Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Siklos (hydroxycarbamide) – Alkalmazási előírás - L01XX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveSiklos
ATC-kódL01XX05
Hatóanyaghydroxycarbamide
GyártóAddmedica

1.A GYÓGYSZER NEVE

Siklos 100 mg filmtabletta.

Siklos 1000 mg filmtabletta.

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Siklos 100 mg filmtabletta

100 mg hidroxi-karbamid filmtablettánként.

Siklos 1000 mg filmtabletta

1000 mg hidroxi-karbamid filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Siklos 100 mg filmtabletta

Törtfehér, kerek filmtabletta, egyik oldalán dombornyomásos „100” jelöléssel ellátva.

Siklos 1000 mg filmtabletta

Törtfehér, kapszula alakú, filmbevonatú tabletta, három rovátkával mindkét oldalon. A tabletta négy egyforma részre osztható.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Siklos a kiújuló, fájdalmas érelzáródásos krízisek, köztük az akut mellkasi szindróma megelőzésére javallott , tünetekkel járó sarlósejtes szindrómában szenvedő felnőtteknél, serdülőknél és 2 éves kornál idősebb gyermekek esetében (lásd 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A Siklos tabletta alkalmazását a sarlósejtes vérszegénység kezelésében jártas orvos kezdheti meg.

Adagolás

Felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek

Az adagolást a beteg testtömege alapján kell meghatározni.

A hidroxi-karbamid kezdő adagja 15 mg testtömeg-kilogrammonként, a szokásos adagja pedig naponta 15 – 30 mg testtömeg-kilogrammonként.

Mindaddig, amíg a beteg klinikailag, illetve haematológiailag reagál a kezelésre (pl. növekszik a haemoglobin F (HbF), az átlagos vörösvértest-térfogat (MCV) vagy a neutrofilszám), a Siklos adagját szinten kell tartani.

Ha a beteg nem reagál (a rohamok visszatérnek, vagy nem csökken a gyakoriságuk), akkor a napi adag 2,5 – 5 mg/testtömeg-kilogramm/nap lépcsőket alkalmazva emelhető a legmegfelelőbb dózis használatával.

Kivételes körülmények között maximum 35 mg/testtömeg-kilogramm adható naponta, szoros haematológiai ellenőrzés mellett (lásd 4.4 pont).

Ha a beteg a maximális adag hidroxi-karbamid (napi 35 mg/testtömeg-kilogramm) három-hat havi alkalmazása után sem reagál, akkor mérlegelni kell a Siklos alkalmazásának végleges leállítását.

Ha a vérsejtszámok a toxikus tartományban vannak, akkor a Siklos alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a normál vérsejtszám helyre nem áll. A haematológiai javulás általában két héten belül jelentkezik. A kezelés alacsonyabb adaggal újra megkezdhető. A Siklos adagja szoros haematológiai ellenőrzés alatt újra megemelhető. A haematológiai toxicitást okozó adagot kettőnél több alkalommal nem szabad kipróbálni.

A toxikus tartomány az alábbi vérvizsgálati eredményekkel jellemezhető:

Neutrofilek

< 2000/mm3

Vérlemezkék

< 80

000/mm3

Haemoglobin

< 4,5 g/dl

Reticulocyták

< 80

000/mm3, ha a haemoglobin-koncentráció < 9 g/dl

A hidroxi-karbamid sarlósejtes szindrómában szenvedő betegek körében történő hosszú távú, folyamatos alkalmazására vonatkozóan gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatban is vannak adatok, gyermekek és serdülők esetén 12 éves, felnőtteknél több mint 13 éves követéssel. Jelenleg nem ismert, hogy a betegeket milyen hosszú ideig kell Siklosszal kezelni. A kezelés időtartamának meghatározása a kezelőorvos felelőssége, és ehhez az adott beteg klinikai és haematológiai eredményeit kell alapul venni.

Különleges betegcsoportok

2 évesnél fiatalabb gyermekek

Mivel a hidroxi-karbamid 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatos hosszú távú adatok ritkák, nincsen kidolgozott adagolási rend, és ezért ebben a betegcsoportban a hidroxi-karbamid alkalmazása nem javallott.

Vesekárosodás

Mivel a hatóanyag főként a vesén keresztül ürül ki a szervezetből, vesekárosodás esetén a Siklos adagjának csökkentésére lehet szükség. Azon betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance ≤60 ml/perc, a Siklos kezdő adagját 50%-kal kell csökkenteni. Ezeknél a betegeknél a vérparaméterek szoros ellenőrzése javallott. A Siklost tilos súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek adni (kreatinin - clearance <30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, melyek alátámasztják, hogy májkárosodás esetén az adag specifikus módosítása szükséges. Ezen betegeknél a vérparaméterek szoros ellenőrzése javallott . Biztonságossági okokból a Siklos alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Siklos 100 mg filmtabletta

Az egyedileg előírt adagolásnak megfelelően a tablettát naponta egyszer kell bevenni, lehetőleg reggel, reggeli előtt, egy pohár vízzel vagy nagyon kis mennyiségű étellel.

Siklos 1000 mg filmtabletta

Az egyedileg előírt adagolásnak megfelelően a tablettát vagy a fél, illetve negyed tablettát naponta egyszer kell bevenni, lehetőleg reggel, reggeli előtt, egy pohár vízzel vagy nagyon kis mennyiségű

étellel.

A tabletta lenyelésére képtelen betegek esetében a tablettát közvetlenül a bevétel előtt fel lehet oldani egy kávéskanálnyi vízben. A lehetséges keserű íz egy csepp szörp vagy étel hozzáadásával elfedhető.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium).

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc).

A csontvelő-depressziót jelző toxikus tartományok a 4.2 pontban találhatók.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Siklos kezelés szoros klinikai ellenőrzést igényel. A beteg haematológiai státuszát, valamint vese- és májfunkcióját meg kell határozni a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. A Siklos kezelés ideje alatt a vérképet kéthetente ellenőrizni kell a kezelés kezdetekor (azaz az első két hónapban), és ha a hidroxi-karbamid napi adagja eléri a 35 mg/testtömeg-kilogrammot. Azokat a betegeket, akiknek az állapota stabil alacsonyabb adag mellett, kéthavonta kell ellenőrizni.

A Siklos kezelést meg kell szakítani, ha a csontvelőfunkció jelentősen romlik. A haematológiai toxicitás első és leggyakoribb megnyilvánulása általában a neutropenia. A thrombocytopenia és a vérszegénység kevésbé gyakori, és ritkán jelentkeznek megelőző neutropenia nélkül. A csontvelő- depresszió a kezelés megszakítását követően általában gyorsan helyre áll. A Siklos terápia ezután alacsonyabb adaggal újrakezdhető (lásd 4.2 pont).

A Siklos óvatosan kell alkalmazni enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén (lásd 4.2 pont).

Mivel az enyhe vagy a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok, a Siklost óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Lábszárfekélyes betegeknél a Siklost óvatosan kell alkalmazni. A lábszárfekély a sarlósejtes szindróma egyik gyakori szövődménye, de hidroxi-karbamiddal kezelt betegeknél is beszámoltak róla. Hidroxi-karbamiddal kezelt myeloproliferatív rendellenességben szenvedő betegeknél cutan vasculitises toxicitások, például vasculitises fekélyek és gangréna fordultak elő. A beszámolók alapján a vasculitises toxicitások leggyakrabban olyan betegeknél alakultak ki, akiknek kórtörténetében interferon-terápia szerepelt, vagy éppen ilyen kezelésben részesültek. A myeloproliferatív betegségben szenvedő betegeknél megfigyelt cutan vasculitises fekélyek potenciálisan súlyos klinikai következményei miatt a hidroxi-karbamid kezelést meg kell szakítani, és/vagy az adagot csökkenteni kell, ha cutan vasculitises fekély alakul ki. A fekélyeket ritkán leukocytoclastos vasculitis okozza.

A kezelt gyerekek és serdülők növekedésének folyamatos követése javallott .

A hidroxi-karbamid macrocytosist okoz, amely elfedheti az esetlegesen kialakuló folsav- és B12-hiányt. Fólsav profilaktikus alkalmazása javallott .

A hidroxi-karbamid számos vizsgálati rendszerben egyértelműen genotoxikusnak bizonyult. A hidroxi-karbamid feltehetőleg több fajnál is daganatkeltő hatású. Myeloproliferatív rendellenességek miatt hosszú távú hidroxi-karbamid kezelésben részesülő betegeknél másodlagos leukémia kialakulásáról számoltak be. Nem ismert, hogy ez a leukemogén hatás valóban a hidroxi-karbamid következménye, vagy a beteg alapbetegségével függ össze. Hosszú távú hidroxi-karbamid kezelést kapó betegek körében bőrrák előfordulásáról is beszámoltak.

A betegeknek és/vagy szülőknek, illetve a betegért hivatalosan felelős személynek képesnek kell lennie arra, hogy kövesse a gyógyszer adagolására, valamint a beteg megfigyelésére és ellátására vonatkozó utasításokat.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A hidroxi-karbamiddal nem végeztek célzott kölcsönhatás-vizsgálatokat.

Potenciálisan halálos kimenetelű pancreatitis, hepatotoxicitás és súlyos perifériás neuropathia kialakulásáról számoltak be olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik egyidejűleg hidroxi-karbamidot és antiretrovirális gyógyszerkészítményeket – különösen, ha didanozint + sztavudint – kaptak. Az egyidejűleg hidroxi-karbamiddal és didanozinnal, sztavudinnal és indinavirrel kezelt betegeknél a CD4-sejtszám csökkenésének középértéke kb. 100/mm3 volt.

A hidroxi-karbamid és más myelosuppressiv szerek vagy besugárzás egyidejű alkalmazása fokozza a csontvelő-depresszió, a gastrointestinalis problémák és a mucositis előfordulását. A sugárterápia által okozott erythemát a hidroxi-karbamid súlyosbíthatja.

A hidroxi-karbamid és élő vírust tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása elősegítheti a vakcinában lévő vírus szaporodását és/vagy felerősítheti a vakcinában lévő vírus okozta mellékhatásokat, mert a normál védekező mechanizmusokat a hidroxi-karbamid kezelés legyengítheti. Hidroxi-karbamid kezelés alatt álló beteg élővírus-vakcinával történő oltása súlyos fertőzéseket eredményezhet. A beteg vakcinára adott antitestválasza általában gyengülhet. A Siklos kezelés és az élővírus-vakcinával történő immunizálás csak abban az esetben végezhető egyidejűleg, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a lehetséges kockázatokat.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Hidroxi-karbamidot szedő fogamzóképes nők esetében javasolni kell, hogy kerüljék a teherbe esést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha teherbe esnek.

Megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazása kifejezetten ajánlott fogamzóképes nők esetében.

Azoknak a hidroxi-karbamidot kapó férfi- és nőbetegeknek, akik gyermeket szeretnének, ha lehetséges, a teherbe esés előtt 3-6 hónappal abba kell hagyniuk a kezelést. Egyedi esetenként kell

értékelni a kockázatokat és előnyöket, mérlegelve a hidroxi-karbamid terápiának a vértranszfúziós programra való átálláshoz viszonyított kockázatát

Terhesség

Emberben, 123, hidroxi-karbamiddal kezelt felnőtt betegből álló csoporttal elvégzett retrospektív analízisben, a jelentett 23 terhességből 15 esetben a hidroxi-karbamiddal kezelt nő, illetve 3, hidroxi-karbamiddal kezelt férfi partnere lett terhes. A többségnél (61%) a terhesség és a szülés normál lefolyású volt. A többi figyelemmel kísért esetben a terhességet önként vagy orvosi javaslatra megszakították. A rendelkezésre álló, korlátozott számú adat nem utal a terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatásra.

Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A hidroxi-karbamidot kapó betegeket fel kell világosítani arról, hogy elméletileg fennáll a magzatkárosodás veszélye.

A rendelkezésre álló korlátozott információk alapján terhes nőbetegek vagy hidroxi-karbamiddal kezelt férfibetegek terhes partnereinek hidroxi-karbamid-expozíciója esetén megfontolandó a betegek megfelelő klinikai, biológiai és ultrahangos kontrollvizsgálatok segítségével történő gondos követése.

Szoptatás

A hidroxi-karbamid kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a csecsemőkben a hatóanyag súlyos mellékhatásokat okozhat, a Siklos szedése idején a szoptatást szüneteltetni kell.

Termékenység

Férfiaknál a kezelés befolyásolhatja a termékenységet. Nagyon gyakran reverzibilis oligo- vagy azoospermiát észleltek emberben, bár ezek a rendellenességek az alapbetegséggel kapcsolatban is jelentkezhetnek. Hím patkányoknál csökkent termékenységet észleltek (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Siklos kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek el kell mondani, hogy ha a Siklos szedése idején szédülést éreznek, akkor ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A hidroxi-karbamid biztonságosságát visszamenőleg vizsgálták 13 éven át követett 123 felnőttből álló és akár 12 éven át követett 352, 2 évnél idősebb gyermekből és serdülőből álló csoportok segítségével.

A leggyakoribb mellékhatás a csontvelő-depresszió volt, illetve annak leggyakoribb megnyilvánulása, a neutropenia. A csontvelő-depresszió a hidroxi-karbamid dózislimitáló toxikus hatása. A tolerálható maximális adag alatt maradva átmeneti myelotoxicitás a betegeknek kevesebb, mint 10%-ánál fordul elő, míg több mint 50%-ánál fordul elő reverzíbilis csontvelő-depresszió. E mellékhatások a hidroxi-karbamid farmakológiai hatása alapján várhatók. E hatások az adag fokozatos beállításával csökkenthetők (lásd 4.2 pont).

A sarlósejtes szindrómás betegekkel szerzett klinikai tapasztaltok nem igazolták, hogy a hidroxi-karbamid károsan befolyásolja a máj- és a veseműködést.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások az alábbi táblázatban kerültek összefoglalásra, szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint csoportosítva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (> 1/100 < 1/10), nem gyakori (> 1/1000 - < 1/100), ritka (> 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra:

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem ismert:

Parvovírus B19 fertőzés

Jóindulatú, rosszindulatú és ismeretlen eredetű daganatok

Nem ismert:

Leukaemia és idős betegeknél bőrrák

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori:

Csontvelő-depresszió1 és neutropenia (<2,0 x 109/l), reticulocytopenia

 

(<80 x 109/l), macrocytosis2

Gyakori:

Thrombocytopenia (<80 x 109/l), anaemia (haemoglobin <4,5 g/dl)3

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori:

Fejfájás

Nem gyakori:

Szédülés

Érbetegségek és tünetek:

 

Nem ismert:

Vérzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Nem gyakori:

Hányinger

Nem ismert:

Gastrointestinalis zavarok, hányás, gastrointestinalis fekély, súlyos

 

hypomagnesaemia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Ritka:

Májenzim-szintek emelkedése

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori

Bőrreakciók (például a száj-, a köröm- vagy a bőr elszíneződése) és

 

szájnyálkahártya-gyulladás.

Nem gyakori:

Kiütés, melanonychia, alopecia

Ritka:

Lábszárfekély

Nem ismert:

Bőrszárazság

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori:

Oligospermia, azoospermia4

Nem ismert:

Amenorrhoea

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépői reakciók

Nem ismert:

Láz

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Nem ismert

Hízás5

1A haematológiai javulás a hidroxi-karbamid elhagyását követően rendszerint két héten belül bekövetkezik.

2A hidroxi-karbamid okozta macrocytosis nem B12-vitamin- vagy folsavfüggő.

3Főként Parvovírus fertőzés vagy lépeltávolítás miatt.

4Az oligospermia és azoospermia általában reverzíbilisek, de családtervezéskor figyelembe kell venni (lásd 5.3 pont). Ezek a rendellenességek az alapbetegséggel kapcsolatban is jelentkezhetnek.

5Az általános állapot javulásának hatása lehet.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A terápiás adag többszörösének megfelelő hidroxi-karbamid dózissal kezelt betegek körében akut mucocutan toxicitásról számoltak be. A következő tünetekről számoltak be: nyomásérzékenység, livid erythema, tenyér- és talpödéma, melyet a kezek és a lábak hámlása követ, a bőr súlyos, generalizált hyperpigmentatiója, illetve stomatitis.

A sarlósejtes szindrómás betegeknél egyedülálló esetekben előforduló hidroxi-karbamid túladagolás esetén neutropeniáról számoltak be (a napi javallott maximális adag, 35 mg/testtömeg-kilogramm 1,43-szorosának, illetve 8,57-szorosának megfelelő adagok esetén). A túladagolást követően néhány héten át ajánlatos a vérképet ellenőrizni, mert a neutrophilszám helyreállása késleltetett lehet.

A túladagolás kezelése: gyomormosás, amit tüneti terápia és a csontvelőműködés ellenőrzése követ.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC-kód: L01XX05.

Hatásmechanizmus

A hidroxi-karbamid specifikus hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. A hidroxi-karbamid egyik hatásmódja az, hogy emeli a magzati haemoglobin (HbF) koncentrációt a sarlósejtes betegeknél. A HbF akadályozza a HbS polimerizációját, és ezáltal gátolja a vörösvértest sarló alakúvá válását.

Valamennyi klinikai vizsgálatban a hidroxi-karbamid alkalmazását követően jelentősen emelkedett a HbF értéke a kiindulási értékhez képest.

Nemrégiben összefüggést találtak a hidroxi-karbamid és a nitrogén-monoxid termelődése között, amely arra enged következtetni, hogy a nitrogén-monoxid stimulálja a ciklikus guanozin-monofoszfát

(cGMP) termelődését, amely aktivál egy protein kinázt, és fokozza a HbF termelődését. A hidroxi-karbamid egyéb, ismert farmakológiai hatásai, amelyek szerepet játszhatnak a sarlósejtes szindrómában kifejtett kedvező hatásában, a következők: a neutrophilszám csökkentése, az erythrocyták víztartalmának növelése, a sarló alakú sejtek deformálhatóságának fokozása, a vörösvértestek endotheliumhoz történő adhéziójának módosítása.

Emellett a hidroxi-karbamid azonnali gátló hatást gyakorol a DNS-szintézisre, mivel ribonukleotid-reduktáz inhibitorként hat, de anélkül, hogy befolyásolná a ribonukleinsav-, illetve a fehérjeszintézist.

Farmakodinámiás hatások

Amellett, hogy a krízisek gyakoriságának csökkenése és HbF-szint emelkedése közötti összefüggés nem volt következetes, a hidroxi-karbamid sejtszámcsökkentő hatása, különösen a neutrophilszám csökkentése volt az a tényező, amely a leginkább összefüggött a krízisgyakoriság csökkenésével.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Sarlósejtes szindróma esetén elvégzett majdnem minden klinikai vizsgálatban a hidroxi-karbamid 66-80%-kal csökkentette az érelzáródásos epizódok gyakoriságát gyermekeknél és felnőtteknél. A kezelt csoportokban ugyanilyen csökkenés volt megfigyelhető a kórházi beutalások száma és a kórházi tartózkodás ideje tekintetében. Az akut mellkasi szindróma éves előfordulási gyakorisága számos vizsgálat szerint ugyancsak 25-33%-kal csökkent hidroxi-karbamid kezelés mellett. Az akut mellkasi szindróma a sarlósejtes szindróma egyik gyakori, életveszélyes szövődménye, melynek jellemző tünetei a mellkasi fájdalom, a láz vagy a dyspnoe, illetve a röntgenfelvételen látható, nemrégiben kialakult beszűrődés.

Tartós klinikai előny mutatkozott azoknál a betegeknél, akik max. 8 éven át kapták a hidroxi-karbamid kezelést.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

20 mg/kg hidroxi-karbamid szájon át történő alkalmazás után gyorsan felszívódik; maximális plazmakoncentrációja kb. 30 mg/l, amely sarlósejtes szindrómás gyermekeknél 0,75 óra, felnőtteknél

1,2 óra után alakul ki. Az adag bevételét követő maximálisan 24 órában a teljes expozíció gyermekeknél és a serdülőkorúaknál 124 mg*h/l, felnőtt betegeknél 135 mg*h/l. Sarlósejtes

szindrómától eltérő egyéb indikációkban meghatározva a hidroxi-karbamid orális biohasznosulása majdnem teljes.

Eloszlás

a hidroxi-karbamid gyorsan megoszlik az emberi szervezetben, bejut a cerebrospinalis folyadékba, megjelenik a peritoneális folyadékban és az ascitesben, illetve koncentrálódik a leukocytákban és az erythrocytákban. A hidroxi-karbamid becsült megoszlási térfogata közelíti a szervezet teljes víztartalmát. A biohasznosulásra korrigált megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban sarlósejtes szindrómás betegeknél 0,57 l/kg (gyermekeknél kb. 72 l, felnőtteknél pedig kb. 90 l). A hidroxi-karbamid fehérjekötődése ismeretlen.

Biotranszformáció

a biotranszformációs útvonalakat, illetve a metabolitokat még nem térképezték fel teljesen. A hidroxi-karbamid egyik metabolitja a karbamid.

In vitro a humán máj mikroszomák citokróm P450 enzimrendszere nem metabolizálja a 30, a 100 és a 300 µM hidroxi-karbamidot. 10-300 µM közötti koncentrációban a hidroxi-karbamid in vitro nem stimulálja a rekombináns humán P-glikoprotein (PGP) ATPáz aktivitását, ami azt jelzi, hogy a hidroxi-karbamid nem PGP-szubsztrát. Ezért nem várható kölcsönhatás olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén, melyek a citokróm P450 enzimrendszer, illetve a P-glikoprotein szubsztrátjai.

Elimináció

egy sarlósejtes szindrómás felnőtt betegeken ismételt dózisokkal elvégzett vizsgálatban, egyensúlyi

állapotban a hidroxi-karbamidnak kb. 60%-át mutatták ki a vizeletben. Felnőttekben a biohasznosulással korrigált teljes-clearance 9,89 l/h (0,16 l/h/kg) volt, amelyből 5,64 l/h a renális- és 4,25 l/h pedig a nem renális clearance. Gyermekeknél a megfelelő teljes-clearance 7,25 l/h (0,2 l/h/kg) volt, amelyből 2,91 l/h a renális-clearance, 4,34 l/h pedig a nem renális clearence.

Sarlósejtes szindrómás felnőtteknél a hidroxi-karbamid vizelettel történő átlagos kumulatív exkréciója a beadott adag 62%-a volt a beadást követő 8. óránál, így magasabb volt, mint rákos betegeknél (35-40%). Sarlósejtes szindrómás betegeknél a hidroxi-karbamid eliminációs felezési ideje körülbelül 6-7 óra volt, ami hosszabb, mint amit más indikációk esetén jelentettek.

Időskor, nem, rassz

Nem állnak rendelkezésre adatok a kor (kivéve a gyermekkorú betegeket), nem, illetve rassz szerinti farmakokinetikai eltérésekről.

Gyermekek és serdülők

Sarlósejtes szindrómás gyermekek és felnőttek esetén a hidroxi-karbamid görbe alatti terület alapján számított szisztémás expozíciója egyensúlyi állapotban hasonló volt. A maximális plazmakoncentráció

és a testtömegre vonatkoztatott látszólagos megoszlási térfogat a két korcsoportban jól összevethető volt. A maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő és a vizelettel ürülő adag százalékos aránya gyermekeknél magasabb volt a felnőttekhez viszonyítva. Gyermekkorú betegeknél a felezési idő valamivel hosszabb volt, és a testtömegre vonatkoztatott teljes-clearance kissé magasabb volt, mint felnőtteknél (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Mivel a vese a szervezetből való kiürülés fő útvonala, ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében meg kell fontolni a Siklos adagjának csökkentését. Egy nyílt, egyszeri adagos, sarlósejtes szindrómás felnőtteken (Yan JH et al, 2005) elvégzett vizsgálatban a veseműködésnek a hidroxi-karbamid farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték. Normál veseműködésű (kreatinin- clearance CrCl >80 ml/perc), valamint enyhe (CrCl 60-80 ml/perc), közepes (CrCl 30-60 ml/perc), illetve súlyos (<30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek kaptak hidroxi-karbamidot egyszeri 15 mg/testtömeg-kilogramm adagban, 200 mg-os, 300 mg-os vagy 400 mg-os kapszulák formájában. Azon betegek esetében, akiknek CrCl-értéke 60 ml/perc alatt volt, illetve akik végstádiumú vesebetegségben szenvedtek, a hidroxi-karbamid átlagos expozíciója kb. 64%-kal magasabb volt, mint a normál veseműködésű betegeknél.

Egy további vizsgálatban, a CrCl <60 ml/perc értékű betegeknél a görbe alatti terület kb. 51%-kal volt nagyobb, mint a CrCl ≥60 ml/perc értékű betegeknél, ami arra enged következtetni, hogy

CrCl <60 ml/perc érték esetén a hidroxi-karbamid adagjának 50%-os csökkentésére lehet szükség. A haemodialysis 33%-kal csökkentette a hidroxi-karbamid expozíciót (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A fenti betegeknél a vérparaméterek szoros ellenőrzése javallott .

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, melyek alátámasztják, hogy májkárosodásban szenvedő betegek esetén az adagot specifikusan módosítani kell, de biztonságossági okokból a Siklos alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.3 pont). Májkárosodás esetén a vérparaméterek szoros ellenőrzése javallott .

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A preklinikai toxicitási vizsgálatokban a leggyakrabban észlelt hatás a csontvelő-depresszió, a lymphoid atrophia és a vékony-, ill. a vastagbél hámjának degeneratív elváltozásai voltak. Egyes fajokban cardiovascularis hatásokat és haematológiai elváltozásokat figyeltek meg. Emellett patkányokban hereatrophia és csökkent spermatogenesis fordult elő, míg kutyákban a spermaképződés reverzíbilis leállását észlelték.

A hidroxi-karbamid számos vizsgálati rendszerben egyértelműen genotoxikusnak bizonyult.

A hidroxi-karbamid karcinogén potenciálját értékelő hagyományos, hosszú távú vizsgálatokat nem végeztek. A hidroxi_karbamid azonban feltehetőleg több fajnál is daganatkeltő hatású.

A hidroxi-karbamid átjut a placentán, és erős teratogén, ill. embryotoxicus hatásokat mutatott a humán terápiás dózisban és az alatt sokféle állatkísérletes modellben. Teratogén hatásának jellemző megnyilvánulásai: részlegesen elcsontosodott koponyacsontok, a szemüregek hiánya, hydrocephalia, sternum bipartiata, hiányzó lumbalis csigolyák. Embryotoxicus hatásának jellemző megnyilvánulásai: csökkent magzati életképesség, csökkent alomnagyság és fejlődésben való visszamaradás.

Hím patkányoknak adott 60 mg/testtömeg-kilogramm/nap hidroxi-karbamid (az emberi felhasználásra javallott maximális napi adagnak körülbelül a kétszerese) hereatrophiát, a spermatogenesis csökkenését, illetve a nőstények megtermékenyítésének jelentős csökkenését okozta.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Nátrium-sztearil-fumarát

Szilikátos mikrokristályos cellulóz

Bázisos butil-metakrilát kopolimer

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Siklos 1000 mg filmtabletta

A használat során

A megmaradt, széttört tablettákat vissza kell helyezni a tartályba, és három hónapon belül fel kell használni.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Nedvszívó egységgel ellátott gyermekbiztos záras polipropilén kupakos, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály.

Siklos 100 mg filmtabletta

Kiszerelés: 60, 90 vagy 120 db tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Siklos 1000 mg filmtabletta

Kiszerelés: 30 db tabletta.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Siklos körültekintéssel kezelendő gyógyszer. A Siklost nem szedő személyeknek, különösen a terhes nőknek kerülni kell a hidroxi-karbamiddal való érintkezést.

Bárkinek, aki a Siklosszal érintkezésbe kerül, a tablettával való érintkezés előtt és után kezet kell mosnia.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Siklos 1000 mg filmtabletta

Ha az előírt adagolás betartása érdekében a tablettát felezni vagy negyedelni kell, akkor azt az élelmiszerektől távol kell elvégezni. A tablettáról esetleg lemorzsolódott port egy eldobható nedves törlőkendővel fel kell törölni, és azt ki kell dobni.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA:

Addmedica

101 rue Saint Lazare

75009 Paris

Franciaország

Telefon: +33 1 72 69 01 86 Fax: +33 1 73 72 94 13

E-mail: contact@addmedica.com

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)

Siklos 100 mg filmtabletta

EU/1/07/397/002

EU/1/07/397/003

EU/1/07/397/004

Siklos 1000 mg filmtabletta

EU/1/07/397/001

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA:

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007/06/29

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján: http://www.ema.europa.eu olvasható.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája