Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Replagal (agalsidase alfa) – Alkalmazási előírás - A16AB03

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveReplagal
ATC-kódA16AB03
Hatóanyagagalsidase alfa
GyártóShire Human Genetic Therapies AB

1.A GYÓGYSZER NEVE

Replagal 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 mg alfa-agalzidázt tartalmaz*.

Minden koncentrátumot tartalmazó 3,5 ml-es injekciós üveg 3,5 mg alfa-agalzidázt tartalmaz.

*Az alfa-agalzidáz humán α-galaktozidáz A protein, amelyet géntechnológiával állítanak elő humán sejtvonalon.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Replagal az igazoltan Fabry-kórban (α-galaktozidáz A hiány) szenvedő betegek tartós enzimpótló kezelésére ajánlott.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Replagal-kezelést olyan orvosnak kell felügyelnie, aki járatos a Fabry-kórnak vagy egyéb veleszületett metabolikus megbetegedéseknek a kezelésében.

Adagolás

A Replagal-t testtömeg kilogrammonként 0,2 mg-os dózisban kell alkalmazni kéthetente 40 perces infúzióban.

Speciális populációk

Idősebb betegek

Hatvanöt évnél idősebb betegekkel nem végeztek vizsgálatokat, és mivel a gyógyszerbiztonsági és hatásossági mutatókat nem állapították meg, ezeknek a betegeknek az esetében, jelenleg nem adható adagolási javaslat ezeknek a betegeknek.

Májműködési zavarban szenvedő betegek

Nem végeztek vizsgálatokat májműködési zavarban szenvedő betegekkel.

Veseműködési zavarban szenvedő betegek

Nem szükséges az adagolás módosítása veseműködési zavarban szenvedő betegeknél.

Kiterjedt vesekárosodás (becsült glomeruláris filtrációs ráta (estimated glomerular filtration rate, eGFR) <60 ml/min) korlátozhatja az enzimpótló kezelésre adott renális választ. A dialíziskezelésben részesülő vagy a veseátültetésen átesett betegekre vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre, az adag módosítása nem ajánlott.

Gyermekek

A Replagal biztonságosságát és hatásosságát 0–6 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

A (7-18 éves korú) gyermekek körében, kéthetente adagolt 0,2 mg/kg Replagal-lal folytatott klinikai vizsgálatokban nem jelentkeztek váratlan biztonságossági problémák (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az infúziós oldatot beépített szűrőt tartalmazó infúziós szereléken keresztül 40 perc alatt kell beadni.

A Replagal infúziót tilos ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más hatóanyaggal együtt beadni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az infúzió beadásához kapcsolódó idioszinkráziás reakciók

A klinikai vizsgálatok során a Replagal-lal kezelt felnőtt betegek 13,7%- ánál tapasztalt az infúzió beadásához kapcsolódó idioszinkráziás reakciókat. A vizsgálatokban résztvevő, ≥ 7 éves, 17 gyermek közül négynél (23,5%) legalább egy infúziós reakció jelentkezett a kezelés 4,5 évében (a kezelés átlagos időtartama kb. 4 év). A vizsgálatokban résztvevő, hét évnél fiatalabb 8 gyermek közül háromnál (37,5%) legalább egy infúziós reakció jelentkezett az átlagosan 4,2 éves megfigyelési időszakban. Összességében az infúzióval kapcsolatos reakciók százalékos aránya nők esetében szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a férfiaknál. A leggyakoribb tünet a rigor, a fejfájás, az émelygés, a pyrexia, a bőrpír és a fáradtság volt. Súlyos infúziós hatásokról nem gyakran számoltak be; a tünetek ilyen esetekben: pyrexia, rigor, tachycardia, urticaria, émelygés/hányás, angioneurotikus ödéma a torok feszülő érzésével, stridor és nyelvduzzanat. Az egyéb infúzióval kapcsolatos tünetek között szerepel a szédülés és a hyperhydrosis. A szívvel kapcsolatos események áttekintése igazolta, hogy az infúziós reakciók szívvel kapcsolatos eseményeket kiváltó hemodinamiás stresszel társulhatnak azoknál a Fabry-kórban szenvedő betegeknél, akiknél már korábban is jelentkeztek szívtünetek.

Az infúziós tünetek általában a Replagal-kezelés megkezdése után 2–4 hónappal kezdődtek, jóllehet későbbi (1 év utáni) jelentkezésükről is beszámoltak. Ezek a hatások idővel enyhülnek. Ha enyhe vagy középsúlyos, akut infúziós reakció lép fel, azonnal orvosi felügyeletet kell biztosítani, és meg kell tenni a szükséges beavatkozásokat. Az infúzió átmenetileg 5-10 percre megszakítható, míg a tünetek elmúlnak, majd újraindítható. Enyhe és átmeneti tünetek miatt nem kell feltétlenül orvosi kezelést kezdeni, vagy az infúziót abbahagyni. Továbbá, orális vagy intravénás megelőző kezeléssel, antihisztaminokkal és/vagy kortikoszteroidokkal, melyeket az infúzió megkezdése előtt 1-24 órával adtak be, meggátolhatják a tünetek kialakulását azokban az esetekben, amelyekben a tünetek fellépése egyébként tüneti kezelést tett volna szükségessé.

Túlérzékenységi reakciók

Túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ha súlyos túlérzékenységi vagy anafilaxiás reakció fordul elő, a Replagal beadását azonnal meg kell szakítani, és a szükséges beavatkozásokat meg kell kezdeni. Be kell tartani a jelenleg általánosan elfogadott sürgősségi ellátásra vonatkozó előírásokat.

Fehérje elleni antitestek

Mint minden fehérjetartalmú gyógyszer esetében, a betegek fehérje elleni antitesteket termelhetnek. A Replagal-lal kezelt férfibetegek megközelítőleg 24%-ában észleltek alacsony titerű immunglobulin G antitest választ. A korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján ez a százalékos arány a fiú gyermekpopulációban alacsonyabb (7%) volt. Az immunglobulin G antitestek a kezelés kb. 3-12.

hónapjától jelentek meg. A kezelés 12–54. hónapja után a Replagal-lal kezelt betegek 17%-ában antitest volt kimutatható, 7%-a az immuntolerancia jeleit mutatta, az immunglobulin G antitestek eltűnése alapján. A fennmaradó 76%-ban nem volt kimutatható antitest. A hét évnél idősebb 16 fiúbetegből egynél az IgG alfa-agalzidáz ellenes antitestek vizsgálatának eredménye pozitív volt a vizsgálat során. Ezeknél a betegeknél nem volt kimutathatóak nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságának növekedése. A hét évnél fiatalabb 7 fiúbetegből egynél sem volt pozitív az IgG alfa- agalzidáz ellenes antitestek vizsgálatának eredménye. Klinikai vizsgálatokban nagyon kevés betegnél figyeltek meg anafilaxiával nem járó, határérték IgE antitest pozitivitást.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A kiterjedt vesekárosodás korlátozhatja az enzimpótlásos terápiára adott renális választ, esetleg a mögöttes visszafordíthatatlan patológiás elváltozások miatt. Ilyen esetekben a vesefunkció elvesztése a betegség természetes lefolyása alapján várható határértékeken belül marad.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Replagal-t nem szabad klorokinnal, amiodaronnal, benokinnal vagy gentamicinnel együtt adni, mivel ezek a gyógyszerek gátolhatják az intracelluláris α-galaktozidáz aktivitást.

Mivel az α-galaktozidáz A maga is egy enzim, nem valószínű, hogy citokróm P450 által mediált gyógyszerinterakciókba lép. Klinikai vizsgálatokban a neuropátiás fájdalmakra adott gyógyszerek (mint a karbamazepin, fenitoin és a gabapentin) a legtöbb beteg esetén a Replagal-lal együttesen alkalmazhatók voltak, bármiféle interakcióra utaló jel nélkül.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Replagal hatásának kitett terhességekkel kapcsolatban nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés tekintetében, ha a gyógyszer az organogenezis ideje alatt került alkalmazásra (lásd 5.3 pont). Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a Replagal kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Szoptató nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.

Termékenység

A reproduktív toxicitási vizsgálatokban a hím patkányok termékenységére kifejtett hatást nem tapasztaltak.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Replagal nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban észlelt mellékhatások az infúziós hatással kapcsolatos reakciók, amelyek a klinikai vizsgálatokban Replagal-lal kezelt felnőtt betegek kb. 13,7%-ánál jelentkeznek. A legtöbb nemkívánatos hatás enyhe vagy középsúlyos volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázat felsorolja a klinikai vizsgálatokban résztvevő 177, Replagal-lal kezelt beteg valamelyikében észlelt mellékhatásokat, beleértve a 21, végstádiumú vesebetegségben szenvedő beteget, 24 gyermekkorú beteget (7 – 17 éves) és 17 nőbeteget, valamint a forgalomba hozatali engedély kiadását követő időszakban beérkezett spontán jelentéseket. A mellékhatásokat

szervrendszerek és gyakoriság (nagyon gyakori ≥1/10; gyakori ≥1/100- <1/10; nem gyakori ≥1/1000 - <1/100) szerint adtuk meg. A „nem ismert” (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) gyakorisági kategóriába osztott mellékhatások a forgalomba hozatali engedély kiadását követő időszakban beérkezett spontán jelentésekből származnak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Egy adott történés egyetlen betegben való előfordulását a kezelt betegek számának tekintetbe vétele után minősítettük nem gyakorinak. Egy adott betegben több mellékhatás is előfordulhatott.

Az alfa-agalzidáz esetében az alábbi mellékhatásokat azonosítottuk:

1. táblázat

Szervrendszer

 

Mellékhatások

 

 

Nagyon

Gyakori

Nem

Nem ismert

 

gyakori

 

gyakori

 

Anyagcsere- és táplálkozási

 

perifériás ödéma

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és

fejfájás

szédülés, ízérzés

parosmia

 

tünetek

 

elvesztése,

 

 

 

 

neuropátiás

 

 

 

 

fájdalom, tremor,

 

 

 

 

hypersomnia,

 

 

 

 

hypoesthesia,

 

 

 

 

paraesthesia,

 

 

Szembetegségek és szemészeti

 

csökkent

 

 

tünetek

 

szaruhártya-

 

 

 

 

reflex, fokozott

 

 

 

 

könnyelválasztás

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő

 

tinnitus, súlyos

 

 

szerv betegségei és tünetei

 

tinnitus

 

 

Szívbetegségek és a szívvel

 

tachycardia,

 

cardialis

kapcsolatos tünetek

 

szívdobogás

 

arrhythmiák

 

 

 

 

(pitvarfibrillá

 

 

 

 

ció,

 

 

 

 

ventricularis

 

 

 

 

extrasystolék

 

 

 

 

,

 

 

 

 

tachyarrhyth

 

 

 

 

mia),

 

 

 

 

myocardialis

 

 

 

 

ischaemia,

 

 

 

 

szívelégtelen

 

 

 

 

ség

Érbetegségek és tünetek:

bőrpír

hypertonia

 

hypotonia

Légzőrendszeri, mellkasi és

 

köhögés,

csökkent

 

mediastinalis betegségek és

 

rekedtség, a torok

oxigénszatu

 

tünetek

 

feszülő érzése,

ráció

 

 

 

dyspnoe,

 

 

 

 

nasopharyngitis,

 

 

 

 

pharyngitis,

 

 

 

 

megnövekedett

 

 

 

 

torokváladék,

 

 

 

 

rhinorrhoea

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és

hányinger

diarrhoea, hányás,

 

 

tünetek

 

hasi

 

 

 

 

fájdalom/kényelm

 

 

 

 

etlenségérzés

 

 

1. táblázat

Szervrendszer

 

Mellékhatások

 

 

Nagyon

Gyakori

Nem

Nem ismert

 

gyakori

 

gyakori

 

A bőr és a bőr alatti szövet

 

akne, erythema,

angioneurot

hyperhidrosis

betegségei és tünetei

 

pruritus, kiütések,

ikus

 

 

 

livedo reticularis

ödéma,

 

 

 

 

urticaria

 

A csont- és izomrendszer,

 

váz-izomrendszeri

elnehezülés

 

valamint a kötőszövet

 

fájdalom,

érzése

 

betegségei és tünetei

 

myalgia, hátfájás,

 

 

 

 

végtagfájdalom,

 

 

 

 

perifériás

 

 

 

 

duzzanat,

 

 

 

 

arthralgia, ízületi

 

 

 

 

duzzanat

 

 

Immunrendszeri betegségek és

 

 

anafilaxiás

 

tünetek

 

 

reakció,

 

 

 

 

túlérzékeny

 

 

 

 

ség

 

Általános tünetek, az

rigor, pyrexia,

súlyos fáradtság,

 

 

alkalmazás helyén fellépő

fájdalom és

hőhullám,

 

 

reakciók

kényelmetlens

hidegérzés,

 

 

 

égérzés,

asthenia, mellkasi

 

 

 

fáradtság

fájdalom, szorító

 

 

 

 

mellkasi érzés,

 

 

 

 

influenza-szerű

 

 

 

 

tünetek, a beadás

 

 

 

 

helyén jelentkező

 

 

 

 

bőrkiütés, rossz

 

 

 

 

közérzet

 

 

Lásd a 4.4 pontot.

 

 

 

 

A válogatott mellékhatások leírása

A szívet érintő Fabry-kórban szenvedő betegeknél a forgalomba hozatal után az infúzióval összefüggésben jelentett reakciók (lásd még a 4.4 pont) között szerepelnek olyan szívvel kapcsolatos tünetek, mint például a szívritmuszavarok (pitvarfibrilláció, kamrai extraszisztolék, tachyaritmia), szívizom ischaemia, szívelégtelenség. Az infúzióval kapcsolatos leggyakoribb tünetek enyhék és közöttük szerepel továbbá a hidegrázás, a pyrexia, a bőrpír, a fejfájás, a hányinger, a dyspnoe, a remegés és a viszketés. Infúzióval kapcsolatos tünetek lehetnek a szédülés, a hyperhidrosis, a hypotonia, a köhögés, a hányás és a fáradtság is. Túlérzékenységről, beleértve az anafilaxiáról, is beszámoltak.

Vesebetegségben szenvedő betegek

A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél előforduló nemkívánatos mellékhatások hasonlóak voltak a népességben általában előfordulókhoz.

Gyermekek

A gyermekpopulációban (gyermekek és serdülők) jelentett gyógyszer okozta mellékhatások többnyire a felnőtteknél jelentettekhez hasonlóak voltak. Az infúzióval összefüggő reakciók (láz, dyspnoe, mellkasi fájdalom) és a fájdalom fokozódása azonban gyakrabban fordult elő.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban heti akár 0,4 mg/kg dózisokat alkalmaztak, és ezekben az esetekben a biztonságossági profil nem tért el a kéthetente alkalmazott 0,2 mg/kg ajánlott adag profiljától.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Hatásmechanizmus

Farmakoterápiás csoport: Egyéb emésztőrendszeri és metabolikus termék. – Enzimek. ATC kód: A16AB03

A Fabry-kór egy glikoszfingolipid tárolási betegség, amit az α-galaktozidáz A nevű lizoszomális enzim hiányos működése okoz, aminek következtében felhalmozódik a globotriaozilceramid (Gb3 vagy GL-3, illetve más néven ceramidtrihexozid: CTH), az enzim glikoszfingolipid szubsztrátja. Az agalsidase alfa katalizálja a Gb3 hidrolízisét, levágva a molekuláról a galaktóz végződést. Az enzimmel történő kezelésről kimutatták, hogy számos sejttípusban, így az endothelsejtekben és parenchimális sejtekben is, csökkenti a Gb3 felhalmozódását. Az agalzidáz-alfát humán sejtvonallal termeltetik, hogy humán glikozilációs profilja legyen, ami befolyásolja a célsejtek felszínén levő mannóz-6-foszfát receptorok által való felvételt. A regisztrációs klinikai vizsgálatokhoz a

0,2 mg/kg-os adagot (40 perc alatt infundálva) annak alapján határozták meg, hogy átmenetileg telíteni kívánták a mannóz-6-foszfatáz receptorokat az agalzidáz-alfa májban történő internalizálásának és az enzim más, fontos szervek szöveteibe történő bejuttatásának érdekében. A betegektől származó adatok azt mutatják, hogy a farmakodinámiás válasz eléréséhez legalább 0,1 mg/kg-os adagra van szükség.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Replagal hatásosságát és gyógyszerbiztonsági jellemzőit két randomizált, kettős-vak, placebo- kontrollált vizsgálatban és nyitott kiterjesztéses vizsgálatokban tanulmányozták, összesen negyven betegen, akiknél klinikai és biokémiai vizsgálati eredmények alapján Fabry-kórt diagnosztizáltak. A betegek a Replagal-kezelést az ajánlott 0,2 mg/ttkg adagban kapták. Huszonöt beteg vett részt végig az első vizsgálatban és lett bevonva a kiterjesztéses vizsgálatba. Hat hónapos kezelés után a Replagal-lal kezelt betegekben szignifikánsan csökkent a fájdalom a placebóval kezeltekhez képest (p=0,021), a Rövid Fájdalom Teszt (Brief Pain Inventory — egy validált fájdalom mérési skála) eredményei alapján. Ez együtt járt a tartós neuropátiás fájdalom enyhítésére szolgáló gyógyszerek és a kezelési napok számának szignifikáns csökkenésével. Későbbi vizsgálatok során > 7 éves korú fiúbetegeknél a Replagal-lal folytatott kezelés 9. és 12. hónapja után a fájdalom kezelés előtti kiindulási értékhez viszonyított csökkenését figyelték meg. A négyéves Replagal-kezelés során a 9 betegnél (a betegnél 7

– 18 éves korú) fájdalom csökkenés mindvégig megmaradt.

Validált eszközökkel mérve, a 12-18 hónapon át folytatott Replagal-kezelés az életminőség javulását eredményezte.

Hat hónapos kezelés után a Replagal stabilizálta a vesefunkciókat, míg a placebo csoportban azok romlottak. A vesebiopsziával nyert szövetmintákban a normális glomerulusok aránya szignifikánsan nőtt és a mesangiális kiszélesedést mutató glomerulusok aránya szignifikánsan csökkent a Replagal- kezelésben részesülő betegekben a placebóval kezeltekkel szemben. 12-18 hónapig tartó fenntartó kezelés után, a Replagal javította a vesefunkciókat az inulinnal mért glomerulus filtrációs ráta értékei alapján, amelyek átlagosan 8,7 ± 3,7 ml/perc javulást mutattak (p=0,030). A hosszabb távú

(48-54 hónapig tartó) kezelés a vizsgálat megkezdésekor normál glomeruláris filtrációs rátával (≥ 90 ml/min/1,73 m2) rendelkező és az enyhe-közepes vese-diszfunkciójú (GFR 60 –

< 90 ml/min/1,73 m2) férfi betegeknél a glomeruláris filtrációs ráta stabilizálódását, a vesefunkció-

romlás, valamint a súlyosabb vese-diszfunkciójú (GFR 30 – < 60 ml/min/1,73 m2) Fabry-kóros férfi betegeknél a végállapotú vesebetegség kialakulásának a lassulását eredményezte.

A második vizsgálatban tizenöt balkamrai megnagyobbodást mutató beteggel végeztek el egy hathónapos placebo kontrollált vizsgálatot, akik ezután egy kiterjesztéses vizsgálatban vettek részt. Az MRI vizsgálat eredményei kimutatták, hogy a kontrollált vizsgálatban a Replagal-kezelés következtében a balkamra tömege 11,5 g-mal csökkent, míg a placebo kezelésben részesült betegekben a balkamra tömege 21,8 g-mal nőtt. Továbbá, az első vizsgálatban, amelybe 25 beteget vontak be, 12–18 hónapos fenntartó kezelés után a Replagal a szív tömegének szignifikáns csökkenését eredményezte (p<0,001). A Replagal mellett javult a miokardium kontraktilitása, csökkent az átlagos QRS időtartam, és ezzel együtt az elektrokardiogramon csökkent a szeptális szélesség. Két betegben, akiknél jobb Tawara-szár blokk állt fenn a kezelés megkezdésekor, a Replagal-kezelés során visszaállt a normál ingerületvezetés a vizsgálatok alatt. A későbbi nyílt vizsgálatokban az echokardiográfia a kiinduláshoz képest a balkamra tömegének jelentős csökkenését mutatta 24-36 hónapos Replagal-kezelés során Fabry-kórban szenvedő férfi- és nőbetegeknél egyaránt. A 24-36 hónapos Replagal-kezelés során a Fabry-kórban szenvedő férfi- és nőbetegeknél az echokardiográfiával kimutatott balkamra tömegcsökkenés a NYHA-, illetve a CCSA-osztályozás szerint a tünetek jelentős javulásával járt a vizsgálat megkezdésekor súlyos szívelégtelenségben szenvedő vagy anginás tüneteket mutató Fabry-kóros betegeknél.

A placebóval összehasonlítva, a Replagal-kezelés a Gb3 felhalmozódását is csökkentette. A kezelés első 6 hónapját követően átlagosan kb. 20–50%-os csökkenés volt észlelhető a plazma, vizeletüledék, a máj-, vese- illetve szív biopszia mintákban. A kezelés 12–18 hónapja után 50–80%-os csökkenés volt mérhető a plazma és a vizeletüledék mintákban. A metabolikus hatáshoz klinikailag jelentős súlygyarapodás, fokozódó verejtékezés és fokozódó energia társult. A Replagal klinikai hatásainak megfelelően, az enzimmel történt kezelés számos sejttípusban, így a vese glomeruláris és tubuláris sejtjeiben, a renális kapilláris endothelsejtekben (szív és bőr kapilláris endothelsejteket nem vizsgáltak), valamint a kardiális miocitákban, csökkentette a Gb3 felhalmozódását. Fabry-kórban szenvedő fiúbetegeknél a plazma Gb3-szint hathavi 0,2 mg/kg Replagal-kezelés után 40-50%-kal csökkent, és e csökkenés összesen 11 betegnél összesen 4 éves kezelés után is megmaradt.

A Replagal-infúzió otthoni beadása megfontolható az infúziót jól toleráló betegeknél.

Gyermekek

Fabry-kórban szenvedő fiúbetegeknél ≥ 7 éves korú a hiperfiltráció lehet vesebetegség általi érintettség első jele. A Replagal-kezelés megkezdése után 6 hónapon belül megfigyelhető volt a hipernormális számított-GFR csökkenése. Az egyéves, minden második héten 0,2 mg/kg adagban alkalmazott alfa-agalzidáz kezelés után a rendellenesen magas számított GFR 143,4 ± 6,8-ről 121,3 ± 5,6 mL/min/1,73 m2-re csökkent ebben az alcsoportban, illetve a számított-GFR értékek a normális tartományban stabilizálódtak a négy évig tartó, a 0,2 mg/kg adagban alkalmazott Replagal terápia hatására, akárcsak a nem-hiperfiltrátorok számított-GFR értékei.

A ≥ 7 éves korú fiúbetegeknél a szívfrekvencia variabilitás a vizsgálat megkezdésekor kóros volt, és 15 fiúbetegnél a hat hónapig tartó Replagal-kezelés után javult. Ez a javulás fennmaradt a vizsgálat 9 fiúbeteg körében végzett, nyílt, hosszú távú 6,5 évig tartó meghosszabbítása során, 0,2 mg/kg adagban alkalmazott Replagal-kezelés során. A kiinduláskor 9 gyermeknél a testmagasság2,7 szerint kiigazított balkamrai tömegindex (left ventricular mass index, LVMI) a normális tartományban mozgott (<39 g/m2,7 fiúbetegeknél). Az LVMI a bal kamrai hipertrófiát jelző határérték alatt stabil maradt a 6,5 éves kezelés során. Egy második vizsgálatban 14, ≥ 7 éves gyermek körében a szívfrekvencia variabilitására vonatkozó eredmények konzisztensek voltak a korábbi eredményekkel. Ebben a vizsgálatban csak egyetlen betegnél volt jelen a kiinduláskor bal kamrai hipertrófia, amely stabil maradt.

A 0–7 éves kor közötti betegek esetében rendelkezésre álló kevés adat nem jelez specifikus biztonságossági problémákat.

Vizsgálat olyan betegeknél, akik béta-agalzidázról Replagal-ra (alfa-agalzidázra) váltottak

100 [előzetesen nem kezelt (n=29), vagy előzetesen béta-agalzidázzal kezelt, de Replagal-ra váltott (n=71)] beteget vizsgáltak nyílt, kontroll nélküli vizsgálatban, legfeljebb 30 hónapon át. Az elemzés során súlyos nemkívánatos eseményekről számoltak be az olyan betegek 39,4%-ánál, akik béta- agalzidázról váltottak át, a korábban nem kezelt betegek 31,0%-ához képest a vizsgálatba való belépéskor. A béta-agalzidázról Replagal-ra váltott betegek biztonságossági profilja összhangban állt az egyéb klinikai vizsgálatban megfigyelt profillal. Infúzióhoz kapcsolódó reakciók 9 beteg esetében figyeltek meg a korábban nem kezelt populációban, (31,0%), összehasonlítva azzal a 27 beteggel, akik gyógyszert váltottak (38,0%).

Vizsgálat különböző adagolási rendekkel

Az egyik nyílt elrendezésű randomizált klinikai vizsgálatban az 52 hétig, minden második héten

0,2 mg/kg-mal intravénásan kezelt felnőttek (n = 20) és azok között, akik hetente kaptak 0,2 mg/kg-ot (n = 19) nem mutattak ki statisztikailag szignifikáns eltéréseket a balkamrai tömegindex vagy más végpontok (szívfunkciós státusz, vesefunkció és farmakodinámiás aktivitás) kiinduláshoz viszonyított átlagos változását illetően. Az összes kezelési csoportban a balkamrai tömegindex stabil maradt a vizsgálat kezelési időszaka alatt. A súlyos nemkívánatos események (SAE-k) kezelési csoportonkénti általános incidenciájából ítélve a kezelési rend nem fejtett ki semmilyen nyilvánvaló hatást a különböző kezelési csoportok SAE profiljára.

Immunogenitás

Az agalsidase alfa elleni antitestek jelenléte nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást a készítmény gyógyszerbiztonsági jellemzőire (pl. infúziós reakciók) illetve hatásosságára.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felnőtt férfi betegek testtömeg kilogrammonként 0,007 – 0,2 mg enzimet kaptak egyszeri adagban, 20–40 perces infúzió formájában beadva, míg a nőbetegek 0,2 mg enzimet kaptak testtömeg kilogrammonként 40 perces infúzióban. A farmakokinetikai jellemzőket az enzim dózisa lényegében nem befolyásolta. Egy egyszeri 0,2 mg/ttkg dózis beadása után, az agalsidase alfa kétfázisú megoszlási és kiürülési profilt mutatott a keringésben. A férfi és nőbetegek esetében a farmakokinetikai jellemzők nem mutattak szignifikáns eltérést. Eliminációs felezési ideje 108 ± 17 perc volt férfiak, és

89 ± 28 perc nők esetében, míg a megoszlási térfogat mindkét nem esetében a testtömeg megközelítőleg 17%-a volt. A testtömegre vetített clearance 2,66 illetve 2,10 ml/perc/ttkg volt férfiaknál illetve nőknél. Mivel az agalsidase alfa farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak nőkben és férfiakban, a főbb szervek szöveteiben a szöveti megoszlás várhatóan szintén összehasonlítható a férfi és nőbetegekben.

Hat hónapos Replagal-kezelés után a 28 férfibeteg közül 12-nél változtak meg a farmakokinetikai jellemzők, köztük a clearance számottevően megnőtt. Ezek a változások alacsony titerű alfa-agalzidáz ellenes antitestek megjelenésével társultak, de a vizsgált betegeknél nem tapasztaltak a biztonságosságra vagy a hatásosságra gyakorolt, klinikailag lényeges hatásokat.

A Fabry-kórban szenvedő férfiaktól a dózis beadása előtt és után vett májbiopsziás minták elemzése alapján a szöveti fél-életidőt több mint 24 órára becsülték, és a beadott enzim mennyiségének a becslések szerint 10%-a májban felvételre került.

Az agalsidase alfa fehérje. Nem valószínű, hogy fehérjékhez kötődik. Valószínű, hogy a lebomlása az egyéb proteineknél ismert úton történik, azaz peptid hidrolízissel. Nem valószínű, hogy az agalsidase alfa interakcióba lép más gyógyszerekkel.

Vesekárosodás

Az agalsidase alfa renális eliminációja valószínűleg a kiválasztódás jelentéktelen útja, mivel a farmakokinetikai jellemzőket nem befolyásolja a veseműködés romlása.

Májkárosodás

Mivel a metabolizmus valószínűleg peptid hidrolízis útján történik, nem valószínű, hogy a májműködési zavarok klinikailag jelentős módon befolyásolnák az alfa-agalzidáz farmakokinetikáját.

Gyermekek

A 7-18 éves gyermekeknél a 0,2 mg/kg adagban alkalmazott Replagal gyorsabban ürült ki a keringésből, mint a felnőttek esetében. Az átlagos Replagal clearance 7-11 éves gyermekeknél 4,2 ml/perc/kg, 12-18 éves serdülőknél 3,1 ml/perc/kg és felnőtteknél 2,3 ml/perc/kg volt. A farmakodinámiás adatok szerint a Replagal 0,2 mg/kg adagja mellett a plazma Gb3-csökkenés többé-kevésbé hasonló a serdülők és a fiatal gyermekek esetében (lásd 5.1 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az – ismételt dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Genotoxicitás és karcinogén hatás nem várható. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok nőstény patkányokban és nyulakban nem mutattak a terhességre és a fejlődő foetusra gyakorolt hatást. Nem végeztek vizsgálatokat a szülés lefolyásával, illetve a peri/post-natalis fejlődéssel kapcsolatban. Nem ismert, hogy a Replagal átjut-e a placentán.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát

Poliszorbát 20

Nátrium-klorid

Nátrium-hidroxid

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Az alkalmazás során a kémiai és fizikai stabilitás 24 óráig igazolt 25°C-on.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felel az alkalmazást megelőzően a tárolási időért és a feltételekért, ami 2-8°C- on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált, aszeptikus körülmények között történt.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

3,5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, 5 ml-es injekciós üvegben (I. típusú üveg) fluor-gyantával bevont butil gumidugóval, egyrészes alumínium kupakkal és lepattintható (ún. flip-off) védőlappal. A doboz 1, 4 vagy 10 injekciós üveget tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Számolja ki a dózist és az ehhez szükséges Replagal injekciós üvegek számát.

Hígítsa fel a szükséges Replagal koncentrátum teljes mennyiségét 100 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióban. Ügyelni kell az elkészített oldat sterilitásának biztosítására, mivel a Replagal nem tartalmaz tartósítószert, illetve bakteriosztatikus anyagot. Aszeptikus módszert kell alkalmazni. Hígítás után az oldatot óvatosan össze kell keverni, rázni nem szabad.

Mivel a készítmény tartósítószert nem tartalmaz, ajánlott a gyógyszer beadását a lehető leghamarabb megkezdeni.

Beadás előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e csapadékot vagy nem mutat-e elszíneződést.

Csak egyszeri alkalommal használható fel. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Shire Human Genetic Therapies AB

Vasagatan 7

111 20 Stockholm

Svédország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/01/189/001-003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Első kiadás dátuma: 2001.08.03.

Megújítás dátuma: 2006.08.03.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája