál a tartós virológiai válasz aránya 92% (89/97) volt. A betegek ezen csoportjában a tartós válasz magas arányát egy köztes analízis során állapították meg (n = 49), melyet prospektíven igazoltak (n = 48).

Korlátozott mértékű historikus adatok azt mutatják, hogy a 48 hetes kezelés nagyobb tartós válaszarányt (11/11) eredményezhet, és a relapszus kisebb kockázatával (0/11, míg a 24 hetes kezelést követően 7/96) járhat.

Egy nagy, randomizált klinikai vizsgálat a 48 hetes peginterferon-alfa-2b/Rebetol-kezelés kétféle adagolási sémájának biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze [heti egyszer, subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2b 1,5 µg/ttkg és 1 µg/ttkg, mindkettő napi 800 és 1400 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott Rebetollal kombinálva (két adagra osztva) , és heti egyszer 180 µg, subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2a, napi 1000 és 1200 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott rivavirinnel kombinálva (két adagra osztva) 3070, korábban ilyen szerekkel nem kezelt (terápia-naiv), a krónikus hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött felnőttnél. A kezelésre adott választ a tartós virológiai válasz kialalkulásával mérték, melynek definíciója a következő volt: a HCV-RNS- szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten (lásd

9. táblázat

).

9. táblázat A kezelésre adott virológiai válasz a 12. héten, a kezelés végén adott válasz és relapszus arány, valamint* a tartós virológiai válasz

Kezelési csoport

A betegek száma % (számszerűen)

 

peginterferon alfa-2b

peginterferon alfa-2b

peginterferon alfa-2a

 

1,5 µg/ttkg + Rebetol

1 µg/ttkg + Rebetol

180 µg + ribavirin

A 12. héten a

 

 

 

 

 

kimutathatósági

40 (407/1019)

 

36 (366/1016)

 

45 (466/1035)

határérték alatti

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNS-szint

 

 

 

 

 

A kezelés végén adott

53 (542/1019)

 

49 (500/1016)

 

64 (667/1035)

válasz

 

 

 

 

 

 

 

Relapszus

24 (123/523)

 

20 (95/475)

 

32 (193/612)

Tartós virológiai

40 (406/1019)

 

38 (386/1016)

 

41 (423/1035)

válasz

 

 

 

 

 

 

 

Tartós virológiai

 

 

 

 

 

válasz a 12. héten a

 

 

 

 

 

kimutathatósági

 

 

 

 

 

határérték alatti

81 (328/407)

 

83 (303/366)

 

74 (344/466)

HCV-RNS-szinttel

 

 

 

 

 

rendelkezett

 

 

 

 

 

betegeknél

 

 

 

 

 

* (HCV-RNS PCR vizsgálat, melynél a kimutathatóság alsó határa 27 NE/ml)

A kezelés megszakításának feltétele a kezelés 12. hetére a korai válasz elmaradása (kimutatható HCV-RNS, a kiindulási értékhez viszonyított < 2 log10 csökkenés) volt.

A tartós virológiai válasz aránya mindhárom kezelési csoportnál hasonló volt. Az afro-amerikai származású betegeknél (akiknél az HCV eradikáció ismerten rossz prognózisú), a peginterferon alfa-2b (1,5 µg/ttkg)/Rebetol kombinációs kezelés a peginterferon-alfa-2b 1 µg/ttkg-os adaghoz viszonyítva magasabb tartós virológiai válaszarányt eredményezett. A peginterferon alfa-2b

1,5 µg/ttkg plusz Rebetol adagnál a tartós virológiai válasz aránya alacsonyabb volt a cirrhosisos betegek esetében, a normális ALT-szinttel rendelkező betegeknél, a 600 000 NE/ml feletti vírusterheléssel rendelkező betegeknél, valamint a 40 évesnél idősebb betegeknél. A fehérbőrű betegek között magasabb volt a tartós virológiai válaszarány mint az afro-amerikaiak között. A kezelés végén a kimutathatósági határ alatti HCV-RNS-szinttel rendelkező betegek esetében a relapszus aránya 24% volt.

A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége terápia-naiv betegek

A 12. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 2 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. A 4. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 1 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. Ezek az időpontok (4. hét és 12. hét) a tartós válasz előrejelzőjének bizonyultak (

10. táblázat

).

10. táblázat A kezelés alatt jelentkező virológiai válasz prediktív értéke peginterferon alfa-2b 1,5 µg/ttkg/Rebetol 800-1400 mg kombinációs kezelés során

 

 

Negatív

 

 

Pozitív

 

 

Az adott

 

 

Az adott

 

 

 

kezelési

Nincs

Negatív

kezelési

 

Pozitív

 

héten nem

tartós

prediktív

héten volt

Tartós

prediktív

 

volt válasz

válasz

érték

válasz

válasz

érték

1-es genotípus*

 

 

 

 

 

 

A 4. hétre***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNS-negatív

65%

92%

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNS-negatív

95%

54%

vagy

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

≥ 1 logos

 

 

 

 

 

 

vírusterheltség

 

 

 

 

 

 

csökkenés

 

 

 

 

 

 

A 12. hétre ***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNS-

85%

81%

negatív

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-RNS-negatív

N/A

57%

vagy

 

 

 

 

 

(402/709)

≥ 2 logos

 

 

 

 

 

 

vírusterheltség

 

 

 

 

 

 

csökkenés

 

 

 

 

 

 

2-es, 3-as genotípus **

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 12. hétre

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNS-negatív

50%

83%

vagy

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

≥ 2 logos

 

 

 

 

 

 

vírusterheltség

 

 

 

 

 

 

csökkenés

 

 

 

 

 

 

*1-es genotípus 48 hetes kezelést kap

**2-es, 3-as genotípus 24 hetes kezelést kap

***A feltüntetett eredmények egyetlen időpontból származnak. Lehetséges, hogy egy beteg hiányzott, vagy eltérő eredménye volt a 4., vagy a 12. héten.

Ezeket a kritériumokat alkalmazták a protokollban: Ha a 12. heti HCV-RNS-pozitív és < 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez képest, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. Ha a 12. heti HCV-RNS-pozitív és ≥ 2log10–gal csökkent a

kiindulási értékhez képest, akkor a 24. héten újra el kell végezni a mérést, és ha akkor is pozitív, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést.

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek

Két klinikai vizsgálatot végeztek HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeken. A kezelésre adott válasz mindkét tanulmányra vonatkozólag a 11. táblázatban látható. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem

kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek a 48 hétig tartó, Rebetol (800 mg/nap) és peginterferon alfa-2b

(1,5 g/ttkg/hét) vagy Rebetol (800 mg/nap) és interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) terápiában, majd 6 hónapig követték őket. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek Rebetol (800-1200 mg/nap, testsúly alapján adott) és peginterferon alfa-2b (100-150 g/hét, testsúly alapján adott) vagy Rebetol (800-1200 mg/nap, testsúly alapján adott) és interferon alfa-2b (hetente 3-szor

3 millió NE) terápiában. A kezelés időtartama 48 hét volt, 6 hónapos követési időszakkal, kivéve a 2- es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor) alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24 hétig kapták a kezelést, majd 6 hónapig követték őket.

11. táblázat Tartós virológiai válasz Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelés után, HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint

 

1-es számú vizsgálat1

 

2-es számú vizsgálat2

 

 

Rebetol

Rebetol

p

Rebetol (800-

Rebetol (800-

p

 

(800 mg/nap)

(800 mg/nap)

értéka

1200 mg/nap)d

1200 mg/nap)

értékb

 

+

+

 

+

d

 

 

 

 

 

 

peginterferon

interferon

 

peginterferon

+

 

 

alfa-2b

alfa-2b

 

alfa-2b

interferon

 

 

(1,5 g/ttkg/hét

(hetente 3-szor

 

(100 vagy

alfa-2b

 

 

)

3 MNE)

 

150c g/hét)

(hetente 3-szor

 

 

 

 

 

 

3 MNE)

 

Minden

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

beteg

 

 

 

 

 

 

1-es és 4-es

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

genotípus

 

 

 

 

 

 

2-es és 3-as

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

genotípus

 

 

 

 

 

 

MNE = millió nemzetközi egység

a:p-érték a Cochran-Mantel Haenszel khi-négyzet próba alapján.

b:p-érték a khi-négyzet próba alapján.

c:a 75 kg alatti betegek 100 g/hét peginterferon alfa-2b-t kaptak, a 75 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek 150 g/hét peginterferon alfa-2b-t kaptak.

d:a Rebetol adagja a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknek 800 mg, a 60-75 kg közötti betegeknek 1000 mg, a 75 kg feletti betegeknek 1200 mg volt.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Szövettani válasz

Az 1-es számú vizsgálatban a kezelés előtt és után májbiopsziát végeztek, és ez a 412 betegből 210- nél (51%) állt rendelkezésre. Mind a Metavir-pontszám, mind az Ishak-fokozat csökkent a Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációs kezelésben részesült betegeknél. Ez a csökkenés jelentős volt a választ mutatóknál (-0,3 a Metavir esetén és -1,2 az Ishak esetén), és változatlan volt a választ nem mutatóknál (-0,1 a Metavir esetén és -0,2 az Ishak esetén). Az aktivitás tekintetében a tartós választ mutatók egyharmadánál jelentkezett javulás, és senkinél sem romlott az állapot. A fibrózis

tekintetében ebben a vizsgálatban nem volt javulás tapasztalható. A steatosis a HCV 3-as genotípusával fertőzött betegek esetében jelentősen javult.

Korábban már kezelt betegek

- A korábban peginterferon alfa-2b és Rebetol kombinációjával sikertelenül kezelt betegek (relapszusos és választ nem mutató betegek) újbóli kezelése:

Egy nem összehasonlító vizsgálatban 2293, korábban alfa-interferon/ribavirin kombinációval sikertelenül kezelt, közepesen súlyos, illetve súlyos fibrózisban szenvedő beteg kapott ismételt kezelésként hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban peginterferon alfa-2b-t subcutan és Rebetolt, testtömegnek megfelelően adagolva. A korábbi kezelés sikertelenségének definíciója a relapszus és a válasz elmaradása volt (HCV-RNS pozitivitás a legalább 12 hetes kezelés végén).

A kezelés 12. hetére HCV-RNS-negatívvá vált betegek a terápiát 48 hétig folytatták, majd a kezelést követően 24 héten keresztül követték őket. A 12. héten mutatott válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya 12 hét kezelés után. A tartós virológiai válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten (12. táblázat).

12. táblázat

Az újbóli kezelésre választ mutatók aránya korábban sikertelenül kezelt betegeknél

 

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12. héten és tartós

 

 

 

 

virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Összesített

 

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

populáció*

 

Válasz

Tartós

Válasz

Tartós

Tartós virológiai

 

12. hét

virológiai

12. hét

virológiai

válasz % (n/N)

 

% (n/N)

válasz % (n/N)

% (n/N)

válasz %

99% CI

 

 

 

99% CI

 

 

(n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

99% CI

 

 

Összesített

38,6

(549/1423)

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

 

 

54,0;64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Korábbi válasz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapszus

67,7

(203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1-es és 4-es

59,7

(129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

genotípus

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2-es és 3-as

88,9

(72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

genotípus

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

28,6

(258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1385)

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

1-es és 4-es

23,0

(182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

genotípus

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

2-es és 3-as

67,9

(74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

genotípus

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotípus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

(343/1135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1846)

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibrózispontszám

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Kezelés előtti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vírusterhelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magas

32,4 (280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1441)

vírusterhelés

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

(≥ 600 000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NE/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alacsony

48,3 (269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

vírusterhelés

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

(< 600 000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NE/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NR: nem reagálók (választ nem mutatók) definíciója: a szérum/plazma HCV-RNS a legalább 12 hétig tartó kezelés végén pozitív. A plazma HCV-RNS mérése egy központi laboratóriumban, kutatáshoz használt kvantitatív polimeráz-láncreakcióval történik

*A beválasztás szerinti populációba 7 olyan beteg is beletartozik, akiknél a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a terápiát megelőző legalább 12 hétben nem volt igazolható.

Összességében a betegek körülbelül 36% (821/2286) százalékánál a kezelés 12. hetében a plazma HCV-RNS-szint, egy, kutatáshoz használt vizsgálattal mérve, a kimutathatóság határa alatt volt (kimutathatóság határa 125 NE/ml). Ebben az alcsoportban a tartós virológiai válasz aránya 56% (463/823) volt. A 12. héten negatívnak bizonyult, korábban nem-pegilált interferonnal vagy pegilált interferonnal sikertelenül kezelt betegek tartós virológiai válasz aránya 59% és 50% volt, az adott sorrendben. A 12. héten 2 log-nál nagyobb vírusszintcsökkenést mutató 480 beteg közül összesen 188 folytatta a kezelést. Ezeknél a betegeknél a tartós virológiai válasz aránya 12% volt.

A korábbi pegilált alfa-interferon/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegeknél az újbóli kezelésre való 12. heti válaszadás valószínűsége kisebb volt, mint a korábban nem-pegilált interferon alfa/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegek esetében (12,4% a 28,6%-hoz képest). Ha azonban a 12. heti válaszadás megtörtént, akkor a korábbi kezeléstől, illetve korábbi választól függetlenül a tartós virológiai válaszban kicsi volt a különbség.

- Relapszusos betegek újbóli kezelése Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációjával

Két vizsgálatban értékelték a Rebetol + interferon alfa-2b kombináció alkalmazását visszaeső betegekben (C95-144 és I95-145); 345 krónikus hepatitisben szenvedő, korábbi interferon-kezelést követően visszaeső beteget kezeltek hat hónapig, további hat hónapos követéssel. A Rebetol + interferon alfa-2b-vel végzett kombinációs kezelés tízszer akkora tartós virológiai választ eredményezett, mint az interferon alfa-2b monoterápia (49% vs 5%, p < 0,0001). Ez az előny az interferon alfa-2b-re adott válasz standard prediktoraitól, pl. a vírusszinttől, HCV genotípustól és szövettani stádiumtól függetlenül megmaradt.

Hosszú távú hatásossági adatok - Felnőttek

Két, nagyszabású, hosszú távú követéses vizsgálatba 1071, illetve 567, olyan beteget vontak be akiket korábbi vizsgálatban nem pegilált interferon alfa-2b-vel (Rebetollal vagy anélkül), illetve pegilált interferon alfa-2b-vel (Rebetollal vagy anélkül) kezeltek. A vizsgálatok célja a tartós virológiai válasz időtartamának, valamint a folytonos vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának felmérése volt. A kezelés utáni, hosszú távú, legalább 5 éves követési időtartamot 462, illetve

327 beteg teljesítette. A 492, tartós virológiai választ mutató beteg közül 12, illetve a 366, tartós virológiai választ mutató beteg közül mindössze 3 került relapszusba az egyes vizsgálatokban.

A folyamatos, tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése a nem pegilált interferon alfa-2b (Rebetollal vagy anélkül) kezelésben részesülő betegekre vonatkoztatva 97%

(95% CI: 95-99%), a pegilált interferon alfa-2b (Rebetollal, vagy a nélkül) kezelésben részesülő betegekre vonatkoztatva pedig 99% (95% CI: 98-100%) volt.

A krónikus HCV interferon alfa-2b-vel (pegilált, ill. nem pegilált, Rebetollal vagy a nélkül) történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai ’gyógyulását’ jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

Gyermekek és serdülők

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

Egy multicentrikus vizsgálatba 3 és 17 év közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeket és serdülőt választottak be, akiknél kimutatható volt a HCV-RNS, és naponta 15 mg/ttkg Rebetollal kezelték őket heti egyszeri 60 µg/m2 pegilált interferon alfa-2b-vel kombinálva, a HCV genotípusától és a vírusterheléstől függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a betegség progressziója súlyos, a Rebetol és peginterferon alfa-2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont).

A vizsgálati eredményeket a 13. táblázat foglalja össze.

13. táblázat Tartós virológiai válaszarány [na,b (%)] a korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg

n = 107

 

24 hét

48 hét

Minden genotípus

26/27 (96%)

44/80 (55%)

1-es genotípus

-

38/72 (53%)

2-es genotípus

14/15 (93%)

-

3-as genotípus c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

4-es genotípus

-

4/5 (80%)

a:A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya volt a kezelés befejezését követő

24.héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml.

b:n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és a hozzárendelt kezelési időtartam.

c:Az alacsony vírusterheltséggel bíró (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betegeket 24 hétig kezelték, a magas vírusterheltséggel bírókat (≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig.

Rebetol interferon alfa-2b-vel kombinációban

Olyan 3 és 16 év közötti gyermekeket és serdülőket vontak be két multicentrikus vizsgálatba, akik kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedtek, és akiknél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT- PCR-assay-t alkalmazó központi laboratórium által). A betegek naponta 15 mg/ttkg Rebetolt és hetente három alkalommal 3 millió NE/m2 interferon alfa-2b-t kaptak egy éven át, majd a betegeket a kezelés után 6 hónapig követték. Összesen 118 beteget vontak be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es genotípusú és 64% 12 éves. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A két multicentrikus vizsgálatban a tartós virológiai válasz aránya gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél. A nemkívánatos mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel ebben a két multicentrikus vizsgálatban nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a betegség progressziója súlyos, a Rebetol és interferon alfa-2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont). A vizsgálati eredményeket a 14. táblázat foglalja össze.

14. táblázat Tartós virológiai válasz korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél

Rebetol 15 mg/ttkg/nap

+

interferon alfa-2b 3 millió NE/m2 hetente 3-szor

Összesített válaszaránya (n=118)

54 (46%)*

 

 

1-es genotípus (n=92)

33 (36%)*

 

 

2-es, 3-as, 4-es genotípus (n=26)

21 (81%)*

*A betegek száma (%)

a. Meghatározása: a HCV-RNS kutatási RT-PCR-assay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van a kezelés végén és az követési periódus során

Hosszú távú hatásossági adatok

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

Egy 5 évig tartó, hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 94, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekkorú beteget vontak be egy multicentrikus vizsgálatban végzett kezelés után. Közülük 63 mutatott tartós virológiai választ. A vizsgálat célja az volt, hogy évenként felmérjék a tartós virológiai válasz („sustained virologic response” SVR) időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 24 hétig tartó, illetve a 48 hétig tartó interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés befejezése után 24 héttel tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az 5. év végére az összes beválasztott beteg 85%-a (80/94), illetve a tartós virológiai választ mutatók 86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós virológiai választ mutató gyermekkorú betegek közül egyiknél sem jelentkezett relapszus az 5 évig tartó követés ideje alatt.

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

Egy 5 évig tartó hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatban 97 krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget vontak be azt követően, hogy részt vettek a korábban említett két multicentrikus klinikai vizsgálatban. A bevont betegek 70%-a (68/97) fejezte be a vizsgálatot, akik közül 75% (42/56) tartós választ mutatónak bizonyult. A vizsgálat célja az volt, hogy felmérjék a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48 hetes interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés 24. hete után tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy kivételével minden gyermekgyógyászati beteg tartós virológiai választ mutató maradt.

A folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az interferon alfa-2b és ribavirin-kezelésben részesült gyermekgyógyászati betegekre vonatkoztatva 98% [95% CI: 95%, 100%]. Ezen felül az követés 24. hetében normális ALT szinttel rendelkezők 98%-ánál (51/52) fennmaradt a normális ALT-szint az utolsó vizitkor is.

A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel és Rebetollal történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai ”gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy egészséges felnőtt alanyokon, egyszeri dózisú ribavirinnel végzett, keresztezett vizsgálatban a kapszulás és a belsőleges oldatos kiszerelési forma bioekvivalensnek bizonyult.

Felszívódás

A ribavirin egyetlen adag orális adását követően gyorsan felszívódik (átlagos Tmax = 1,5 óra), amit gyors megoszlás és elnyújtott eliminációs fázis követ (egyetlen adag abszopciós, megoszlási és eliminációs felezési ideje rendre 0,05, 3,73, illetve 79 óra). Az abszopció kiterjedt, a radioizotóppal jelölt adag körülbelül 10%-a választódik ki a széklettel. Az abszolút biohasznosulás azonban körülbelül 45%-65%, ami valószínűleg a first pass metabolizmus következménye. Lineáris kapcsolat van az adag és az AUCtf között egyszeri 200-1200 mg közötti ribavirin-adagot adva. A megoszlási térfogat körülbelül 5000 l. A ribavirin nem kötődik plazmafehérjékhez.

Eloszlás

A ribavirin nem plazma kompartmentekbe történő transzportját a legkiterjedtebben vörösvértestekben vizsgálták, és kimutatták, hogy elsődlegesen egy es-típusú ekvilibratív nukleozid-transzporternek köszönhető. Ez a típusú transzporter gyakorlatilag minden sejttípuson jelen van, és ez lehet felelős a ribavirin nagy megoszlási térfogatáért. A teljes vér: plazma ribavirin-koncentráció aránya körülbelül 60:1; a ribavirin nagy része a teljes vérben erythrocytákban szekvesztrálódott ribavirin-nukleotidok formájában van jelen.

Biotranszformáció

A ribavirinnek két fő anyagcsereútja van: 1) egy reverzíbilis foszforilációs út; 2) egy lebomlási út, amihez hozzátartozik a deriboziláció és az amidhidrolízis, amelynek eredménye egy triazol karboxisav metabolit. Mind a ribavirin és triazol karboxamidja, mind a triazol karboxilsav metabolitok a vesén keresztül választódnak ki.

Kimutatták, hogy a ribavirin farmakokinetikája jelentős egyének közötti és egyénen belüli variabilitást mutat egyetlen orális adag adását követően (az egyénen belüli variabilitás körülbelül 30% az AUC és a Cmax esetében is), ami valószínűleg a jelentős first pass metabolizmus és a vérkompartmentek közötti és azokból kifelé irányuló transzfer következménye.

Elimináció

Több adag alkalmazását követően a ribavirin jelentős mértékben kumulálódik a plazmában, a több adaghoz tartozó AUC12óra hatszorosa az egy adaghoz tartozónak. Napi kétszeri 600 mg-os orális adagolást követően az egyensúlyi állapot körülbelül négy hét múlva alakul ki, az átlagos egyensúlyi plazmakoncentáció pedig körülbelül 2200 ng/ml. Az adagolás leállítását követő felezési idő körülbelül 298 óra volt, ami feltehetően a nem plazma kompartmentekből származó lassú eliminációra utal.

Bejutása az ondófolyadékba

Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsülve a ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernőiben, azt találták, hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjától.

Az étkezés hatása

A ribavirin egyetlen orális adagjának biohasznosulása nőtt, ha nagy zsírtartalmú élelmiszerrel alkalmazták (az AUCtf és a Cmax is 70%-kal nőtt). Lehetséges, hogy a biohasznosulás növekedése ebben a vizsgálatban a ribavirin passzázsának a csökkenése vagy a megváltozott pH miatt következett be. Az egyszeri adagokkal végzett vizsgálatok eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert. A kulcsfontosságú klinikai hatásossági vizsgálatban a betegeket utasították, hogy a ribavirint étkezés közben vegyék be, hogy maximális ribavirin-koncentrációt érjenek el.

Veseműködés

A közzétett adatok alapján a ribavirin egyadagos farmakokinetikája (az AUCtf és Cmax is nőtt) a károsodott veseműködésű betegeknél a kontroll vizsgálati személyekkel (kreatinin-clearance

> 90 ml/perc) összehasonlítva megváltozott. A kontroll vizsgálati személyekkel összehasonlítva az átlag AUCtf háromszoros volt azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 10 és

30 ml/perc között volt. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 50 ml/perc között volt, az AUCtf kétszeres volt a kontroll vizsgálati személyekéhez képest. Ez valószínűleg a látszólagos clearance csökkenésének következménye ezeknél a betegeknél. A ribavirin-koncentrációit a hemodialízis nem változtatja meg alapvetően.

Májműködés

A ribavirin egyadagos farmakokinetikája enyhe, mérsékelt vagy súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél (Child-Pugh klasszifikáció A, B vagy C) a normál kontrolloknál észleltekhez hasonló.

Idős betegek ( 65 év)

Speciális, idősekre vonatkozó farmakokinetikai értékelést nem végeztek. Azonban, egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban az életkor nem volt kulcstényező a ribavirin kinetikája szempontjából, a meghatározó a vesefunkció volt.

A populációs farmakokinetikai analízist négy kontrollált klinikai vizsgálatból származó ritkán vett szérumkoncentrációs értékekkel végeztek. A kialakított clearance modell azt mutatta, hogy a testsúly, a nem, az életkor és a szérumkreatinin-értékek a legfontosabb ko-variánsok. A férfiaknál a clearance körülbelül 20%-kal magasabb volt, mint nőknél. A clearance a testsúllyal arányosan nőtt, és 40 éves életkor felett csökkent. Ezeknek a ko-variánsoknak a ribavirin clearance-ére kifejtett hatásainak valószínűleg korlátozott klinikai jelentősége van, mivel a modellben a jelentős reziduális variabilitást nem vették figyelembe.

Gyermekek és serdülők

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

A Rebetol és a peginterferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy klinikai vizsgálat során értékelték. A testfelületre számított, 60 µg/m2/hét mennyiségű peginterferon alfa-2b dózist kapó gyermekeknél és serdülőknél az expozíció log-transzformált becsült aránya az adagolás ideje alatt várhatóan 58% (90% CI: 141-177%), magasabb, mint ami az 1,5 µg/ttkg/hét adagban részesülő felnőttek esetében volt megfigyelhető. A Rebetol farmakokinetikája (normalizált dózis mellett) ebben a vizsgálatban hasonló volt a korábbi, Rebetol és interferon alfa-2b kombinációval, gyermeken és serdülőkön végzett vizsgálatok esetén jelentettekhez.

Rebetol interferon alfa-2b-vel kombinációban

A Rebetol kapszula és interferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait 5-16 év közötti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél, a

15. táblázat

foglalja össze. A Rebetol és interferon alfa-2b (normalizált dózis mellett) farmakokinetikája felnőtteknél és gyermekeknél, illetve serdülőknél hasonló.

15. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknek adott Rebetol kapszula és interferon alfa-2b ismételt dózisának átlagos (% CV) farmakokinetikai paraméterei

Paraméter

Rebetol

Interferon alfa-2b

 

15 mg/ttkg/nap két részre osztva

3 millió NE/m2 hetente

 

(n = 17)

háromszor

 

 

(n = 54)

Tmax (óra)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Látszólagos clearance l/óra/ttkg

0,27 (27)

Nem vizsgálták

*AUC12 (ng óra/ml) a Rebetol esetében; AUC0-24 (NE óra/ml) az interferon alfa-2b esetében

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ribavirin

A ribavirin embriotoxikus vagy teratogén vagy mindkettő, jóval a javasolt humán adagok alatti adagokban minden vizsgált állatfajban. A koponya, a szájpad, a szem, az állcsont, a végtagok, a csontváz és az emésztőrendszer fejlődési rendellenességeit észlelték. A teratogén hatások incidenciája és súlyossága a ribavirin adagjának emelésével nőtt. A magzatok és az utódok túlélése csökkent.

Egy juvenilis patkányokon végzett toxicitási vizsgálat során 7 napostól 63 napos korig 10, 25 és

50 mg/ttkg ribavirinnel kezelt patkánykölyköknél dózisfüggő növekedés-lassulást figyeltek meg, mely kis mértékű testsúly-, koponya-far távolság- és csonthosszúság-csökkenésben nyilvánult meg. A felépülési periódus végén a kontrollcsoporthoz viszonyítva, a hímeknél minden dózis esetén, a nőstényeknél pedig a két legmagasabb dózisnál a tibia- és a femurméret-különbségek minimálisak, de statisztikailag szignifikánsak voltak. Hisztopatológiai csonteltéréseket nem figyeltek meg. Az idegrendszer- és a viselkedés, illetve a reprodukciós rendszer fejlődésére gyakorolt, ribavirin okozta hatásokat nem észleltek. A patkánykölyköknél elért plazmakoncentrációk a humán terápiás adaggal elért plazmakoncentrációk alatt voltak.

A vörösvértestek a ribavirin toxicitásának elsődleges célpontjai állatkísérletekben. Az anaemia röviddel az adagolás elkezdése után kialakul, de a kezelés leállítását követően gyorsan megszűnik.

Három és 6 hónapos, egereken végzett vizsgálatokban, amelyekben a ribavirin herére és spermiumokra kifejtett hatásait vizsgálták, a spermiumokban15 mg/ttkg-os és e fölötti adagokban jelentkeztek rendellenességek. Ezek az adagok az állatoknál olyan szisztémás expozíciót okoznak, ami jóval az emberben kialakult alatt van terápiás adagok alkalmazása esetén. A kezelés leállítását követően, a ribavirin által kiváltott testicularis toxicitás egy vagy két spermatogenetikus ciklus után szűnt meg (lásd 4.6 pont).

A genotoxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy a ribavirinnek van genotoxikus aktivitása. A ribavirin aktív volt a Balb/3T3 in vitro transzformációs assay-ben. A genotoxikus aktivitást megfigyelték egérlymphoma-assay-ben, és 20-200 mg/ttkg közötti adagokban egy egérmicronucleus-assay-ben is. Egy domináns letális assay patkányokban negatív volt, ami azt mutatja, hogy ha kialakult is mutáció patkányokban, azokat a hím gaméták nem vitték át.

A hagyományos karcinogenitási vizsgálatok rágcsálókban, amelyekben alacsony expozíciót hasonlítottak össze terápiás körülmények között kialakuló humán expozícióval (0,1-es faktor patkányoknál és 1-es egereknél), a ribavirin tumorképző hatását nem igazolták. Ezenkívül, egy 26 hetes karcinogenitási vizsgálatban, amelyben heterozigóta p53(+/-) egérmodellt használtak, a ribavirin nem okozott daganatokat a maximálisan tolerált 300 mg/ttkg-os adagban (a plazmaexpozíciós faktor körülbelül 2,5-szerese a humán expozíciónak). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a ribavirinnek emberben valószínűleg nincs karcinogén potenciálja.

Ribavirin plusz interferon

Ha a ribavirint peginterferon alfa-2b-vel vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban alkalmazták, nem észleltek olyan hatást, amelyet korábban valamelyik hatóanyaggal kapcsolatban ne észleltek volna. A kezeléssel összefüggő legjelentősebb változás a reverzíbilis, enyhe vagy mérsékelt anaemia volt, amely súlyosabb volt, mint amit a hatóanyagok önmagukban okoztak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

Mikrokristályos cellulóz

Laktóz-monohidrát

Kroszkarmellóz-nátrium

Magnézium-sztearát

Kapszulahéj

Zselatin

Titán-dioxid

Kapszula jelölése

Sellak

Propilénglikol

Ammónium-hidroxid

Színezőanyag (E 132)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 C-on tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

A Rebetol kapszulák csomagolása polivinil-klorid (PVC)/polietilén (PE)/polivinilidén-klorid (PVdC) buborékcsomagolás.

84, 112, 140 és 168 kapszulás kiszerelések.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Nagy-Britannia

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

 

 

 

 

EU/1/99/107/001

84 kemény kapszula

EU/1/99/107/005

112 kemény kapszula

 

 

EU/1/99/107/002

140 kemény kapszula

 

EU/1/99/107/003

168 kemény kapszula

 

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

 

DÁTUMA

 

 

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. május 7.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. április 23.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Rebetol 40 mg/ml belsőleges oldat

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A belsőleges oldat milliliterenként 40 mg ribavirint tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag:

A Rebetol 142 mg szorbitot és 300 mg szacharózt tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat

Átlátszó, színtelen, illetve halvány- vagy világossárga belsőleges oldat

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rebetol más gyógyszerekkel kombinációban azoknak a gyermekgyógyászati betegeknek (3 éves és idősebb gyermekek és serdülők) a kezelésére javallott, akiket korábban nem kezeltek és a májműködésük kompenzált (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a krónikus hepatitis C kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia.

Adagolás

A Rebetolt kombinációs terápiában, a 4.1 pontban leírtak szerint kell alkalmazni!

Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírásában szereplő, az egyes készítmények felírásárával kapcsolatos további információkat, valamint a Rebetollal történő együttadásra vonatkozó további adagolási javaslatokat.

A Rebetol belsőleges oldat 40 mg/ml koncentrációban kerül forgalomba.

A Rebetol belsőleges oldatot szájon át, naponta két részre osztva kell bevenni étkezés közben (reggel és este).

Gyermekek és serdülők

Nincsenek rendelkezésre álló adatok 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében.

A Rebetol adagjának meghatározása gyermekeknél és serdülőknél a beteg testtömege alapján történik. A testtömeg alapú adagolást például az interferon alfa-2b-vel vagy a peginterferon alfa-2-b-vel való együttadáskor alkalmazzák, mely az 1. táblázatban található. Kérjük, vegye figyelembe a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírását, mivel némelyik kombinációs kezelési séma nem egyezik meg a Rebetolra vonatkozó, az 1. táblázatban megadott adagolási útmutatással.

Ebben a populációban végzett klinikai vizsgálatokban a Rebetolt 15 mg/ttkg/nap adagban alkalmazták (1. táblázat).

1. táblázat Rebetol belsőleges oldat - adagolás gyermekeknél és serdülőknél interferon alfa-2b-vel vagy peginterferon alfa-2b-vel kombinációban alkalmazva

Testtömeg (kg)

Kimért adag

 

(Reggel / este)

10-12

2 ml / 2 ml

13-14

3 ml / 2 ml

15-17

3 ml / 3 ml

18-20

4 ml / 3 ml

21-22

4 ml / 4 ml

23-25

5 ml / 4 ml

26-28

5 ml / 5 ml

29-31

6 ml / 5 ml

32-33

6 ml / 6 ml

34-36

7 ml / 6 ml

37-39

7 ml / 7 ml

40-41

8 ml / 7 ml

42-44

8 ml / 8 ml

45-47

9 ml / 8 ml

Azok a betegek, akiknek testsúlya > 47 kg, és le tudják nyelni a kapszulát, szedhetik a ribavirin 200 mg kapszula ekvivalens adagját két részre osztva (Kérjük, olvassa el a Rebetol kapszula Alkalmazási előírását is).

Dózis módosítás mellékhatások miatt

A Rebetol adagjának csökkentése függ a Rebetol eredeti adagolásától, amely pedig függ a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszertől.

Ha egy betegnél olyan súlyos mellékhatás jelentkezik, amely potenciálisan a Rebetollal van összefüggésben, amennyire erre szükség van, a mellékhatás megszűnéséig vagy súlyosságának csökkenéséig a Rebetol adagját módosítani kell vagy a kezelést le kell állítani

A 2. táblázat a dózismódosításra és a kezelés leállítására vonatkozó irányelveket tartalmazza a beteg vérének haemoglobin koncentrációja és indirekt bilirubin-koncentrációja alapján.

Nem állnak rendelkezésre szívbetegségben szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4.4 pont).

2. táblázat Mellékhatások kezelése

Laboratóriumi értékek

A Rebetol adagját* csökkenteni

Le kell állítani a

 

kell, ha:

Rebetol kezelést, ha:

Haemoglobinszint

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

szívbetegségben nem szenvedő

 

 

betegeknél

 

 

Bilirubin - indirekt

-

> 5 mg/dl

 

 

(több mint 4 hétig)

 

 

(interferon alfa-2b-vel kezelt

 

 

gyermekek és serdülők)

 

 

vagy

 

 

> 4 mg/dl

 

 

(több mint 4 hétig)

 

 

(peginterferon alfa-2b-vel

 

 

kezelt gyermekek és serdülők)

* Rebetollal és peginterferon alfa-2b-vel kezelt gyermekeknél és serdülőknél először 12 mg/ttkg/napra kell csökkenteni a Rebetol adagját, másodszor pedig 8 mg/ttkg/napra.

A Rebetollal és interferon alfa-2b-vel kezelt gyermekeknél és serdülőknél 7,5 mg/ttkg/napra kell csökkenteni a Rebetol adagját.

Amennyiben súlyos, a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerekkel potenciálisan összefüggő mellékhatás jelentkezik, kérjük olvassa el ezen gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírását, mivel némelyik kombinációs kezelési séma nem egyezik meg a Rebetol 2. táblázatban szereplő adagolás módosításra és/vagy a kezelés leállításra vonatkozó útmutatásaival.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek ( 3 éves gyermekek és serdülők)

A Rebetol alkalmazható peginterferon alfa-2b-vel vagy interferonalfa-2b-vel kombinációban (lásd 4.4 pont). A Rebetol gyógyszerformájának kiválasztása a beteg egyéni sajátosságaitól függ.

A ribavirin biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg közvetlenül ható vírusellenes szerekkel történő együttes alkalmazás esetén. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírásában az együttes alkalmazással kapcsolatos további adagolási javaslatokat.

Károsodott veseműködés

A Rebetol farmakokinetikája károsodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance csökkenése következtében változik meg (lásd 5.2 pont). Ezért minden betegnél javasolt a veseműködés ellenőrzése a Rebetol-kezelés megkezdése előtt. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknek (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) felváltva kell napi 200 mg-ot és 400 mg-ot kapniuk. A súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance <30 ml/perc) felnőtt betegeknek illetve a végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő vagy hemodializált betegeknek napi 200 mg Rebetolt kell kapniuk. A 3. táblázat veseműködési zavarban szenvedő betegek dózisának módosítására vonatkozó irányelveket tartalmaz. A károsodott veseműködésű betegeket szorosabban kell monitorozni az anaemia kialakulását illetően. Nem állnak rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok.

3. táblázat Dózismódosítás vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél

Kreatinin Clearance

A Rebetol adagja (naponta)

30 - 50 ml/perc

Váltakozó adagok, 200 mg illetve 400 mg másnaponként

Kevesebb mint 30 ml/perc

200 mg naponta

Hemodialízis (ESRD)

200 mg naponta

Károsodott májműködés

A Rebetol és a májműködés között farmakokinetikai interakció nem mutatkozik (lásd 5.2 pont). Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél történő alkalmazás esetén olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírását.

Az alkalmazás módja

A Rebetolt szájon át kell adni étellel együtt.

4.3 Ellenjavallatok

-A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

-Terhesség (lásd 4.4, 4.6 és 5.3 pont). Fogamzóképes korú nőknél a Rebetol alkalmazása nem kezdhető el mindaddig, ameddig rendlekezésre nem áll a kezelés előtt közvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi teszt.

-Szoptatás.

-Az anamnézisben szereplő, korábban fennálló súlyos szívbetegség, ideértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegség az előző hat hónapban (lásd 4.4 pont).

-Haemoglobinopathiák (pl. thalassaemia, sarlósejtes anaemia).

Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírásában a készítményekre vonatkozó specifikus ellenjavallatokat.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Rebetolt más gyógyszerekkel kombinációban kell alkalmazni (lásd 5.1 pont).

Kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvassa el a (peg)interferon alfa Alkalmazási előírásában az alább felsorolt mellékhatások monitorozására és kezelésére vonatkozó ajánlásokat, illetve a (peg)interferon alfával összefüggő egyéb óvintézkedéseket.

A Rebetol és a (peg) interferon alfa kombinációs terápiával összefüggésben számos súlyos mellékhatás fordul elő. Ezek közé tartozik:

-Súlyos pszichiátriai- és központi idegrendszeri hatások (pl.: depresszió, öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet és aggresszív viselkedés, stb.)

-Gátolt növekedés gyermekeknél és serdülőknél, amely néhány betegnél visszafordíthatatlan lehet

-Thyreoidea stimuláló hormonszint (TSH) emelkedés gyermekeknél és serdülőknél

-Súlyos szemészeti rendellenességek

-Fog- és fogágy betegségek.

Gyermekek és serdülők

Amikor az a döntés születik, hogy nem halasztják el a peginterferon alfa-2b-vel vagy az interferon alfa-2b-vel történő kombinációs kezelést a felnőttkorig, fontos figyelembe venni, hogy ez a kombinációs terápia gátolt növekedést idézett elő, amely néhány beteg esetében irreverzibilis lehet. A kezelésről történő döntést minden beteg esetén egyénileg kell meghozni.

Hemolízis

A klinikai vizsgálatokban a haemoglobinszint 10 g/dl alá történő csökkenését észlelték Rebetol és peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációjával kezelt felnőtt betegek legfeljebb 14%-ánál, illetve gyermekek és serdülők 7%-ánál. Bár a Rebetolnak nincs direkt szív-érrendszeri hatása, a Rebetol alkalmazásával összefüggésben kialakuló anaemia a szívfunkció romlását vagy a koszorúér- betegség tüneteinek súlyosbodását, illetve mindkettőt eredményezheti. Ezért a Rebetol csak elővigyázatossággal adható fennálló szívbetegség esetén (lásd 4.3 pont). A kardiális állapotot a kezelés kezdete előtt fel kell mérni, és a kezelés alatt klinikailag monitorozni kell; romlás jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont).

Szív-és érrendszer

Azokat a felnőtt betegeket, akiknek az anamnézisében pangásos szívelégtelenség, szívizominfarktus és/vagy korábbi vagy jelenleg fennálló ritmuszavar szerepel, szorosan kell monitorozni. Azoknál a betegeknél, akiknek fennálló szívbetegsége van, a kezelés előtt és alatt elektrokardiogram készítése javasolt. A szívritmuszavarok (elsősorban a supraventricularis eredetűek) rendszerint jól reagálnak a szokásos kezelésre, de a kezelés leállítása is szükséges lehet. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, melyek olyan gyermekekre vagy serdülőkre vonatkoznak, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel.

Teratogén kockázat

A Rebetollal történő kezelés megkezdése előtt az orvosnak részletesen tájékoztatnia kell a férfi- és nőbetegeket a Rebetol teratogén kockázatáról, a hatékony és folyamatos fogamzásgátlás szükségességéről, a fogamzásgátló módszerek esetleges sikertelenségéről, illetve a terhesség lehetséges következményeiről, ha az a Rebetollal történő kezelés alatt vagy azt követően fordul elő (lásd 4.6 pont). A terhesség laboratóriumi monitorozásával kapcsolatos információkat lásd a Laboratóriumi vizsgálatok részben.

Akut túlérzékenység

Ha akut túlérzékenységi reakció jelentkezik (pl. urticaria, angiooedema, bronchoconstrictio, anaphylaxia), a Rebetol alkalmazását azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell elkezdeni. Átmeneti bőrkiütések jelentkezése nem teszi szükségessé a kezelés megszakítását.

Májfunkció

Azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt jelentős májfunkció-eltérés alakul ki, szorosan kell monitorozni. Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási előírásában a kezelés leállításáról és a dózismódosításról szóló ajánlásokat.

Károsodott veseműködés

A Rebetol farmakokinetikája károsodott veseműködésű betegeknél a látszólagos kreatinin-clearance csökkenése következtében változik meg. Ezért minden betegnél javasolt a veseműködés ellenőrzése a Rebetol-kezelés megkezdése előtt. A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél jelentősen emelkedik a Rebetol plazmakoncentrációja, ezért javasolt a Rebetol adagjának módosítása, ha a felnőtt beteg kreatinin clearance-e 50 ml/percnél alacsonyabb. Nem állnak rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adatok (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A kezelés alatt szorosan monitorozni kell a haemoglobin koncentrációt, és szükség esetén a korrekciójára irányuló intézkedéseket kell tenni (lásd 4.2 pont).

Immunszuppressziót fokozó képesség

Peginterferon és Rebetol azatioprinnel történő együttadását követően a 3. és 7. hét között pancytopeniát és csontvelő-szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás a HCV- antivirális terápia és azatioprin együttadásának felfüggesztése után 4-6 héten belül reverzíbilis volt, és nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont).

HCV/HIV társfertőzés

Mitokondriális toxicitás és laktátacidózis:

Elővigyázatosság szükséges azoknál a HCV-vel egyidejűleg fertőződött HIV-pozitív betegeknél, akik nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor-(NRTI) (főleg ddI és d4T) kezelést és egyidejűleg interferon alfa/ribavirin-kezelést kapnak. Az NRTI-kezelést kapó HIV-pozitív betegcsoportban az orvosnak gondosan kell monitoroznia a mitokondriális toxicitás markereit és a laktátacidózist Rebetol egyidejű alkalmazása esetén. További információkat lásd a 4.5 pontban.

Májdekompenzáció HCV/HIV társfertőzésben és előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél

Társfertőzés esetén az előrehaladott cirrhosisban szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben („combined anti-retroviral treatment” = cART) részesülő betegeknél fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. Egyéb, a májműködés dekompenzációjának fokozott veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben szenvedő betegeknél a didanozin-kezelés és az emelkedett szérumbilirubinszint.

A retrovírus elleni (ARV) és hepatitis elleni kezelésben egyaránt részesülő, társfertőzésben szenvedő betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszámukat a kezelés

alatt. Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási előírásában a kezelés leállításáról vagy a dózismódosításról szóló ajánlásokat. A hepatitis elleni kezelést a májdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanul le kell állítani, és az ARV- kezelést újra kell gondolni.

Hematológiai eltérések HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben és cART kezelésben részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia) kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertőzött betegekhez képest. Bár az eltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betegek e csoportja esetében javasolt a hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2, alább: „Laboratóriumi vizsgálatok” és a

4.8 pont).

A Rebetollal és zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott az anaemia kialakulásának kockázata, ezért a Rebetol és zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Alacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek

A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek körében a 200 sejt/ l-nél alacsonyabb CD4- sejtszámmal rendelkező betegekkel kapcsolatosan a hatásosságot és biztonságosságot illetően a rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N= 25). Az alacsony CD4-sejtszámú betegeknél ezért indokolt az elővigyázatosság.

Kérjük, olvassa el a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus elleni készítmények vonatkozó Alkalmazási előírását a termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a Rebetollal esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

Laboratóriumi vizsgálatok

A kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a standard hematológiai, vérkémiai vizsgálatokat (teljes vérsejtszám, minőségi vérkép, thrombocytaszám, elektrolitok, szérumkreatinin, májfunkciós vizsgálatok, húgysav) és a terhességi vizsgálatot. A következő kiindulási értékek fogadhatók el irányelvként a Rebetol-kezelés gyermekek és serdülők esetében történő megkezdése előtt:

 

Haemoglobin

11 g/dl (nők); 12 g/dl (férfiak)

A laboratóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt követően a klinikai állapottól függően időszakosan meg kell ismételni. A HCV-RNS-t a kezelés alatt időszakosan ellenőrizni kell (lásd

4.2 pont).

A hemolízis következtében a Rebetol-kezelés alatt a húgysavszint nőhet; ezért a köszvény kialakulásának lehetőségét a hajlamos betegeknél gondosan monitorozni kell.

Információ a segédanyagokról

Ez a készítmény szacharózt és szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Emberi és patkánymáj-mikroszómapreparátumot is használó in vitro vizsgálatok eredményei nem igazolták a Rebetol citokróm P450 enzim által mediált metabolizmusát. A Rebetol nem gátolja a citokróm P450 enzimeket. A toxicitási vizsgálatokból nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a Rebetol indukálja a májenzimeket. Ezért minimális a P450 enzimen alapuló interakció lehetősége.

A Rebetol inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. A pegilált alfa-interferonok és Rebetol azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a Rebetol azatioprinnel történő együttadásának előnye indokolja a lehetséges kockázat vállalását, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás jeleinek felismerése érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, és amennyiben jelentkeznek, az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Rebetollal és más gyógyszerekkel, kivéve az interferon alfa-2b-t és az antacidákat.

Nem észleltek farmakokinetikai interakciókat a Rebetol és az interferon alfa-2b között egy többszörös adagú farmakokinetikai vizsgálatban.

Antacidák

A 600 mg Rebetol biohasznosulását a magnézium-, alumínium- és szimetikon-tartalmú antacidákkal történő együttadás csökkentette; az AUCtf 14%-kal csökkent. Lehetséges, hogy a biohasznosulás csökkenése ebben a vizsgálatban a ribavirin csökkent passzázsa vagy a megváltozott pH miatt következett be. Ez a kölcsönhatás nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Nukleozid-analógok

A nukleozid-analógok önmagukban vagy más nukleozidokkal kombinációban történő alkalmazása laktátacidózist eredményezett. Farmakológiailag, a Rebetol emeli a purinnukleozidok foszforilált metabolitjainak mennyiségét in vitro. Ez az aktivitás fokozhatja a purinnukleozid-analógok (pl. didanozin vagy abakavir) által indukált laktátacidózis kockázatát. A Rebetol és a didanozin együttadása nem javasolt. Mitokondriális toxicitást, főleg tejsavas acidózist és pancreatitist jelentettek, mely olykor halálos kimentelű volt (lásd 4.4 pont).

Az anaemia Rebetol hatására történő súlyosbodását jelentették, amikor a zidovudin a HIV-elleni kezelési séma részét képezte, azonban a pontos mechanizmus még nem tisztázott. A Rebetol és zidovudin együttes alkalmazása az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt nem javasolt (lásd 4.4 pont). A már beállított retrovírus-elleni (ARV) kombinációs kezelés esetén a zidovudin helyettesítése megfontolandó. Ez főleg olyan betegeknél lenne fontos, akiknek az anamnézisében zidovudin kiváltotta anaemia szerepel.

A hosszú felezési idő miatt a Rebetol-kezelés leállítását követően két hónapig (a Rebetol ötszörös felezési idejéig) állhat fenn az interakciók lehetősége (lásd 5.2 pont).

Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a Rebetol kölcsönhatásba lép a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal vagy a proteáz inhibitorokkal.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Nőbetegek

A Rebetolt terhes nők nem alkalmazhatják (lásd 4.3 és 5.3 pont). Mindent meg kell tenni nőknél a terhesség elkerülésére (lásd 5.3 pont). A Rebetol alkalmazása nem kezdhető el a kezelés előtt közvetlenül végzett, negatív eredményű terhességi tesztig. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követően négy hónapig, és ez alatt az idő alatt havonta rutinszerűen terhességi tesztet kell végezni. Ha terhesség jön létre a kezelés alatt, vagy annak befejezését követő négy hónapban, a beteget tájékoztatni kell a Rebetol magzatra kifejtett jelentős teratogén veszélyéről (lásd 4.4 pont).

Férfi betegek és nőpartnereik

Mindent meg kell tenni a Rebetolt szedő férfi betegek partnereinél a terhesség elkerülésére (lásd 4.3, 4.4 és 5.3 pont). A Rebetol intracellulárisan akkumulálódik, és a szervezetből csak nagyon lassan ürül ki. Nem ismert, hogy a spermában levő Rebetol kifejti-e potenciális teratogén vagy genotoxikus hatásait a humán embrión/magzaton. Annak ellenére, hogy hozzávetőlegesen 300 olyan, prospektíven követett terhesség adatai, ahol az apa szedett Rebetolt, az átlagpopulációhoz képest nem mutatták a fejlődési rendellenesség fokozott kockázatát, sem semmilyen specifikus fejlődési rendellenességi mintázatot, a férfi betegeknek vagy fogamzóképes nőpartnereiknek tanácsolni kell, hogy használjanak hatásos fogamzásgátló módszert a Rebetol-kezelés alatt és a kezelést követő hét hónapig. Ez idő alatt havonta rutinszerű terhességi vizsgálatot kell végezni. Azoknak a férfiaknak, akiknek a partnere terhes, óvszert kell használniuk, hogy minimálisra csökkenjen a Rebetol átjutása a partnerbe.

Terhesség

A Rebetol alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt. Preklinikai vizsgálatokban a Rebetol teratogénnek és genotoxikusnak bizonyult (lásd 4.4 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a Rebetol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel fennáll a lehetősége, hogy a szoptatott csecsemőnél mellékhatások alakulnak ki, a szoptatást a kezelés elkezdése előtt abba kell hagyni.

Termékenység

Preklinikai adatok:

-Fertilitás: Állatkísérletekben a Rebetol reverzíbilis hatással volt a spermatogenezisre (lásd 5.3 pont).

-Teratogenitás: A Rebetol jelentős teratogén és/vagy embriotoxikus hatását észlelték minden olyan állatfajnál, amelynél megfelelő vizsgálatot folytattak, amely már a javasolt humán adag egy huszadánál jelentkezett (lásd 5.3 pont).

-Genotoxicitás: A Rebetol genotoxikus hatású (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rebetol nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket; azonban a kombinációban használt egyéb gyógyszereknek lehet ilyen hatása. Ezért azokat a betegeket, akiknél a kezelés alatt fáradtság, aluszékonyság vagy zavartság alakul ki, figyelmeztetni kell, hogy kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Rebetolnál a kiemelkedő biztonságossági kérdés a terápia első heteiben jelentkező haemolyticus anaemia. A Rebetol-kezeléssel összefüggő haemolyticus anaemia a kardiális funkció és/vagy a fennálló szívbetegség romlásához vezethet. Néhány betegnél a haemolysissel összefüggő emelkedett húgysav és indirekt bilirubin értékeket is megfigyeltek.

Az ebben a részben felsorolt mellékhatások elsősorban klinikai vizsgálatokból származnak és/vagy spontán jelentett gyógyszermellékhatások a Rebetol és az interferon alfa-2b vagy a peginterferon alfa 2b kombinációs alkalmazásakor.

Kérjük, olvassa el a Rebetollal kombinációban alkalmazott gyógyszerek vonatkozó Alkalmazási előírásában az ezeknél a készítményeknél jelentett további mellékhatásokat.

Gyermekek és serdülők

Peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

Egy peginterferon alfa-2b és Rebetol kombinációval kezelt, 107 gyermeken és serdülőn (3-tól 17 éves korig) végzett klinikai vizsgálat során a betegek 25%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a leggyakrabban anaemia, neutropenia és fogyás miatt. Általánosságban, a gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, bár kifejezetten a gyermekekre vonatkozóan felmerültek aggályok a növekedésgátlás tekintetében. A legfeljebb 48 hétig tartó, pegilált interferon alfa-2b-vel és Rebetollal végzett kombinációs kezelés során növekedésgátlást figyeltek meg, mely egyes betegek esetében alacsonyabb testmagasságot eredményezett (lásd 4.4 pont). A fogyás és a növekedésgátlás nagyon gyakori volt a kezelés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos percentil csökkenése 15 percentil, a testmagasság átlagos percentil csökkenése 8 percentil volt a kiindulási értékhez képest), valamint gátolt volt a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál 3-as percentilis alatt).

A kezelés befejezése utáni követés 24. hetében a testtömeg, illetve a testmagasság percentilis-értékek átlagos változása a kiindulási értékhez képest még mindig 3 percentil, illetve 7 percentil volt, és a gyermekek 20%-ánál folytatódott a gátolt növekedés (növekedés sebessége < 3 percentilis). A

107 gyermekből 94-et választottak be az 5 évig tartó, hosszú távú követéses vizsgálatba. A növekedésre gyakorolt hatás a 24 héten át kezelt gyermekeknél kisebb mértékű volt, mint a 48 héten át kezelteknél. A kezelés előtti értékeket összehasonlítva a hosszú távú követés végén mért értékekkel, az életkorhoz viszonyított testmagasság percentilis-értéke a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át kezeltek gyermekeknél pedig 9,0-del csökkent. A kezelés előtti időszaktól az 5 évig tartó hosszú távú követés végéig a 24 héten át kezelt gyermekek 24%-ánál (11/46) és a 48 héten át kezelt gyermekek 40%-ánál (19/48) a kezelés előtti, kiindulási értékhez képest egy 15 percentilis-értéket meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A kezelés előtti időszaktól az 5 évig tartó hosszú távú követés végéig a 24 hétig kezelt gyermekek 11%-ánál (5/46) és a 48 hétig kezelt gyermekek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti, kiindulási értékhez képest egy

30 percentilis-értéket meghaladó, az életkoruknak megfelelő magassághoz viszonyított csökkenést mértek. A testtömeg tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mért életkorhoz viszonyított testtömeg percentilis-érték a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,3-del, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 5,5-del csökkent. A testtömegindex (BMI) tekintetében a kezelés előtt mért és a hosszú távú követés végén mért életkorhoz viszonyított testtömegindex percentilis-érték a 24 héten át kezelt gyermekeknél 1,8-del, a 48 héten át kezelt gyermekeknél 7,5-del csökkent. Az átlagos magasság percentil-csökkenés a hosszú távú követés első évének végén különösen a pubertáskorú gyermekeknél volt a legjelentősebb. A testmagasság, testtömeg és testtömegindex Z-pontszámának kezelés alatt megfigyelt csökkenése a normál populációval összehasonlítva a 48 héten keresztül kezelt gyermekeknél nem teljesen állt helyre a hosszú távú követés végére (lásd 4.4 pont).

E vizsgálat kezelési fázisában a leggyakoribb mellékhatás az összes beteg vonatkozásában a lázas állapot (80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), az anorexia (29%) és az injekció beadásának helyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindössze egyetlen beteg szakította meg a kezelést egy mellékhatás miatt (thrombocytopenia). A vizsgálat során jelentett mellékhatások többsége súlyosság tekintetében enyhe, vagy közepes volt. Súlyos mellékhatásokat az esetek 7%-ában (8/107) jelentettek az összes beteg vonatkozásában, melyek közé a következők tartoztak: fájdalom az injekció beadásának helyén (1%), végtagfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropenia (1%), és lázas állapot (4%). Jelentős, kezeléssel összefüggő mellékhatások e betegcsoportban a következők voltak: idegesség (8%), agresszió (3%), düh (2%), depresszió /depressziós hangulat (4%) és hypothyreosis (3%), valamint 5 beteg részesült levothyroxin-kezelésben hypothyreosis/emelkedett TSH miatt.

Interferon alfa-2b-vel kombinációban

Több klinikai vizsgálatban, melyet 118, 3 és 16 év közötti interferon alfa-2b és Rebetol kombinációval kezelt gyermeken és serdülőn végeztek, a mellékhatások miatt a kezelést a betegek 6%-a hagyta abba. Általánosságban, a mellékhatásprofil a vizsgált, korlátozott méretű, gyermekekből és serdülőkből álló populációban hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati szempont a növekedés gátlására vonatkozóan, ugyanis a testmagasság percentil

(átlagos percentil-csökkenés 9) és a testsúly percentil (átlagos percentil-csökkenés 13) csökkenését észlelték a kezelés alatt. A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos magassága 44 percentil volt, mely alacsonyabb, mint a normatív populáció középértéke és alacsonyabb, mint

amekkora az átlagos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A 97 gyermekből 20-nál (21%) > 15- tel csökkent a magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent a magasság percentil a kezelés kezdetétől a hosszú távú (legfeljebb 5 év) követés végéig. E gyermekek közül 14-nek állt rendelkezésre a végleges felnőttkori testmagasság adata, mely azt mutatja, hogy 10-12 évvel a kezelés befejezése után közülük 12-nél továbbra is fennáll a 15 percentilis-értéket meghaladó testmagasság deficit. A legfeljebb 48 hétig tartó interferon alfa-2b és Rebetol kombinációs kezelés során növekedésgátlást figyeltek meg, mely egyes betegek esetében alacsonyabb végleges, felnőttkori testmagasságot eredményezett. A kiindulástól a hosszú távú követés végéig mért átlagos magasság percentil-csökkenés különösen a pubertáskorú gyermekenél volt a legjelentősebb (lásd 4.4 pont).

Továbbá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint felnőtt betegeknél (2,4%, ill. 1%) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés során. A felnőtt betegekhez hasonlóan a gyermekek és serdülők is tapasztaltak egyéb pszichiátriai mellékhatásokat (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság) (lásd 4.4 pont). Ezenkívül, a felnőtt betegekkel összehasonlítva gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az injekció beadásának helyén, valamint lázas állapot, anorexia, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál volt szükség, leggyakrabban anaemia és neutropenia miatt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása (gyermekek és serdülők)

Az 4. táblázatban felsorolt mellékhatások a két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett, interferon alfa-2b-t, vagy peginterferon alfa-2b-t és Rebetolt alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatok során tapasztaltakon alapulnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 -

< 1/10) és nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel, Rebetol és interferon alfa-2b, vagy peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran , gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer

Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Nagyon gyakori:

Vírusfertőzés, pharyngitis

Gyakori:

Gombafertőzés, bakteriális fertőzés, pulmonalis fertőzés,

 

nasopharyngitis, Streptococcus okozta pharyngitis, otitis

 

media, sinusitis, fogtályog, influenza, oralis herpes, herpes

 

simplex, húgyúti fertőzés, vaginitis, gastroenteritis

Nem gyakori:

Pneumonia, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis

 

 

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Gyakori:

Neoplazma (nem meghatározott)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Anaemia, neutropenia

Gyakori:

Thrombocytopenia, lymphadenopathia

Endokrin betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Hypothyreosis

Gyakori:

Hyperthyreosis, virilismus

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Anorexia, fokozott étvágy, csökkent étvágy

Gyakori:

Hypertriglyceridaemia, hyperurikaemia

Pszichiátriai kórképek

 

Nagyon gyakori:

Depresszió, álmatlanság, érzelmi labilitás

4. táblázat A gyermekekkel és serdülőkkel, Rebetol és interferon alfa-2b, vagy peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran , gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások

Szervrendszer

Mellékhatások

Gyakori:

Öngyilkossági gondolatok, agresszió, zavartság, érzelmi

 

labilitás, viselkedési zavar, izgatottság, somnambulismus,

 

szorongás, hangulatingadozás, nyugtalanság,idegesség,

 

alvászavar, szokatlan álmok, apátia

Nem gyakori:

Abnormális viselkedés, lehangoltság, érzelmi zavar,

 

szorongás, rémálmok

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás, szédülés

Gyakori:

Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresthaesia,

 

hypaesthesia, hyperaesthesia, koncentrációs zavar,

 

aluszékonyság, figyelemzavar, rossz alvásminőség

Nem gyakori:

Neuralgia, lethargia, psychomotoros hiperaktivitás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

Gyakori:

Conjunctivitis, szemfájdalom, látászavar,

 

könnymirigy-rendellenesség

Nem gyakori:

Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis, homályos

 

látás, photophobia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori:

Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:

Tachycardia, palpitatio

Érbetegségek és tünetek

 

Gyakori:

Sápadtság, kipirulás

Nem gyakori:

Hypotensio

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori:

Dyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögés, orrdugulás,

 

orrirritáció, rhinorrhoea, tüsszögés, pharyngolaryngealis

 

fájdalom

Nem gyakori:

Sípoló légzés, nasalis discomfort érzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Hasi fájdalom, fájdalom a has felső részében, hányás,

 

hasmenés, hányinger

Gyakori:

Szájfekély, stomatitis ulcerosa, stomatitis, stomatitis

 

aphtosa, dyspepsia, cheilitis, glossitis, gastrooesophogealis

 

reflux, végbélbetegségek, emésztőrendszeri zavarok,

 

székrekedés, laza széklet, fogfájás, fogbetegségek,

 

gyomortáji discomfort érzés, oralis fájdalom

Nem gyakori:

Gingivitis

 

 

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

Gyakori:

Kóros májfunkció

Nem gyakori:

Hepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Alopecia, bőrkiütés

Gyakori:

Pruritus, fényérzékenységi reakció, maculopapulosus

 

bőrkiütés, ekzema, hyperhydrosis, acne, bőrelváltozás,

 

körömeltérés, bőrelszíneződés, bőrszárazság, erythema,

 

bevérzések

Nem gyakori:

Pigmentáció-zavar, atópiás dermatitis, hámlás

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom

4. táblázat

A gyermekekkel és serdülőkkel, Rebetol és interferon alfa-2b, vagy peginterferon alfa-2b

 

kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran , gyakran és nem gyakran

 

jelentett mellékhatások

 

Szervrendszer

Mellékhatások

Gyakori:

 

Végtagfájdalom, hátfájás, izom contractura

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

Gyakori:

 

Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia, proteinuria

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori:

 

Lányok: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs zavar,

 

 

hüvelybetegség, Fiúk: herefájdalom

Nem gyakori:

 

Lányok: dysmenorrhoea

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű

 

 

megbetegedés, asthenia, rossz közérzet, ingerlékenység

Gyakori:

 

Mellkasi fájdalom, ödéma, fázás

Nem gyakori:

 

Mellkasi discomfort, arcfájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori:

Növekedés ütemének csökkenése (testmagasság- és/vagy

 

 

testsúlycsökkenés korosztályhoz képest)

Gyakori:

 

Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedett thyroglobulin-

 

 

szint

Nem gyakori:

 

Thyroidea-elleni antitest pozitivitás

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori:

 

Repedezett bőr

Nem gyakori:

 

Contusio

A Rebetol/peginterferon alfa-2b klinikai vizsgálatok során tapasztalt laboratóriumi értékekbeli változások legtöbbször enyhék, vagy közepes mértékűek voltak. Haemoglobinszint csökkenés, fehérvérsejtszám csökkenés, thrombocytaszám csökkenés, neutrophilszám csökkenés és bilirubinszint emelkdés esetén dóziscsökkentést, vagy a kezelés végleges leállítását teheti szükségessé

(lásd 4.2 pont). Míg a Rebetol és peginterferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi értékek változását figyelték meg egyes betegeknél, ezek az értékek néhány héttel a kezelés befejezése után visszatértek a kiindulási szintre.

Felnőttek

A Rebetol kapszula és interferon alfa-2b vagy pegilált interferon alfa-2b kombinációval egy évig kezelt felnőtt betegek esetében a 10%-nál nagyobb gyakorisággal jelentett mellékhatásokat a gyermekeknél és serdülőknél is észlelték. A mellékhatásprofil alacsonyabb gyakoriságok esetén is hasonló volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása (felnőttek)

Az 5. táblázatban felsorolt mellékhatások az 1 éven keresztül kezelt felnőtt naiv betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból szerzett, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztaltakon alapulnak. Bizonyos mellékhatások, melyeket általánosságban az interferon-terápiának tulajdonítanak, de a hepatitis C terápiájával kapcsolatosan jelentettek (Rebetollal kombinációban), tájékoztatásul szintén felsorolásra kerültek az 5. táblázatban. Az interferon vagy peginterferon monoterápiának tulajdonítható mellékhatásoknak a peginterferon alfa-2b és interferon alfa-2b Alkalmazási előírásában is utána lehet nézni. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - <1/10); nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100) ritka ( 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a Rebetol és pegilált interferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációs kezeléssel kapcsolatosan jelentett mellékhatások

Szervrendszer

Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Nagyon gyakori:

Vírusinfekció, pharyngitis

Gyakori:

Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleértve),

 

gombafertőzés, influenza, légúti fertőzés, bronchitis, herpes

 

simplex, sinusitis, otitis media, rhinitis, húgyúti fertőzés

Nem gyakori:

Alsólégúti fertőzés

 

 

Ritka:

Pneumonia*

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott

 

daganatok (beleértve a cisztákat és

 

polipokat is)

 

Gyakori:

Nem meghatározott neoplazma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

 

betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Anaemia, neutropenia

Gyakori:

Haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia,

 

lymphadenopathia, lymphopenia

Nagyon ritka:

Aplasticus anaemia*

Nem ismert:

Tiszta vörösvértest-aplasia, idiopathiás thrombocytopeniás

 

purpura, thromboticus thrombocytopeniás purpura

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Gyógyszertúlérzékenység

 

 

Ritka:

Sarcoidosis*, rheumatoid arthritis (új, illetve súlyosbodó)

Nem ismert:

Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, szisztémás lupus

 

erythematosus, vasculitis, akut túlérzékenységi reakciók,

 

beleértve az urticariát, angio-oedemát, bronchospasmust,

 

anafilaxiát

Endokrin betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Hypothyreosis, hyperthyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

 

és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

Gyakori:

Hyperglykaemia, hyperuricaemia, hypocalcaemia,

 

dehydratio, fokozott étvágy

Nem gyakori:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia*

Pszichiátriai kórképek

 

Nagyon gyakori:

Depresszió, szorongás, érzelmi labilitás, álmatlanság

Gyakori:

Öngyilkossági gondolatok, pszichózis, erőszakos viselkedés,

 

zavartság, izgatottság, düh, hangulatváltozás,

 

viselkedészavar, idegesség, alvászavar, libidócsökkenés,

 

apathia, szokatlan álmok, sírás

Nem gyakori:

Öngyilkossági kísérlet, pánikroham, hallucináció

Ritka:

Bipoláris zavar*

Nagyon ritka:

Öngyilkosság*

Nem ismert:

Gyilkos gondolatok*, mania*, mentális status megváltozása

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás, szédülés, szájszárazság, koncentrációs zavar

Gyakori:

Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia,

 

paraesthesia, dysphonia, ízérzés elvesztése, hypaesthesia,

 

hyperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság, figyelemzavar,

 

tremor, ízérzés zavara

Mellékhatások
Neuropathia, perifériás neuropathia
Konvulzió
Cerebrovascularis vérzés*, cerebrovascularis ischaemia*, encephalopathia*, polyneuropathia*
Facialis paresis, mononeuropathiák
Látászavar, homályos látás, conjunctivitis, szemirritáció, szemfájdalom, rendellenes látás, könnymirigy- rendellenesség, szemszárazság
Retinabevérzés*, retinopathia (beleértve a maculaoedemát)*, arteria retinae elzáródás*, vena retinae elzáródás*, látóideg-gyulladás*, papillooedema*, látásélesség-csökkenés, ill. látótérkiesés*, retinalis exudátumok
Szédülés, halláskárosodás/-vesztés, tinnitus, fülfájás
Palpitatio, tachycardia
Myocardialis infarctus
Cardiomyopathia, arrhythmia*
Cardialis ischaemia*
Pericardialis folyadékgyülem*, pericarditis*
Hypotonia, hypertonia, kipirulás
Vasculitis
Perifériás ischaemia*
Dyspnoe, köhögés
Orrvérzés, légzőszervi rendellenesség, légúti congestio, sinus congestio, nasalis congestio, rhinorrhea, fokozott felsőlégúti váladékozás, pharyngolaryngealis fájdalom, improduktív köhögés
Tüdőinfiltrátumok*, pneumonitis*, interstitialis pneumonitis*
Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom
Stomatitis ulcerosa, stomatitis, szájfekélyek, colitis, fájdalom a has jobb felső negyedében, dyspepsia, gastroesophogealis reflux*, glossitis, cheilitis, abdominalis distensio, fogínyvérzés, gingivitis, laza széklet, fogrendellenesség, székrekedés, flatulentia
Pancreatitis, szájüregi fájdalom
Ischaemiás colitis
Colitis ulcerosa*
Fogágybetegségek, fogbetegségek, a nyelv pigmentációja
Hepatomegalia, icterus, hyperbilirubinaemia*
46

5. táblázat A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a Rebetol és pegilált interferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációs kezeléssel kapcsolatosan jelentett mellékhatások

Szervrendszer

Nem gyakori:

Ritka:

Nagyon ritka:

Nem ismert:

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori:

Ritka:

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori:

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:

Nem gyakori:

Ritka:

Nagyon ritka:

Nem ismert:

Érbetegségek és tünetek

Gyakori:

Ritka:

Nagyon ritka:

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Gyakori:

Nagyon ritka:

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Gyakori:

Nem gyakori:

Ritka:

Nagyon ritka:

Nem ismert:

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori:

5. táblázat A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a Rebetol és pegilált interferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b kombinációs kezeléssel kapcsolatosan jelentett mellékhatások

Szervrendszer

Mellékhatások

Nagyon ritka:

Hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelt)*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei

 

és tünetei

 

Nagyon gyakori:

Alopecia, pruritus, bőrszárazság, bőrkiütés

Gyakori:

Psoriasis, súlyosbodó psoriasis, ekzema, fényérzékenységi

 

reakció, maculopapulosus bőrkiütés, erythemás bőrkiütés,

 

éjszakai izzadás, hyperhidrosis, dermatitis, acne, furunculus,

 

erythema, urticaria, bőrelváltozás, bevérzések, fokozott

 

verejtékezés, rendellenes hajszerkezet, körömeltérések*

Ritka:

Cutan sarcoidosis

Nagyon ritka:

Stevens Johnson-szindróma*, toxikus epidermalis

 

necrolysis*, erythema multiforme*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom

Gyakori:

Arthritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom

Nem gyakori:

Csontfájdalom, izomgyengeség

Ritka:

Rhabdomyolysis*, myositis*

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Gyakori vizelés, polyuria, kóros vizelet

Ritka:

Veseelégtelenség, beszűkült vesefunkció*

Nagyon ritka:

Nephrosis szindróma*

A nemi szervekkel és az emlőkkel

 

kapcsolatos betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Nők: amenorrhea, menorrhagia, menstruációs zavarok,

 

dysmenorrhea, emlőfájdalom, petefészek-rendellenesség,

 

hüvely-rendellenesség. Férfiak: impotencia, prostatitis,

 

erectilis dysfunctio.

 

Szexuális zavarok (k.m.n.)*

Általános tünetek, az alkalmazás

 

helyén fellépő reakciók

 

Nagyon gyakori:

Fáradtság, hidegrázás, lázas állapot, influenza-szerű

 

megbetegedés, asthenia, ingerlékenység

Gyakori:

Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort, perifériás oedema,

 

rossz közérzet, abnormális érzés, szomjúság

Nem gyakori:

Arcvizenyő

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori:

Fogyás

Gyakori:

Szívzörej

* Tekintettel arra, hogy a Rebetolt mindig egy alfa-interferon készítménnyel együtt adták, s a fenti lista a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatásokat is tartalmazza, melyeknél a gyakoriság pontos meghatározása nem lehetséges, a megadott gyakoriság a Rebetol és (pegilált vagy nem pegilált) interferon alfa-2b kombinációval végzett klinikai vizsgálatokból származik.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A hemolízissel összefüggésben a húgysav- és indirekt bilirubinértékek emelkedését figyelték meg néhány olyan betegnél, akiket Rebetol és interferon alfa-2b kombinációjával kezeltek klinikai vizsgálatokban, de ezek az értékek visszatértek a kiindulási értékre a kezelés befejezését követő négy héten belül.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az interferon alfa-2b-vel kombinált Rebetollal végzett klinikai vizsgálatokban jelentett legnagyobb túladagolás esetén 10 g Rebetolt (50 × 200 mg kapszula) és 39 millió NE interferon alfa-2b-t (13 db

3 millió NE-es subcutan injekció) vett be, illetve adott be egy beteg egy nap alatt öngyilkossági kísérlet során. A beteget két napig sürgősségi szobában figyelték meg, és ez alatt az idő alatt a túladagolásból származó mellékhatást nem észleltek.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás víruselleni szerek, nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverz transzkriptáz-gátlókat, ATC kód: J05AB04.

Hatásmechanizmus

A ribavirin (Rebetol) egy szintetikus nukleozid-analóg, amelynek in vitro aktivitása van bizonyos RNS- és DNS-vírusokkal szemben. Nem ismert, hogy milyen mechanizmuson keresztül fejti ki a hatását a HCV-vel szemben a Rebetol egyéb gyógyszerekkel kombinációban. A szájon át szedhető Rebetol monoterápiát számos klinikai vizsgálatban vizsgálták a krónikus hepatitis C kezelésére. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredménye azt mutatta, hogy a Rebetol monoterápia nem hatott a hepatitis vírus (HCV-RNS) eliminációjára, és nem javította a máj hisztológiáját 6-tól 12 hónapos kezelés és 6 hónapos követés során.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A jelenlegi Alkalmazási előírásban csak a Rebetol alkalmazásának eredeti, (peg)interferon alfa-2b-vel végzett fejlesztéséből származó leírása szerepel részletesen.

Gyermekek és serdülők

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

Egy multicentrikus vizsgálatba 3 és 17 év közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeket és serdülőt választottak be, akiknél kimutatható volt a HCV-RNS, és naponta 15 mg/ttkg Rebetollal kezelték őket heti egyszeri 60 µg/m2 pegilált interferon alfa-2b-vel kombinálva, a HCV genotípusától és a vírusterheléstől függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a betegség progressziója súlyos, a Rebetol és peginterferon alfa-2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell. (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont).

A vizsgálati eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

6. táblázat Tartós virológiai válaszarány (na,b (%)) a korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg

n = 107

 

24 hét

48 hét

Minden genotípus

26/27 (96%)

44/80 (55%)

1-es genotípus

-

38/72 (53%)

2-es genotípus

14/15 (93%)

-

3-as genotípus c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

4-es genotípus

-

4/5 (80%)

a:A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya volt a kezelés befejezését követő

24.héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 IU/ml.

b:n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és a hozzárendelt kezelési időtartam.

c:Az alacsony vírusterheltséggel bíró (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betegeket 24 hétig kezelték, a magas vírusterheltséggel bírókat (≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig.

Rebetol interferon alfa-2b-vel kombinációban

Olyan 3 és 16 év közötti gyermekeket és serdülőket vontak be két multicentrikus vizsgálatba, akik kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedtek, és akiknél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT- PCR-assay-t alkalmazó központi laboratórium által); a betegek naponta 15 mg/ttkg Rebetolt és hetente három alkalommal 3 millió NE/m2 interferon alfa-2b-t kaptak egy éven át, majd a betegeket a kezelés után 6 hónapig követték. Összesen 118 beteget vontak be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es genotípusú és 64% 12 éves. A bevont betegpopuláció főleg enyhe illetve közepesen súlyos

hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A két multicentrikus vizsgálatban a tartós virológiai válasz aránya a gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél. (lásd 7. táblázat). A nemkívánatos mellékhatások lehetősége miatt, valamint mivel ebben a két multicentrikus vizsgálatban nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a betegség progressziója súlyos, a ribavirin és interferon alfa-2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont). A vizsgálati eredményeket a 7. táblázat foglalja össze.

7. táblázat

Tartós virológiai válasz: korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél

 

 

Rebetol 15 mg/ttkg/nap

 

 

+

 

 

interferon alfa-2b 3 MNE/m2 hetente háromszor

 

 

Összesített válaszaránya (n=118)

54 (46%)*

 

 

1-es genotípus (n=92)

33 (36%)*

 

 

2-es, 3-as, 4-es genotípus (n=26)

21 (81%)*

 

 

 

*A betegek száma (%)

a. Meghatározása: HCV-RNS kutatási RT-PCR-assay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van a kezelés végén és az követési periódus során

Hosszú távú hatásossági adatok

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

Egy 5 évig tartó hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 94, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekkorú beteget vontak be egy multicentrikus vizsgálatban végzett kezelés után. Közülük 63 mutatott tartós virológiai választ. A vizsgálat célja az volt, hogy évenként felmérjék a tartós virológiai válasz („sustained virologic response” SVR) időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 24 hétig tartó, illetve a 48 hétig tartó interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés befejezése után 24 héttel tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az 5. év végére az összes beválasztott beteg 85%-a

(80/94), illetve a tartós virológiai választ mutatók 86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós virológiai választ mutató gyermekkorú betegek közül egyiknél sem jelentkezett relapszus az 5 évig tartó követés ideje alatt.

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

Egy 5 évig tartó hosszú távú, megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatban 97 krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget vontak be azt követően, hogy részt vettek a korábban említett két multicentrikus klinikai vizsgálatban. A bevont betegek hetven százaléka (68/97) fejezte be a vizsgálatot, akik közül 75% (42/56) tartós választ mutatónak bizonyult. A vizsgálat célja az volt, hogy felmérjék a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48 hetes interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés 24. hete után tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az interferon alfa-2b és ribavirin-kezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy kivételével minden gyermekgyógyászati beteg tartós virológiai választ mutató maradt.

A folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az interferon alfa-2b és ribavirin-kezelésben részesült gyermekgyógyászati betegekre vonatkoztatva 98% [95% CI: 95%, 100%]. Ezen felül az követés 24. hetében normális ALT szinttel rendelkezők 98%-ánál (51/52) fennmaradt a normális ALT-szint az utolsó vizitkor is.

A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel és Rebetollal történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy egészséges felnőtt alanyokon, egyszeri dózisú ribavirinnel végzett, keresztezett vizsgálatban a kapszulás és a belsőleges oldatos kiszerelési forma bioekvivalensnek bizonyult.

Felszívódás

A ribavirin egyetlen adag orális adását követően gyorsan felszívódik (átlagos Tmax = 1,5 óra), amit gyors megoszlás és elnyújtott eliminációs fázis követ (egyetlen adag abszopciós, megoszlási és eliminációs felezési ideje rendre 0,05, 3,73, illetve 79 óra). Az abszopció kiterjedt, a radioizotóppal jelölt adag körülbelül 10%-a választódik ki a széklettel. Az abszolút biohasznosulás azonban körülbelül 45%-65%, ami valószínűleg a first pass metabolizmus következménye. Lineáris kapcsolat van az adag és az AUCtf között egyszeri 200-1200 mg közötti ribavirin-adagot adva. A megoszlási térfogat körülbelül 5000 l. A ribavirin nem kötődik plazmafehérjékhez.

Eloszlás

A ribavirin nem plazma kompartmentekbe történő transzportját a legkiterjedtebben vörösvértestekben vizsgálták, és kimutatták, hogy elsődlegesen egy es-típusú ekvilibratív nukleozid-transzporternek köszönhető. Ez a típusú transzporter gyakorlatilag minden sejttípuson jelen van, és ez lehet felelős a ribavirin nagy megoszlási térfogatáért. A teljes vér: plazma ribavirin-koncentráció aránya körülbelül 60:1; a ribavirin nagy része a teljes vérben erythrocytákban szekvesztrálódott ribavirin-nukleotidok formájában van jelen.

Biotranszformáció

A ribavirinnek két fő anyagcsereútja van: 1) egy reverzíbilis foszforilációs út; 2) egy lebomlási út, amihez hozzátartozik a deriboziláció és az amidhidrolízis, amelynek eredménye egy triazol karboxisav metabolit. Mind a ribavirin és triazol karboxamidja, mind a triazol karboxilsav metabolitok a vesén keresztül választódnak ki.

Kimutatták, hogy a ribavirin farmakokinetikája jelentős egyének közötti és egyénen belüli variabilitást mutat egyetlen orális adag adását követően (az egyénen belüli variabilitás körülbelül 30% az AUC és a Cmax esetében is), ami valószínűleg a jelentős first pass metabolizmus és a vérkompartmentek közötti és azokból kifelé irányuló transzfer következménye.

Elimináció

Több adag alkalmazását követően a ribavirin jelentős mértékben kumulálódik a plazmában, a több adaghoz tartozó AUC12óra hatszorosa az egy adaghoz tartozónak. Napi kétszeri 600 mg-os orális adagolást követően az egyensúlyi állapot körülbelül négy hét múlva alakul ki, az átlagos egyensúlyi plazmakoncentráció pedig körülbelül 2200 ng/ml. Az adagolás leállítását követő felezési idő körülbelül 298 óra volt, ami feltehetően a nem plazma kompartmentekből származó lassú eliminációra utal.

Bejutása az ondófolyadékba

Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsülve a ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernőiben, azt találták, hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjától.

Az étkezés hatása

A ribavirin egyetlen orális adagjának biohasznosulása nőtt, ha nagy zsírtartalmú élelmiszerrel alkalmazták (az AUCtf és a Cmax is 70%-kal nőtt). Lehetséges, hogy a biohasznosulás növekedése ebben a vizsgálatban a ribavirin passzázsának a csökkenése vagy a megváltozott pH miatt következett be. Az egyszeri adagokkal végzett vizsgálatok eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert. A kulcsfontosságú klinikai hatásossági vizsgálatban a betegeket utasították, hogy a ribavirint étkezés közben vegyék be, hogy maximális ribavirin-koncentrációt érjenek el.

Veseműködés

A közzétett adatok alapján a ribavirin egyadagos farmakokinetikája (az AUCtf és Cmax is nőtt) a károsodott veseműködésű betegeknél a kontroll vizsgálati személyekkel (kreatinin clearance

> 90 ml/perc) összehasonlítva megváltozott. A kontroll vizsgálati személyekkel összehasonlítva az átlag AUCtf háromszoros volt azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 10 és

30 ml/perc között volt. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 50 ml/perc között volt, az AUCtf kétszeres volt a kontroll vizsgálati személyekéhez képest. Ez valószínűleg a látszólagos clearance csökkenésének következménye ezeknél a betegeknél. A ribavirin-koncentrációt a hemodialízis nem változtatja meg alapvetően.

Májműködés

A ribavirin egyadagos farmakokinetikája enyhe, mérsékelt vagy súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél (Child-Pugh klasszifikáció A, B vagy C) a normál kontrolloknál észleltekhez hasonló.

Gyermekek és serdülők

Rebetol peginterferon alfa-2b-vel kombinációban

A Rebetol és a peginterferon alfa-2b ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél egy klinikai vizsgálat során értékelték. A testfelületre számított, 60 µg/m2/hét mennyiségű peginterferon alfa-2b dózist kapó gyermekeknél és serdülőknél az expozíció log-transzformált becsült aránya az adagolás ideje alatt várhatóan 58% (90% CI: 141-177%), magasabb, mint ami az 1,5 µg/ttkg/hét adagban részesülő felnőttek esetében volt megfigyelhető. A Rebetol farmakokinetikája (normalizált dózis mellett) ebben a vizsgálatban hasonló volt a korábbi, Rebetol és interferon alfa-2b kombinációval, gyermeken és serdülőkön végzett vizsgálatok esetén jelentettekhez.

Rebetol interferon alfa-2b-vel kombinációban

A Rebetol kapszula és interferon alfa-2b többszörös dózisú farmakokinetikai tulajdonságait 5-16 év közötti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél a 8. táblázat foglalja össze. A

Rebetol és interferon alfa-2b (normalizált dózisú) farmakokinetikája felnőtteknél és gyermekeknél, illetve serdülőknél hasonló.

8. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknek adott Rebetol kapszula és interferon alfa-2b ismételt dózisának átlagos (% CV) farmakokinetikai paraméterei

PARAMÉTER

Rebetol

Interferon alfa-2b

 

15 mg/ttkg/nap két részre osztva

3 MNE/m2 hetente háromszor

 

(n = 17)

(n = 54)

Tmax (óra)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3.275 (25)

51 (48)

AUC*

29.774 (26)

622 (48)

Látszólagos clearance l/óra/ttkg

0,27 (27)

Nem vizsgálták

*AUC12 (ng óra/ml) a Rebetol esetében; AUC0-24 (NE óra/ml) az interferon alfa-2b esetében

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ribavirin

A ribavirin embriotoxikus vagy teratogén vagy mindkettő, jóval a javasolt humán adagok alatti adagokban minden vizsgált állatfajban. A koponya, a szájpad, a szem, az állcsont, a végtagok, a csontváz és az emésztőrendszer fejlődési rendellenességeit észlelték. A teratogén hatások incidenciája és súlyossága a ribavirin adagjának emelésével nőtt. A magzatok és az utódok túlélése csökkent.

Egy juvenilis patkányokon végzett toxicitási vizsgálat során 7 napostól 63 napos korig 10, 25 és

50 mg/ttkg ribavirinnel kezelt patkánykölyköknél dózisfüggő növekedés-lassulást figyeltek meg, mely kis mértékű testsúly-, koponya-far távolság- és csonthosszúság-csökkenésben nyilvánult meg. A felépülési periódus végén a kontrollcsoporthoz viszonyítva, a hímeknél minden dózis esetén, a nőstényeknél pedig a két legmagasabb dózisnál a tibia- és a femurméret-különbségek minimálisak, de statisztikailag szignifikánsak voltak. Hisztopatológiai csonteltéréseket nem figyeltek meg. Az idegrendszer- és a viselkedés, illetve a reprodukciós rendszer fejlődésére gyakorolt, ribavirin okozta hatásokat nem észleltek. A patkánykölyköknél elért plazmakoncentrációk a humán terápiás adaggal elért plazmakoncentrációk alatt voltak.

A vörösvértestek a ribavirin toxicitásának elsődleges célpontjai állatkísérletekben. Az anaemia röviddel az adagolás elkezdése után kialakul, de a kezelés leállítását követően gyorsan megszűnik.

Három és 6 hónapos, egereken végzett vizsgálatokban, amelyekben a ribavirin herére és spermiumokra kifejtett hatását vizsgálták, a spermiumokban 15 mg/ttkg-os és e fölötti adagokban jelentkeztek rendellenességek. Ezek az adagok az állatoknál olyan szisztémás expozíciót okoznak, ami jóval az emberben kialakult alatt van terápiás adagok alkalmazása esetén. A kezelés leállítását követően, a ribavirin által kiváltott testicularis toxicitás egy vagy két spermatogenetikus ciklus után szűnt meg (lásd 4.6 pont).

A genotoxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy a ribavirinnek van genotoxikus aktivitása. A ribavirin aktív volt a Balb/3T3 in vitro transzformációs assay-ben. A genotoxikus aktivitást megfigyelték egérlymphoma-assay-ben, és 20-200 mg/ttkg közötti adagokban egy egérmicronucleus-assay-ben is. Egy domináns letális assay patkányokban negatív volt, ami azt mutatja, hogy ha kialakult is mutáció patkányokban, azokat a hím gaméták nem vitték át.

A hagyományos karcinogenitási vizsgálatok rágcsálókban, amelyekben alacsony expozíciót hasonlítottak össze terápiás körülmények között kialakuló humán expozícióval (0,1-es faktor patkányoknál és 1-es egereknél), a ribavirin tumorképző hatását nem igazolták. Ezenkívül, egy 26 hetes karcinogenitási vizsgálatban, amelyben heterozigóta p53(+/-) egérmodellt használtak, a ribavirin nem okozott daganatokat a maximálisan tolerált 300 mg/ttkg-os adagban (a plazmaexpozíciós faktor körülbelül 2,5-szerese a humán expozíciónak). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a ribavirinnek emberben valószínűleg nincs karcinogén potenciálja.

Ribavirin plusz interferon

Ha a ribavirint peginterferon alfa-2b-vel, vagy interferon alfa-2b-vel kombinációban alkalmazták, nem észleltek olyan hatást, amelyet korábban valamelyik hatóanyaggal kapcsolatban ne észleltek volna. A kezeléssel összefüggő legjelentősebb változás a reverzíbilis, enyhe vagy mérsékelt anaemia volt, amely súlyosabb volt, mint amit a hatóanyagok önmagukban okoztak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-citrát

Vízmentes citromsav

Nátrium-benzoát

Glicerin

Szaharóz

Szorbit-szirup (kristályosodó)

Propilénglikol

Tisztított víz

Természetes és mesterséges rágógumi ízesítés.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Az első felnyitást követően a gyógyszert egy hónapon belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 C-on tárolandó.

A gyógyszer első felbontását követő tárolást lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A 100 ml-es Rebetol belsőleges oldat 118 ml-es borostyánszínű üvegben (IV. típusú színezett EP üveg, Ph.Eur.) kerül forgalomba.

A gyermekbiztos kupaknak kívül és belül polipropilén borítása van.

A 10 ml-es adagoló szájfecskendő természetes polietilénből készült hengerből és fehér polisztirén dugattyúrúdból áll. A skála beosztása 0,5 ml-es az 1,5 ml és a 10 ml között jelölve.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/99/107/004

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. január 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. április 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája