Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rezolsta (darunavir / cobicistat) – Alkalmazási előírás - J05

Updated on site: 09-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveRezolsta
ATC-kódJ05
Hatóanyagdarunavir / cobicistat
GyártóJanssen-Cilag International N.V.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

REZOLSTA 800 mg/150 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

800 mg darunavir (etanolát formájában) és 150 mg kobicisztát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Rózsaszín, ovális, 23 mm × 11,5 mm-es tabletta, egyik oldalán „800” és a másik oldalán „TG” mélynyomással.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A REZOLSTA más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban javallott a humán immundeficiencia vírus (HIV-1)-fertőzés kezelésére 18 éves vagy idősebb felnőtteknél.

A REZOLSTA alkalmazásának genotípus-vizsgálaton kell alapulnia (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elkezdenie.

Adagolás

A REZOLSTA-kezelés elkezdését követően a betegek az egészségügyi szakember utasítása nélkül nem változtathatnak az adagoláson vagy nem hagyhatják abba a kezelést.

Korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott betegek

A javasolt adagolási rend naponta egyszer 1 REZOLSTA filmtabletta, étellel együtt bevéve.

Retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegek

Naponta egyszer 1 REZOLSTA filmtabletta, étellel együtt bevéve, adható azoknak a betegeknek, akik korábban kaptak antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAMs)*, és akiknél a HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám

≥ 100 sejt × 106/l (lásd 4.1 pont).

* DRV-RAM-ók: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V

Minden, más retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegnél, ha a HIV-1 genotípus meghatározás nem elérhető, a REZOLSTA alkalmazása helytelen, és más antiretrovirális rezsimet kell alkalmazni. Az adagolásra vonatkozó további információkért olvassa el az egyéb antiretrovirális szerek Alkalmazási előírását.

Az elfelejtett adagra vonatkozó tanácsok

Ha a REZOLSTA kimarad, és a bevétel szokásos bevételi idejéhez képest 12 óránál kevesebbet késik, a betegeket arra kell utasítani, hogy, amilyen hamar csak lehet, vegye be a REZOLSTA előírt adagját. Ha ez 12 óránál hosszabb idő múlva jut eszébe, mint a szokásos bevételi idő, az elfelejtett adagot nem szabad bevenni, és a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez.

Speciális populációk

Idősek

Ebben a populációban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, ezért a REZOLSTA-t a 65 évesnél idősebb betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Beszűkült májműködés

A REZOLSTA beszűkült májműködésű betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek farmakokinetikai adatok.

A darunavirt és a kobicisztátot a hepaticus rendszer metabolizálja. A darunavirral/ritonavirral és kobicisztáttal külön-külön végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy enyhe (Child Pugh A stádium) vagy közepes fokú (Child Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt az adagmódosítás, ugyanakkor az ilyen betegeknél a REZOLSTA-t óvatosan kell alkalmazni.

A darunavir vagy kobicisztát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok. A súlyosan beszűkült májműködés a darunavir- és/vagy kobicisztát-expozíció növekedését és a biztonságossági profiljuk romlását eredményezheti. Ezért a

REZOLSTA alkalmazása a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél (Child-Pugh C stádium) tilos (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Beszűkült veseműködés

Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. A REZOLSTA alkalmazását nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 70 ml/perc, ha bármelyik egyidejűleg alkalmazott szer (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproxil fumarát vagy adefovir dipovoxil) a kreatinin-clearance alapján a dózis módosítását igényli (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

A kobicisztát és a darunavir nagyon korlátozott mértékű renalis eliminációja alapján nem szükséges a REZOLSTA dózisának módosítása a beszűkült veseműködésű betegeknél. A darunavirt, a kobicisztátot vagy a kettő kombinációját dialízisben részesülő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknél a betegeknél nincs az alkalmazására vonatkozó javaslat (lásd 5.2 pont).

A további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Gyermekek és serdülők

A REZOLSTA biztonságosságát és hatásosságát 3-17 éves gyermekek esetében nem igazolták (lásd 4.4 és 5.3 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Biztonságossági aggályok miatt a REZOLSTA 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.3 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra

Mind a darunavir, mind a kobicisztát teljes adagja beadásának biztosítása érdekében a tablettát egészben kell lenyelni.

A betegeket arra kell utasítani, hogy a REZOLSTA-t egy étkezés befejezése után 30 percen belül vegyék be (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium).

A terápiás hatás potenciális csökkenése miatt az alábbi gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.5 pont):

-karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin (antikonvulzív szerek),

-rifampicin (mycobacterium ellenes szer),

-lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum) (gyógynövénykészítmény).

A súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások lehetősége miatt az alábbi gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.5 pont):

-alfuzoszin (alfa 1-adrenoreceptor antagonista),

-amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin, szisztémás lidokain (antiarrhythmiás szerek/antianginás szerek),

-asztemizol, terfenadin (antihisztaminok),

-kolhicin, amikor beszűkült vese- és/vagy májműködésű betegeknél alkalmazzák (köszvény ellenes kezelés) (lásd 4.5 pont),

-rifampicin (mycobacterium ellenes szer),

-ergot-származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin),

-ciszaprid (gastrointestinalis motilitásra ható szerek),

-lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol (antipszichotikumok/neuroleptikumok) (lásd 4.5 pont),

-elbasvir/grazoprevir (hepatitis C-vírusra közvetlenül ható vírusellenes szer)

-triazolám, per os adott midazolám (szedatívumok/hypnoticumok) (a parenterálisan adott midazolámra vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 4.5 pontban),

-szildenafil - pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazva), avanafil (PDE-5-gátlók),

-szimvasztatin és lovasztatin (HMG-CoA-reduktáz gátlók) (lásd 4.5 pont.)

-ticagrelor (thrombocyta-aggregáció-gátló).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírusszuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitel kockázatát, a reziduális kockázat nem zárható ki. Az

átvitel megelőzésére – a nemzeti irányelvekkel összhangban – óvintézkedéseket kell tenni.

A virológiai válaszreakció rendszeres vizsgálata javasolt. Virológiai válaszreakció hiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia-vizsgálatot kell végezni.

A darunavir főként az α1-savas glikoproteinhez kötődik. Ez a fehérjekötődés koncentrációfüggő, ami a

kötődés telíthetőségét jelzi. Ezért az α1-savas glikoproteinhez erősen kötődő gyógyszerek fehérjekötésből történő kiszorítása nem zárható ki (lásd 4.5 pont).

Retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegek

A REZOLSTA nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek egy vagy több, darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációjuk van, vagy akiknél a HIV-1 RNS ≥ 100 000 kópia/ml, vagy a CD4+ sejtszám < 100 sejt × 106/l (lásd 4.2 pont).

Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttérkezelés nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a populációban. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 kládokkal fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1 pont).

Idősek

Mivel a REZOLSTA alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetén, számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását vagy az egyéb kezeléseket, ezért elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Súlyos bőrreakciók

A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési programja során (N = 3063) a betegek 0,4%-ánál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) és Stevens Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%) jelentettek, továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A REZOLSTA adását azonnal abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakció okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek. Ezek közé tartozhat a súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia, de nem kizárólag csak ezek.

Gyakrabban fordult elő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik darunavirt/ritonavirt + raltegravirt tartalmazó kezelést kaptak, mint az olyan betegeknél, akik darunavirt/ritonavirt raltegravir nélkül vagy raltegravirt darunavir/ritonavir nélkül kaptak (lásd 4.8 pont).

Szulfonamid allergia

A darunavir egy szulfonamid részt tartalmaz. A REZOLSTA-t ismert szulfonamid allergiában szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

Hepatotoxicitás

Gyógyszer indukálta hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek a darunavir/ritonavir kombináció esetén. A klinikai fejlesztési program (N = 3063) során a darunavir/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-ánál számoltak be hepatitisről. A már fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B vagy C fertőzést is, szenvedő betegeknél fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos és potenciálisan végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatások kockázata. Egyidejű hepatitis B vagy C vírus ellenes antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az Alkalmazási előírását is.

Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a REZOLSTA-kezelés előtt, és a betegeket a kezelés alatt monitorozni kell. Az AST/ALT-értékek ellenőrzése mérlegelendő az egyidejűleg krónikus hepatitisben, cirrhosisban szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttel rendelkező betegeknél, különösen a REZOLSTA-kezelés első néhány hónapjában.

Ha a REZOLSTA-t alkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére, illetve romlására utaló bizonyíték van (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia), akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges abbahagyását.

Egyidejűleg fennálló kóros állapotok

Beszűkült májműködés

A REZOLSTA, darunavir vagy kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben, mint alapbetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezért a REZOLSTA a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a REZOLSTA-t az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél

óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Beszűkült veseműködés

Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. Ez, a szérum kreatininszintre gyakorolt hatás a számított kreatinin-clearance csökkenéséhez vezet, amit tekintetbe kell venni, ha a REZOLSTA-t olyan betegeknek adják, akiknél a számított kreatinin-clearance-et alkalmazzák az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer dózisának módosítására. A további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

A REZOLSTA-t nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 70 ml/perc, ha egy vagy több, egyidejűleg alkalmazott szer a kreatinin-clearance alapján a dózis módosítását igényli (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproxil fumarát vagy adefovir dipovoxil) (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

A beszűkült veseműködésű betegeknél nincs szükség speciális óvintézkedésekre vagy a dózis módosítására. Mivel a darunavir és a kobicisztát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritoneális dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Jelenleg nincs elégséges mennyiségű adat annak meghatározására, hogy a tenofovir dizoproxil fumarát és a kobicisztát egyidejű alkalmazása a renalis mellékhatások nagyobb kockázatával jár-e, mint a tenofovir dizoproxil fumarátot kobicisztát nélkül tartalmazó rezsimeké.

Haemophiliás betegek

Vannak fokozott vérzékenységről, köztük spontán cutan haematomákról és haemarthrosról szóló beszámolók az A és B típusú haemophiliában szenvedő, HIV-ellenes proteáz inhibitorokkal (PI) kezelt betegeknél. Néhány betegnek kiegészítő kezelésként VIII faktort adtak. A jelentett esetek több mint felében a HIV-ellenes proteáz inhibitor-kezelést folytatták, vagy újraindították, ha a kezelést abbahagyták. Ok-okozati összefüggést feltételeztek, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. Ezért a haemophiliás betegeknek tisztában kell lenniük a fokozott vérzés lehetőségével.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Osteonecrosis

Bár etiológiája multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegeknél és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápia-expozíció (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentettek. A betegeknek azt kell tanácsolni hogy kérjenek orvosi segítséget, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek.

Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma (IRIS)

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia

(CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Releváns példa a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Emellett darunavir és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster reaktiválódását figyelték meg.

Autoimmun betegségek (például Basedow-kór) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).

Kölcsönhatás gyógyszerekkel

Életveszélyes és végzetes kimenetelű gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolhicinnel, valamint a CYP3A- és a P-glikoprotein erős inhibitoraival kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont).

A REZOLSTA-t nem szabad más, farmakológiai hatásfokozót igénylő antiretrovirális szerrel kombinációban alkalmazni, mivel az ilyen kombináció adagolási javaslatát nem állapították meg. A

REZOLSTA nem alkalmazható egyidejűleg ritonavirt tartalmazó készítményekkel vagy ritonavir vagy kobicisztát tartalmú rezsimekkel.

A ritonavirral ellentétben a kobicisztát nem induktora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeknek. A farmakológiai hatásfokozó ritonavirről kobicisztátra történő átállításakor a REZOLSTA-kezelés első két hete alatt elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha bármelyik egyidejűleg adott gyógyszer dózisát a farmakológiai hatásfokozóként adott ritonavir alkalmazás alatt emelték vagy módosították.

Gyermekek és serdülők

A REZOLSTA alkalmazása 3–17 éves gyermekeknél nem javasolt. A REZOLSTA 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.3 pont).

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A REZOLSTA-val interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A REZOLSTA darunavirt és kobicisztátot tartalmaz, az (alacsony dózisú ritonavirrel kombinált) darunavir és a kobicisztát mellett azonosított kölcsönhatások meghatározzák a REZOLSTA mellett estlegesen előforduló kölcsönhatásokat. A darunavirral/ritonavirral és a kobicisztáttal interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a darunavir/kobicisztát

A darunavir egy CYP3A-inhibitor, egy gyenge CYP2D6-inhibitor, és P-gp-inhibitor. A kobicisztát a mechanizmusa alapján CYP3A-inhibitor, és gyenge CYP2D6-inhibitor. A kobicisztát gátolja a P-glikoprotein- (P-gp-), BCRP-, MATE1-, OATP1B1- és OATP1B3-transzportereket. A kobicisztát együttes adása olyan gyógyszerekkel, amelyek ezeknek a transzportereknek a szubsztrátjai, az ilyen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti. A kobicisztát várhatóan nem gátolja a CYP1A2-t, CYP2B6-ot, CYP2C8,-at CYP2C9-et vagy CYP2C19-et. A kobicisztát várhatóan nem indukálja a CYP1A2-t, CYP3A4-et, CYP2C9-et, CYP2C19-et, UGT1A1-et vagy P-gp-t (MDR1).

A darunavir/kobicisztát és az elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszerek egyidejű alkalmazása az ilyen gyógyszerek megnövekedett szisztémás expozícióját eredményezheti, ami fokozhatja vagy megnyújthatja azok terápiás hatását és mellékhatásait.

A REZOLSTA-t ezért tilos olyan gyógyszerekkel együtt adni, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes

állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index) (lásd 4.3 pont)

A darunavir/kobicisztát-expozíciót befolyásoló gyógyszerek

A darunavirt és a kobicisztátot a CYP3A metabolizálja. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek várhatóan növelik a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációját eredményezi (például efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, rifampicin, rifapentin, rifabutin, lyukaslevelű orbáncfű (lásd 4.3 pont és alább az interakciós táblázat).

A REZOLSTA olyan egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a

CYP3A-t, csökkentheti a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (például a szisztémás azolok, mint a ketokonazol és a klotrimazol). Ezek a kölcsönhatások az alábbi interakciós táblázatban kerültek leírásra.

A REZOLSTA nem alkalmazható egyidejűleg ritonavirt vagy kobicisztátot tartalmazó készítményekkel vagy rezsimekkel. A REZOLSTA nem alkalmazható a REZOLSTA egyes

összetevőivel (darunavir vagy kobicisztát) kombinációban. A REZOLSTA-t nem szabad más, farmakológiai hatásfokozót igénylő antiretrovirális szerrel kombinációban alkalmazni, mivel az ilyen kombináció adagolási javaslatát nem állapították meg.

Interakció táblázat

A REZOLSTA és az antiretrovirális szerek és nem antiretrovirális gyógyszerek közötti várható kölcsönhatások az alábbi táblázatban kerültek felsorolásra, és a darunavir/ritonavir és kobicisztát esetén azonosított interakciókon alapulnak.

A darunavir kölcsönhatásprofilja függ attól, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként, ezért a darunavir és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén adott javaslatok eltérőek lehetnek. Az alábbi táblázatban megnevezésre kerül, amikor a

REZOLSTA-ra vonatkozó ajánlások eltérnek az alacsony dózisú ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra adottaktól. További információkért olvassa el a PREZISTA Alkalmazási előírását.

KÖLCSÖNHATÁSOK ÉS DÓZIS AJÁNLÁSOK MÁS GYÓGYSZERREKKEL TÖRTÉNŐ

EGYÜTTES ADÁS ESETÉN

Gyógyszerek terápiás

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

területenként

 

vonatkozó javaslatok

HIV-ELLENES ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK

 

Integráz szál transzfer gátlók

 

 

Dolutegravir

Elméleti meggondolások alapján a

A REZOLSTA és a dolutegravir

 

dolutegravir várhatóan nem

dózismódosítás nélkül

 

befolyásolja a REZOLSTA

alkalmazható.

 

farmakokinetikáját.

 

Raltegravir

Egyes klinikai vizsgálatok arra

A jelenlegi ismeretek szerint a

 

utalnak, hogy a raltegravir a

raltegravirnak a darunavir

 

darunavir plazmakoncentráció

plazmakoncentrációjára

 

mérsékelt csökkenését okozhatja.

gyakorolt hatása nem tűnik

 

 

klinikailag jelentősnek. A

 

 

REZOLSTA és a raltegravir

 

 

dózismódosítás nélkül

 

 

alkalmazható.

HIV Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

Didanozin

Elméleti meggondolások alapján

A REZOLSTA és a didanozin

naponta egyszer 400 mg

mechanisztikus kölcsönhatás nem

dózismódosítás nélkül

 

várható.

alkalmazható.

 

 

Amikor a didanozint

 

 

REZOLSTA-val együtt adják, a

 

 

didanozint éhgyomorra kell

 

 

alkalmazni, 1 órával a

 

 

REZOLSTA előtt vagy 2 órával

 

 

azt követően (amit étellel együtt

 

 

kell bevenni).

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

Elméleti megfontolások alapján a

A REZOLSTA és a

 

REZOLSTA várhatóan növeli a

tenofovir-dizoproxil-fumarát

 

tenofovir plazmakoncentrációját.

dózismódosítás nélkül

 

(P-glikoprotein-gátlás)

alkalmazható.

 

 

A REZOLSTA és a

 

 

tenofovir-dizoproxil-fumarát

 

 

együttes adásakor indikált lehet

 

 

a veseműködés monitorozása,

 

 

különösen olyan betegeknél,

 

 

akiknek szisztémás

 

 

alapbetegségük vagy

 

 

vesebetegségük van,vagy a

 

 

nephrotoxikus szereket szedő

 

 

betegeknél.

Abakavir

Mivel az elsősorban a veséken

A REZOLSTA ezekkel a

Emtricitabin

keresztül kiválasztódó egyéb

nukleozid reverz transzkriptáz

Lamivudin

NRTI szereknek (azaz

inhibitorokkal dózismódosítás

Sztavudin

emtricitabin, lamivudin, stavudin

nélkül alkalmazható.

Zidovudin

és zidovudin) eltérő az eliminációs

 

 

útja, valamint az abakavir

 

 

metabolizmusát nem a CYP

 

 

mediálja, ezen gyógyszerek és a

 

 

REZOLSTA esetén kölcsönhatás

 

 

nem várható.

 

HIV Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)

 

Efavirenz

Elméleti meggondolások alapján

A REZOLSTA és az efavirenz

 

az efavirenz várhatóan csökkenti a

egyidejű alkalmazása nem

 

darunavir és/vagy a kobicisztát

javasolt.

 

plazmakoncentrációját.

 

 

(CYP3A-indukció)

Ez a javaslat eltér a ritonavirral,

 

 

mint hatásfokozóval kiegészített

 

 

darunavir esetén adottól.

 

 

További részletekért olvassa el a

 

 

darunavir Alkalmazási előírását.

Etravirin

Elméleti meggondolások alapján

A REZOLSTA és az etravirin

 

az etravirin várhatóan csökkenti a

egyidejű alkalmazása nem

 

darunavir és/vagy a kobicisztát

javasolt.

 

plazmakoncentrációját.

 

 

(CYP3A-indukció)

Ez a javaslat eltér a ritonavirral,

 

 

mint hatásfokozóval kiegészített

 

 

darunavir esetén adottól.

 

 

További részletekért olvassa el a

 

 

darunavir Alkalmazási előírását.

Nevirapin

Elméleti meggondolások alapján a

A REZOLSTA és a nevirapin

 

nevirapin várhatóan csökkenti a

egyidejű alkalmazása nem

 

darunavir és/vagy a kobicisztát

javasolt.

 

plazmakoncentrációját

Ez a javaslat eltér a ritonavirral,

 

(CYP3A-indukció). A

 

REZOLSTA várhatóan növeli a

mint hatásfokozóval kiegészített

 

nevirapin plazmakoncentrációját.

darunavir esetén adottól.

 

(CYP3A-gátlás)

További részletekért olvassa el a

 

 

darunavir Alkalmazási előírását.

Rilpivirin

Elméleti megfontolások alapján a

A REZOLSTA és a rilpivirin

 

REZOLSTA várhatóan növeli a

együttes adása dózismódosítás

 

rilpivirin plazmakoncentrációját.

nélkül lehetséges, mivel a

 

(CYP3A-gátlás)

rilpivirin-koncentráció várható

 

 

emelkedése nem tekinthető

 

 

klinikailag jelentősnek.

CCR5-ANTAGONISTA

 

 

Maravirok

Elméleti megfontolások alapján a

REZOLSTA-val való egyidejű

150 mg naponta kétszer

REZOLSTA várhatóan növeli a

alkalmazásakor a maravirok

 

maravirok plazmakoncentrációját.

javasolt dózisa naponta kétszer

 

(CYP3A-gátlás)

150 mg. További részletekért

 

 

olvassa el a maravirok

 

 

Alkalmazási előírását.

α1-ADRENORECEPTOR ANTAGONIST

 

Alfuzozin

Elméleti megfontolások alapján a

A REZOLSTA és alfuzozin

 

REZOLSTA várhatóan növeli az

együttadása kontraindikált (lásd

 

alfuzozin plazmakoncentrációját.

4.3 pont).

 

(CYP3A-gátlás)

 

ANAESTHETICUM

Alfentanil

Elméleti megfontolások alapján a

 

A REZOLSTA-val történő

 

REZOLSTA várhatóan növeli az

 

egyidejű alkalmazás az alfentanil

 

alfentanil plazmakoncentrációját.

 

dózisának csökkentését teheti

 

 

 

szükségessé, és szükségessé teszi

 

 

 

a tartós vagy késleltetett

 

 

 

légzésdepresszió kockázatának

 

 

 

monitorozását.

ANTACIDÁK

 

 

 

Alumínium/magnézium-hidroxid

Elméleti meggondolások alapján

 

A REZOLSTA és az antacidák

Kalcium-karbonát

mechanisztikus kölcsönhatás nem

 

dózismódosítás nélkül

 

várható.

 

alkalmazhatók.

ANTIANGINÁS/ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK

 

 

Dizopiramid

Elméleti megfontolások alapján a

 

Elővigyázatosság indokolt és ha

Flekainid

REZOLSTA várhatóan növeli

 

rendelkezésre áll, ezeknél az

Mexiletin

ezeknek az antiarrhythmiás

 

antiarrhythmiás szereknél a

Propafenon

szereknek a

 

terápiás koncentráció

 

plazmakoncentrációját.

 

monitorozása javasolt, amikor

 

(CYP3A és/vagy CYP2D6-gátlás)

 

REZOLSTA-val adják

 

 

 

egyidejűleg.

Amiodaron

 

 

Az amiodaron, bepridil,

Bepridil

 

 

dronedaron, lidokain

Dronedaron

 

 

(szisztémásan adva), kinidin

Lidokain (szisztémásan adva)

 

 

vagy ranolazin és a REZOLSTA

Kinidin

 

 

egyidejű alkalmazása

Ranolazin

 

 

kontraindikált (lásd 4.3 pont).

Digoxin

Elméleti megfontolások alapján a

 

A REZOLSTA-t kapó

 

REZOLSTA várhatóan növeli a

 

betegeknek kezdetben a digoxin

 

digoxin plazmakoncentrációját.

 

lehető legalacsonyabb dózisának

 

(P-glikoprotein-gátlás)

 

adása javasolt. A kívánt klinikai

 

 

 

hatás elérése érdekében a

 

 

 

digoxin adagját körültekintően

 

 

 

kell kititrálni, a beteg általános

 

 

 

klinikai állapotának értékelése

 

 

 

mellett.

ANTIBIOTIKUM

 

 

 

Klaritromicin

Elméleti meggondolások alapján a

 

A REZOLSTA és a

 

klaritromicin várhatóan növeli a

 

klaritromicin kombinálásakor

 

darunavir és/vagy a kobicisztát

 

elővigyázatosság szükséges.

 

plazmakoncentrációját.

 

 

 

(CYP3A-gátlás)

 

A beszűkült veseműködésű

 

A REZOLSTA-val való egyidejű

 

betegeknél a klaritromicin esetén

 

alkalmazáskor a

 

el kell olvasni az Alkalmazási

 

klaritromicin-koncentráció

 

előírásban a javasolt adagolást.

 

növekedhet.

 

 

 

(CYP3A-gátlás)

 

 

ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ

 

 

Apixaban

Elméleti meggondolások alapján a

 

A REZOLSTA és ezeknek az

Dabigatrán-etexilát

REZOLSTA-nak ezekkel az

 

antikoagulánsoknak az egyidejű

Rivaroxaban

antikoagulánsokkal történő

 

alkalmazása nem javasolt.

 

egyidejű alkalmazása növelheti

 

 

 

ezeknek az antikoagulánsoknak a

 

 

 

koncentrációját.

 

 

 

(CYP3A- és/vagy

 

 

 

P-glikoprotein-gátlás)

 

 

Tikagrelor

Elméleti meggondolások alapján a

A REZOLSTA és a ticagrelor

 

REZOLSTA és a ticagrelor

egyidejű alkalmazása

 

egyidejű alkalmazása növelheti az

ellenjavallt.

 

antikoaguláns koncentrációját.

 

 

(CYP3A- és/vagy

Más, olyan

 

P-glikoprotein-gátlás)

thrombocyta-aggregáció-gátlók

 

 

alkalmazása javasolt (pl.

 

 

prazugrel), amit nem befolyásol

 

 

a CYP-gátlás vagy –indukció

 

 

(lásd 4.3 pont).

Warfarin

Elméleti megfontolások alapján a

A REZOLSTA és a warfarin

 

REZOLSTA megváltoztathatja a

egyidejű alkalmazásakor a

 

warfarin plazmakoncentrációját.

nemzetközi normalizált arány

 

 

(INR) monitorozása javasolt.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

 

 

Karbamazepin

Elméleti meggondolások alapján

A REZOLSTA és ezeknek az

Fenobarbitál

ezek az antikonvulzív szerek

antikonvulzív szereknek az

Fenitoin

várhatóan csökkentik a darunavir

egyidejű alkalmazása

 

és/vagy a kobicisztát

kontraindikált (lásd 4.3 pont).

 

plazmakoncentrációját.

 

 

(CYP3A-indukció).

 

ANTIDEPRESSZÁNSOK

 

 

Gyógynövénykészítmények

Elméleti meggondolások alapján a

A lyukaslevelű orbáncfű és a

Lyukaslevelű orbáncfű

lyukaslevelű orbáncfű várhatóan

REZOLSTA egyidejű

 

csökkenti a darunavir és/vagy a

alkalmazása kontraindikált (lásd

 

kobicisztát plazmakoncentrációját.

4.3 pont).

 

(CYP3A-indukció)

 

Paroxetin

Elméleti megfontolások alapján a

Ha ezeket az

Szertralin

REZOLSTA várhatóan növeli

antidepresszánsokat a

 

ezeknek az antidepresszánsoknak

REZOLSTA-val alkalmazzák,

 

a plazmakoncentrációját.

klinikai monitorozás javasolt, és

 

(CYP2D6- és/vagy

az antidepresszáns dózisának

 

CYP3A-gátlás)

módosítására lehet szükség.

 

A ritonavirral, mint

 

 

hatásfokozóval kiegészített

 

 

darunavirral nyert korábbi adatok

 

 

ugyanakkor ezen

 

 

antidepresszánsok

 

 

plazmakoncentrációjának a

 

 

csökkenését mutatták (ismeretlen

 

 

mechanizmus). Lehet, hogy ez

 

Amitriptilin

utóbbi a ritonavirra specifikus.

 

Dezipramin

Elméleti megfontolások alapján a

 

Imipramin

 

Nortriptilin

REZOLSTA várhatóan növeli

 

Trazodon

ezeknek az antidepresszánsok

 

 

plazmakoncentrációját.

 

 

(CYP2D6- és/vagy

 

 

CYP3A-gátlás)

 

ANTIDIABETIKUMOK

 

 

Metformin

Elméleti megfontolások alapján a

A beteg gondos monitorozása és

 

REZOLSTA várhatóan növeli a

a metformin dózisának

 

metformin plazmakoncentrációját.

módosítása javasolt a

 

(MATE1-gátlás)

REZOLSTA-t szedő betegeknél.

GOMBAELLENES SZEREK

Klotrimazol

Elméleti megfontolások alapján a

Elővigyázatosság indokolt és

Flukonazol

REZOLSTA várhatóan növeli

klinikai monitorozás javasolt.

Itrakonazol

ezeknek a gombaellenes szereknek

Amikor egyidejű alkalmazás

Ketokonazol

a plazmakoncentrációját, és a

Pozakonazol

darunavir és/vagy kobicisztát

szükséges, az itrakonazol vagy a

 

plazmakoncentrációját emelhetik a

ketokonazol napi adagja nem

 

gombaellenes szerek.

haladhatja meg a 200 mg-ot.

 

(CYP3A-gátlás)

 

Vorikonazol

A REZOLSTA-val történő

A vorikonazol nem

 

együttes adásakor a

kombinálható a

 

vorikonazol-koncentrációk

REZOLSTA-val, csak akkor, ha

 

növekedhetnek vagy

a haszon/kockázat arány

 

csökkenhetnek.

felmérése indokolja a

 

 

vorikonazol alkalmazását.

KÖSZVÉNYELLENES GYÓGYSZEREK

 

Kolhicin

Elméleti megfontolások alapján a

A kolhicin dózisának

 

REZOLSTA várhatóan növeli a

csökkentése, vagy a

 

kolhicin plazmakoncentrációját.

kolhicin-kezelés megszakítása

 

(CYP3A- és/vagy

javasolt a normál vesefunkciójú

 

P-glikoprotein-gátlás)

vagy májfunkciójú betegeknél,

 

 

ha REZOLSTA-kezelés

 

 

szükséges.

 

 

Vese- vagy májkárosodásban

 

 

szenvedő betegeknél a kolhicin

 

 

és a REZOLSTA kombinációja

 

 

kontraindikált (lásd 4.3 pont).

MALÁRIAELLENES SZEREK

 

 

Artemeter/Lumefantrin

Elméleti megfontolások alapján a

A REZOLSTA és az

 

REZOLSTA várhatóan növeli a

artemeter/lumefantrin

 

lumefantrin

dózismódosítás nélkül

 

plazmakoncentrációját.

alkalmazható. Ugyanakkor a

 

(CYP3A-gátlás)

lumefantrin-expozíció

 

 

emelkedése miatt a kombinációt

 

 

óvatosan kell alkalmazni.

MYCOBACTERIUM ELLENES SZEREK

 

Rifampicin

Elméleti meggondolások alapján a

A rifampicin és a REZOLSTA

 

rifampicin várhatóan csökkenti a

kombinációja ellenjavallt (lásd

 

darunavir és/vagy a kobicisztát

4.3 pont).

 

plazmakoncentrációját.

 

 

(CYP3A-indukció)

 

Rifabutin

Elméleti meggondolások alapján

A REZOLSTA és a rifabutin és

Rifapentin

ezek az antimycobacterialis szerek

rifapentin egyidejű alkalmazása

 

várhatóan csökkentik a darunavir

nem javasolt. Ha a kombináció

 

és/vagy a kobicisztát

alkalmazása szükséges, a

 

plazmakoncentrációját.

rifabutin javasolt dózisa hetente

 

(CYP3A-indukció)

3-szor 150 mg, meghatározott

 

 

napokon (például

 

 

hétfőn-szerdán-pénteken). A

 

 

rifabutin-expozíció várható

 

 

növekedése miatt a rifabutinnal

 

 

járó mellékhatások, köztük a

 

 

neutropenia és az uveitis

 

 

fokozott ellenőrzése indokolt. A

 

 

rifabutin további

 

 

dóziscsökkentését nem

 

 

vizsgálták. Nem szabad

 

 

elfeledkezni arról, hogy

 

 

előfordulhat, hogy a heti kétszeri

 

 

150 mg-os adagolás nem biztosít

 

 

optimális rifabutin-expozíciót,

 

 

ami a rifamicin-rezisztencia és a

 

 

terápiás sikertelenség

 

 

kockázatához vezet. Figyelembe

 

 

kell venni a tuberculosis

 

 

megfelelő kezelésére vonatkozó

 

 

hivatalos ajánlásokat

 

 

a HIV-fertőzött betegeknél.

 

 

Ez a javaslat eltér a ritonavirral,

 

 

mint hatásfokozóval kiegészített

 

 

darunavir esetén adottól.

 

 

További részletekért olvassa el a

 

 

darunavir Alkalmazási előírását.

DAGANATELLENES SZEREK

 

 

Dazatinib

Elméleti megfontolások alapján a

Ezeknek a gyógyszereknek a

Nilotinib

REZOLSTA várhatóan növeli

koncentrációja emelkedhet,

Vinblasztin

ezeknek a daganatellenes

amikor REZOLSTA-val adják

Vinkrisztin

szereknek a

egyidejűleg, ami az ezekkel a

 

plazmakoncentrációját.

gyógyszerekkel rendszerint járó

 

(CYP3A-gátlás)

nemkívánatos események

 

 

potenciális gyakoribbá válását

 

 

eredményezi.

 

 

Ezen daganatellenes szerek

 

 

egyikének REZOLSTA-val

 

 

történő kombinálásakor

 

 

elővigyázatosság javasolt.

Everolimusz

 

Az everolimusz és a

 

 

REZOLSTA egyidejű

 

 

alkalmazása nem javasolt.

ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK

Perfenazin

Elméleti megfontolások alapján a

A REZOLSTA, perfenazin,

Riszperidon

REZOLSTA várhatóan növeli

riszperidon vagy tioridazin

Tioridazin

ezeknek a neuroleptikumoknak a

egyidejű alkalmazásakor klinikai

 

plazmakoncentrációját.

monitorozás javasolt. A

 

(CYP2D6-gátlás)

REZOLSTA-val történő

 

 

egyidejű alkalmazáskor ezen

 

 

neuroleptikumok esetén a

 

 

neuroleptikumok dózisának

 

 

csökkentése mérlegelendő.

Lurazidon

 

A lurazidon, pimozid, kvetiapin

Pimozid

 

vagy szertindol és a REZOLSTA

Szertindol

 

kombinációja ellenjavallt (lásd

Kvetiapin

 

4.3 pont).

β-BLOKKOLÓK

 

 

Karvedilol

Elméleti megfontolások alapján a

A REZOLSTA és a

Metoprolol

REZOLSTA várhatóan növeli

béta-blokkolók egyidejű

Timolol

ezeknek a béta-blokkolóknak a

alkalmazásakor klinikai

 

plazmakoncentrációját.

monitorozás javasolt, és a

 

(CYP3A-gátlás)

béta-blokkolók alacsonyabb

 

 

dózisban történő adagolása

 

 

mérlegelendő.

KALCIUMCSATORNA-BLOKKOLÓK

 

Amlodipin

Elméleti megfontolások alapján a

Ezen gyógyszerek

Diltiazem

REZOLSTA várhatóan növeli

REZOLSTA-val történő

Felodipin

ezen

együttes adásakor a terápiás és

Nikardipin

kalciumcsatorna-blokkolóknak a

mellékhatások klinikai

Nifedipin

plazmakoncentrációját.

monitorozása javasolt.

Verapamil

(CYP3A- és/vagy

 

 

CYP2D6-gátlás)

 

KORTIKOSZTEROIDOK

 

 

Kortikoszteroidok, amelyek

A REZOLSTA bármely

elsősorban a CYP3A révén

összetevőjével való kölcsönhatást

metabolizálódnak (ideértve a

nem tanulmányozták.

betametazont, budezonidot,

Az említett gyógyszerek plazma

flutikazont, mometazont,

prednizont, triamcinolont).

koncentrációja emelkedhet, ha a

 

REZOLSTA-val együtt

 

alkalmazzák, ami csökkent szérum

 

kortizol koncentrációt

 

eredményez.

 

 

A REZOLSTA egyidejű alkalmazása a CYP3A által metabolizálódó kortikoszteroidokkal (például flutikazon-propionáttal vagy egyéb inhalációs vagy nazális kortikoszteroidokkal) fokozhatja a szisztémás kortikoszteroid hatás kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót.

Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizálódó kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket . monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások. Mérlegelni kell az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A metabolizmustól, például a beklometazon intranazális vagy inhalációs alkalmazása, különösen hosszú távú alkalmazás esetén.

Dexametazon (szisztémásan

Elméleti meggondolások alapján a

A REZOLSTA-val kombinált,

adott)

dexametazon (szisztémásan adott)

szisztémásan adott dexametazont

 

várhatóan csökkenti a darunavir

óvatosan kell alkalmazni.

 

és/vagy a kobicisztát

 

 

plazmakoncentrációját.

 

 

(CYP3A-indukció)

 

ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

 

Boszentán

Elméleti meggondolások alapján a

A REZOLSTA és boszentán

 

boszentán várhatóan csökkenti a

egyidejű alkalmazása nem

 

darunavir és/vagy a kobicisztát

javasolt.

 

plazmakoncentrációját.

 

 

(CYP3A-indukció)

 

 

A REZOLSTA várhatóan növeli a

 

 

boszentán plazmakoncentrációját.

 

 

(CYP3A-gátlás)

 

HEPATITIS C VÍRUSRA (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VÍRUSELLENES SZEREK

NS3-4A inhibitorok

 

 

Elbasvir/grazoprevir

Elméleti megfontolások alapján a

A REZOLSTA és

 

REZOLSTA megnövelheti a

elbasvir/grazoprevir egyidejű

 

grazoprevir expozicióját.

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

(OATP1B és CYP3A-gátlás)

4.3 pont).

Boceprevir

Elméleti meggondolások alapján

A REZOLSTA és a boceprevir

Telaprevir

ezek a vírusellenes szerek

vagy telaprevir egyidejű

 

várhatóan csökkentik a darunavir

alkalmazása nem javasolt.

 

és/vagy a kobicisztát

 

 

plazmakoncentrációját. A

 

 

REZOLSTA csökkentheti ezeknek

 

 

a vírusellenes szereknek a

 

 

plazmakoncentrációit.

 

Szimeprevir

Elméleti megfontolások alapján a

A REZOLSTA és a szimeprevir

 

REZOLSTA várhatóan növeli a

egyidejű alkalmazása nem

 

szimeprevir

javasolt.

 

plazmakoncentrációját. A

 

 

szimeprevir növelheti a darunavir

 

 

és/vagy kobicisztát

 

 

plazmakoncentrációját.

 

HMG-COA-REDUKTÁZ GÁTLÓK

 

 

Atorvasztatin

Elméleti megfontolások alapján a

A HMG-CoA-reduktáz gátlók és

Fluvasztatin

REZOLSTA várhatóan növeli

a REZOLSTA egyidejű

Pitavasztatin

ezeknek HMG-CoA-reduktáz

alkalmazása növelheti a

Pravasztatin

gátlóknak a

lipidcsökkentő szerek

Rozuvasztatin

plazmakoncentrációját.

plazmakoncentrációját, ami

 

(CYP3A gátlás és/vagy transzport)

nemkívánatos eseményekhez,

 

 

például myopathiához vezethet.

 

 

Amikor a HMG-CoA-reduktáz

 

 

gátlók és a REZOLSTA

 

 

alkalmazása kívánatos, a kezelés

 

 

legalacsonyabb dózissal történő

 

 

elkezdése, majd a

 

 

biztonságosság monitorozása

 

 

közben a dózis kívánt klinikai

 

 

hatás eléréséig történő emelése

Lovasztatin

 

javasolt.

Szimvasztatin

 

A REZOLSTA lovasztatinnal

 

 

 

 

vagy szimvasztatinnal történő

 

 

egyidejű alkalmazása ellenjavallt

 

 

(lásd 4.3 pont).

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Cimetidin

Elméleti meggondolások alapján

A REZOLSTA dózismódosítás

Famotidin

mechanisztikus kölcsönhatás nem

nélkül adható együtt H2-receptor

Nizatidin

várható.

antagonistákkal.

Ranitidin

 

 

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

 

 

Ciklosporin

Elméleti megfontolások alapján a

Egyidejű alkalmazáskor az

Szirolimusz

REZOLSTA várhatóan növeli

immunszuppresszív szer terápiás

Takrolimusz

ezeknek az

gyógyszermonitorozását kell

 

immunszuppresszánsoknak a

végezni.

 

plazmakoncentrációját.

 

Everolimusz

(CYP3A-gátlás)

Az everolimusz és a

 

 

 

REZOLSTA egyidejű

 

 

alkalmazása nem javasolt.

INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK

 

Szalmeterol

Elméleti megfontolások alapján a

A szalmeterol és a REZOLSTA

 

REZOLSTA várhatóan növeli a

egyidejű alkalmazása nem

 

szalmeterol

javasolt. A kombináció a

 

plazmakoncentrációját.

szalmeterol mellett a

 

(CYP3A-gátlás)

cardiovascularis nemkívánatos

 

 

események emelkedett

 

 

kockázatát eredményezheti,

 

 

beleértve a QT-megnyúlást, a

 

 

palpitatiót és a sinus tachycardiát

 

 

is.

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK/ÓPIÁTFÜGGŐSÉG KEZELÉSE

Buprenorfin/naloxon

Elméleti meggondolások alapján a

A buprenorfin dózismódosítása

 

REZOLSTA növelheti a

nem feltétlenül szükséges,

 

buprenorfin és/vagy a

amikor REZOLSTA-val

 

norbuprenorfin

egyidejűleg alkalmazzák, de az

 

plazmakoncentrációját.

ópiát-toxicitás tüneteinek gondos

 

 

klinikai monitorozása javasolt.

Metadon

Elméleti megfontolások alapján a

A REZOLSTA-val való egyidejű

 

REZOLSTA növelheti a metadon

alkalmazás elkezdésekor nem

 

plazmakoncentrációját.

várható a metadon dózisának

 

A ritonavirral, mint

módosítása. Klinikai

 

monitorozás javasolt, mivel

 

hatásfokozóval kiegészített

előfordulhat. hogy a fenntartó

 

darunavir mellett a metadon

kezelést bizonyos betegeknél

 

plazmakoncentrációk kisfokú

módosítani kell.

 

csökkenését figyelték meg.

 

 

További részletekért olvassa el a

 

 

darunavir Alkalmazási előírását.

 

Fentanil

Elméleti megfontolások alapján a

A REZOLSTA ezekkel a

Oxikodon

REZOLSTA növelheti a

fájdalomcsillapítókkal történő

Tramadol

fájdalomcsillapító

egyidejű alkalmazásakor klinikai

 

plazmakoncentrációját.

monitorozás javasolt.

 

(CYP2D6- és/vagy

 

 

CYP3A-gátlás)

 

ÖSZTROGÉN-ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK

 

Etinil-ösztradiol

Elméleti meggondolások alapján a

Adagolási ajánlás nem adható a

Noretindron

REZOLSTA megváltoztathatja az

REZOLSTA szájon át szedhető

 

etinil-ösztradiol és/vagy a

fogamzásgátlókkal történő

 

noretindron

alkalmazása esetén. Alternatív

 

plazmakoncentrációját.

fogamzásgátló módszerek

 

(CYP3A-gátlás,

alkalmazása mérlegelendő.

 

UGT/SULT-indukció)

 

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ- (PDE-5-) GÁTLÓK

Az erectilis dysfunctio kezelésére

Elméleti megfontolások alapján a

A PDE-5-inhibitorok erectilis

Szildenafil

REZOLSTA várhatóan növeli

dysfunctio kezelésére történő

Tadalafil

ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a

alkalmazásakor a

Vardenafil

plazmakoncentrációját.

REZOLSTA-val való kombinált

 

(CYP3A-gátlás)

kezelést elővigyázatosan kell

 

 

végezni. Ha a REZOLSTA-val

 

 

egyidejűleg szildenafil,

 

 

vardenafil vagy tadalafil adása

 

 

indikált, ajánlott, hogy a dózis

 

 

nem haladhatja meg

 

 

szildenafilnál az egyszeri

 

 

25 mg-ot 48 óránként, a

 

 

vardenafilnál az egyszeri dózis

 

 

nem haladhatja meg a 2,5 mg-ot

 

 

72 óránként, vagy a tadalafilnál

 

 

az egyszeri dózis nem haladhatja

 

 

meg a 10 mg-ot 72 óránként.

Avanafil

 

Az avanafil és a REZOLSTA

 

 

kombinációja ellenjavallt (lásd

 

 

4.3 pont).

Pulmonalis artériás hypertonia

Elméleti megfontolások alapján a

A pulmonalis artériás hypertonia

kezelése esetén

REZOLSTA várhatóan növeli

kezelésére alkalmazott

Szildenafil

ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a

szildenafil biztonságos és

Tadalafil

plazmakoncentrációját.

hatásos dózisát a

 

(CYP3A-gátlás)

REZOLSTA-val való egyidejű

 

 

alkalmazás esetén nem

 

 

állapították meg. Nagyobb a

 

 

szildenafillal összefüggő

 

 

nemkívánatos események

 

 

lehetősége (beleértve a

 

 

látászavarokat, hypotoniát, tartós

 

 

erectiót és ájulást is). Ezért a

 

 

REZOLSTA és a pulmonalis

 

 

artériás hypertonia kezelésére

 

 

alkalmazott szildenafil egyidejű

 

 

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

 

4.3 pont).

 

 

A REZOLSTA és a pulmonalis

 

 

artériás hypertonia kezelésére

 

 

alkalmazott tadalafil egyidejű

 

 

alkalmazása nem javasolt.

PROTONPUMPA-INHIBITOROK

 

 

Dexlanzoprazol

Elméleti meggondolások alapján

A REZOLSTA és a

Ezomeprazol

mechanisztikus kölcsönhatás nem

protonpumpa-inhibitorok

Lanzoprazol

várható.

dózismódosítás nélkül

Omeprazol

 

kombinálhatók.

Pantoprazol

 

 

Rabeprazol

 

 

SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK

Buszpiron

Elméleti megfontolások alapján a

A REZOLSTA és ezeknek a

Klorazepát

REZOLSTA várhatóan növeli

szedatívumoknak/hypnoticumok

Diazepám

ezeknek a szedatívumoknak /

nak az egyidejű alkalmazásakor

Esztazolám

hypnoticumoknak a

klinikai monitorozás javasolt, és

Flurazepám

plazmakoncentrációját.

a szedatívumok/hypnoticumok

Midazolám (parenterálisan adott)

(CYP3A-gátlás)

alacsonyabb dózisban történő

Zolpidem

 

adagolása mérlegelendő.

 

 

A REZOLSTA és a

 

 

parenterálisan adott midazolám

 

 

egyidejű alkalmazásakor

 

 

elővigyázatosság szükséges.

 

 

Ha a parenterális midazolámot

 

 

REZOLSTA-val adják

 

 

egyidejűleg, azt intenzív

 

 

osztályon vagy hasonló, olyan

 

 

környezetben kell végezni, ahol

 

 

légzésdepresszió és/vagy tartós

 

 

szedáció esetén biztosítható a

 

 

szoros klinikai monitorozás és a

 

 

megfelelő gyógyszeres kezelés.

 

 

A midazolám dózismódosítása

 

 

mérlegelendő, különösen akkor,

 

 

ha több mint egyetlen adag kerül

 

 

beadásra.

Midazolám (per os adott)

 

A szájon át adott midazolám

 

vagy triazolám és a REZOLSTA

Triazolám

 

egyidejű alkalmazása

 

 

kontraindikált (lásd 4.3 pont).

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincsenek terhes nőkön végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok a darunavirral vagy kobicisztáttal. Állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont).

Ezért a REZOLSTA-t a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a darunavir vagy a kobicisztát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkányokon végzett kísérletek igazolták, hogy a darunavir kiválasztódik az anyatejbe, és magas szint mellett (1000 mg/kg/nap) toxicitást eredményez. Az állatokon végzett kísérletek igazolták, hogy a kobicisztát kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél fellépő, a HIV potenciális átvitelére és a mellékhatások lehetőségére való tekintettel, az anyákat arra kell utasítani, hogy semmilyen körülmények között ne szoptassanak, ha REZOLSTA-t kapnak.

Termékenység

A darunavir vagy a kobicisztát fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Állatoknál nem volt a párzásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatás (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek alapján nem várható, hogy a REZOLSTA hatást gyakorolna a párzásra vagy a fertilitásra.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A REZOLSTA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor a kobicisztáttal együtt adott, darunavir

tartalmú rezsimekkel végzett kezelés alatt a betegek egy részénél szédülésről számoltak be, amire gondolni kell, amikor a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit mérlegelik (lásd 4.8 pont).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A REZOLSTA teljes biztonságossági profilja a vagy kobicisztáttal vagy ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirral és a kobicisztáttal végzett klinikai vizsgálatokból, valamint a darunavir/ritonavir forgalomba hozatalát követően nyert, rendelkezésre álló adatokból származik. Sok esetben nem világos, hogy a jelentett mellékhatások a darunavirral, a ritonavirral, a kobicisztáttal, a HIV okozta betegség kezelése során alkalmazott sokféle gyógyszerrel függnek-e össze, vagy az alapbetegség lefolyása eredményezi-e azokat.

Mivel a REZOLSTA darunavirt és kobicisztátot tartalmaz, az egyes összetevőkkel járó mellékhatások megjelenése várható.

A darunavirral/kobicisztáttal végzett fázis III GS-US-216-130 klinikai vizsgálatban (N = 313, korábban még nem kezelt és korábban már kezelt vizsgálati alany) a betegek 66,5%-a észlelt legalább egy mellékhatást. A kezelés átlagos időtartama 58,4 hét volt. A leggyakoribb, jelentett mellékhatás a hasmenés (28%), a hányinger (23%) és a bőrkiütés volt (16%). Súlyos mellékhatások a diabetes mellitus, (gyógyszer) túlérzékenység, immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, bőrkiütés és hányás. Ezen súlyos, gyógyszer okozta mellékhatások mindegyike egy betegnél fordult elő (0,3%), kivéve a bőrkiütést, ami 2 betegnél jelentkezett (0,6%).

A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program során (N = 2613, kezelésben már részesült beteg, akiknél naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir-kezelést kezdtek) a betegek 51,3%-a észlelt legalább egy mellékhatást. A betegek kezelésének átlagos össz időtartama 95,3 hét volt. A klinikai vizsgálatokban és a spontán bejelentésekben jelentett leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, bőrkiütés, fejfájás és hányás. A leggyakoribb súlyos reakciók az akut veseelégtelenség, a myocardialis infarctus, az immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, a thrombocytopenia, az osteonecrosis a hasmenés, a hepatitis és a láz.

A 96 hetes analízis alapján a korábban kezelésben még nem részesült betegeknél a napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavir biztonságossági profilja hasonló volt a naponta kétszer 600/100 mg darunavirt/ritonavirt kapó, előzőleg már kezelt betegeknél észlelthez, kivéve a hányingert, amit gyakrabban figyeltek meg a kezelésben még nem részesült betegeknél. A hányinger intenzitása enyhe volt. A napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavir-kezelést átlagosan 162,5 hétig kapó, korábban retrovírus-ellenes kezelésben nem részesült betegek adatainak 192 hetes elemzésekor nem azonosítottak új biztonságossági tényezőt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori

(≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A darunavir/kobicisztát mellett jelentkező mellékhatások felnőtteknél

MedDRA szervrendszeri kategóriák

Mellékhatás

Gyakorisági kategória

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

gyakori

(gyógyszer) túlérzékenység

nem gyakori

immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

gyakori

anorexia, diabetes mellitus,

 

hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia,

 

hyperlipidaemia

Pszichiátriai kórképek

 

gyakori

szokatlan álmok

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

nagyon gyakori

fejfájás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

nagyon gyakori

hasmenés, hányinger

gyakori

hányás, hasi fájdalom, hasi distensio, dyspepsia,

 

flatulencia, emelkedett pancreas-enzimszintek

nem gyakori

akut pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

gyakori

emelkedett májenzimszintek

nem gyakori

hepatitis*, cytolyticus hepatitis*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

nagyon gyakori

bőrkiütés (beleértve a macularis,

 

maculo-papularis, papularis, erythematosus,

 

viszkető bőrkiütést, generalizált bőrkiütést és

 

allergiás dermatitist)

gyakori

angiooedema, pruritus, urticaria

ritka

eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó,

 

gyógyszer okozta reakciók*, Stevens-Johnson

 

szindróma*

nem ismert

toxicus epidermalis necrolysis*, akut

 

generalizált exanthemás pustulosis*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

gyakori

myalgia

nem gyakori

osteonecrosis*

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

nem gyakori

gynaecomastia*

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

gyakori

fáradtság

nem gyakori

asthenia

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

gyakori

emelkedett kreatininszint a vérben

*Ezeket a gyógyszer okozta mellékhatásokat a darunavirral/kobicisztáttal végzett klinikai vizsgálatokban nem jelentették, de észlelték a darunavir/ritonavir-kezelés mellett és várható darunavir/kobicisztáttal is.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés

A darunavirral/ritonavirral és a darunavirral/kobicisztáttal végzett klinikai vizsgálatokban a bőrkiütés főként enyhe - közepesen súlyos volt, gyakran a kezelés első négy hetében jelentkezett, és az adagolás folytatása mellett elmúlt (lásd 4.4 pont). Egy a naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinált napi egyszeri 800 mg darunavirt értékelő egykaros vizsgálatban a betegek 2,2%-a hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt.

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Musculoskeletalis rendellenességek

Emelkedett CPK aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek a HIV-ellenes proteáz-inhibitorok alkalmazásakor, különösen a NRTI-kel való kombináció esetén.

Osteonecrosis eseteit jelentették, különösen az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, előrehaladott HIV-betegség vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápia (CART) expozíció esetén. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia

(CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór) előfordulását jelentették, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Vérzés haemophiliás betegeknél

Vannak gyakoribb, spontán vérzésekről szóló beszámolók antiretrovirális proteáz-inhibitorokat kapó haemophiliás betegeknél (lásd 4.4 pont).

A számított kreatinin-clearance csökkenése

Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin renalis tubularis szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. A szérum kreatininszintnek a kobicisztát inhibitoros hatása következtében kialakuló növekedése általában nem haladja meg a 0,4 mg/dl-t.

A kobicisztát szérum kreatininszintre gyakorolt hatását egy fázis I vizsgálatban egészséges veseműködésű (eGFR ≥ 80 ml/perc, n = 12) és enyhe - közepes mértékben beszűkült veseműködésű

(eGFR: 50-79 ml/perc, n = 18) vizsgálati alanyoknél értékelték. A számított glomerulus filtrációs rátában a kiindulási értékhez képest bekövetkező, a Cockcroft-Gault módszerrel (eGFRCG) számított, a 150 mg kobicisztát-kezelés megkezdése után 7 napon belül jelentkező változást figyeltek meg az egészséges veseműködésű (-9,9 ± 13,1 ml/perc) és az enyhe - közepes mértékben beszűkült veseműködésű vizsgálati alanyoknál (-11,9 ± 7,0 ml/perc). Ez az eGFRCG-ben bekövetkező csökkenés a kobicisztát abbahagyása után reverzíbilis volt, és a tesztgyógyszerként alkalmazott iohexol-clearance-szel mérve nem befolyásolta az aktuális glomerulus filtrációs rátát.

A fázis III, egykaros vizsgálatban (GS-US-216-130) az eGFRCG csökkenését észlelték a 2. héten, ami a 48. hétig változatlan maradt. A kiindulási értékhez viszonyított eGFRCG-változás -9,6 ml/perc volt a 2. héten, és -9,6 ml/perc volt a 48. héten.

A további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Gyermekek és serdülők

A REZOLSTA biztonságosságát és hatásosságát 3-17 éves gyermekek esetében nem igazolták (lásd 4.4 és 5.3 pont).

További speciális populációk

Hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek

Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a REZOLSTA hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegeknél történő alkalmazása tekintetében. A naponta 600/100 mg darunavir és ritonavir kombinált kezelésben részesülő 1968, korábban kezelésben már részesült beteg közül 236 beteg szenvedett hepatitis B vagy C vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által

kiváltott hepatikus transzaminázszint-emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A REZOLSTA vagy kobicisztáttal kombinált darunavir túladagolásával szerzett humán tapasztalat mennyisége korlátozott. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri, maximálisan 3200 mg darunavir belsőleges oldatot, illetve ritonavirrel kombinálva, legfeljebb 1600 mg darunavir tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket.

A REZOLSTA túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A REZOLSTA túladagolás kezelésének

általános szupportív intézkedésekből, köztük a vitális paraméterek monitorozásából, valamint a beteg klinikai állapotának észleléséből kell állnia. Ha indokolt, a még fel nem szívódott hatóanyag eliminációját hánytatással lehet elérni.

A nem felszívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére orvosi szén adása is alkalmazható. Mivel a darunavir és a kobicisztát fehérjekötődése magas, nem valószínű, hogy a dialysis hasznos a hatóanyag jelentős eltávolításában.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, HIV-fertőzés antivirális kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR14

A REZOLSTA az antiretrovirális gyógyszerek közé tartozó darunavir és a farmakokinetikai hatásfokozó kobicisztát fix dózisú kombinációja.

Hatásmechanizmus

A darunavir a HIV-1 proteáz dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora (KD-érték: 4,5 × 10-12M). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal kivédi az érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését.

A kobicisztát a CYP3A alcsaládba tartozó citokróm P450 mechanizmus-alapú inhibitora. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A szubsztrátok, mint például a darunavir szisztémás expozícióját, ahol a biohasznosulás a CYP3A-dependens metabolizmus miatt korlátozott és a felezési idő lerövidült.

In vitro antivirális aktivitás

A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakon, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjein és az emberi monocytákon/macrophagokon, a EC50 1,2-8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml) medián-érték tartományban. A darunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben < 0,1- 4,3 nM között változó EC50-értékkel. Ezek az EC50 értékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87 μM - > 100 μM tartomány alatt vannak.

A kobicisztátnak nincs HIV-1-elleni, kimutatható vírusellenes aktivitása, és nem antagonizálja a darunavir antiviralis hatását.

Rezisztencia

A vad típusú HIV-1 törzs darunavir-rezisztens vírusainak in vitro szelekciója hosszú időt (> 3 évet) vett igénybe. A kiszelektálódott vírusok a darunavir 400 nM-t meghaladó koncentrációi mellett növekedésre képtelenek voltak. Az ilyen körülmények között kiszelektálódott, és darunavirral szemben csökkent érzékenységet (szélső értékek: 23-50-szeres) mutató vírusok a proteáz génben 2-4 aminosav szubsztitúciót tartalmaztak. A kiválasztott kísérletben az újonnan felbukkanó vírusok darunavirral szembeni csökkent érzékenységét nem magyarázhatják ezeknek a proteáz mutációknak a megjelenése.

A REZOLSTA rezisztencia-profilját a darunavir határozza meg. A kobicisztát a vírusellenes aktivitás hiánya miatt nem okoz semmilyen HIV rezisztencia mutációt. A REZOLSTA rezisztencia-profilját két, a darunavirral/ritonavirral korábban még nem kezelt (ARTEMIS) és korábban kezelésben már részesült (ODIN) betegekkel végzett fázis III vizsgálat, valamint a korábban még nem kezelt és korábban kezelésben már részesült betegekkel végzett GS-US-216-130-vizsgálat 48. heti analízisének adatai támasztják alá.

A kialakuló rezisztens HIV-1-vírus alacsony arányát észlelték a retrovírus-ellenes kezelést korábban nem kapott olyan betegeknél, akiket először kezeltek naponta egyszer REZOLSTA-val vagy 800/100 mg darunavirral/ritonavirral, egyéb retrovírus-ellenes kezeléssel kombinálva, és a korábban retrovírus-ellenes kezelést kapott olyan betegeknél, akiknek nem voltak darunavir rezisztenciával összefüggő mutációik, és REZOLSTA-t vagy 800/100 mg darunavirt/ritonavirt kaptak, egyéb

retrovírus-ellenes kezeléssel kombinálva. Az alábbi táblázat a HIV-1 proteáz mutációk kialakulását és proteáz inhibitorokkal szembeni érzékenység elvesztését mutatja a virológiai sikertelenség esetén, a GS-US-216-130-, az ARTEMIS- és az ODIN-vizsgálat végpontjában.

 

GS-US-216-130a

ARTEMISb

ODINb

 

Korábban még nem

Korábban már kezelt

Korábban még

Korábban már

Korábban már

 

kezelt

darunavir/kobicisztát

nem kezelt

kezelt

kezelt

 

darunavir/kobicisztát

800/150 mg

darunavir/ritonavir

darunavir/ritonavir

darunavir/ritonavir

 

800/150 mg

naponta egyszer

800/100 mg

800/100 mg

600/100 mg

 

naponta egyszer

N = 18

naponta egyszer

naponta egyszer

naponta kétszer

 

N = 295

 

N = 343

N = 294

N = 296

A virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanyok száma és

mutációkc kialakulásához

vezető genotípus adatok a

végpontban, n/N

 

 

 

 

 

Elsődleges

0/43

1/60

0/42

(major)

 

 

 

 

 

proteáz

 

 

 

 

 

inhibitor

 

 

 

 

 

mutációk

 

 

 

 

 

Proteáz

4/43

7/60

4/42

inhibitor

 

 

 

 

 

rezisztenci

 

 

 

 

 

ával

 

 

 

 

 

összefüggő

 

 

 

 

 

mutációk

 

 

 

 

 

A virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanyok száma és a végponton proteáz inhibitor érzékenység vesztést mutató

fenotípus adatok a kiindulási értékhez képestd, n/N

 

 

 

HIV PI

 

 

 

 

 

darunavir

0/39

1/58

0/41

amprenavir

0/39

1/58

0/40

atazanavir

0/39

2/56

0/40

indinavir

0/39

2/57

0/40

lopinavir

0/39

1/58

0/40

szakvinavir

0/39

0/56

0/40

tipranavir

0/39

0/58

0/41

aVirológiai sikertelenség meghatározása, a rezisztencia vizsgálat szerint kiválasztva: soha nem szuppresszált: igazolt HIV-1 RNS < 1 log10 csökkenés a vizsgálat megkezdésétől, és ≥ 50 kópia/ml a 8. héten; igazolva a következő kontrollvizsgálat alkalmával; rebound: HIV-1 RNS

< 50 kópia/ml amit igazolt HIV-1 RNS ≥ 400 kópia/ml vagy igazolt > 1 log10 HIV-1 RNS emelkedés követ a nadir után; az utolsó kontrollvizsgálat idején a kezelés abbahagyásakor a HIV-1 RNS ≥ 400 kópia/ml

bA virológiai sikertelenség a TLOVR (time to loss of virologic response: a virológiai válasz elvesztéséhez eltelt idő) non-VF (non-virologic failure: nem virológiai sikertelenség) cenzúrázott algoritmus alapján (a HIV-1 RNS > 50 kópia/ml)

cIAS-USA (International AIDS Society-USA: Nemzetközi AIDS Társaság Amerikai Egyesült Államok) lista

dA GS-US216-130-vizsgálatban a kiindulási fenotípus nem állt rendelkezésre

Kereszt-rezisztencia

A GS-US-216-130-vizsgálat virológiai sikertelenségei között egyéb HIV proteáz inhibitorokkal való kereszt-rezisztenciát nem észleltek. Az ARTEMIS-re és az ODIN-ra vonatkozó információkért lásd a fenti táblázatot.

Klinikai eredmények

A REZOLSTA antiretrovirális hatását a darunavir összetevő okozza. A kobicisztát, mint a darunavir farmakokinetikai hatásfokozójának aktivitását farmakokinetikai vizsgálatok igazolták. Ezekben a farmakokinetikai vizsgálatokban a 150 mg kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített 800 mg darunavir-expozíció azonos volt, mint amit a 100 mg ritonavir, mint hatásfokozó mellett észleltek. A darunavir, mint a REZOLSTA összetevője, bioekvivalens az önálló hatóanyagokként, naponta egyszer, 150 mg kobicisztáttal kombinációban adott, napi egyszeri 800 mg darunavirral (lásd

5.2 pont).

A napi egyszeri REZOLSTA hatásosságának bizonyítéka a korábban retrovírus-ellenes kezelést még nem kapott és a korábban retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegekkel végzett GS-US-216-130-vizsgálat 48. heti analízisének adatain, valamint két fázis III vizsgálat, a sorrendben korábban retrovírus-ellenes kezelést még nem kapott és a korábban retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegekkel, naponta egyszer 800/100 mg darunavirral/ritonavirral végzett ARTEMIS- és ODIN-vizsgálatokon alapul.

A REZOLSTA-val felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok leírása

A naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal együtt adott napi egyszeri 800 mg darunavir hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott és korábban retrovírus-ellenes kezelést kapott betegeknél

A GS-US-216-130 egykaros, nyílt elrendezésű, fázis III vizsgálat, ami a kobicisztáttal adott darunavir farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékeli 313, HIV-1-fertőzött felnőtt betegnél (295, korábban még nem kezelt és 18, korábban már kezelt). Ezek a betegek naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal kombinált napi egyszeri 800 mg darunavirt kaptak a vizsgálatot végző által kiválasztott, optimalizált háttérkezelés mellett, ami 2 aktív nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorból állt.

Az ebben a vizsgálatban való részvételre alkalmas, HIV-1-fertőzött betegeknél genotípus-szűrés történt, ami nem mutatott darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat és a plazma HIV-1 RNS ≥ 1000 kópia/ml volt. Az alábbi táblázat a GS-US-216-130-vizsgálatból származó hatásossági adatok 48 hetes analízisét mutatja:

GS-US-216-130

 

Korábban még nem

Korábban már kezelt

Minden vizsgálati alany

 

kezelt

darunavir/kobicisztát

darunavir/kobicisztát

 

darunavir/kobicisztát

800/150 mg, naponta

800/150 mg, naponta

Kimenetel a 48. héten

800/150 mg, naponta

egyszer

egyszer

egyszer

+ optimalizált

+ optimalizált

 

 

+ optimalizált

háttérkezelés

háttérkezelés

 

háttérkezelés

N = 18

N = 313

 

N = 295

 

 

HIV-1 RNS < 50 kópia/mla

245 (83,1%)

8 (44,4%)

253 (80,8%)

átlagos HIV-1 RNS log

-3,01

-2,39

-2,97

változás a kiindulási értékhez

 

 

 

képest (log10 kópia/ml)

 

 

 

CD4+ sejtszám átlagos

+174

+102

+170

változása a kiindulási

 

 

 

értékhez képestb

 

 

 

aTLOVR algoritmus szerinti imputáció

bAz utolsó észlelt adat alapján végzett imputáció

A darunavirral/ritonavirral felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok leírása

A naponta egyszer 100 mg ritonavirral együtt adott napi egyszeri 800 mg darunavir hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott betegeknél

A naponta egyszer adott 800/100 mg darunavir/ritonavir hatásosságának bizonyítéka a randomizált, kontrollos, nyílt, fázis III, antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-1 fertőzött betegek körében végzett ARTEMIS-vizsgálat 192. heti adatainak analízisein alapul, összehasonlítva a naponta egyszer adott 800/100 mg darunavir/ritonavir és a napi 800/200 mg lopinavir/ritonavir (napi kétszeri vagy napi egyszeri sémában adva) kombinációval. Mindkét karon napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátból és napi egyszeri 200 mg emtricitabinből álló, fix háttérkezelést alkalmaztak.

Az alábbi táblázat az ARTEMIS-vizsgálatból származó hatásossági adatok 48 hetes és 96 hetes analízisét mutatja:

ARTEMIS

 

 

48. héta

 

 

96. hétb

 

Végpontok

darunavir/

lopinavir/

Kezelések

darunavir/

lopinavir/

Kezelések

 

ritonavir

ritonavir

közti

ritonavir

ritonavir

közti

 

800/100 mg

800/200 mg

különbség

800/100 mg

800/200 mg

különbség (a

 

naponta

naponta

(a

naponta

naponta

különbség

 

egyszer

N = 346

különbség

egyszer

N = 346

95%-os CI-a)

 

N = 343

 

95%-os

N = 343

 

 

 

 

 

CI-a)

 

 

 

HIV-1 RNS

83,7%

78,3%

5,3%

79,0%

70,8%

8,2%

< 50 kópia/mlc

(287)

(271)

(-0,5;

(271)

(245)

(1,7; 14,7)d

Minden beteg

 

 

11,2)d

 

 

 

kiindulási

85,8%

84,5%

1,3%

80,5%

75,2%

5,3%

HIV-RNS

(194/226)

(191/226)

(-5,2; 7,9)d

(182/226)

(170/226)

(-2,3; 13,0)d

< 100 000

 

 

 

 

 

 

mellett

 

 

 

 

 

 

Kiindulási

79,5%

66,7%

12,8%

76,1%

62,5%

13,6%

HIV-RNS

(93/117)

(80/120)

(1,6; 24,1)d

(89/117)

(75/120)

(1,9; 25,3)d

≥ 100 000

 

 

 

 

 

 

mellett

 

 

 

 

 

 

Kiindulási

79,4%

70,3%

9,2%

78,7%

64,9%

13,9%

CD4+

(112/141)

(104/148)

(-0,8;

(111/141)

(96/148)

(3,5; 24,2)d

sejtszám

 

 

19,2)d

 

 

 

< 200 mellett

 

 

 

 

 

 

Kiindulási

86,6%

84,3%

2,3%

79,2%

75,3%

4,0%

CD4+

(175/202)

(167/198)

(-4,6; 9,2)d

(160/202)

(149/198)

(-4,3; 12,2)d

sejtszám

 

 

 

 

 

 

≥ 200 mellett

 

 

 

 

 

 

medián CD4+

+137

+141

 

+171

+188

 

sejtszám

 

 

 

 

 

 

változása a

 

 

 

 

 

 

kiindulási

 

 

 

 

 

 

értékhez képest

 

 

 

 

 

 

(× 106/l)e

 

 

 

 

 

 

aA 48. heti analíziseken alapuló adatok

bA 96. heti analíziseken alapuló adatok

cTLOVR algoritmus szerinti imputáció

dA %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján

eA vizsgálatot be nem fejező beteg hibás adatot jelent: a vizsgálatot idő előtt megszakító betegeknél a változás

0-értékkel került bevitelre

A darunavir/ritonavir kezelésre adott virológiai válasz nem rosszabb voltát (non-inferioritás) - amit a < 50 kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű betegek százalékos arányaként definiáltak - mind a kezelni szándékozott (intent-to-treat), mind a protokoll szerinti (on protocol) populációkban igazolták (előre meghatározott 12%-os, nem inferioritási határon) a 48. heti analízisben. Ezeket az eredményeket megerősítették az ARTEMIS-vizsgálat 96 hetes kezelési adatainak analízisei. Ezek az eredmények fennmaradtak a 192. kezelési hétig az ARTEMIS vizsgálatban.

A naponta egyszer 100 mg ritonavirral együtt adott napi egyszeri 800 mg darunavir hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegeknél

Az ODIN egy fázis III, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, ami a napi egyszeri 800/100 mg darunavirt/ritonavirt hasonlítja össze a napi kétszeri 600/100 mg darunavirral/ritonavirral antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 vírussal fertőzött olyan betegeknél, akiket genotípus rezisztencia vizsgálattal szűrtek, ami nem mutatott darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat (azaz V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), és a szűréskor a HIV-1 RNS > 1000 kópia/ml volt. A hatásossági analízis 48 hetes kezelésen alapul (lásd az alábbi táblázatot). Mindkét karon optimalizált háttérkezelést (OBR) alkalmaztak, ami kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) tartalmazott.

ODIN

 

 

48. hét

 

Végpontok

darunvir/ritonavir

darunvir/ritonavir

Kezelések közti

 

800/100 mg naponta

600/100 mg naponta

különbség

 

egyszer + OBR

kétszer + OBR

(A különbség 95%-os

 

N = 294

N = 296

CI-a)

HIV-1 RNS < 50 kópia/mla

72,1% (212)

70,9% (210)

1,2% (-6,1, 8,5)b

Kiindulási HIV-1 RNS

 

 

 

(kópia/ml) mellett

 

 

 

< 100 000

77,6% (198/255)

73,2% (194/265)

4,4% (-3,0, 11,9)

≥ 100 000

35,9% (14/39)

51,6% (16/31)

-15,7% (-39,2, 7,7)

Kiindulási CD4+ sejtszám

 

 

 

(× 106/l) mellett

 

 

 

≥ 100

75,1% (184/245)

72,5% (187/258)

2,6% (-5,1, 10,3)

< 100

57,1% (28/49)

60,5% (23/38)

-3,4% (-24,5, 17,8)

HIV-1 klád mellett

 

 

 

B típus

70,4% (126/179)

64,3% (128/199)

6,1% (-3,4, 15,6)

AE típus

90,5% (38/42)

91,2% (31/34)

-0,7% (-14,0, 12,6)

C típus

72,7% (32/44)

78,8% (26/33)

-6,1% (-2,6, 13,7)

Egyébc

55,2% (16/29)

83,3% (25/30)

-28,2% (-51,0, -5,3)

Az átlagos CD4+ sejtszám

+108

+112

-5d (-25; 16)

változása a kiindulási

 

 

 

értékhez képest

 

 

 

(× 106/l)e

 

 

 

aTLOVR algoritmus szerinti imputáció

bA %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján

cA1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF és CRF06_CPX kládok

dAz átlagok különbsége

eAz utolsó észlelt adat alapján végzett imputáció

A napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavir-kezelésre adott virológiai választ, amit az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS plazmaszintet elérő betegek százalékában határoztak meg, a 48. héten sem a kezelni szándékozott, sem a protokoll szerinti betegcsoportokban nem találták rosszabbnak (az előre meghatározott 12%-os non-inferioritási határértéken) a napi kétszeri 600/100 mg darunavir/ritonavir-kezeléshez képest.

A REZOLSTA nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek egy vagy több, darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációjuk van, vagy akiknél a HIV-1 RNS ≥ 100 000 kópia/ml, vagy a CD4+ sejtszám < 100 sejt × 106/l (lásd 4.2 és 4.4 pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 kládokkal fertőzött betegekkel kapcsolatban.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a

REZOLSTA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV-1 fertőzés kezelése esetén.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy biohasznosulási vizsgálatban kimutatták, hogy a naponta egyszer adott REZOLSTA és 800/100 mg darunavir/ritonavir esetén dinamikus egyensúlyi állapotban, étkezést követően, egészséges vizsgálati alanyoknál a darunavir-expozíció hasonló volt.

A REZOLSTA és az önálló készítményekként egyidejűleg alkalmazott 800/150 mg darunavir/kobicisztát bioekvivalenciáját étkezést követően és éhomra adva is igazolták egészséges vizsgálati alanyoknál.

Felszívódás

Darunavir

Az egyszeri 600 mg-os adagban, önmagában adott darunavir oralis abszolút biohasznosulása megközelítőleg 37%.

Egészséges önkénteseknél a REZOLSTA szájon át történő alkalmazását követően a darunavir gyorsan felszívódott. A darunavir maximális plazmakoncentrációja kobicisztát jelenlétében rendszerint

3-4,5 órán belül elérésre kerül. Egészséges önkénteseknél a REZOLSTA szájon át történő alkalmazását követően a kobicisztát maximális plazmakoncentrációját az adagolás után 2-5 órával észlelték.

Étellel adva a darunavir relatív expozíciója 1,7-szer magasabb, mint amikor étel nélkül veszik be. Ezért a REZOLSTA tablettát étellel együtt kell bevenni. Az étel típusa nem befolyásolja a REZOLSTA-expozícióját.

Eloszlás

Darunavir

A darunavir megközelítőleg 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez. A darunavir elsősorban a plazma α1-savas glikoproteinhez kötődik.

Intravénás alkalmazást követően az önmagában alkalmazott darunavir eloszlási térfogata 88,1 ± 59,0 l (átlag ± SD) volt, és napi kétszer 100 mg ritonavir jelenlétében 131 ± 49,9 l-re (átlag ± SD) emelkedett.

Kobicisztát

A kobicisztát 97 - 98%-a kötődik a humán plazmafehérjékhez, és az átlagos plazma - vér gyógyszerkoncentráció arány megközelítőleg 2 volt.

Biotranszformáció

Darunavir

Humán máj mikroszómákon végzett in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a darunavir elsődlegesen oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A darunavirt nagymértékben metabolizálja a hepaticus CYP rendszer, és csaknem kizárólag a CYP3A4 izoenzim. A 14C-vel jelzett darunavirral egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az egyszeri 400/100 mg darunavir/ritonavir dózis beadását követően a plazmában mért radioaktivitás döntő része az anyavegyületből származott. A darunavirnak legalább 3 oxidatív metabolitját azonosították emberben. Valamennyi legalább 10-szer kisebb aktivitással rendelkezett a vad típusú HIV ellen, mint a darunavir.

Kobicisztát

A kobicisztát a CYP3A (nagymértékben) és a CYP2D6 (kismértékben) által mediált oxidáció útján metabolizálódik, és nem esik át glükuronidáción. 14C-jelzett kobicisztát szájon át történő alkalmazását követően a plazmában keringő radioaktivitás 99%-a a változatlan formában lévő kobicisztátból származott. A metabolitok alacsony szintjét figyelték meg a vizeletben és a székletben, és ezek nem járulnak hozzá a kobicisztát CYP3A-inhibitoros aktivitásához.

Elimináció

Darunavir

400/100 mg 14C-darunavir/ritonavir dózis beadása után az alkalmazott 14C-darunavir adagnak kb. 79,5%-a a székletből és 13,9%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A változatlan darunavir az alkalmazott dózis megközelítőleg 41,2%-át tette ki a székletben, és 7,7%-át a vizeletben. A darunavir terminális eliminációs felezési ideje ritonavirrel történő együttadás esetén kb. 15 óra volt.

Az önmagában adott darunavir (150 mg) intravénás clearance-e 32,8 l/óra, míg alacsony ritonavir adag jelenlétében 5,9 l/óra.

Kobicisztát

A 14C-jelölt kobicisztát szájon át történő alkalmazását követően az alkalmazott dózis 86%-a volt visszanyerhető a székletből és 8,2%-a a vizeletből. A kobicisztát medián terminális felezési ideje a REZOLSTA alkalmazása után megközelítőleg 3-4 óra.

Speciális populációk

Gyermekek és serdülők

A REZOLSTA farmakokinetikáját gyermekeknél nem vizsgálták.

Idősek Darunavir

Ebben a populációban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise során bebizonyosodott, hogy a darunavir farmakokinetikája nem különbözik számottevően a HIV-fertőzött betegeknél értékelt életkor tartományban (18-75 év) (n = 12,

életkor ≥ 65 év) (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a

65 évesnél idősebb betegeknél.

Kobicisztát

A kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait időseknél (65 éves és idősebb) nem vizsgálták teljes mértékben.

Nem Darunavir

A populációs farmakokinetikai analízis kissé magasabb (16,8%) darunavir-expozíciót mutatott a HIV-fertőzött nőknél, mint férfiaknál. A különbség klinikailag nem jelentős.

Kobicisztát

Nem azonosítottak a nemi hovatartozásból adódó, klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket a kobicisztát esetén.

Beszűkült veseműködés

A REZOLSTA-t beszűkült veseműködésű betegeknél nem vizsgálták.

Darunavir

14C-darunavir/ritonavir-kezeléssel végzett tömegegyensúlyi vizsgálat azt mutatta, hogy a beadott darunavir dózis körülbelül 7,7%-a változatlan formában választódik ki a vizeletbe.

Bár a darunavirt nem vizsgálták károsodott veseműködésű betegeknél, a populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a darunavir farmakokinetikája nem változott számottevően közepes fokú vesekárosodásban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc, n = 20) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Kobicisztát

A kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait értékelő vizsgálatot végeztek nem HIV-1-fertőzött, súlyosan beszűkült veseműködésű vizsgálati alanyokkal (számított kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt). Nem észleltek jelentős, a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó különbséget a súlyosan beszűkült veseműködésű és az egészséges vizsgálati alanyok között, ami konzisztens a kobicisztát alacsony renalis clearance-ével.

Beszűkült májműködés

A REZOLSTA-t beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták.

Darunavir

A darunavirt elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy, a napi kétszeri darunavir/ritonavir

(600/100 mg) kombináció többszöri adagolásával végzett vizsgálatban bebizonyosodott, hogy a darunavir teljes plazmakoncentrációja enyhe (Child-Pugh A stádium, n = 8) és közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium, n = 8) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Ugyanakkor a szabad darunavir-koncentrációk azonban körülbelül 55%-kal (Child-Pugh A stádium), illetve 100%-kal (Child-Pugh B stádium) voltak magasabbak. Ennek az emelkedésnek a klinikai jelentősége nem ismert, ezért a darunavirt/ritonavirt óvatosan kell alkalmazni. A súlyos májkárosodásnak a darunavir farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Kobicisztát

A kobicisztátot elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. A kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait értékelő vizsgálatot végeztek nem HIV-1-fertőzött, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal (Child-Pugh B stádium). Nem észleltek jelentős, a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó különbséget a közepesen súlyos károsodásban szenvedő és az egészséges vizsgálati alanyok között. Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél a REZOLSTA dózisának módosítása nem szükséges. A súlyosan beszűkült májműködésnek (Child-Pugh C stádium) a kobicisztát farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.

Hepatitis B és/vagy hepatitis C társfertőzés

A klinikai vizsgálatokból nem származott elegendő mennyiségű farmakokinetikai adat ahhoz, hogy meghatározzák a hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzésnek a darunavir és a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását (lásd 4.4 és 4.8 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Darunavir

Állatokon toxikológiai vizsgálatokat legfeljebb a klinikai expozíciós szintet elérő, önmagában adott darunavirral egereken, patkányokon és kutyákon, valamint ritonavirral kombinálva patkányokon és kutyákon végeztek.

Az egereken, patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a darunavir-kezelésnek csak korlátozott hatása volt. Rágcsálókon a toxicitás azonosított célszerve a vérképzőrendszer, a véralvadási rendszer, valamint a máj és a pajzsmirigy volt. Változó, de korlátozott mértékű csökkenést észleltek a vörösvértestszámmal összefüggő paraméterekben, az aktivált parciális thromboplastin idő egyidejű emelkedése mellett.

A májban (hepatocyta hypertrophia, vacuolisatio, emelkedett májenzim aktivitás) és a pajzsmirigyben (follicularis hypertrophia) észleltek elváltozásokat. Patkányoknál a darunavir ritonavirral való együttadása az önmagában adott darunavirhoz képest kismértékben fokozta a vörösvértest paraméterekre, a májra és a pajzsmirigyre kifejtett hatást, a hasnyálmirigy-szigetek fibrosisának előfordulási gyakoriságát (csak hím patkányoknál). Kutyán sem jelentős toxicitás, sem toxicitási célszerv nem volt azonosítható az ajánlott terápiás dózis melletti klinikai expozícióval egyenértékű expozíció esetén.

Patkányokon végzett vizsgálatban maternális toxicitás jelenléte esetén a sárgatestek és az implantációk száma csökkent. Egyéb vonatkozásban a legfeljebb napi 1000 mg/kg-os darunavir-kezelés és a klinikailag ajánlott dózis alatti (0,5-szeres AUC) humán expozíciós szint nem befolyásolta sem a párzást, sem a fertilitást. Azonos dózisszintig nem mutatott teratogenitást patkányokon és nyulakon az önmagában adott darunavir, illetve egereken, ritonavirral kombinálva. Az expozíciós szintek alacsonyabbak voltak, mint az, ami az ajánlott klinikai dózissal embernél elérhető. Patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban a darunavir önmagában, illetve ritonavirral együtt adva az utódok testtömeg-növekedésének elválasztás előtti átmeneti csökkenését okozta, és némileg késleltette a szem és fül kinyílását. A darunavir-ritonavir kombináció hatására csökkent a megriadási választ tanúsító kölykök száma a laktáció 15. napján, és csökkent a kölykök túlélése a szoptatási periódus alatt. Ezek a hatások feltehetőleg másodlagosak, amelyek az utódokon a tejjel kiválasztott hatóanyag expozíciójának és/vagy a maternális toxicitásnak tulajdoníthatók. Az elválasztást követő funkciókat nem befolyásolta sem az önmagában, sem a ritonavirrel kombinációban adott darunavir. A darunavirt legfeljebb 23-26 napig kapó fiatal patkányoknál emelkedett mortalitást és néhány állatnál convulsiókat figyeltek meg. Öt és 11 napos kor között a mg/kg-ban kifejezett, hasonló adagok adása után az expozíció a plazmában, májban és agyban lényegesen magasabb volt, mint a felnőtt patkányoknál. Életük 23. napját követően az expozíció a felnőtt patkányokéhoz hasonló volt. Az emelkedett expozíciót, valószínűleg legalább részben, a fiatal állatoknál a gyógyszert metabolizáló enzimek éretlensége okozta. Kezeléssel összefüggő mortalitást fiatal patkányoknál nem figyeltek meg

26 napos korban (egyszeri adagban) adott 1000 mg/kg vagy 23 és 50 napos kor között (ismételten adott) 500 mg/kg darunavir esetén, és az expozíció és a toxicitási profil hasonló volt ahhoz, mint amit a felnőtt patkányoknál megfigyeltek.

Az emberi vér-agy gát és a májenzimek kialakulási sebességének bizonytalansága miatt a REZOLSTA-t 3 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem szabad alkalmazni.

A darunavir karcinogén potenciálját orális tápszondán keresztül egereknek és patkányoknak történő, legfeljebb 104 hetes adagolást követően értékelték. A vizsgálat során 150, 450 és 1000 mg/kg-os napi adagokat adtak egereknek és 50, 150 és 500 mg/kg-os adagokat patkányoknak. Hepatocellularis adenomák és carcinomák gyakoriságának dózisfüggő emelkedését figyelték meg mindkét faj hím és nőstény egyedeinél. Hím patkányoknál pajzsmirigy follicularis sejt adenomákat észleltek. A darunavir adása egereknél vagy patkányoknál nem okozta semmilyen más, jó- vagy rosszindulatú neoplazma előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését. A rágcsálóknál megfigyelt hepatocellularis és pajzsmirigy tumorokat embereknél korlátozott jelentőségűnek tekintik. Darunavir ismételt adagolása patkánynál a hepaticus mikroszómális enzimek indukcióját és a pajzsmirigyhormon csökkent eliminációját okozta, ami a patkányokat predisponálja a pajzsmirigy daganatokra, de az embereket nem. A legnagyobb vizsgált adagokban a darunavir szisztémás expozíciója (az AUC

alapján), amikor ritonavirral együtt adták, az embereknél az ajánlott terápiás adagoknál megfigyelthez képest 0,4-0,7-szeres (egérnél), illetve 0,7-1-szeres (patkánynál) volt.

Veseelváltozásokat figyeltek meg egereknél (nephrosis) és patkányoknál (krónikus progresszív nephropathia) a humán expozíciónak megfelelő vagy az alatti, 2 éves darunavir alkalmazást követően.

A darunavir nem volt mutagén vagy genotoxikus egy in vitro és in vivo vizsgálatsorozatban, beleértve a bakteriális reverz mutációs (Ames), a humán lymphocytákon végzett kromoszóma aberrációs és az egereknél végzett in vivo mikronukleusz tesztet is.

Kobicisztát

A hagyományos – ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az egerekkel és patkányokkal végzett fejlődési toxicitási vizsgálatokban teratogén hatásokat nem észleltek.

Patkányoknál a foetus gerincoszlopának és sternum szegmentumainak ossificatiós eltérései fordultak elő olyan dózisok mellett, amelyek jelentős anyai toxicitást idéztek elő.

Ex vivo nyulakon végzett vizsgálatok és in vivo kutyákon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a kobicisztát a QT-megnyúlását okozó, alacsony potenciállal rendelkezik, és a javasolt, 150 mg-os napi dózis melletti humán expozíciónál legalább 10-szer magasabb átlagos koncentrációban kissé megnyújthatja a PR intervallumot, és csökkentheti a balkamra funkciót.

A kobicisztát patkányokkal végzett, hosszan tartó karcinogenitási vizsgálata az erre a fajra specifikus daganatképző potenciált mutatott, amit embernél nem tekintenek relevánsnak. Az egerekkel végzett hosszan tartó karcinogenitási vizsgálatok semmilyen karcinogén potenciált nem mutattak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Hipromellóz

Kolloid, szilicium-dioxid

Szilkátos mikrokristályos cellulóz

Kroszpovidon

Magnézium-sztearát

Tabletta filmbevonat

Polivinil-alkohol — részben hidrolizált

Makrogol 3350

Titán-dioxid

Talkum

Vörös vas-oxid

Fekete vas-oxid

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év

A tartály felnyitása után 6 hét.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

30 tablettát tartalmazó, polipropilén gyermekbiztonsági-zárral és indukciós forrasztással lezárt nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály.

Kartondobozonként egy tartályt tartalmazó csomagolás.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgium

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/967/001

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. november 19.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája