Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sprycel (dasatinib) – Alkalmazási előírás - L01XE06

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveSprycel
ATC-kódL01XE06
Hatóanyagdasatinib
GyártóBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

SPRYCEL 20 mg filmtabletta

SPRYCEL 50 mg filmtabletta

SPRYCEL 70 mg filmtabletta

SPRYCEL 80 mg filmtabletta

SPRYCEL 100 mg filmtabletta

SPRYCEL 140 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

SPRYCEL 20 mg filmtabletta

20 mg dazatinib (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

27 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

SPRYCEL 50 mg filmtabletta

50 mg dazatinib (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

67,5 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

SPRYCEL 70 mg filmtabletta

70 mg dazatinib (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

94,5 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

SPRYCEL 80 mg filmtabletta

80 mg dazatinib (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

108 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

SPRYCEL 100 mg filmtabletta

100 mg dazatinib (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

135,0 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

SPRYCEL 140 mg filmtabletta

140 mg dazatinib (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

189 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

SPRYCEL 20 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, egyik oldalán „BMS”, a másik oldalán „527” mélynyomással.

SPRYCEL 50 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, ovális filmtabletta, egyik oldalán „BMS”, a másik oldalán „528” mélynyomással.

SPRYCEL 70 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, egyik oldalán „BMS”, a másik oldalán „524” mélynyomással.

SPRYCEL 80 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, háromszög alakú filmtabletta, egyik oldalán „BMS 80”, a másik oldalán „855” mélynyomással.

SPRYCEL 100 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, ovális filmtabletta, egyik oldalán „BMS 100”, a másik oldalán „852” mélynyomással.

SPRYCEL 140 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, egyik oldalán „BMS 140”, a másik oldalán „857” mélynyomással.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A SPRYCEL felnőtt betegek kezelésére javallott:

újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+) krónikus fázisban levő krónikus myeloid leukaemia (CML) esetén.

krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML esetén olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-mezilát-kezelést is.

Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos CML esetén, olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.

4.2Adagolás és alkalmazás

A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

A dazatinib ajánlott kezdeti adagja CML krónikus fázisában naponta egyszer 100 mg.

Az ajánlott kezdeti adag akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott fázis) CML-ben vagy Ph+ ALL-ban naponta egyszer 140 mg (lásd 4.4 pont).

A kezelés időtartama

A klinikai vizsgálatok során a SPRYCEL-lel való kezelést addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált vagy amikor a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után [beleértve a teljes citogenetikai választ (CCyR), a jelentős molekuláris választ (MMR) és a mély molekuláris választ jelentő (4,5 log) MR4,5-öt is].

A megfelelő adag eléréséhez a SPRYCEL filmtabletta 20 mg-os, 50 mg-os, 70 mg-os, 80 mg-os,

100 mg-os és 140 mg-os hatáserősségben kerül forgalomba. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és tolerabilitása alapján javasolt.

Dózis-emelés

A klinikai vizsgálatok során a CML-es vagy a Ph+ ALL-es felnőtt betegek ajánlott kezdeti adagját naponta egyszer 140 mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy naponta egyszer 180 mg-ra emelhették (előrehaladott CML fázisában vagy Ph+ ALL-ban), azoknál a betegeknél, akiknél a javallott kezdő adagolás mellett nem sikerült haematológiai vagy citogenetikai választ elérni.

Dózis-módosítás mellékhatások felléptekor

Myelosuppressio

A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált szer adagolásának átmeneti felfüggesztésével, az adag csökkentésével vagy a terápia megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta, vagy vörösvértest transzfúziót alkalmaztak. Haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak rezisztens myelosuppressio esetén.

A dózis-módosításokra vonatkozó irányelveket az 1. számú táblázat foglalja össze.

1.táblázat Dózis-módosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén

1A kezelés az alábbi értékek eléréséig felfüggesztendő: ANC ≥ 1,0 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 50 × 109/l.

2A kezelést az eredeti kezdő adaggal kell folytatni.

3Ha a thrombocytaszám < 25 × 109/l és/vagy az ANC

visszatérően < 0,5 × 109/l több

CML krónikus fázisa

ANC < 0,5 × 109/l és/vagy

 

mint 7 napon át, az 1. lépés

 

megismétlendő, és a kezelést 80 mg-

(kezdő adag 100 mg

thrombocytaszám < 50 × 109/l

 

os csökkentett adaggal kell folytatni

naponta egyszer)

 

 

naponta egyszer, a második epizód

 

 

 

 

 

 

esetén. A harmadik epizód esetén az

 

 

 

adagot tovább kell csökkenteni

 

 

 

naponta egyszer 50 mg-ra (újonnan

 

 

 

diagnosztizált betegeknél) vagy a

 

 

 

kezelést fel kell függeszteni (olyan

 

 

 

betegeknél, akik az előzetes

 

 

 

terápiával szemben rezisztensnek

 

 

 

bizonyultak vagy azt nem tolerálták,

 

 

 

beleértve az imatinib-kezelést is).

 

 

 

 

 

 

Ellenőrzendő, hogy a cytopenia

 

 

 

kialakulása összefügg-e a

 

 

 

leukaemiával (csontvelő

 

 

 

aspirátummal vagy biopsziával).

 

 

2 Ha a cytopenia nincs összefüggésben

 

 

 

a leukaemiával, a kezelést az alábbi

 

 

 

értékek eléréséig fel kell függeszteni:

 

 

 

ANC ≥ 1,0 × 109/l és a

 

 

 

thrombocytaszám ≥ 20 × 109/l és a

 

 

 

kezelést az eredeti kezdő adaggal kell

CML akcelerált vagy

 

 

folytatni.

ANC < 0,5 × 109/l és/vagy

 

 

blasztos fázisa és

Ismételten fellépő cytopenia esetén

Ph+ ALL (kezdő adag

thrombocytaszám < 10 × 109/l

140 mg naponta egyszer)

 

 

az 1. lépés megismétlendő, és a

 

 

kezelést napi egyszer 100 mg-ra (a

 

 

 

 

 

 

második epizód jelentkezésekor)

 

 

 

vagy napi egyszer 80 mg-ra (a

 

 

 

harmadik epizód jelentkezésekor)

 

 

 

csökkentett adaggal kell folytatni.

 

 

4 Ha a cytopenia kialakulása

 

 

 

összefüggésbe hozható a

 

 

 

leukaemiával, megfontolandó a dózis

 

 

 

napi egyszer 180 mg-ra történő

 

 

 

emelése.

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

Nem-haematologiai mellékhatások

Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2. fokozatú, nem-haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. Ha a mellékhatás először fordul elő, a kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha visszatérő mellékhatásról van szó, a kezelést csökkentett adaggal kell újra indítani. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3. vagy 4. fokozatú nem-haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Naponta egyszer 100 mg-ot kapó krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek számára az adag napi 80 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 80 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt. Naponta egyszer 140 mg-ot kapó előrehaladott CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő betegeknél az adag naponta egyszer 100 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 100 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt.

Mellkasi folyadékgyülem

Ha mellkasi folyadékgyülem kialakulását diagnosztizálják, a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteg tünetmentessé nem válik vagy állapota visszatér a kiindulási helyzetbe. Ha az epizód körülbelül egy héten belül nem javul, vizelethajtók vagy kortikoszteroidok vagy azok kombinált alkalmazását kell mérlegelni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után megfontolandó a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása. Az ezt követő epizódok után a dazatinib-kezelés csökkentett adagban kezdhető újra. Súlyos (3. vagy 4. fokozatú) epizód megszűnése után a kezelés szükség szerint csökkentett adaggal indítható újra a mellékhatás eredeti súlyosságától függően.

Gyermekek és serdülők

A SPRYCEL biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 pont).

Idősek

Nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket ebben a korcsoportban. Nincs szükség az adag specifikus módosítására idősek esetében.

Májkárosodás

Enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják. A SPRYCEL-t azonban fokozott óvatossággal kell alkalmazni májkárosodás esetén

(lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a SPRYCEL-lel csökkent vesefunkciójú betegeken (az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció meghaladta a normál tartomány felső határának 3-szorosát, és az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció > 1,5-szöröse volt a normálérték felső határértékének). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese-clearance-e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.

Az alkalmazás módja

A SPRYCEL-t szájon át kell alkalmazni.

A bőrrel való érintkezés kockázatának minimalizálása érdekében a filmtablettákat tilos összetörni vagy szétvágni, azokat egészben kell lenyelni. A SPRYCEL étkezéssel vagy attól függetlenül bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Klinikailag releváns interakciók

A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont).

A dazatinib együttadása a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerekkel vagy hatóanyagokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) növelhetik a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4 inhibitorok egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

A dazatinib együttadása a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerekkel (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatum-ot tartalmazó gyógynövénykészítmény, más néven orbáncfű) számottevően csökkenthetik a dazatinib expozíciót, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású alternatív gyógyszert kell választani (lásd 4.5 pont).

Dazatinib és egy CYP3A4 szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4 szubsztrát expozíciót. Ezért óvatosan kell eljárni a SPRYCEL és szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok, (ergotamin, dihidroergotamin) együttadáskor (lásd 4.5 pont).

A dazatinib együttadása hisztamin-2 H2 antagonistával (pl. famotidin) vagy protonpumpa inhibitorral (pl. omeprazol) vagy alumínium-hidroxiddal/magnézium-hidroxiddal csökkentheti a dazatinib expozíciót. Ezért H2 antagonisták és protonpumpa inhibitorok alkalmazása nem javallt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítmények pedig 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával a beadása után alkalmazandók (lásd 4.5 pont).

Speciális betegcsoportok

Egy, az egyszeri adagolást értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 4.2 és 5.2 pontok). Tekintettel e klinikai vizsgálat korlátozottságára, a dazatinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont).

Jelentős mellékhatások

Myelosuppressio

A dazatinib-kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek megjelenése korábbi és gyakoribb előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeken, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetenként, majd ezt követően havonta, vagy a klinikai kép függvényében. A CML krónikus fázisában lévő betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 hétig 2 hetenként, majd azt követően 3 hónaponként, vagy ahogy az klinikailag indokolt. A myelosuppressio rendszerint reverzíbilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Vérzések

A krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5, dazatinibet kapó betegnél fordult elő 3. vagy 4. fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, a SPRYCEL javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia a betegek 1%-ánál fordult elő. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4-es CTC (Common Terminology Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 6%-ánál fordult elő, ezek általánosságban a kezelés félbeszakítását és transzfúzió adását tették szükségessé. Egyéb

3. vagy 4. fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 2%-ánál fordult elő. A legtöbb vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3. vagy

4. fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá az in vitro és in vivo thrombocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a SPRYCEL-kezelés reverzíbilisen befolyásolja a thrombocyta aktivációt.

Óvatosan kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkció gátló vagy anticoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak.

Folyadékretenció

A dazatinib folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett Fázis III. klinikai vizsgálatban 3. vagy 4. fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13 betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt és 2 betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60 hónapos követés után (lásd 4.8 pont). A krónikus fázisú CML-ben szenvedő, SPRYCEL-lel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a SPRYCEL-t a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32 betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML--ben szenvedő, a SPRYCEL javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3. vagy 4. fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%-ánál, ezen belül súlyos pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet jelentettek a betegek 7%-ánál, illetve 1%-ánál. Ezeknél a betegeknél 3. vagy 4.

fokozatú pulmonalis oedemáról és pulmonalis hypertoniáról egyaránt a betegek 1%-ánál számoltak be.

Azokat a betegeket, akiknél pleuralis effusio kialakulására utaló tünetek lépnek fel mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatnak kell alávetni. 3. vagy 4. fokozatú pleuralis effusio esetén mellkascsapolás és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat általában szupportív terápiával, így pl. diuretikumokkal és szteroidok rövidtávú adásával kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges.

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdése után alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után.

A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszokat és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echocardiographiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell az elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, vizsgálni kell a gyakori kórokokat (pl. pleurális folyadékgyülem, tüdőödéma, vérszegénység, pulmonális infiltrátum). A nem hematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha az adag megszakítása vagy csökkentése nem hoz javulást, illetve, ha nem találnak megfelelő magyarázatot, PAH diagnózisára kell gondolni. A diagnosztizálás során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Ha a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT-megnyúlás

In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3 pont). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-lel kapcsolatos Fázis III vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt 258 beteg közül mindkét csoportban 1 beteg esetében (< 1%) számoltak be mellékhatásként QTc-megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0 msec volt a dazatinibbel kezelt betegeknél és 8,2 msec az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) fordult elő 500 msec-t meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865 leukaemiás betegen végzett

Fázis II. klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum kiindulási értéktől való közepes eltérés

4-6 msec-nak adódott, Fridericia módszert (QTcF) alkalmazva; a felső 95%-os konfidencia intervallum a kiindulási értéktől való átlagos eltérésekre < 7 msec volt (lásd 4.8 pont).

A klinikai vizsgálatokban dazatinibet kapó, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló 2182 betegből 15-nél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-megnyúlást. Közülük huszonegy betegnél (1%) a QTcF > 500 msec volt.

A dazatinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknek, akiknél QTc-megnyúlás fennáll vagy kifejlődhet. Ezek közé tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás, illetve a veleszületett, megnyúlt QT-szindrómában szenvedők, továbbá az anti-arrhythmiás gyógyszereket vagy más QT-megnyúláshoz vezető gyógyszereket szedő és a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell.

Cardialis mellékhatások

A dazatinibet egy olyan randomizált klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben 519 újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő, korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg vett részt. A dazatinibet kapó betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT-megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelűt is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeket, valamint azokat, akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros megfigyelés alatt kell tartani a szívműködészavar jelei és tünetei szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés).

Ha ezek a klinikai jelek vagy tünetek jelentkeznek, az orvosnak a dazatinib alkalmazását meg kell szakítania. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén

(≤ II. fokozat) történhet az eredeti adaggal, súlyos mellékhatások esetén (≥ III. fokozat) pedig csökkentett adaggal (lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovasculáris betegségben szenvedő betegeket.

Hepatitis B reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.

A SPRYCEL-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. A SPRYCEL-kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

Laktóz

A gyógyszer 100 mg-os napi adagja 135 mg laktóz-monohidrátot és a 140 mg-os napi adagja 189 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 enzim szubsztrátja. A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását potenciálisan gátoló gyógyszerek vagy hatóanyagok együttes alkalmazása (pl.

ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) növelhetik a dazatinib expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4 gátló szerek szisztémás adása nem javallott.

In vitro kísérletek alapján, klinikailag releváns koncentrációknál a dazatinib plazmaproteinekhez való kötődése kb. 96%. Nem történtek vizsgálatok annak kiértékelésére, hogy a dazatinib interakcióba lép-e egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerekkel. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismeretes.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját

A dazatinibet 8 napon át esténként 600 mg rifampicinnel, egy erős CYP3A4 induktorral egyidejűleg alkalmazva, a dazatinib AUC-je 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatum-ot tartalmazó gyógynövény-készítmények, más néven orbáncfű) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4 induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javallott. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4 induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású alternatív gyógyszert kell adni.

Hisztamin-2 antagonisták és protonpumpa inhibitorok

A gyomorsav termelés hosszútávú gátlása H2 antagonistákkal vagy protonpumpa inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkentik a dazatinib expozíciót. Egészséges önkénteseken egyszeri adagolással végzett vizsgálatban famotidin adagolása 10 órával az egyszeri SPRYCEL dózis beadása előtt, 61%-kal csökkentette a dazatinib expozíciót. Egy 14 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban az egyszeri 100 mg SPRYCEL dózis beadása – 22 órával egy 4 napos 40 mg-os omeprazol dózist követően – egyensúlyi állapotban 43%-kal csökkentette a dazatinib AUC és 42%-kal a Cmax értékét. Megfontolandó antacidumok adása a H2 antagonisták vagy protonpumpa inhibitorok helyett a SPRYCEL-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont).

Antacidumok

Nem-klinikai adatok azt bizonyítják, hogy a dazatinib oldékonysága pH-függő. Egészséges önkénteseken alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid savkötő szerek és SPRYCEL egyidejű adása

55%-kal csökkentette az egyszeri SPRYCEL dózis AUC-ját és 58%-kal a Cmax-ot. Azonban, ha az antacidumokat 2 órával az egyszeri SPRYCEL dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt

megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötő szerek tehát 2 órával a SPRYCEL beadása előtt vagy 2 órával a beadása után alkalmazhatók (lásd 4.4 pont).

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib megváltoztathatja

Dazatinib és egy CYP3A4 szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4 szubsztrát expozíciót. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban egyszeri 100 mg dazatinib dózis 20 illetve 37%-kal emelte az ismert CYP3A4 szubsztrát szimvasztain AUC-ját illetve a Cmax expozíciót. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib adag után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás index-szel rendelkező CYP3A4 szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott óvatossággal kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont).

In vitro adatok alapján fennáll a potenciális interakció veszélye CYP2C8 szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/ fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A nemi életet élő férfiaknak és a fogamzóképes korban lévő nőknek is hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt.

Terhesség

Humán tapasztalok alapján a dazatinib terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően kongenitális malformációkat okoz a magzatnál, beleértve a velőcsőzáródási rendellenességeket és káros farmakológiai hatásokat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A SPRYCEL alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinibbal történő kezelést. Amennyiben a SPRYCEL-t terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot érintő esetleges kockázatokról.

Szoptatás

A dazatinib humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Fizikai-kémiai és a rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dazatinib kiválasztódását igazolták az anyatejbe, ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A SPRYCEL alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Nem ismert, hogy a dazatinib milyen hatással van a spermára (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A SPRYCEL kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint pl. szédülés vagy homályos látás. Ezért óvatosság ajánlott gépjárművezetés és gépek üzemeltetése esetén.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alábbi adatok a klinikai vizsgálatokban SPRYCEL-lel kezelt 2712 beteg adatait mutatják, köztük 324, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő, valamint 2388, imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML-es vagy Ph+ ALL-es betegét. A 2712, SPRYCEL-lel kezelt betegnél a kezelés medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány 0–93,2 hónap).

Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett, minimum 5 éves utánkövetésű Fázis III vizsgálatban a terápia medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt mind a SPRYCEL (0,03-tól 72,7 hónapig terjedően), mind pedig az imatinib esetén (0,3-tól 74,6 hónapig terjedően). Az 1618, az összes krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónap volt (0–92,9 hónapig terjedően). Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő 1094 betegeknél a terápia medián időtartama 6,2 hónap volt (0–92,9 hónapig terjedően).

A 2712 kezelt betegből 18% volt ≥ 65 éves, míg 5% volt ≥ 75 éves.

A SPRYCEL-lel kezelt betegek többségén jelentkezett valamely időpontban valamilyen mellékhatás. A 2712, SPRYCEL-lel kezelt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) észlelt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. A legtöbb mellékhatás enyhe–közepes fokú volt.

Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett Fázis III vizsgálatban, minimum 12 hónapos követésnél a SPRYCEL-lel kezelt betegek 5%-ánál, az imatinibbel kezelt betegeknek pedig 4%-ánál szakították meg a kezelést mellékhatások miatt. Minimum

60 hónapos követés után a kumulatív kezelés-megszakítási arány sorrendben 14% és 7% volt. Az 1618, dazatinibbel kezelt, krónikus fázisú CML-ben szenvedő beteg közül 329 betegnél (20,3%)

számoltak be a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokról, és az 1094, dazatinibbel kezelt, előrehaladott stádiumú betegségben szenvedő beteg közül 191 betegnél (17,5%) számoltak be a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokról.

Az imatinibet nem toleráló, CML krónikus fázisában lévő betegek nagy része a SPRYCEL-kezelést tolerálta. A CML krónikus fázisában végzett klinikai vizsgálatokban a 24 hónapos követési idő mellett a 215, imatinibet nem toleráló beteg közül a SPRYCEL mellett 10-nél fejlődött ki azonos, 3. vagy

4. fokozatú nem-hematológiai toxicitás csakúgy, mint előzőleg az imatinib mellett; a 10 beteg közül 8-nál dóziscsökkentést hajtottak végre, így képesek voltak folytatni a SPRYCEL-kezelést.

Minimum 12 hónapos követés alapján a SPRYCEL-lel kezelt, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél a leggyakrabban észlelt mellékhatások a folyadékretenció (beleértve a pleuralis folyadékgyülemet) (19%), a hasmenés (17%), fejfájás (12%), bőrkiütés (11%), csont- és izomrendszeri fájdalom (11%), hányinger (8%), fáradtságérzet (8%), myalgia (6%), hányás (5%), és izomgyulladás (4%) voltak. Minimum 60 hónapos követés után a bőrkiütés (14%), musculoskeletalis fájdalom (14%), fejfájás (13%), fáradtságérzet (11%), hányinger (10%), myalgia (7%), hányás (5%) és az izomgyulladás vagy spasmusok (5%) összegzett aránya ≤ 3%-kal nőtt. A folyadékretenció és a hasmenés kumulatív aránya sorrendben 39% és 22% volt. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél a leggyakrabban észlelt mellékhatások a folyadékretenció (beleértve a pleuralis folyadékgyülemet), a hasmenés, fejfájás, hányinger, bőrkiütés, dyspnoe, haemorrhagia, fáradtságérzet, csont-izomrendszeri fájdalom, fertőzés, hányás, köhögés, hasi fájdalom és láz voltak. Gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos lázas neutropeniát a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló, SPRYCEL-kezelést kapó betegek 5%-ánál jelentettek.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban ajánlott volt, hogy az imatinib-kezelést a betegek legalább 7 nappal a SPRYCEL-kezelés megkezdése előtt hagyják abba.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat jelentették a SPRYCEL-lel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján (2. táblázat). A mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság definíciói az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori

infekció (beleértve a bakteriális, virális, gombás, nem specifikált fertőzéseket)

Gyakori

pneumonia (beleértve bakteriális, virális és gombás), felső légúti fertőzés/gyulladás,

 

herpes vírus infekció, enterocolitis fertőzés, sepsis (beleértve a fatális kimenetelű nem

 

gyakori eseteket)

Nem ismert

hepatitis B reaktiváció

Vérképzőszervi

és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

myelosuppressio (beleértve az anaemiát, neutropeniát, thrombocytopeniát is)

Gyakori

lázas neutropenia

Nem gyakori

lymphadenopathia, lymphopenia

Ritka

tiszta vörösvértest aplasia

Immunrendszeri

betegségek és tünetek

Nem gyakori

hypersensitivitás (beleértve az erythema nodosumot)

Endokrin betegségek és tünetek

Nem gyakori

hypothyreosis

Ritka

hyperthyreosis, thyreoiditis

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori

étvágyzavaroka, hyperuricaemia

Nem gyakori

tumor lysis szindróma, dehydratio, hypalbuminaemia, hypercholesterinaemia

Ritka

diabetes mellitus

Pszichiátriai kórképek

Gyakori

depressio, insomnia

Nem gyakori

szorongás, zavart állapot, érzelmi labilitás, csökkent libido

Idegrendszeri

betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

fejfájás

Gyakori

neuropathia (beleértve a perifériás neuropathiát), szédülés, dysgeusia, aluszékonyság

Nem gyakori

központi idegrendszeri vérzés*b, ájulás, tremor, amnesia, egyensúlyzavar

Ritka

cerebrovasculáris történés, tranziens ischaemiás attack, convulsio, látóideg-gyulladás,

 

nervus VII paralysis, demencia, ataxia

Szembetegségek

és szemészeti tünetek

Gyakori

látási rendellenesség (beleértve a látászavart, homályos látást és csökkent

 

látásélességet), száraz szem

Nem gyakori

látásromlás, conjunctivitis, photophobia, fokozott könnyezés

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori

tinnitus

Nem gyakori

hallásvesztés, vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori

pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar*c, pericardialis folyadékgyülem*,

 

arrhythmia (beleértve a tachycardiát), palpitatiók

Nem gyakori

myocardialis infarctus (beleértve a fatális eseteket is)*, az elektrokardiogram

 

QT-szakaszának megnyúlása*, pericarditis, ventriculáris arrhythmia (beleértve a

 

ventriculáris tachycardiát), angina pectoris, cardiomegalia, kóros T-hullám az

 

elektrokardiogramon, emelkedett troponinszint

Ritka

cor pulmonale, myocarditis, akut coronaria szindróma, szívleállás, PR-megnyúlás az

 

elektrokardiogramon, koszorúér-betegség, pleuropericarditis

Nem ismert

pitvarfibrilláció/pitvarlebegés

Érbetegségek és

tünetek

Nagyon gyakori

haemorrhagia*d

Gyakori

hypertonia, hőhullámok

Nem gyakori

hypotensio, thrombophlebitis

Ritka

mélyvénás thrombosis, embolisatio, livedo reticularis

Légzőrendszeri,

mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

pleuralis folyadékgyülem*, dyspnoe

Gyakori

pulmonalis oedema*, pulmonalis hypertonia*, tüdő infiltratio, pneumonitis, köhögés

Nem gyakori

pulmonalis artériás hypertonia, bronchospasmus, asthma

Ritka

pulmonalis embolia, akut respiratorikus distress szindróma

Nem ismert

intersititalis tüdőbetegség

Emésztőrendszeri

betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom

Gyakori

gastrointestinalis vérzés*, colitis (beleértve a neutropeniás colitist), gastritis, a

 

mucosa gyulladása (beleértve a mucositist/stomatitist), dyspepsia, hasi distensio,

 

constipatio, a szájüregi lágyszövet rendellenessége

Nem gyakori

pancreatitis (beleértve az akut pancreatitist is), a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló

 

fekély, oesophagitis, ascites*, fissura ani, dysphagia, gastrooesophagealis reflux

 

betegség

Ritka

fehérjevesztéssel járó gastroenteropathia, ileus, fistula ani

Nem ismert

fatális gastrointestinalis vérzés*

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori

hepatitis, cholecystitis, cholestasis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

bőrkiütéseke

 

Gyakori

alopecia, dermatitis (beleértve az eczemát), pruritus, acne, száraz bőr, urticaria,

 

hyperhidrosis

Nem gyakori

neutrophil dermatosis, fényérzékenység, pigmentációs zavarok, panniculitis,

 

bőrfekély, bullosus állapotok, köröm rendellenességek, palmo-plantáris

 

erythrodysesthesia szindróma, hajbetegség

Ritka

leukocytoclasticus vasculitis, cutan fibrosis

Nem ismert

Stevens-Johnson szindrómaf

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

csont- és izomrendszeri fájdalom

Gyakori

arthralgia, myalgia, izomgyengeség, izom- és ízületi merevség, izomspasmus

Nem gyakori

rhabdomyolysis, osteonecrosis, izomgyulladás, tendinitis, arthritis

Vese- és húgyúti

betegségek és tünetek

Nem gyakori

beszűkült veseműködés (beleértve a veseelégtelenséget is), gyakori vizelés,

 

proteinuria

Nem ismert

nephrosis szindróma

A terhesség, a

gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek

Ritka

abortus

A nemi szervekkel

és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori

gynecomastia, menstruációs zavar

Általános tünetek,

az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori

perifériás oedemag, fáradtság érzet, láz, arc oedemah

Gyakori

asthenia, fájdalom, mellkasi fájdalom, generalizált oedema*i, hidegrázás

Nem gyakori

rossz közérzet, egyéb superficialis oedemaj

Ritka

járászavar

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori

testtömeg csökkenés, testtömeg gyarapodás

Nem gyakori

emelkedett szérum kreatinin-foszfokináz, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz

Sérülés, mérgezés

és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori

contusio

aBeleértve az alábbiakat is: csökkent étvágy, korai jóllakottság, fokozott étvágy.

bBeleértve az alábbiakat is: központi idegrendszeri vérzés, agyi haematoma, agyi haemorrhagia, extradurális haematoma, intracraniális haemorrhagia, haemorrhagiás stroke, subarachnoidális haemorrhagia, subdurális haematoma és subdurális haemorrhagia.

cBeleértve az alábbiakat is: emelkedett agyi natriureticus peptidszint, ventriculáris dysfunctio, balkamra dysfunctio, jobbkamra dysfunctio, szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség, balkamra elégtelenség, jobbkamra elégtelenség és ventricularis hypokinesis.

dA gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés kivételével, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek.

eBeleértve az alábbiakat is: gyógyszer okozta eruptió, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliativ bőrkiütés, generalizált erythema, genitális bőrkiütés, meleg okozta bőrkiütés, milia, miliaria, psoriasis pustulosa, bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, folliculáris bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculáris bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, papuláris bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustuláris bőrkiütés, vesiculáris bőrkiütés, a bőr exfoliatiója, bőr irritáció, toxikus cutan eruptio, urticaria vesiculosa és vasculitises bőrkiütés.

fA forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens-Johnson szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a SPRYCEL-lel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben.

gGravitációs oedema, lokális oedema, perifériás oedema.

hConjunctivalis oedema, szem oedema, szem duzzanat, szemhéj oedema, arc oedema, ajak oedema, macula oedema, száj oedema , orbitalis oedema, periorbitalis oedema, feldagadt arc.

iFolyadék túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis oedema, generalizált oedema, oedema, szívbetegség miatti oedema, perinephrikus folyadékgyülem, beavatkozást követő oedema, visceralis oedema.

jGenitalis duzzanat, oedema az incisio helyén, genitalis oedema, penis oedema, penis duzzanat, scrotalis oedema, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat.

*További részletekért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások” pontot

Egyes kiválasztott mellékhatások

Myelosuppressio

A SPRYCEL-kezelés anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával jár. Ezek előfordulása korábbi és sokkal gyakoribb előrehaladott fázisú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban, mint krónikus fázisú CML-ben (lásd 4.4 pont).

Vérzés

A petechia és epistaxis felléptétől a 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia és a központi idegrendszerben fellépő vérzés kialakulásáig terjedő, gyógyszerrel összefüggő vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be SPRYCEL-t szedő betegeken (lásd 4.4 pont).

Folyadékretenció

Különböző mellékhatásokat, például a pleuralis folyadékgyülemet, ascitest, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet superficialis oedemával vagy anélkül, együttesen jelezhet a „folyadékretenció”. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretenció mellékhatások közé tartozott a pleuralis folyadékgyülem (28%), a superficialis oedema (14%), a pulmonalis hypertonia (5%), a generalizált oedema (4%) és a pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis oedemáról a betegek < 2%-ánál számoltak be.

A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozat) idő szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% volt a 24. hónapban, 19% volt a 36. hónapban, 24% volt a

48. hónapban, és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnek volt recidív pleuralis folyadékgyüleme. Tizenhét betegnek volt 2 különálló pleuralis folyadékgyülem mellékhatása, 6-nak volt 3 mellékhatása, 18-nak volt 4–8 mellékhatása, és 5-nek volt több mint 8 epizódja.

Az első, dazatinibbel összefüggő 1. vagy 2. fokozatú pleuralis folyadékgyülemig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4–299 hét). A pleuralis folyadékgyülemmel bíró betegek kevesebb, mint 10%-ának volt súlyos (3. vagy 4. fokozatú), dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyüleme. A ≥ 3. fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első előfordulásáig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114–274 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem medián időtartama (összes fokozat) 283 nap volt (~40 hét).

A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzíbilis volt, és a SPRYCEL-kezelés megszakításával és diuretikumok alkalmazásával vagy egyéb, megfelelő szupportív kezelésekkel kezelhető volt

(lásd 4.2 és 4.4 pont). A gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülemmel bíró, dazatinibbel kezelt betegek (n = 73) közül 45-nél (62%) szakították meg az adagolást, és 30-nál (41%) csökkentették az adagot. Ezen kívül 34 (47%) kapott diuretikumokat, 23 (32%) kapott kortikoszteroidokat, és 20 (27%) egyaránt kapott kortikoszteroidokat és diuretikumokat is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracentesisen.

A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a kezelést gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem miatt.

A pleuralis folyadékgyülem nem rontotta a betegek válaszreakciót elérő képességét. Az adagolás megszakítása vagy a dózis módosítása ellenére a pleuralis folyadékgyülemmel bíró, dazatinibbel kezelt betegek 96%-a ért el cCCyR-t, 82%-a ért el MMR-t, és 50%-a ért el MR4,5-öt.

A krónikus fázisú CML-ben és előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot.

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdését követően alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek

egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes PAH betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT-megnyúlás

Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett Fázis III vizsgálatban a SPRYCEL-lel kezelt betegek közül 1 (< 1%) esetében fordult elő 500 msec-t meghaladó QTcF, minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 msec-t meghaladó QTcF előfordulásáról.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5 Fázis II. klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg SPRYCEL-t kapó betegnél végeztek EKG vizsgálatot a kiinduláskor majd a kezelés közben rendszeres időközönként az előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt Fridericia-módszerrel korrigálták a szívfrekvenciára. A 8. napon minden adagolást követő időpontban a QTcF szakasz kiinduláshoz viszonyított közepes változása 4–6 msec volt, 7 msec-t meghaladó felső 95%-os konfidencia intervallummal. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban SPRYCEL-t kapó 2182 beteg közül 15 (1%) esetében számoltak be mellékhatásként QTc megnyúlásról. Huszonegy betegnél (1%) észleltek 500 msec-t meghaladó QTcF értéket (lásd 4.4 pont).

Cardialis mellékhatások

Azokat a betegeket, akik a szívbetegségek szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani a szívműködési zavar jelei és tünetei vonatkozásában, állapotukat folyamatosan értékelni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B reaktiváció

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

A Fázis III. dózis-optimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg SPRYCEL-lel kezeltek, mint azoknál, akiket naponta kétszer 70 mg SPRYCEL-lel kezeltek. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg-os terápiás csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg-os csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt (tartomány 1–91 hónap). A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatások kumulatív arányait a 3a táblázat mutatja.

3a táblázat: Egy fázis III, dózis-optimalizációs vizsgálatban jelentett, kiválasztott mellékhatások (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML)a

 

 

Minimum 2 éves

 

Minimum 5 éves

 

Minimum 7 éves

 

 

követés

 

követés

 

követés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minden

3./4.

 

Minden

3./4.

 

Minden

3./4.

 

fokozat

fokozat

 

fokozat

fokozat

 

fokozat

fokozat

Preferált kifejezés

 

 

 

A

betegek százalékaránya (%)

 

 

Hasmenés

 

 

 

Folyadékretenció

 

 

 

Superficialis oedema

 

 

 

Pleuralis

 

 

 

folyadékgyülem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Generalizált oedema

 

 

 

Pericardialis

 

 

 

folyadékgyülem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pulmonalis

 

 

 

hypertonia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vérzés

 

 

 

Gastrointestinalis

 

 

 

vérzés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a A fázis III, dózis-optimalizációs

vizsgálat

eredményeit a javasolt, napi

egyszeri 100 mg-os kezdő

adagot kapó

populációból (n = 165) jelentették.

 

 

 

 

 

 

 

 

A Fázis III. dózis-optimalizációs vizsgálatban előrehaladott CML-ben és Ph+ ALL-ban szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML-es, 3 hónap a myeloid blastos CML-es, 4 hónap a lymphoid blastos CML-es és 3 hónap a Ph+ ALL-es betegeknél. A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatásokat a 3b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg-os rezsimet szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg-os rezsim hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70 mg-os rezsim, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja.

3b táblázat: Válogatás a Fázis III. dózis-optimalizációs vizsgálatban jelentett mellékhatásokból: előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALLa

 

140 mg naponta egyszer

 

 

n = 304

 

Valamennyi fokozat

3./4. fokozatú

Javasolt kifejezés

Betegek százalékos aránya (%)

 

 

Hasmenés

Folyadékretenció

Superficialis oedema

< 1

Pleuralis folyadékgyülem

Generalizált oedema

Pangásos szívelégtelenség/

szívműködési zavarb

 

 

Pericardialis folyadékgyülem

Pulmonalis oedema

Vérzés

Gastrointestinalis vérzés

aA Fázis III, dózis-optimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor.

bBeleértve az alábbiakat is: ventriculáris dysfunctio, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség.

Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései

Haematologiai paraméterek

Fázis III vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltéréseket jelentettek, minimum 12 hónapos követés után, a SPRYCEL-t szedő betegeknél: neutropéniát (21%), thrombocytopéniát (19%), és anaemiát (10%). Minimum 60 hónapos követés után a neutropenia, a thrombocytopenia és az anaemia kumulatív aránya sorrendben 29%, 22% és 13% volt.

A SPRYCEL-kezelést kapó, 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressiót mutató, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegek az adagolás rövid megszakítása és/vagy dóziscsökkentés után általában rendbe jöttek, és a kezelést a betegek 1,6%-ánál kellett véglegesen leállítani, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a kezelés 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressio miatti végleges leállításának kumulatív aránya 2,3% volt.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML-es betegeknél a cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) a CML állandó velejárói. Jóllehet a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától is. A 3. és 4. fokozatú haematológiai eltérések gyakorisága a 4. táblázatban található.

4. táblázat:CTC 3. és 4. fokozatú haematológiai laboratóriumi eltérések a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokbana

 

 

 

 

Lymphoid

 

 

 

Myeloid

blastos fázis és

 

Krónikus fázis

Akcelerált fázis

blastos fázis

Ph+ ALL

 

(n = 165)b

(n = 157)c

(n = 74)c

(n = 168)c

 

 

Betegek százaléka (%)

 

Haematológiai paraméterek

 

 

 

 

Neutropenia

Thrombocytopenia

Anaemia

aA Fázis III, dózis-optimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor jelentették.

bA CA180-034 vizsgálat eredményi a napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett.

cA CA180-035 vizsgálat eredményi a napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett.

CTC fokozatok: neutropenia (3-as fokozat: ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, 4-es fokozat: < 0,5 × 109/l); thrombocytopenia (3-as fokozat: ≥ 25 – < 50 × 109/l, 4-es fokozat: < 25 × 109/l); anaemia (hemoglobin 3-as fokozat ≥ 65 – < 80 g/l, 4-es fokozat < 65 g/l).

A napi egyszeri 100 mg-os adaggal kezelt betegek között a kumulatív 3. vagy 4. fokozatú cytopeniák aránya a 2. és 5. évben hasonló volt, köztük: a neutropenia (35% vs. 36%), a thrombocytopenia (23% vs. 24%) és az anaemia (13% vs. 13%).

Azon betegek állapota, akiknél 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressio alakult ki, az rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően és a kezelés végleges abbahagyása csak a betegek 5%-ánál vált szükségessé. A legtöbb beteg a myelosuppressio további jele nélkül folytatta a kezelést.

Biokémiai paraméterek

Újonnan diagnosztizált krónikus CML-ben szenvedő SPRYCEL-lel kezelt betegek esetében 3. vagy 4. fokozatú hypophosphataemiát jelentettek az esetek 4%-ában valamint a transzaminázok, kreatinin és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését a betegek kevesebb, mint 1%-ában, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a 3. vagy 4. fokozatú hypophosphataemia kumulatív aránya 7% volt, a 3. vagy 4. fokozatú kreatinin- és bilirubinszint-emelkedés 1% volt, a 3. vagy 4. fokozatú transzaminázszint-emelkedés pedig 1% maradt. Ezen biokémiai laboratóriumi paraméterek miatt egy esetben sem kellett megszakítani a SPRYCEL-kezelést.

2 éves követés

A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését a krónikus fázisú CML-es (rezisztens vagy imatinibet nem toleráló) betegek 1%-ánál jelentették, de ezek szintjének emelkedését gyakrabban (1–7%) jelentették előrehaladott CML és Ph+ ALL esetén. Az eltérések általában jól kezelhetőek voltak a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával. A Fázis III. dózis-optimalizációs vizsgálatban krónikus fázisú CML esetén a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették a betegek ≤ 1%-ánál, hasonlóan alacsony előfordulással a négy kezelt csoportban. A Fázis III. dózis-optimalizációs vizsgálatban előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL esetén minden kezelt csoportban a betegek 1–5%-ánál a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették.

3. vagy 4. fokozatú átmeneti hypocalcaemia fordult elő a klinikai vizsgálat valamely szakaszában azon SPRYCEL-lel kezelt betegek 5%-ánál, akiknél a vizsgálat megkezdésekor normál szintet mértek. Általánosságban leszögezhető, hogy nem volt összefüggés a csökkent kálciumszint és a klinikai tünetek között. A 3. vagy 4. fokozatú hypocalcaemia gyakran jól befolyásolható volt orális kálcium pótlással. 3. vagy 4. fokozatú hypocalcaemiát, hypokalaemiát és hypophosphataemiát jelentettek a CML össszes fázisában szenvedő betegnél, de emelkedett gyakorisággal jelentették a myeloid vagy lymphoid blastos fázisú CML-es és Ph+ ALL-es betegeknél. A kreatininszint 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették a krónikus fázisú CML-es betegek < 1%-ánál, míg az előrehaladott fázisú CML-es betegeknél ennél nagyobb gyakorisággal, 1–4%-ban.

Speciális betegcsoportok

Míg a SPRYCEL biztonságossági profilja az időseknél a fiatalabb populációéhoz hasonló volt, a

65 éves és idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalják a gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például a fáradtságot, a pleuralis folyadékgyülemet, a dyspnoét, köhögést, a tápcsatorna alacsonyabb szakaszairól származó vérzést és az étvágyzavart, és nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kevésbé gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például hasi distensiót, szédülést, pericardialis folyadékgyülemet, pangásos szívelégtelenséget és testtömeg-csökkenést, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

SPRYCEL túladagolással szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. Két betegnél számoltak be egy hetes, napi 280 mg-os dazatinib bevitellel járó, legnagyobb mértékű túladagolásról, amely mindkét esetben jelentős trombocytaszám csökkenéssel járt. Mivel a dazatinib 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlott adagnál magasabb dózisban veszik azt be, myelosuppressio irányában szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE06

A dazatinib gátolja a BCR-ABL kinázt és az SRC-családba tartozó kinázokat, valamint számos más, szelektált oncogen kinázt, beleértve a c-KIT, ephrin (EPH) receptor kinázokat, és a PDGFβ receptort. A dazatinib már szubnanomoláris koncentrációban (0,6–0,8 nM) is hatékony BCR-ABL kináz-inhibitor. Egyaránt kötődik a BCR-ABL enzim inaktív és aktív formájához.

In vitro, a dazatinib aktív az olyan leukaemiás sejtvonalakkal szemben, amelyek a betegség imatinib iránt érzékeny és rezisztens variánsait reprezentálják. Ezek a nem klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dazatinib képes leküzdeni az imatinib rezisztencia azon formáit, amelyeket a BCR-ABL fokozott expressziója, BCR-ABL kináz domain mutációk, az alternatív jelátviteli folyamatok aktivációja, beleértve az SRC családba tartozó kinázok (LYN, HCK), és Multidrug Rezisztencia gén fokozott expressziója eredményez. Azonfelül a dazatinib a SRC családba tartozó kinázokat is szubnanomoláris koncentrációkban gátolja.

In vivo, egymástól független kísérletekben CML rágcsáló-modelljeit alkalmazva, a dazatinib meggátolta a CML krónikus fázisból blastos fázisba történő progresszióját, és meghosszabbította azoknak az egereknek a túlélését, amelyek CML-es betegekből származó különböző lokalizációjú (beleértve a központi idegrendszert is) sejtvonalakat hordoztak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Fázis I. vizsgálatban haematologiai és citogenetikai válaszokat észleltek a CML valamennyi fázisában és Ph+ ALL-ban az első 84 kezelt és 27 hónapon át követett betegben. A válaszok tartósnak bizonyultak a CML és a Ph+ ALL valamennyi fázisában.

Négy egykarú, nem kontrollált, nyílt Fázis II. klinikai vizsgálatban határozták meg a dazatinib biztonságosságát és hatékonyságát olyan krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisban levő CML-es betegeken, akik az imatinib terápiára nem reagáltak vagy azt nem tolerálták. Egy randomizált, nem-összehasonlító jellegű vizsgálatot végeztek olyan krónikus fázisú betegeken, akik az előzetes 400 vagy 600 mg imatinib terápiára nem reagáltak. A dazatinib kezdő dózisa naponta kétszer 70 mg volt. A hatékonyság növelése vagy a toxicitás kivédése céljából lehetőség volt dózismódosításokra (lásd 4.2 pont).

A naponta egyszer és kétszer alkalmazott dazatinib hatásosságának összehasonlítására két, randomizált, nyílt, Fázis III vizsgálatot végeztek. Ezen kívül egy nyílt, randomizált, összehasonlító Fázis III vizsgálatot folytattak le újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél.

A dazatinib hatásossága a haematológiai és citogenetikai válaszok arányán alapul.

A válasz tartóssága és a becsült túlélési arány további bizonyítékot szolgáltat a dazatinib klinikai előnyére.

Összesen 2712 beteget vizsgáltak a klinikai vizsgálatok során, közülük 23% volt 65 éves vagy idősebb és 5% volt 75 éves vagy idősebb.

CML krónikus fázisa – Újonnan diagnosztizált

Egy nemzetközi, nyílt, multicentrikus, randomizált, Fázis III. összehasonlító vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es felnőtt betegek részvételével. A betegeket naponta egyszer 100 mg SPRYCEL vagy naponta egyszer 400 mg imatinib-kezelésre randomizálták. Az elsődleges végpont a megerősített teljes citogenetikai válasz (cCCyR) volt 12 hónapon belül. A másodlagos végpontok a következők voltak: a cCCyR időtartama (a válasz időtartamának mérőszáma), a jelentős molekuláris válasz (MMR) aránya, az MMR kialakulásáig eltelt idő, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS). A további releváns hatásossági eredmények a CCyR és a teljes molekuláris válasz (CMR) aránya volt. A vizsgálat folyamatban van.

Összesen 519 beteget randomizáltak a kezelési csoportokba: 259-et a SPRYCEL-, 260-at pedig az imatinib-csoportba. A kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban kiegyenlítettek voltak az életkor (medián életkor 46 év a SPRYCEL-csoportban és 49 év az imatinib-csoportban, sorrendben a betegek 10 és 11%-a volt 65 éves vagy annál idősebb), a nem (sorrendben 44 és 37% nő) és az etnikai hovatartozás (sorrendben 51 és 55% kaukázusi, 42 és 37% ázsiai) tekintetében. A kiinduláskor a Hasford-pontszámok eloszlása hasonló volt a SPRYCEL és az imatinib kezelési csoportban (alacsony kockázat: 33% és 34%; közepes kockázat: 48% és 47%; nagy kockázat: 19% és 19%).

Minimum 12 hónapos követéssel a SPRYCEL-csoportba randomizált betegek 85%-a, valamint az imatinib-csoportba randomizált betegek 81%-a kapta továbbra is az elsővonalbeli kezelést. A betegség

progressziója miatt a SPRYCEL-kezelést kapó betegek 3%-ánál és az imatinibbel kezelt betegek 5%-ánál kellett 12 hónapon belül leállítani a kezelést.

Minimum 60 hónapos követéssel a SPRYCEL-csoportba randomizált betegek 60%-a, valamint az imatinib-csoportba randomizált betegek 63%-a kapta továbbra is az elsővonalbeli kezelést. A betegség progressziója miatt a SPRYCEL-kezelést kapó betegek 11%-ánál és az imatinibbel kezelt betegek 14%-ánál kellett 60 hónapon belül leállítani a kezelést.

A hatásossági adatokat a 5. táblázatban mutatjuk be. A kezelés első 12 hónapjában a SPRYCEL-csoportban statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a cCCyR-t az imatinib-csoporthoz képest. A SPRYCEL hatásossága valamennyi alcsoportban egyöntetűen igazolódott, beleértve az életkor, a nem és a kiindulási Hasford-pontszám szerinti alcsoportokat.

5. táblázat: Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél egy Fázis III vizsgálatból kapott hatásossági eredmények

SPRYCEL

imatinib

p-érték

n = 259

n = 260

 

Válaszarány (95% CI)

Citogenetikai válasz 12 hónapon belül

cCCyRa

CCyRb

24 hónapon belül cCCyRa

CCyRb

36 hónapon belül cCCyRa

CCyRb

48 hónapon belül cCCyRa

CCyRb

60 hónapon belül cCCyRa

CCyRb

Jelentős molekuláris válaszc

12 hónapon belül

24 hónapon belül

36 hónapon belül

48 hónapon belül

60 hónapon belül

76,8% (71,2–81,8)

66,2% (60,1–71,9)

p< 0,007*

85,3%

(80,4–89,4)

73,5% (67,7–78,7)

 

80,3%

74,2%

 

87,3%

82,3%

 

82,6%

77,3%

 

88,0%

83,5%

 

82,6%

78,5%

 

87,6%

83,8%

 

83,0%

78,5%

 

 

88%

83,8%

 

52,1%

(45,9–58,3)

33,8% (28,1–39,9)

p< 0,00003*

64,5%

(58,3–70,3)

50% (43,8–56,2)

 

69,1%

(63,1–74,7)

56,2% (49,9–62,3)

 

75,7%

(70,0–80,8)

62,7% (56,5–68,6)

 

76,4%

(70,8–81,5)

64,2% (58,1–70,1)

p = 0,0021

 

Relatív hazárd (HR)

 

 

12 hónapon belül (99,99% CI)

 

A cCCyR-ig eltelt idő

1,55 (1,0–2,3)

p< 0,0001*

Az MMR-ig eltelt idő

2,01 (1,2–3,4)

p< 0,0001*

A cCCyR időtartama

0,7 (0,4–1,4)

p< 0,035

 

24 hónapon belül (95% CI)

 

A cCCyR-ig eltelt idő

1,49 (1,22–1,82)

 

Az MMR-ig eltelt idő

1,69 (1,34–2,12)

 

A cCCyR időtartama

0,77 (0,55–1,10)

 

 

36 hónapon belül (95% CI)

 

A cCCyR-ig eltelt idő

1,48 (1,22–1,80)

 

 

 

 

 

 

5. táblázat: Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél egy Fázis III vizsgálatból kapott hatásossági eredmények

 

SPRYCEL

imatinib

p-érték

 

n = 259

n = 260

 

 

 

 

Az MMR-ig eltelt idő

1,59 (1,28–1,99)

 

A cCCyR időtartama

0,77 (0,53–1,11)

 

 

48 hónapon belül (95% CI)

 

A cCCyR-ig eltelt idő

1,45 (1,20–1,77)

 

Az MMR-ig eltelt idő

1,55 (1,26–1,91)

 

A cCCyR időtartama

0,81 (0,56–1,17)

 

 

60 hónapon belül (95% CI)

 

A cCCyR-ig eltelt idő

1,46 (1,20–1,77)

p = 0,0001

Az MMR-ig eltelt idő

1,54 (1,25–1,89)

p < 0,0001

A cCCyR időtartama

0,79 (0,55–1,13)

p = 0,1983

aAz igazolt teljes citogenetikai válasz (cCCyR) meghatározása: két egymást követő alkalommal (legalább 28 nap különbséggel) észlelt válasz.

bA teljes citogenetikai válasz (CCyR) egyetlen citogenetikei csontvelő értékelésen alapul.

cA jelentős molekuláris válasz meghatározása (bármely időpontban): 0,1% alatti BCR-ABL arányok a nemzetközi szinten standardizált perifériás vérmintákból elvégzett RQ-PCR alapján. Ezek olyan kumulatív arányok, amelyek a

meghatározott időkereten belüli minimális követési időt reprezentálják.

*A Hasford-pontszámra korrigált és jelzett statisztikai szignifikancia egy előre meghatározott névleges szignifikanciaszint esetén.

CI = konfidencia intervallum

60 hónapos követés után a cCCyR-ig eltelt medián idő 3,1 hónap volt a SPRYCEL-csoportban és 5,8 hónap az imatinib-csoportban, igazolt CCyR esetén. 60 hónapos követés után az MMR-ig eltelt medián idő 9,3 hónap volt a SPRYCEL-csoportban és 15,0 hónap az imatinib-csoportban, MMR esetén. Ezek az eredmények megfeleltek a 12., 24. és 36. hónapban kapottaknak.

A jelentős molekuláris válaszig (MMR) eltelt időt az 1. ábra mutatja egy grafikonon. A jelentős molekuláris válaszig eltelt idő következetesen rövidebb volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

1. ábra: A jelentős molekuláris válaszig (MMR) eltelt idő Kaplan-Meier–féle becslése

A KEZELÉSRE REAGÁLÓK ARÁNYA

 

 

 

 

 

 

 

HÓNAPOK

___ Dazatinib

 

------

Imatinib

Cenzúrázott adatok

 

Cenzúrázott adatok

CSOPORT

# KEZELÉSRE REAGÁLÓK / # RANDOMIZÁLT

RELATÍV HAZÁRD (95%-os CI)

Dazatinib

 

198/259

 

 

Imatinib

 

167/260

 

 

Dazatinib jobb, mint az imatinib

1,54 ( 1,25 – 1,89)

 

 

A cCCyR aránya a SPRYCEL és imatinib kezelési csoportokban 3 (54% és 30%), 6 (70% és 56%), 9 (75% és 63%), 24 (80% és 74%), 36 (83% és 77%), 48 (83% és 79%) és 60 (83% és 79%) hónapon belül megfelelt az elsődleges végpontnak. Az MMR aránya a SPRYCEL és imatinib kezelési csoportokban 3 (8% és 0,4%), 6 (27% és 8%), 9 (39% és 18%), 12 (46% és 28%), 24 (64% és 46%), 36 (67% és 55%), 48 (73% és 60%) és 60 (76% és 64%) hónapon belül ugyancsak megfelelt az elsődleges végpontnak.

A jelentős molekuláris válaszarányokat meghatározott időpontokban a 2. ábra mutatja egy grafikonon. A jelentős molekuláris válaszarányok következetesen magasabbak volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

2. ábra: Az idő múlásával mutatkozó jelentős molekuláris válaszarányok (MMR arányok) - minden randomizált beteg egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban

MMR % aránya

 

 

 

 

 

 

Az 5. évre

 

 

 

 

A 4. évre

 

 

 

 

 

76%,

 

 

 

 

73%,

 

 

 

A 3. évre

 

 

p< 0,0022

A 2. évre

 

 

p< 0,0021

 

 

67%,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

64%,

 

p< 0,0055

 

 

 

 

p< 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az 1. évre

46%, p< 0,0001

A randomizáció óta eltelt hónapok

 

N

______ Dazatinib naponta egyszer 100 mg

---------Imatinib naponta egyszer 400 mg

A bármely időpontban ≤ 0,01%-os (4-log-csökkenés) BCR-ABL arányt elérő betegek aránya magasabb volt a SPRYCEL-csoportban, mint az imatinib-csoportban (54,1% versus 45%). A bármely időpontban ≤ 0,0032%-os (4,5-log-csökkenés) BCR-ABL arányt elérő betegek aránya magasabb volt a SPRYCEL-csoportban, mint az imatinib-csoportban (44% versus 34%).

Az MR4,5 arányokig eltelt időt a 3. ábra mutatja egy grafikonon. Az idő múlásával mutatkozó MR4,5 arányok következetesen magasabbak volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

3. ábra: Az idő múlásával mutatkozó MR4,5 arányok - minden randomizált beteg egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban

MR4,5 % aránya

 

 

 

 

 

 

Az 5. évre

 

 

 

 

 

 

42%,

 

 

 

 

A 4. évre

 

p< 0,0251

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

34%,

 

 

 

 

 

 

 

 

A 3. évre

 

p< 0,0055

 

 

 

A 2. évre

24%,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p< 0,0013

 

 

 

 

Az 1. évre

19%,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5%,

p< 0,0008

 

p< 0,2394

 

A randomizáció óta eltelt hónapok

 

N

______ Dazatinib naponta egyszer 100 mg

--------- Imatinib naponta egyszer 400 mg

A Hasford-pontszámmal meghatározott MMR arány bármely időpontban, minden kockázati csoportban magasabb volt a SPRYCEL-csoportban, mint az imatinib-csoportban (alacsony kockázat: 90% és 69%; közepes kockázat: 71% és 65%; magas kockázat: 67% és 54%, a megadott sorrendben).

Egy további analízis szerint, több dazatinibbel kezelt beteg (84%) ért el korai mulekuláris választ (meghatározása BCR-ABL szintek alapján ≤10% a 3. hónapban) az imatinibbel kezelt betegekhez képest (64%). Azoknál a betegeknél, akik korai molekuláris választ értek el, kisebb volt a transzformáció kockázata, magasabb arányú volt a progressziómentes túlélés (PFS) és magasabb arányú volt a teljes túlélés (OS), ahogy azt a 6. táblázat mutatja.

6. táblázat: Dazatinibbel kezelt betegek BCR-ABL ≤ 10% és >10% a 3. hónapban

 

Betegek BCR-ABL ≤ 10%

Betegek BCR-ABL > 10%

Dazatinib N = 235

szinttel a 3. hónapban

szinttel a 3. hónapban

 

 

 

Betegek száma (%)

198 (84,3)

37 (15,7)

Transzformáció a 60. hónapban, n/N (%)

6/198 (3,0)

5/37 (13,5)

PSF aránya a 60. hónapban (95% CI)

92,0% (89,6; 95,2)

73,8% (52,0; 86,8)

OS aránya a 60. hónapban (95% CI)

93,8% (89,3; 96,4)

80,6% (63,5; 90,2)

A teljes túlélés arányokat meghatározott időpontokban a 4. ábra mutatja egy grafikonon. A teljes túlélés aránya következetesen magasabb volt azoknál a dazatinibbel kezelt betegeknél, akik a

3. hónapban ≤ 10%-os BCR-ABL-szintet értek el, mint azoknál, akik nem.

4. ábra:

A teljes túlélés jellemző pontdiagramja BCR-ABL szintenként (≤ 10% vagy > 10%)

 

a 3. hónapban egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő

 

betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban

ÉLŐK ARÁNYA

 

AZ

 

Veszélyeztetett betegek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HÓNAPOK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<=10%

>10%

___≤10%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

------ >10%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzúrázott

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzúrázott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CSOPORT

 

 

# HALÁLOZÁS/ # Land betegek

 

MEDIÁN (95%-os CI)

RELATÍV HAZÁRD (95%-os CI)

 

 

 

≤10%

 

 

 

14/198

 

 

 

 

 

 

.(. - .)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>10%

 

 

 

8/37

 

 

 

 

 

 

 

.(. - .)

 

 

 

 

 

0,29 (0,12–0,69)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A betegség progressziójának meghatározása az alábbiak szerint történt: a megfelelő terápia ellenére emelkedő fehérvérsejtszám, CHR vesztés, részleges CyR vagy CCyR, súlyosbodás akcelerált vagy blasztos fázisba, illetve halálozás. A becsült 60 hónapos PFS arány 88,9% (CI: 84%–92,4%) volt mind a dazatinib, mint pedig az imatinib kezelési csoportban. A 60. hónapban az akcelerált vagy blasztos fázisba történő átalakulás kevesebb dazatinibbel kezelt betegnél következett be (n = 15; 5,8%), mint imatinibbel kezelt betegnél (n = 14; 5%). A becsült 60 hónapos túlélés a dazatinibbel és az imatinibbel kezelt betegek esetén sorrendben 90,9% (CI: 86,6%–93,8%) és 89,6% (CI: 85,2%– 92,8%) volt. A dazatinib és az imatinib között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes túlélésben

(HR 1,01; 95%-os CI 0,58–1,73; p = 0,9800) és a progressziómentes túlélésben (HR 1,00, 95%-os CI: 0,58–1,72, p = 0,9998).

Azoknál a betegeknél, akik a betegség progressziójáról számoltak be, vagy akik abbahagyták a dazatinib vagy az imatinib terápiát, BCR-ABL szekvencia-meghatározást végeztek a betegektől levett, rendelkezésre álló vérmintákból. Mindkét kezelési karon hasonló mutációs arányt figyeltek meg. A dazatinibbel kezelt betegeknél megfigyelt mutációk a T315I, F317I/L és V299L voltak. Másfajta mutációkat mutattak ki az imatinib kezelési karon. In vitro adatok alapján a dazatinib nem mutatott aktivitást a T315I mutációval szemben.

CML krónikus fázisa –A korábbi imatinib-kezeléssel szembeni rezisztencia

Két klinikai vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik az imatinib terápiára rezisztensek voltak vagy azt nem tolerálták; ezen vizsgálatokban az elsődleges hatékonysági végpont a „jelentős/major citogenetikai válasz” (Major Cytogenetic Response: MCyR) volt.

1. vizsgálat

Egy nyílt, randomizált, nem-összehasonlító jellegű multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik a kezdeti 400 vagy 600 mg imatinib terápiára nem reagáltak. A betegeket

(2:1 arányban) a dazatinib (napi kétszer 70 mg) vagy az imatinib (napi kétszer 400 mg) csoportba randomizálták. Az alternatív kezelési karba való áthelyezés (crossover) akkor volt lehetséges, ha a betegség progressziója nyilvánvalóvá vált vagy intolerancia lépett fel, amely dózismódosítással nem

volt kiküszöbölhető. Az elsődleges végpont a MCyR volt a 12. héten. 150 betegre vonatkozóan nyertek adatokat: ezek közül 101-et randomizáltak a dazatinib-csoportba, 49-et pedig az imatinib-csoportba (valamennyi imatinib-reziztens volt). A diagnózis és a randomizáció között eltelt medián időtartam 64 hónap volt a dazatinib-csoportban, és 52 hónap volt az imatinib-csoportban. Valamennyi beteg extenzív előzetes kezelésben részesült. Előzetesen az imatinibra teljes haematológiai válasz (CHR) a betegek 93%-ánál alakult ki. Előzetesen imatinibre MCyR 28% illetve 29%-ban jött létre a dazatinib illetve az imatinib karokba beválasztott betegeknél.

A dazatinib-kezelés átlagos időtartama 23 hónap (a betegek 44%-át > 24 hónapig kezelték), az imatinib-kezelés átlagos időtarama 3 hónap volt (a betegek 10%-át kezelték > 24 hónapig). A dazatinib karban a betegek 93%-a ért el CHR-t a crossover-t megelőzően és az imatinib karban a betegek 82%-a ért el CHR-t a crossover-t megelőzően.

3 hónap elteltével gyakrabban tapasztaltak MCyR-t a dazatinib karban (36%), mint az imatinib karban (29%). Jelentős különbség, hogy a betegek 22%-ánál jelentettek „teljes citogenetikai választ” (Complete Cytogenetic Response: CCyR) a dazatinib karban, míg az imatinib karban csak 8% érte el a CCyR-t. A hosszabb kezeléssel és követéssel (átlagosan 24 hónap) MCyR-t a dazatinib-kezelésben részesült betegek 53%-a (CCyR 44%-ban) és az imatinib-kezelt betegek 33%-a (CCyR 18%-ban) ért el a crossover előtt. Azon betegek közül akik a vizsgálatba való bevonást megelőzően 400 mg imatinibet kaptak, 61% érte el a MCyR-t a dazatinib-csoportban és 50% az imatinib-csoportban.

A Kaplan-Meier értékelés alapján, azon betegek aránya, akiknél a MCyR 1 évig fennmaradt

92% (95% CI: [85%–100%]) volt a dazatinib, (CCyR 97%, 95% CI: [92%–100%]) és 74% (95% CI: [49%–100%]) volt az imatinib mellett (CCyR 100%). Azon betegek aránya, akiknél a MCyR

18 hónapig fennmaradt 90% (95% CI: [82%–98%]) volt a dazatinib (CCyR 94%, 95% CI: [87%– 100%]) és 74% (95% CI: [49%–100%]) volt az imatinib mellett (CCyR 100%).

A Kaplan-Meier értékelés alapján, azon betegek aránya, akiknél 1 éves „progressziómentes túlélést” (Progression-Free Survival: PFS) értek el, 91% (95% CI: [85%–97%]) volt a dazatinib és

73% (95% CI: [54%–91%]) volt imatinib mellett. Azon betegek aránya, akiknél 2 éves PFS-t értek el 86% (95% CI: [78%–93%]) volt a dazatinib és 65% (95% CI: [43%–87%]) volt az imatinib mellett.

A dazatinib karban az összes beteg 43%-ánál, míg az imatinib kar betegeinek 82%-ánál bizonyult a kezelés elégtelennek, amit a betegség progressziójaként vagy másik kezelésre való áttérésként definiáltak (a terápiás válasz hiánya, a vizsgálati gyógyszerkészítmény iránti intolerancia, stb.).

A jelentős/major molekuláris válasz (meghatározása szerint a perifériás vérmintában RQ-PCR-ral mérve a BCR-ABL/kontroll transzkriptátumok ≤ 0,1%) a crossover előtt a dazatinib mellett 29% és az imatinib mellett 12% volt.

2. vizsgálat

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinib-rezisztens vagy azt nem toleráló betegeken. (pl. olyan betegek, akiknél imatinib-kezelés során jelentős toxicitást tapasztaltak, ami eleve kizárta a további kezelést).

Összesen 387 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (288 imatinib rezisztens és

99 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 61 hónap telt el. A betegek többsége (53%) előzetes imatinib-kezelésben részesült több mint 3 éven át. A legtöbb rezisztens beteg (72%) > 600 mg imatinibot kapott. Az imatinibon kívül a betegek 35%-a kapott előzetesen citotoxikus kemoterápiát, 65%-a előzetesen interferont és 10% esett át előzetesen őssejt transzplantáción. A betegek 38%-ánál voltak kimutathatók a kiinduláskor olyan mutációk, amelyek az imatinib rezisztencia kialakulásáért felelősek. A dazatinib-kezelés medián időtartama 24 hónap volt a több mint 24 hónapig kezelt betegek 51%-ánál. A hatékonyságra vonatkozó adatok a 7. táblázatban találhatók. Az imatinib-rezisztens betegek 55%-a és az imatinib-intoleráns betegek 82%-a ért el MCyR-t. Minimum 24 hónapos utánkövetéssel a 240 MCyR-t mutató betegből 21-nél észleltek progressziót. A medián MCyR időtartamot nem érték el.

A Kaplan-Meier becslés alapján a betegek 95%-ánál maradt fenn a MCyR 1 (95% CI: [92%–98%]), és 88%-uknál 2 évig (95% CI: [83%–93%]). Azon betegek aránya, akiknél a CCyR 1 évig maradt fenn 97% volt (95% CI: [94%–99%]), 90% (95% CI: [86%–95%]) pedig akiknél 2 évig. Az olyan

imatinib-rezisztens betegek 42%-ánál, akik az imatinibbel előzetesen nem értek el MCyR-t (n = 188), sikerült MCyR-t elérni dazatinib-kezelés mellett.

A vizsgálatba bevont betegek 38%-ánál összesen 45 különböző BCR-ABL mutáció volt kimutatható. Azon betegeknél, akiknél a T315I kivételével különböző, imatinib-rezisztenciával összefüggésbe hozható BCR-ABL mutációk voltak kimutathatók, teljes haematológiai válasz vagy MCyR volt elérhető. A 2. év végén a MCyR aránya azoknál a betegeknél, akiknél volt kezdeti BCR-ABL mutáció, P-loop mutáció, illetve semmilyen mutáció nem volt, hasonló volt (63%, 61% illetve 62%).

Az imatinib-rezisztens betegek között a PFS becsült aránya 88% volt (95% CI: [84%–92%]) az 1. év és 75% (95% CI: [69%–81%]) volt a 2. év végén. Az imatinib-intoleráns betegeknél a PFS becsült aránya 98% (95% CI: [95%–100%]) volt az 1. év és 94% (95% CI: [88%–99%]) volt a 2. év végén.

A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 45% volt (35% az imatinib-rezisztens betegeknél és 74% az imatinib-intolerans betegeknél).

Akcelerált fázisban levő CML

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibet nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegeken. Összesen 174 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (161 imatinib-rezisztens és 13 imatinib-intoleráns beteg). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 82 hónap telt el. A dazatinib-kezelés medián időtartama 14 hónap volt, a több mint 24 hónapig kezelt betegek 31%-ánál. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 46% volt (41 CCyR-t elért beteget értékelve). További hatékonyságra vonatkozó adatok a 7. táblázatban találhatók.

Myeloid blasztos fázisban levő CML

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibot nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegeken. Összesen 109 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (99 imatinib-rezisztens és 10 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 48 hónap telt el. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3,5 hónap volt a több mint 24 hónapig kezelt betegek 12%-ánál. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 68% volt (19 CCyR-t elért beteget értékelve). További hatékonyságra vonatkozó adatok a 7. táblázatban találhatók.

Lymphoid blasztos fázisban levő CML és Ph+ ALL

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan lymphoid blasztos fázisban levő CML-es és Ph+ ALL-es betegeken, akik az előzetes imatinib-kezelést nem tolerálták vagy rezisztensek voltak. Összesen 48 lymphoid blasztos fázisban levő CML-es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (42 imatinib-rezisztens és 6 intoleráns beteg). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 28 hónap volt. A dazatinib-kezelés átlagos időtartama 3 hónap volt, a betegek 2%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 50% volt (összesen

22 CCyR-t elért kezelt beteg). Ezenkívül 46 Ph+ ALL-es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (44 imatinib-rezisztens és 2 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 18 hónap volt. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3 hónap volt, a betegek 7%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 52% volt (összesen 25 CCyR-t elért kezelt beteg). További, a hatékonyságra vonatkozó adatok a 7. táblázatban találhatók. Figyelemre méltó, hogy a major haematologiai válaszok (major haematologic responses: MaHR) gyorsan kialakultak (többnyire 35 napon belül az első dazatinib adagolást követően a lymphoid blasztos fázisban levő CML-es betegeken, és 55 napon belül a Ph+ ALL-es betegeken).

7. táblázat:

A SPRYCEL hatásossága Fázis II. egykarú klinikai vizsgálatokbana

 

 

 

Myeloid

Lymphoid

 

 

 

Krónikus

Akcelerált

blasztos

blasztos

Ph+ ALL

 

(n = 387)

(n = 174)

(n = 109)

(n = 48)

(n = 46)

Haematológiai válaszarányb (%)

 

 

 

 

 

 

 

MaHR (95% CI)

n/a

64% (57–72)

33% (24–43)

35% (22–51)

41% (27–57)

CHR (95% CI)

91% (88–94)

50% (42–58)

26%

(18–35)

29%

(17–44)

35%

(21–50)

NEL (95% CI)

n/a

14% (10–21)

7%

(3–14)

6%

(1–17)

7%

(1–18)

MaHR időtartam (%; Kaplan-Meier becslés)

 

 

 

 

 

 

1 év

n/a

79% (71–87)

71%

(55–87)

29% (3–56)

32% (8–56)

2 év

n/a

60% (50–70)

41%

(21–60)

10% (0–28)

24% (2–47)

Citogenetikai válaszc (%)

 

 

 

 

 

 

 

MCyR (95% CI)

62% (57–67)

40% (33–48)

34%

(25–44)

52%

(37–67)

57%

(41–71)

CCyR (95% CI)

54% (48–59)

33% (26–41)

27%

(19–36)

46%

(31–61)

54%

(39–69)

 

 

 

 

 

 

 

 

Túlélés (%; Kaplan-Meier becslés)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Progresszió mentes

 

 

 

 

 

 

 

 

1 év

91% (88–94)

64% (57–72)

35%

(25–45)

14% (3–25)

21% (9–34)

2 év

80% (75–84)

46% (38–54)

20%

(11–29)

5%

(0–13)

12% (2–23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Összesen

 

 

 

 

 

 

 

 

1 év

97% (95–99)

83% (77–89)

48%

(38–59)

30%

(14–47)

35%

(20–51)

2 év

94% (91–97)

72% (64–79)

38%

(27–50)

26%

(10–42)

31%

(16–47)

A fenti táblázatban szereplő adatok olyan vizsgálatokból származnak, ahol a kezdő adag napi kétszer 70 mg volt. Az ajánlott kezdő dózist lásd a 4.2 pontban.

a A félkövér számok az elsődleges végpont eredményei.

bHaematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): Major haematológiai válasz: (major haematilogic response: MaHR) = Komplett haematologiai válasz (CHR) + nincs leukémiára utaló jel (NEL).

CHR (krónikus CML): fehérvérsejtszám (fvs) ≤ az adott intézmény normálértékek felső határa, < 450 000/mm3, nincs blast és promyelocyta a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség.

CHR (előrehaladott CML/Ph+ ALL): fvs ≤ az adott intézmény normálértékének felső határa (abszolút neutophil- szám) ≥ 1000/mm3, thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3, nincs blast és promyelocyta a periferiás vérben, csontvelői blastok ≤ 5%, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség.

NEL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de ANC ≥ 500/mm3 és < 1000/mm3 vagy a thrombocytaszám ≥ 20 000/mm3 és ≤ 100 000/mm3.

cCitogenetikai válasz kritériumok: teljes (0% Ph+ metaphasis) vagy részleges (> 0%–35%). Major citogenetikai válasz (MCyR) (> 0%–35%) magában foglalja mind a teljes, mind a részleges válaszokat.

n/a = nem értelmezhető; CI = konfidencia intervallum; ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa

A dazatinib hatását csontvelő-transzplantáción átesett betegek állapotára még nem értékelték ki teljesen.

Fázis III. klinikai vizsgálatok krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisú CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő, az imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél

Két randomizált, nyílt vizsgálatot végeztek a dazatinib hatásosságának kiértékelésére, összehasonlítva a napi egyszeri dazatinib adagolást a naponta kétszeri adagolással. Az alábbi eredmények a dazatinib-terápia megkezdését követő, minimálisan 2 éves és 7 éves követésen alapulnak.

1. vizsgálat

Krónikus fázisú CML-es vizsgálatban az elsődleges végpont a MCyR volt imatinib-rezisztens betegeken. A fő másodlagos végpont a MCyR elérése volt a teljes napi adag szinttel, imatinib-rezisztens betegeken. Egyéb másodlagos végpontok közé tartozott a MCyR időtartama, a PFS és a teljes túlélés. Az összes 670 betegből 497 volt imatinib-rezisztens, akiket naponta egyszer

100 mg, naponta egyszer 140 mg, naponta kétszer 50 mg vagy naponta kétszer 70 mg dazatinib-csoportokba randomizáltak. A kezelés medián időtartama a még mindig kezelést kapó, és minimum 5 éve követett összes betegnél (n = 205) 59 hónap volt (tartomány 28–66 hónap). A kezelés medián időtartama a 7 éve követett összes betegnél 29,8 hónap volt (tartomány < 1-92,9 hónap).

A hatásosságot minden dazatinibbel kezelt csoportban elérték, a napi egyszeri adagolási rend szerint kezelt csoport az elsődleges végpontot tekintve összehasonlítható hatékonyságot mutatott (nem rosszabb) a naponta kétszeri adagolási rend alapján kezeltekéhez képest (különbség a MCyR-ben 1,9%; 95% konfidencia intervallum [-6,8%–10,6%]), ugyanakkor a napi egyszeri 100 mg-os rezsim nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást igazolt. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 8. és 9. táblázat tartalmazza.

8. táblázat: A SPRYCEL hatásossága a Fázis III dózisoptimalizálási vizsgálatban: imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus fázisú CML (2 éves eredmények)a

Összes beteg

n = 167

Imatinib-rezisztens betegek

 

n = 124

Haematológiai válaszadási arányb (%) (95%-os CI)

 

CHR

92% (86–95)

Citogenetikai válaszreakcióc (%) (95%-os CI)

 

MCyR

63% (56–71)

Összes beteg

Imatinib-rezisztens betegek

59% (50–68)

CCyR

50% (42–58)

Összes beteg

Imatinib-rezisztens

44% (35–53)

betegek

 

Jelentős molekuláris válasz a CCyR-t elérő betegeknéld (%) (95%-os CI)

Összes beteg

69% (58–79)

Imatinib-rezisztens betegek

72% (58–83)

aA napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények.

bHaematológiai válaszadási kritériumok (4 hét után az összes válaszreakció megerősítésre került): Teljes haematológiai remisszió (CHR) (krónikus CML): a fehérvérsejtszám ≤ az adott intézeti normálérték felső határa, thrombocytaszám <450 000/mm3, nincsenek blastok vagy promyelocyták a perifériás vérben, < 5% myelocyta plusz metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben, és nincs extramedullaris érintettség.

cCitogenetikai válaszreakció kritériumai: teljes (0% Ph+ metafázisok) vagy részleges (>0%–35%). MCyR (0%-35%) a teljes és a részleges válasz kombinációja.

dJelentős molekuláris válasz kritériumok: Meghatározása szerint a BCR-ABL/kontroll transzkripció ≤ 0,1% valós idejű polimeráz lánc reakcióval, perifériás vérmintából meghatározva.

9. táblázat: A SPRYCEL hosszú távú hatásossága a Fázis III dózis-optimalizációs vizsgálatban: Imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegeka

 

 

Minimális követési periódus

 

 

 

 

 

 

 

1 év

2 év

5 év

7 év

 

 

 

 

 

Jelentős molekuláris válasz

 

 

 

 

Összes beteg

NA

37% (57/154)

44% (71/160)

46% (73/160)

Imatinib-rezisztens betegek

NA

35% (41/117)

42% (50/120)

43% (51/120)

Imatinib-intoleráns betegek

NA

43% (16/37)

53% (21/40)

55% (22/40)

Progressziómentes túlélésb

 

 

 

 

Összes beteg

90% (86, 95)

80% (73, 87)

51% (41, 60)

42% (33, 51)

Imatinib-rezisztens betegek

88% (82, 94)

77% (68, 85)

49% (39, 59)

39% (29, 49)

Imatinib-intoleráns betegek

97% (92, 100)

87% (76, 99)

56% (37, 76)

51% (32, 67)

Teljes túlélés

 

 

 

 

Összes beteg

96% (93, 99)

91% (86, 96)

78% (72, 85)

65% (56, 72)

Imatinib-rezisztens betegek

94% (90, 98)

89% (84, 95)

77% (69, 85)

63% (53, 71)

Imatinib-intoleráns betegek

100% (100, 100)

95% (88, 100)

82% (70, 94)

70% (52, 82)

aA napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények.

bA progresszió definíciója a következő volt: emelkedő fehérvérsejtszám, a CHR vagy MCyR megszűnése, a Ph+ metafázisok ≥30%-os emelkedése, amit az akcelerált fázisú/blasztos fázisú betegség vagy a halálozás támaszt alá. A progresszió-mentes túlélést beválogatás szerinti (intent-to-treat) elvek szerint analizálták, és a betegeket az események bekövetkezéséig követték, beleértve a későbbi kezelést is.

A Kaplan-Meier-féle becslés alapján azon betegek aránya, akiknél a MCyR 18 hónapig fennállt, 93% (95% CI: [88%–98%]) volt a naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezelt csoportban.

A hatásosságot imatinibet nem toleráló betegeken is vizsgálták. Ebben a betegpopulációban az, aki naponta egyszer 100 mg-ot kapott, McyR-t a betegek 77%-a, CcyR-t 67%-a ért el.

2. vizsgálat

Az előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL-ra vonatkozó klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a MaHR volt. Az összes 611 beteget vagy a naponta egyszer 140 mg vagy a naponta kétszer 70 mg dazatinib-csoportba randomizálták. Az átlagos kezelés időtartama kb. 6 hónap volt (0,03-31 hónapig terjedően).

A napi egyszeri adagolási rend hatásossága az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (nem rosszabb), mint a naponta kétszeri adagolási rendé (különbség a MaHR-ban 0,8%; 95% konfidencia intervallum [-7,1%–8,7%]), ugyanakkor a napi egyszeri 140 mg-os rezsim nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást igazolt.

A válaszarányokat a 10. táblázat tartalmazza.

10. táblázat:

A SPRYCEL hatásossága a Fázis III. dózis-optimalizációs klinikai

vizsgálatban: Előrehaladott CML és Ph+ ALL (2 éves eredmények)a

 

 

Akcelerált

Myeloid blasztos

Lymphoid blasztos

Ph+ ALL

 

(n = 158)

(n = 75)

(n = 33)

(n = 40)

MaHRb

66%

28%

42%

38%

(95% CI)

(59–74)

(18–40)

(26–61)

(23–54)

CHRb

47%

17%

21%

33%

(95% CI)

(40–56)

(10–28)

(9–39)

(19–49)

NELb

19%

11%

21%

5%

(95% CI)

(13–26)

(5–20)

(9–39)

(1–17)

 

 

 

 

 

MCyRc

39%

28%

52%

70%

(95% CI)

(31–47)

(18–40)

(34–69)

(54–83)

CCyR

32%

17%

39%

50%

(95% CI)

(25–40)

(10–28)

(23–58)

(34–66)

a A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények (lásd 4.2 pont).

bHaematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): jelentős/major haematológiai válasz: (major haematologic response: MaHR) = komplett haematologiai válasz (complete haematologic response:CHR) + nincs leukémiára utaló jel (no evidence of leukemia: NEL).

CHR: fehérvérsejtszám (fvs) ≤ mint a szokásos normálérték felső határa, ANC ≥ 1000/mm3, thrombocytaszám

≥ 100 000/mm3, nincs blast vagy promyelocyta a periferiás vérben, ≤ 5% csontvelői blastok a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség.

NEL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de ANC ≥ 500/mm3 és < 1000/mm3 vagy a thrombocytaszám ≥ 20 000/mm3 és ≤ 100 000/mm3.

c A jelentős/major citogenetikai válasz (MCyR) magában foglalja mind a teljes (0% Ph+ metaphasis), mind a részleges (> 0%–35%) válaszokat.

CI = konfidencia intervallum ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa.

Napi egyszeri 140 mg-os rezsimmel kezelt, akcelerált fázisú, CML-es betegeknél a jelentős haematológiai válasz időtartama és a teljes túlélés medián értéke nem került elérésre, és a medián PFS 25 hónap volt.

A napi egyszeri 140 mg-os rezsimmel kezelt myeloid blasztos fázisú CML-es betegeknél a medián MaHR időtartam 8 hónap volt, a medián PFS 4 hónap volt, és az átlagos teljes túlélés 8 hónap volt. A napi egyszeri 140 mg-os rezsimmel kezelt lymphoid blasztos fázisú CML-es betegeknél a medián MaHR időtartam 5 hónap volt, a medián PFS 5 hónap volt, és a teljes túlélés 11 hónap volt.

A napi egyszeri 140 mg-os rezsimmel kezelt Ph+ ALL-es betegeknél a medián MaHR időtartam 5 hónap volt, a medián PFS rendre 4 hónap volt, és a teljes túlélés pedig 7 hónap volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a SPRYCEL vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Philadelphia kromoszóma (BCR-ABL transzlokáció)-pozitív krónikus myeloid leukaemia és Philadelphia kromoszóma (BCR-ABL transzlokáció)-pozitív akut lymphoblastos leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A dazatinib farmakokinetikáját 229 egészséges önkéntesen és 84 betegen vizsgálták.

Felszívódás

A dazatinib a betegekben gyorsan felszívódik szájon át történő bevitelt követően és 0,5-3 órán belül eléri csúcskoncentrációját. Orális alkalmazás után az átlagos expozíció (AUCτ) emelkedése közel arányos a bevitt dózissal napi kétszeri 25–120 mg-os dózistartományban. A dazatinib összesített átlagos terminális felezési ideje a betegekben kb. 5–6 óra.

Egészséges önkénteseknek egyszeri 100 mg dazatinibot erősen zsíros étkezés után 30 perccel beadva, a dazatinib AUC 14%-os emelkedését észlelték. A dazatinib beadása előtt 30 perccel elfogyasztott alacsony zsírtartalmú étkezés a dazatinib átlagos AUC-jának 21%-os emelkedését eredményezte. A táplálkozás fenti hatásai nem okoznak klinikailag jelentős változásokat az expozícióban.

Eloszlás

Betegekben nagy a dazatinib látszólagos megoszlási térfogata (2505 l), amely arra utal, hogy a gyógyszer nagymértékben megoszlik az extravazális térben. In vitro kísérletek alapján a dazatinib klinikailag releváns koncentrációiban a plazma fehérjékhez való kötődése kb. 96%-os volt.

Biotranszformáció

A dazatinib emberben nagymértékben lebomlik a metabolitok képződésében involvált számos enzim révén. Egészséges önkéntesekben 100 mg [14C]-gyel jelzett dazatinib adagolását követően, a változatlan dazatinib a plazmában a keringő radioaktivitás 29%-át tette ki. A plazmakoncentráció és a mért in vitro aktivitás arra utal, hogy a dazatinib metabolitjai feltehetőleg nem játszanak fontos szerepet a készítmény megfigyelt farmakológiai hatásaiban. A CYP3A4 a legfontosabb enzim, amely felelős a dazatinib metabolizációjáért.

Elimináció

Elsősorban a széklettel ürül, főként metabolitok formájában. [14C]-gyel jelzett dazatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 89%-a eliminálódott 10 napon belül, a vizeletből a radioaktivitás 4%-a, a székletből 85%-a volt kimutatható. A változatlan dazatinib a bevitt dózis 0,1%-át tette ki a vizeletben és 19%-át a székletben, a fennmaradó rész pedig metabolitok formájában ürült.

Máj- és vesekárosodás

A májkárosodás hatását a dazatinib egyszeri adagolásakor tapasztalt farmakokinetikai paraméterekre 8 közepesen májkárosodott, 50 mg dazatinibbal kezelt, és 5 súlyosan májkárosodott, 20 mg-mal kezelt betegen vizsgálták, olyan egészséges önkéntesekhez viszonyítva, akik 70 mg dazatinib adagot kaptak. A dazatinib 70 mg dózisra számított közepes Cmax értéke 47%-kal, míg AUC értéke 8%-kal csökkent a közepesen májkárosodott betegekben, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva. A súlyosan májkárosodott betegekben a dazatinib 70 mg dózisra számított közepes Cmax értéke 43%-kal, míg AUC értéke 28%-kal csökkent, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva (lásd 4.2

és 4.4 pontok).

A dazatinib és metabolitjai csekély mértékben ürülnek a veséken át.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dazatinib preklinikai biztonságossági profilját számos in vitro és in vivo kísérletben vizsgálták egereken, patkányokon, majmokon és nyulakon.

A primer toxicitás a gastrointestinalis, a haemopoetikus és a lymphoid szervrendszerekben nyilvánult meg. Patkányoknál és majmoknál dózis-limitáló gastrointestinalis toxicitást észleltek, mivel egyértelműen a bél volt a toxicitás célszerve. Patkányoknál a vörösvértest paraméterekben tapasztaltak minimális vagy kisfokú csökkenést, amelyhez csontvelői változások társultak. Hasonló változások fordultak elő majmoknál is, alacsonyabb előfordulási gyakorisággal. Patkányoknál a lymphoid toxicitás a nyirokcsomók, a lép és a thymus lymphoid depletiójában, és a lymphoid szervek súlycsökkenésében nyilvánult meg. A gastrointestinalis, haemopoetikus és a lymphoid rendszerekben tapasztalt változások a kezelés abbahagyását követően reverzíbilisnek bizonyultak.

A majmoknál maximálisan 9 hónapos kezelést követően kialakuló vese elváltozások a vese fokozott háttér mineralizációjára korlátozódtak. Cutan haemorrhagia volt megfigyelhető egy akut, egyszeri dózisú orális vizsgálatban majmoknál, de nem fordult elő ismételt adagolással végzett vizsgálatokban sem majmoknál, sem patkányoknál. Patkányoknál in vitro a dazatinib gátolta a

thrombocyta-aggregatiót és in vivo megnyújtotta a cuticulában a vérzési időt, de nem váltott ki spontán haemorrhagiát.

A dazatinib in vitro aktivitása a hERG-re és Purkinje-rostokra arra utalt, hogy potenciálisan megnyújthatja a cardioventriculáris repolarizációt (QT-intervallum). Azonban in vivo, egyszeri adagolással éber, teleméterrel ellátott majmokon végzett vizsgálatban nem tapasztaltak változásokat sem a QT intervallumban, sem az EKG görbén.

A dazatinib nem volt mutagén in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), sem genotoxikus in vivo patkány micronucleus tesztben. A dazatinib clastogennek bizonyult in vitro kínai hörcsög ovarium sejtek osztódására kifejtett hatását vizsgálva.

A dazatinib a hagyományos patkány fertilitási és embrionális fejlődési vizsgálatokban nem volt hatással a hím vagy nőstény termékenységre, de embryo halálozást okozott abban a dózistartományban ami körülbelül a humán klinikai expoziónak felel meg. Embryofoetális fejlődési vizsgálatokban a dazatinib embryoletalitást váltott ki az alomszám következményes csökkenésével patkányoknál, és foetális csontváz elváltozásokat eredményezett patkányoknál és nyulaknál. Ezek a hatások mind patkányoknál, mind nyulaknál olyan dózisoknál jelentkeztek, amelyek nem váltottak ki maternális toxicitást, jelezve, hogy a dazatinib toxicitása a beágyazódástól kezdve az organogenezis befejezéséig szelektív a reprodukcióra.

Egereknél a dazatinib immunosuppressiót indukált, amely dózisfüggő volt, és kedvezően befolyásolható volt az adag csökkentésével és/vagy az adagolási terv megváltoztatásával. A dazatinib fototoxikus potentiált mutatott egy in vitro „neutral red uptake” fototoxicitási tesztben (NRU PT) egér fibroblastokon. A dazatinibet in vivo nőstény szőrtelen egereknél történő egyszeri per os adagolás után a javasolt terápiás dózis alkalmazását követő humán expozíció legfeljebb háromszorosát elérő expozícióknál (AUC alapján) nem tartották fototoxikusnak.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatban a dazatinib napi 0,3, 1 és 3 mg/kg-os per os dózisait adták patkányoknak. A legmagasabb dózis olyan expozíciós szintet eredményezett a plazmában (AUC), amely többnyire azonos volt a napi 100 mg-tól 140 mg-ig terjedő, a javasolt kezdő dózis tartományba eső dózisok melletti humán expozícióval. Nőstényeknél magas dózis mellett az uterusban és a cervixen kialakuló squamosus sejtes carcinoma és papillomák, hímeknél alacsony dózis mellett a prostata adenomák kombinált előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg. A patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban nyert eredmények relevanciája emberek esetén nem ismert.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát

Tabletta bevonat hipromellóz titán-dioxid makrogol 400

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

SPRYCEL 20 mg, 50 mg, 70 mg filmtabletta

Alu/Alu buborékcsomagolás (naptáras buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás).

Gyermekbiztos polipropilén zárással ellátott, nagy denzitású polietilén (HPDE) tartály.

Egy dobozban 56 db filmtabletta található, 4 db naptáras, egyenként 14 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolásban.

Egy doboz 60 db filmtablettát tartalmaz, adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Egy dobozban egy 60 db filmtablettát tartalmazó tartály található.

SPRYCEL 80 mg, 100 mg, 140 mg filmtabletta

Alu/Alu buborékcsomagolás (adagonként perforált buborékcsomagolás). Gyermekbiztos polipropilén zárással ellátott, nagy denzitású polietilén (HPDE) tartály.

Egy doboz 30 db filmtablettát tartalmaz, adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Egy dobozban egy 30 db filmtablettát tartalmazó tartály található.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A filmtabletták egy tablettamagból és az azt körülvevő filmbevonatból állnak, amely utóbbi megvédi az egészségügyi dolgozókat a hatóanyaggal való közvetlen érintkezéstől. Ha azonban a filmtabletták véletlenül szétmorzsolódnak vagy eltörnek, a hulladékgyűjtőben való megfelelő elhelyezéshez az egészségügyi dolgozóknak eldobható védőkesztyűt kell viselniük, hogy a bőrön keresztüli expozíció kockázatát minimálisra csökkentsék.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Egyesült Királyság

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

SPRYCEL 20 mg filmtabletta

EU/1/06/363/004

EU/1/06/363/007

EU/1/06/363/001

SPRYCEL 50 mg filmtabletta

EU/1/06/363/005

EU/1/06/363/008

EU/1/06/363/002

SPRYCEL 70 mg filmtabletta

EU/1/06/363/006

EU/1/06/363/009

EU/1/06/363/003

SPRYCEL 80 mg filmtabletta

EU/1/06/363/013

EU/1/06/363/012

SPRYCEL 100 mg filmtabletta

EU/1/06/363/011

EU/1/06/363/010

SPRYCEL 140 mg filmtabletta

EU/1/06/363/015

EU/1/06/363/014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. november 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. július 15.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája