Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stelara (ustekinumab) – Alkalmazási előírás - L04AC05

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveStelara
ATC-kódL04AC05
Hatóanyagustekinumab
GyártóJanssen-Cilag International NV

1.A GYÓGYSZER NEVE

STELARA 130 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

130 mg/26 ml usztekinumab injekciós üvegenként (5 mg/ml).

Az usztekinumab egér myeloma sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállított, interleukin (IL)-12/23-mal szembeni, teljes mértékben humán IgG1κ monoklonális antitest.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Az oldat tiszta, színtelen vagy enyhén sárga.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Crohn-betegség

A STELARA olyan, közepesen súlyos, súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy TNFα antagonistára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre, vagy ezek a kezelések esetükben orvosilag ellenjavalltak.

4.2Adagolás és alkalmazás

A STELARA koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazása a Crohn-betegség diagnózisában és kezelésében jártas orvosok irányítása és felügyelete mellett javasolt. A STELARA koncentrátum oldatos infúzióhoz csak intravénás indukciós dózisként alkalmazható.

Adagolás

Crohn-betegség

A STELARA-kezelést a testtömeg alapján számított egyszeri intravénás adaggal kell elkezdeni. Az infúziós oldatot az 1. táblázatban meghatározott számú STELARA 130 mg injekciós üveg alkotja (az elkészítést lásd a 6.6 pontban).

1 táblázat A STELARA kezdeti, intravénás adagolása

A beteg testtömege az

Javasolt dózisa

A 130 mg-os

adagolás időpontjában

 

STELARA

 

 

injekciós üvegek

 

 

száma

≤ 55 kg

260 mg

> 55 kg - ≤ 85 kg

390 mg

> 85 kg

520 mg

a

Megközelítőleg 6 mg/kg

 

Az első subcutan dózist az intravénás dózist követő 8. héten kell adni. Az ezt követőn alkalmazandó subcutan adagolási rendet lásd a STELARA oldatos injekció (injekciós üveg) és oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában.

Idősek (≥ 65 év)

Nincs szükség az adag módosítására idős betegeknél (lásd 4.4 pont).

Vese- és májkárosodás

A STELARA-t nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolási ajánlások nem tehetők.

Gyermekek és serdülők

A Crohn-betegség kezelésére alkalmazott STELARA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A STELARA 130 mg csak intravénásan alkalmazható. Legalább egy óra alatt kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Klinikailag jelentős, aktív fertőzés (pl. aktív tuberkulózis; lásd 4.4 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fertőzések

Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket. Klinikai vizsgálatok során a STELARA-t kapó betegeknél súlyos bakteriális-, gombás- és vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

Óvatosság szükséges, ha a STELARA használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy akiknek kórelőzményében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3 pont).

A STELARA-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberkulózis fertőzésük. A STELARA-t nem szabad aktív tuberkulózisos betegeknek adni (lásd 4.3 pont). A STELARA alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberkulózis-fertőzés kezelését. A STELARA-kezelés előtt a tuberkulózis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében a látens vagy aktív tuberkulózis megfelelő kezelése nem igazolható. A STELARA-t kapó betegeket – a kezelés alatt és után – szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív tuberkulózis okozta panaszok és tünetek esetleges megjelenése miatt.

A betegeket meg kell tanítani arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Amennyiben egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a STELARA-t a fertőzés megszűnéséig nem szabad adni.

Rosszindulatú daganatok

Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat kockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok során STELARA-t kaptak, bőrt és nem bőrt érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8 pont).

Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek kórtörténetében rosszindulatú daganat szerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot olyan betegekkel, akiknél a STELARA-kezelés során rosszindulatú daganat alakult ki. Így ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges a STELARA használatának mérlegelésekor.

Minden betegnél monitorozni kell a nem melanoma bőrrák megjelenését, különös tekintettel azokra, akik 60 évnél idősebbek, akiknek a kórtörténetében hosszútávú immunszuppresszív terápia vagy PUVA kezelés szerepel (lásd 4.8 pont).

Túlérzékenységi reakciók

A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, egyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és a STELARA alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont).

Védőoltások

Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin BCG ) STELARA-val egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. STELARA-t kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltás adása előtt a STELARA-kezelést az utolsó dózist követően legalább 15 hétre fel kell függeszteni, és leghamarabb 2 héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni egyidejű immunszuppresszív szerek használatára vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást.

STELARA-t kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó védőoltásokat.

A hosszútávú STELARA-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz vakcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1 pont).

Egyidejű immunszuppresszív terápia

Psoriasis vizsgálatokban a STELARA biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal kombinációban - beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát - nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazása befolyásolná a STELARA biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a STELARA biztonságosságát vagy hatásosságát. Óvatosság szükséges más immunszuppresszánsok és a STELARA egyidejű használatának mérlegelésekor vagy egy másik immunszuppresszív biológiai szerről való átállítás során (lásd 4.5 pont).

Immunterápia

A STELARA-t nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak. Nem ismert, hogy a STELARA befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát.

Súlyos bőrjelenségek

Psoriasisban szenvedő betegeknél usztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, a tünetek klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma psoriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszer okozta reakciót feltételeznek, a STELARA-kezelést abba kell hagyni.

Speciális betegcsoportok

Idősek (≥ 65 év)

STELARA-t kapó 65 éves és idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65 éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban a fertőzések előfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható a STELARA-val egyidejűleg (lásd 4.4 pont).

Humán interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A fázis III vizsgálatok populációs farmakokinetikai analíziseinek során vizsgálták a psoriasisos betegeknél egyidejűleg leggyakrabban használt gyógyszereknek (beleértve a paracetamolt, ibuprofent, acetilszalicilsavat, metformint, atorvasztatint, levotiroxint) az usztekinumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Ezen egyidejűleg adott gyógyszerekkel való interakcióra nem utalt semmi. Ezen analízis alapjául az szolgált, hogy legalább 100 beteget (a vizsgált populáció > 5%-a) kezeltek egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel a vizsgálat időtartamának legalább 90%-ában. Arthritis psoriaticában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott MTX, NSAID-ek, 6-merkaptopurin, azatioprin és orális kortikoszteroidok vagy az anti-TNFα hatóanyagok korábbi expozíciója nem volt hatással az usztekinumab farmakokinetikájára.

Egy in vitro vizsgálat eredményei alapján az adag módosítására nincs szükség olyan betegeknél, akik egyidejűleg CYP450-szubsztrátokat kapnak (lásd 5.2 pont).

Psoriasis vizsgálatokban a STELARA biztonságosságát és hatásosságát más immunszuppresszánsokkal kombinációban - beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát - nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban a MTX egyidejű alkalmazása nem mutatta, hogy befolyásolná a STELARA biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a STELARA biztonságosságát vagy hatásosságát (lásd 4.4 pont).

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 15 hétig azt követően.

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az usztekinumab tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a STELARA használatát terhesség alatt ajánlatos kerülni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az usztekinumab kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek az usztekinumab anyatejbe történő kis mértékű kiválasztódását mutatták. Nem ismert, hogy az usztekinumab a lenyelést követően szisztémásan felszívódik-e. Tekintettel az usztekinumab anyatejjel táplált csecsemőkre gyakorolt mellékhatásainak kockázatára, dönteni kell a szoptatás kezelés alatti és a kezelést követő 15 hétre történő leállításáról vagy a STELARA terápia megszakításáról, figyelembe véve a szoptatásnak a gyermekre, illetve a STELARA-terápiának az anyára gyakorolt kedvező hatását.

Termékenység

Az usztekinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A STELARA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az usztekinumabbal felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a leggyakoribb mellékhatás (> 5%) a nasopharyngitis és fejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a vizsgálati kezelés megszakítását. A STELARA-val kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4 pont). Az általános biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél hasonló volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alább ismertetett biztonságossági adatok 12, fázis II és fázis III, 5884 usztekinumabot kapott (4135 psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában és 1749 Crohn-betegségben szenvedő) felnőtt betegen végzett vizsgálatból származnak. Ebbe beletartoznak a legalább 6 hónapos vagy 1 éves klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt STELARA-expozíciók (4105 psoriasisban, arthritis psoriaticában és 2846 Crohn-betegségben szenvedő beteg), és a legalább 4 vagy 5 éves expozíciók is (sorrendben 1482 és 838 psoriasisban szenvedő beteg).

A felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat a 2. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat A mellékhatások felsorolása

Szervrendszer

Gyakoriság: mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis

 

Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster,

 

vírusos felső légúti fertőzés, vulvovaginalis mycoticus

 

infekció

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve a

 

bőrkiütést, urticariát)

 

Ritka: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az

 

anaphylaxiát és angiooedemát)

 

 

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: depresszió

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: szédülés, fejfájás

 

Nem gyakori: facialis paresis

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Gyakori: oropharyngealis fájdalom

mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori: orrdugulás

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

Gyakori: viszketés

tünetei

Nem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acne

 

Ritka: exfoliatív dermatitis

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a

Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia

kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema, fájdalom az injekció helyén

Nem gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók (beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt duzzanatot és viszketést), gyengeség

Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések

Psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben szenvedő betegek placebo kontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló volt az usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. A psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben szenvedő betegek klinikai vizsgálatainak placebo-kontrollos szakaszában a fertőzés aránya

1,38 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, illetve 1,35 a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03 utánkövetési betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (27 súlyos fertőzés 829 utánkövetési betegévenként) illetve 0,03 gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél (11 súlyos fertőzés 385 utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4 pont).

A psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 10 953 betegévnyi expozíciót jelentenek, 5884 beteg esetében az átlagos utánkövetés 0,99 év volt; 3,2 év psoriasisban végzett vizsgálatok esetében, 1,0 év arthritis psoriaticában végzett vizsgálatok esetében, és 0,6 év Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban. A fertőzés aránya 0,91 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések – beleértve az analis abscessust, cellulitist, pneumoniát, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya 0,02 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél

(178 súlyos fertőzés 10 953 utánkövetési betegévenként).

Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberkulózisban szenvedő betegeknél nem alakult ki tuberkulózis.

Rosszindulatú daganatok

A psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatok placebo kontrollos szakaszában a rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanoma bőrrákot, incidenciája 0,12/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (1 beteg 829 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,26-os értékkel (1 beteg

385 utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,48/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4 beteg 829 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,52-os értékkel (2 beteg 385 utánkövetési betegévenként).

A psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 10 953 betegévnyi expozíciót jelentenek, 5884 beteg esetében a medián utánkövetés 1,0 év volt; 3,2 év a psoriasisban végzett vizsgálatok esetében, 1,0 év az arthritis psoriaticában végzett vizsgálatok esetében, és 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban.

10 953 utánkövetési betegév alatt a nem melanoma bőrrákokat kivéve, 58 esetben rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke 0,53/100 utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia

arány = 0,87 [95%-os konfidencia intervallum: 0,66; 1,14] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a melanoma, a colorectalis- és az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,49/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (53 beteg

10 919 utánkövetési betegévből). A bazálsejtes vs. a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (4:1) összevethető az átlag populációban várt aránnyal (lásd 4.4 pont).

Túlérzékenységi és infúziós reakciók

A Crohn-betegségben folytatott indukciós vizsgálatokban az egyszeri intravénás adag után anaphylaxiával járó eseményekről vagy egyéb, súlyos infúziós reakciókról nem számoltak be. Ezekben a vizsgálatokban a 466, placebóval kezelt beteg 2,4%-ánál, és az usztekinumab javasolt adagjával kezelt 470 beteg 2,6%-ánál számoltak be az infúzió alatt vagy egy órán belül bekövetkező nemkívánatos eseményről.

Immunogenitás

A psoriasisban és arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban az usztekinumabbal kezelt betegek kevesebb mint 8%-ánál termelődtek antitestek az usztekinumabbal szemben. A Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatokban az usztekinumabbal kezelt betegek kevesebb mint 3%-ánál alakultak ki usztekinumab-ellenes antitestek. Az usztekinumabbal szembeni antitestek kialakulása és az injekció helyén fellépő reakciók kialakulása között nem figyeltek meg nyilvánvaló kapcsolatot. Az usztekinumab-antitest pozitív betegek többségénél neutralizáló antitestek voltak jelen. Az usztekinumab-antitest pozitív betegeknél a kezelés az alacsonyabb hatásosság felé irányult, mindemellett az antitest-pozitivitás eleve nem zárta ki a kezelésre adott klinikai választ.

Gyermekek és serdülők

Nemkívánatos hatások a 12 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

Az usztekinumab biztonságosságát 110, 12 - 17 éves beteggel legfeljebb 60 hétig végzett fázis III vizsgálatban értékelték. Ebben a vizsgálatban a jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi vizsgálatokban észleltekhez.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg/kg-os, egyszeri adagokat dózislimitáló toxicitás nélkül alkalmaztak intravénásan. Túladagolás esetén a beteget – a mellékhatások okozta bármilyen panasz vagy tünet kialakulása miatt – ajánlott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben részesíteni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC05

Hatásmechanizmus

Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1κ monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az immunsejtek felületén expresszálódott IL-12R 1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12 vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12R 1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű, hogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23 receptorok komplement- vagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigén prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki, és mindkét citokin részt vesz immunfunkciókban. Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket, és ösztönzi a CD4+T-sejtek T helper 1 (th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a T helper 17 (Th17) útvonalat indukálja.

Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immun mediált betegségekkel társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica és a Crohn-betegség.

Az IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben a Th1 és Th17 citokin útvonalak megszakításán keresztül kifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen betegségek pathológiájában.

A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt.

Immunizálás

A Psoriasis Vizsgálat 2 (PHOENIX 2) hosszútávú kiterjesztése alatt, a STELARA-val legalább 3,5 évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásan kezelt psoriasisos kontroll csoporttal azonos antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakcinákra.

A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus- és tetanusz-ellenes antitest-szint, és az antitest-titerek azonosak voltak a STELARA-val kezelt és a kontroll betegeknél.

Klinikai hatásosság

Crohn-betegség

Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index [CDAI] pontszám ≥ 220 és ≤ 450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program két, 8 hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami összességében egy 52 hetes kezelést jelent.

Az indukciós vizsgálatokban 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) beteg vett részt. Mindkét indukciós vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6. héten klinikai válaszreakció (a CDAI pontszám ≥ 100 pontos csökkenésével definiált) alakult ki. A hatásossági adatokat mindkét vizsgálatban 8 héten át gyűjtötték és analizálták. Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok, aminoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 75%-a a továbbiakban is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6 mg/kg-os, lépcsőzetes adag (lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták.

A UNITI-1-vizsgálat betegeinél a korábbi TNFα-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak voltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi anti-TNF kezelés, és 52%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNFα kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek 29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és 36,4%-uk volt intoleráns az anti-TNFα kezelésre.

A UNITI-2-vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionális kezelés sikertelen volt, beleértve a kortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és korábban vagy nem kaptak anti-TNFα-t (68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNFα-kezelés nem volt sikertelen (31,4%).

Mind a UNITI-1-, mind UNITI-2-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya adott klinikai válaszreakciót, és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban (3. táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3. héten szignifikáns volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8. hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130 mg-os dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis.

3. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban

 

UNITI-1*

UNITI-2**

 

Placebo

Az

Placebo

Az

 

N = 247

usztekinumab

N = 209

usztekinumab

 

 

javasolt adagja

 

javasolt adagja

 

 

N = 249

 

N = 209

Klinikai remisszió, 8. hét

18 (7,3%)

52 (20,9%)a

41 (19,6%)

84 (40,2%)a

Klinikai válaszreakció (100 pont),

53 (21,5%)

84 (33,7%)b

60 (28,7%)

116 (55,5%)a

6. hét

 

 

 

 

Klinikai válaszreakció (100 pont),

50 (20,2%)

94 (37,8%)a

67 (32,1%)

121 (57,9%)a

8. hét

 

 

 

 

70 pontos válaszreakció, 3. hét

67 (27,1%)

101 (40,6%)b

66 (31,6%)

106 (50,7%)a

70 pontos válaszreakció, 6. hét

75 (30,4%)

109 (43,8%)b

81 (38,8%)

135 (64,6%)a

A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAI pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás

A 70 pontos válaszreakció definíciója a CDAI pontszám legalább 70 pontos csökkenése

*Az anti-TNFα sikertelensége

**A konvencionális kezelés sikertelensége

ap < 0,001

bp < 0,01

A fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388 olyan beteget értékeltek, aki 100 pontos klinikai válaszreakciót ért el a 8. héten, a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban az usztekinumab indukcióval. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab, 12 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd a STELARA oldatos injekció (injekciós üveg) és oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában).

A betegek szignifikánsan magasabb arányánál maradt fent a 44. héten a klinikai remisszió és válaszreakció az usztekinumabbal kezelt csoportokban, mint a placebo-csoportban (lásd 4. táblázat).

4.táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió fenntartása az IM-UNITI-vizsgálatban (44. hét,

52.hét az indukciós dózis elkezdésétől)

 

Placebo*

8 hetenként

12 hetenként

 

 

90 mg

90 mg

 

 

usztekinumab

usztekinumab

 

N = 131

N = 128

N = 129

 

 

Klinikai remisszió

36%

53%a

49%b

Klinikai válaszreakció

44%

59%b

58%b

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió

30%

47%a

43%c

Klinikai remisszió azoknál a betegeknél:

 

 

 

akik remisszióban voltak a fenntartó

46% (36/79)

67% (52/78)a

56% (44/78)

kezelés kezdetén

 

 

 

akik a CRD3002-vizsgálatból léptek be

44% (31/70)

63% (45/72)c

57% (41/72)

akik korábban nem kaptak anti-TNFα-t

49% (25/51)

65% (34/52)c

57% (30/53)

akik a CRD3001-vizsgálatból léptek be§

26% (16/61)

41% (23/56)

39% (22/57)

A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAI pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás

*A placebo-csoport olyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra, és akiket a fenntartó kezelés

kezdetén placebóra randomizáltak.

Azok a betegek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó kezelés kezdetén.

Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNFα-kezelés nem.

§Azok a betegek, akik refrakterek/intoleránsak az anti-TNFα-ra.

ap < 0,01

bp < 0,05

cszámszerűen szignifikáns (p < 0,05)

Az IM-UNITI -vizsgálatban 129 beteg közül 29-nél nem maradt fent az usztekinumabra adott válaszreakció, amikor 12 hetenként kezelték őket, és megengedett volt az usztekinumab dózis 8 hetenkénti adásra történő módosítása. A válaszreakció elvesztését a ≥ 220 pontos

CDAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett, ≥ 100 pontos emelkedésével definiálták. Ezeknél a betegeknél 16 héttel a dózis módosítása után a betegek 41,4%-a ért el klinikai remissziót.

Azok a betegek, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab indukcióra a UNITI-1- és UNITI-2 indukciós vizsgálat 8. hetében (476 beteg), beléptek a fenntartó adagolással végzett vizsgálat (IM-UNITI) nem randomizált részébe, és 90 mg usztekinumab subcutan injekciót kaptak abban az időpontban. Nyolc héttel később a betegek 50,5%-a ért el klinikai válaszreakciót, és kapta tovább a

8 hetenkénti fenntartó adagolást. A fenntartó adagolást folytató betegek közül a többségnél fennmaradt a válaszreakció (68,1%), és remissziót ért el a 44. héten (50,2%), olyan arányban, ami hasonló volt azoknak a betegeknek az arányához, akik kezdetben reagáltak az usztekinumab indukcióra.

Az usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebo-csoportba randomizált 131 beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8 hetenként 90 mg usztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a válaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az újrakezdés az indukciós infúziót követő 24 héten belül megtörtént. Ebből az 51 betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el klinikai remissziót 16 héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után.

Endoszkópia

A mucosa endoszkópos képét 252 olyan betegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat megkezdésekor alkalmas volt a betegségaktivitás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a vizsgálat megkezdésétől a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos betegség súlyossági pontszámában (Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease SES-CD) bekövetkezett változás volt, ami egy olyan összetett pontszám, ami 5 ileo-colicus szegmensben értékeli a fekélyek jelenlétét/méretét, a fekélyekkel borított nyálkahártyafelszín arányát, a bármilyen egyéb lézió által érintett nyálkahártyafelszín arányát, és a szűkületek/stricturák meglétét/típusát. A 8. héten egy egyszeri intravénás indukciós adag után a SES-CD pontszámban bekövetkezett változás nagyobb volt az usztekinumab-csoportban (n = 155, átlagos változás = -2,8), mint a placebo-csoportban (n = 97, átlagos változás = -0,7, p = 0,012).

Fistula válaszreakció

A vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egy alcsoportjában (8,8%; n = 26), az usztekinumabbal kezelt 15 beteg közül 12-nél (80%) értek el fistula válaszreakciót 44 hét után (meghatározása szerint az indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékozó fistulák számában bekövetkező ≥ 50%-os csökkenés), míg a placebót kapó 11 beteg közül csak 5-nél (45,5%).

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget az IBDQ és SF-36 kérdőívekkel értékelték. A 8. héten az usztekinumabot kapó betegek a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb, és klinikailag jelentős javulást mutattak az IBDQ összpontszám és az SF-36 mentális

komponens végpontszám tekintetében mind a UNITI-1-, mind a UNITI-2-vizsgálatban, valamint az SF-36 fizikális komponens végpontszám tekintetében a UNITI-2-vizsgálatban. Ez a javulás 44 héten keresztül általában jobban fennmaradt az usztekinumabbal-kezelt betegeknél az IM-UNITI-vizsgálatban, mint a placebót kapóknál.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a javasolt intravénás indukciós dózis után az usztekinumab medián szérum csúcskoncentrációját 1 órával az infúzió után figyelték meg, ami 126,1 μg/ml volt.

Eloszlás

Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a terminális fázisban 57-83 ml/kg között változott.

Biotranszformáció

Az usztekinumab metabolizmusának pontos útja nem ismert.

Elimináció

Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL) 1,99-2,34 ml/nap/kg között változott. Psoriasisos, arthritis psoriaticában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab medián felezési ideje (t1/2) valamennyi psoriasis és arthritis psoriatica vizsgálatban körülbelül 3 hét volt, 15-32 nap között változva.

Dózislinearitás

Az usztekinumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) hozzávetőlegesen dózis-arányosan emelkedett egyszeri, intravénásan alkalmazott, 0,09 mg/kg-tól 4,5 mg/kg-ig terjedő dózisok után.

Speciális betegcsoportok

Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott vese- vagy májfunkciójú betegek esetén.

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az intravénás usztekinumabbal idős vagy gyermekgyógyászati betegek körében.

A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-clearance variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérum albuminszint, a CRP, a sikertelen TNF antagonista-kezelés státusz, a nemi hovatartozás, a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai), valamint az usztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amely érintette az eloszlási térfogatot. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra gyakorolt, jelentős hatása. Ezeknek a statisztikailag szignifikáns kovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt hatása ± 20%-os értéken volt, amikor a kovariáns értékeket vagy kategóriákat egy reprezentatív tartományban értékelték, olyan adatok esetén, amelyek az usztekinumab farmakokinetikai tulajdonságainak teljes, megfigyelt variabilitásán belül estek.

A CYP450 enzimek szabályozása

Az IL-12 vagy az IL-23 CYP450 enzimek szabályozására gyakorolt hatásait egy, humán hepatocytákon végzett in vitro vizsgálatban értékelték, mely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az IL-23 10 ng/ml-es koncentrációban nem módosította a humán CYP450 enzimek aktivitását (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4, lásd 4.5 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt dózistoxicitási, fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból, beleértve a biztonságossági farmakológiai értékeléseket, származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat (pl. szervtoxicitás) nem várható. Cynomolgus majmokon végzett fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hím fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat, sem veleszületett rendellenességeket, sem fejlődési toxicitást. Egy IL-12/23 antitest analógot használva egereknél nem észleltek a nőstény fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat.

Állatkísérletekben a dózisszintek körülbelül 45-ször magasabbak voltak, mint a psoriasisos betegeknél alkalmazandó legmagasabb ekvivalens dózis, és az embereknél észlelt csúcs szérumkoncentráció több mint 100-szorosát eredményezték majmokban.

Usztekinumabbal, megfelelő, rágcsáló IL-12/23 p40-re keresztreakciót nem mutató antitest-modellek hiányában nem végeztek karcinogenicitási vizsgálatokat.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

EDTA-dinátriumsó-dihidrát

L-hisztidin

L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát

L-metionin

Poliszorbát 80

Szacharóz

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. A Stelara-t kizárólag 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal lehet hígítani. A STELARA-t nem szabad egyidejűleg ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más gyógyszerekkel együtt beadni.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

Nem fagyasztható!

Felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása 15°C–25°C-on 4 órán át bizonyítottan fennmarad.

Mikrobiológiai szempontból, hacsak a hígítás módszere nem zárja ki eleve a mikrobiológiai kontamináció kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

26 ml oldat bevont butil gumidugóval lezárt, 30 ml-es I. típusú injekciós üvegben. A STELARA 1 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A STELARA injekciós üvegben található oldatot nem szabad felrázni. Az alkalmazást megelőzően az oldatot meg kell nézni, hogy tartalmaz-e szemcséket vagy elszíneződött-e. Az oldat tiszta, színtelen-halványsárga. A gyógyszer nem használható, amennyiben az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy ha idegen szemcsés anyag van benne.

Hígítás

A STELARA oldatos infúzióhoz való koncentrátumot aszeptikus technikát alkalmazó egészségügyi szakembernek kell hígítania és elkészítenie.

1.A beteg testtömege alapján számítsa ki a dózist és a szükséges STELARA injekciós üvegek számát (lásd 4.2 pont, 1 táblázat). A 26 ml-es STELARA injekciós üveg 130 mg usztekinumabot tartalmaz. Kizárólag teljes injekciós üveg Stelara-t használjon!

2.Szívjon ki a 250 ml-es infúziós zsákból a beadandó STELARA térfogatával azonos térfogatú, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot, és azt öntse ki (a szükséges számú STELARA injekciós üvegek mindegyikének megfelelően öntsön ki 26 ml nátrium-klorid oldatot,

2 injekciós üveghez: öntsön ki 52 ml-t, 3 injekciós üveghez: öntsön ki 78 ml-t, 4 injekciós üveghez: öntsön ki 104 ml-t).

3.Szívjon ki 26 ml STELARA-t a szükséges számú injekciós üveg mindegyikéből, és fecskendezze be a 250 ml-es infúziós zsákba. Az infúziós zsákban lévő végső térfogatnak 250 ml-nek kell lennie. Óvatosan keverje össze.

4.A beadás előtt nézze meg a hígított oldatot. Ne használja fel, ha látható, nem átlátszó részecskéket tartalmaz, ha elszíneződött, vagy idegen részecskék észlelhetők benne.

5.A hígított oldatot legalább egy órás időtartam alatt adja be. Hígítás után az infúziós oldatot az infúzió beadás előtt legfeljebb 4 órán át lehet tárolni.

6.Kizárólag steril, pirogén-mentes, alacsony protein-kötő képességű, beépített infúziós filtert (pórusméret 0,2 mikrométer) tartalmazó infúziós szereléket használjon!

7.Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalommal használható fel, és bármilyen fel nem használt gyógyszer megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani!

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

2340 Beerse

Belgium

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/494/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. január 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. szeptember 19.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

STELARA 45 mg oldatos injekció

STELARA 90 mg oldatos injekció

STELARA 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

STELARA 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

STELARA 45 mg oldatos injekció

45 mg/0,5 ml usztekinumab injekciós üvegenként.

STELARA 90 mg oldatos injekció

90 mg/1 ml usztekinumab injekciós üvegenként.

STELARA 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 45 mg/0,5 ml usztekinumab előretöltött fecskendőben.

STELARA 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 90 mg/1 ml usztekinumab előretöltött fecskendőben.

Az usztekinumab egér myeloma sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállított, interleukin (IL)-12/23-mal szembeni, teljes mértékben humán IgG1κ monoklonális antitest.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

STELARA 45 mg oldatos injekció

Oldatos injekció.

STELARA 90 mg oldatos injekció

Oldatos injekció.

STELARA 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Oldatos injekció.

STELARA 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Oldatos injekció.

Tiszta-enyhén opálos, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Plakkos psoriasis

A STELARA közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javasolt felnőtteknek, akik más szisztémás terápiákra – beleértve a ciklosporint, metotrexátot (MTX) vagy PUVA-t (psoralen és ultraibolya A) - nem reagáltak vagy akiknél az ellenjavallt vagy akik azt nem tolerálják (lásd 5.1 pont).

Gyermekgyógyászati plakkos psoriasis

A STELARA közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 12 éves és idősebb serdülő betegeknél, akiknél a betegség más, szisztémás terápiával vagy fototerápiával nem kontrollálható megfelelően, vagy akik nem tolerálják azokat (lásd 5.1 pont).

Arthritis psoriatica (PsA)

A STELARA önmagában vagy MTX-tal kombinációban aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtt betegeknél, amikor egy előző, nem biológiai, betegséget befolyásoló rheumaellenes szerrel (disease-modifying anti-rheumatic drug; DMARD) végzett terápiára adott válasz elégtelen volt (lásd 5.1 pont).

Crohn-betegség

A STELARA olyan, közepesen súlyos, súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy TNFα antagonistára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre, vagy ezek a kezelések esetükben orvosilag ellenjavalltak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A STELARA alkalmazása a STELARA indikációinak megfelelő betegségek diagnózisában és kezelésében jártas orvosok irányítása és felügyelete mellett javasolt.

Adagolás

Plakkos psoriasis

A STELARA ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45 mg subcutan adva, melyet egy 45 mg-os adag követ 4 héttel később, majd 12 hetente.

Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28. hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása.

100 kg-ot meghaladó testsúlyú betegek

A 100 kg-ot meghaladó testsúlyú betegek kezdő adagja 90 mg subcutan adva, melyet egy 90 mg-os adag követ 4 héttel később, majd 12 hetente. Ezeknél a betegeknél a 45 mg-os dózis is hatásosnak bizonyult. Mindamellett 90 mg nagyobb hatásosságot eredményezett (lásd 5.1 pont, 4. táblázat).

Arthritis psoriatica (PsA)

A STELARA ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45 mg subcutan adva, melyet egy 45 mg-os adag követ 4 héttel később, majd 12 hetente. Alternatívaként a 100 kg-ot meghaladó testsúlyú betegeknél 90 mg alkalmazható.

Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28. hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása.

Idősek (≥ 65 év)

Nincs szükség az adag módosítására idős betegeknél (lásd 4.4 pont).

Vese- és májkárosodás

A STELARA-t nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolási ajánlások nem tehetők.

Gyermekek és serdülők

A STELARA biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb, psoriasisban szenvedő gyermekek vagy 18 évesnél fiatalabb, arthritis psoriaticában szenvedő gyermekek esetében nem igazolták.

Gyermekgyógyászati plakkos psoriasis (12 évesek és idősebbek)

A STELARA testtömegen alapuló javasolt adagja alább kerül bemutatásra (1. és 2. táblázat). A STELARA-t a 0. és a 4. héten, majd azt követően 12 hetente kell alkalmazni.

1. táblázat A STELARA javasolt adagja gyermekgyógyászati psoriasisban

A testtömeg az adagolás időpontjában

Javasolt dózis

< 60 kg

0,75 mg/kga

≥ 60 - ≤ 100 kg

45 mg

> 100 kg

90 mg

aA < 60 kg-os betegeknél az injekció térfogatának (ml) kiszámításához használja az alábbi képletet: testtömeg (kg) x 0,0083 (ml/kg) vagy lásd a 2. táblázatot. A számított térfogatot a legközelebbi 0,01 ml-re kell kerekíteni, és egy

1 ml-es, osztással ellátott fecskendővel kell beadni. Azoknak a gyermekgyógyászati betegeknek, akiknek a teljes, 45 mg-os dózisnál kevesebbet kell kapniuk, 45 mg-os injekciós üveg áll rendelkezésre.

2. táblázat A STELARA injekció térfogata a < 60 kg-os, psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

A testtömeg az adagolás

Adag (mg)

Az injekció térfogata (ml)

időpontjában (kg)

 

 

22,5

0,25

23,3

0,26

24,0

0,27

24,8

0,27

25,5

0,28

26,3

0,29

27,0

0,30

27,8

0,31

28,5

0,32

29,3

0,32

30,0

0,33

30,8

0,34

31,5

0,35

32,3

0,36

33,0

0,37

33,8

0,37

34,5

0,38

35,3

0,39

36,0

0,40

36,8

0,41

37,5

0,42

38,3

0,42

39,0

0,43

39,8

0,44

40,5

0,45

41,3

0,46

42,0

0,46

42,8

0,47

43,5

0,48

44,3

0,49

A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik a legfeljebb 28 hetes kezelés alatt nem mutattak válaszreakciót.

Crohn-betegség

A terápiás rezsimben a STELARA első dózisa intravénásan kerül beadásra. Az alkalmazandó intravénás adagolási rendet lásd a STELARA 130 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában.

A STELARA 90 mg első subcutan adása az intravénás dózis után, a 8. héten kell megtörténjen. Ezt követően 12 hetenkénti adagolás javasolt.

Azok a betegek, akik nem mutattak adekvát válaszreakciót az első subcutan dózist követő 8. héten, ebben az időpontban kaphatnak egy második subcutan dózisist (lásd 5.1 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél a 12 hetenkénti adagolás mellett megszűnik a válaszreakció, hasznos lehet az adagolási gyakoriság 8 hetenkéntire történő növelése (lásd 5.1 pont).

A betegek ezt követően – a klinikai megítélésnek megfelelően – 8 hetenként vagy 12 hetenként kaphatják az adagot (lásd 5.1 pont).

A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik a 16. hétre, vagy a 8 hetenkénti adagolásra történő átállítás után 16 héttel nem mutatnak a kedvező terápiás hatásra utaló bizonyítékot.

A STELARA-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a STELARA-kezelésre, a kortikoszteroidok adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

Ha a kezelés megszakításra kerül, a kezelés 8 hetenkénti subcutan adagolással történő újrekezdése biztonságos és hatásos.

Idősek (≥ 65 év)

Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 pont).

Beszűkült vese- és májműködés

A STELARA-t ezekben a betegpopulációkban specifikusan nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható.

Gyermekek és serdülők

A Crohn-betegség kezelésére alkalmazott STELARA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A STELARA 45 mg és 90 mg injekciós üvegek vagy előretöltött fecskendők kizárólag subcutan injekcióként adhatók! Ha lehetséges, az injekció beadásának helyeként a bőr psoriasisos területeit kerülni kell.

Amennyiben az orvos alkalmasnak találja, a subcutan injekciós technika megfelelő oktatása után a betegek vagy a gondozóik is beadhatják a STELARA injekciót. Azonban az orvosnak a betegek megfelelő követéséről gondoskodni kell. A betegeket vagy a gondozóikat meg kell tanítani arra, hogy a betegtájékoztató utasításainak megfelelően a STELARA felírt mennyiségét injektálják be maguknak. Az alkalmazásra vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztatóban találhatók.

Az elkészítésre vonatkozó további utasításokat és a kezeléssel kapcsolatos különleges óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Klinikailag jelentős, aktív fertőzés (pl. aktív tuberkulózis; lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fertőzések

Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket. Klinikai vizsgálatok során a STELARA-t kapó betegeknél súlyos bakteriális-, gombás- és vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

Óvatosság szükséges, ha a STELARA használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy akiknek kórelőzményében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3 pont).

A STELARA-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberkulózis fertőzésük. A STELARA-t nem szabad aktív tuberkulózisos betegeknek adni (lásd 4.3 pont). A STELARA alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberkulózis-fertőzés kezelését. A STELARA-kezelés előtt a tuberkulózis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében a látens vagy aktív tuberkulózis megfelelő kezelése nem igazolható. A STELARA-t kapó betegeket – a kezelés alatt és után – szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív tuberkulózis okozta panaszok és tünetek esetleges megjelenése miatt.

A betegeket meg kell tanítani arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Amennyiben egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a STELARA-t a fertőzés megszűnéséig nem szabad adni.

Rosszindulatú daganatok

Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat kockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok során STELARA-t kaptak, bőrt és nem bőrt érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8 pont).

Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek kórtörténetében rosszindulatú daganat szerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot olyan betegekkel, akiknél a STELARA-kezelés során rosszindulatú daganat alakult ki. Így ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges a STELARA használatának mérlegelésekor.

Minden betegnél monitorozni kell a nem melanoma bőrrák megjelenését, különös tekintettel azokra, akik 60 évnél idősebbek, akiknek a kórtörténetében hosszútávú immunszuppresszív terápia vagy PUVA kezelés szerepel (lásd 4.8 pont).

Túlérzékenységi reakciók

A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, egyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és a STELARA alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont).

Latex-érzékenység

A STELARA előretöltött fecskendő fecskendőjén lévő tűvédő kupak száraz természetes gumiból készült (ez egy latex származék), ami a latexre érzékeny egyéneknél allergiás reakciókat okozhat.

Védőoltások

Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin BCG ) STELARA-val egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. STELARA-t kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltás adása előtt a STELARA-kezelést az utolsó dózist követően legalább 15 hétre fel kell függeszteni, és leghamarabb 2 héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni egyidejű immunszuppresszív szerek használatára vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást.

STELARA-t kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó védőoltásokat.

A hosszútávú STELARA-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz vakcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1 pont).

Egyidejű immunszuppresszív terápia

Psoriasis vizsgálatokban a STELARA biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal kombinációban - beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát - nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazása befolyásolná a STELARA biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a STELARA biztonságosságát vagy hatásosságát. Óvatosság szükséges más immunszuppresszánsok és a STELARA egyidejű használatának mérlegelésekor vagy egy másik immunszuppresszív biológiai szerről való átállítás során (lásd 4.5 pont).

Immunterápia

A STELARA-t nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak. Nem ismert, hogy a STELARA befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát.

Súlyos bőrjelenségek

Psoriasisban szenvedő betegeknél usztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, a tünetek klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma psoriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszer okozta reakciót feltételeznek, a STELARA-kezelést abba kell hagyni.

Speciális betegcsoportok

Idősek (≥ 65 év)

STELARA-t kapó 65 éves és idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65 éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban a fertőzések előfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható a STELARA-val egyidejűleg (lásd 4.4 pont).

Humán interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A fázis III vizsgálatok populációs farmakokinetikai analíziseinek során vizsgálták a psoriasisos betegeknél egyidejűleg leggyakrabban használt gyógyszereknek (beleértve a paracetamolt, ibuprofent, acetilszalicilsavat, metformint, atorvasztatint, levotiroxint) az usztekinumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Ezen egyidejűleg adott gyógyszerekkel való interakcióra nem utalt semmi. Ezen analízis alapjául az szolgált, hogy legalább 100 beteget (a vizsgált populáció > 5%-a) kezeltek egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel a vizsgálat időtartamának legalább 90%-ában. Arthritis psoriaticában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott MTX, NSAID-ek, 6-merkaptopurin, azatioprin és orális kortikoszteroidok vagy az anti-TNFα hatóanyagok korábbi expozíciója nem volt hatással az usztekinumab farmakokinetikájára.

Egy in vitro vizsgálat eredményei alapján az adag módosítására nincs szükség olyan betegeknél, akik egyidejűleg CYP450-szubsztrátokat kapnak (lásd 5.2 pont).

Psoriasis vizsgálatokban a STELARA biztonságosságát és hatásosságát más immunszuppresszánsokkal kombinációban - beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát - nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban a MTX egyidejű alkalmazása nem mutatta, hogy befolyásolná a STELARA biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a STELARA biztonságosságát vagy hatásosságát (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 15 hétig azt követően.

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az usztekinumab tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a STELARA használatát terhesség alatt ajánlatos kerülni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az usztekinumab kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek az usztekinumab anyatejbe történő kis mértékű kiválasztódását mutatták. Nem ismert, hogy az usztekinumab a lenyelést követően szisztémásan felszívódik-e. Tekintettel az usztekinumab anyatejjel táplált csecsemőkre gyakorolt mellékhatásainak kockázatára, dönteni kell a szoptatás kezelés alatti és a kezelést követő 15 hétre történő leállításáról vagy a STELARA terápia megszakításáról, figyelembe véve a szoptatásnak a gyermekre, illetve a STELARA-terápiának az anyára gyakorolt kedvező hatását.

Termékenység

Az usztekinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A STELARA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az usztekinumabbal felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a leggyakoribb mellékhatás (> 5%) a nasopharyngitis és fejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a vizsgálati kezelés megszakítását. A STELARA-val kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4 pont). Az általános biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél hasonló volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alább ismertetett biztonságossági adatok 12, fázis II és fázis III, 5884 usztekinumabot kapott (4135 psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában és 1749 Crohn-betegségben szenvedő), felnőtt betegen végzett vizsgálatból származnak. Ebbe beletartoznak a legalább 6 hónapos vagy 1 éves klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt STELARA-expozíciók

(4105 psoriasisban, arthritis psoriaticában és 2846 Crohn-betegségben szenvedő beteg), és a legalább 4 vagy 5 éves expozíciók is (sorrendben 1482 és 838 psoriasisban szenvedő beteg).

A felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat a 3. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat A mellékhatások felsorolása

Szervrendszer

Gyakoriság: mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis

 

Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster,

 

vírusos felső légúti fertőzés, vulvovaginalis mycoticus

 

infekció

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve a

 

bőrkiütést, urticariát)

 

Ritka: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az

 

anaphylaxiát és angiooedemát)

 

 

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: depresszió

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: szédülés, fejfájás

 

Nem gyakori: facialis paresis

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Gyakori: oropharyngealis fájdalom

mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori: orrdugulás

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

Gyakori: viszketés

tünetei

Nem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acne

 

Ritka: exfoliatív dermatitis

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a

Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia

kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema,

fellépő reakciók

fájdalom az injekció helyén

 

Nem gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók

 

(beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt duzzanatot

 

és viszketést), gyengeség

 

 

Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések

Psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben szenvedő betegek placebo kontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló volt az usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. A psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben szenvedő betegek klinikai vizsgálatainak placebo-kontrollos szakaszában a fertőzés aránya

1,38 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, illetve 1,35 a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03 utánkövetési betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (27 súlyos fertőzés 829 utánkövetési betegévenként) illetve 0,03 gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél (11 súlyos fertőzés 385 utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4 pont).

A psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 10 953 betegévnyi expozíciót jelentenek, 5884 beteg esetében az átlagos utánkövetés 0,99 év volt; 3,2 év psoriasisban végzett vizsgálatok esetében, 1,0 év arthritis psoriaticában végzett vizsgálatok esetében, és 0,6 év Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban. A fertőzés aránya 0,91 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések – beleértve az analis abscessust, cellulitist, pneumoniát, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya 0,02 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél

(178 súlyos fertőzés 10 953 utánkövetési betegévenként).

Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberkulózisban szenvedő betegeknél nem alakult ki tuberkulózis.

Rosszindulatú daganatok

A psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatok placebo kontrollos szakaszában a rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanoma bőrrákot, incidenciája 0,12/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (1 beteg 829 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,26-os értékkel (1 beteg

385 utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,48/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4 beteg 829 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,52-os értékkel (2 beteg 385 utánkövetési betegévenként).

A psoriasisban, és arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 10 953 betegévnyi expozíciót jelentenek, 5884 beteg esetében a medián utánkövetés 1,0 év volt; 3,2 év a psoriasisban végzett vizsgálatok esetében, 1,0 év az arthritis psoriaticában végzett vizsgálatok esetében, és 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban.

10 953 utánkövetési betegév alatt a nem melanoma bőrrákokat kivéve, 58 esetben rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke 0,53/100 utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia

arány = 0,87 [95%-os konfidencia intervallum: 0,66; 1,14] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a melanoma, a colorectalis- és az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,49/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (53 beteg

10 919 utánkövetési betegévből). A bazálsejtes vs. a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (4:1) összevethető az átlag populációban várt aránnyal (lásd 4.4 pont).

Túlérzékenységi reakciók

Az usztekinumab psoriasis és arthritis psoriatica klinikai vizsgálatainak kontrollos és nem kontrollos időszakai alatt kiütést és csalánkiütést figyeltek meg, mindkettőt a betegek < 1%-ánál (lásd 4.4 pont).

Immunogenitás

A psoriasisban és arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban az usztekinumabbal kezelt betegek kevesebb mint 8%-ánál termelődtek antitestek az usztekinumabbal szemben. A Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatokban az usztekinumabbal kezelt betegek kevesebb mint 3%-ánál alakultak ki usztekinumab-ellenes antitestek. Az usztekinumabbal szembeni antitestek kialakulása és az injekció helyén fellépő reakciók kialakulása között nem figyeltek meg nyilvánvaló kapcsolatot. Az usztekinumab-antitest pozitív betegek többségénél neutralizáló antitestek voltak jelen. Az usztekinumab-antitest pozitív betegeknél a kezelés az alacsonyabb hatásosság felé irányult, mindemellett az antitest-pozitivitás eleve nem zárta ki a kezelésre adott klinikai választ.

Gyermekek és serdülők

Nemkívánatos hatások a 12 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

Az usztekinumab biztonságosságát 110, 12 - 17 éves beteggel legfeljebb 60 hétig végzett fázis III vizsgálatban értékelték. Ebben a vizsgálatban a jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi vizsgálatokban észleltekhez.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg/kg-os, egyszeri adagokat dózislimitáló toxicitás nélkül alkalmaztak intravénásan. Túladagolás esetén a beteget – a mellékhatások okozta bármilyen panasz vagy tünet kialakulása miatt – ajánlott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC05

Hatásmechanizmus

Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1κ monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az immunsejtek felületén expresszálódott IL-12R 1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12 vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12R 1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű, hogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23 receptorok komplement- vagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigén prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki, és mindkét citokin részt vesz immunfunkciókban. Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket, és ösztönzi a CD4+T-sejtek T helper 1 (th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a T helper 17 (Th17) útvonalat indukálja. Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immun mediált betegségekkel társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica és a Crohn-betegség.

Az IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben a Th1 és Th17 citokin útvonalak megszakításán keresztül kifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen betegségek pathológiájában.

A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt.

Immunizálás

A Psoriasis Vizsgálat 2 (PHOENIX 2) hosszútávú kiterjesztése alatt, a STELARA-val legalább 3,5 évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásan kezelt psoriasisos kontroll csoporttal azonos antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakcinákra.

A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus- és tetanusz-ellenes antitest-szint, és az antitest-titerek azonosak voltak a STELARA-val kezelt és a kontroll betegeknél.

Klinikai hatásosság

Plakkos psoriasis (felnőttek)

Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, 1996 betegen értékelték közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő olyan betegek körében, akiket fototerápiára vagy szisztémás terápiára jelöltek. Továbbá egy randomizált, az értékelő számára vak, aktív kontrollos vizsgálatban összehasonlították az usztekinumabot az etanercepttel olyan, közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik ciklosporinra, MTX-ra vagy PUVA-ra adott reakciója nem volt kielégítő, illetve akik ezeket a szereket nem tolerálták vagy akiknél azok ellenjavalltak voltak.

Az 1. számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 1) 766 beteget értékelt. Ezen betegek 53%-a vagy nem reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számukra ellenjavallt volt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45 mg-os vagy 90 mg-os dózist kaptak a 0. és a 4. héten,

ezt követően ugyanazt a dózist 12 hetente. A 0. és 4. hétre placebo-kezelésre randomizált betegeket keresztezve átállították úgy, hogy a 12. és16. héten, majd ezt követően 12 hetente usztekinumabot kapjanak (45 mg vagy 90 mg).

Az eredetileg usztekinumab-kezelésre randomizált betegeket, akik elérték a Psoriasis terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index - PASI) szerinti 75-ös választ (legalább 75%-os PASI-javulás a kiindulási állapothoz képest) a 28. és a 40. héten is újrarandomizálták, hogy 12 hetente usztekinumabot vagy placebót kapjanak (azaz a terápia megvonása). A 40. héten placebo-kezelésre újrarandomizált betegeknél újrakezdték az usztekinumabot az eredeti adagolási sémával, amennyiben a 40. heti PASI-javulásuk legalább 50%-os csökkenését tapasztalták.

A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 76 hétig követtek.

A 2. számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 2) 1230 beteget értékelt. Ezen betegek 61%-a vagy nem reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számára ellenjavallt volt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45 mg vagy 90 mg-os dózist kaptak a 0. és a 4. héten, majd egy további adagot a 16. héten. A 0. és 4. hétre placebo-kezelésre randomizált betegeket keresztezve átállították úgy, hogy a 12. és16. héten usztekinumabot kapjanak (45 mg vagy 90 mg). A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 52 hétig követtek.

A 3. számú Psoriasis Vizsgálat (ACCEPT) 903, olyan közepes fokú vagy súlyos psoriasisos beteget értékelt, akik más szisztémás terápiára nem reagáltak megfelelően, vagy nem tolerálták azt, vagy akiknél az ellenjavallt volt, továbbá összehasonlították az usztekinumab és az etanercept hatásosságát, valamint értékelték az usztekinumab és az etanercept biztonságosságát. A vizsgálat 12-hetes, aktív-kontrollos szakaszában a betegeket etanercept-kezelésre (50 mg hetente kétszer), illetve a 0. és 4. héten adott 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra randomizálták.

Az 1. és 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a betegség jellemzői a vizsgálat megkezdésekor általában minden terápiás csoportban megegyeztek: a medián kiindulási PASI-érték 17-18 közötti, a medián kiindulási testfelület (Body Surface Area - BSA) ≥ 20 és a medián Bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index - DLQI) 10-12 közötti volt. Hozzávetőlegesen a betegek egyharmadának (az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban) és egynegyedének (a 2. számú Psoriasis Vizsgálatban) volt arthritis psoriaticaja. A 3. számú Psoriasis Vizsgálatban is a betegség hasonló súlyosságát észlelték.

Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási állapottól számítva a 12. héten PASI 75-ös választ értek el (lásd 4. és 5. táblázat).

4. táblázat A klinikai válasz összesítése az 1. és 2. számú Psoriasis Vizsgálatokban (PHOENIX 1, PHOENIX 2)

 

 

 

12. hét

 

28. hét

 

 

2 adag (0. és 4. héten)

3 adag (0., 4. és 16. héten)

 

PBO

45 mg

90 mg

45 mg

90 mg

1. számú Psoriasis

 

 

 

 

 

 

 

Vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

Randomizált betegek

 

 

száma

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50-es válasz N (%)

(10%)

(84%)a

220 (86%)a

228 (91%)

234 (96%)

PASI 75-ös válasz N (%)

(3%)

(67%)a

170 (66%)a

178 (71%)

191 (79%)

PASI 90-es válasz N (%)

(2%)

(42%)a

94 (37%)a

123 (49%)

135 (56%)

PGAb tisztult vagy

10 (4%)

(59%)a

156 (61%)a

146 (58%)

160 (66%)

minimális N (%)

 

 

 

 

 

 

 

≤ 100 kg-os betegek

 

 

száma

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75-ös válasz N

(4%)

124 (74%)

107 (65%)

130 (79%)

124 (81%)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

> 100 kg os betegek

 

 

száma

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75-ös válasz N

(2%)

47 (54%)

63 (68%)

48 (56%)

67 (74%)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. számú Psoriasis

 

 

 

 

 

 

Vizsgálat

 

 

 

 

 

 

Randomizált betegek

 

száma

 

 

 

 

 

 

PASI 50-es válasz N (%)

(10%)

342 (84%)a

367 (89%)a

369 (93%)

380 (95%)

PASI 75-ös válasz N (%)

15 (4%)

273 (67%)a

311 (76%)a

276 (70%)

314 (79%)

PASI 90-es válasz N (%)

(1%)

173 (42%)a

209 (51%)a

178 (45%)

217 (54%)

PGAb tisztult vagy

18 (4%)

277 (68%)a

300 (73%)a

241 (61%)

279 (70%)

minimális N (%)

 

 

 

 

 

 

≤ 100 kg-os betegek

 

száma

 

 

 

 

 

 

PASI 75-ös válasz N

12 (4%)

218 (73%)

225 (78%)

217 (76%)

226 (81%)

(%)

 

 

 

 

 

 

> 100 kg os betegek

 

száma

 

 

 

 

 

 

PASI 75-ös válasz N

(3%)

55 (49%)

86 (71%)

59 (54%)

88 (74%)

(%)

 

 

 

 

 

 

ap < 0,001 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra vonatkozóan, placebóval (PBO) összehasonlítva.

bPGA = Physician Global Assessment / Az orvos globális értékelése

5. táblázat A 12. heti klinikai válasz összesítése a 3. számú Psoriasis Vizsgálatban (ACCEPT)

 

3. számú Psoriasis Vizsgálat

 

 

 

Etanercept

 

Usztekinumab

 

24 adag

 

2 adag (0. és 4. héten)

 

(50 mg heti kétszer)

45 mg

 

90 mg

Randomizált betegek száma

 

 

 

PASI 50-es válasz N (%)

286 (82%)

(87%)

 

(92%)a

PASI 75-ös válasz N (%)

197 (57%)

(67%)b

 

(74%)a

PASI 90-es válasz N (%)

80 (23%)

76 (36%)a

 

(45%)a

PGA tisztult vagy minimális N (%)

170 (49%)

(65%)a

 

(71%)a

≤ 100 kg-os betegek száma

 

 

 

PASI 75-ös válasz N (%)

154 (61%)

(72%)

 

(77%)

> 100 kg os betegek száma

 

 

 

PASI 75-ös válasz N (%)

43 (45%)

32 (55%)

 

67 (65%)

ap < 0,001 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra vonatkozóan, etanercepttel összehasonlítva.

bp = 0,012 45 mg usztekinumab esetén, etanercepttel összehasonlítva.

Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a PASI 75 fenntartása szignifikánsan magasabb volt folyamatos kezelés mellett, mint a terápia megvonása esetén (p < 0,001). Hasonló eredményeket észleltek minden usztekinumab dózis esetén. Az első évben (52. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 89%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 63%-ával (p < 0,001) szemben. A 18. hónapban (76. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 84%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 19%-ával szemben. A harmadik évben (148. hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált betegek 82%-a adott PASI 75-választ. Az ötödik évben (244. hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált betegek 80%-a adott PASI 75-választ.

A placebóra újrarandomizált és a PASI-javulás50%-os csökkenése után az eredeti usztekinumab kezelési sémát újra kezdő betegek 85%-a érte el a 75-ös PASI választ a terápia újrakezdését követő 12 héten belül.

Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a 2. és a 12. héten az usztekinumabbal kezelt minden csoportban a DLQI kiindulási állapothoz viszonyított, szignifikánsan nagyobb javulását mutatták ki placebóval

szemben. A javulás 28 héten át fennmaradt. Hasonlóan, szignifikáns javulást észleltek a 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a 4. és 12. héten, ami 24 héten át fennmaradt. Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportban szintén szignifikáns volt a javulás a köröm psoriasisban (Nail Psoriasis Severity Index - Köröm psoriasis súlyossági index), az SF-36 fizikális és mentális komponensek összesítő értékeiben és a Viszketés vizuális analóg skálában (Visual Analogue Scale - VAS). A 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportban szintén szignifikáns volt a javulás a Kórházi szorongás és depresszió skálában (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS) és a Munkaképesség korlátozottságra vonatkozó kérdőívben (Work Limitations Questionnaire - WLQ).

Arthritis psoriatica (PsA) (felnőttek)

Az usztekinumabról kimutatták, hogy javítja az aktív PsA-ban szenvedő felnőtt betegeknél a betegség okozta panaszokat és tüneteket, a fizikális funkciókat és egészséggel kapcsolatos életminőségét és csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét.

Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, 927, nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) vagy betegséget befolyásoló rheuma ellenes (DMARD) terápia ellenére aktív PsA-ban (≥ 5 duzzadt ízület és ≥ 5 fájó ízület)

szenvedő betegen értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a betegeknek legalább 6 hónapos PsA diagnózisuk volt. A PsA minden altípusában szenvedő beteg bevonásra került, beleértve a bizonyított rheumatoid csomók nélküli polyarticularis arthritist (39%), perifériás arthritisszel járó

spondylitist (28%), aszimmetrikus perifériás arthritist (21%), disztális interphalangeális

érintettséget (12%) és arthritis mutilanst (0,5%). Mindkét vizsgálatban a betegek több mint 70%-ának ill. 40%-ának volt enthesitise, illetve dactylitise a kiindulási állapotban. A betegeket a 0. és 4. héten majd ezt követően minden 12. héten (12 hetente) adagolt, subcutan usztekinumab 45 mg, 90 mg vagy placebo kezelésre randomizálták. A betegek kb. 50%-a folytatta stabil adagban (≤ 25 mg/hét) a MTX-ot.

Az 1-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMIT II) a betegek 80%-át, illetve 86%-át kezelték előzőleg DMARD szerekkel. Az 1-es számú vizsgálatban az anti tumor nekrózis faktor (TNF)α hatóanyaggal történő korábbi kezelés nem volt megengedett. A 2-es számú vizsgálatban a betegek többségét (58%; n = 180) kezelték korábban egy vagy több anti-TNFα hatóanyaggal, ezen betegek több mint 70%-ánál a hatásosság hiánya vagy bármely időpontban fellépő intolerancia miatt abbahagyták az anti-TNFα kezelést.

Panaszok és és tünetek

Az usztekinumabbal való kezelés a placebóhoz képest a 24. héten a betegség aktivitás mérőszámainak szignifikáns javulását eredményezte. Az elsődleges végpont az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology;ACR) kritériumai szerint ACR 20 választ elért betegek százaléka volt a 24. héten. A főbb hatásossági eredményeket az alábbi, 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat Az 1-es számú arthritis psoriatica vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú vizsgálatban (PSUMMIT II) klinikai választ elért betegek száma a 24. héten.

 

1-es számú arthritis psoriatica

2-es számú arthritis psoriatica

 

 

vizsgálat

 

 

vizsgálat

 

 

 

PBO

45 mg

90 mg

PBO

45 mg

90 mg

Randomizált betegek

 

 

száma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20 válasz, N (%)

 

 

(23%)

(42%)a

(50%)a

(20%)

(44%)a

(44%)a

ACR 50 válasz, N (%)

18 (9%)

7 (7%)

 

 

(25%)a

(28%)a

(17%)b

(23%)a

ACR 70 válasz, N (%)

5 (2%)

3 (3%)

7 (7%)

c

9 (9%)

c

(12%)a

(14%)a

 

 

≥ 3% BSAd-val rendelkező

 

 

betegek száma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75 válasz, N (%)

4 (5%)

(11%)

(57%)a

(62%)a

(51%)a

(56%)a

PASI 90 válasz, N (%)

 

 

4 (3%)

(41%)a

(44%)a

3 (4%)

(30%)a

(44%)a

Összevont PASI 75 és

8 (5%)

2 (3%)

ACR 20 válasz, N (%)

(28%)a

(42%)a

(30%)a

(38%)a

 

 

 

 

 

 

 

≤ 100 kg testsúlyú betegek

száma

 

 

 

 

 

 

ACR 20 válasz, N (%)

67 (44%)

78 (51%)

32 (43%)

34 (47%)

(25%)

(23%)

 

 

 

 

 

≥ 3% BSAd-val rendelkező

betegek száma

 

 

 

 

 

 

PASI 75 válasz, N (%)

64 (61%)

73 (66%)

4 (7%)

31 (53%)

32 (56%)

(13%)

 

 

 

 

 

 

> 100 kg testsúlyú betegek

száma

 

 

 

 

 

 

ACR 20 válasz, N (%)

8 (15%)

20 (38%)

23 (46%)

4 (13%)

13 (45%)

12 (39%)

≥ 3% BSAd-val rendelkező

betegek száma

 

 

 

 

 

 

PASI 75 válasz, N (%)

2 (5%)

19 (48%)

20 (53%)

10 (45%)

13 (54%)

ap < 0,001

bp < 0,05

cp = NS

d≥ 3% BSA psoriasis bőr érintettséggel rendelkező betegek száma a kiindulási állapotban

Az ACR 20, 50 és 70 válaszok tovább javultak vagy fennmaradtak az 52. hétig (1-es és 2-es PsA Vizsgálat) és a 100. hétig (1-es PsA Vizsgálat). Az 1-es PsA Vizsgálatban a 100. héten elért ACR 20 válasz 57% volt a 45 mg, és 64% volt a 90 mg esetén. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az 52. héten elért ACR 20 válasz 47% volt a 45 mg, és 48% volt a 90 mg esetén.

Egy módosított PsA válaszadási kritériumra (PsARC) adott választ elérő betegek aránya ugyancsak magasabb volt a 24. héten az usztekinumab csoportokban, mint a placebo esetén. A PsARC válaszok az 52. és 100. hétig fennmaradtak. Az elsődlegesen perifériás arthritisszel járó spondylitisben szenvedő, usztekinumabbal kezelt betegek nagyobb aránya mutatott 50%-os és 70%-os javulást a

24. héten a Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) értékében, a placebóval összehasonlítva.

Az usztekinumabbal kezelt csoportokban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak az egyidejűleg MTX-ot kapó és nem kapó betegek esetében, és az 52. és 100. hétig fennmaradtak. A korábban anti-TNFα hatóanyagokkal kezelt, usztekinumabot kapó betegek nagyobb mértékű választ értek el a 24. héten, mint a placebót kapók (az ACR 20 válasz a 24. héten 45 mg és 90 mg esetében 37% és 34% volt a placebóval összehasonlítva 15%; p < 0,05), és a válaszok az 52. hétig fennmaradtak.

Az 1-es számú PsA Vizsgálatban a kiinduláskor enthesitisben és/vagy dactylitisben szenvedő betegeknél a placebóhoz képest szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 24. héten az enthesitis és dactylitis értékben az usztekinumab csoportokban. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az enthesitis értékben szignifikáns javulás, a dactylitis értékben pedig számszerű javulás (statisztikailag nem szignifikáns) volt megfigyelhető a 24. héten az usztekinumab 90 mg csoportban, a placebóval összehasonlítva. Az enthesitis érték és a dactylitis érték javulásai az 52. és 100. hétig fennmaradtak.

Radiográfiai Válasz

A mindkét kezet és lábat érintő szerkezeti károsodás a kéz distalis interphalangealis ízületeinek hozzáadásával, a PsA-ra módosított van der Heijde-Sharp (vdH-S pontszám) összpontszámban mért változásban volt kifejezve, a kiindulási állapothoz hasonlítva. Az 1-es és 2-es számú PsA Vizsgálatban szereplő 927 beteg adatainak egyesítésével egy előre meghatározott integrált elemzést végeztek. Az usztekinumab a szerkezeti károsodás progressziója sebességének placebóhoz viszonyított,

statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta, melyet a módosított vdH-S összpontszámának a kiindulási állapottól a 24. hétig történő változásában mértek (az átlagos ± SD pontszám 0,97 ± 3,85 volt a placebo csoportban, összehasonlítva a 0,40 ± 2,11 és 0,39 ± 2,40, a 45 mg usztekinumab

(p < 0,05) és a 90 mg csoportban (p < 0,001) mért értékekkel). Ez a hatás az 1-es számú PsA vizsgálat hozadéka. A hatást bizonyítottnak tekintik függetlenül az egyidejű MTX alkalmazástól, és az 52. (integrált elemzés) és a 100. hétig (1-es számú PsA vizsgálat) fennmaradt.

Fizikális funkció és egészséggel kapcsolatos életminőség

Az usztekinumabbal kezelt betegek szignifikáns javulást mutattak az egészségi állapotot értékelő funkcióvesztési index (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire; HAQ-DI) által értékelt fizikális működésben a 24. héten. A kiindulási állapothoz viszonyított HAQ-DI pontszám klinikailag jelentős, ≥ 0,3 pontos javulását elérő betegek aránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb volt a 24. héten az usztekinumab csoportokban, mint a placebo mellett. A HAQ-DI pontszámban a kiindulási állapothoz képest mért javulás az 52. és 100. hétig fennmaradt.

A 24. héten jelentősen javultak a DLQI-pontszámok az usztekinumab csoportokban, a placebóhoz képest, és az 52. és 100. hétig fennmaradtak. A 2-es számú PsA vizsgálatban a 24. héten a placebóhoz képest jelentősen javultak a krónikus betegség kezelése-fáradékonysági skála (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue; FACIT-F) pontszámok az usztekinumab csoportokban. A fáradékonyság klinikailag jelentős javulását (4 pont a FACIT-F-ben) elérő betegek aránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb volt az usztekinumab csoportokban, mint a placebo mellett. A FACIT pontszámokban mért javulások az 52. hétig fennmaradtak.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a 6 - 11 éves gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban és juvenilis idiopathiás arthritisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Gyermekgyógyászati plakkos psoriasis

Kimutatták, hogy az usztekinumab a 12 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél javítja a panaszokat és tüneteket, valamint az egészségi állapottal összefüggő életminőséget.

Az usztekinumab hatásosságát 110, 12 - 17 éves, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták egy multicentrikus, fázis III, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (CADMUS). A betegek subcutan injekcióban random módon kaptak vagy placebót (n = 37), vagy az usztekinumab javasolt adagját (lásd 4.2 pont; n = 36) vagy az usztekinumab javasolt adagjának felét (n = 37) a 0. és a 4. héten, amit 12 hetenkénti adagolás követett. A 12. héten a placebóval kezelt betegek keresztezett elrendezésben usztekinumabot kaptak.

Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akiknél a PASI ≥ 12, a PGA ≥ 3, valamint a testfelszín legalább 10%-a érintett volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára vártak. A betegek megközelítőleg 60%-a kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A betegek megközelítőleg 11%-a kapott korábban biológiai gyógyszereket.

Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 12. hétre a PGA pontszám lenullázódott (0) vagy minimális volt (1). A másodlagos végpontok közé tartozott a PASI 75, PASI 90, a gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexében (Children’s Dermatology Life Quality Index - CDLQI) a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás, valamint a gyermekgyógyászati betegek életminősége mértékét (Paediatric Quality of Life Inventory - PedsQL) mérő skála összpontszámában a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás. A 12. héten az usztekinumabbal kezelt betegeknél a psoriasis és az egészségi állapottal összefüggő életminőség a placebóhoz viszonyítva lényegesen nagyobb mértékű javulást mutatott (7. táblázat).

A hatásosság értékelés érdekében a vizsgált szer első alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a PGA pontszám lenullázódott (0) vagy minimális volt (1), valamint a PASI 75-öt elérő betegek aránya a 4. héten végzett, a vizsgálat megkezdése utáni

első kontrollvizsgálat időpontjában az usztekinumabbal kezelt csoport és a placebo esetén szétvált, ami a maximumát a 12. héten érte el. A PGA-ban, PASI-ban, CDLQI-ben és PedsQL-ben bekövetkezett javulás az 52. hétig fennmaradt (7. táblázat).

7. táblázat Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalása a 12. héten és az 52. héten

Gyermekgyógyászati psoriasis vizsgálat (CADMUS)

 

 

12. hét

52. hét

 

Placebo

 

Az usztekinumab

Az usztekinumab

 

 

javasolt adagja

javasolt adagja

 

 

 

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Randomizált betegek

 

PGA

 

 

 

 

A PGA lenullázódott (0)

2 (5,4%)

 

25 (69,4%)a

20 (57,1%)

vagy minimális (1)

 

 

 

 

A PGA lenullázódott (0)

1 (2,7%)

 

17 (47,2%)a

13 (37,1%)

PASI

 

 

 

 

PASI 75 reszponderek

4 (10,8%)

 

29 (80,6%)a

28 (80,0%)

PASI 90 reszponderek

2 (5,4%)

 

22 (61,1%)a

23 (65,7%)

PASI 100 reszponderek

1 (2,7%)

 

14 (38,9%)a

13 (37,1%)

CDLQI

 

 

 

 

A CDLQI 0 vagy 1b

6 (16,2%)

 

18 (50,0%)c

20 (57,1%)

PedsQL

 

 

 

 

A vizsgálat megkezdésétől

 

 

8,03 (10,44)e

 

bekövetkezett változás

3,35 (10,04)

 

7,26 (10,92)

Átlag (SD)d

 

 

 

 

ap < 0,001

bCDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel mérhető a bőrbetegségnek az egészségi állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt hatása a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1 azt jelzi, hogy nincs hatással a gyermek életminőségére.

cp = 0,002

dPedsQL: A PedsQL skála összpontszám egy olyan általános, az egészségi állapottal összefüggő életminőség mérésére szolgáló eszköz, amit a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra fejlesztettek ki. A placebo-csoport esetén a 12. héten az n = 36.

ep = 0,028

A 12 hetes, placebo-kontrollos időszak alatt mind a javasolt adaggal, mind a javasolt adag felével kezelt csoportban a hatásosság az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (sorrendben 69,4% és 67,6%), bár dózis válaszra a magasabb szintű hatásossági kritériumok esetén is volt bizonyíték (pl. PGA lenullázódott (0), PASI 90). A 12. hét után a hatásosság általában nagyobb volt, és jobban fennmaradt a javasolt adaggal kezelt csoportban, mint a javasolt adag felével kezelt csoportban, amelyben minden egyes 12 hetes adagolási intervallum vége felé gyakrabban észlelték a hatásosság mérsékelt csökkenését. A javasolt adag és a javasolt adag felének a biztonságossági profilja hasonló volt.

Crohn-betegség

Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index [CDAI] pontszám ≥ 220 és ≤ 450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program két, 8 hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami összességében egy 52 hetes kezelést jelent.

Az indukciós vizsgálatokban 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) beteg vett részt. Mindkét indukciós vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6. héten klinikai válaszreakció (a CDAI pontszám ≥ 100 pontos csökkenésével definiált) alakult ki A hatásossági adatokat mindkét vizsgálatban 8 héten át gyűjtötték és analizálták. Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok, aminoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása

megengedett volt, és a betegek 75%-a a továbbiakban is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6 mg/kg-os, lépcsőzetes adag (lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták.

A UNITI-1-vizsgálat betegeinél a korábbi TNFα-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak voltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi, anti-TNF kezelés, és 52%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNFα kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek 29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és 36,4%-uk volt intoleráns az anti-TNFα kezelésre.

A UNITI-2-vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionális kezelés sikertelen volt, beleértve a kortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és korábban vagy nem kaptak anti-TNFα-t (68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNFα-kezelés nem volt sikertelen (31,4%).

Mind a UNITI-1-, mind UNITI-2-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya adott klinikai válaszreakciót, és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban (8. táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3. héten szignifikáns volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8. hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130 mg-os dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis.

8. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban

 

UNITI-1*

 

UNITI-2**

 

 

Placebo

Az

Placebo

Az

 

N = 247

usztekinumab

N = 209

usztekinumab

 

 

 

javasolt adagja

 

javasolt adagja

 

 

 

N = 249

 

N = 209

Klinikai remisszió, 8. hét

(7,3%)

52 (20,9%)a

41 (19,6%)

84 (40,2%)a

Klinikai válaszreakció (100 pont),

(21,5%)

84 (33,7%)b

60 (28,7%)

116 (55,5%)a

6. hét

 

 

 

 

 

Klinikai válaszreakció (100 pont),

(20,2%)

94 (37,8%)a

67 (32,1%)

121 (57,9%)a

8. hét

 

 

 

 

 

70 pontos válaszreakció, 3. hét

(27,1%)

101 (40,6%)b

66 (31,6%)

106 (50,7%)a

70 pontos válaszreakció, 6. hét

(30,4%)

109 (43,8%)b

81 (38,8%)

135 (64,6%)a

A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAI pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás

A 70 pontos válaszreakció definíciója a CDAI pontszám legalább 70 pontos csökkenése

*Az anti-TNFα sikertelensége

**A konvencionális kezelés sikertelensége

ap < 0,001

bp < 0,01

A fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388 olyan beteget értékeltek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót értek el a 8. héten, a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban az usztekinumab indukcióval. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab, 12 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd a STELARA oldatos injekció (injekciós üveg) és oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában).

A betegek szignifikánsan magasabb arányánál maradt fent a 44. héten a klinikai remisszió és válaszreakció az usztekinumabbal kezelt csoportokban, mint a placebo-csoportban (lásd 9. táblázat).

9.táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió fenntartása az IM-UNITI-vizsgálatban (44 hét.,

52.hét az indukciós dózis elkezdésétől)

 

Placebo*

8 hetenként

12 hetenként

 

 

90 mg

90 mg

 

 

usztekinumab

usztekinumab

 

N = 131

N = 128

N = 129

Klinikai remisszió

36%

53%a

49%b

Klinikai válaszreakció

44%

59%b

58%b

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió

30%

47%a

43%c

Klinikai remisszió azoknál a betegeknél:

 

 

 

 

akik remisszióban voltak a fenntartó

46% (36/79)

67%

(52/78)a

56% (44/78)

kezelés kezdetén

 

 

 

 

akik a CRD3002-vizsgálatból léptek be

44% (31/70)

63%

(45/72)c

57% (41/72)

akik korábban nem kaptak anti-TNFα-t

49% (25/51)

65%

(34/52)c

57% (30/53)

akik a CRD3001-vizsgálatból léptek be§

26% (16/61)

41%

(23/56)

39% (22/57)

A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAI pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás

*A placebo-csoport olyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra, és akiket a fenntartó kezelés

kezdetén placebóra randomizáltak.

Azok a betegek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó kezelés kezdetén.

Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNFα-kezelés nem.

§Azok a betegek akik refrakterek/intoleránsak az anti-TNFα-ra.

ap < 0,01

bp < 0,05

cszámszerűen szignifikáns (p < 0,05)

Az IM-UNITI -vizsgálatban 129 beteg közül 29-nél nem maradt fent az usztekinumabra adott válaszreakció, amikor 12 hetenként kezelték őket, és megengedett volt az usztekinumab dózis 8 hetenkénti adásra történő módosítása. A válaszreakció elvesztését a ≥ 220 pontos

CDAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett, ≥ 100 pontos emelkedésével definiálták. Ezeknél a betegeknél 16 héttel a dózis módosítása után a betegek 41,4%-a ért el klinikai remissziót.

Azok a betegek, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab indukcióra a UNITI-1- és UNITI-2 indukciós vizsgálat 8. hetében (476 beteg), beléptek a fenntartó adagolással végzett vizsgálat (IM-UNITI) nem randomizált részébe, és 90 mg usztekinumab subcutan injekciót kaptak abban az időpontban. Nyolc héttel később a betegek 50,5%-a ért el klinikai válaszreakciót, és kapta tovább a

8 hetenkénti fenntartó adagolást. A fenntartó adagolást folytató betegek közül a többségnél fennmaradt a válaszreakció (68,1%), és remissziót ért el a 44. héten (50,2%), olyan arányban, ami hasonló volt azoknak a betegeknek az arányához, akik kezdetben reagáltak az usztekinumab indukcióra.

Az usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebo-csoportba randomizált 131 beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8 hetenként 90 mg usztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a válaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az az indukciós infúziót követő 24 héten belül megtörtént. Ebből az 51 betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el klinikai remissziót 16 héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után.

Endoszkópia

A mucosa endoszkópos képét 252 olyan betegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat megkezdésekor alkalmas volt a betegségaktivitás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a vizsgálat megkezdésétől a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos betegség súlyossági pontszámában (Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease SES-CD) bekövetkezett változás volt, ami egy olyan összetett pontszám, ami 5 ileo-colicus szegmensben értékeli a fekélyek jelenlétét/méretét, a fekélyekkel borított nyálkahártyafelszín arányát, a bármilyen egyéb lézió által érintett nyálkahártyafelszín arányát, és a szűkületek/stricturák meglétét/típusát. A 8. héten egy egyszeri intravénás indukciós adag után a SES-CD pontszámban bekövetkezett változás nagyobb volt

az usztekinumab-csoportban (n = 155, átlagos változás = -2,8), mint a placebo-csoportban (n = 97, átlagos változás = -0,7, p = 0,012).

Fistula válaszreakció

A vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egy alcsoportjában (8,8%; n = 26), az usztekinumabbal kezelt 15 beteg közül 12-nél (80%) értek el fistula válaszreakciót 44 hét után (meghatározása szerint az indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékozó fistulák számában bekövetkező, ≥ 50%-os csökkenés), míg a placebót kapó 11 beteg közül csak 5-nél (45,5%).

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget az IBDQ és SF-36 kérdőívekkel értékelték. A 8. héten az usztekinumabot kapó betegek a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb, és klinikailag jelentős javulást mutattak az IBDQ összpontszám és az SF-36 mentális

komponens végpontszám tekintetében mind a UNITI-1-, mind a UNITI-2-vizsgálatban, valamint az SF-36 fizikális komponens végpontszám tekintetében a UNITI-2-vizsgálatban. Ez a javulás 44 héten keresztül általában jobban fennmaradt az usztekinumabbal-kezelt betegeknél az IM-UNITI-vizsgálatban, mint a placebót kapóknál.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A maximális szérumkoncentráció elérésének medián ideje (tmax) 8,5 nap volt egyszeri 90 mg subcutan alkalmazása után egészséges egyénekben. Psoriasisos betegeknél 45 mg vagy 90 mg egyszeri subcutan alkalmazását követően az usztekinumab medián tmax-értékei hasonlóak voltak az egészséges egyéneknél megfigyeltekhez.

Psoriasisos betegek esetén egyszeri, subcutan alkalmazást követően az usztekinumab abszolút biohasznosulását 57,2%-ra becsülték.

Eloszlás

Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a terminális fázisban 57-83 ml/kg között változott.

Biotranszformáció

Az usztekinumab metabolizmusának pontos útja nem ismert.

Elimináció

Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL) 1,99-2,34 ml/nap/kg között változott. Psoriasisos, arthritis psoriaticában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab medián felezési ideje (t1/2) valamennyi psoriasis és arthritis psoriatica vizsgálatban körülbelül 3 hét volt, 15-32 nap között változva. Egy populációs farmakokinetikai analízisben a látszólagos clearance (CL/F) és a látszólagos eloszlási térfogat (V/F) sorrendben 0,465 l/nap, ill. 15,7 l volt psoriasisos betegeknél. A nem az usztekinumab CL/F-jére nem volt hatással. A populációs farmakokinetikai analízis az usztekinumabbal szemben antitest pozitivitást mutató betegeknél az usztekinumab magasabb clearance-e felé irányuló tendenciát jelzett.

Dózislinearitás

Az usztekinumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) psoriasisos betegeknél hozzávetőlegesen dózis-arányosan emelkedett egyszeri, intravénásan alkalmazott, 0,09 mg/kg-tól 4,5 mg/kg-ig terjedő dózisok vagy egyszeri, subcutan alkalmazott, körülbelül 24 mg-tól 240 mg-ig terjedő dózisok után.

Egyszeri dózis versus többszöri dózisok

Az usztekinumab szérumkoncentráció-idő profiljai rendszerint előre kiszámíthatóak voltak egyszeri vagy többszöri dózis subcutan alkalmazásakor. A psoriasisos betegeknél az usztekinumab szérum koncentrációja az egyensúlyi állapotot a 28. hétre érte el a kezdő 0. és 4. heti, subcutan dózisok és az azt követő, 12 hetenkénti dózisok után. A medián egyensúlyi koncentráció mélypontja 0,21 μg/ml-től 0,26 μg/ml-ig (45 mg) és 0,47 μg/ml-től 0,49 μg/ml-ig terjedt (90 mg). Tizenkét hetente subcutan alkalmazva, az idő függvényében nem volt látható akkumuláció a szérum usztekinumab- koncentrációjában.

A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél egy ~6 mg/kg-os intravénás dózis után, a 8. héten kezdve, 90 mg usztekinumab subcutan fenntartó adagolását kezdték, amit 8 vagy 12 hetente adtak. A dinamikus egyensúlyi állapotú usztekinumab-koncentráció a második fenntartó adag kezdetére kialakult. A dinamikus egyensúlyi állapotú medián völgykoncentrációk a 90 mg usztekinumab

8 hetenkénti vagy 12 hetenkénti adagolás esetén sorrendben 1,97 μg/ml–2,24 μg/ml közé, illetve 0,61 μg/ml–0,76 μg/ml közé estek. A 90 mg usztekinumab 8 hetenkénti adása által előidézett dinamikus egyensúlyi állapotú usztekinumab völgykoncentráció magasabb klinikai remissziós arányokkal járt, mint a 90 mg 12 hetenkénti adása által előidézett dinamikus egyensúlyi állapotú völgykoncentráció.

Testsúly hatása a farmakokinetikára

Egy psoriasisban szenvedő betegek adatait felhasználó populációs farmakokinetikai analízisben a testsúlyt találták az usztekinumab clearance-ére ható legjelentősebb kovariánsnak. A medián CL/F > 100 kg testsúlyú betegeknél körülbelül 55%-kal volt magasabb, mint a ≤ 100 kg testsúlyú betegek esetén. A medián V/F > 100 kg testsúlyú betegeknél körülbelül 37%-kal volt magasabb, mint a

≤ 100 kg testsúlyú betegek esetén. A medián minimális usztekinumab szérumkoncentráció nagyobb testsúlyú (> 100 kg) betegeknél a 90 mg-os csoportban hasonló volt, mint a 45 mg-os csoportban lévő kisebb testsúlyú (≤ 100 kg) betegeké. Hasonló eredményeket nyertek egy arthritis psoriaticában szenvedő betegek adatait felhasználó, megerősítő populációs farmakokinetikai analízis során.

Speciális betegcsoportok

Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott vese- vagy májfunkciójú betegek esetén.

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat idős betegek körében.

Az usztekinumab farmakokinetikája általánosságban véve hasonló volt az ázsiai és a nem ázsiai psoriasisos betegeknél.

A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-clearance variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérum albuminszint, a CRP, a sikertelen TNF antagonista-kezelés státusz, a nemi hovatartozás, a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai), valamint az usztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amely érintette az eloszlási térfogatot. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra gyakorolt, jelentős hatása. Ezeknek a statisztikailag szignifikáns kovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt hatása ± 20%-os értéken volt, amikor a kovariáns értékeket vagy kategóriákat egy reprezentatív tartományban értékelték, olyan adatok esetén, amelyek az usztekinumab farmakokinetikai tulajdonságainak teljes, megfigyelt variabilitásán belül estek.

A populációs farmakokinetikai analízisben nem voltak arra utaló jelek, hogy a dohány vagy az alkohol hatással lenne az usztekinumab farmakokinetikájára.

A javasolt, testtömegen alapuló dózissal kezelt, 12 - 17 éves, psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél az usztekinumab szérumkoncentráció általában hasonló volt, mint ami a felnőtteknek való adaggal kezelt, psoriasisban szenvedő felnőtt populációban volt mérhető, miközben a javasolt, testtömegen alapuló dózis felével kezelt, psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél az usztekinumab szérumkoncentráció rendszerint alacsonyabb volt annál, mint ami a felnőtteknél volt észlelhető.

A CYP450 enzimek szabályozása

Az IL-12 vagy az IL-23 CYP450 enzimek szabályozására gyakorolt hatásait egy, humán hepatocytákon végzett in vitro vizsgálatban értékelték, mely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az IL-23 10 ng/ml-es koncentrációban nem módosította a humán CYP450 enzimek aktivitását (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4, lásd 4.5 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt dózistoxicitási, fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból, beleértve a biztonságossági farmakológiai értékeléseket, származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat (pl. szervtoxicitás) nem várható. Cynomolgus majmokon végzett fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hím fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat, sem veleszületett rendellenességeket, sem fejlődési toxicitást. Egy IL-12/23 antitest analógot használva egereknél nem észleltek a nőstény fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat.

Állatkísérletekben a dózisszintek körülbelül 45-ször magasabbak voltak, mint a psoriasisos betegeknél alkalmazandó legmagasabb ekvivalens dózis, és az embereknél észlelt csúcs szérumkoncentráció több mint 100-szorosát eredményezték majmokban.

Usztekinumabbal, megfelelő, rágcsáló IL-12/23 p40-re keresztreakciót nem mutató antitest-modellek hiányában nem végeztek karcinogenicitási vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin

L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát

Poliszorbát 80

Szacharóz

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget vagy az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

STELARA 45 mg oldatos injekció

0,5 ml oldat bevont butil gumidugóval lezárt, 2 ml-es I. típusú injekciós üvegben.

STELARA 90 mg oldatos injekció

1 ml oldat bevont butil gumidugóval lezárt, 2 ml-es I. típusú injekciós üvegben.

STELARA 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

0,5 ml oldat 1 ml-es, I. típusú üveg fecskendőben rozsdamentes acélból készült, rögzített tűvel és száraz, természetes gumit (latex származék) tartalmazó tűvédővel ellátva. A fecskendő passzív biztonsági védelemmel van ellátva.

STELARA 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

1 ml oldat 1 ml-es, I. típusú üveg fecskendőben rozsdamentes acélból készült, rögzített tűvel és száraz, természetes gumit (latex származék) tartalmazó tűvédővel ellátva. A fecskendő passzív biztonsági védelemmel van ellátva.

A STELARA 1 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban vagy 1 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A STELARA injekciós üvegben vagy előretöltött fecskendőben található oldatot nem szabad felrázni. A subcutan alkalmazást megelőzően az oldatot meg kell nézni, hogy tartalmaz-e szemcséket vagy elszíneződött-e. Az oldat tiszta-enyhén opálos, színtelen-halványsárga és néhány átlátszó vagy fehér protein szemcsét tartalmazhat. Ez a megjelenés fehérjetartalmú oldatok esetén nem szokatlan. A gyógyszer nem használható, amennyiben az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy ha idegen szemcsés anyag van benne. A felhasználás előtt a STELARA-t addig hagyja állni, míg eléri a szobahőmérsékletet (kb. fél óra). A használatra vonatkozó részletes utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza.

A STELARA tartósítószereket nem tartalmaz, ezért az injekciós üvegben és a fecskendőben maradó, fel nem használt gyógyszert nem szabad felhasználni. A STELARA steril, egyszer használatos injekciós üvegként vagy előretöltött fecskendőként kerül forgalomba. A fecskendőt, a tűt és az injekciós üveget tilos újra felhasználni! Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

2340 Beerse

Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

STELARA 45 mg oldatos injekció

EU/1/08/494/001

STELARA 90 mg oldatos injekció

EU/1/08/494/002

STELARA 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

EU/1/08/494/003

STELARA 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

EU/1/08/494/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. január 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája