Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Renvela (sevelamer carbonate) – Alkalmazási előírás - V03AE02

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveRenvela
ATC-kódV03AE02
Hatóanyagsevelamer carbonate
GyártóGenzyme Europe B.V.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Renvela 800 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy tabletta 800 mg szevelamer-karbonátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Fehér-szürkésfehér tabletta, egyik oldalán „RENVELA 800” felirattal.

4.KILINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Renvela hemodialízisben vagy peritoneális dialízisben részesülő felnőtt betegek hyperphosphataemiájának kezelésére javallott.

A Renvela krónikus vesebetegségben szenvedő, nem dializált, > 1,78 mmol/l szérum foszfátszintű felnőtt betegek hyperphosphataemiájának kezelésére is javallott.

A Renvela-t kombinált terápia részeként kell alkalmazni, melynek a renális csontbetegség kialakulásának megakadályozása érdekében részét képezheti a kalciumpótlás, 1,25-dihidroxi-D3-vitamin vagy valamely analógjának adása.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Kezdő dózis

A szevelamer-karbonát ajánlott kezdő dózisa 2,4 g vagy 4,8 g naponta, a klinikai szükség és a szérum foszfátszint alapján meghatározva. A Renvela-t naponta háromszor, étkezéskor kell bevenni.

A beteg szérum foszfátszintje

A szevelamer-karbonát napi összdózisa, amelyet

 

naponta 3 étkezés alkalmával kell bevenni

1,78 – 2,42 mmol/l (5,5 – 7,5 mg/dl)

2,4 g*

> 2,42 mmol/l (> 7,5 mg/dl)

4,8 g*

*Továbbá a későbbiek során dózisbeállítás az utasításoknak megfelelően

A korábban foszfátkötő gyógyszerekkel (szevelamer-hidrokloriddal vagy kalcium alapú gyógyszerekkel) kezelt betegeknél a Renvela-t az előző gyógyszerrel megegyező grammnyi mennyiségben kell alkalmazni, az optimális napi dózis biztosítása érdekében végzett szérum foszfátszint ellenőrzés mellett.

Dózisbeállítás és fenntartó kezelés

A szérum foszfátszintet 2-4 hetente ellenőrizni kell és a szevelamer-karbonát dózisát napi 3-szor 0,8 g-os adagokkal (2,4 g/nap) kell emelni mindaddig, amíg elfogadható szérum foszfátszintet érnek el, amelyet ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell.

A Renvela-t szedő betegeknek be kell tartaniuk a számukra előírt diétát.

A klinikai gyakorlatban a kezelést folyamatosan, a szérum foszfátszint ellenőrzéséhez szükséges módon kell alkalmazni; az átlagos napi dózis várhatóan megközelítőleg 6 g lesz naponta.

Gyermekek és serdülők

A Renvela biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb vagy 0,75 m2-nél kisebb testfelületű gyermekek esetében nem igazolták.

Gyermekgyógyászati betegeknél a belsőleges szuszpenziót kell alkalmazni, mivel a tabletta gyermekek számára nem megfelelő.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettákat egészben kell lenyelni, és az alkalmazás előtt tilos szétmorzsolni, szétrágni vagy darabokra törni. A Renvela-t étellel kell bevenni, és nem szabad éhgyomorra alkalmazni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlzérzékenység.

Hypophosphataemia.

Bélelzáródás.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Renvela hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg olyan krónikus vesebetegségben szenvedő felnőtt betegeknél, akik nem kapnak dialízis kezelést és szérum foszfátszintjük < 1,78 mmol/l. Ezért a Renvela ezeknél a betegeknél történő alkalmazása jelenleg nem ajánlott.

A Renvela biztonságosságát és hatásosságát a következő betegségekben szenvedő betegeknél nem igazolták:

dysphagia

nyelészavarok

súlyos emésztőrendszeri motilitászavarok, beleértve a kezeletlen vagy súlyos gastroparesist, a gyomorretenciót és a rendellenes vagy szabálytalan székletürítést

aktív gyulladásos bélbetegség

nagyobb emésztőrendszeri műtét

Ezért a Renvela ilyen betegeknél történő alkalmazásakor körültekintően kell eljárni.

Bélelzáródás és ileus/subileus

Nagyon ritka esetekben bélelzáródást és ileust/subileust figyeltek meg szevelamer-hidrokloriddal (kapszula/tabletta) kezelt betegeknél, amely a szevelamer-karbonáttal megegyező aktív összetevőt tartalmaz. A székrekedés ennek megelőző tünete lehet. A székrekedéses betegeket a Renvela-kezelés alatt gondosan ellenőrizni kell. A Renvela-kezelést újra kell értékelni azon betegeknél, akiknél súlyos székrekedés, vagy egyéb súlyos emésztőrendszeri tünet alakul ki.

Zsíroldékony vitaminok

Krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a táplálékkal történő bevitel és a betegség súlyosságától függően csökkenhet a zsíroldékony A-, D-, E- és K-vitamin szintje. Nem zárható ki, hogy a Renvela képes megkötni a bevitt táplálékban található zsíroldékony vitaminokat. Azoknál a betegeknél, akik a szevelamer-kezelés mellett nem szednek kiegészítő vitaminokat, rendszeresen ellenőrizni kell az A-, D-, E- és K-vitamin szintjét. Szükség esetén ajánlott kiegészítő vitaminokat alkalmazni. A dialízis kezelésben nem részesülő, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknek ajánlott kiegészítő D-vitamint adni (megközelítőleg 400 NE természetes D-vitamin naponta), ami a Renvela dózistól külön szedendő multivitamin készítmény része is lehet. Peritoneális dialízisben részesülő betegeknél ajánlott a zsíroldékony vitaminok és a folsav szintjének további ellenőrzése, mivel a klinikai vizsgálat során ezeknél a betegeknél nem mérték az A-, D-, E- és K-vitaminszintet .

Folsavhiány

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a hosszú távú Renvela-kezelés alatt fellépő folsavhiány lehetőségének kizárására.

Hypocalcaemia/hypercalcaemia

A krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél hypocalcaemia vagy hypercalcaemia alakulhat ki. A Renvela nem tartalmaz kalciumot. Ezért a szérum kalciumszintet rendszeresen ellenőrizni kell, és szükség esetén kiegészítő elemi kalciumot kell adni.

Metabolikus acidosis

A krónikus vesebetegségben szenvedő betegek hajlamosak a metabolikus acidosisra. A helyes klinikai gyakorlat részeként ezért ajánlott a szérum bikarbonátszint ellenőrzése.

Peritonitis

A dializált betegeknél a dialízis típusától függően fennállnak bizonyos fertőzési kockázatok. Peritoneális dialízissel kezelt betegeknél ismert szövődmény a peritonitis, és egy szevelamer-hidrokloriddal végzett klinikai vizsgálat során a szevelamert kapó csoportban több peritonitis esetről számoltak be, mint a kontroll-csoportban. A peritoneális dialízissel kezelt betegeket a megfelelő aszeptikus eljárás helyes alkalmazásának biztosítása érdekében gondosan ellenőrizni kell, és a peritonitist kísérő minden panaszt vagy tünetet azonnal fel kell ismerni, és kezelni kell.

Nyelési nehézség

Néhány nem gyakori esetben beszámoltak a Renvela tabletta nehéz lenyeléséről. Ezek közül számos esetben a betegnek már eleve fennálló nyelési nehézsége vagy nyelőcső-rendellenessége volt. A nyelési nehézséggel küzdő betegek esetében a Renvela körültekintéssel alkalmazandó. A korábban nyelési nehézséggel küzdő betegek esetében a filmtabletta helyett fontolóra kell venni a „Renvela por belsőleges szuszpenzióhoz” alkalmazását.

Hypothyreosis

Ajánlott a szevelamer-karbonáttal és levotiroxinnal egyidejűleg kezelt, hypothyreosisban szenvedő betegek szorosabb ellenőrzése (lásd 4.5 pont).

Hosszú távú krónikus kezelés

Egy egy évig tartó klinikai vizsgálat során semmi nem utalt a szevelamer akkumulációjára. A hosszú távú krónikus kezelés során (> egy év) azonban nem zárható ki teljes mértékben a szevelamer abszorpciójának és akkumulációjának lehetősége (lásd 5.2. pont).

Hyperparathyreosis

A Renvela nem javallott a hyperparathyreosis kezelésére. Secunder hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél a Renvela-t kombinált terápia részeként kell alkalmazni, melynek az intakt parathyreoidea hormon (iPTH) szintjének csökkentése érdekében részét képezheti a kalciumpótlás, 1,25 – dihidroxi-D3- vitamin vagy annak valamely analógjának alkalmazása.

Gyulladásos gastrointestinalis kórképek

A gastrointestinalis traktus különböző részein előforduló, a szevelamer kristályok jelenlétével összefüggő, súlyos gyulladásos rendellenességek eseteiről (köztük olyan súlyos szövődményekről, mint például vérzés, perforatio, ulceratio, necrosis, colitis, ...) számoltak be a szakirodalomban. A szevelamer kristályok és az ilyen betegségek előidézése közötti ok-okozati összefüggést azonban nem bizonyították. A szevelamer-hidroklorid/karbonát-kezelést újra kell értékelni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos gastrointestinalis tünetek alakulnak ki.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Dialízis

Dializált betegeknél interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Ciprofloxacin

Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatok során a szevelamer-hidroklorid, amely a Renvelával megegyező aktív összetevőt tartalmaz, az egyetlen dózissal végzett vizsgálatban megközelítőleg 50%-kal csökkentette a szevelamer-hidrokloriddal együtt alkalmazott ciprofloxacin biohasznosulását. Következésképp a Renvela-t nem szabad ciprofloxacinnal együtt szedni.

Ciklosporin, mikofenolát-mofetil és takrolimusz szervátültetett betegeknél

Szervátültetett betegeknél szevelamer-hidrokloriddal történő együttes alkalmazást követően csökkent ciklosporin-, mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-szintről számoltak be, ami ne járt semmilyen klinikai következménnyel (pl. graft-kilökődés). Az interakció lehetősége nem zárható ki, és a kombinációs kezelés alkalmazásának ideje alatt, valamint a kezelés leállítását követően fontolóra kell venni a ciklosporin, a mikofenolát-mofetil, és a takrolimusz vérkoncentrációjának szoros ellenőrzését.

Levotiroxin

Nagyon ritka esetekben hypothyreosisról számoltak be olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg a Renvelával megegyező aktív összetevőt tartalmazó szevelamer-hidrokloridot és levotiroxint alkalmaztak. Ezért a szevelamer-karbonátot és levotiroxint kapó betegeknél a thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) szintjének szorosabb ellenőrzése ajánlott.

Antiarrhythmiás és antiepileptikus készítmények

A szívritmuszavarok kezelésére antiarrhythmiás szereket szedő vagy a görcsrohammal járó betegségek kezelésére antiepileptikus szereket szedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Körültekintően kell eljárni, ha a Renvela-t olyan betegeknek írják fel, akik az említett szereket is szedik.

Digoxin, warfarin, enalapril vagy metoprolol

Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatok során a szevelamer-karbonáttal megegyező aktív összetevőt tartalmazó szevelamer-hidroklorid nem befolyásolta a digoxin, a warfarin, az enalapril vagy a metoprolol biohasznosulását.

Protonpumpa-gátlók

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során nagyon ritkán emelkedett foszfát-szintekről számoltak be protonpumpa-gátlókat szevelamer-karbonáttal együtt szedő betegeknél.

Biohasznosulás

A Renvela nem szívódik fel, és befolyásolhatja más gyógyszerek biohasznosulását. Minden olyan gyógyszer alkalmazása esetén, amelynél a biohasznosulás csökkenése klinikailag jelentős mértékben befolyásolhatja a biztonságosságot vagy a hatásosságot, az adott gyógyszert a Renvela bevétele előtt legalább egy órával, vagy azt követően három órával kell alkalmazni, illetőleg az orvosnak fontolóra kell vennie a vérszintek ellenőrzését.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a szevelamer tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek bizonyos reprodukciós toxicitást mutattak, ha a szevelamert nagy dózisban alkalmazták patkányokban (lásd 5.3 pont). A szevelamerről kimutatták továbbá, hogy gátolja számos vitamin, többek között a folsav felszívódását (lásd 4.4 és 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Renvela terhes nőknek kizárólag akkor adható, ha egyértelműen szükséges, és ha mind az anya, mind a magzat szempontjából alapos kockázat/előny elemzést végeztek.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szevelamer/metabolitok kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szevelamer nem felszívódó tulajdonsága arra utal, hogy a szevelamer anyatejbe történő kiválasztódása nem valószínű. A szoptatás folytatására/megszakítására vagy a Renvela-kezelés folytatására/megszakítására vonatkozó döntést

a szoptatás csecsemőre, valamint a Renvela-kezelés anyára gyakorolt kedvező hatásainak figyelembevételével kell meghozni.

Termékenység

A szevelamer emberi termékenységre kifejtett hatásáról nincsenek adatok. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a szevelamer nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét a napi 13 g-os maximális klinikai vizsgálati dózis kétszeresének megfelelő humán ekvivalens adag mellett – a relatív testfelület összehasonlítása alapján..

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szevelamer nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥ 5%-át érintő) mellékhatások mind az emésztőrendszeri betegségek osztályába tartoztak. Ezeknek a mellékhatásoknak a többsége enyhe vagy közepes fokú volt.

Mellékhatások táblázatos összefoglalása

A szevelamer biztonságosságát (akár karbonát, akár hidroklorid só formájában) számos klinikai vizsgálatban vizsgálták, amelyekben összesen 969, szevelamerrel 4-50 hétig kezelt, hemodializált beteg (724 beteget szevelamer-hidrokloriddal, 245 beteget pedig szevelamer-karbonáttal kezeltek), 97, szevelamerrel 12 hétig kezelt, peritoneális dialízisen lévő beteg (az összes beteget szevelamer-hidrokloriddal kezelték), és 128, szevelamerrel 8-12 hétig kezelt, krónikus vesebetegségben szenvedő, dialízisben nem részesülő beteg vett részt (79 beteget szevelamer-hidrokloriddal, 49 beteget pedig szevelamer-karbonáttal kezeltek).

Az alábbi táblázat gyakoriságuk sorrendjében azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyek klinikai vizsgálatok során jelentkeztek, vagy amelyeket a forgalomba hozatalt követően spontán jelentettek. Az előfordulási gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA

Nagyon gyakori

Gyakori

Nagyon ritka

Nem ismert

Szervrendszer-

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

Túlérzékenység*

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Hányinger,

Hasmenés,

 

Intestinalis

táplálkozási

hányás,

dyspepsia,

 

obstructio,

betegségek és

felhasi fájdalom,

flatulencia,

 

ileus/subileus,

tünetek

székrekedés

hasi fájdalom

 

bélperforatio

A bőr és a bőr alatti

 

 

 

Pruritus,

szövet betegségei

 

 

 

bőrkiütés

és tünetei

 

 

 

 

*forgalomba hozatalt követő tapasztalat

Gyermekek és serdülők

Általánosságban a gyermekek és serdülők (6 – 18 éves kor) biztonságossági profilja hasonló a felnőttek biztonságossági profiljához.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A szevelamer-karbonáttal megegyező aktív összetevőt tartalmazó szevelamer-hidrokloridot egészséges önkénteseknek legfeljebb napi 14 grammos dózisokban adagoltak nyolc napon keresztül, nemkívánatos hatások megjelenése nélkül. Krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a szevelamer-karbonát vizsgált maximális átlagos napi dózisa 14,4 gramm volt, naponta egy adagban alkalmazva.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hyperphosphataemia kezelése. ATC kód: V03A E02.

A Renvela szevelamert tartalmaz, ami egy fém- és kalciummentes, nem felszívódó keresztkötéses foszfátkötő polimer. A szevelamer több, a polimer lánctól egy szénatommal elválasztott amin-csoportot tartalmaz, amely a gyomorban protonálódik. Ezek a protonált aminok a bélben megkötik a negatív töltésű ionokat, mint például a táplálékkal bevitt foszfátot. Azáltal, hogy az emésztőrendszerben megköti a foszfátot, a szevelamer csökkenti a szérumban a foszfát-koncentrációját. A foszfátkötők alkalmazása során mindig szükséges a szérum foszfátszint rendszeres ellenőrzése.

Két randomizált, keresztezett klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a szevelamer-karbonát mind tabletta, mind pedig por formájában naponta háromszor alkalmazva terápiásan ekvivalens a szevelamer-hidrokloriddal, ezért krónikus vesebetegségben szenvedő, hemodializált betegekben hatásosan csökkenti a szérum foszfátszintet.

Az első vizsgálat kimutatta, hogy a naponta háromszor alkalmazott szevelamer-karbonát tabletta egyenértékű volt a naponta háromszor alkalmazott szevelamer-hidroklorid tablettával 79 olyan, hemodializált betegnél, akiket két randomizált, 8-hetes kezelési időszak során kezeltek (az idővel súlyozott átlagos szérum foszfátszint 1,5 ± 0,3 mmol/l volt mind a szevelamer-karbonát, mind a szevelamer-hidroklorid esetén). A második vizsgálat kimutatta, hogy a naponta háromszor alkalmazott szevelamer-karbonát por egyenértékű volt a naponta háromszor alkalmazott szevelamer-hidroklorid tablettával 31 olyan, hyperphosphataemiás hemodializált betegnél (≥ 1,78 mmol/l szérum foszfátszintként meghatározva), akiket két randomizált, 4- hetes kezelési időszak során kezeltek (az idővel súlyozott átlagos szérum foszfátszint 1,6 ± 0,5 mmol/l volt a szevelamer-karbonát por esetén, és 1,7 ± 0,4 mmol/l volt a szevelamer-hidroklorid tabletta esetén).

Hemodializált betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a szevelamer önmagában nem gyakorolt egyértelmű és klinikailag jelentős hatást a szérum intakt parathyreoidea hormon szintjére (iPTH). Egy peritoneális dialízis alatt álló betegeken végzett 12-hetes vizsgálatban azonban hasonló iPTH-csökkenést figyeltek meg, mint a kalcium-acetát kezelésben részesülő betegeknél. Secunder hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél a Renvela-t kombinált terápia részeként kell alkalmazni, melynek az intakt parathyreoidea hormon (iPTH) szintjének csökkentése érdekében részét képezheti a kalciumpótlás, 1,25 – dihidroxi-D3- vitamin vagy annak valamely analógja alkalmazása.

In vitro és in vivo kísérleti állatmodellekben kimutatták, hogy a szevelamer megköti az epesavakat. Az epesavak ioncserélő gyantákkal történő megkötése elfogadott módszer a vér koleszterinszintjének csökkentésére. A szevelamerrel végzett klinikai vizsgálatok során mind az átlagos összkoleszterin szint, mind az LDL-koleszterinszint 15-39%-os csökkenést mutatott. A koleszterinszint csökkenése 2-hetes kezelést követően mutatkozott, és a hosszú távú kezelés során fennmaradt. A trigliceridek, a HDL- koleszterin és az albumin szintje a szevelamer-kezelést követően nem változott.

Mivel a szevelamer megköti az epesavakat, ronthatja a zsíroldékony vitaminok, így például az A-, D-, E- és K-vitamin felszívódását.

A szevelamer nem tartalmaz kalciumot, és a kalciumalapú foszfátkötőket önmagában szedő betegekkel összehasonlítva csökkenti a hypercalcaemiás epizódok előfordulási gyakoriságát. A szevelamer foszfátra és kalciumra gyakorolt hatása egy egy évig tartó követéses vizsgálat során mindvégig bizonyítottan fennmaradt. Ez az információ szevelamer-hidrokloriddal végzett vizsgálatokból származik.

A szevelamer-karbonát biztonságosságát és hatásosságát krónikus vesebetegségben szenvedő, hyperphosphataemiás gyermekgyógyászati betegeknél egy multicentrikus klinikai vizsgálatban értékelték, mely egy 2 hetes, randomizált, placebo-kontrollos, fix dózist alkalmazó időszakból és az azt követő

6 hónapos, egykaros, nyílt elrendezésű, dózistitrálási időszakból állt. Összesen 101 (0,8 – 2,4 m2 testfelületű, 6 – 18 éves korú) beteget randomizáltak a vizsgálatba. Negyvenkilenc beteg kapott szevelamer-karbonátot, és 51 beteg placebót a 2 hetes, fix dózist alkalmazó időszakban. Ezt követően az összes beteg szevelamer-karbonátot kapott a 26 hetes dózistitrálási időszak alatt. A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, vagyis a szevelamer-karbonát a placebóhoz képest -0,90 mg/dl-es átlagos korrigált különbséggel csökkentette a szérum foszfátszintet, valamint elérte a másodlagos végpontot is. Gyermekeknél a krónikus vesebetegségből adódó másodlagos hyperphosphataemia esetén a szevelamer-karbonát szignifikánsan csökkentette a szérum foszfátszintet a placebóhoz képest a 2 hetes, fix dózist alkalmazó időszak alatt. A kezelésre adott terápiás válasz fennmaradt a 6 hónapos, nyílt elrendezésű dózistitrálási időszak alatt szevelamer-karbonátot kapó gyermekgyógyászati betegeknél.

A terápia végén a gyermekgyógyászati betegek 27%-a érte el az életkoruknak megfelelő szérum foszfátszintet. Ez a szám a hemodialízisben részesülő betegek alcsoportjában 23%, a peritoneális dialízisben részesülő betegek alcsoportjában pedig 15% volt. A 2 hetes, fix dózist alkalmazó időszak alatt kezelésre adott terápiás választ nem befolyásolta a testfelület mértéke, ezzel szemben azonban, a 7,0 mg/dl-nél alacsonyabb foszfátszinttel rendelkező gyermekgyógyászati betegeknél nem figyeltek meg terápiás választ. A legtöbb, a szevelamer-karbonáttal összefüggőnek, vagy esetleg összefüggőnek jelentett nemkívánatos esemény gastrointestinalis természetű volt. A vizsgálat során a szevelamer-karbonát kezeléssel kapcsolatos új kockázati tényezőket és biztonságossági szignálokat nem azonosítottak.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A szevelamer-karbonáttal farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek. Egy egészséges önkénteseken végzett abszorpciós vizsgálat igazolta, hogy a szevelamer-karbonáttal megegyező aktív összetevőt tartalmazó szevelamer-hidroklorid nem szívódik fel a tápcsatornából.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A szájon át alkalmazott szevelamer-hidrokloriddal egereken (9 g/kg/nap dózisig terjedően) és patkányokon (0,3, 1 vagy 3 g/kg/nap) végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A nagy dózisú csoportba tartozó hím patkányoknál (az ennek megfelelő humán dózis a 14,4 g-os maximális klinikai vizsgálati dózis kétszerese) emelkedett a tranzicionális sejtes hólyagpapilloma előfordulási gyakorisága. Egerekben a daganatok előfordulási gyakorisága nem emelkedett (az ennek megfelelő humán dózis a maximális klinikai vizsgálati dózis háromszorosa).

Egy metabolikus aktiváció mellett végzett in vitro emlős citogenetikai vizsgálatban a szevelamer-hidroklorid a kromoszóma aberrációk számának statisztikailag szignifikáns emelkedését okozta. Az Ames bakteriális mutációs vizsgálat során a szevelamer-hidroklorid nem volt mutagén.

Patkányokban és kutyákban a szevelamer-hidroklorid csökkentette a zsíroldékony D-, E- és K-vitamin (véralvadási faktorok), valamint a folsav felszívódását.

A szevelamerrel közepes és magas dózisban (az emberi dózisnak megfelelő érték kisebb volt, mint a 14,4 g-os maximális klinikai vizsgálati dózis) kezelt nőstény patkányok magzataiban több helyen a vázrendszer csontosodásának hiányosságát figyelték meg. Ezek a hatások a D-vitamin depléció következményei lehetnek.

Vemhes nyulakban az organogenezis során mesterséges táplálással szájon át alkalmazott szevelamer-hidroklorid a magas dózisú csoportban (az emberi dózisnak megfelelő érték kétszerese volt a maximális klinikai vizsgálati dózisnak) növelte a korai felszívódás gyakoriságát.

A szevelamer-hidroklorid nem csökkentette a hím vagy nőstény patkányok termékenységét egy olyan táplálékkal történő adagolással végzett vizsgálatban, amelyben a nőstényeket a párzás előtti 14. naptól a vemhességig, a hímeket pedig a párzás előtti 28. naptól kezelték. Ebben a vizsgálatban a legmagasabb dózis 4,5 g/kg/nap volt (a relatív testfelület összehasonlítása alapján az emberi dózisnak megfelelő érték a 13 g-os maximális klinikai vizsgálati dózis kétszerese).

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

A tabletta magja:

Mikrokristályos cellulóz

Nátrium-klorid

Cink-sztearát

Filmbevonat:

Hipromellóz (E464)

Diacetilált monogliceridek

Jelölőfesték:

Fekete vas-oxid (E172)

Propilén-glikol

Izopropil-alkohol

Hipromellóz (E464)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt szorosan lezárva kell tárolni.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, polipropilén kupakkal és zárófóliával. Egy tartály 30 vagy 180 tablettát tartalmaz.

30 vagy 180 tablettát tartalmazó kiszerelés és egy 180 tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (6 db, 30 tablettát tartalmazó tartály).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Hollandia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/521/001

EU/1/09/521/002

EU/1/09/521/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. június 10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 21.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Renvela 1,6 g por belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy tasak 1,6 g szevelamer-karbonátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz.

Világossárga por.

4. KILINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Renvela hemodialízisben vagy peritoneális dialízisben részesülő felnőtt betegek hyperphosphataemiájának kezelésére javallott.

A Renvela krónikus vesebetegségben szenvedő, nem dializált, > 1,78 mmol/l szérum foszfátszintű felnőtt betegek hyperphosphataemiájának kezelésére is javallott.

A Renvela krónikus vesebetegségben szenvedő (6 évesnél idősebb és 0,75 m2-nél nagyobb testfelületű (Body Surface Area=BSA)) gyermekgyógyászati betegek hyperphosphataemiájának kezelésére javallott.

A Renvela-t kombinált terápia részeként kell alkalmazni, melynek a renális csontbetegség kialakulásának megakadályozása érdekében részét képezheti a kalciumpótlás, 1,25-dihidroxi-D3-vitamin vagy annak valamely analógjának adása.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Kezdő dózis

Felnőttek

A szevelamer-karbonát ajánlott kezdő dózisa felnőtteknek 2,4 g vagy 4,8 g naponta, a klinikai szükségesség és a szérum foszfátszint alapján meghatározva. A Renvela belsőleges szuszpenzióhoz való port naponta háromszor, étkezéskor kell bevenni.

A beteg szérum foszfátszintje

A szevelamer-karbonát napi összdózisa, amelyet

 

naponta 3 étkezés alkalmával kell bevenni

1,78 – 2,42 mmol/l (5,5 – 7,5 mg/dl)

2,4 g*

> 2,42 mmol/l (> 7,5 mg/dl)

4,8 g*

*Továbbá a későbbiek során dózisbeállítás az utasításoknak megfelelően

Gyermekek/serdülők (> 6 éves kor és > 0,75m2 testfelület (BSA)

A szevelamer-karbonát ajánlott kezdő dózisa gyermekeknek 2,4 g - 4,8 g naponta a beteg testfelületi (BSA) kategóriája alapján meghatározva. A Renvela-t naponta háromszor, étellel kell bevenni.

BSA (m2)

A szevelamer-karbonát napi összdózisa, amelyet

 

naponta 3 étkezés alkalmával kell bevenni

>0,75 - <1,2

2,4 g**

>1,2

4,8 g**

**Plusz későbbi dózisbeállítás az utasításoknak megfelelően

A korábban foszfátkötő gyógyszerekkel (szevelamer-hidrokloriddal vagy kalciumalapú gyógyszerekkel) kezelt betegeknél a Renvela-t az előző gyógyszerrel megegyező grammnyi mennyiségben kell alkalmazni, az optimális napi dózis biztosítása érdekében végzett szérum foszfátszint ellenőrzés mellett.

Dózisbeállítás és fenntartó kezelés

*Felnőttek

Felnőtteknél a szérum foszfátszintet 2-4 hetente ellenőrizni kell és a szevelamer-karbonát dózisát napi 3-szor 0,8 g-os adagokkal (2,4 g/nap) kell emelni mindaddig, amíg elfogadható szérum foszfátszintet érnek el, amelyet ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell.

A klinikai gyakorlatban a kezelést folyamatosan, a szérum foszfátszint ellenőrzéséhez szükséges módon alkalmazzák, az átlagos napi felnőtt dózis várhatóan megközelítőleg 6 g naponta.

** Gyermekek/serdülők (> 6 éves kor, és > 0,75m2 testfelület (BSA))

Gyermekeknél a szérum foszfátszintet 2-4 hetente ellenőrizni kell, és a szevelamer-karbonát dózisát a beteg testfelülete alapján fokozatosan, napi 3-szor kell emelni mindaddig, amíg elfogadható szérum foszfátszintet érnek el, amelyet ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell.

Testfelületen (BSA) (m2) alapuló gyermekgyógyászati adagolás

BSA (m2)

Kezdő adag

Adagemelések/csökkentések

>0,75 - <1,2

naponta 3-szor 0,8 g

Emelés/csökkentés

naponta 3-szor 0,4 g-mal

 

 

>1,2

naponta 3-szor 1,6 g

Emelés/csökkentés

naponta 3-szor 0,8 g-mal

 

 

A Renvela-t szedő betegeknek be kell tartaniuk a számukra előírt diétát.

Gyermekek és serdülők

A Renvela biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, illetve 0,75 m2-nél kisebb testfelületű gyermekek esetében nem igazolták.

1,2 m2-nél kisebb testfelületű gyermekeknél a belsőleges szuszpenziót kell alkalmazni, mivel a tabletta gyógyszerformát nem vizsgálták ebben a populációban, és ezért nem megfelelő a számukra.

Az alkalmazás módja:

Szájon át történő alkalmazásra.

Minden 1,6 g port tartalmazó tasakot az alkalmazás előtt 40 ml vízben kell feloldani (lásd 6.6 pont). A szuszpenziót az elkészítést követő 30 percen belül le kell nyelni. A Renvela-t étellel kell bevenni, és nem szabad éhgyomorra alkalmazni.

A megfelelő adag eléréséhez az 1,6 g-os tasakban lévő Renvela port el lehet osztani. A Renvela port térfogat (ml) alapján mérőlapáttal vagy mérőkanállal lehet kimérni. A további utasítások részletezve a Betegtájékoztatóban találhatók.

Szevelamer-karbonát adag (g)

Térfogat (ml)

0,4 g (400 mg)

1,0 ml

0,8 g (800 mg)

2,0 ml

1,2 g (1200 mg)

3,0 ml

1,6 g (1600 mg)

4,0 ml

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlzérzékenység.

Hypophosphataemia.

Bélelzáródás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Renvela hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták olyan krónikus vesebetegségben szenvedő felnőtt betegekben, akik nem kapnak dialízis kezelést és szérum foszfátszintjük < 1,78 mmol/l. Ezért a Renvela ezeknél a betegeknél történő alkalmazása jelenleg nem ajánlott.

A Renvela biztonságosságát és hatásosságát a következő betegségekben szenvedő betegeknél nem igazolták:

dysphagia

nyelészavarok

súlyos emésztőrendszeri motilitászavarok, beleértve a kezeletlen vagy súlyos gastroparesist, a gyomortartalom visszatartását és a rendellenes vagy szabálytalan székletürítést

aktív gyulladásos bélbetegség

az emésztőrendszert érintő jelentős műtét

Ezért a Renvela ilyen betegeknél történő alkalmazásakor körültekintően kell eljárni.

Bélelzáródás és ileus/subileus

Nagyon ritka esetekben bélelzáródást és ileust/subileust figyeltek meg szevelamer-hidrokloriddal (kapszula/tabletta) kezelt betegeknél, amely a szevelamer-karbonáttal megegyező aktív összetevőt tartalmaz. A székrekedés ennek megelőző tünete lehet. A székrekedéses betegeket a Renvela-kezelés alatt gondosan ellenőrizni kell. A Renvela-kezelést újra kell értékelni azon betegeknél, akiknél súlyos székrekedés, vagy egyéb súlyos emésztőrendszeri tünet alakul ki.

Zsíroldékony vitaminok

Krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a táplálékkal történő bevitel és a betegség súlyosságától függően csökkenhet a zsíroldékony A-, D-, E- és K-vitamin szintje. Nem zárható ki, hogy a Renvela képes megkötni a bevitt táplálékban található zsíroldékony vitaminokat. Azon betegeknél, akik a szevelamer kezelés mellett nem szednek kiegészítő vitaminokat, rendszeresen ellenőrizni kell az A-, D-, E- és K-vitamin szintjét. Szükség esetén ajánlott kiegészítő vitaminokat alkalmazni. A dialízis kezelésben nem részesülő, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknek ajánlott kiegészítő D-vitamint adni (megközelítőleg 400 NE természetes D-vitamin naponta), ami a Renvela dózistól külön szedendő multivitamin készítmény része is lehet. Peritoneális dialízisben részesülő betegeknél ajánlott a zsíroldékony vitaminok és a folsav szintjének további ellenőrzése, mivel ezen betegeknél nem mérték az A-, D-, E- és K-vitaminszintet klinikai vizsgálat során.

Folsavhiány

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a hosszú távú Renvela-kezelés alatt fellépő folsavhiány lehetőségének kizárására.

Hypocalcaemia/hypercalcaemia

A krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél hypocalcaemia vagy hypercalcaemia alakulhat ki. A Renvela nem tartalmaz kalciumot. Ezért a szérum kalcium szintjét rendszeresen ellenőrizni kell, és szükség esetén kiegészítő elemi kalciumot kell adni.

Metabolikus acidosis

A krónikus vesebetegségben szenvedő betegek hajlamosak a metabolikus acidosisra. A helyes klinikai gyakorlat részeként ezért ajánlott a szérum bikarbonátszint ellenőrzése.

Peritonitis

A dializált betegeknél a dialízis típusától függően fennállnak bizonyos fertőzési kockázatok. Peritoneális dialízissel kezelt betegeknél ismert szövődmény a peritonitis, és egy szevelamer-hidrokloriddal végzett klinikai vizsgálat során a szevelamert kapó csoportban több peritonitis esetről számoltak be, mint a kontroll csoportban. A peritoneális dialízissel kezelt betegeket a megfelelő aszeptikus eljárás helyes alkalmazásának biztosítása érdekében gondosan ellenőrizni kell, és a peritonitisszel járó bármilyen panaszt vagy tünetet azonnal fel kell ismerni és kezelni kell.

Nyelési nehézség

Néhány nem gyakori esetben beszámoltak a Renvela tabletta nehéz lenyeléséről. Ezek közül számos esetben a betegnek már eleve fennálló nyelési nehézsége vagy nyelőcső-rendellenessége volt. A nyelési nehézséggel küzdő betegek esetében a Renvela körültekintéssel alkalmazandó. A korábban nyelési nehézséggel küzdő betegek esetében a filmtabletta helyett fontolóra kell venni a „Renvela por belsőleges szuszpenzióhoz” alkalmazását.

Hypothyreosis

Ajánlott a szevelamer-karbonáttal és levotiroxinnal egyidejűleg kezelt hypothyreosisban szenvedő betegek szorosabb ellenőrzése (lásd 4.5 pont).

Hosszú távú krónikus kezelés

Egy évig tartó klinikai vizsgálat során semmi nem utalt a szevelamer akkumulációjára. A hosszú távú krónikus kezelés során (> egy év) azonban nem zárható ki teljes mértékben a szevelamer abszorpciójának és akkumulációjának lehetősége (lásd 5.2. pont).

Hyperparathyreosis

A Renvela nem javallott a hyperparathyreosis kezelésére. Másodlagos hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél a Renvela-t kombinált terápia részeként kell alkalmazni, melynek az intakt parathyreoidea hormon (iPTH) szintjének csökkentése érdekében részét képezheti a kiegészítő kalcium, 1,25 – dihidroxi-D3- vitamin vagy annak valamely analógjának alkalmazása.

Gyulladásos gastrointestinalis kórképek

A gastrointestinalis traktus különböző részein előforduló, a szevelamer kristályok jelenlétével összefüggő, súlyos gyulladásos rendellenességek eseteiről (köztük olyan súlyos szövődményekről, mint például vérzés, perforatio, ulceratio, necrosis, colitis, ...) számoltak be a szakirodalomban. A szevelamer kristályok és az ilyen betegségek előidézése közötti ok-okozati összefüggést azonban nem bizonyították. A szevelamer-hidroklorid/karbonát-kezelést újra kell értékelni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos gastrointestinalis tünetek alakulnak ki.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Dialízis

Dializált betegeknél interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Ciprofloxacin

Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatok során a szevelamer-hidroklorid, amely a Renvelával megegyező aktív összetevőt tartalmaz, egy egyetlen dózist értékelő vizsgálatban megközelítőleg 50%-kal csökkentette a szevelamer-hidrokloriddal együtt alkalmazott ciprofloxacin biohasznosulását. Következésképp a Renvela-t nem szabad ciprofloxacinnal együtt szedni.

Ciklosporin, mikofenolát-mofetil és takrolimusz szervátültetett betegeknél

Szervátültetett betegeknél szevelamer-hidrokloriddal történő együttes alkalmazást követően csökkent ciklosporin-, mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-szintről számoltak be, bármilyen klinikai következmény (pl. graft kilökődés) nélkül. Az interakció lehetősége nem zárható ki, és a kombinációs kezelés alkalmazásának ideje alatt, valamint a kezelés leállítását követően fontolóra kell venni a ciklosporin, a mikofenolát-mofetil, és a takrolimusz vérkoncentrációjának szoros ellenőrzését.

Levotiroxin

Nagyon ritka esetekben hypothyreosisról számoltak be olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg a Renvelával megegyező aktív összetevőt tartalmazó szevelamer-hidrokloridot és levotiroxint alkalmaztak. Ezért a szevelamer-karbonátot és levotiroxint kapó betegeknél a thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) szintjének szorosabb ellenőrzése ajánlott.

Antiarrhythmiás és antiepileptikus készítmények

A szívritmuszavarok kezelésére antiarrhythmiás szereket szedő, vagy a görcsrohamokkal járó betegségek kezelésére antiepileptikus szereket szedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A Renvela-t körültekintően kell felírni az említett szereket is szedő betegeknek.

Digoxin, warfarin, enalapril vagy metoprolol

Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatok során a szevelamerkarbonáttal megegyező aktív összetevőt tartalmazó szevelamer-hidroklorid nem befolyásolta a digoxin, a warfarin, az enalapril vagy a metoprolol biohasznosulását.

Protonpumpa-gátlók

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során nagyon ritkán emelkedett foszfát-szintekről számoltak be protonpumpa-gátlókat szevelamer-karbonáttal együtt szedő betegeknél.

Biohasznosulás

A Renvela nem szívódik fel, és befolyásolhatja más gyógyszerek biohasznosulását. Minden olyan gyógyszer alkalmazása esetén, amelynél a biohasznosulás csökkenése klinikailag jelentős mértékben befolyásolhatja a biztonságosságot vagy a hatásosságot, az adott gyógyszert a Renvela bevétele előtt legalább egy órával, vagy azt követően három órával kell alkalmazni, illetőleg az orvosnak fontolóra kell vennie a vérszintek ellenőrzését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a szevelamer tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek bizonyos reprodukciós toxicitást mutattak, ha a szevelamert nagy dózisban alkalmazták patkányokban (lásd 5.3 pont). Továbbá a szevelamerről kimutatták, hogy gátolja számos vitamin, többek között a folsav felszívódását (lásd 4.4 és 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Renvela terhes nőknek kizárólag akkor adható, ha egyértelműen szükséges, és ha mind az anya, mind a magzat szempontjából alapos kockázat/előny elemzést végeztek.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szevelamer/metabolitok kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szevelamer nem- felszívódó tulajdonsága arra utal, hogy a szevelamer anyatejbe történő kiválasztódása nem valószínű. A szoptatás folytatására/megszakítására, vagy a Renvela-kezelés folytatására/megszakítására vonatkozó döntést a szoptatás csecsemő számára nyújtott előnyének, és a Renvela-kezelés anya számára nyújtott előnyének figyelembevételével kell meghozni.

Termékenység

A szevelamer emberi termékenységre kifejtett hatásáról nincsenek adatok. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a szevelamer nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét a napi 13 g-os maximális klinikai vizsgálati dózis kétszeresének megfelelő humán ekvivalens adag mellett – a relatív testfelület összehasonlítása alapján.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szevelamer nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥ 5%-át érintő) mellékhatások mind az emésztőrendszeri betegségek osztályába tartoztak. Ezen mellékhatások többsége enyhe vagy közepes fokú volt.

Mellékhatások táblázatos összefoglalása

A szevelamer biztonságosságát (akár karbonát, akár hidroklorid só formájában) számos klinikai vizsgálatban vizsgálták, amelyekben összesen 969, szevelamerrel 4-50 hétig kezelt, hemodializált beteg (724 beteget szevelamer-hidrokloriddal, 245 beteget pedig szevelamer-karbonáttal kezeltek), 97, szevelamerrel 12 hétig kezelt, peritoneális dialízisen lévő beteg (az összes beteget szevelamer-hidrokloriddal kezelték), és 128, szevelamerrel 8-12 hétig kezelt, krónikus vesebetegségben szenvedő, dialízisben nem részesülő beteg vett részt (79 beteget szevelamer-hidrokloriddal, 49 beteget pedig szevelamer-karbonáttal kezeltek).

Az alábbi táblázat gyakoriságuk sorrendjében azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyek vagy klinikai vizsgálatok során jelentkeztek, vagy amelyeket a forgalomba hozatalt követően spontán jelentettek. Az előfordulási gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA

Nagyon gyakori

Gyakori

Nagyon ritka

Nem ismert

Szervrendszer-

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

Túlérzékenység*

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Hányinger,

Hasmenés,

 

Intestinalis

táplálkozási

hányás,

dyspepsia,

 

obstructio,

betegségek és

felhasi fájdalom,

flatulencia,

 

ileus/subileus,

tünetek

székrekedés

hasi fájdalom

 

bélperforatio

A bőr és a bőr alatti

 

 

 

Pruritus,

szövet betegségei

 

 

 

bőrkiütés

és tünetei

 

 

 

 

*forgalomba hozatalt követő tapasztalat

Gyermekek és serdülők

Általánosságban a gyermekek és serdülők (6 – 18 éves kor) biztonságossági profilja hasonló a felnőttek biztonságossági profiljához.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szevelamer-karbonáttal megegyező aktív összetevőt tartalmazó szevelamer-hidrokloridot egészséges önkénteseknek legfeljebb napi 14 grammos dózisokban adagoltak nyolc napon keresztül, nemkívánatos hatások megjelenése nélkül. Krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a szevelamer-karbonát vizsgált maximális átlagos napi dózisa 14,4 gramm volt, naponta egy adagban alkalmazva.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hyperphosphataemia kezelése. ATC kód: V03A E02.

A Renvela szevelamert tartalmaz, ami egy fém- és kalciummentes, nem felszívódó keresztkötéses foszfátkötő polimer. A szevelamer több, a polimer lánctól egy szénatommal elválasztott amin-csoportot tartalmaz, amely a gyomorban protonálódik. Ezek a protonált aminok a bélben megkötik a negatív töltésű ionokat, mint például a táplálékkal bevitt foszfátot. Azáltal, hogy az emésztőrendszerben megköti a foszfátot, a szevelamer csökkenti a szérumban a foszfát koncentrációját. A foszfátkötők alkalmazása során mindig szükséges a szérum foszfátszint rendszeres ellenőrzése.

Két randomizált, keresztezett klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a szevelamer-karbonát mind tabletta, mind pedig por formájában naponta háromszor alkalmazva terápiásan ekvivalens a szevelamer-hidrokloriddal, ezért krónikus vesebetegségben szenvedő, hemodializált betegekben hatásosan csökkenti a szérum foszfátszintet.

Az első vizsgálat kimutatta, hogy a naponta háromszor alkalmazott szevelamer-karbonát tabletta egyenértékű volt a naponta háromszor alkalmazott szevelamer-hidroklorid tablettával 79 olyan hemodializált betegnél, akiket két randomizált 8 hetes kezelési időszak során kezeltek (az idővel súlyozott átlagos szérum foszfátszint 1,5 ± 0,3 mmol/l volt mind a szevelamer-karbonát, mind a szevelamer-hidroklorid esetén). A második vizsgálat kimutatta, hogy a naponta háromszor alkalmazott szevelamer-karbonát por egyenértékű volt a naponta háromszor alkalmazott szevelamer-hidroklorid tablettával 31 olyan hyperphosphataemiás hemodializált betegnél (≥ 1,78 mmol/l szérum foszfátszintként meghatározva), akiket két randomizált 4 hetes kezelési időszak során kezeltek (az idővel súlyozott átlagos szérum foszfátszint 1,6 ± 0,5 mmol/l volt a szevelamer-karbonát por esetén, és 1,7 ± 0,4 mmol/l volt a szevelamer-hidroklorid tabletta esetén).

Hemodializált betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a szevelamer önmagában nem gyakorolt egyértelmű és klinikailag szignifikáns hatást a szérum intakt parathyreoidea hormon szintjére (iPTH). Azonban egy peritoneális dialízis alatt álló betegeken végzett 12 hetes vizsgálatban hasonló iPTH csökkenést figyeltek meg, mint a kalcium-acetát kezelésben részesülő betegeknél. Másodlagos hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél a Renvela-t kombinált terápia részeként kell alkalmazni, melynek az intakt parathyreoidea hormon (iPTH) szintjének csökkentése érdekében részét képezheti a kalciumpótlás, 1,25 – dihidroxi-D3- vitamin vagy annak valamely analógja alkalmazása.

A szevelamer in vitro és in vivo kísérleti állatmodellekben kimutathatóan megköti az epesavakat. Az epesavak ioncserélő gyantákkal történő megkötése elfogadott módszer a vér koleszterinszintjének csökkentésére. A szevelamerrel végzett klinikai vizsgálatok során mind az átlagos összkoleszterinszint, mind az LDL-koleszterinszint 15-39%-os csökkenést mutatott. A koleszterinszint csökkenést 2 hetes kezelést követően figyelték meg, és az a hosszú távú kezelés során fennmaradt. A trigliceridek, a HDL-koleszterin és az albumin szintje a szevelamer kezelést követően nem változott.

Mivel a szevelamer megköti az epesavakat, ronthatja a zsíroldékony vitaminok, így például az A-, D-, E- és K-vitamin felszívódását.

A szevelamer nem tartalmaz kalciumot, és a kalciumalapú foszfátkötőket önmagában szedő betegekkel összehasonlítva csökkenti a hiperkalcémiás epizódok előfordulási gyakoriságát. A szevelamer foszfátra és kalciumra gyakorolt hatása egy évig tartó követéses vizsgálat során mindvégig bizonyítottan fennmaradt. Ez az információ szevelamer-hidrokloriddal végzett vizsgálatokból származik.

A szevelamer-karbonát biztonságosságát és hatásosságát krónikus vesebetegségben szenvedő hyperphosphataemiás gyermekgyógyászati betegeknél egy multicentrikus klinikai vizsgálatban értékelték, mely egy 2 hetes, randomizált, placebo-kontrollos, fix dózist alkalmazó időszakból és az azt követő

6 hónapos, egykarú, nyílt elrendezésű, dózistitrálási időszakból állt. Összesen 101 (0,8 – 2,4 m2 testfelületű, 6 – 18 éves korú) beteget randomizáltak a vizsgálatba. Negyvenkilenc beteg kapott szevelamer-karbonátot,

és 51 beteg placebót a 2 hetes, fix dózist alkalmazó időszakban. Ezt követően az összes beteg szevelamer-karbonátot kapott a 26 hetes dózistitrálási időszak alatt. A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, vagyis a szevelamer-karbonát a placebóhoz képest -0,90 mg/dl-es átlagos korrigált különbséggel csökkentette a szérum foszfátszintet, valamint elérte a másodlagos végpontot is. Gyermekeknél a krónikus vesebetegségből adódó másodlagos hyperphosphataemia esetén a szevelamer-karbonát szignifikánsan csökkentette a szérum foszfátszintet a placebóhoz képest a 2 hetes, fix dózist alkalmazó időszak alatt. A kezelésre adott terápiás válasz fennmaradt a 6 hónapos, nyílt elrendezésű dózistitrálási időszak alatt szevelamer-karbonátot kapó gyermekgyógyászati betegeknél.

A terápia végén a gyermekgyógyászati betegek 27%-a érte el az életkoruknak megfelelő szérum foszfátszintet. Ez a szám a hemodialízisben részesülő betegek alcsoportjában 23%, a peritoneális dialízisben részesülő betegek alcsoportjában pedig 15% volt. A 2 hetes, fix dózist alkalmazó időszak alatt kezelésre adott terápiás választ nem befolyásolta a testfelület mértéke, ezzel szemben azonban, a 7,0 mg/dl-nél alacsonyabb foszfátszinttel rendelkező gyermekgyógyászati betegeknél nem figyeltek meg terápiás választ. A legtöbb, a szevelamer-karbonáttal összefüggőnek, vagy esetleg összefüggőnek jelentett nemkívánatos esemény gastrointestinalis természetű volt. A vizsgálat során a szevelamer-karbonát kezeléssel kapcsolatos új kockázati tényezőket és biztonságossági szignálokat nem azonosítottak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szevelamer-karbonáttal farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek. Egy egészséges önkénteseken végzett abszorpciós vizsgálat igazolta, hogy a szevelamer-karbonáttal megegyező aktív összetevőt tartalmazó szevelamer-hidroklorid nem szívódik fel a gyomrobélrendszerből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A szájon át alkalmazott szevelamer-hidrokloriddal egereken (9 g/kg/nap dózisig terjedően), és patkányokon (0,3, 1, vagy 3 g/kg/nap) végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A nagy dózisú csoportba tartozó hím patkányoknál (az emberi dózisnak megfelelő érték kétszerese volt a 14,4 g-os maximális klinikai vizsgálati dózisnak) emelkedett a tranzicionális sejtes hólyagpapilloma előfordulási gyakorisága. Egerekben a daganatok előfordulási gyakorisága nem emelkedett (az emberi dózisnak megfelelő érték háromszorosa volt a maximális klinikai vizsgálati dózisnak).

Egy metabolikus aktiváció mellett végzett in vitro emlős citogenetikai vizsgálatban a szevelamer-hidroklorid a kromoszóma aberrációk számának statisztikailag szignifikáns emelkedését okozta. Az Ames bakteriális mutációs vizsgálattal mérve a szevelamer-hidroklorid nem volt mutagén.

Patkányokban és kutyákban a szevelamer-hidroklorid csökkentette a zsíroldékony D, E és K-vitamin (véralvadási faktorok), valamint a folsav felszívódását.

A szevelamerrel közepes és magas dózisban (az emberi dózisnak megfelelő érték kisebb volt, mint a 14,4 gos maximális klinikai vizsgálati dózis) kezelt nőstény patkányok magzataiban több helyen a vázrendszer csontosodásának hiányosságát figyelték meg. Ezek a hatások a D-vitamin depléció következményei lehetnek.

Vemhes nyulakban az organogenezis során mesterséges táplálással szájon át alkalmazott szevelamer- hidroklorid a magas dózisú csoportban (az emberi dózisnak megfelelő érték kétszerese volt a maximális klinikai vizsgálati dózisnak) növelte a korai felszívódás gyakoriságát.

A szevelamer-hidroklorid nem csökkentette a hím vagy nőstény patkányok termékenységét egy olyan táplálékkal történő adagolással végzett vizsgálatban, amelyben a nőstényeket a párzás előtti 14. naptól a teherbe esésig, a hímeket pedig a párzás előtti 28. naptól kezelték. Ebben a vizsgálatban a legmagasabb dózis 4,5 g/kg/nap volt (az emberi dózisnak megfelelő érték kétszerese volt a 13 g-os maximális klinikai vizsgálati dózisnak a relatív testfelület összehasonlítása alapján).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Propilén-glikol-alginát

Citromaroma

Nátrium-klorid

Szukralóz

Vas-oxid sárga (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az elkészített szuszpenziót az elkészítést követő 30 percen belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

A gyógyszer különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Etilénsav kopolimerből, poliészterből, alacsony sűrűségű polietilénből és laminált alumínium fóliából készült, hegesztéssel lezárt tasak.

Minden tasak 1,6 g szevelamer-karbonátot tartalmaz. Egy doboz 60 vagy 90 tasakot tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A port az alkalmazás előtt tasakonként 40 ml vízben kell feloldani. A szuszpenzióhoz való por világossárga színű és citrom ízesítésű.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/521/004

EU/1/09/521/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. június 10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Renvela 2,4 g por belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy tasak 2,4 g szevelamer-karbonátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz.

Világossárga por.

4. KILINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Renvela hemodialízisben vagy peritoneális dialízisben részesülő felnőtt betegek hyperphosphataemiájának kezelésére javallott.

A Renvela krónikus vesebetegségben szenvedő, nem dializált,> 1,78 mmol/l szérum foszfátszintű felnőtt betegek hyperphosphataemiájának kezelésére is javallott.

A Renvela krónikus vesebetegségben szenvedő (6 évesnél idősebb és 0,75 m2-nél nagyobb testfelületű (Body Surface Area=BSA)) gyermekgyógyászati betegek hyperphosphataemiájának kezelésére javallott.

A Renvela-t kombinált terápia részeként kell alkalmazni, melynek a renális csontbetegség kialakulásának megakadályozása érdekében részét képezheti a kalciumpótlás, 1,25-dihidroxi-D3-vitamin vagy valamely analógjának adása.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás:

Kezdő dózis

Felnőttek

A szevelamer-karbonát ajánlott kezdő dózisa felnőtteknek 2,4 g vagy 4,8 g naponta, a klinikai szükség és a szérum foszfátszint alapján meghatározva.A Renvela belsőleges szuszpenzióhoz való port naponta háromszor, étkezéskor kell bevenni.

A beteg szérum foszfátszintje

A szevelamer-karbonát napi összdózisa, amelyet

 

naponta 3 étkezés alkalmával kell bevenni

1,78 – 2,42 mmol/l (5,5 – 7,5 mg/dl)

2,4 g*

> 2,42 mmol/l (> 7,5 mg/dl)

4,8 g*

*Továbbá a későbbiek során dózisbeállítás az utasításoknak megfelelően

Gyermekek/serdülők (> 6 éves kor és > 0,75m2 testfelület (Body Surface Area=BSA)

A szevelamer-karbonát ajánlott kezdő dózisa gyermekeknek 2,4 g - 4,8 g naponta a beteg testfelületi (BSA) kategóriája alapján meghatározva. A Renvela-t naponta háromszor, étellel kell bevenni.

BSA (m2)

A szevelamer-karbonát napi összdózisa, amelyet

 

naponta 3 étkezés alkalmával kell bevenni

>0,75 - <1,2

2,4 g**

>1,2

4,8 g**

**Plusz későbbi dózisbeállítás az utasításoknak megfelelően

A korábban foszfátkötő gyógyszerekkel (szevelamer-hidrokloriddal vagy kalcium alapú gyógyszerekkel) kezelt betegeknél a Renvela-t az előző gyógyszerrel megegyező grammnyi mennyiségben kell alkalmazni, az optimális napi dózis biztosítása érdekében végzett szérum foszfátszint ellenőrzés mellett.

Dózisbeállítás és fenntartó kezelés

Felnőttek

*Felnőtteknél a szérum foszfátszintet 2-4 hetente ellenőrizni kell és a szevelamer-karbonát dózisát napi 3-szor 0,8 g-os adagokkal (2,4 g/nap) kell emelni mindaddig, amíg elfogadható szérum foszfátszintet érnek el, amelyet ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell.

A klinikai gyakorlatban a kezelést folyamatosan, a szérum foszfátszint ellenőrzéséhez szükséges módon alkalmazzák, az átlagos napi felnőtt dózis várhatóan megközelítőleg 6 g naponta.

** Gyermekek/serdülők (> 6 éves kor, és > 0,75m2 testfelület (BSA))

Gyermekeknél a szérum foszfátszintet 2-4 hetente ellenőrizni kell, és a szevelamer-karbonát dózisát a beteg testfelülete alapján fokozatosan, napi 3-szor kell emelni mindaddig, amíg elfogadható szérum foszfátszintet érnek el, amelyet ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell.

Testfelületen (BSA) (m2) alapuló gyermekgyógyászati adagolás

BSA (m2)

Kezdő adag

Adagemelések/csökkentések

>0,75 - <1,2

naponta 3-szor 0,8 g

Emelés/csökkentés

naponta 3-szor 0,4 g-mal

 

 

>1,2

naponta 3-szor 1,6 g

Emelés/csökkentés

naponta 3-szor 0,8 g-mal

 

 

A Renvela-t szedő betegeknek be kell tartaniuk a számukra előírt diétát.

Gyermekek és serdülők

A Renvela biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, illetve 0,75 m2-nél kisebb testfelületű gyermekek esetében nem igazolták.

1,2 m2-nél kisebb testfelületű gyermekgyógyászati betegeknél a belsőleges szuszpenziót kell alkalmazni, mivel a tabletta gyógyszerformát nem vizsgálták ebben a populációban, és ezért nem megfelelő a számukra.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Minden 2,4 g port tartalmazó tasakot az alkalmazás előtt 60 ml vízben kell feloldani (lásd 6.6 pont). A szuszpenziót az elkészítést követő 30 percen belül le kell nyelni. A Renvela-t át étellel kell bevenni, és nem szabad éhgyomorra alkalmazni.

A megfelelő adag eléréséhez a 2,4 g-os tasakban lévő Renvela port el lehet osztani. A Renvela port térfogat (ml) alapján mérőlapáttal vagy mérőkanállal lehet kimérni. A további utasítások részletezve a Betegtájékoztatóban találhatók.

Szevelamer-karbonát adag (g)

Térfogat (ml)

0,4 g (400 mg)

1,0 ml

0,8 g (800 mg)

2,0 ml

1,2 g (1200 mg)

3,0 ml

1,6 g (1600 mg)

4,0 ml

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Hypophosphataemia

Bélelzáródás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Renvela hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták olyan krónikus vesebetegségben szenvedő felnőtt betegekben, akik nem kapnak dialízis kezelést és szérum foszfátszintjük < 1,78 mmol/l. Ezért a Renvela ezen betegeknél történő alkalmazása jelenleg nem ajánlott.

A Renvela biztonságosságát és hatásosságát a következő betegségekben szenvedő betegeknél nem igazolták:

dysphagia

nyelészavarok

súlyos emésztőrendszeri motilitászavarok, beleértve a kezeletlen vagy súlyos gastroparesist, a gyomortartalom visszatartását és a rendellenes vagy szabálytalan székletürítést

aktív gyulladásos bélbetegség

az emésztőrendszert érintő jelentős műtét

Ezért a Renvela ilyen betegeknél történő alkalmazásakor körültekintően kell eljárni.

Bélelzáródás és ileus/subileus

Nagyon ritka esetekben bélelzáródást és ileust/subileust figyeltek meg szevelamer-hidrokloriddal (kapszula/tabletta) kezelt betegeknél, amely a szevelamer-karbonáttal megegyező aktív összetevőt tartalmaz. A székrekedés ennek megelőző tünete lehet. A székrekedéses betegeket a Renvela-kezelés alatt gondosan ellenőrizni kell. A Renvela-kezelést újra kell értékelni azon betegeknél, akiknél súlyos székrekedés, vagy egyéb súlyos emésztőrendszeri tünet alakul ki.

Zsíroldékony vitaminok

Krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a táplálék beviteltől és a betegség súlyosságától függően csökkenhet a zsíroldékony A-, D-, E- és K-vitamin szintje. Nem zárható ki, hogy a Renvela képes megkötni a bevitt táplálékban található zsíroldékony vitaminokat. Azon betegeknél, akik a szevelamer kezelés mellett nem szednek kiegészítő vitaminokat, rendszeresen ellenőrizni kell az A-, D-, E- és K-vitamin szintjét. Szükség esetén ajánlott kiegészítő vitaminokat alkalmazni. A dialízis kezelésben nem részesülő, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknek ajánlott kiegészítő D-vitamint adni (megközelítőleg 400 NE természetes D-vitamin naponta), ami a Renvela dózistól külön szedendő multivitamin készítmény része is lehet. Peritoneális dialízisben részesülő betegeknél ajánlott a zsíroldékony vitaminok és a folsav szintjének további ellenőrzése, mivel ezen betegeknél nem mérték az A-, D-, E- és K-vitaminszintet klinikai vizsgálat keretében.

Folsavhiány

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a hosszú távú Renvela-kezelés alatt fellépő folsavhiány lehetőségének kizárására.

Hypocalcaemia/hypercalcaemia

A krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél hypocalcaemia vagy hypercalcaemia alakulhat ki. A Renvela nem tartalmaz kalciumot. Ezért a szérum kalcium szintjét rendszeresen ellenőrizni kell, és szükség esetén kiegészítő elemi kalciumot kell adni.

Metabolikus acidosis

A krónikus vesebetegségben szenvedő betegek hajlamosak a metabolikus acidosisra. A helyes klinikai gyakorlat részeként ezért ajánlott a szérum bikarbonát szintjének ellenőrzése.

Peritonitis

A dializált betegeknél a dialízis típusától függően fennállnak bizonyos fertőzési kockázatok. Peritoneális dialízissel kezelt betegeknél ismert szövődmény a peritonitis, és egy szevelamer-hidrokloriddal végzett klinikai vizsgálat során a szevelamert kapó csoportban több peritonitis esetről számoltak be, mint a kontroll csoportban. A peritoneális dialízissel kezelt betegeket a megfelelő aszeptikus eljárás helyes alkalmazásának biztosítása érdekében gondosan ellenőrizni kell, és a peritonitisszel járó bármilyen panaszt vagy tünetet azonnal fel kell ismerni és kezelni kell.

Nyelési nehézség

Néhány nem gyakori esetben beszámoltak a Renvela tabletta nehéz lenyeléséről. Ezek közül számos esetben a betegnek már eleve fennálló nyelési nehézsége vagy nyelőcső-rendellenessége volt. A nyelési nehézséggel küzdő betegek esetében a Renvela körültekintéssel alkalmazandó. A korábban nyelési nehézséggel küzdő betegek esetében a filmtabletta helyett fontolóra kell venni a „Renvela por belsőleges szuszpenzióhoz” alkalmazását.

Hypothyreosis

Ajánlott a szevelamer-karbonáttal és levotiroxinnal egyidejűleg kezelt hypothyreosisban szenvedő betegek szorosabb ellenőrzése (lásd 4.5 pont).

Hosszú távú krónikus kezelés

Egy évig tartó klinikai vizsgálat során semmi nem utalt a szevelamer akkumulációjára. A hosszú távú krónikus kezelés során (> egy év) azonban nem zárható ki teljes mértékben a szevelamer abszorpciójának és akkumulációjának lehetősége (lásd 5.2 pont).

Hyperparathyreosis

A Renvela nem javallott a hyperparathyreosis kezelésére. Másodlagos hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél a Renvela-t kombinált terápia részeként kell alkalmazni, melynek az intakt parathyreoidea hormon (iPTH) szintjének csökkentése érdekében részét képezheti a kalciumpótlás, 1,25 – dihidroxi-D3- vitamin vagy annak valamely analógja alkalmazása.

Gyulladásos gastrointestinalis kórképek

A gastrointestinalis traktus különböző részein előforduló, a szevelamer kristályok jelenlétével összefüggő, súlyos gyulladásos rendellenességek eseteiről (köztük olyan súlyos szövődményekről, mint például vérzés, perforatio, ulceratio, necrosis, colitis, ...) számoltak be a szakirodalomban. A szevelamer kristályok és az ilyen betegségek előidézése közötti ok-okozati összefüggést azonban nem bizonyították. A szevelamer-hidroklorid/karbonát-kezelést újra kell értékelni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos gastrointestinalis tünetek alakulnak ki.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Dialízis

Dializált betegeknél interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Ciprofloxacin

Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatok során a szevelamer-hidroklorid, amely a Renvelával megegyező aktív összetevőt tartalmaz, egy egyetlen dózist értékelő vizsgálatban megközelítőleg 50%-kal csökkentette a szevelamer-hidrokloriddal együtt alkalmazott ciprofloxacin biohasznosulását. Következésképp a Renvela-t nem szabad a ciprofloxacinnal együtt szedni.

Ciklosporin, mikofenolát-mofetil és takrolimusz szervátültetett betegeknél

Szervátültetett betegeknél szevelamer-hidrokloriddal történő együttes alkalmazást követően csökkent ciklosporin-, mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-szintről számoltak be, bármilyen klinikai következmény (pl. graft kilökődés) nélkül. Az interakció lehetősége nem zárható ki, és a kombinációs kezelés alkalmazásának ideje alatt, valamint a kezelés leállítását követően meg kell fontolni a ciklosporin, a mikofenolát-mofetil, és a takrolimusz vérkoncentrációjának szoros ellenőrzését.

Levotiroxin

Nagyon ritka esetekben hypothyreosisról számoltak be olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg a Renvelával megegyező aktív összetevőt tartalmazó szevelamer-hidrokloridot és levotiroxint alkalmaztak. Ezért a szevelamer-karbonátot és levotiroxint kapó betegeknél a thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) szintjének szorosabb ellenőrzése ajánlott.

Antiarrhythmiás és antiepileptikus készítmények

A szívritmuszavarok kezelésére antiarrhythmiás szereket szedő, vagy a görcsrohamokkal járó betegségek kezelésére antiepileptikus szereket szedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A Renvela-t körültekintően kell felírni az említett szereket is szedő betegeknek.

Digoxin, warfarin, enalapril vagy metoprolol

Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatok során a szevelamer-karbonáttal megegyező aktív összetevőt tartalmazó szevelamer-hidroklorid nem befolyásolta a digoxin, a warfarin, az enalapril vagy a metoprolol biohasznosulását.

Protonpumpa-gátlók

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során nagyon ritkán emelkedett foszfát-szintekről számoltak be protonpumpa-gátlókat szevelamer-karbonáttal együtt szedő betegeknél.

Biohasznosulás

A Renvela nem szívódik fel, és befolyásolhatja más gyógyszerek biohasznosulását. Minden olyan gyógyszer alkalmazása esetén, amelynél a biohasznosulás csökkenése klinikailag jelentős mértékben befolyásolhatja a biztonságosságot vagy a hatásosságot, az adott gyógyszert a Renvela bevétele előtt legalább egy órával, vagy azt követően három órával kell alkalmazni, illetőleg az orvosnak fontolóra kell vennie a vérszintek ellenőrzését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a szevelamer tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek bizonyos reprodukciós toxicitást mutattak, ha a szevelamert nagy dózisban alkalmazták patkányokban (lásd 5.3 pont). Továbbá a szevelamerről kimutatták, hogy gátolja számos vitamin, többek között a folsav felszívódását (lásd 4.4 és 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Renvela terhes nőknek kizárólag akkor adható, ha egyértelműen szükséges, és mind az anya, mind a magzat szempontjából alapos kockázat/előny elemzést végeztek.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szevelamer/metabolitok kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szevelamer nem- felszívódó tulajdonsága arra utal, hogy a szevelamer anyatejbe történő kiválasztódása nem valószínű. A szoptatás folytatására/megszakítására, vagy a Renvela-kezelés folytatására/megszakítására vonatkozó döntést a szoptatás csecsemő számára nyújtott előnyének, és a Renvela-kezelés anya számára nyújtott előnyének figyelembevételével kell meghozni.

Termékenység

A szevelamer emberi termékenységre kifejtett hatásáról nincsenek adatok. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a szevelamer nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét a napi 13 g-os maximális klinikai vizsgálati dózis kétszeresének megfelelő humán ekvivalens adag mellett – a relatív testfelület összehasonlítása alapján.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szevelamer nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥ 5%-át érintő) mellékhatások mind az emésztőrendszeri betegségek osztályába tartoztak. Ezen mellékhatások többsége enyhe vagy közepes fokú volt.

Mellékhatások táblázatos összefoglalása

A szevelamer biztonságosságát (akár karbonát, akár hidroklorid só formájában) számos klinikai vizsgálatban vizsgálták, amelyekben összesen 969, szevelamerrel 4-50 hétig kezelt, hemodializált beteg (724 beteget szevelamer-hidrokloriddal, 245 beteget pedig szevelamer-karbonáttal kezeltek), 97, szevelamerrel 12 hétig kezelt, peritoneális dialízisen lévő beteg (az összes beteget szevelamer-hidrokloriddal kezelték), és 128, szevelamerrel 8-12 hétig kezelt, krónikus vesebetegségben szenvedő, dialízisben nem részesülő beteg vett részt (79 beteget szevelamer-hidrokloriddal, 49 beteget pedig szevelamer-karbonáttal kezeltek).

Az alábbi táblázat gyakoriságuk sorrendjében azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyek vagy klinikai vizsgálatok során jelentkeztek, vagy amelyeket a forgalomba hozatalt követően spontán jelentettek. Az előfordulási gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA

Nagyon gyakori

Gyakori

Nagyon ritka

Nem ismert

Szervrendszer-

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

Túlérzékenység*

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Hányinger,

Hasmenés,

 

Intestinalis

táplálkozási

hányás,

dyspepsia,

 

obstructio,

betegségek és

felhasi fájdalom,

flatulencia,

 

ileus/subileus,

tünetek

székrekedés

hasi fájdalom

 

bélperforatio

A bőr és a bőr alatti

 

 

 

Pruritus,

szövet betegségei

 

 

 

bőrkiütés

és tünetei

 

 

 

 

*forgalomba hozatalt követő tapasztalat

Gyermekek és serdülők

Általánosságban a gyermekek és serdülők (6 – 18 éves kor) biztonságossági profilja hasonló a felnőttek biztonságossági profiljához.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szevelamer-karbonáttal megegyező aktív összetevőt tartalmazó szevelamer-hidrokloridot egészséges önkénteseknek legfeljebb napi 14 grammos dózisokban adagoltak nyolc napon keresztül, nemkívánatos hatások megjelenése nélkül. Krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a szevelamer-karbonát vizsgált maximális átlagos napi dózisa 14,4 gramm volt, naponta egy adagban alkalmazva.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hyperphosphataemia kezelése. ATC kód: V03A E02.

A Renvela szevelamert tartalmaz, ami egy fém- és kalciummentes, nem felszívódó keresztkötéses foszfátkötő polimer. A szevelamer több, a polimer lánctól egy szénatommal elválasztott amin-csoportot tartalmaz, amely a gyomorban protonálódik. Ezek a protonált aminok a bélben megkötik a negatív töltésű ionokat, mint például a táplálékkal bevitt foszfátot. Azáltal, hogy az emésztőrendszerben megköti a foszfátot, a szevelamer csökkenti a szérumban a foszfát koncentrációját. A foszfátkötők alkalmazása során mindig szükséges a szérum foszfátszint rendszeres ellenőrzése.

Két randomizált, keresztezett klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a szevelamer-karbonát mind tabletta, mind pedig por formájában naponta háromszor alkalmazva terápiásan ekvivalens a szevelamer-hidrokloriddal, ezért krónikus vesebetegségben szenvedő, hemodializált betegekben hatásosan csökkenti a szérum foszfátszintet.

Az első vizsgálat kimutatta, hogy a naponta háromszor alkalmazott szevelamer-karbonát tabletta egyenértékű volt a naponta háromszor alkalmazott szevelamer-hidroklorid tablettával 79 olyan hemodializált betegnél, akiket két randomizált 8 hetes kezelési időszak során kezeltek (az idővel súlyozott átlagos szérum foszfátszint 1,5 ± 0,3 mmol/l volt mind a szevelamer-karbonát, mind a szevelamer-hidroklorid esetén). A második vizsgálat kimutatta, hogy a naponta háromszor alkalmazott szevelamer-karbonát por egyenértékű volt a naponta háromszor alkalmazott szevelamer-hidroklorid tablettával 31 olyan hyperphosphataemiás hemodializált betegnél (≥ 1,78 mmol/l szérum foszfátszintként meghatározva), akiket két randomizált 4 hetes kezelési időszak során kezeltek (az idővel súlyozott átlagos szérum foszfátszint 1,6 ± 0,5 mmol/l volt a szevelamer-karbonát por esetén, és 1,7 ± 0,4 mmol/l volt a szevelamer-hidroklorid tabletta esetén).

Hemodializált betegek klinikai vizsgálataiban a szevelamer önmagában nem gyakorolt egyértelmű és klinikailag szignifikáns hatást a szérum intakt parathyreoidea hormon szintjére (iPTH). Egy peritoneális dialízis alatt álló betegeken végzett 12 hetes vizsgálatban azonban hasonló iPTH csökkenést figyeltek meg, mint a kalcium-acetát kezelésben részesülő betegeknél. Másodlagos hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél a Renvela-t kombinált terápia részeként kell alkalmazni, melynek az intakt parathyreoidea hormon (iPTH) szintjének csökkentése érdekében részét képezheti a kalciumpótlás, 1,25 – dihidroxi-D3- vitamin vagy annak valamely analógja alkalmazása.

A szevelamer in vitro és in vivo kísérleti állatmodellekben kimutathatóan megköti az epesavakat. Az epesavak ioncserélő gyantákkal történő megkötése elfogadott módszer a vér koleszterinszintjének csökkentésére. A szevelamerrel végzett klinikai vizsgálatok során mind az átlagos összkoleszterinszint, mind az LDL-koleszterinszint 15-39%-os csökkenést mutatott. A koleszterinszint csökkenést 2 hetes kezelést követően figyelték meg, és az a hosszú távú kezelés során fennmaradt. A trigliceridek, a HDL-koleszterin és az albumin szintje a szevelamer kezelést követően nem változott.

Mivel a szevelamer megköti az epesavakat, ronthatja a zsíroldékony vitaminok, így például az A-, D-, E- és K-vitamin felszívódását.

A szevelamer nem tartalmaz kalciumot, és a kalciumalapú foszfátkötőket önmagában szedő betegekkel összehasonlítva csökkenti a hiperkalcémiás epizódok előfordulási gyakoriságát. A szevelamer foszfátra és kalciumra gyakorolt hatása egy évig tartó követéses vizsgálat során mindvégig bizonyítottan fennmaradt. Ez az információ szevelamer-hidrokloriddal végzett vizsgálatokból származik.

A szevelamer-karbonát biztonságosságát és hatásosságát krónikus vesebetegségben szenvedő hyperphosphataemiás gyermekgyógyászati betegeknél egy multicentrikus klinikai vizsgálatban értékelték, mely egy 2 hetes, randomizált, placebo-kontrollos, fix dózist alkalmazó időszakból és az azt követő

6 hónapos, egykaros, nyílt elrendezésű, dózistitrálási időszakból állt. Összesen 101 (0,8 – 2,4 m2 testfelületű, 6 – 18 éves korú) beteget randomizáltak a vizsgálatba. Negyvenkilenc beteg kapott szevelamer-karbonátot,

és 51 beteg placebót a 2 hetes, fix dózist alkalmazó időszakban. Ezt követően az összes beteg szevelamer-karbonátot kapott a 26 hetes dózistitrálási időszak alatt. A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, vagyis a szevelamer-karbonát a placebóhoz képest -0,90 mg/dl-es átlagos korrigált különbséggel csökkentette a szérum foszfátszintet, valamint elérte a másodlagos végpontot is. Gyermekeknél a krónikus vesebetegségből adódó másodlagos hyperphosphataemia esetén a szevelamer-karbonát szignifikánsan csökkentette a szérum foszfátszintet a placebóhoz képest a 2 hetes, fix dózist alkalmazó időszak alatt. A kezelésre adott terápiás válasz fennmaradt a 6 hónapos, nyílt elrendezésű dózistitrálási időszak alatt szevelamer-karbonátot kapó gyermekgyógyászati betegeknél.

A terápia végén a gyermekgyógyászati betegek 27%-a érte el az életkoruknak megfelelő szérum foszfátszintet. Ez a szám a hemodialízisben részesülő betegek alcsoportjában 23%, a peritoneális dialízisben részesülő betegek alcsoportjában pedig 15% volt. A 2 hetes, fix dózist alkalmazó időszak alatt kezelésre adott terápiás választ nem befolyásolta a testfelület mértéke, ezzel szemben azonban, a 7,0 mg/dl-nél alacsonyabb foszfátszinttel rendelkező gyermekgyógyászati betegeknél nem figyeltek meg terápiás választ. A legtöbb, a szevelamer-karbonáttal összefüggőnek, vagy esetleg összefüggőnek jelentett nemkívánatos esemény gastrointestinalis természetű volt. A vizsgálat során a szevelamer-karbonát kezeléssel kapcsolatos új kockázati tényezőket és biztonságossági szignálokat nem azonosítottak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szevelamer-karbonáttal farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek. Egy egészséges önkénteseken végzett abszorpciós vizsgálat igazolta, hogy a szevelamer-karbonáttal megegyező aktív összetevőt tartalmazó szevelamer-hidroklorid nem szívódik fel a gyomrobélrendszerből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A szájon át alkalmazott szevelamer-hidrokloriddal egereken (9 g/kg/nap dózisig terjedően) és patkányokon (0,3, 1, vagy 3 g/kg/nap) végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A nagy dózisú csoportba tartozó hím patkányoknál (az emberi dózisnak megfelelő érték kétszerese volt a 14,4 g-os maximális klinikai vizsgálati dózisnak) emelkedett a tranzicionális sejtes hólyagpapilloma előfordulási gyakorisága. Egerekben a daganatok előfordulási gyakorisága nem emelkedett (az emberi dózisnak megfelelő érték háromszorosa volt a maximális klinikai vizsgálati dózisnak).

Egy metabolikus aktiváció mellett végzett in vitro emlős citogenetikai vizsgálatban a szevelamer-hidroklorid a kromoszóma aberrációk számának statisztikailag szignifikáns emelkedését okozta. Az Ames bakteriális mutációs vizsgálattal mérve a szevelamer-hidroklorid nem volt mutagén.

Patkányokban és kutyákban a szevelamer-hidroklorid csökkentette a zsíroldékony D-, E- és K-vitamin (véralvadási faktorok), valamint a folsav felszívódását.

A szevelamerrel közepes és magas dózisban (az emberi dózisnak megfelelő érték kisebb volt, mint a 14,4 g-os maximális klinikai vizsgálati dózis) kezelt nőstény patkányok magzataiban több helyen a vázrendszer csontosodásának hiányosságát figyelték meg. Ezek a hatások a D-vitamin depléció következményei lehetnek.

Vemhes nyulakban az organogenezis során mesterséges táplálással szájon át alkalmazott szevelamer- hidroklorid a magas dózisú csoportban (az emberi dózisnak megfelelő érték kétszerese volt a maximális klinikai vizsgálati dózisnak) növelte a korai felszívódás gyakoriságát.

A szevelamer-hidroklorid nem csökkentette a hím vagy nőstény patkányok termékenységét egy olyan táplálékkal történő adagolással végzett vizsgálatban, amelyben a nőstényeket a párzás előtti 14. naptól a teherbe esésig, a hímeket pedig a párzás előtti 28. naptól kezelték. Ebben a vizsgálatban a legmagasabb dózis

4,5 g/kg/nap volt (az emberi dózisnak megfelelő érték kétszerese volt a 13 g-os maximális klinikai vizsgálati dózisnak a relatív testfelület összehasonlítása alapján).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Propilén-glikol-alginát

Citromaroma

Nátrium-klorid

Szukralóz

Vas-oxid sárga (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az elkészített szuszpenziót az elkészítést követő 30 percen belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

A gyógyszer különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Etilénsav kopolimerből, poliészterből, alacsony sűrűségű polietilénből és laminált aluminium fóliából készült, hegesztéssel lezárt tasak.

Minden tasak 2,4 g szevelamer-karbonátot tartalmaz. Egy doboz 60 vagy 90 tasakot tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A port az alkalmazás előtt tasakonként 60 ml vízben kell feloldani. A szuszpenzióhoz való por világossárga színű és citrom ízesítésű.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/521/006

EU/1/09/521/007

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. június 10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája