Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Repaglinide Accord (repaglinide) – Alkalmazási előírás - A10BX02

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveRepaglinide Accord
ATC-kódA10BX02
Hatóanyagrepaglinide
GyártóAccord Healthcare Ltd

1.A GYÓGYSZER NEVE

Repaglinide Accord 0,5 mg tabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,5 mg repaglinid tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér/törtfehér, bikonvex, ferdén levágott élű, filmborítás nélküli tabletta egyik oldalán „R” felirattal, a másikon felirat nélkül.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A repaglinid olyan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik esetében a hyperglykaemia diétával, súlycsökkentéssel és fizikai aktivitással már nem befolyásolható kielégítően. A repaglinid ajánlott még metforminnal történő kombinációban, azon 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek esetében, akik csak metformin monoterápiával nem tarthatók kielégítően egyensúlyban.

A kezelést a diéta és a fizikai aktivitás kiegészítéseként kell elrendelni, hogy az étkezések utáni vércukorszint csökkenjen.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az optimális vércukorszint kialakításához a repaglinidet étkezés előtt kell bevenni, és egyénileg kell beállítani. A rendszeres vér és/vagy vizeletcukorszint önellenőrzése mellett a kezelőorvosnak is rendszeresen ellenőriznie kell a beteg vércukorértékét, hogy a beteg számára a legkisebb hatékony adagot meghatározza. A beteg kezelésre adott válaszának ellenőrzésére a glikozilált hemoglobinszint is értékes paraméter. Rendszeres ellenőrzést kell végezni annak érdekében, hogy az ajánlott maximális adag melletti nem megfelelő vércukorszint-csökkenés (elsődleges rezisztencia), ill. hogy a hatékony kezdeti periódust követően a megfelelő vércukorszint-csökkentő hatás megszűnése (másodlagos rezisztencia) felismerhető legyen.

Rövid ideig tartó repaglinid kezelés is elegendő lehet azoknál a 2-es típusú cukorbetegeknél, akik egyébként diétával jól egyensúlyban tarthatók, de egy rövid időszakra felborult a szénhidrát- anyagcseréjük.

Kezdő adag

Az adagot az orvos határozza meg a beteg állapotának megfelelően.

Az ajánlott kezdő adag 0,5 mg. Az egyes titrálási lépések között 1-2 hétnek kell eltelnie a vércukorválasztól függően.

Ha a beteget egy másik orális antidiabetikumról állítják át, az ajánlott kezdő adag 1mg.

Fenntartó adag

Az ajánlott legnagyobb egyszeri adag 4 mg, amelyet a főétkezésekkel kell bevenni. A teljes maximális napi adag nem haladhatja meg a 16 mg-ot.

Különleges betegcsoportok

Idősek

75 év feletti idősekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Vesekárosodás

A repaglinidet a vesebetegség nem befolyásolja (lásd 5.2 pont).

A repaglinid egy adagjának nyolc százaléka választódik ki a vesén keresztül, és a teljes plazma clearance vesekárosodás esetén csökkent. Mivel a vesekárosodott cukorbetegek inzulin-szenzitivitása fokozott, ezért ezeknél a betegeknél az adag titrálásakor körültekintően kell eljárni.

Májkárosodás

Májelégtelenségben szenvedő betegeken nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Legyengült vagy alultáplált betegek

Legyengült vagy alultáplált betegek esetén a kezdeti és a fenntartó adag kisdózisú legyen és az adag titrálása során óvatosság szükséges, hogy a hypoglykaemiás reakció elkerülhető legyen.

Más orális vércukorcsökkentő gyógyszerrel kezelt betegek

Bár a repaglinid és a többi orális antidiabetikumok közötti pontos adag-összefüggés nem áll még rendelkezésünkre, a betegeket más orális antidiabetikumról közvetlenül át lehet állítani repaglinidre. A repaglinid kezelésre átállított betegeknél a javasolt, maximális kezdő adag 1mg, közvetlenül a főétkezések előtt bevéve.

A repaglinid metforminnal kombinálva is adható, ha csak metforminnal nem szabályozható megfelelően a vércukorszint. Ebben az esetben a metformin kezelést változatlan adaggal szükséges folytatni, és a repaglinidet kiegészítésként kell adni. A repaglinid kezdő adagja 0,5 mg főétkezés előtt bevéve; az adag titrálását a vércukorválasznak megfelelően kell végezni, a monoterápiához hasonlóan.

Gyermekek

A repaglinid biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A repaglinidet a főétkezések előtt kell bevenni (azaz prepandialisan).

Az adagokat rendszerint 15 perccel étkezés előtt kell bevenni, de a bevétel időpontja az étkezést megelőző 30 perctől a közvetlenül az étkezés előtti bevételig terjedhet (azaz prepandialisan naponta 2, 3 vagy 4 étkezés alkalmával). Azoknak a betegeknek, akik kihagynak egy étkezést (vagy beiktatnak egy további étkezést) azt az utasítást kell adni, hogy az ahhoz az étkezéshez tartozóan egy adagot

hagyjanak ki (vagy iktassanak be).

Más hatóanyagokkal történő együttes alkalmazás esetén az adag megállapításával kapcsolatban lásd a

4.4 és 4.5 pontot.

4.3Ellenjavallatok

A repagliniddel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

1-es típusú diabetes mellitus, C-peptid negatív.

Diabeteses ketoacidosis comával vagy coma nélkül.

Súlyos májműködési zavar.

Gemfibrozil egyidejű használata (lásd 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A repaglinid rendelése csak abban az esetben indokolt, ha a vércukorszint nincs egyensúlyban és a diabetes tünetei megfelelő étrend, testmozgás és súlycsökkenés ellenére is fennállnak.

Ha a beteget, aki előzőleg orális antidiabetikummal egyensúlyban volt, valamilyen stresszhatás éri, mint pl. láz, trauma, fertőzés vagy sebészeti beavatkozás, a glükózanyagcsere felborulhat. Ilyen esetekben szükséges lehet a repaglinid kezelés megszakítása, és ideiglenes inzulinkezelés alkalmazása.

Hypoglykaemia

A repaglinid, a többi inzulinszekréciót serkentő antidiabetikumhoz hasonlóan, hypoglykaemiát képes előidézni.

Egyidejű alkalmazás inzulinszekréciót serkentő antidiabetikumokkal

Az orális antidiabetikumok vércukorcsökkentő hatása nagyon sok betegben idővel csökken. Ez lehet a diabetes súlyosbodásának vagy a gyógyszer iránti érzékenység csökkenésének a következménye. Ezt a jelenséget másodlagos rezisztenciának nevezik, megkülönböztetve az elsődleges rezisztenciától, amikor egyes betegeknél már az első gyógyszer hatástalannak bizonyul. Mielőtt a betegnél másodlagos rezisztenciát állapítanának meg, ellenőrizni kell az adag beállítását, a diéta és a fizikai aktivitás betartását.

A repaglinid a ß-sejteken egy meghatározott kötőhelyen rövid ideig fejti ki hatását. Inzulinszekréciót fokozó szerekkel szembeni másodlagos rezisztencia esetén a repaglinid hatásának tanulmányozására nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Egyéb inzulinszekréciót fokozó szerekkel való kombinációs kezeléssel nem történtek klinikai vizsgálatok.

Egyidejű alkalmazás Neutral Protamin Hagedom (NPH) inzulinnal vagy tiazolidindion vegyületekkel

NPH inzulinnal vagy tiazolidindion vegyületekkel való kombinációs kezelésben végeztek vizsgálatokat. Mindemellett más kombinációs kezelésekhez viszonyítva a haszon-kockázat profil továbbra is megtartott.

Egyidejű alkalmazás metforminnal

Metforminnal való kombinációs kezelésben növekszik a hypoglykaemia veszélye.

Akut koronária szindróma

A repaglinid alkalmazása összefüghet az akut koronária szindróma (pl. myocardialis infarctus) gyakoriságának növekedésével, lásd 4.8 és 5.1 pont.

Egyidejű alkalmazás

A repaglinidet körültekintéssel kell használni, vagy alkalmazását kerülni kell olyan betegek esetén, akik a repaglinid metabolizmusát befolyásoló gyógyszert kapnak (lásd 4.5 pont). Ha az együttes alkalmazás elengedhetetlen, gondos vércukorszint monitorozást és szoros klinikai ellenőrzést kell végezni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Számos olyan gyógyszer ismert, amely a repaglinid metabolizmusát befolyásolja, ezért az orvosnak a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat figyelembe kell vennie.

In vitro adatok azt mutatják, hogy a repaglinid metabolizmusában főként a CYP2C8, de a CYP3A4 is szerepet játszik. Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatok adatai alapján a repaglinid lebontásában a CYP2C8 tűnik a legfontosabb enzimnek, míg a CYP3A4 szerepe kisebb, de a CYP3A4 relatív szerepe megnőhet, ha a CYP2C8 gátolt. Következésképpen a fenti citokróm P-450 enzimeket befolyásoló vegyületek gátlás vagy indukció révén megváltoztathatják a repaglinid metabolizmusát és ezáltal a clearance-ét is. Különös gondossággal kell eljárni, ha a repagliniddel együtt olyan inhibitorokat alkalmaznak, amelyek mind a CYP2C8, mind a CYP3A4 enzimeket gátolják.

In vitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a repaglinid az aktív hepatikusfelvétel szubsztrátja (organic anion transporting protein OATP1B1). Azok a vegyületek, amelyek gátolják az OATP1B1-et, hasonló módona repaglinid plazmakoncentrációját növelő potenciállal rendelkezhetnek, mint azt a ciklosporinnál igazolták (lásd alább).

A következő anyagok fokozhatják és/vagy elnyújthatják a repaglinid hypoglykaemizáló hatását: gemfibrozil, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, deferazirox, klopidogrél, egyéb antidiabetikus hatású vegyületek, monoaminoxidáz-gátlók (MAO-gátlók), nem szelektív béta-blokkoló vegyületek, angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók, szalicilátok, nem szteroid gyulladásgátlók, oktreotid, alkohol és anabolikus szteroidok.

A CYP2C8 gátló gemfibrozil (600 mg napi kétszer) és a repaglinid (0,25 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása a repaglinid AUC-jét 8,1-szeresére és a Cmax-ot 2,4-szeresére növelte egészséges

önkéntesekben. A felezési idő 1,3 óráról 3,7 órára nőtt, ami a repaglinid fokozott és elnyújtott vércukorcsökkentő hatását eredményezte, és a plazma repaglinid koncentrációja az alkalmazást követő 7. órában 28,6-szeresére nőtt a gemfibrozil hatására. A repaglinid és a gemfibrozil együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A közepes erősségű CYP2C8 inhibitor trimetoprim (160 mg napi kétszer), és repaglinid (0,25 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása emelte a repaglinid AUC, Cmax és t½ értékét (1,6-szeresére, 1,4-szeresére illetve 1,2-szeresére), de statisztikailag nem volt szignifikáns hatással a vércukorszintre. A fenti farmakodinámiás hatás hiányát a repaglinid szubterápiás adagjánál figyelték meg. A repaglinid trimetoprimmal történő együttes alkalmazását kerülni kell, mivel ennek a kombinációnak a biztonságossági profilját 0,25 mg repaglinid és 320 mg trimetoprim dózis felett nem vizsgálták. Ha az együttes alkalmazás elengedhetetlen, gondos vércukorszint monitorozást és szoros klinikai ellenőrzést

kell végezni (lásd 4.4 pont).

A rifampicin, ami egy erős CYP3A4 és CYP2C8 induktor, egyszerre indukálja és gátolja a repaglinid metabolizmusát. A repaglinid alkalmazását megelőző, 7 napig tartó rifampicin-kezelés (600 mg), majd a 7. napon mellé adott repaglinid (4 mg egyszeri adag) hatására az AUC 50%-kal csökkent (az indukció és a gátlás együttes hatása). Amikor az utolsó rifampicin adag után 24 órával adták a repaglinidet, a repaglinid AUC-je 80%-kal csökkent (csak indukciós hatás).

A rifampicin és a repaglinid együttes alkalmazása éppen ezért szükségessé teheti a repaglinid adagjának módosítását – a vércukor-koncentráció gondos monitorozása mellett – a rifampicin kezelés megkezdésekor (akut gátlás), együttes alkalmazásukkor (kevert gátlás és indukció), a rifampicin kezelés leállításor (csak indukció) és utána még kb. két hétig, amikor a rifampicin indukciós hatása már nem érvényesül. Nem zárható ki, hogy egyéb induktoroknak, pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű (Hypericum perforatum) hasonló hatása lehet.

A ketokonazolnak, amely a CYP3A4 enzim erős és kompetitív inhibitorainak egy prototípusa, a repaglinid farmakokinetikájára gyakorolt hatását vizsgálták egészséges egyéneken. 200 mg ketokonazol együttadása (4 mg repaglinid egyszeri adag) 1,2-szeresére emelte a repaglinid AUC-jét és Cmax értékét, míg a vércukor-koncentráció profil kevesebb, mint 8%-kal módosult. 100 mg itrakonazol (CYP3A4 inhibitor) együttadását szintén vizsgálták egészséges önkénteseken, és az AUC 1,4-szeresére emelkedett. Azt tapasztalták, hogy egészséges önkéntesekben a vércukorszint nem változott szignifikánsan.

Egészséges önkénteseken végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban 250 mg klaritromicin (a hatásmechanizmusa alapján erős CYP3A4 inhibitor) kissé emelte a repaglinid AUC-jét (1,4-szeresére) és Cmax értékét (1,7-szeresére), megemelte a szérum inzulin AUC-jét, átlagosan 1,5-szeresére és a maximum koncentráció értékét 1,6-szeresére. Ennek a kölcsönhatásnak a pontos mechanizmusa nem ismert.

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban (egyszeri adagban adott 0,25 mg) repaglinid és (ismételten adott 100 mg) ciklosporin együttes alkalmazása a repaglinid AUC-t 2,5-szeresére és a Cmax-értékét 1,8-szeresére növelte. Mivel 0,25 mg repaglinid dózisnál nagyobb adagok esetén a kölcsönhatást még nem vizsgálták, a repaglinid és a ciklosporin együttes alkalmazását kerülni kell. Amennyiben úgy tűnik, hogy együttes adagolásra van szükség, gondos klinikai és vércukor monitorozást kell végezni (lásd 4.4 pont).

Egy egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatban, a közepesen erős CYP2C8- és CYP3A4-gátló deferazirox (30 mg/kg/nap, 4 napon keresztül) és a repaglinid (egyetlen 0,5 mg-os dózis) együttes alkalmazása a repaglinid szisztémás expozíció (AUC) kontrollhoz viszonyított 2,3- szeres (90%-os CI [2,03-2,63]) és a Cmax 1,6-szeres (90%-os CI [1,42-1,84]) emelkedését, valamint a vércukorérték kismértékű, szignifikáns csökkenését eredményezte. Mivel a 0,5mg-os repaglinid adagnál magasabb dózisoknál a kölcsönhatást nem vizsgálták, a deferazirox repagliniddel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell. Amennyiben az együttadás szükségesnektűnik, gondos klinikai követés és vércukorszint monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont).

Egy egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatban, a CYP2C8-gátló (300 mg telítő adag) klopidogréllel történő együttes alkalmazása a repaglinid expozícióját (AUC0–∞) 5,1-szeresére növelte, és (75 mg napi adag) folyamatos alkalmazása a repaglinid expozícióját (AUC0–∞) 3,9-szeresére növelte.

A vércukorértékek kismértékű, szignifikáns csökkenését figyelték meg. A klopidogrél és a repaglinid együttes alkalmazását kerülni kell, mert az egyidejű kezelés biztonságossági profilját nem állapították meg ezeknél a betegeknél. Amennyiben egyidejű alkalmazásuk szükséges, a vércukorszintet gondosan monitorozni kell, és szoros klinikai követésre van szükség (lásd 4.4 pont).

A béta-blokkoló gyógyszerek elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit.

Cimetidin, nifedipin, ösztrogén vagy szimvasztatin (mindegyik CYP3A4 szubsztrát) repagliniddel történő együttadásakor a repaglinid farmakokinetikai paraméterei nem változtak jelentősen.

Egészséges önkéntesek esetén a repaglinid-kezelésnek nincs klinikailag jelentős hatása a digoxin, theophyllin vagy warfarin farmakokinetikai tulajdonságaira egyensúlyi állapotban. Ezért ezen anyagok repagliniddel való együttadása esetén nincs szükség azok adagjának módosítására.

Az alábbi gyógyszerek csökkenthetik a repaglinid hypoglikaemizáló hatását:

orális fogamzásgátlók, rifampicin, barbiturátok, karbamazepin, tiazidok, kortikoszteroidok, danazol, pajzsmirigyhormonok és szimpatomimetikumok.

Fokozottan kell ellenőrizni a repaglinid kezelés alatt álló beteget, ha a fenti gyógyszerek valamelyikével kezelést kezdenek, vagy kezelést fejeznek be, mert a glükózanyagcsere megváltozhat.

Ha a repaglinidet olyan gyógyszerekkel együtt kívánják adni, amelyek a repaglinidhez hasonlóan szintén elsősorban az epével választódnak ki, minden lehetséges kölcsönhatást figyelembe kell venni.

Gyermekek

Gyermekek és serdülők körében interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nők részvételével nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A repaglinid alkalmazását terhesség alatt kerülni kell.

Szoptatás

Szoptató nők részvételével nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A repaglinidet nem szabad szoptató nőknél alkalmazni.

Termékenység

Az embriofoetális és utódfejlődésre gyakorolt hatásokat valamint a tejbe történő kiválasztást tanulmányozó állatkísérletekből származó adatok az 5.3 pontban találhatóak.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Repaglanide Accord közvetlen módon nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de hypoglykaemiát okozhat.

A betegnek javasolni kell, hogy tegyen óvintézkedéseket a vezetés közben jelentkező hypoglykaemia megelőzése érdekében. Különösen fontos ez azok esetében, akik a hypoglykaemia figyelmeztető jeleit nem, vagy csak csökkent mértékben észlelik, vagy gyakran van hypoglykaemiás epizódjuk. A gépjárművezetésre vonatkozó ajánlást ezen körülmények között kell meghatározni.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a vércukorszint változása, azaz a hypoglykaemia. Az efféle reakciók előfordulása egyéni tényezőktől függ, olyanoktól, mint az étkezési szokások, az adagolás, a testmozgás és a stressz.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A repaglinid kezeléssel és más orális antidiabetikumokkal szerzett tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatások várhatók: A gyakoriságra vonatkozó jelzők jelentése: gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek és

Allergiás reakciók*

Nagyon ritka

tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási

Hypoglykaemia

Gyakori

betegségek és tünetek

 

 

Hypoglykaemiás coma és

Nem ismert

 

 

hypoglykaemiás eszméletlenség

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti

Fénytörési rendellenesség*

Nagyon ritka

tünetek

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és szívvel

Cardiovascularis betegség

Ritka

kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek

Hasfájás, hasmenés

Gyakori

és tünetek

 

 

Hányás, székrekedés

Nagyon ritka

 

 

 

 

 

Hányinger

Nem ismert

 

 

 

Máj- és epebetegségek, illetve

Májműködési zavar, emelkedett

Nagyon ritka

tünetek

májenzimértékek*

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet

Túlérzékenység*

Nem ismert

betegségei és tünetei

 

 

* Lásd alább a „Néhány kiválasztott mellékhatás leírása” című szakaszt.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Allergiás reakciók

Általános túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxiás reakció), vagy immunológiai reakciók, mint a vasculitis.

Fénytörési rendellenességek

Közismert, hogy a vércukorszint változása átmeneti látászavarokat okoz, különösen a kezelés kezdetén. A repaglinid-kezelés megkezdése után csupán néhány esetben számoltak be erről a rendellenességről. A klinikai vizsgálatok során egyetlen ilyen esetben sem kellett megszakítani a repaglinid-kezelést.

Májműködési zavar, emelkedett májenzimértékek

A repaglinid-kezelés során néhány esetben a májenzimértékek emelkedéséről számoltak be. A legtöbb eset enyhe és átmeneti jellegű volt, és csupán néhány beteg szakította meg a kezelést a májenzimek emelkedése miatt. Nagyon ritka esetekben súlyos májműködési zavart jelentettek.

Túlérzékenység

Előfordulhatnak a bőr túlérzékenységi reakciói, mint pl. erythema, viszketés, bőrkiütések és urticaria.

Az eltérő kémiai szerkezet miatt nincs ok keresztallergiát feltételezni a szulfonilurea készítményekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A repaglinid-kezelést 6 héten keresztül adták, naponta négyszer, hetenként emelkedő adaggal,

4-20 mg-ig. Biztonságosságával kapcsolatos aggályok nem merültek fel. Ebben a klinikai vizsgálatban megnövelt kalóriabevitellel elkerülték a hypoglykaemiát, de egy relatív túladagolás túlzott vércukorszint-csökkenést okozhat hypoglykaemiás tünetek kialakulásával (szédülés, izzadás, remegés, fejfájás, stb.). Amennyiben ezek a tünetek előfordulnának, megfelelő intézkedéseket kell tenni az alacsony vércukorszint korrekciójára (szájon át bevett szénhidrátok). Súlyosabb mértékű hypoglykaemiát, amely rohammal, eszméletvesztéssel vagy comával jár, intravénásan adott glükózzal kell kezelni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, egyéb vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, ATC kód: A10B X02.

Hatásmechanizmus

A repaglinid egy rövid hatású, orálisan alkalmazott, inzulinszekréciót fokozó szer. A repaglinid azáltal csökkenti akutan a vércukorszintet, hogy serkenti az inzulin felszabadulását a pancreasból, ez a hatás a pancreas-szigetek működőképes β-sejtjeitől függ.

A repaglinid a többi szekréciófokozó célproteinjétől eltérő célproteinen keresztül zárja aβ-sejt membránjában az ATP-függő kálium-csatornákat. Ez depolarizálja a β-sejtet, és a kalcium-csatornák megnyitásához vezet. Az ennek következtében megnövekedett kalcium beáramlás a β-sejt inzulin szekrécióját indukálja.

Farmakodinámiás hatások

2-es típusú diabeteses betegeknél az étkezésekre adott inzulinotróp válasz a repaglinid adag bevétele után 30 percen belül jelentkezett. Ez vércukorcsökkentő hatást eredményezett az étkezés alatt. A megemelt inzulinszint nem tart tovább, mint az étkezés időtartama. A plazma repaglinid szintje gyorsan csökkent, és 4 órával a bevétel után alacsony koncentrációt mértek a 2-es típusú cukorbetegek plazmájában.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Dózisfüggő vércukorcsökkenést igazoltak 2-es típusú cukorbetegekben 0,5-4 mg repaglinid adagok alkalmazása esetén.

Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a repaglinid adagolása akkor optimális, ha azt a főétkezésekhez adják (preprandiális adagolás).

Az adagot általában az étkezést megelőző 15 percben javasolt bevenni, de a tabletta bevehető közvetlenül az étkezést megelőzően vagy 30 perccel az étkezés előtt is.

Az egyik epidemiológiai vizsgálat szerint felmerül a repagliniddel kezelt csoportban az akut koronária szindróma fokozott kockázata a szulfonilureát alkalmazó csoporthoz viszonyítva (lásd 4.4 és 4.8 pont).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A repaglinid gyorsan felszívódik a gastrointestinális traktusból, ami a hatóanyag plazmakoncentrációjának gyors növekedéséhez vezet. A plazmaszint a gyógyszer bevétele után 1 órán belül éri el a csúcsértéket. A maximum elérése után a plazmaszint gyorsan csökkenFarmakokinetikáját átlagosan 63%-os abszolút biohasznosulás (CV 11%) jellemzi.

Nem találtak klinikailag jelentős farmakokinetikai különbséget akkor, ha a repaglinidet 0,15 vagy 30 perccel az étkezés előtt, illetve ha éhgyomorra adták.

Klinikai vizsgálatok során a plazmakoncentrációban jelentős interindividuális ingadozást (60%) találtak. Az intraindividuális ingadozás csekély vagy közepes nagyságú (35%), de mivel a repaglinid adagot az egyéni klinikai válasz függvényében kell beállítani, így az interindividuális ingadozás a hatékonyságot nem befolyásolja.

Eloszlás

A repaglinid farmakokinetikáját kb 30 literes, alacsony megoszlási térfogat jellemzi (megegyezik az intracelluláris folyadékban való megoszlással), és emberben nagymértékben (több mint 98%-ban) kötődik a plazmafehérjékhez.

Elimináció

A repaglinid gyorsan, 4-6 órán belül kiürül a vérből. A plazma elimináció felezési ideje kb. 1óra.

A repaglinid csaknem teljesen metabolizálódik, és klinikai szempontból lényeges hypoglykaemiás hatással rendelkező metabolitot nem azonosítottak.

A repaglinid metabolitjai elsődlegesen az epével választódnak ki. A bevitt adag kis része (8%-nál kevesebb) elsősorban metabolit formájában jelenik meg a vizeletben. Változatlan formában a repaglinid

1%-ánál kisebb része ürül ki a széklettel.

Különleges betegcsoportok

A repaglinid expozíció fokozott májelégtelenségben szenvedőknél és idősebb 2-es típusú cukorbetegeknél. 2 mg egyszeri adag felvétele után (májelégtelenségben szenvedőknél 4mg) az AUC (SD) egészséges önkéntesekben 31,4 ng/ml x óra (28,3) volt, májelégtelenségben szenvedőknél

304,9 ng/ml x óra (228,0) és 2-es típusú idős cukorbetegeknél 117,9 ng/ml x óra (83,8) volt. Súlyosan vesekárosodott betegeknél (kreatinin clearance: 20-39 ml/perc) öt napig tartó repaglinid kezelés (3 x 2 mg/nap) után a görbe alatti terület (AUC) és a felezési idő (t ½) a normál vesefunkciójú betegek értékeihez képest szignifikánsan, a kétszeresére emelkedett.

Gyermekek

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Állatkísérletekben a repaglinid nem mutatott teratogén hatást. A vemhesség utolsó szakaszában és a szoptatás alatt nagy adagú repagliniddel kezelt nőstény patkányoknál a patkány foetusban és az

újszülött utódokban embriotoxicitást és abnormális végtagfejlődést figyeltek meg. A repaglinidet kimutatták a kísérleti állatok tejében.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát

Kukoricakeményítő

Povidon

Glicerin

Magnézium-sztearát

Meglumin

Poloxamer 188

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

30, 90, 120, 180 vagy 270 tabletta alumínium/alumínium buborékfóliában, dobozban.

100 tabletta HDPE palackban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/743/001-004, EU/1/11/743/005, EU/1/11/743/016

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011 december 22 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Repaglinide Accord 1 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg repaglinid tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Halványsárgától sárgáig terjedő színű, kerek, bikonvex, filmréteg nélküli, ferdén levágott élű tabletta az egyik oldalán „R” felirattal, a másikon felirat nélkül. Márványozott színezet előfordulhat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A repaglinid olyan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik esetében a hyperglykaemia diétával, súlycsökkentéssel és fizikai aktivitással már nem befolyásolható kielégítően. A repaglinid javallott még metforminnal történő kombinációban, azon 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek esetében, akik csak metformin monoterápiával nem tarthatók kielégítően egyensúlyban.

A kezelést a diéta és a fizikai aktivitás kiegészítéseként kell elrendelni, hogy az étkezések utáni vércukorszint csökkenjen.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az optimális vércukorszint kialakításához a repaglinidet étkezés előtt kell bevenni, és egyénileg kell beállítani. A rendszeres vér és/vagy vizeletcukorszint önellenőrzése mellett a kezelőorvosnak is rendszeresen ellenőriznie kell a beteg vércukorértékét, hogy a beteg számára a legkisebb hatékony adagot meghatározza. A beteg kezelésre adott válaszának ellenőrzésére a glikozilált hemoglobinszint is értékes paraméter. Rendszeres ellenőrzést kell végezni annak érdekében, hogy az ajánlott maximális adag melletti nem megfelelő vércukorszint-csökkenés (elsődleges rezisztencia), ill. hogy a hatékony kezdeti periódust követően a megfelelő vércukorszint-csökkentő hatás megszűnése (másodlagos rezisztencia) felismerhető legyen.

Rövid ideig tartó repaglinid kezelés is elegendő lehet azoknál a 2-es típusú cukorbetegeknél, akik egyébként diétával jól egyensúlyban tarthatók, de egy rövid időszakra felborult a szénhidrát- anyagcseréjük.

Kezdő adag

Az adagot az orvos határozza meg a beteg állapotának megfelelően.

Az ajánlott kezdő adag 0,5 mg. Az egyes titrálási lépések között 1-2 hétnek kell eltelnie a vércukorválasztól függően.

Ha a beteget egy másik orális antidiabetikumról állítják át, az ajánlott kezdő adag 1mg.

Fenntartó adag

Az ajánlott legnagyobb egyszeri adag 4 mg, amelyet a főétkezésekkel kell bevenni. A teljes maximális napi adag nem haladhatja meg a 16 mg-ot.

Különleges betegcsoportok

Idősek

75 év feletti idősekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Vesekárosodás

A repaglinidet a vesebetegség nem befolyásolja (lásd 5.2 pont).

A repaglinid egy adagjának nyolc százaléka választódik ki a vesén keresztül, és a teljes plazma clearance vesekárosodás esetén csökkent. Mivel a vesekárosodott cukorbetegek inzulin-szenzitivitása fokozott, ezért ezeknél a betegeknél az adag titrálásakor körültekintően kell eljárni.

Májkárosodás

Májelégtelenségben szenvedő betegeken nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Legyengült vagy alultáplált betegek

Legyengült vagy alultáplált betegek esetén a kezdeti és a fenntartó adag kisdózisú legyen és az adag titrálása során óvatosság szükséges, hogy a hypoglykaemiás reakció elkerülhető legyen.

Más orális vércukorcsökkentő gyógyszerrel kezelt betegek

Bár a repaglinid és a többi orális antidiabetikumok közötti pontos adag-összefüggés nem áll még rendelkezésünkre, a betegeket más orális antidiabetikumról közvetlenül át lehet állítani repaglinidre. A repaglinid-kezelésre átállított betegeknél a javasolt, maximális kezdő adag 1mg, közvetlenül a főétkezések előtt bevéve.

A repaglinid metforminnal kombinálva is adható, ha csak metforminnal nem szabályozható megfelelően a vércukorszint. Ebben az esetben a metformin kezelést változatlan adaggal szükséges folytatni, és a repaglinidet kiegészítésként kell adni. A repaglinid kezdő adagja 0,5mg főétkezés előtt bevéve; az adag titrálását a vércukorválasznak megfelelően kell végezni, a monoterápiához hasonlóan.

Gyermekek

A repaglinid biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A repaglinidet a főétkezések előtt kell bevenni (azaz preprandialisan).

Az adagokat rendszerint 15 perccel étkezés előtt kell bevenni, de a bevétel időpontja az étkezést megelőző 30 perctől a közvetlenül az étkezés előtti bevételig terjedhet (azaz preprandialisan naponta 2,

3 vagy 4 étkezés alkalmával). Azoknak a betegeknek, akik kihagynak egy étkezést (vagy beiktatnak egy további étkezést) azt az utasítást kell adni, hogy az ahhoz az étkezéshez tartozóan egy adagot hagyjanak ki (vagy iktassanak be).

Más hatóanyagokkal történő együttes alkalmazás esetén az adag megállapításával kapcsolatban lásd a 4.4 és 4.5 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A repagliniddel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

1-es típusú diabetes mellitus, C-peptid negatív.

Diabeteses ketoacidosis comával vagy coma nélkül.

Súlyos májműködési zavar.

Gemfibrozil egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A repaglinid rendelése csak abban az esetben indokolt, ha a vércukorszint nincs egyensúlyban és a diabetes tünetei megfelelő étrend, testmozgás és súlycsökkenés ellenére is fennállnak.

Ha a beteget, aki előzőleg orális antidiabetikummal egyensúlyban volt, valamilyen stresszhatás éri, mint pl. láz, trauma, fertőzés vagy sebészeti beavatkozás, a glükózanyagcsere felborulhat. Ilyen esetekben szükséges lehet a repaglinid kezelés megszakítása, és ideiglenes inzulinkezelés alkalmazása.

Hypoglykaemia

A repaglinid, a többi inzulinszekréciót serkentő antidiabetikumhoz hasonlóan, hypoglykaemiát képes előidézni.

Egyidejű alkalmazás inzulinszekréciót serkentő antidiabetikumokkal

Az orális antidiabetikumok vércukorcsökkentő hatása nagyon sok betegben idővel csökken. Ez lehet a diabetes súlyosbodásának vagy a gyógyszer iránti érzékenység csökkenésének a következménye. Ezt a jelenséget másodlagos rezisztenciának nevezik, megkülönböztetve az elsődleges rezisztenciától, amikor egyes betegeknél már az első gyógyszer hatástalannak bizonyul. Mielőtt a betegnél másodlagos rezisztenciát állapítanának meg, ellenőrizni kell az adag beállítását, a diéta és a fizikai aktivitás betartását.

A repaglinid a ß-sejteken egy meghatározott kötőhelyen rövid idegi fejti ki hatását. Inzulinszekréciót fokozó szerekkel szembeni másodlagos rezisztencia esetén a repaglinid hatásának tanulmányozására nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Egyéb inzulinszekréciót fokozó szerekkel való kombinációs kezeléssel nem történtek klinikai vizsgálatok.

Egyidejű alkalmazás Neutral Protamin Hagedorn (NPH) inzulinnal vagy tiazolidindion vegyületekkel

NPH inzulinnal vagy tiazolidindion vegyületekkel való kombinációs kezelésben végeztek vizsgálatokat. Mindemellett más kombinációs kezelésekhez viszonyítva a haszon-kockázat profil továbbra is megtartott.

Egyidejű alkalmazás metforminnal

Metforminnal való kombinációs kezelésben növekszik a hypoglykaemia veszélye.

Akut koronária szindróma

A repaglinid alkalmazása összefüghet az akut koronária szindróma (pl. myocardialis infarctus) gyakoriságának növekedésével, lásd 4.8 és 5.1 pont.

Egyidejű alkalmazás

A repaglinidet körültekintéssel kell használni, vagy alkalmazását kerülni kell olyan betegek esetén, akik a repaglinid metabolizmusát befolyásoló gyógyszert kapnak (lásd 4.5 pont). Ha az együttes alkalmazás elengedhetetlen, gondos vércukorszint monitorozást és szoros klinikai ellenőrzést kell végezni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Számos olyan gyógyszer ismert, amely a repaglinid metabolizmusát befolyásolja, ezért az orvosnak a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat figyelembe kell vennie.

In vitro adatok azt mutatják, hogy a repaglinid metabolizmusában főként a CYP2C8, de a CYP3A4 is szerepet játszik. Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatok adatai alapján a repaglinid lebontásában a CYP2C8 tűnik a legfontosabb enzimnek, míg a CYP3A4 szerepe kisebb, de a CYP3A4 relatív szerepe megnőhet, ha a CYP2C8 gátolt. Következésképpen a fenti citokróm P-450 enzimeket befolyásoló vegyületek gátlás vagy indukció révén megváltoztathatják a repaglinid metabolizmusát és ezáltal a clearance-ét is. Különös gondossággal kell eljárni, ha a repagliniddel együtt olyan inhibitorokat alkalmaznak, amelyek mind a CYP2C8, mind a CYP3A4 enzimeket gátolják.

In vitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a repaglinid az aktív hepatikus felvételszubsztrátja (organic anion transporting protein OATP1B1). Azok a gyógyszerek, amelyek gátolják az OATP1B1-et, hasonló módona repaglinid plazmakoncentrációját növelő potenciállal rendelkezhetnek, mint azt a ciklosporinnál igazolták (lásd alább).

A következő anyagok fokozhatják és/vagy elnyújthatják a repaglinid hypoglikaemizáló hatását: gemfibrozil, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, deferazirox, klopidogrél, egyéb antidiabetikus hatású vegyületek, monoaminoxidáz-gátlók (MAO-gátlók), nem szelektív béta-blokkoló vegyületek, angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók, szalicilátok, nem szteroid gyulladásgátlók, oktreotid, alkohol és anabolikus szteroidok.

A CYP2C8 gátló gemfibrozil (600 mg napi kétszer) és a repaglinid (0,25 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása a repaglinid AUC-t 8,1-szeresére és a Cmax-ot 2,4-szeresére növelte egészséges

önkéntesekben. A felezési idő 1,3 óráról 3,7 órára nőtt, ami a repaglinid fokozott és elnyújtott vércukorcsökkentő hatását eredményezte, és a plazma repaglinid koncentrációja az alkalmazást követő

7. órában 28,6-szeresére nőtt a gemfibrozil hatására. A repaglinid és a gemfibrozil együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A közepes erősségű CYP2C8 inhibitor trimetoprim (160 mg napi kétszer), és repaglinid (0,25 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása emelte a repaglinid AUC, Cmax és t½ értékét (1,6-szeresére, 1,4-szeresére illetve 1,2-szeresére), de statisztikailag nem volt szignifikáns hatással a vércukorszintre. A fenti farmakodinámiás hatás hiányát a repaglinid szubterápiás adagjánál figyelték meg. A repaglinid trimetoprimmal történő együttes alkalmazását kerülni kell, mivel ennek a kombinációnak a biztonságossági profilját 0,25 mg repaglinid és 320 mg trimetoprim dózis felett nem vizsgálták. Ha az együttes alkalmazás elengedhetetlen, gondos vércukorszint monitorozást és szoros klinikai ellenőrzést

kell végezni (lásd 4.4 pont).

A rifampicin, ami egy erős CYP3A4 és CYP2C8 induktor, egyszerre indukálja és gátolja a repaglinid metabolizmusát. A repaglinid alkalmazását megelőző, 7 napig tartó rifampicin-kezelés (600 mg), majd a 7. napon mellé adott repaglinid (4 mg egyszeri adag) hatására az AUC 50%-kal csökkent (az indukció és a gátlás együttes hatása). Amikor az utolsó rifampicin adag után 24 órával adták a repaglinidet, a repaglinid AUC-je 80%-kal csökkent (csak indukciós hatás).

A rifampicin és a repaglinid együttes alkalmazása éppen ezért szükségessé teheti a repaglinid adagjának módosítását – a vércukor- koncentráció gondos monitorozása mellett - a rifampicin kezelés megkezdésekor (akut gátlás), együttes alkalmazásukkor (kevert gátlás és indukció), a rifampicin kezelés leállításor (csak indukció) és utána még kb. két hétig, amikor a rifampicin indukciós hatása már nem érvényesül. Nem zárható ki, hogy egyéb induktoroknak pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű (Hypericum perforatum), hasonló hatása lehet.

A ketokonazolnak, amely a CYP3A4 enzim erős és kompetitív inhibitorainak egy prototípusa, a repaglinid farmakokinetikájára gyakorolt hatását vizsgálták egészséges egyéneken. 200 mg ketokonazol együttadása (4 mg repaglinid egyszeri adag) 1,2-szeresére emelte a repaglinid AUC-jét és Cmax értékét, míg a vércukor-koncentráció profil kevesebb, mint 8%-kal módosult. 100 mg itrakonazol (CYP3A4 inhibitor) együttadását szintén vizsgálták egészséges önkénteseken, és az AUC 1,4-szeresére emelkedett. Azt tapasztalták, hogy egészséges önkéntesekben a vércukorszint nem változott szignifikánsan.

Egészséges önkénteseken végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban 250 mg klaritromicin (a hatásmechanizmusa alapján erős CYP3A4 inhibitor) kissé emelte a repaglinid AUC-jét (1,4-szeresére) és Cmax értékét (1,7-szeresére), megemelte a szérum inzulin AUC-jét, átlagosan 1,5-szeresére és a maximum koncentráció értékét 1,6-szeresére. Ennek a kölcsönhatásnak a pontos mechanizmusa nem ismert.

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban (egyszeri adagban adott 0,25 mg) repaglinid és (ismételten adott 100 mg) ciklosporin együttes alkalmazása a repaglinid AUC-t 2,5-szeresére és a Cmax-értékét 1,8-szeresére növelte. Mivel 0,25 mg repaglinid dózisnál nagyobb adagok esetén a kölcsönhatást még nem vizsgálták, a repaglinid és a ciklosporin együttes alkalmazását kerülni kell. Amennyiben úgy tűnik, hogy együttes adagolásra van szükség, gondos klinikai és vércukor monitorozást kell végezni (lásd 4.4 pont).

Egy egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatban, a közepesen erős CYP2C8- és CYP3A4-gátló deferazirox (30 mg/kg/nap, 4 napon keresztül) és a repaglinid (egyetlen 0,5 mg-os dózis) együttes alkalmazása a repaglinid szisztémás expozíció (AUC) kontrollhoz viszonyított 2,3- szeres (90%-os CI [2,03-2,63]) és a Cmax 1,6-szeres (90%-os CI [1,42-1,84]) emelkedését, valamint a vércukorértékek kismértékű, szignifikáns csökkenését eredményezte. Mivel a 0,5 mg-os repaglinid adagnál magasabb dózisoknál a kölcsönhatást nem vizsgálták, a deferazirox repagliniddel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell. Amennyiben az együttadás szükségesnek tűnik, gondos klinikai követés és vércukorszint monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont).

Egy egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatban, a CYP2C8-gátló (300 mg telítő adag) klopidogréllel történő együttes alkalmazása a repaglinid expozícióját (AUC0–∞) 5,1-szeresére növelte, és (75 mg napi adag) folyamatos alkalmazása a repaglinid expozícióját (AUC0–∞) 3,9-szeresére növelte.

A vércukorértékek kismértékű, szignifikáns csökkenését figyelték meg. A klopidogrél és a repaglinid együttes alkalmazását kerülni kell, mert az egyidejű kezelés biztonságossági profilját nem állapították meg ezeknél a betegeknél. Amennyiben egyidejű alkalmazásuk szükséges, a vércukorszintet gondosan monitorozni kell, és szoros klinikai követésre van szükség (lásd 4.4 pont).

A béta-blokkoló gyógyszerek elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit.

Cimetidin, nifedipin, ösztrogén vagy szimvasztatin (mindegyik CYP3A4 szubsztrát) repagliniddel történő együttadásakor a repaglinid farmakokinetikai paraméterei nem változtak jelentősen.

Egészséges önkéntesek esetén a repaglinid kezelésnek nincs klinikailag jelentős hatása a digoxin, theophyllin vagy warfarin farmakokinetikai tulajdonságaira egyensúlyi állapotban. Ezért ezen anyagok repagliniddel való együttadása esetén nincs szükség azok adagjának módosítására.

Az alábbi gyógyszerek csökkenthetik a repaglinid hypoglikaemizáló hatását:

orális fogamzásgátlók, rifampicin, barbiturátok, karbamazepin, tiazidok, kortikoszteroidok, danazol, pajzsmirigyhormonok és szimpatomimetikumok.

Fokozottan kell ellenőrizni a repaglinid-kezelés alatt álló beteget, ha a fenti gyógyszerek valamelyikével kezelést kezdenek, vagy kezelést fejeznek be, mert a glükózanyagcsere megváltozhat.

Ha a repaglinidet olyan gyógyszerekkel együtt kívánják adni, amelyek szintén elsősorban az epével választódnak ki, minden lehetséges kölcsönhatást figyelembe kell venni.

Gyermekek

Gyermekek és serdülők körében interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nők részvételével nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A repaglinid alkalmazását terhesség alatt kerülni kell.

Szoptatás

Szoptató nők részvételével nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A repaglinidet nem szabad szoptató nőknél alkalmazni.

Termékenység

Az embriofoetális és utódfejlődésre gyakorolt hatásokat valamint a tejbe történő kiválasztást tanulmányozó állatkísérletekből származó adatok az 5.3 pontban találhatóak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Repaglinide Accord közvetlen módon nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de hypoglykaemiát okozhat.

A betegnek javasolni kell, hogy tegyen óvintézkedéseket a vezetés közben jelentkező hypoglykaemia megelőzése érdekében. Különösen fontos ez azok esetében, akik a hypoglykaemia figyelmeztető jeleit nem, vagy csak csökkent mértékben észlelik, vagy gyakran van hypoglykaemiás epizódjuk. A gépjárművezetésre vonatkozó ajánlást ezen körülmények között kell meghatározni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a vércukorszint változása, azaz a hypoglykaemia. Az efféle

reakciók előfordulása egyéni tényezőktől függ, olyanoktól, mint az étkezési szokások, az adagolás, a testmozgás és a stressz.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A repaglinid kezeléssel és más orális antidiabetikumokkal szerzett tapasztalatok alapján az alábbi nemkívánatos hatások várhatók: A gyakoriságra vonatkozó jelzők jelentése: gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek

Allergiás reakciók*

Nagyon ritka

és tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Hypoglykaemia

Gyakori

táplálkozási betegségek és

 

 

Hypoglykaemiás coma és

Nem ismert

tünetek

hypoglykaemiás eszméletlenség

 

 

 

 

 

 

Szembetegségek és

Fénytörési rendellenesség*

Nagyon ritka

szemészeti tünetek

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel

Cardiovascularis betegség

Ritka

kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

Hasfájás, hasmenés

Gyakori

betegségek és tünetek

 

 

Hányás, székrekedés

Nagyon ritka

 

 

 

 

 

Hányinger

Nem ismert

 

 

 

Máj- és epebetegségek,

Májműködési zavar, emelkedett

Nagyon ritka

illetve tünetek

májenzimértékek*

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet

Túlérzékenység*

Nem ismert

betegségei és tünetei

 

 

* Lásd alább a „Néhány kiválasztott mellékhatás leírása” című szakaszt.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Allergiás reakciók

Általános túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxiás reakció), vagy immunológiai reakciók, mint a vasculitis.

Fénytörési rendellenességek

Közismert, hogy a vércukorszint változása átmeneti látászavarokat okoz, különösen a kezelés kezdetén. A repaglinid-kezelés megkezdése után csupán néhány esetben számoltak be erről a rendellenességről. A klinikai vizsgálatok során egyetlen ilyen esetben sem kellett megszakítani a repaglinid-kezelést.

Májműködési zavar, emelkedett májenzimértékek

A repaglinid-kezelés során néhány esetben a májenzimértékek emelkedéséről számoltak be. A legtöbb eset enyhe és átmeneti jellegű volt, és csupán néhány beteg szakította meg a kezelést a májenzimek emelkedése miatt. Nagyon ritka esetekben súlyos májműködési zavart jelentettek.

Túlérzékenység

Előfordulhatnak a bőr túlérzékenységi reakciói, mint pl. erythema, viszketés, bőrkiütések és urticaria. Az eltérő kémiai szerkezet miatt nincs ok keresztallergiát feltételezni a szulfonilurea készítményekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A repaglinid kezelést 6 héten keresztül adták, naponta négyszer, hetenként emelkedő adaggal,

4-20 mg-ig. Biztonságosságával kapcsolatos aggályok nem merültek fel. Ebben a klinikai vizsgálatban megnövelt kalóriabevitellel elkerülték a hypoglykaemiát, de egy relatív túladagolás túlzott vércukorszint-csökkenést okozhat hypoglykaemiás tünetek kialakulásával (szédülés, izzadás, remegés, fejfájás, stb.). Amennyiben ezek a tünetek előfordulnának, megfelelő intézkedéseket kell tenni az alacsony vércukorszint korrekciójára (szájon át bevett szénhidrátok). Súlyosabb mértékű hypoglykaemiát, amely rohammal, eszméletvesztéssel vagy comával jár, intravénásan adott glükózzal kell kezelni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, egyéb vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, ATC kód: A10B X02.

Hatásmechanizmus

A repaglinid egy rövid hatású, orálisan alkalmazott, inzulinszekréciót fokozó szer. A repaglinid azáltal csökkenti akutan a vércukorszintet, hogy serkenti az inzulin felszabadulását a pancreasból, ez a hatás a pancreas-szigetek működőképes β-sejtjeitől függ.

A repaglinid a többi szekréciófokozó célproteinjétől eltérő célproteinen keresztül zárja aβ-sejt membránjában az ATP-függő kálium-csatornákat. Ez depolarizálja a β-sejtet, és a kalcium-csatornák megnyitásához vezet. Az ennek következtében megnövekedett kalcium beáramlás a β-sejt inzulin szekrécióját indukálja.

Farmakodinámiás hatások

2-es típusú diabeteses betegeknél az étkezésekre adott inzulinotróp válasz a repaglinid adag bevétele után 30 percen belül jelentkezett. Ez vércukorcsökkentő hatást eredményezett az étkezés alatt. A megemelt inzulinszint nem tart tovább, mint az étkezés időtartama. A plazma repaglinid szintje gyorsan csökkent, és 4 órával a bevétel után alacsony koncentrációt mértek a 2-es típusú cukorbetegek plazmájában.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Dózisfüggő vércukorcsökkenést igazoltak 2-es típusú cukorbetegekben 0,5-4 mg repaglinid adagok alkalmazása esetén.

Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a repaglinid adagolása akkor optimális, ha azt a főétkezésekhez adják (preprandiális adagolás).

Az adagot általában az étkezést megelőző 15 percben javasolt bevenni, de a tabletta bevehető

közvetlenül az étkezést megelőzően vagy 30 perccel az étkezés előtt is.

Az egyik epidemiológiai vizsgálat szerint felmerül a repagliniddel kezelt csoportban az akut koronária szindróma fokozott kockázata a szulfonilureát alkalmazó csoporthoz viszonyítva (lásd 4.4 és 4.8 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A repaglinid gyorsan felszívódik a gastrointestinális traktusból, ami a hatóanyag plazmakoncentrációjának gyors növekedéséhez vezet. A plazmaszint a gyógyszer bevétele után 1 órán belül éri el a csúcsértéket. A maximum elérése után a plazmaszint gyorsan csökken. Farmakokinetikáját átlagosan 63%-os abszolút biohasznosulás (CV 11%) jellemzi.

Nem találtak klinikailag jelentős farmakokinetikai különbséget akkor, ha a repaglinidet 0,15 vagy 30 perccel az étkezés előtt, illetve ha éhgyomorra adták.

Klinikai vizsgálatok során a plazmakoncentrációban jelentős interindividuális ingadozást (60%) találtak. Az intraindividuális ingadozás csekély vagy közepes mértékű (35%), de mivel a repaglinid adagot az egyéni klinikai válasz függvényében kell beállítani, így az interindividuális ingadozás a hatásosságot nem befolyásolja.

Eloszlás

A repaglinid farmakokinetikáját kb. 30 literes, alacsony megoszlási térfogat jellemzi (megegyezik az intracelluláris folyadékban való megoszlással), és emberben nagymértékben (több mint 98%-ban) kötődik a plazmafehérjékhez.

Elimináció

A repaglinid gyorsan, 4-6 órán belül kiürül a vérből. A plazma elimináció felezési ideje kb. 1óra.

A repaglinid csaknem teljesen metabolizálódik, és klinikai szempontból lényeges hypoglykaemiás hatással rendelkező metabolitot nem azonosítottak.

A repaglinid metabolitjai elsődlegesen az epével választódnak ki. A bevitt adag kis része (8%-nál kevesebb) elsősorban metabolit formájában jelenik meg a vizeletben. Változatlan formában a repaglinid

1%-ánál kisebb része ürül ki a széklettel.

Különleges betegcsoportok

A repaglinid expozíció fokozott májelégtelenségben szenvedőknél és idősebb 2-es típusú cukorbetegeknél. 2 mg egyszeri adag felvétele után (májelégtelenségben szenvedőknél 4mg) az AUC (SD) egészséges önkéntesekben 31,4 ng/ml x óra (28,3) volt, májelégtelenségben szenvedőknél

304,9 ng/ml x óra (228,0) és 2-es típusú idős cukorbetegeknél 117,9 ng/ml x óra (83,8) volt. Súlyosan vesekárosodott betegeknél (kreatinin clearance: 20-39 ml/perc) öt napig tartó repaglinid kezelés (3 x 2 mg/nap) után a görbe alatti terület (AUC) és a felezési idő (t ½) a normál vesefunkciójú betegek értékeihez képest szignifikánsan, a kétszeresére emelkedett.

Gyermekek

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Állatkísérletekben a repaglinid nem mutatott teratogén hatást. A vemhesség utolsó szakaszában és a szoptatás alatt nagy adagú repagliniddel kezelt nőstény patkányoknál a patkány foetusban és az

újszülött utódokban embriotoxicitást és abnormális végtagfejlődést figyeltek meg. A repaglinidet kimutatták az állatok tejében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz(E460)

Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát

Kukoricakeményítő

Povidon

Glicerin

Magnézium-sztearát

Meglumin

Poloxamer 188

Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30, 90, 120, 180 vagy 270 tabletta alumínium/alumínium buborékfóliában, dobozban.

100 tabletta HDPE palackban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/743/006-009, EU/1/11/743/010, EU/1/11/743/017

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011 december 22 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Repaglinide Accord 2 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2 mg repaglinid tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Barackszínű, kerek, bikonvex, levágott élű, filmborítás nélküli tabletta az egyik oldalán „R” felirattal, a másikon felirat nélkül. Márványozott színezet előfordulhat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A repaglinid olyan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik esetében a hyperglykaemia diétával, súlycsökkentéssel és fizikai aktivitással már nem befolyásolható kielégítően. A repaglinid javallott még metforminnal történő kombinációban, azon 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek esetében, akik csak metformin monoterápiával nem tarthatók kielégítően egyensúlyban.

A kezelést a diéta és a fizikai aktivitás kiegészítéseként kell elrendelni, hogy az étkezések utáni vércukorszint csökkenjen.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az optimális vércukorszint kialakításához a repaglinidet étkezés előtt kell bevenni és egyénileg kell beállítani. A rendszeres vér és/vagy vizeletcukorszint önellenőrzése mellett a kezelőorvosnak is rendszeresen ellenőriznie kell a beteg vércukorértékét, hogy a beteg számára a legkisebb hatékony adagot meghatározza. A beteg kezelésre adott válaszának ellenőrzésére a glikozilált hemoglobinszint is értékes paraméter. Rendszeres ellenőrzést kell végezni annak érdekében, hogy az ajánlott maximális adag melletti nem megfelelő vércukorszint-csökkenés (elsődleges rezisztencia), ill. hogy a hatékony kezdeti periódust követően a megfelelő vércukorszint-csökkentő hatás megszűnése (másodlagos rezisztencia) felismerhető legyen.

Rövid ideig tartó repaglinid-kezelés is elegendő lehet azoknál a 2-es típusú cukorbetegeknél, akik egyébként diétával jól egyensúlyban tarthatók, de egy rövid időszakra felborult a szénhidrát- anyagcseréjük.

Kezdő adag

Az adagot az orvos határozza meg a beteg állapotának megfelelően.

Az ajánlott kezdő adag 0,5 mg. Az egyes titrálási lépések között 1-2 hétnek kell eltelnie a vércukor-választól függően.

Ha a beteget egy másik orális antidiabetikumról állítják át, az ajánlott kezdő adag 1mg.

Fenntartó adag

Az ajánlott legnagyobb egyszeri adag 4 mg, amelyet a főétkezésekkel kell bevenni. A teljes maximális napi adag nem haladhatja meg a 16 mg-ot.

Különleges betegcsoportok

Idősek

75 év feletti idősekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Vesekárosodás

A repaglinidet a vesebetegség nem befolyásolja (lásd 5.2 pont).

A repaglinid egy adagjának nyolc százaléka választódik ki a vesén keresztül, és a teljes plazma clearance vesekárosodás esetén csökkent. Mivel a vesekárosodott cukorbetegek inzulin-szenzitivitása fokozott, ezért ezeknél a betegeknél az adag titrálásakor körültekintően kell eljárni.

MájkárosodásMájelégtelenségben szenvedő betegeken nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Legyengült vagy alultáplált betegek.

Legyengült vagy alultáplált betegek esetén a kezdeti és a fenntartó adag kisdózisú legyen és az adag titrálása során óvatosság szükséges, hogy a hypoglykaemiás reakció elkerülhető legyen.

Más orális vércukorcsökkentő gyógyszerrel kezelt betegek

Bár a repaglinid és a többi orális antidiabetikumok közötti pontos adag-összefüggés nem áll még rendelkezésünkre, a betegeket más orális antidiabetikumról közvetlenül át lehet állítani repaglinidre. A repaglinid-kezelésre átállított betegeknél a javasolt, maximális kezdő adag 1mg közvetlenül a főétkezések előtt bevéve.

A repaglinid metforminnal kombinálva is adható, ha csak metforminnal nem szabályozható megfelelően a vércukorszint. Ebben az esetben a metformin kezelést változatlan adaggal szükséges folytatni, és a repaglinidet kiegészítésként kell adni. A repaglinid kezdő adagja 0,5mg főétkezés előtt bevéve; az adag titrálását a vércukorválasznak megfelelően kell végezni, a monoterápiához hasonlóan.

Gyermekek

A repaglinid biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A repaglinidet a főétkezések előtt kell bevenni (azaz preprandialisan).

Az adagokat rendszerint 15 perccel étkezés előtt kell bevenni, de a bevétel időpontja az étkezést megelőző 30 perctől a közvetlenül az étkezés előtti bevételig terjedhet (azaz preprandialisan naponta 2,

3 vagy 4 étkezés alkalmával). Azoknak a betegeknek, akik kihagynak egy étkezést (vagy beiktatnak egy további étkezést) azt az utasítást kell adni, hogy az ahhoz az étkezéshez tartozóan egy adagot hagyjanak ki (vagy iktassanak be).

Más hatóanyagokkal történő együttes alkalmazás esetén az adag megállapításával kapcsolatban lásd a 4.4 és 4.5 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A repagliniddel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

1-es típusú diabetes mellitus, C-peptid negatív.

Diabeteses ketoacidosis comával vagy coma nélkül.

Súlyos májműködési zavar.

Gemfibrozil egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A repaglinid rendelése csak abban az esetben indokolt, ha a vércukorszint nincs egyensúlyban és a diabetes tünetei megfelelő étrend, testmozgás és súlycsökkenés ellenére is fennállnak.

Ha a beteget, aki előzőleg orális antidiabetikummal egyensúlyban volt, valamilyen stresszhatás éri, mint pl. láz, trauma, fertőzés vagy sebészeti beavatkozás, a glükózanyagcsere felborulhat. Ilyen esetekben szükséges lehet a repaglinid kezelés megszakítása, és ideiglenes inzulinkezelés alkalmazása

Hypoglykaemia

A repaglinid, a többi inzulinszekréciót serkentő antidiabetikumhoz hasonlóan, hypoglykaemiát képes előidézni.

Egyidejű alkalmazás inzulinszekréciót serkentő antidiabetikumokkal

Az orális antidiabetikumok vércukorcsökkentő hatása nagyon sok betegben idővel csökken. Ez lehet a diabetes súlyosbodásának vagy a gyógyszer iránti érzékenység csökkenésének a következménye. Ezt a jelenséget másodlagos rezisztenciának nevezik, megkülönböztetve az elsődleges rezisztenciától, amikor egyes betegeknél már az első gyógyszer hatástalannak bizonyul. Mielőtt a betegnél másodlagos rezisztenciát állapítanának meg, ellenőrizni kell az adag beállítását, a diéta és a fizikai aktivitás betartását.

A repaglinid a ß–sejteken egy meghatározott kötőhelyen rövid ideig fejti ki hatását. Inzulinszekréciót fokozó szerekkel szembeni másodlagos rezisztencia esetén a repaglinid hatásának tanulmányozására nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Egyéb inzulinszekréciót fokozó szerekkel való kombinációs kezeléssel nem történtek klinikai vizsgálatok.

Egyidejű alkalmazás Neutral Protamin Hagedorn (NPH) inzulinnal vagy tiazolidindion vegyületekkel

NPH inzulinnal vagy tiazolidindion vegyületekkel való kombinációs kezelésben végeztek vizsgálatokat. Mindemellett más kombinációs kezelésekhez viszonyítva a haszon-kockázat profil továbbra is megtartott.

Egyidejű alkalmazás metforminnal

Metforminnal való kombinációs kezelésben növekszik a hypoglykaemia veszélye.

.

Akut koronária szindróma

A repaglinid alkalmazása összefüghet az akut koronária szindróma (pl. myocardialis infarctus) gyakoriságának növekedésével, lásd 4.8 és 5.1 pont.

Együttes alkalmazás

A repaglinidet körültekintéssel kell használni, vagy alkalmazását kerülni kell olyan betegek esetén, akik a repaglinid metabolizmusát befolyásoló gyógyszert kapnak (lásd 4.5 pont). Ha az együttes alkalmazás elengedhetetlen, gondos vércukorszint monitorozást és szoros klinikai ellenőrzést kell végezni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Számos olyan gyógyszer ismert, amely a repaglinid metabolizmusát befolyásolja, ezért az orvosnak a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat figyelembe kell vennie.

In vitro adatok azt mutatják, hogy a repaglinid metabolizmusában főként a CYP2C8, de a CYP3A4 is szerepet játszik. Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatok adatai alapján a repaglinid lebontásában a CYP2C8 tűnik a legfontosabb enzimnek, míg a CYP3A4 szerepe kisebb, de a CYP3A4 relatív szerepe megnőhet, ha a CYP2C8 gátolt. Következésképpen a fenti citokróm P-450 enzimeket befolyásoló vegyületek gátlás vagy indukció révén megváltoztathatják a repaglinid metabolizmusát és ezáltal a clearance-ét is. Különös gondossággal kell eljárni, ha a repagliniddel együtt olyan inhibitorokat alkalmaznak, amelyek mind a CYP2C8, mind a CYP3A4 enzimeket gátolják.

In vitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a repaglinid az aktív hepatikus felvételszubsztrátja (organic anion transporting protein OATP1B1). Azok a gyógyszerek, amelyek gátolják az OATP1B1-et, hasonló módon a repaglinid plazmakoncentrációját növelő potenciállal rendelkezhetnek, mint azt a ciklosporinnál igazolták (lásd alább).

A következő anyagok fokozhatják és/vagy elnyújthatják a repaglinid hypoglykaemizáló hatását: gemfibrozil, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, deferazirox, klopidogrél, egyéb antidiabetikus hatású vegyületek, monoaminoxidáz-gátlók (MAO-gátlók), nem szelektív béta-blokkoló vegyületek, angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók, szalicilátok, nem szteroid gyulladásgátlók, oktreotid, alkohol és anabolikus szteroidok.

A CYP2C8 gátló gemfibrozil (600 mg napi kétszer) és a repaglinid (0,25 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása a repaglinid AUC-jét 8,1-szeresére és a Cmax-ot 2,4-szeresére növelte egészséges

önkéntesekben. A felezési idő 1,3 óráról 3,7 órára nőtt, ami a repaglinid fokozott és elnyújtott vércukorcsökkentő hatását eredményezte, és a plazma repaglinid koncentrációja az alkalmazást követő 7. órában 28,6-szeresére nőtt a gemfibrozil hatására. A repaglinid és a gemfibrozil együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A közepes erősségű CYP2C8 inhibitor trimetoprim (160 mg napi kétszer), és repaglinid (0,25 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása emelte a repaglinid AUC, Cmax és t½ értékét (1,6-szeresére, 1,4-szeresére illetve 1,2-szeresére), de statisztikailag nem volt szignifikáns hatással a vércukorszintre. A fenti farmakodinámiás hatás hiányát a repaglinid szubterápiás adagjánál figyelték meg. A repaglinid trimetoprimmal történő együttes alkalmazását kerülni kell, mivel ennek a kombinációnak a biztonságossági profilját 0,25 mg repaglinid és 320 mg trimetoprim dózis felett nem vizsgálták. Ha az együttes alkalmazás elengedhetetlen, gondos vércukorszint monitorozást és szoros klinikai ellenőrzést kell végezni (lásd 4.4 pont).

A rifampicin, ami egy erős CYP3A4 és CYP2C8 induktor, egyszerre indukálja és gátolja a repaglinid metabolizmusát. A repaglinid alkalmazását megelőző, 7 napig tartó rifampicin-kezelés (600 mg), majd a 7. napon mellé adott repaglinid (4 mg egyszeri adag) hatására az AUC 50%-kal csökkent (az indukció és gátlás együttes hatása). Amikor az utolsó rifampicin adag után 24 órával adták a repaglinidet, a repaglinid AUC-je 80%-kal csökkent (csak indukciós hatás).

A rifampicin és a repaglinid együttes alkalmazása éppen ezért szükségessé teheti a repaglinid adagjának módosítását – a vércukor-koncentráció gondos monitorozása mellett - a rifampicin kezelés megkezdésekor (akut gátlás), együttes alkalmazásukkor (kevert gátlás és indukció), a rifampicin kezelés leállításor (csak indukció) és utána még kb. két hétig, amikor a rifampicin indukciós hatása már nem érvényesül. Nem zárható ki, hogy egyéb induktoroknak, pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű (Hypericum perforatum) hasonló hatása lehet.

A ketokonazolnak, amely a CYP3A4 enzim erős és kompetitív inhibitorainak egy prototípusa, a repaglinid farmakokinetikájára gyakorolt hatását vizsgálták egészséges egyéneken. 200 mg ketokonazol együttadása (4 mg repaglinid egyszeri adag) 1,2-szeresére emeli a repaglinid AUC-jét és Cmax értékét, míg a vércukor-koncentráció profil kevesebb, mint 8%-kal módosult. 100 mg itrakonazol (CYP3A4 inhibitor) együttadását szintén vizsgálták egészséges önkénteseken, és az AUC 1,4-szeresére emelkedett. Azt tapasztalták, hogy egészséges önkéntesekben a vércukorszint nem változott szignifikánsan.

Egészséges önkénteseken végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban 250 mg klaritromicin (a hatásmechanizmusa alapján erős CYP3A4 inhibitor) kissé emelte a repaglinid AUC-jét (1,4-szeresére) és Cmax értékét (1,7-szeresére), megemelte a szérum inzulin AUC-jét, átlagosan 1,5-szeresére és a maximum koncentráció értékét 1,6-szeresére. Ennek a kölcsönhatásnak a pontos mechanizmusa nem ismert.

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban (egyszeri adagban adott 0,25 mg) repaglinid és (ismételten adott 100 mg) ciklosporin együttes alkalmazása a repaglinid AUC-t 2,5-szeresére és a Cmax-értékét 1,8-szeresére növelte. Mivel 0,25 mg repaglinid dózisnál nagyobb adagok esetén a kölcsönhatást még nem vizsgálták, a repaglinid és a ciklosporin együttes alkalmazását kerülni kell.

Amennyiben úgy tűnik, hogy együttes adagolásra van szükség, gondos klinikai és vércukor monitorozást kell végezni (lásd 4.4 pont).

Egy egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatban, a közepesen erős CYP2C8- és CYP3A4-gátló deferazirox (30 mg/kg/nap, 4 napon keresztül) és a repaglinid (egyetlen 0,5 mg-os dózis) együttes alkalmazása a repaglinid szisztémás expozíció (AUC) kontrollhoz viszonyított 2,3- szeres (90%-os CI [2,03-2,63]) és a Cmax 1,6-szeres (90%-os CI [1,42-1,84]) emelkedését, valamint a vércukorértékek kismértékű, szignifikáns csökkenését eredményezte. Mivel a 0,5 mg-os repaglinid adagnál magasabb dózisoknál a kölcsönhatást nem vizsgálták, a deferazirox repagliniddel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell. Amennyiben az együttadás szükségesnek tűnik, gondos klinikai követés és vércukorszint monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont).

Egy egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatban, a CYP2C8-gátló (300 mg telítő adag) klopidogréllel történő együttes alkalmazása a repaglinid expozícióját (AUC0–∞) 5,1-szeresére növelte, és (75 mg napi adag) folyamatos alkalmazása a repaglinid expozícióját (AUC0–∞) 3,9-szeresére növelte.

A vércukorértékek kismértékű, szignifikáns csökkenését figyelték meg. A klopidogrél és a repaglinid együttes alkalmazását kerülni kell, mert az egyidejű kezelés biztonságossági profilját nem állapították meg ezeknél a betegeknél. Amennyiben egyidejű alkalmazásuk szükséges, a vércukorszintet gondosan monitorozni kell, és szoros klinikai követésre van szükség (lásd 4.4 pont).

A béta-blokkoló gyógyszerek elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit.

Cimetidin, nifedipin, ösztrogén vagy szimvasztatin (mindegyik CYP3A4 szubsztrát) repagliniddel

történő együttadásakor a repaglinid farmakokinetikai paraméterei nem változtak jelentősen.

Egészséges önkéntesek esetén a repaglinid kezelésnek nincs klinikailag jelentős hatása a digoxin, theophyllin vagy warfarin farmakokinetikai tulajdonságaira egyensúlyi állapotban. Ezért ezen anyagok repagliniddel való együttadása esetén nincs szükség azok adagjának módosítására.

Az alábbi gyógyszerek csökkenthetik a repaglinid hypoglikaemizáló hatását:

orális fogamzásgátlók, rifampicin, barbiturátok, karbamazepin, tiazidok, kortikoszteroidok, danazol, pajzsmirigyhormonok és szimpatomimetikumok.

Fokozottan kell ellenőrizni a repaglinid kezelés alatt álló beteget, ha a fenti gyógyszerek valamelyikével kezelést kezdenek, vagy kezelést fejeznek be, mert a glükózanyagcsere megváltozhat.

Ha a repaglinidet olyan gyógyszerekkel együtt kívánják adni, amelyek a repaglidinhez hasonlóan szintén elsősorban az epével választódnak ki, minden lehetséges kölcsönhatást figyelembe kell venni.

Gyermekek

Gyermekek és serdülők körében interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nők részvételével nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A repaglinid alkalmazását terhesség alatt kerülni kell.

Szoptatás

Szoptató nők részvételével nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A repaglinidet nem szabad szoptató nőknél alkalmazni.

Termékenység

Az embriofoetális és utódfejlődésre gyakorolt hatásokat valamint a tejbe történő kiválasztást tanulmányozó állatkísérletekből származó adatok az 5.3 pontban találhatóak.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Repaglinide Accord közvetlen módon nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de hypoglykaemiát okozhat.

A betegnek javasolni kell, hogy tegyen óvintézkedéseket a vezetés közben jelentkező hypoglykaemia megelőzése érdekében. Különösen fontos ez azok esetében, akik a hypoglykaemia figyelmeztető jeleit nem, vagy csak csökkent mértékben észlelik, vagy gyakran van hypoglykaemiás epizódjuk. A gépjárművezetésre vonatkozó ajánlást ezen körülmények között kell meghatározni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a vércukorszint változása, azaz a hypoglykaemia. Az efféle reakciók előfordulása egyéni tényezőktől függ, olyanoktól, mint az étkezési szokások, az adagolás, a

testmozgás és a stressz.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A repaglinid kezeléssel és más orális antidiabetikumokkal szerzett tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatások várhatók: A gyakoriságra vonatkozó jelzők jelentése: gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek

Allergiás reakciók*

Nagyon ritka

és tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Hypoglykaemia

Gyakori

táplálkozási betegségek és

 

 

Hypoglykaemiás coma és

Nem ismert

tünetek

hypoglykaemiás eszméletlenség

 

 

 

 

 

 

Szembetegségek és

Fénytörési rendellenesség*

Nagyon ritka

szemészeti tünetek

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel

Cardiovascularis betegség

Ritka

kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

Hasfájás, hasmenés

Gyakori

betegségek és tünetek

 

 

Hányás, székrekedés

Nagyon ritka

 

 

 

 

 

Hányinger

Nem ismert

 

 

 

Máj- és epebetegségek,

Májműködési zavar, emelkedett

Nagyon ritka

illetve tünetek

májenzimértékek*

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet

Túlérzékenység*

Nem ismert

betegségei és tünetei

 

 

* Lásd alább a „Néhány kiválasztott mellékhatás leírása” című szakaszt.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Allergiás reakciók

Általános túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxiás reakció), vagy immunológiai reakciók, mint a vasculitis.

Fénytörési rendellenességek

Közismert, hogy a vércukorszint változása átmeneti látászavarokat okoz, különösen a kezelés kezdetén. A repaglinid-kezelés megkezdése után csupán néhány esetben számoltak be erről a rendellenességről. A klinikai vizsgálatok során egyetlen ilyen esetben sem kellett megszakítani a repaglinid-kezelést.

Májműködési zavar, emelkedett májenzimértékek

A repaglinid-kezelés során néhány esetben a májenzimértékek emelkedéséről számoltak be. A legtöbb eset enyhe és átmeneti jellegű volt, és csupán néhány beteg szakította meg a kezelést a májenzimek emelkedése miatt. Nagyon ritka esetekben súlyos májműködési zavart jelentettek.

Túlérzékenység

Előfordulhatnak a bőr túlérzékenységi reakciói, mint pl. erythema, viszketés, bőrkiütések és urticaria. Az eltérő kémiai szerkezet miatt nincs ok keresztallergiát feltételezni a szulfonilurea készítményekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A repaglinid-kezelést 6 héten keresztül adták, naponta négyszer, hetenként emelkedő adaggal,

4-20 mg-ig. Biztonságosságával kapcsolatos aggályok nem merültek fel. Ebben a klinikai vizsgálatban megnövelt kalóriabevitellel elkerülték a hypoglykaemiát, de egy relatív túladagolás túlzott vércukorszint-csökkenést okozhat hypoglykaemiás tünetek kialakulásával (szédülés, izzadás, remegés, fejfájás, stb.). Amennyiben ezek a tünetek előfordulnának, megfelelő intézkedéseket kell tenni az alacsony vércukorszint korrekciójára (szájon át bevett szénhidrátok). Súlyosabb mértékű hypoglykaemiát, amely rohammal, eszméletvesztéssel vagy comával jár, intravénásan adott glükózzal kell kezelni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, egyéb vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, ATC kód: A10B X02.

Hatásmechanizmus

A repaglinid egy, rövid hatású, orálisan alkalmazott, inzulinszekréciót fokozó szer. A repaglinid azáltal csökkenti akutan a vércukorszintet, hogy serkenti az inzulin felszabadulását a pancreasból, ez a hatás a pancreas-szigetek működőképes β-sejtjeitől függ.

A repaglinid a többi szekréciófokozó célproteinjétől eltérő célproteinen keresztül zárja aβ-sejt membránjában az ATP-függő kálium-csatornákat. Ez depolarizálja a β-sejtet, és a kalcium-csatornák megnyitásához vezet. Az ennek következtében megnövekedett kalcium beáramlás a β-sejt inzulin szekrécióját indukálja.

Farmakodinámiás hatások

2-es típusú diabeteses betegeknél az étkezésekre adott inzulinotróp válasz a repaglinid adag bevétele után 30 percen belül jelentkezett. Ez vércukorcsökkentő hatást eredményezett az étkezés alatt. A megemelt inzulinszint nem tart tovább, mint az étkezés időtartama. A plazma repaglinid szintje gyorsan csökkent, és 4 órával a bevétel után alacsony koncentrációt mértek a 2-es típusú cukorbetegek plazmájában.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Dózisfüggő vércukorcsökkenést igazoltak 2-es típusú cukorbetegekben 0,5-4 mg repaglinid adagok alkalmazása esetén.

Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a repaglinid adagolása akkor optimális, ha azt a főétkezésekhez adják (preprandiális adagolás).

Az adagot általában az étkezést megelőző 15 percben javasolt bevenni, de a tabletta bevehető közvetlenül az étkezést megelőzően vagy 30 perccel az étkezés előtt is.

Az egyik epidemiológiai vizsgálat szerint felmerül a repagliniddel kezelt csoportban az akut koronária szindróma fokozott kockázata a szulfonilureát alkalmazó csoporthoz viszonyítva (lásd 4.4 és 4.8 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A repaglinid gyorsan felszívódik a gastrointestinális traktusból, ami a hatóanyag plazmakoncentrációjának gyors növekedéséhez vezet. A plazmaszint a gyógyszer bevétele után 1 órán belül éri el a csúcsértéket. A maximum elérése után a plazmaszint gyorsan csökken Farmakokinetikáját átlagosan 63%-os abszolút biohasznosulás (CV 11%) jellemzi.

Nem találtak klinikailag jelentős farmakokinetikai különbséget akkor, ha a repaglinidet 0, 15 vagy 30 perccel az étkezés előtt, illetve ha éhgyomorra adták.

Klinikai vizsgálatok során a plazmakoncentrációban jelentős interindividuális ingadozást (60%) találtak. Az intraindividuális ingadozás csekély vagy közepes mértékű (35%), de mivel a repaglinid adagot az egyéni klinikai válasz függvényében kell beállítani, így az interindividuális ingadozás a hatásosságot nem befolyásolja.

Eloszlás

A repaglinid farmakokinetikáját kb. 30 literes, alacsony megoszlási térfogat jellemzi (megegyezik az intracelluláris folyadékban való megoszlással), és emberben nagymértékben (több mint 98%-ban) kötődik a plazmafehérjékhez.

Elimináció

A repaglinid gyorsan, 4-6 órán belül kiürül a vérből. A plazma elimináció felezési ideje kb. 1óra.

A repaglinid csaknem teljesen metabolizálódik, és klinikai szempontból lényeges hypoglykaemiás hatással rendelkező metabolitot nem azonosítottak.

A repaglinid metabolitjai elsődlegesen az epével választódnak ki. A bevitt adag kis része (8%-nál kevesebb) elsősorban metabolit formájában jelenik meg a vizeletben. Változatlan formában a repaglinid

1%-ánál kisebb része ürül ki a széklettel.

Különleges betegcsoportok

A repaglinid expozíció fokozott májelégtelenségben szenvedőknél és idősebb 2-es típusú cukorbetegeknél. 2 mg egyszeri adag felvétele után (májelégtelenségben szenvedőknél 4mg) az AUC (SD) egészséges önkéntesekben 31,4 ng/ml x óra (28,3) volt, májelégtelenségben szenvedőknél

304,9 ng/ml x óra (228,0) és 2-es típusú idős cukorbetegeknél 117,9 ng/ml x óra (83,8) volt. Súlyosan vesekárosodott betegeknél (kreatinin clearance: 20-39 ml/perc) öt napig tartó repaglinid kezelés (3 x 2 mg/nap) után a görbe alatti terület (AUC) és a felezési idő (t ½) a normál vesefunkciójú betegek értékeihez képest szignifikánsan, a kétszeresére emelkedett.

Gyermekek

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási,

karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Állatkísérletekben a repaglinid nem mutatott teratogén hatást. A vemhesség utolsó szakaszában és a szoptatás alatt nagy adagú repagliniddel kezelt nőstény patkányoknál a patkány foetusban és az újszülött utódokban embriotoxicitást és abnormális végtagfejlődést figyeltek meg. A repaglinidet kimutatták a kísérleti állatok tejében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát

Kukoricakeményítő

Povidon

Glicerin

Magnézium-sztearát

Meglumin

Poloxamer 188

Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30, 90, 120, 180 vagy 270 tabletta alumínium/alumínium buborékfóliában, dobozban.

100 tabletta HDPE palackban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/743/011-014, EU/1/11/743/015, EU/1/11/743/018

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011 december 22 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája