Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sirturo (bedaquiline fumarate) – Alkalmazási előírás - J04A

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveSirturo
ATC-kódJ04A
Hatóanyagbedaquiline fumarate
GyártóJanssen-Cilag International N.V.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

SIRTURO 100 mg tabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg bedakvilinnek megfelelő bedakvilin-fumarát tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 145 mg laktóz tablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Nem bevont, fehér vagy majdnem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 11 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „207” felett „T”, a másik oldalán „100” mélynyomással.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A SIRTURO a pulmonalis, multidrug-rezisztens tuberculosis (MDR-TB) egy megfelelő kombinációs rezsime részeként történő alkalmazásra javallott felnőtt betegeknél, amikor egy hatásos terápiás rezsim rezisztencia vagy tolerabilitási okok miatt egyébként nem állítható össze. Lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.

4.2Adagolás és alkalmazás

A SIRTURO-kezelést a több gyógyszerrel szemben rezisztens Mycobacterium tuberculosis fertőzés kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

A SIRTURO-t legalább 3 olyan gyógyszerrel kombinálva kell alkalmazni, amelyekre a beteg izolátuma in vitro bizonyítottan érzékeny. A SIRTURO-kezelés befejezését követően a kezelési rendben alkalmazott további gyógyszerek alkalmazását folytatni kell. Amennyiben in vitro vizsgálati eredmények nem állnak rendelkezésre, a SIRTURO-kezelés megkezdhető legalább 4 egyéb olyan gyógyszerrel kombináltan, amelyekre a beteg izolátuma valószínűleg érzékeny. Kérjük, a specifikus adagolási ajánlásokért olvassa el a SIRTURO-val kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási előírását.

A SIRTURO-t ellenőrzött gyógyszerbevételi programban (directly observed therapy; DOT) ajánlott alkalmazni.

Adagolás

Az ajánlott adag:

1-2. héten: 400 mg (4 darab 100 mg-os tabletta) naponta egyszer

3-24. héten: 200 mg (2 darab 100 mg-os tabletta) hetente háromszor (az adagok között legalább 48 órával).

A SIRTURO-kezelés teljes időtartama 24 hét. A hosszabb kezelési időtartammal kapcsolatos adatok nagyon korlátozottak. Azoknál az extenzív gyógyszer-rezisztenciával bíró betegeknél, akiknél a SIRTURO-t a kuratív kezelés eléréséhez 24 hétnél is hosszabb ideig szükségesnek tartják, a hosszabb ideig tartó kezelés minden esetben egyedi értékelést követően és szoros biztonságossági felügyelet mellett fontolható meg (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Kihagyott adagok

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a SIRTURO-t az orvos előírását pontosan követve szedje, és a teljes kezelési ciklust fejezze be.

Amennyiben a kezelés első két hetében kimarad egy adag, a beteg ne pótolja a kihagyott dózist, hanem folytassa a szokásos adagolási rendet.

Amennyiben a kezelés harmadik hetétől kimarad egy adag, amint lehet, a beteg vegye be a kihagyott 200 mg-os adagot, és folytassa a hetente háromszori adagolási rendet.

Idős populáció (≥ 65 éves kor)

Korlátozott mennyiségű klinikai adat (n = 2) áll rendelkezésre a SIRTURO idős betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan.

Beszűkült májműködés

Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél a SIRTURO dózisának módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél a SIRTURO-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). A SIRTURO-t súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták, és ebben a populációban nem javasolt.

Beszűkült veseműködés

Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A súlyosan beszűkült veseműködésű (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy a haemodialysist vagy peritoneális dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a SIRTURO-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A SIRTURO biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A SIRTURO-t szájon át, étellel együtt kell bevenni, mivel az étellel együtt történő alkalmazás a biohasznosulást megközelítőleg kétszeresére növeli (lásd 5.2 pont). A SIRTURO-t vízzel, egészben kell lenyelni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nincsenek a C208 és C209 klinikai vizsgálatokból származó, 24 hétnél hosszabb SIRTURO-kezeléssel kapcsolatos adatok (lásd 5.1 pont).

Nincsenek a SIRTURO alábbiak kezelése során történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok:

extra-pulmonalis tuberculosis (pl. központi idegrendszer, csont),

a Mycobacterium tuberculosis-tól eltérő mycobacterium fajok által okozott fertőzések,

látens Mycobacterium tuberculosis fertőzés.

Nincsenek a SIRTURO-nak a gyógyszerérzékeny Mycobacterium tuberculosis kezelésére alkalmazott kombinációs rezsimek részeként történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok

Mortalitás

A 120 hetes C208 vizsgálatban, ahol a SIRTURO-t 24 héten át egy háttérterápiával kombináltan alkalmazták, a SIRTURO kezelési csoportban több haláleset fordult elő, mint a placebocsoportban (lásd 4.8 pont). Nincs magyarázat a halálesetek egyenlőtlenségére. Nem találtak a SIRTURO-kezeléssel való oki összefüggésre utaló bizonyítékot. A C209 vizsgálatban előfordult halálesetekkel kapcsolatos további információkért lásd a 4.8 pontot.

Cardiovascularis biztonságosság

A bedakvilin megnyújtja a QTc-távolságot. A bedakvilin-kezelés elkezdése előtt és a kezelés elkezdése után legalább havonta elektrokardiogramot kell készíteni. A kezelés megkezdésekor meg kell mérni a szérum kálium-, kalcium- és magnéziumszintet, és ha kóros, korrigálni kell. A QT-megnyúlás észlelésekor az elektrolitok szintjét ellenőrizni kell (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A bedakvilinnek más, a QTc-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel (beleértve a delamanidot és a levofloxacint is) történő egyidejű alkalmazásakor a QT-megnyúlásra gyakorolt additív vagy szinergista hatása nem zárható ki (lásd 4.5 pont). Elővigyázatosság javasolt, ha a bedakvilint olyan gyógyszerekkel rendelik egyidejűleg, amelyeknél ismert a QT-megnyúlás kockázata. Abban az esetben, ha a bedakvilin és az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása szükséges, akkor az elektrokardiogram gyakori elvégzését is beleértve, klinikai monitorozás javasolt.

Abban az esetben, ha a bedakvilin és klofazimin egyidejű alkalmazása szükséges, akkor az elektrokardiogram gyakori elvégzését is beleértve, klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.5 pont).

A SIRTURO-kezelés elkezdése nem javasolt az alábbi betegeknél, kivéve, ha a bedakvilin várható előnyei meghaladják a potenciális kockázatokat:

szívelégtelenség,

a Fridericia módszer szerint korrigált QT-távolság (QTcF) > 450 ms (ismételt elektrokardiogrammal megerősítve),

veleszületett QT-megnyúlás az egyéni vagy családi anamnézisben,

az anamnézisben szereplő vagy fennálló hypothyreosis,

az anamnézisben szereplő vagy fennálló bradyarrhythmia,

az anamnézisben szereplő torsades de pointes,

olyan fluorokinolon antibiotikumok egyidejű alkalmazása, amelyeknél fennáll a jelentős QT-megnyúlás lehetősége (azaz gatifloxacin, moxifloxacin és sparfloxacin).

hypokalaemia.

A SIRTURO-kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél az alábbiak alakulnak ki:

klinikailag jelentős ventricularis arrhythmia

A QTcF-távolság > 500 ms (ismételt elektrokardiogrammal megerősítve).

Amennyiben ájulás jelentkezik, akkor bármilyen QT-megnyúlás kimutatására elektrokardiogramot kell készíteni.

Hepaticus biztonságosság

A klinikai vizsgálatokban a háttérkezelés mellé adott SIRTURO alkalmazása alatt a transzaminázok vagy az aminotranszferáz szintjének emelkedését észlelték, mely együtt járt az össz-bilirubin

≥ 2x ULN (ULN – Upper Limit of Normal; a normálérték felső határa) értékkel (lásd 4.8 pont). A betegeket a terápiás ciklus alatt monitorozni kell, mivel a májenzimek szintjének emelkedése lassan alakult ki, és a 24 hét alatt fokozatosan emelkedett. A tüneteket és a laboratóriumi vizsgálatok eredményeit (ALT, AST, alkalikus foszfatáz és bilirubin) a vizsgálat megkezdésekor, a kezelés ideje alatt havonta, valamint szükség esetén ellenőrizni kell. Ha az AST vagy az ALT meghaladja a normálérték felső határának 5-szörösét, akkor az adagolási rendet felül kell vizsgálni, és a SIRTURO és/vagy minden olyan, háttérkezelésként alkalmazott gyógyszer adását abba kell hagyni, ami hepatotoxicus.

A SIRTURO-kezelés ideje alatt az egyéb hepatotoxicus gyógyszereket és az alkoholt kerülni kell, különösen a csökkent hepaticus rezervoárral rendelkező betegeknél.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

CYP3A4-induktorok

A bedakvilint a CYP3A4 metabolizálja. A bedakvilin és a CYP3A4-induktor gyógyszerek egyidejű alkalmazása csökkentheti a bedakvilin plazmakoncentrációját, és csökkentheti annak terápiás hatását. Ezért a szisztémásan alkalmazott közepesen erős vagy erős CYP3A4-induktorok és a bedakvilin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

CYP3A4-inhibitorok

A bedakvilin és a közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása növelheti a bedakvilin szisztémás expozícióját, ami potenciálisan növelheti a mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). Ezért a több mint 14, egymást követő napon át, szisztémásan alkalmazott közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorok és a bedakvilin kombinációját kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazásuk szükséges, akkor az elektrokardiogram gyakoribb monitorozása és a transzaminázok ellenőrzése javasolt.

Humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek

Antiretrovirális szerek egyidejű alkalmazásakor nincsenek a bedakvilin biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok.

Csak korlátozott mennyiségű klinikai adat van a bedakvilin hatásosságát illetően az antiretrovirális (ARV) kezelést nem kapó, HIV-fertőzött betegeknél. Minden vizsgált beteg CD4+ sejtszáma magasabb volt, mint 250 x 106 sejt/l (N = 22; lásd 4.5 pont).

Laktóz intolerancia és laktáz-hiány

A SIRTURO laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A bedakvilin in vivo eliminációját nem jellemezték teljes mértékben. A bedakvilin in vitro metabolizmusában és az N-monodezmetil-metabolit (M2) képződésében résztvevő fő izoenzim a CYP3A4. A bedakvilin vizelettel történő excretiója elhanyagolható. A bedakvilin és az M2 se nem szubsztrátja, se nem inhibitora a P-glikoproteinnek.

CYP3A4-induktorok

A CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás alatt a bedakvilin-expozíció csökkenhet.

Egy egyszeri dózisú bedakvilinnel és napi egyszeri rifampicinnel (erős induktor), egészséges alanyokon végzett interakciós vizsgálatban a bedakvilin expozíciója (AUC) 52%-kal csökkent [90%-os CI (-57; -46)]. A bedakvilin szisztémás expozíció csökkenése következtében kialakuló terápiás hatás csökkenés lehetősége miatt a bedakvilin és a szisztémásan adott közepesen erős vagy erős CYP3A4-induktorok (pl. efavirenz, etravirin, rifamicinek, köztük a rifampicin, rifapentin és

rifabutin, karbamazepin, fenitoin, lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum)) alkalmazását kerülni kell.

CYP3A4-inhibitorok

A CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás alatt a bedakvilin-expozíció növekedhet.

A bedakvilin és a ketokonazol (potens CYP3A4-inhibitor) egészséges alanyoknak történő, rövid ideig tartó együttes adása a bedakvilin-expozíciót (AUC) 22%-kal megemelte [90%-os CI (12; 32)]. Valószínűleg a bedakvilinra gyakorolt még kifejezettebb hatás figyelhető meg a ketokonazol vagy más CYP3A4-inhibitorok tartós egyidejű alkalmazása alatt.

Nincsenek a bedakvilin többszöri, a javallott dózisnál magasabb dózisait alkalmazó vizsgálatokból származó biztonságossági adatok. A megnövekedett szisztémás expozíció miatti mellékhatások potenciális kockázata miatt a bedakvilin és a több mint 14, egymást követő napon át, szisztémásan alkalmazott közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciprofloxacin, eritromicin, flukonazol, klaritromicin, ketokonazol, ritonavir) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazásuk szükséges, akkor az elektrokardiogram gyakoribb monitorozása és a transzaminázok ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Egyéb, tuberculosis elleni gyógyszerek

A bedakvilin és az izoniazid/pirazinamid egészséges alanyoknak történő, rövid ideig tartó együttes adása nem eredményezte a bedakvilin-, izoniazid- vagy pirazinamid-expozíció (AUC) klinikailag releváns változását. A bedakvilinnel történő egyidejű alkalmazás alatt nem szükséges az izoniazid vagy pirazinamid dózisának módosítása.

Egy multi-drug rezisztens Mycobacterium tuberculosis fertőzésben szenvedő betegekkel végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban a bedakvilin egyidejű alkalmazása esetén nem észleltek az etambutol, kanamicin, pirazinamid, ofloxacin vagy cikloszerin farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

Antiretrovirális gyógyszerek

Egy egyszeri dózisú bedakvilinnel és többszöri dózisú lopinavirrel/ritonavirrel végzett interakciós vizsgálatban a bedakvilin expozíciója (AUC) 22%-kal növekedett [90%-os CI (11; 34)]. Valószínűleg a bedakvilin plazma-expozícióra gyakorolt még kifejezettebb hatás figyelhető meg a lopinavirrel/ritonavirrel történő tartós egyidejű alkalmazás alatt. A gyógyszer-rezisztens TB-terápia részeként bedakvilinnel és lopinavir/ritonavir alapú antiretroviralis (ART) terápiával kezelt betegek közzétett adatai azt mutatják, hogy a bedakvilin-expozició (AUC) 48 órán keresztül körülbelül a kétszeresére növekedett. Ez az emelkedés valószínűleg a ritonavir miatt van. Amennyiben az előny meghaladja a kockázatot a SIRTURO óvatosan alkalmazható a lopinavirral/ritonavirral való egyidejű alkalmazáskor. A bedakvilin plazma-expozíció növekedése várható, ha más, ritonavirrel támogatott HIV proteáz inhibitorokkal adják egyidejűleg. Meg kell említeni, hogy nem javasolt a bedakvilin adagolás módosítása lopinavir/ritonavir vagy más, ritonavirrel támogatott HIV proteáz inhibitorokkal történő egyidejű kezelés esetén. Nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztanák a csökkentett bedakvilin dózis alkalmazását ilyen körülmények között.

Az egyszeri dózisú bedakvilin és a többszöri dózisú nevirapin egyidejű alkalmazása nem eredményezte a bedakvilin-expozíció klinikailag releváns változását. A bedakvilin és az antiretrovirális szerek humán immundeficiencia vírussal és multi-drug rezisztens Mycobacterium tuberculosis-sal egyidejűleg fertőzött betegeknél történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan nincsenek klinikai adatok (lásd 4.4 pont). Az efavirenz a CYP3A4 aktivitás közepesen erős induktora, és a bedakvilinnel történő egyidejű alkalmazása csökkent bedakvilin-expozíciót és hatásosság csökkenést eredményezhet, ezért az nem javasolt.

A QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek

Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a bedakvilin és a QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek közötti farmakodinámiás interakciós potenciálról. Egy, a bedakvilinnel és a ketokonazollal végzett interakciós vizsgálatban a QTc-re gyakorolt nagyobb hatást figyeltek meg a bedakvilin és a ketokonazol kombinációban történő ismételt adagolását követően, mint az egyes

gyógyszerek önmagában történő, ismételt adagolása után. A bedakvilinnek más, a QT-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor a QT-megnyúlásra gyakorolt additív vagy szinergista hatása nem zárható ki, és gyakori monitorozás javasolt (lásd 4.4 pont).

A QT-távolság és a klofazimin egyidejű alkalmazása

Egy nyílt elrendezésű fázis IIb vizsgálatban a QTcF átlagos növekedése nagyobb volt annál a

17 betegnél, akik egyidejűleg klofazimint alkalmaztak a 24. héten (a referenciaértékhez viszonyított átlagos változás 31,9 ms), mint azoknál a betegeknél, akik nem alkalmaztak egyidejűleg klofazimint a 24. héten (a referenciaértékhez viszonyított átlagos változás 12,3 ms) (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A SIRTURO terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Klinikailag releváns expozíció mellett az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

A SIRTURO alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha a várható terápiás előnyök meghaladják a kockázatokat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bedakvilin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

Patkányoknál a bedakvilin koncentrációja az anyatejben 6 - 12-szer magasabb volt, mint az anyai plazmában észlelt maximális koncentráció. A laktációs periódus alatt a nagy dózisú csoportokban a kölykök testtömeg-csökkenését észlelték (lásd 5.3 pont).

A szoptatott csecsemőknél esetlegesen fellépő mellékhatások miatt a SIRTURO alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a csecsemőre nézve, valamint a SIRTURO terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

A bedakvilin fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Nőstény patkányoknál a bedakvilin-kezelésnek nem volt a párzásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatása, ugyanakkor hím patkányoknál észleltek bizonyos hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A bedakvilin kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mellékhatások, mint például a szédülés, befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha a SIRTURO szedése alatt szédülést észlelnek.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A SIRTURO gyógyszer okozta mellékhatásait összesített fázis II (kontrollos és nem kontrollos egyaránt) klinikai vizsgálatok 355, olyan betegének adatai alapján azonosították, akik a SIRTURO-t a tuberculosis elleni gyógyszeres háttérkezeléssel kombinációban kapták. A gyógyszer okozta mellékhatások és a SIRTURO közötti oki összefüggés értékelése nem korlátozódott csak ezekre a vizsgálatokra, hanem az összesített fázis I és fázis IIa vizsgálatok biztonságossági adatait is áttekintették. A kontrollos vizsgálatokban a SIRTURO-kezelés alatti leggyakoribb (a betegek

> 10,0%-ánál jelentkező) gyógyszer okozta mellékhatás a hányinger (35,3% a SIRTURO-csoportban vs. 25,7% a placebo-csoportban), az arthralgia (29,4% vs. 20,0%), a fejfájás (23,5% vs. 11,4%), a

hányás (20,6% vs. 22,9%) és a szédülés (12,7% vs. 11,4%) volt. Kérjük, a rájuk vonatkozó mellékhatásokért olvassa el a SIRTURO-val kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási előírását.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A SIRTURO-val kezelt 102 beteg bevonásával végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során jelentett, SIRTURO-kezelés okozta mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be.

A mellékhatások szervrendszer (SOC – System Organ Class) és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 -

< 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100).

Szervrendszer

gyakoriság

mellékhatások

Idegrendszeri betegségek és

nagyon gyakori

fejfájás, szédülés

tünetek

 

 

Szívbetegségek és szívvel

gyakori

a QT-távolság megnyúlása az

kapcsolatos tünetek

 

EKG-n

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek

nagyon gyakori

hányinger, hányás

és tünetek

 

 

 

gyakori

diarrhoea

 

 

 

Máj- és epebetegségek illetve

gyakori

emelkedett transzamináz-szint*

tünetek

 

 

A csont- és izomrendszer,

nagyon gyakori

arthralgia

valamint a kötőszövet

 

 

betegségei és tünetei

gyakori

myalgia

 

 

 

*Az „emelkedett transzamináz-szint” kifejezésbe az alábbiak tartoznak bele: emelkedett AST, emelkedett ALT, emelkedett májenzimek, kóros májfunkciók, emelkedett transzamináz-szint (lásd az alábbi bekezdést).

Egyes kiválasztott nemkívánatos események leírása

Halálesetek

A randomizált fázis IIb vizsgálatban (C208, 2. stádium) a placebóval kezelt csoporthoz viszonyítva (3,7%; 3/81 beteg) a halálesetek magasabb arányát észlelték a SIRTURO terápiás csoportban (12,7%; 10/79 beteg). A 120. heti vizsgálati ablakot követően egy halálesetet jelentettek a SIRTURO-csoportban és egy halálesetet a placebo-csoportban. A SIRTURO-csoportban mind az öt, tuberculosis miatti haláleset olyan betegeknél fordult elő, akinél az utolsó kontrollvizsgálat alkalmával a köpettenyésztési státusz „nem konvertálódott” volt. A többi, SIRTURO-val kezelt betegnél a halálok alkoholmérgezés, hepatitis/cirrhosis hepatis, septicus shock/peritonitis, cerebrovascularis történés és gépjárműbaleset volt. A SIRTURO-csoport tíz halálesete közül egy (az alkoholmérgezés miatti) a

24 hetes kezelési periódus alatt következett be. A SIRTURO-val kezeltek közötti további kilenc haláleset az ezzel a gyószerrel végzett kezelés befejezése után következett be (szélső értékek 86-911 nappal a SIRTURO után; medián érték 344 nap). A két kezelési csoport között a halálesetekben megfigyelt aránytalanság eredete tisztázatlan. Nem észleltek észrevehető törvényszerűséget a halálesetek és a köpettenyésztés konverziója, a relapszus, a tuberculosis kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekre való érzékenység, a humán immundeficiencia vírus státusz vagy a betegség súlyossága között. A vizsgálat alatt az elhunyt betegek egyikénél sem volt korábbi, jelentős QT-megnyúlásra vagy klinikailag jelentős dysrhythmiára utaló bizonyíték.

A nyílt, fázis IIb vizsgálatban (C209) a betegek 6,9%-a (16/233) hunyt el. A vizsgáló jelentése szerint a halálesetek leggyakoribb oka a tuberculosis volt (9 beteg). Egy kivétellel minden, tuberculosisban elhunyt beteg „nem konvertálódott” volt, vagy visszaesett. A fennmaradó betegek esetében a halál oka különböző volt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Cardiovascularis mellékhatások

A kontrollos fázis IIb vizsgálatban (C208) az első, kezelés mellett végzett vizsgálattól kezdve a QTcF-értékeknek a vizsgálat megkezdésétől számított átlagos emelkedését figyelték meg (az 1. héten 9,9 ms a SIRTURO és 3,5 ms a placebo esetén). A QTcF-értékeknek a vizsgálat megkezdésétől számított, a 24 hetes SIRTURO-kezelés alatti legnagyobb átlagos emelkedése 15,7 ms volt (a

18. héten). A SIRTURO-kezelés vége után (azaz a 24. hét után) a SIRTURO-csoportban a QTcF-emelkedés fokozatosan kevésbé kifejezetté vált. A QTcF-értékeknek a vizsgálat megkezdésétől számított, az első 24 hét alatti legnagyobb átlagos emelkedése a placebo-csoportban 6,2 ms volt (szintén a 18. héten) (lásd 4.4 pont).

A fázis IIb, nyílt elrendezésű vizsgálatban (C209), amelyben egyéb terápiás lehetőségek hiányában a betegnél más, QT-megnyúlást okozó gyógyszert, köztük klofazimint alkalmaztak a tuberculosis kezelésére, a SIRTURO egyidejű alkalmazása additív QT-megnyúlást eredményezett, ami arányos volt a terápiás rezsimben alkalmazott, QT-megnyúlást okozó gyógyszerek számával.

Az egyéb, QT-megnyúlást okozó gyógyszer nélkül csak SIRTURO-t kapó betegeknél kialakult, kiindulási értékhez viszonyított maximális átlagos QTcF-emelkedés 23,7 ms volt, és a QT időtartama nem haladta meg a 480 ms-ot, míg a legalább 2, egyéb, QT-megnyúlást okozó gyógyszert kapó betegeknél a kiindulási értékhez viszonyított maximális átlagos QTcF-megnyúlás 30,7 ms volt, ami egy betegnél 500 ms-ot meghaladó QTcF időtartamot eredményezett.

A biztonságossági adatbázisban nem voltak dokumentált torsades de pointes esetek (lásd 4.4 pont). Az egyidejűleg klofamazint alkalmazó betegekkel kapcsolatos további információkért lásd a 4.5 pontot, QT-távolság és egyidejű klofamazin alkalmazás.

Emelkedett transzaminázszintek

A C208 vizsgálatban (1. és 2. stádium) a normálérték felső határának legalább 3-szorosát elérő aminotranszferáz-emelkedés gyakrabban alakult ki a SIRTURO terápiás csoportban (11/102 [10,8%] versus 6/105 [5,7%]), mint a placebo terápiás csoportban. A SIRTURO terápiás csoportban ezeknek az emelkedéseknek a többsége a 24 hetes kezelési időszak alatt alakult ki, és reverzibilis volt. A

C208 vizsgálat 2. stádiumában a vizsgálati fázis alatt az aminotranszferázok emelkedéséről számoltak be a SIRTURO kezelési csoportban 7/79 (8,9%) betegnél, szemben a placebóval kezelt csoportban jelentett 1/81 beteggel (1,2%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A klinikai vizsgálatok alatt szándékos vagy véletlen, akut bedakvilin túladagolás eseteket nem jelentettek. Egy vizsgálatban, amelyben 44 egészséges alany kapott egyetlen, 800 mg-os adag SIRTURO-t, a mellékhatások konzisztensek voltak a javasolt adaggal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont).

A SIRTURO akut túladagolásának kezelésével nincs tapasztalat. Szándékos vagy véletlen túladagolás esetén általános intézkedésként támogatni kell az alapvető életfunkciókat, beleértve a vitális jelek monitorozását és az elektrokardiogram (QT-távolság) ellenőrzését. A nem felszívódott bedakvilin eltávolítását segítheti az orvosi szén adása. Mivel a bedakvilin fehérjekötődése magas, nem valószínű, hogy a dialízis jelentős mennyiségű bedakvilint távolít el a plazmából. A klinikai monitorozást mérlegelni kell.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antimycobacterialis szerek, antituberculoticumok, ATC kód: J04AK05

Hatásmechanizmus

A bedakvilin egy diarilkvinolin. A bedakvilin specifikusan gátolja a mikobakteriális ATP (adenozin 5'-trifoszfát) szintázt, ami a Mycobacterium tuberculosis energiaelőállításának esszenciális enzime. Az ATP-szintáz gátlása vezet baktericid hatásokhoz mind a szaporodó, mind a nem szaporodó tuberkulózis bacilusok esetében.

Farmakodinámiás hatások

A bedakvilin hatásos a Mycobacterium tuberculosis ellen, és a minimális inhibitoros koncentráció (MIC) a gyógyszerre érzékeny, valamint a gyógyszerre rezisztens törzsek esetén (a multi-drug rezisztensbe beleértve a korábban extenzív mértékben gyógyszer-rezisztens és az extenzív mértékben gyógyszer-rezisztens törzseket is) a ≤ 0,008-0,12 mg/l-es tartományba esik. Az N-monodezmetil metabolit (M2) vélhetően nem járul hozzá jelentős mértékben a klinikai hatásossághoz, tekintettel arra, hogy emberben alacsonyabb az átlagos expozíciója (23% - 31%), és alacsonyabb az antimycobacterialis aktivitása (3-szor - 6-szor alacsonyabb), mint az anyavegyületé.

A bedakvilin intracellularis baktericid aktivitása a primer peritonealis macrophagokban és egy macrophag-szerű sejtvonalban magasabb volt, mint az extracellularis aktivitása. A bedakvilin baktericid hatású a nyugalmi állapotban lévő (nem replikálódó) tuberculosis baktériumokkal szemben is. A tuberculosis fertőzés egérmodelljében a bedakvilin baktericid és sterilizáló aktivitást mutatott.

A bedakvilin bakteriosztatikus számos, nem tuberculosist okozó mycobacterium faj esetén. A

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei és a nem mycobacterium fajokat herediter módon rezisztensnek tartják a bedakvilinre.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A terápiás dózissal elért koncentráció-tartományon belül farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést nem figyeltek meg a betegeknél.

Rezisztencia-mechanizmusok

A bedakvilin MIC-értékét befolyásoló, szerzett rezisztencia-mechanizmusok közé tartoznak az ATP-szintáz célpontot kódoló atpE génben bekövetkező mutációk, valamint az MmpS5-MmpL5 efflux-pumpa expresszióját szabályozó, Rv0678 génben bekövetkező mutációk. A preklinikai vizsgálatokban előidézett célpont alapú mutációk a bedakvilin MIC-értékének 8 - 133-szoros emelkedéséhez vezettek, ami a MIC-értékek 0,25 - 4,0 mg/l-es tartományba történő esését eredményezte. Efflux-alapú mutációkat észleltek a preklinikai és a klinikai izolátumokban. Ezek a bedakvilin MIC-érték 2 - 8-szoros emelkedéséhez vezettek, ami a bedakvilin MIC-értékek

0,25 - 0,50 mg/l-es tartományba történő esését eredményezte. Az efflux-alapú mutációkat tartalmazó izolátumok kevésbé érzékenyek a klofaziminre is.

Ugyanakkor azokban a fázis II vizsgálatokban, ahol a bedakvilint 24 hétig adták, amit a háttérkezelés folytatása követett, nem figyeltek meg nyilvánvaló összefüggést a vizsgálat megkezdése utáni, emelkedett bedakvilin MIC-értékek és a mikrobiológiai kimenetel között.

Érzékenységi vizsgálat, határértékek

Ahol rendelkezésre áll, klinikai mikrobiológiai laboratóriumnak kell az orvos számára a helyi kórházban alkalmazott antimikrobás szerekre vonatkozó in vitro érzékenységi vizsgálati eredményeket biztosítania időszakos jelentések formájában, amelyek ismertetik a nosocomiális és a közösségben szerzett patogének érzékenységi profilját. Ezeknek a jelentéseknek segíteniük kell az orvost, hogy a kezeléshez kiválassza az antibakteriális gyógyszerkombinációt.

Határértékek

A minimális inhibitoros koncentráció (MIC) határértékek a következők:

Epidemiológiai cut-off érték (ECOFF)

0,25 mg/l

Klinikai határértékek

É ≤ 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

É = érzékeny

 

R = rezisztens

 

Általában érzékeny fajok

Mycobacterium tuberculosis

Természetüknél fogva rezisztens organizmusok

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Nem mycobacterium fajok

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A következő meghatározások a használt rezisztencia-kategóriákra vonatkoznak:

Multi-drug rezisztens Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-TB): legalább izoniazidra és rifampicinre rezisztens, de fluorokinolonokra és másodvonalbeli injekciós hatóanyagokra érzékeny izolátum.

Pre-extenzív mértékben gyógyszer-rezisztens tuberculosis (pre-XDR-TB): izoniazidra, rifampicinre és vagy bármely fluorokinolonra vagy legalább egy másodvonalbeli injekciós hatóanyagra (de nem mindkettőre, egy fluorokinolonra és egy másodvonalbeli injekciós hatóanyagra) rezisztens izolátum. Extenzív mértékben gyógyszer-rezisztens tuberculosis (XDR-TB): izoniazidra, rifampicinre, bármely fluorokinolonra és legalább egy másodvonalbeli injekciós hatóanyagra rezisztens izolátum.

Egy fázis IIb, placebo-kontrollos, kettős-vak, randomizált vizsgálat (C208) a SIRTURO antibakteriális aktivitását, biztonságosságát és tolerabilitását értékelte olyan, újonnan diagnosztizált betegeknél, akiknek a köpetéből készített kenet pulmonalis MDRH&R-TB és pre-XDR-TB pozitív volt. A betegek SIRTURO (n = 79) vagy placebo (n = 81) kezelést kaptak 24 hétig, mindkettőt egy, 5 gyógyszerből álló háttérkezeléssel (BR) kombinálva, ami etionamidot, kanamicint, pirazinamidot, ofloxacint és cikloszerint/terizidont tartalmazott. A 24 hetes vizsgálati periódus után a háttérkezelést a teljes multi-drug rezisztens Mycobacterium tuberculosis kezelés befejezéséhez 18 - 24 hónapig folytatták. A végső értékelést a 120. héten végezték. A főbb demográfiai adatok a következők voltak: 63,1% volt férfi, a medián életkor 34 év volt, 35% volt feketebőrű, és 15% volt HIV pozitív. A betegek 58%-ánál cavernát észleltek az egyik tüdőben, és 16%-ánál mindkét tüdőben. A rezisztencia státusz teljes jellemzésével rendelkező betegek 76%-a (84/111) volt fertőzött egy MDRH&R-TB törzzsel, és 24%-a (27/111) egy pre-XDR-TB törzzsel.

A SIRTURO-t az első 2 héten naponta egyszer, 400 mg-os adagban, majd hetente 3-szor, 200 mg-os adagban adták a következő 22 héten.

Az elsődleges végpont paraméter a köpettenyésztés konverziójáig eltelt idő volt (azaz az első SIRTURO bevétele, valamint a legalább 25 nap különbséggel levett két, egymást követő negatív, folyékony táptalajon végzett köpettenyésztés közül az első közötti időtartam) a SIRTURO- vagy a placebo-kezelés alatt (a konverzióig eltelt medián idő 83 nap volt a SIRTURO csoport esetében, 125 nap a placebo csoport esetében (relatív hazárd, 95% CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001)

A SIRTURO-csoportban nem vagy csak kismértékű különbséget észleltek a tenyésztés konverziójáig eltelt időtartamban és a tenyésztések konverziós arányában a pre-XDR-TB-ban szenvedő betegek és az MDRH&R-TB-ban szenvedő betegek között.

A kezelésre adott válaszarányok a 24. és 120. héten (azaz körülbelül 6 hónappal az összes kezelés leállítása után) az 1. táblázatban vannak bemutatva.

1. táblázat: Tenyésztés konverziós státusz

Tenyésztés konverziós

 

 

 

mITT populáció

 

státusz, n (%)

N

SIRTURO/BR

 

N

 

Placebo/BR

Az összes, kezelésre

(78,8%)

 

 

38 (57,6%)

reagáló a 24. héten

 

 

 

 

 

 

 

MDRH&R-TB-sal

(82,1%)

 

 

28 (62,2%)

fertőzött betegek

 

 

 

 

 

 

 

Pre-XDR-TB-sal

(73,3%)

 

 

4 (33,3%)

fertőzött betegek

 

 

 

 

 

 

 

Az összes, kezelésre

(21,2%)

 

 

28 (42,4%)

nem reagáló* a 24.

 

 

 

 

 

 

 

héten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az összes, kezelésre

(62,1%)

 

 

29 (43,9%)

reagáló a 120. héten

 

 

 

 

 

 

 

MDRH&R-TB-sal

39#

27 (69,2%)b

 

46

 

20 (43,5%)

fertőzött betegek

 

 

 

 

 

 

 

Pre-XDR-TB-sal

15#

9 (60,0%)

 

12#

 

5 (41,7%)

fertőzött betegek

 

 

 

 

 

 

 

Az összes, kezelésre

(37,9%)

 

 

37 (56,1%)

nem reagáló* a 120.

 

 

 

 

 

 

 

héten

 

 

 

 

 

 

 

A konverzió

8 (12,1%)

 

 

15 (22,7%)

elmaradása

 

 

 

 

 

 

 

Relapszus

(9,1%)

 

 

10 (15,2%)

A kezelést

(16,7%)

 

 

12 (18,2%)

abbahagyta, de a

 

 

 

 

 

 

 

konverzió

 

 

 

 

 

 

 

bekövetkezett

 

 

 

 

 

 

 

*A vizsgálat alatt meghalt vagy a vizsgálatot abbahagyó betegeket kezelésre nem reagálóként értékelték.

A vizsgálatban a relapszus meghatározása egy pozitív köpettenyésztés a kezelés után vagy alatt, egy korábbi konverziós köpetet követően.

#A központi laboratórium gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredményeinek alapján a rezisztencia mértéke nem állt rendelkezésre 20 vizsgálati alany esetében az mITT populációban (12 a SIRTURO csoportban és 8 a placebo csoportban). Ezeket a vizsgálati alanyokat a M tuberculosis törzs rezisztencia-mértékének függvényében kizárták az alcsoport-elemzésből.

§A központi laboratórium gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredmények egy további, placebót kapó vizsgálati alany esetében váltak elérhetővé a 24. heti időközi elemzés után

A C209 vizsgálat egy individualizált terápiás rezsim részeként adott, 24 hetes nyílt SIRTURO-kezelés biztonságosságát és tolerabilitását értékelte, 233 olyan betegnél, akiknél a szűrést megelőző

6 hónapban a köpetből készített kenet pozitív volt. Ebben a vizsgálatban mindhárom rezisztencia- kategóriába tartozó betegek szerepelnek (MDRH&R-, pre-XDR- és XDR-TB).

Az elsődleges hatásossági végpont a SIRTURO-kezelés alatt a köpettenyésztés konverziójáig eltelt idő volt (medián 57 nap, elégséges adatokkal rendelkező 205 beteg esetében). A 24. héten a köpettenyésztés konverziója 163/205 (79,5%) betegnél volt megfigyelhető. A 24. héten a konverziós arányok magasabbak voltak (87,1%; 81/93) a MDRH&R-TB-al fertőzött betegeknél, 77,3% (34/44) volt a pre-XDR-TB-os betegeknél, és a legalacsonyabb (54,1%; 20/37) az pre-XDR-TB-os betegeknél volt. A központi laboratórium gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredményeinek alapján a rezisztencia mértéke nem állt rendelkezésre 32 vizsgálati alany esetében az mITT populációban. Ezeket a vizsgálati alanyokat a Mycobacterium tuberculosis törzs rezisztencia-mértékének függvényében kizárták az alcsoport-elemzésből.

A 120. héten a köpettenyésztés konverzióját 148/205 (72,2%) betegnél figyelték meg. A 120. héten a konverziós arányok a legmagasabbak (73,1%; 68/93) a MDRH&R-TB-al fertőzött betegeknél voltak, 70,5% (31/44) volt a pre-XDR-TB-os betegeknél, és a legalacsonyabb (62,2%; 23/37) az XDR-TB-os betegeknél volt.

A 24. és a 120. héten a kezelésre reagálók arányai magasabbak voltak a háttér terápiás rezsimükben 3 vagy több hatóanyagot (in vitro) kapó betegeknél.

A 24. héten a kezelésre reagáló 163 beteg közül 139 beteg (85,3%) a 120. héten még mindig reagáló volt. A 24. heti válaszadók közül 24 beteget (14,7%) nem reagálónak tekintettek a 120. héten, ezek közül 19 beteg a köpettenyésztést tekintve konvertálódott állapotban idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, és 5 beteg visszaesést tapasztalt. A 24. héten a kezelésre nem reagáló 42 beteg közül

9 beteg (21,4%) esetében fordult elő igazolt köpettenyésztés konverzió a 24. hét után (azaz a bedakvilin adagolását követően, mialatt a háttér terápiás rezsim folytatódott), és fennmaradt a 120. hétig.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a SIRTURO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a multi-drug rezisztens Mycobacterium tuberculosis kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.

Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A bedakvilin farmakokinetikai tulajdonságait felnőtt, egészséges vizsgálati alanyoknál és felnőtt, multi-drug rezisztens tuberculosissal fertőzött betegeknél értékelték. A bedakvilin-expozíció alacsonyabb volt a multi-drug rezisztens tuberculosissal fertőzött betegeknél, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál.

Felszívódás

A maximális plazmakoncentrációk (Cmax) típusosan megközelítőleg 5órával az adagolást követően alakultak ki. A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a legmagasabb vizsgált dózisokig arányosan növekedett (700 mg-os egyetlen adag és napi egyszeri 400 mg-os, többszöri dózis). A bedakvilin étellel történő adása az éhomra történő adáshoz képest körülbelül 2-szeresére növelte a relatív biohasznosulást. Ezért a bedakvilint az oralis biohasznosulás fokozása érdekében étellel együtt kell bevenni.

Eloszlás

A bedakvilin plazmafehérje kötődése minden vizsgált fajnál > 99,9%, az embert is beleértve. Az N-monodezmetil metabolit (M2) plazmafehérje kötődése emberben legalább 99,8%. Állatoknál a bedakvilin és annak aktív N-monodezmetil metabolitja (M2) nagymértékben eloszlik a legtöbb szövetben, ugyanakkor az agyi felvétel alacsony volt.

Biotranszformáció

A bedakvilin in vitro metabolizmusában és az N-monodezmetil-metabolit (M2) képződésében résztvevő fő izoenzim a CYP3A4 volt.

In vitro, a bedakvilin a vizsgált CYP450 enzimek egyikének aktivitását sem gátolja jelentősen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 és CYP4A) és nem indukálja a CYP1A2, CYP2C9 vagy CYP2C19 aktivitását.

A bedakvilin és az M2 nem volt szubsztrátja a P-gp-nek in vitro. Az OCT1-nek, az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak a bedakvilin gyenge szubsztrátja volt in vitro, míg az M2 nem. A bedakvilin nem volt szubsztrátja az MRP2-nek és a BCPR-nek in vitro. A bedakvilin és az M2 klinikailag jelentős koncentrációja nem gátolta a P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 és MATE2 transzportereket in vitro. Egy in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy a bedakvilin az

oralis alkalmazást követően a béltraktusban elért koncentrációkban BCRP-gátló potenciállal rendelkezik. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Elimináció

A preklinikai vizsgálatok alapján a beadott dózis nagy része a széklettel eliminálódik. A változatlan bedakvilin vizelettel történő excretiója a dózis < 0,001%-a volt a klinikai vizsgálatokban, ami azt mutatja, hogy a változatlan hatóanyag renalis clearance-e nem jelentős. A Cmax elérése után a bedakvilin-koncentráció triexponenciálisan csökken. Mindkét, a bedakvilin és az N-monodezmetil metabolit (M2) átlagos terminális felezési ideje megközelítőleg 5 hónap (2-től 8 hónapig terjedően). Ez a hosszú terminális eliminációs fázis valószínűleg a bedakvilin és az M2 perifériás szövetekből történő lassú felszabadulására utal.

Speciális populációk

Beszűkült májműködés

A SIRTURO egy egyszeri dózisú vizsgálatában 8, közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél (Child-Pugh B stádium) a kimutatott bedakvilin- és M2-expozíció (AUC672ó) 19%-kal alacsonyabb volt, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál. Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél a dózis módosítását nem tartják szükségesnek. A bedakvilint súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

Beszűkült veseműködés

A SIRTURO elsősorban egészséges veseműködésű betegeknél vizsgálták. A változatlan bedakvilin vizelettel történő excretiója nem jelentős (< 0,001%).

A hetente háromszor 200 mg SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében a kreatinin-clearance (szélső értékek: 40 - 227 ml/perc) nem befolyásolta a bedakvilin farmakokinetikai paramétereit. Ezért nem várható, hogy az enyhe vagy közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködés klinikailag jelentős mértékű hatással legyen a bedakvilin-expozícióra. Ugyanakkor a súlyosan beszűkült veseműködésű (kreatinin-clearance

< 30 ml/perc) vagy a haemodialysist vagy peritoneális dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a hatóanyag felszívódásának, eloszlásának és metabolizmusának a renalis dysfunctio következtében történő megváltozása miatt a bedakvilin koncentráció megnövekedhet. Mivel a bedakvilin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritoneális dialysis jelentős mértékben eltávolítaná a plazmából.

Gyermekek és serdülők

A SIRTURO farmakokinetikáját gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták.

Időskorú betegek

Korlátozott mennyiségű klinikai adat (n = 2) áll rendelkezésre a SIRTURO 65 éves és idősebb, tuberculosisos betegeknél történé alkalmazására vonatkozóan.

A SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek (életkor tartomány 18 évtől 68 éves korig) egy populációs farmakokinetikai analízisében az életkor nem befolyásolta a bedakvilin farmakokinetikáját.

Rassz

A SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében azt találták, hogy a bedakvilin-expozíció alacsonyabb a feketebőrű betegeknél, mint a más rasszokba tartozó betegeknél. Ezt az alacsony expozíciót nem tartották klinikailag jelentősnek, mivel nincs nyilvánvaló összefüggés a bedakvilin-expozíció és a klinikai vizsgálatokban megfigyelt válaszreakció között. Ezen kívül a bedakvilin kezelési periódust befejező betegeknél a klinikai vizsgálatokban a válaszadási arányok hasonlóak voltak a különböző rassz kategóriák között.

Nemek

A SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében a férfiak és a nők között nem észleltek klinikailag jelentős különbséget az expozícióban.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokon toxikológiai vizsgálatokat végeztek a bedakvilinnel, egereken legfeljebb 3 hónapig, patkányokon legfeljebb 6 hónapig, és kutyákon legfeljebb 9 hónapig. A bedakvilin plazma-expozíció (AUC) patkányoknál és kutyáknál az embereknél megfigyelthez hasonló volt. A bedakvilin célszervi hatásokkal járt, közéjük tartozott a monocyta phagycyta rendszer (MPS), a vázizomzat, a máj, a gyomor, a hasnyálmirigy és a szívizom. Az MPS-re gyakorolt hatások kivételével mindezeket a toxicitásokat klinikailag monitorozták. Minden faj MPS-ében a phospholipidosissal konzisztens pigment lerakódást és/vagy habos macrophagokat is láttak a különböző szövetekben. A phospholipidosis jelentősége embereknél nem ismert. A legtöbb megfigyelt változás tartós naponkénti adagolás és a hatóanyag ezt követő plazma- és szöveti koncentrációjának növekedése után alakult ki. A kezelés abbahagyása után minden, toxicitásra utaló jel legalább részleges vagy akár jó gyógyulást mutatott.

Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok során a bedakvilin nagy dózisai - 20 mg/kg/nap hím állatoknál, 10 mg/kg/nap nőstény állatoknál - nem váltották ki a tumor gyakoriság kezeléssel összefüggő növekedését. A bedakvilin fázis II vizsgálataiban kezelt MDR-TB alanyokéval összehasonlítva a patkányokon, nagy dózisok esetében mért bedakvilin expozíciót (AUC), az expozíció azonos volt a hímek és kétszeres a nőstények esetén, míg az M2 expozíció háromszor magasabb a hímek és kétszer magasabb a nőstények esetén.

In vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok arra utaltak, hogy a bedakvilinnek nem volt semmilyen mutagén vagy klasztogén hatása.

A bedakvilinnek, amikor nőstény patkányoknál vizsgálták, nem volt a fertilitásra gyakorolt hatása. A fertilitási vizsgálatban 24, nagy bedakvilin dózisokkal kezelt hím patkány közül 3 nem volt képes utódokat nemzeni. Ezeknél az állatoknál normális spermatogenesist és a mellékherékben normális mennyiségű spermatozoát találtak. A legfeljebb 6 hónapig tartó bedakvilin-kezelést követően nem észleltek strukturális eltérést a herékben és a mellékherékben. Patkányoknál és nyulaknál nem észleltek a fejlődési toxicitási paraméterekre gyakorolt releváns, a bedakvilinnel összefüggő hatásokat. A megfelelő plazma-expozíció (AUC) 2-szer magasabb volt patkányoknál, mint embereknél. Patkányoknál egy pre- és posztnatális fejlődést értékelő vizsgálatban az emberekéhez hasonló anyai plazma-expozíció (AUC), valamint az utódokban a felnőtt embereknél mértnél 3-szor magasabb expozíció mellett nem észleltek mellékhatásokat. Az anyai bedakvilin-kezelésnek egyetlen dózisszint mellett sem volt a szexuális érésre, a viselkedés fejlődésére, a párzási teljesítményre, a fertilitásra vagy az F1 generáció állatainak reprodukciós kapacitására gyakorolt hatása. A laktációs periódus alatt az anyatejen keresztüli bedakvilin-expozíció után a nagy dózisú csoportokban a kölykök testtömeg-csökkenését észlelték, és az in utero expozíciónak nem volt következménye. A bedakvilin koncentrációja az anyatejben 6 - 12-szer magasabb volt, mint az anyai plazmában észlelt maximális koncentráció.

Környezeti kockázatbecslés

Környezeti kockázatbecslési vizsgálatok azt mutatták, hogy a bedakvilin várhatóan perzisztens, bioakkumulatív, és a környezetre nézve toxikus (lásd 6.6 pont).

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát

Kukoricakeményítő

Hipromellóz

Poliszorbát 20

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid

Magnézium-sztearát

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Tabletták csomagolása:

-aluminium/aluminium buborékcsomagolásban: 3 év

-fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palackban: 3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Indukciós forrasztású alumínium fóliával, polipropilén (PP) gyermekbiztonsági-zárással lezárt, HDPE palackba csomagolt, 188 tabletta.

4 db kinyomható buborékcsomagolás kartondobozban (egyenként 6 tabletta). Aluminium/aluminium buborékcsomagolásba csomagolt tabletták.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer veszélyt jelenthet a környezetre.

Bármilyen fel nem használt termék, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani (lásd 5.3 pont).

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgium

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. március 5.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. december 23.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ. hónap

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája