Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Samsca (tolvaptan) – Alkalmazási előírás - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveSamsca
ATC-kódC03XA01
Hatóanyagtolvaptan
GyártóOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Samsca 15 mg tabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

15 mg tolvaptán tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Megközelítőleg 35 mg laktóz tablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Kék színű, háromszög alakú, enyhén konvex tabletta, egyik oldalán „OTSUKA” és „15” dombornyomással.

4.KILINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Inadekvát antidiuretikus hormon szekréciós szindróma (SIADH) következtében kialakuló hyponatraemiás felnőtt betegek kezelése.

4.2Adagolás és alkalmazás

A szérum nátriumszint és a folyadékstátusz szoros ellenőrzését igénylő dózisbeállítási időszak miatt (lásd 4.4 pont) a Samsca-val végzett kezelést kórházban kell elkezdeni.

Adagolás

A tolvaptánnal végzett kezelést napi egyszeri 15 mg-os dózissal kell elkezdeni. A dózis a tolerálástól függően legfeljebb napi egyszeri 60 mg-os dózisra emelhető, a kívánt szérum nátriumszint eléréséhez. A dózisbeállítás során a betegeknél a szérum nátriumszintet és a folyadékstátuszt ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A szérum nátriumszint nem megfelelő javulása esetén fontolóra kell venni egyéb kezelési lehetőségeket, akár a tolvaptán helyett, akár annak kiegészítéseként. A tolvaptán alkalmazása más lehetőségekkel együttesen fokozhatja a szérum nátriumszint túlzottan gyors korrekciójának kockázatát (lásd 4.4 és 4.5 pont). A megfelelő szérum nátriumszint-emelkedést mutató betegeknél az alapbetegséget és a szérum nátriumszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell, a tolvaptán- kezelés további szükségességének megítélése céljából. Hyponatraemia esetén a kezelés időtartamát az alapbetegség és annak kezelése határozza meg. A tolvaptán-kezelés várhatóan az alapbetegség megfelelő kezeléséig vagy addig tart, amíg a hyponatraemia már nem jelent klinikai problémát.

A Samsca-t nem szabad grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A tolvaptán anuriás betegeknél történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A tolvaptánt nem vizsgálták súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeken. Ebben a populációban a biztonságosság és a hatásosság nem igazolt megfelelő mértékben.

A rendelkezésre álló adatok alapján enyhe vagy középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (Child-Pugh C stádium) nem áll rendelkezésre információ. Ilyen betegeknél az adagolást körültekintően kell végezni, és ellenőrizni kell az elektrolit- és folyadékstátuszt (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B stádium) nem szükséges a dózis módosítása.

Idős populáció

Idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Gyermekek

A tolvaptán biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A Samsca gyermekgyógyászati korosztályban nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Lehetőség szerint reggel kell alkalmazni, függetlenül az étkezésektől. A tablettát szétrágás nélkül, egy pohár vízzel kell bevenni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

Anuria

Volumen depléció

Hypovolaemiás hyponatraemia

Hypernatraemia

A szomjúság érzékelésére képtelen betegek

Terhesség (lásd 4.6 pont)

Szoptatás (lásd 4.6 pont)

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A szérum nátriumszint akut emelésének sürgős szükségessége

A tolvaptánt nem vizsgálták olyan állapotokban, ahol a szérum nátriumszintjének akut emelése sürgősen szükséges. Ilyen betegeknél egyéb kezelési módokat kell fontolóra venni.

Vízhez való hozzáférés

A tolvaptán vízvesztéssel összefüggő mellékhatásokat okozhat, úgymint szomjúság, szájszárazság és dehydratio (lásd 4.8 pont). Ezért a betegeknek hozzá kell férniük vízhez, és képesnek kell lenniük arra, hogy megfelelő mennyiségű vizet igyanak. Ha folyadék-megszorítás alatt álló betegeket tolvaptánnal kezelnek, különös gondossággal kell eljárni annak biztosítása érdekében, hogy a beteg ne váljon túlzott mértékben dehidrálttá.

Dehydratio

A tolvaptánt szedő betegeknél monitorozni kell a volumenstátuszt, mert a tolvaptán-kezelés súlyos dehydratiót okozhat, ami a veseelégtelenség egyik rizikófaktora. Ha nyilvánvalóan dehydratio alakul ki, tegye meg a megfelelő intézkedéseket, így szükség lehet többek között a tolvaptán alkalmazásának abbahagyására vagy az adag csökkentésére és a folyadékbevitel növelésére.

Húgyúti obstrukció

Biztosítani kell a vizeletelvezetést. Részleges húgyúti obstrukcióban szenvedő betegeknél, például a prosztata hypertrophyában vagy vizeletürítési rendellenességben szenvedő betegeknél, növekszik az akut retenció kialakulásának kockázata.

Folyadék- és elektrolit-egyensúly

A folyadék- és elektrolitstátuszt minden betegnél figyelemmel kell kísérni, különösen a vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél. A tolvaptán alkalmazása a szérum nátriumszint túlságosan gyors emelkedését okozhatja (≥ 12 mmol/l 24 óra alatt, kérjük, lásd alább). Ezért a szérum nátriumszint ellenőrzését a kezelés megkezdése után legfeljebb 4-6 órával minden betegnél meg kell kezdeni. Az első 1-2 napban és a tolvaptán dózis stabilizálódásáig a szérum nátrium- és folyadékstátuszt legalább 6 óránként monitorozni kell.

A szérum nátriumszint túlságosan gyors korrekciója

A nagyon alacsony kiindulási szérum nátriumkoncentrációval rendelkező betegeknél nagyobb lehet a szérum nátriumszint túlságosan gyors korrekciójának a kockázata.

A hyponatraemia túlságosan gyors korrekciója (≥ 12 mmol/l-es növekedés 24 óra alatt) ozmotikus demyelinisatiót okozhat, amely dysarthriát, mutismust, dysphagiát, letargiát, affektív elváltozásokat, spasticus quadriparesist, görcsrohamokat, kómát vagy halált eredményez. Ezért a kezelés megkezdését követően a betegeknél a szérum nátriumszintet és a folyadékstátuszt szorosan ellenőrizni kell (lásd fent).

A hyponatraemia túlságosan gyors korrekciója kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében a szérum nátriumszint növekedése nem lehet több mint 10-12 mmol/l 24 óra alatt és

18 mmol/l 48 óra alatt. Ezért a korai kezelési fázisban több óvintézkedési korlátozás van érvényben. Ha a nátrium korrekció az alkalmazás első 6 órájában meghaladja a 6 mmol/l vagy az első 6-12 órában a 8 mmol/l értéket, akkor figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy a szérum nátriumszint korrekciója esetlegesen túl gyors. Ezeknél a betegeknél gyakrabban kell monitorozni a szérum nátriumszintet, és hypotoniás folyadék alkalmazása javasolt. Amennyiben a szérum nátriumszint növekedése 24 órán belül ≥ 12 mmol/l vagy 48 órán belül ≥ 18 mmol/l, a tolvaptán-kezelést fel kell függeszteni vagy le kell állítani, és hypotoniás folyadékot kell alkalmazni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a demyelinisatiós szindrómák kockázata magasabb, például hypoxia, alkoholizmus vagy malnutríció esetén, a nátriumkorrekciót lassabban kell végezni, mint azoknál, akiknél nem állnak fenn kockázati tényezők. Az ilyen betegek ellátása során nagy körültekintéssel kell eljárni.

Azokat a betegeket, akik a hyponatraemia miatt a Samsca-kezelés megkezdése előtt más terápiában részesültek, vagy olyan gyógyszereket kaptak, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációt (lásd 4.5 pont), fokozott óvatossággal kell kezelni. A potenciális additív hatások miatt ezeknél a betegeknél nagyobb a kockázata annak, hogy a kezelés első 1-2 napján a szérum nátriumszint túlságosan gyors korrekciója következik be.

A Samsca egyidejű alkalmazása a hyponatraemia kezelésére alkalmazott olyan más terápiákkal vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációt, a kezelés kezdeti szakaszában vagy a kezelés előtt rendkívül alacsony szérum nátriumkoncentrációjú betegek számára nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Diabetes mellitus

Emelkedett glükóz-koncentrációjú (pl. 300 mg/dl-nél magasabb) diabeteses betegeknél pseudohyponatraemia lehet jelen. Ezt az állapotot a tolvaptánnal végzett kezelés előtt és a kezelés során ki kell zárni. A tolvaptán hyperglycaemiát okozhat (lásd 4.8 pont). Ezért diabetesben szenvedő betegek tolvaptánnal történő kezelésekor körültekintően kell eljárni. Ez különösen érvényes a nem megfelelően beállított II-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetén.

Hepatotoxicitás

Gyógyszer okozta májkárosodást figyeltek meg a különböző potenciális indikációkat (autoszomális domináns policisztás vesebetegség) értékelő klinikai vizsgálatokban, amikor a tolvaptánt hosszabb ideig és az engedélyezett indikációnál nagyobb adagokban alkalmazták (lásd 4.8 pont).

Ezekben a klinikai vizsgálatokban a szérum alanin-aminotranszferáz- (ALT) és a szérum összbilirubinszint klinikailag jelentős emelkedését figyelték meg 3, tolvaptánnal kezelt betegnél (az előbbi esetben a növekedés a normálérték felső határának több mint háromszorosa, a második esetben a normálérték felső határának több mint kétszerese volt). Emellett nagyobb gyakorisággal figyelték meg az ALT jelentős emelkedését a tolvaptánnal kezelt betegeknél [4,4% (42/958)] a placebóhoz

képest [1,0% (5/484)]. A szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST) emelkedését (a normálérték felső határának több mint háromszorosa) figyelték meg a tolvaptánt kapó betegek 3,1%-ánál (30/958) és a placebót kapó betegek 0,8%-ánál (4/484). A májenzim problémák többségét a kezelés első

18 hónapjában figyelték meg. A megnövekedett értékek fokozatosan normalizálódtak a tolvaptán-kezelés abbahagyása után. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a tolvaptán irreverzibilis és potenciálisan halálos májkárosodást okozhat.

Azoknál a tolvaptánt szedő betegeknél, akik májkárosodásra utaló tünetekről (pl. fáradtság, anorexia, a has jobb felső részén jelentkező panaszok, sötét vizelet vagy sárgaság) számolnak be, azonnal májfunkció vizsgálatokat kell végezni. Ha felmerül a májkárosodás gyanúja, akkor a tolvaptán alkalmazását azonnal le kell állítani, meg kell kezdeni a megfelelő kezelést, és ki kell vizsgálni a lehetséges okot. A tolvaptánt csak abban az esetben szabad újra alkalmazni ezeknél a betegeknél, ha a megfigyelt májkárosodás okáról teljes bizonyossággal megállapítható, hogy nincs összefüggésben a tolvaptán-kezeléssel.

Anaphylaxia

A forgalomba hozatal után, nagyon ritka esetben anaphylaxiáról (beleértve az anaphylaxiás sokkot és a generalizált bőrkiütést) számoltak be a Samsca alkalmazása után. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a kezelés alatt. Ha anaphylaxiás reakció vagy más súlyos allergiás reakció jelentkezik, a Samsca alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Laktóz és galaktóz intolerancia

A Samsca segédanyagként laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű alkalmazás más, a hyponatraemia kezelésére alkalmazott terápiákkal és olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációt

A Samsca és más, a hyponatraemia kezelésére alkalmazott terápiák, így a hypertoniás sóoldat, szájon át alkalmazott nátrium készítmények és a szérum nátriumkoncentrációt növelő gyógyszerek egyidejű alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre kontrollos klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. Magas nátriumtartalmú gyógyszerek, így fájdalomcsillapító pezsgőtabletták és bizonyos nátriumtartalmú, dyspepsia-elleni kezelések ugyancsak növelhetik a szérum nátriumkoncentrációt. A Samsca egyidejű alkalmazása más, a hyponatraemia kezelésére alkalmazott terápiákkal és egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációt, fokozhatja a szérum nátriumszint túlságosan gyors korrekciójának kockázatát (lásd 4.4 pont), és ezért nem javasolt a kezelés kezdeti szakaszában, vagy a kezelés előtt rendkívül alacsony szérum nátriumkoncentrációjú betegek számára, akiknél a gyors korrekció ozmotikus demyelinizáció kockázatával járhat (lásd 4.4 pont).

CYP3A4 gátlók

Erős CYP3A4 gátlószerek alkalmazását követően a tolvaptán plazmakoncentrációjának idő- koncentráció görbe alatti területe (AUC) legfeljebb 5,4-szeresre emelkedett. CYP3A4 gátló gyógyszerek (pl. ketokonazol, makrolid antibiotikumok, diltiazem) és tolvaptán egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni (lásd 4.4 pont).

Grépfrútlé és tolvaptán egyidejű alkalmazása a tolvaptán expozíció 1,8-szeres növekedését okozta. A tolvaptánt szedő betegeknek a grépfrútlé fogyasztását kerülniük kell.

CYP3A4 indukáló szerek

CYP3A4 indukáló szerek alkalmazását követően a tolvaptán plazmakoncentrációja legfeljebb 87%-kal csökkent (AUC). CYP3A4 indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, barbiturátok) és tolvaptán egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni.

CYP3A4-szubsztrátok

Egészségesekben a tolvaptán, ami maga is egy CYP3A4-szubsztrát, nem befolyásolta néhány más CYP3A4-szubsztrát (pl. warfarin vagy amiodaron) plazmakoncentrációját. A tolvaptán

1,3-1,5-szeresre emelte a lovastatin plazmaszintjét. Annak ellenére, hogy ez az emelkedés klinikailag nem jelentős, azt jelzi, hogy a tolvaptán potenciálisan képes emelni a CYP3A4-szubsztrát expozíciót.

Diuretikumok

Bár a tolvaptán és a kacsdiuretikumok vagy a tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása úgy tűnik, nem okoz szinergista vagy additív hatást, mindegyik gyógyszercsoport esetében fennáll a súlyos dehydratio lehetősége, ami a veseelégtelenség egyik rizikófaktora. Ha nyilvánvalóan dehydratio vagy veseelégtelenség alakul ki, tegye meg a megfelelő intézkedéseket, így szükség lehet többek között a tolvaptán és/vagy a diuretikumok alkalmazásának abbahagyására vagy az adag csökkentésére, a folyadékbevitel növelésére, a veseelégtelenség vagy dehydratio egyéb lehetséges okainak kivizsgálására és kezelésére.

Digoxin

A 60 mg-os tolvaptán dózis több napig történő napi egyszeri alkalmazásakor emelkedett a digoxin dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációja (az észlelt legmagasabb plazmakoncentráció [Cmax] 1,3-szeres emelkedése és a plazmakoncentráció-idő függvény görbe alatti területének [AUC ] 1,2-szeres emelkedése). Ezért ha digoxint szedő betegeket tolvaptánnal kezelnek, értékelni kell a túlzott digoxin hatást.

Egyidejű alkalmazás vazopresszin analógokkal

Renális vízhajtó hatása mellett a tolvaptán képes gátolni a véralvadási faktorok (pl. von Willebrand faktor) endothelsejtekből történő felszabadulásában résztvevő vaszkuláris V2 vazopresszin receptorokat. Ezért a vazopresszin analógok, így a dezmopresszin hatása csökkenhet azoknál a betegeknél, akik a vérzés megelőzésére vagy csillapítására ilyen analógokat alkalmaznak a tolvaptánnal egyidejűleg.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A tolvaptán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő adat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A Samsca-t a terhesség ideje alatt tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a tolvaptán-kezelés alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a tolvaptán kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Patkányokon végzett vizsgálatok alapján a tolvaptán kiválasztódik az anyatejbe.

Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Samsca a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Két, patkányokon elvégzett fertilitási vizsgálat a szülőgenerációra kifejtett hatásokat mutatott ki (csökkent táplálékfelvételt és testsúlygyarapodást, nyálzást). Mindazonáltal, a tolvaptán nem befolyásolta a hímek szaporodási teljesítményét, és a magzatokra sem volt hatással. Nőstényeknél kóros ösztrusz ciklusokat észleltek mindkét vizsgálatban.

A szaporodásra nőstényeknél kifejtett NOAEL (megfigyelhető nemkívánatos hatást nem okozó szintje) 100 mg/kg/nap volt, ez – mg/m² alapon számítva – a maximális ajánlott humán dózis kb. 16-szorosa.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Samsca nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal, gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor számítani kell arra, hogy esetenként szédülés, gyengeség vagy ájulás léphet fel.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A tolvaptán mellékhatás profilja 3294 tolvaptánnal kezelt beteg klinikai vizsgálati adatbázisán alapul, és megfelel a hatóanyag farmakológiájának. A farmakodinamikailag várható, és leggyakrabban jelentett mellékhatások a szomjúság, a szájszárazság és a pollakisuria, ezek a betegek sorrendben megközelítőleg 18%, 9% és 6%-ánál fordulnak elő.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások gyakorisága a nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - <1/10), nem gyakori (1/1000 - <1/100), ritka (1/10.000 - < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) kategóriák szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer

Gyakoriság

 

 

 

osztály

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Nem ismert

Immunrendszeri

 

 

 

anaphylaxiás

betegségek és

 

 

 

sokk, generalizált

tünetek

 

 

 

bőrkiütés

Anyagcsere- és

 

polydipsia,

 

 

táplálkozási

 

dehydratio,

 

 

betegségek és

 

hyperkalaemia,

 

 

tünetek

 

hyperglykaemia,

 

 

 

 

csökkent étvágy

 

 

Idegrendszeri

 

 

dysgeusia

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Érbetegségek és

 

orthostaticus

 

 

tünetek

 

hypotensio

 

 

Emésztőrendszeri

hányinger

székrekedés,

 

 

betegségek és

 

szájszárazság

 

 

tünetek

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

ecchymosis,

 

 

alatti szövet

 

pruritus

 

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

pollakisuria,

vesekárosodás

 

betegségek és

 

polyuria

 

 

tünetek

 

 

 

 

Általános tünetek,

szomjúság

asthenia, pyrexia

 

 

az alkalmazás

 

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

Laboratóriumi és

 

emelkedett

 

 

egyéb vizsgálatok

 

kreatininszint a

 

 

eredményei

 

vérben

 

 

Szervrendszer

Gyakoriság

 

 

 

osztály

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Nem ismert

Sebészeti és

 

a hyponatraemia

 

 

egyéb orvosi

 

gyors, olykor

 

 

beavatkozások és

 

neurológiai

 

 

eljárások

 

tünetekhez vezető

 

 

 

 

korrekciója

 

 

Egyéb javallatokat vizsgáló klinikai vizsgálatok során a következő mellékhatásokat figyelték meg: Gyakori: emelkedett alanin-aminotranszferáz (lásd 4.4 pont), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (lásd 4.4 pont), hypernatraemia, hypoglycaemia, hyperuricaemia, syncope, szédülés, fejfájás, rossz közérzet, hasmenés, vér jelenléte a vizeletben.

Nem gyakori: emelkedett bilirubin (lásd 4.4 pont), viszkető bőrkiütés.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatok során az 5 napon keresztül alkalmazott legfeljebb 480 mg-os napi egyszeri dózisokat és a legfeljebb 300 mg-os napi többszöri dózisokat jól tolerálták.

A szájon át alkalmazott tolvaptán letális dózisának középértéke (LD50) patkányoknál és kutyáknál >2000 mg/kg. Patkányoknál és kutyáknál 2000 mg/kg-os (maximális alkalmazható dózis) egyszeri szájon át alkalmazott dózisokat követően nem figyeltek meg mortalitást. Egerekben a 2000 mg/kg-os egyszeri szájon át alkalmazott dózis letális volt, az érintett egerekben a toxicitás tünetei közé tartozott a csökkent lokomotor aktivitás, az imbolygó járás, a tremor és a hypothermia.

Jelentős mennyiségű és elhúzódó aquaresis-re (szabad víz kiválasztás) kell számítani. Biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diuretikumok, vazopresszin antagonisták, ATC kód: C03XA01

A tolvaptán egy szelektív vazopresszin V2-receptor antagonista, amely a természetes arginin- vazopresszinnél nagyobb V2-receptor affinitással rendelkezik. Szájon át alkalmazva a 15-60 mg-os tolvaptán dózisok a vizelet-kiválasztás fokozódását okozzák, amely emelkedett aquaresis-t, csökkent vizelet ozmolalitást és emelkedett szérum nátriumkoncentrációt eredményez. A nátrium és a kálium vizelettel történő kiválasztását a tolvaptán nem befolyásolja jelentős mértékben. A tolvaptán metabolitjainak az emberben kialakuló klinikai koncentrációkban nincs jelentős farmakológiai aktivitása.

A 15-120 mg-os tolvaptán dózisok szájon át történő alkalmazása az alkalmazást követő 2 órán belül a vizelet-kiválasztás sebességének jelentős emelkedését okozta. A 24 órás vizelettérfogat emelkedése dózisfüggést mutatott. A 15-60 mg-os egyszeri dózisok szájon át történő alkalmazását követően

24 órával a vizelet-kiválasztás sebessége visszatért a kiindulási értékre. A 0. órától a 12. óráig a dózistól függetlenül átlagosan mintegy 7 liter vizelet választódott ki. Mivel a tolvaptán hatásos

koncentrációja hosszabb ideig áll fenn, jelentősen magasabb tolvaptán dózisok hosszabb ideig tartó választ eredményeznek anélkül, hogy befolyásolnák a kiválasztás mértékét.

Hyponatraemia

Két pivotális, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat során összesen 424, különböző alapbetegségek által okozott (szívelégtelenség, májcirrózis, SIADH vagy más betegség), normovolaemiás vagy hypervolaemiás hyponatraemiában (szérum nátriumszint <135 mEq/l) szenvedő beteget kezeltek 30 napig tolvaptánnal (n=216) vagy placebóval (n=208) 15 mg/napos kezdő dózisban. A dózist a válasz függvényében egy 3 napos dózisbeállítási séma alkalmazásával 30 és

60 mg/napra emelhették. Az átlagos szérum nátriumszint a vizsgálat megkezdésekor 129 mEq/l volt (szélsőértékek: 114-136 mEq/l).

Ezen vizsgálatok elsődleges végpontja a szérum nátriumszint változásának átlagos napi görbe alatti területe (AUC) volt a vizsgálat megkezdésétől a 4. napig, és a vizsgálat megkezdésétől a 30. napig. A tolvaptán mindkét vizsgálat mindkét időszakában hatásosabb volt, mint a placebo (p<0,0001). A hatás minden beteg esetén mind a súlyos (szérum nátriumszint: <130 mEq/l), mind az enyhe (szérum nátriumszint: 130-<135 mEq/l) alcsoportban és minden aetiológiájú betegség alcsoportban (azaz szívelégtelenség, cirrózis, SIADH/egyéb betegség) jelentkezett. A kezelés felfüggesztését követő

7. napra a nátriumértékek a placebóval kezelt betegek nátriumszintjére csökkentek.

A két vizsgálat összevont analízise kimutatta, hogy 3 napos kezelést követően a tolvaptánnal kezelt betegek közül ötször több betegnél következett be a szérum nátrium koncentrációjának normalizálódása, mint a placebóval kezelt betegeknél (49% vs. 11%). Ez a hatás a 30. napra is fennmaradt, amikor a tolvaptánnal kezelt betegek közül még mindig több betegnél volt normális a nátriumkoncentráció, mint a placebóval kezelt betegeknél (60% vs. 27%). Ez a terápiás válasz a betegeknél az alapbetegségtől függetlenül jelentkezett. Az SF-12 egészségi állapotfelmérő kérdőívvel mért, az egészségi állapot mentális pontszámainak önértékeléses eredményei statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást mutattak tolvaptán-kezelés esetén a placebóhoz képest.

A tolvaptán hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatait legfeljebb 106 hétig vizsgálták a pivotális hyponatraemia vizsgálatok egyikét korábban teljesített (bármely kiváltó betegségben szenvedő) betegeken végzett klinikai vizsgálatban. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban összesen 111 betegnél kezdték meg a tolvaptán-kezelést, függetlenül a betegek korábbi randomizációjától. A szérum nátriumszint javulását már az alkalmazást követő első napon megfigyelték, és ez a 106. hétig végzett kezelés alatti értékelések során is fennmaradt. A kezelés leállításakor a szérum nátriumszint a standard ellátás részeként alkalmazott kezelés visszaállítása ellenére megközelítőleg a kiindulási értékre csökkent.

Egyéb betegpopulációkon végzett vizsgálatokból származó klinikai adatok

Az EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan - A tolvaptánnal végzett vazopresszin antagonizmus hatásosságának vizsgálata a szívelégtelenség kimenetelére) vizsgálat egy olyan, hosszú távú kimenetelt értékelő, kettős-vak, kontrollos vizsgálat volt, amelyet súlyosbodó szívelégtelenség, valamint volumen túlterhelés tünetei miatt kórházi ápolásra szorult betegeken végeztek. A hosszú távú kimenetelt értékelő vizsgálat során összesen

2072 beteg 30 mg tolvaptánt, 2061 beteg pedig placebót kapott a standard kezelés mellett. A vizsgálat elsődleges célkitűzése a tolvaptán + standard kezelés és a placebo + standard kezelés hatásának a bármely okból bekövetkező halálozásig eltelt időre, valamint a kardiovaszkuláris mortalitásra vagy a szívelégtelenség miatti kórházi ápolás első alkalommal történő bekövetkezéséig eltelt időre gyakorolt hatásainak összehasonlítása volt. A tolvaptán-kezelésnek nem volt statisztikailag szignifikáns kedvező vagy kedvezőtlen hatása az általános túlélésre, vagy a kardiovaszkuláris mortalitás és szívelégtelenség miatti kórházi ápolás kombinált végpontjára és nem szolgáltatott meggyőző bizonyítékot klinikailag jelentős előnyre.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Samsca vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a dilúciós hyponatraemia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

Szájon át történő alkalmazást követően a tolvaptán gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció az alkalmazás után mintegy 2 órával áll be. A tolvaptán abszolút biohasznosulása megközelítőleg 56%-os. Az ételekkel történő egyidejű alkalmazás a plazmakoncentrációt nem befolyásolja. A

≥300 mg szájon át alkalmazott egyszeri dózisokat követően a plazma csúcskoncentráció tetőzik, amit lehetséges, hogy a felszívódás telítődése okoz. A terminális eliminációs féléletidő megközelítőleg

8 óra, és a tolvaptán dinamikus egyensúlyi koncentrációja az első adag alkalmazását követően beáll. A tolvaptán reverzíbilisen kötődik a plazmafehérjékhez (98%).

Biotranszformáció és elimináció

A tolvaptán a májban jelentős mértékben metabolizálódik. A vizeletben az intakt hatóanyag kevesebb mint 1%-a választódik ki változatlanul. Radioaktívan jelzett tolvaptánnal végzett kísérletek kimutatták, hogy a radioaktivitás 40%-a a vizeletben, 59%-a a székletben volt kimutatható, ahol a radioaktivitás 32%-áért a módosítatlan tolvaptán volt felelős. A tolvaptán csak kis mértékben van jelen a plazmában (3%).

Linearitás

A tolvaptán 15-60 mg közötti dózisokban lineáris farmakokinetikával rendelkezik.

Farmakokinetika speciális populációkban

A tolvaptán kiválasztását az életkor nem befolyásolja jelentősen.

Az enyhe vagy középsúlyos mértékben csökkent májfunkciónak (Child-Pugh A és B stádium) a tolvaptán farmakokinetikájára gyakorolt hatását 87, különböző eredetű májbetegségben szenvedő betegen vizsgálták. Az 5 mg-tól 60 mg-ig terjedő dózisoknál nem tapasztaltak klinikailag jelentős mértékű változást a kiválasztásban. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek esetén nagyon korlátozott információ áll rendelkezésre.

Egy májödemás betegek körében elvégzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban a tolvaptán AUC értéke súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél 3,1-szer, enyhe vagy középsúlyos (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodás esetén pedig 2,3-szer magasabb volt, mint az egészséges alanyoknál.

Szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok során az enyhén (kreatinin-clearance értéke [Ccr] 50-80 ml/min) vagy közepesen (Ccr 20-50 ml/min) beszűkült vesefunkciójú betegeknél mért tolvaptán-koncentráció nem különbözött szignifikáns mértékben a normális vesefunkciójú (Ccr 80-150 ml/min) betegeknél mért tolvaptán-koncentrációtól. A <10 ml/min kreatinin clearance-szel rendelkező betegeken a tolvaptán hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták, ezért ezek nem ismertek.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási vagy karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

1000 mg/kg/nap dózissal (az ajánlott humán dózisnál fellépő expozíció 15-szöröse a görbe alatti terület (AUC) alapján számítva) kezelt nyulakban teratogenitást figyeltek meg. 300 mg/kg/nap dózissal (az ajánlott dózisnál fellépő humán expozíció mintegy 2,5-5,3-szerese a görbe alatti terület (AUC) alapján számítva) kezelt nyulakban nem figyeltek meg teratogén hatást.

Egy patkányokon végzett peri- és posztnatális vizsgálat során az 1000 mg/kg/napos nagy dózisban késleltetett csontosodást és az utódok testsúlyának csökkenését figyelték meg.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Kukoricakeményítő

Hidroxi-propil-cellulóz

Laktóz-monohidrát

Magnézium-sztearát

Mikrokristályos cellulóz

Indigókarmin (E 132) alumínium hordozón

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4Különleges tárolási előírások

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

10 x 1 tabletta PVC/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban.

30 x 1 tabletta PVC/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/539/001-002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. augusztus 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Samsca 30 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

30 mg tolvaptán tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Megközelítőleg 70 mg laktóz tablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Kék színű, kerek, enyhén konvex tabletta, egyik oldalán „OTSUKA” és „30” dombornyomással.

4. KILINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Inadekvát antidiuretikus hormon szekréciós szindróma (SIADH) következtében kialakuló hyponatraemiás felnőtt betegek kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A szérum nátriumszint és a folyadékstátusz szoros ellenőrzését igénylő dózisbeállítási időszak miatt (lásd 4.4 pont) a Samsca-val végzett kezelést kórházban kell elkezdeni.

Adagolás

A tolvaptánnal végzett kezelést napi egyszeri 15 mg-os dózissal kell elkezdeni. A dózis a tolerálástól függően legfeljebb napi egyszeri 60 mg-os dózisra emelhető, a kívánt szérum nátriumszint eléréséhez. A dózisbeállítás során a betegeknél a szérum nátriumszintet és a folyadékstátuszt ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A szérum nátriumszint nem megfelelő javulása esetén fontolóra kell venni egyéb kezelési lehetőségeket, akár a tolvaptán helyett, akár annak kiegészítéseként. A tolvaptán alkalmazása más lehetőségekkel együttesen fokozhatja a szérum nátrium szint túlzottan gyors korrekciójának kockázatát (lásd 4.4 és 4.5 pont). A megfelelő szérum nátriumszint-emelkedést mutató betegeknél az alapbetegséget és a szérum nátriumszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell, a tolvaptán- kezelés további szükségességének megítélése céljából. Hyponatraemia esetén a kezelés időtartamát az alapbetegség és annak kezelése határozza meg. A tolvaptán-kezelés várhatóan az alapbetegség megfelelő kezeléséig vagy addig tart, amíg a hyponatraemia már nem jelent klinikai problémát.

A Samsca-t nem szabad grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A tolvaptán anuriás betegeknél történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A tolvaptánt nem vizsgálták súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeken. Ebben a populációban a biztonságosság és a hatásosság nem igazolt megfelelő mértékben.

A rendelkezésre álló adatok alapján enyhe vagy középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (Child-Pugh C stádium) nem áll rendelkezésre információ. Ilyen betegeknél az adagolást körültekintően kell végezni, és ellenőrizni kell az elektrolit- és folyadékstátuszt (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B stádium) nem szükséges a dózis módosítása.

Idős populáció

Idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Gyermekek

A tolvaptán biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A Samsca gyermekgyógyászati korosztályban nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Lehetőség szerint reggel kell alkalmazni, függetlenül az étkezésektől. A tablettát szétrágás nélkül, egy pohár vízzel kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

Anuria

Volumen depléció

Hypovolaemiás hyponatraemia

Hypernatraemia

A szomjúság érzékelésére képtelen betegek

Terhesség (lásd 4.6 pont)

Szoptatás (lásd 4.6 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A szérum nátriumszint akut emelésének sürgős szükségessége

A tolvaptánt nem vizsgálták olyan állapotokban, ahol a szérum nátriumszintjének akut emelése sürgősen szükséges. Ilyen betegeknél egyéb kezelési módokat kell fontolóra venni.

Vízhez való hozzáférés

A tolvaptán vízvesztéssel összefüggő mellékhatásokat okozhat, úgymint szomjúság, szájszárazság és dehydratio (lásd 4.8 pont). Ezért a betegeknek hozzá kell férniük vízhez, és képesnek kell lenniük arra, hogy megfelelő mennyiségű vizet igyanak. Ha folyadék-megszorítás alatt álló betegeket tolvaptánnal kezelnek, különös gondossággal kell eljárni annak biztosítása érdekében, hogy a beteg ne váljon túlzott mértékben dehidrálttá.

Dehydratio

A tolvaptánt szedő betegeknél monitorozni kell a volumenstátuszt, mert a tolvaptán-kezelés súlyos dehydratiót okozhat, ami a veseelégtelenség egyik rizikófaktora. Ha nyilvánvalóan dehydratio alakul ki, tegye meg a megfelelő intézkedéseket, így szükség lehet többek között a tolvaptán alkalmazásának abbahagyására vagy az adag csökkentésére és a folyadékbevitel növelésére.

Húgyúti obstrukció

Biztosítani kell a vizeletelvezetést. Részleges húgyúti obstrukcióban szenvedő betegeknél, például a prosztata hypertrophyában vagy vizeletürítési rendellenességben szenvedő betegeknél, növekszik az akut retenció kialakulásának kockázata.

Folyadék- és elektrolit-egyensúly

A folyadék- és elektrolitstátuszt minden betegnél figyelemmel kell kísérni, különösen a vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél. A tolvaptán alkalmazása a szérum nátriumszint túlságosan gyors emelkedését okozhatja (≥ 12 mmol/l 24 óra alatt, kérjük, lásd alább). Ezért a szérum nátriumszint ellenőrzését a kezelés megkezdése után legfeljebb 4-6 órával minden betegnél meg kell kezdeni. Az első 1-2 napban és a tolvaptán dózis stabilizálódásáig a szérum nátrium- és folyadékstátuszt legalább 6 óránként monitorozni kell.

A szérum nátriumszint túlságosan gyors korrekciója

A nagyon alacsony kiindulási szérum nátriumkoncentrációval rendelkező betegeknél nagyobb lehet a szérum nátriumszint túlságosan gyors korrekciójának a kockázata.

A hyponatraemia túlságosan gyors korrekciója (≥ 12 mmol/l-es növekedés 24 óra alatt) ozmotikus demyelinisatiót okozhat, amely dysarthriát, mutismust, dysphagiát, letargiát, affektív elváltozásokat, spasticus quadriparesist, görcsrohamokat, kómát vagy halált eredményez. Ezért a kezelés megkezdését követően a betegeknél a szérum nátriumszintet és a folyadékstátuszt szorosan ellenőrizni kell (lásd fent).

A hyponatraemia túlságosan gyors korrekciója kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében a szérum nátriumszint növekedése nem lehet több mint 10-12 mmol/l 24 óra alatt és

18 mmol/l 48 óra alatt. Ezért a korai kezelési fázisban több óvintézkedési korlátozás van érvényben. Ha a nátrium korrekció az alkalmazás első 6 órájában meghaladja a 6 mmol/l vagy az első 6-12 órában a 8 mmol/l értéket, akkor figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy a szérum nátriumszint korrekciója esetlegesen túl gyors. Ezeknél a betegeknél gyakrabban kell monitorozni a szérum nátriumszintet, és hypotoniás folyadék alkalmazása javasolt. Amennyiben a szérum nátriumszint növekedése 24 órán belül ≥ 12 mmol/l vagy 48 órán belül ≥ 18 mmol/l, a tolvaptán-kezelést fel kell függeszteni vagy le kell állítani, és hypotoniás folyadékot kell alkalmazni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a demyelinisatiós szindrómák kockázata magasabb, például hypoxia, alkoholizmus vagy malnutríció esetén, a nátriumkorrekciót lassabban kell végezni, mint azoknál, akiknél nem állnak fenn kockázati tényezők. Az ilyen betegek ellátása során nagy körültekintéssel kell eljárni.

Azokat a betegeket, akik a hyponatraemia miatt a Samsca-kezelés megkezdése előtt más terápiában részesültek, vagy olyan gyógyszereket kaptak, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációt (lásd 4.5 pont), fokozott óvatossággal kell kezelni. A potenciális additív hatások miatt ezeknél a betegeknél nagyobb a kockázata annak, hogy a kezelés első 1-2 napján a szérum nátriumszint túlságosan gyors korrekciója következik be.

A Samsca egyidejű alkalmazása a hyponatraemia kezelésére alkalmazott olyan más terápiákkal vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációt, a kezelés kezdeti szakaszában vagy a kezelés előtt rendkívül alacsony szérum nátriumkoncentrációjú betegek számára nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Diabetes mellitus

Emelkedett glükóz-koncentrációjú (pl. 300 mg/dl-nél magasabb) diabeteses betegeknél pseudohyponatraemia lehet jelen. Ezt az állapotot a tolvaptánnal végzett kezelés előtt és a kezelés során ki kell zárni. A tolvaptán hyperglycaemiát okozhat (lásd 4.8 pont). Ezért diabetesben szenvedő betegek tolvaptánnal történő kezelésekor körültekintően kell eljárni. Ez különösen érvényes a nem megfelelően beállított II-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetén.

Hepatotoxicitás

Gyógyszer okozta májkárosodást figyeltek meg a különböző potenciális indikációkat (autoszomális domináns policisztás vesebetegség) értékelő klinikai vizsgálatokban, amikor a tolvaptánt hosszabb ideig és az engedélyezett indikációnál nagyobb adagokban alkalmazták (lásd 4.8 pont).

Ezekben a klinikai vizsgálatokban a szérum alanin-aminotranszferáz- (ALT) és a szérum összbilirubinszint klinikailag jelentős emelkedését figyelték meg 3, tolvaptánnal kezelt betegnél (az előbbi esetben a növekedés a normálérték felső határának több mint háromszorosa, a második esetben a normálérték felső határának több mint kétszerese volt). Emellett nagyobb gyakorisággal figyelték meg az ALT jelentős emelkedését a tolvaptánnal kezelt betegeknél [4,4% (42/958)] a placebóhoz

képest [1,0% (5/484)]. A szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST) emelkedését (a normálérték felső határának több mint háromszorosa) figyelték meg a tolvaptánt kapó betegek 3,1%-ánál (30/958) és a placebót kapó betegek 0,8%-ánál (4/484). A májenzim problémák többségét a kezelés első

18 hónapjában figyelték meg. A megnövekedett értékek fokozatosan normalizálódtak a tolvaptán-kezelés abbahagyása után. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a tolvaptán irreverzibilis és potenciálisan halálos májkárosodást okozhat.

Azoknál a tolvaptánt szedő betegeknél, akik májkárosodásra utaló tünetekről (pl. fáradtság, anorexia, a has jobb felső részén jelentkező panaszok, sötét vizelet vagy sárgaság) számolnak be, azonnal májfunkció vizsgálatokat kell végezni. Ha felmerül a májkárosodás gyanúja, akkor a tolvaptán alkalmazását azonnal le kell állítani, meg kell kezdeni a megfelelő kezelést, és ki kell vizsgálni a lehetséges okot. A tolvaptánt csak abban az esetben szabad újra alkalmazni ezeknél a betegeknél, ha a megfigyelt májkárosodás okáról teljes bizonyossággal megállapítható, hogy nincs összefüggésben a tolvaptán-kezeléssel.

Anaphylaxia

A forgalomba hozatal után, nagyon ritka esetben anaphylaxiáról (beleértve az anaphylaxiás sokkot és a generalizált bőrkiütést) számoltak be a Samsca alkalmazása után. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a kezelés ideje alatt. Ha anaphylaxiás reakció vagy más súlyos allergiás reakció jelentkezik, a Samsca alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Laktóz és galaktóz intolerancia

A Samsca segédanyagként laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű alkalmazás más, a hyponatraemia kezelésére alkalmazott terápiákkal és olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációt

A Samsca és más, a hyponatraemia kezelésére alkalmazott terápiák, így a hypertoniás sóoldat, szájon át alkalmazott nátrium készítmények és a szérum nátriumkoncentrációt növelő gyógyszerek egyidejű alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre kontrollos klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. Magas nátriumtartalmú gyógyszerek, így fájdalomcsillapító pezsgőtabletták és bizonyos nátriumtartalmú, dyspepsia-elleni kezelések ugyancsak növelhetik a szérum nátriumkoncentrációt. A Samsca egyidejű alkalmazása más, a hyponatraemia kezelésére alkalmazott terápiákkal és egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációt, fokozhatja a szérum nátriumszint túlságosan gyors korrekciójának kockázatát (lásd 4.4 pont), és ezért nem javasolt a kezelés kezdeti szakaszában, vagy a kezelés előtt rendkívül alacsony szérum nátriumkoncentrációjú betegek számára, akiknél a gyors korrekció ozmotikus demyelinizáció kockázatával járhat (lásd 4.4 pont).

CYP3A4 gátlók

Erős CYP3A4 gátlószerek alkalmazását követően a tolvaptán plazmakoncentrációjának idő- koncentráció görbe alatti területe (AUC) legfeljebb 5,4-szeresre emelkedett. CYP3A4 gátló gyógyszerek (pl. ketokonazol, makrolid antibiotikumok, diltiazem) és tolvaptán egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni (lásd 4.4 pont).

Grépfrútlé és tolvaptán egyidejű alkalmazása a tolvaptán expozíció 1,8-szeres növekedését okozta. A tolvaptánt szedő betegeknek a grépfrútlé fogyasztását kerülniük kell.

CYP3A4 indukáló szerek

CYP3A4 indukáló szerek alkalmazását követően a tolvaptán plazmakoncentrációja legfeljebb 87%-kal csökkent (AUC). CYP3A4 indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, barbiturátok) és tolvaptán egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni.

CYP3A4-szubsztrátok

Egészségesekben a tolvaptán, ami maga is egy CYP3A4-szubsztrát, nem befolyásolta néhány más CYP3A4-szubsztrát (pl. warfarin vagy amiodaron) plazmakoncentrációját. A tolvaptán

1,3-1,5-szeresre emelte a lovastatin plazmaszintjét. Annak ellenére, hogy ez az emelkedés klinikailag nem jelentős, azt jelzi, hogy a tolvaptán potenciálisan képes emelni a CYP3A4-szubsztrát expozíciót.

Diuretikumok

Bár a tolvaptán és a kacsdiuretikumok vagy a tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása úgy tűnik, nem okoz szinergista vagy additív hatást, mindegyik gyógyszercsoport esetében fennáll a súlyos dehydratio lehetősége, ami a veseelégtelenség egyik rizikófaktora. Ha nyilvánvalóan dehydratio vagy veseelégtelenség alakul ki, tegye meg a megfelelő intézkedéseket, így szükség lehet többek között a tolvaptán és/vagy a diuretikumok alkalmazásának abbahagyására vagy az adag csökkentésére, a folyadékbevitel növelésére, a veseelégtelenség vagy dehydratio egyéb lehetséges okainak kivizsgálására és kezelésére.

Digoxin

A 60 mg-os tolvaptán dózis több napig történő napi egyszeri alkalmazásakor emelkedett a digoxin dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációja (az észlelt legmagasabb plazmakoncentráció [Cmax] 1,3-szeres emelkedése és a plazmakoncentráció-idő függvény görbe alatti területének [AUC ] 1,2-szeres emelkedése). Ezért ha digoxint szedő betegeket tolvaptánnal kezelnek, értékelni kell a túlzott digoxin hatást.

Egyidejű alkalmazás vazopresszin analógokkal

Renális vízhajtó hatása mellett a tolvaptán képes gátolni a véralvadási faktorok (pl. von Willebrand faktor) endothelsejtekből történő felszabadulásában résztvevő vaszkuláris V2 vazopresszin receptorokat. Ezért a vazopresszin analógok, így a dezmopresszin hatása csökkenhet azoknál a betegeknél, akik a vérzés megelőzésére vagy csillapítására ilyen analógokat alkalmaznak a tolvaptánnal egyidejűleg.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A tolvaptán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő adat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A Samsca-t a terhesség ideje alatt tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a tolvaptán-kezelés alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a tolvaptán kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Patkányokon végzett vizsgálatok alapján a tolvaptán kiválasztódik az anyatejbe.

Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Samsca a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Két, patkányokon elvégzett fertilitási vizsgálat a szülőgenerációra kifejtett hatásokat mutatott ki (csökkent táplálékfelvételt és testsúlygyarapodást, nyálzást). Mindazonáltal, a tolvaptán nem befolyásolta a hímek szaporodási teljesítményét és a magzatokra sem volt hatással. Nőstényeknél kóros ösztrusz ciklusokat észleltek mindkét vizsgálatban.

A szaporodásra nőstényeknél kifejtett NOAEL (megfigyelt nemkívánatos hatást nem okozó szintje) 100 mg/kg/nap volt, ez – mg/m² alapon számítva – a maximális ajánlott humán dózis kb. 16-szorosa.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Samsca nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal, gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor számítani kell arra, hogy esetenként szédülés, gyengeség vagy ájulás léphet fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A tolvaptán mellékhatás profilja 3294 tolvaptánnal kezelt beteg klinikai vizsgálati adatbázisán alapul, és megfelel a hatóanyag farmakológiájának. A farmakodinamikailag várható, és leggyakrabban jelentett mellékhatások a szomjúság, a szájszárazság és a pollakisuria, ezek a betegek sorrendben megközelítőleg 18%, 9% és 6%-ánál fordulnak elő.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások gyakorisága a nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - <1/10), nem gyakori (1/1000 - <1/100), ritka (1/10.000 - < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) kategóriák szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer

Gyakoriság

 

 

 

osztály

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Nem ismert

Immunrendszeri

 

 

 

anaphylaxiás

betegségek és

 

 

 

sokk, generalizált

tünetek

 

 

 

bőrkiütés

Anyagcsere- és

 

polydipsia,

 

 

táplálkozási

 

dehydratio,

 

 

betegségek és

 

hyperkalaemia,

 

 

tünetek

 

hyperglykaemia,

 

 

 

 

csökkent étvágy

 

 

Idegrendszeri

 

 

dysgeusia

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Érbetegségek és

 

orthostaticus

 

 

tünetek

 

hypotensio

 

 

Emésztőrendszeri

hányinger

székrekedés,

 

 

betegségek és

 

szájszárazság

 

 

tünetek

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

ecchymosis,

 

 

alatti szövet

 

pruritus

 

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

pollakisuria,

vesekárosodás

 

betegségek és

 

polyuria

 

 

tünetek

 

 

 

 

Általános tünetek,

szomjúság

asthenia, pyrexia

 

 

az alkalmazás

 

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

Laboratóriumi és

 

emelkedett

 

 

egyéb vizsgálatok

 

kreatininszint a

 

 

eredményei

 

vérben

 

 

Szervrendszer

Gyakoriság

 

 

 

osztály

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Nem ismert

Sebészeti és

 

a hyponatraemia

 

 

egyéb orvosi

 

gyors, olykor

 

 

beavatkozások és

 

neurológiai

 

 

eljárások

 

tünetekhez vezető

 

 

 

 

korrekciója

 

 

Egyéb javallatokat vizsgáló klinikai vizsgálatok során a következő mellékhatásokat figyelték meg: Gyakori: emelkedett alanin-aminotranszferáz (lásd 4.4 pont), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (lásd 4.4 pont), hypernatraemia, hypoglycaemia, hyperuricaemia, syncope, szédülés, fejfájás, rossz közérzet, hasmenés, vér jelenléte a vizeletben.

Nem gyakori: emelkedett bilirubin (lásd 4.4 pont), viszkető bőrkiütés.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatok során az 5 napon keresztül alkalmazott legfeljebb 480 mg-os napi egyszeri dózisokat és a legfeljebb 300 mg-os napi többszöri dózisokat jól tolerálták.

A szájon át alkalmazott tolvaptán letális dózisának középértéke (LD50) patkányoknál és kutyáknál >2000 mg/kg. Patkányoknál és kutyáknál 2000 mg/kg-os (maximális alkalmazható dózis) egyszeri szájon át alkalmazott dózisokat követően nem figyeltek meg mortalitást. Egerekben a 2000 mg/kg-os egyszeri szájon át alkalmazott dózis letális volt, az érintett egerekben a toxicitás tünetei közé tartozott a csökkent lokomotor aktivitás, az imbolygó járás, a tremor és a hypothermia.

Jelentős mennyiségű és elhúzódó aquaresis-re (szabad víz kiválasztás) kell számítani. Biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diuretikumok, vazopresszin antagonisták, ATC kód: C03XA01

A tolvaptán egy szelektív vazopresszin V2-receptor antagonista, amely a természetes arginin- vazopresszinnél nagyobb V2-receptor affinitással rendelkezik. Szájon át alkalmazva a 15-60 mg-os tolvaptán dózisok a vizelet-kiválasztás fokozódását okozzák, amely emelkedett aquaresis-t, csökkent vizelet ozmolalitást és emelkedett szérum nátriumkoncentrációt eredményez. A nátrium és a kálium vizelettel történő kiválasztását a tolvaptán nem befolyásolja jelentős mértékben. A tolvaptán metabolitjainak az emberben kialakuló klinikai koncentrációkban nincs jelentős farmakológiai aktivitása.

A 15-120 mg-os tolvaptán dózisok szájon át történő alkalmazása az alkalmazást követő 2 órán belül a vizelet-kiválasztás sebességének jelentős emelkedését okozta. A 24 órás vizelettérfogat emelkedése dózisfüggést mutatott. A 15-60 mg-os egyszeri dózisok szájon át történő alkalmazását követően

24 órával a vizelet-kiválasztás sebessége visszatért a kiindulási értékre. A 0. órától a 12. óráig a dózistól függetlenül átlagosan mintegy 7 liter vizelet választódott ki. Mivel a tolvaptán hatásos

koncentrációja hosszabb ideig áll fenn, jelentősen magasabb tolvaptán dózisok hosszabb ideig tartó választ eredményeznek anélkül, hogy befolyásolnák a kiválasztás mértékét.

Hyponatraemia

Két pivotális, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat során összesen 424, különböző alapbetegségek által okozott (szívelégtelenség, májcirrózis, SIADH vagy más betegség), normovolaemiás vagy hypervolaemiás hyponatraemiában (szérum nátriumszint <135 mEq/l) szenvedő beteget kezeltek 30 napig tolvaptánnal (n=216) vagy placebóval (n=208) 15 mg/napos kezdő dózisban. A dózist a válasz függvényében egy 3 napos dózisbeállítási séma alkalmazásával 30 és

60 mg/napra emelhették. Az átlagos szérum nátriumszint a vizsgálat megkezdésekor 129 mEq/l volt (szélsőértékek: 114-136 mEq/l).

Ezen vizsgálatok elsődleges végpontja a szérum nátriumszint változásának átlagos napi görbe alatti területe (AUC) volt a vizsgálat megkezdésétől a 4. napig, és a vizsgálat megkezdésétől a 30. napig. A tolvaptán mindkét vizsgálat mindkét időszakában hatásosabb volt, mint a placebo (p<0,0001). A hatás minden beteg esetén mind a súlyos (szérum nátriumszint: <130 mEq/l), mind az enyhe (szérum nátriumszint: 130-<135 mEq/l) alcsoportban és minden aetiológiájú betegség alcsoportban (azaz szívelégtelenség, cirrózis, SIADH/egyéb betegség) jelentkezett. A kezelés felfüggesztését követő

7. napra a nátriumértékek a placebóval kezelt betegek nátriumszintjére csökkentek.

A két vizsgálat összevont analízise kimutatta, hogy 3 napos kezelést követően a tolvaptánnal kezelt betegek közül ötször több betegnél következett be a szérum nátrium koncentrációjának normalizálódása, mint a placebóval kezelt betegeknél (49% vs. 11%). Ez a hatás a 30. napra is fennmaradt, amikor a tolvaptánnal kezelt betegek közül még mindig több betegnél volt normális a nátriumkoncentráció, mint a placebóval kezelt betegeknél (60% vs. 27%). Ez a terápiás válasz a betegeknél az alapbetegségtől függetlenül jelentkezett. Az SF-12 egészségi állapotfelmérő kérdőívvel mért, az egészségi állapot mentális pontszámainak önértékeléses eredményei statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást mutattak tolvaptán-kezelés esetén a placebóhoz képest.

A tolvaptán hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatait legfeljebb 106 hétig vizsgálták a pivotális hyponatraemia vizsgálatok egyikét korábban teljesített (bármely kiváltó betegségben szenvedő) betegeken végzett klinikai vizsgálatban. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban összesen 111 betegnél kezdték meg a tolvaptán-kezelést, függetlenül a betegek korábbi randomizációjától. A szérum nátriumszint javulását már az alkalmazást követő első napon megfigyelték, és ez a 106. hétig végzett kezelés alatti értékelések során is fennmaradt. A kezelés leállításakor a szérum nátriumszint a standard ellátás részeként alkalmazott kezelés visszaállítása ellenére megközelítőleg a kiindulási értékre csökkent.

Egyéb betegpopulációkon végzett vizsgálatokból származó klinikai adatok

Az EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan - A tolvaptánnal végzett vazopresszin antagonizmus hatásosságának vizsgálata a szívelégtelenség kimenetelére) vizsgálat egy olyan, hosszú távú kimenetelt értékelő, kettős-vak, kontrollos vizsgálat volt, amelyet súlyosbodó szívelégtelenség, valamint volumen túlterhelés tünetei miatt kórházi ápolásra szorult betegeken végeztek. A hosszú távú kimenetelt értékelő vizsgálat során összesen

2072 beteg 30 mg tolvaptánt, 2061 beteg pedig placebót kapott a standard kezelés mellett. A vizsgálat elsődleges célkitűzése a tolvaptán + standard kezelés és a placebo + standard kezelés hatásának a bármely okból bekövetkező halálozásig eltelt időre, valamint a kardiovaszkuláris mortalitásra vagy a szívelégtelenség miatti kórházi ápolás első alkalommal történő bekövetkezéséig eltelt időre gyakorolt hatásainak összehasonlítása volt. A tolvaptán-kezelésnek nem volt statisztikailag szignifikáns kedvező vagy kedvezőtlen hatása az általános túlélésre, vagy a kardiovaszkuláris mortalitás és szívelégtelenség miatti kórházi ápolás kombinált végpontjára és nem szolgáltatott meggyőző bizonyítékot klinikailag jelentős előnyre.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Samsca vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a dilúciós hyponatraemia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

Szájon át történő alkalmazást követően a tolvaptán gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció az alkalmazás után mintegy 2 órával áll be. A tolvaptán abszolút biohasznosulása megközelítőleg 56%-os. Az ételekkel történő egyidejű alkalmazás a plazmakoncentrációt nem befolyásolja. A

≥300 mg szájon át alkalmazott egyszeri dózisokat követően a plazma csúcskoncentráció tetőzik, amit lehetséges, hogy a felszívódás telítődése okoz. A terminális eliminációs féléletidő megközelítőleg

8 óra, és a tolvaptán dinamikus egyensúlyi koncentrációja az első adag alkalmazását követően beáll. A tolvaptán reverzíbilisen kötődik a plazmafehérjékhez (98%).

Biotranszformáció és elimináció

A tolvaptán a májban jelentős mértékben metabolizálódik. A vizeletben az intakt hatóanyag kevesebb mint 1%-a választódik ki változatlanul. Radioaktívan jelzett tolvaptánnal végzett kísérletek kimutatták, hogy a radioaktivitás 40%-a a vizeletben, 59%-a a székletben volt kimutatható, ahol a radioaktivitás 32%-áért a módosítatlan tolvaptán volt felelős. A tolvaptán csak kis mértékben van jelen a plazmában (3%).

Linearitás

A tolvaptán 15-60 mg közötti dózisokban lineáris farmakokinetikával rendelkezik.

Farmakokinetika speciális populációkban

A tolvaptán kiválasztását az életkor nem befolyásolja jelentősen.

Az enyhe vagy középsúlyos mértékben csökkent májfunkciónak (Child-Pugh A és B stádium) a tolvaptán farmakokinetikájára gyakorolt hatását 87, különböző eredetű májbetegségben szenvedő betegen vizsgálták. Az 5 mg-tól 60 mg-ig terjedő dózisoknál nem tapasztaltak klinikailag jelentős mértékű változást a kiválasztásban. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek esetén nagyon korlátozott információ áll rendelkezésre.

Egy májödemás betegek körében elvégzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban a tolvaptán AUC értéke súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél 3,1-szer, enyhe vagy középsúlyos (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodás esetén pedig 2,3-szer magasabb volt, mint az egészséges alanyoknál

Szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok során az enyhén (kreatinin-clearance értéke [Ccr] 50-80 ml/min) vagy közepesen (Ccr 20-50 ml/min) beszűkült vesefunkciójú betegeknél mért tolvaptán-koncentráció nem különbözött szignifikáns mértékben a normális vesefunkciójú (Ccr 80-150 ml/min) betegeknél mért tolvaptán-koncentrációtól. A <10 ml/min kreatinin clearance-szel rendelkező betegeken a tolvaptán hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták, ezért ezek nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási vagy karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

1000 mg/kg/nap dózissal (az ajánlott humán dózisnál fellépő expozíció 15-szöröse a görbe alatti terület (AUC) alapján számítva) kezelt nyulakban teratogenitást figyeltek meg. 300 mg/kg/nap dózissal (az ajánlott dózisnál fellépő humán expozíció mintegy 2,5-5,3-szerese a görbe alatti terület (AUC) alapján számítva) kezelt nyulakban nem figyeltek meg teratogén hatást.

Egy patkányokon végzett peri- és posztnatális vizsgálat során az 1000 mg/kg/napos nagy dózisban késleltetett csontosodást és az utódok testsúlyának csökkenését figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kukoricakeményítő

Hidroxi-propil-cellulóz

Laktóz-monohidrát

Magnézium-sztearát

Mikrokristályos cellulóz

Indigókarmin (E 132) alumínium hordozón

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 x 1 tabletta PVC/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban.

30 x 1 tabletta PVC/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/539/001-002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. augusztus 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája