Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tafinlar (dabrafenib mesylate) – Alkalmazási előírás - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveTafinlar
ATC-kódL01XE23
Hatóanyagdabrafenib mesylate
GyártóNovartis Europharm Limited

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Tafinlar 50 mg kemény kapszula

Tafinlar 75 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tafinlar 50 mg kemény kapszula

50 mg dabrafenib (dabrafenib-mezilát formájában) kemény kapszulánként.

Tafinlar 75 mg kemény kapszula

75 mg dabrafenib (dabrafenib-mezilát formájában) kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

Tafinlar 50 mg kemény kapszula

Nem átlátszó, sötétvörös, kb. 18 mm hosszú kapszulák, a kapszulahéjon nyomtatott „GS TEW” és „50 mg” jelzéssel.

Tafinlar 75 mg kemény kapszula

Nem átlátszó, sötét rózsaszín, kb. 19 mm hosszú kapszulák, a kapszulahéjon nyomtatott „GS LHF” és „75 mg” jelzéssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Melanoma

A dabrafenib önmagában vagy trametinibbel kombinációban szedve irreszekábilis vagy metasztatikus, BRAF V600 mutáció-pozitív melanomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC)

A dabrafenib trametinibbel kombinálva a BRAF V600 mutáció-pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott.

4.2Adagolás és alkalmazás

A dabrafenib-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.

A dabrafenib szedése előtt a betegeknél egy validált teszttel igazolni kell a daganatban a BRAF V600 mutációt.

A dabrafenib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták vad típusú BRAF melanomában vagy vad típusú BRAF nem kissejtes tüdőcarcinomában, ezért a dabrafenib nem alkalmazható vad típusú BRAF melanomás vagy vad típusú BRAF nem kissejtes tüdőcarcinomás betegek kezelésére (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás

A dabrafenib ajánlott adagja önmagában vagy trametinibbel kombinációban szedve 150 mg (két

75 mg-os kapszula) naponta kétszer (ez 300 mg teljes napi adagnak felel meg). A trametinib ajánlott adagja dabrafenibbel kombinációban naponta egyszer 2 mg.

A kezelés időtartama

A kezelést addig kell folytatni, amíg a beteg számára már nem jelent előnyt, vagy elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig (lásd 2. táblázat).

Kihagyott adagok

Amennyiben egy adag dabrafenib kimarad, már nem vehető be, ha kevesebb, mint 6 óra van hátra a következő tervezett adag bevételéig.

Ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik, és kimarad egy trametinib adag bevétele, csak akkor szabad ezt a trametinib adagot bevenni, ha a következő tervezett adag bevételéig még több, mint

12 óra van hátra.

Dózismódosítás

A dózismódosítások hatékony elvégzésére a dabrafenib kapszula két, 50 mg-os és 75 mg-os hatáserősségben áll rendelkezésre.

A mellékhatások menedzselése érdekében szükségessé válhat a terápia felfüggesztése, a dózis csökkentése vagy a kezelés abbahagyása (lásd 1. és 2. táblázat).

A mellékhatásként megjelenő bőr eredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) vagy új primer melanoma kialakulása esetén nem ajánlott az adag módosítása vagy a kezelés felfüggesztése (lásd 4.4 pont).

A kezelést fel kell függeszteni, ha a beteg testhőmérséklete 38,5°C vagy annál magasabb. A betegeknél vizsgálni kell a fertőzés jeleit és tüneteit (lásd 4.4 pont).

Uveitis esetén nincs szükség dózismódosításra mindaddig, amíg a szemfertőzés helyi kezeléssel kontrollálható. Ha az uveitis a helyi kezelésre nem reagál, a dabrafenib kezelést fel kell függeszteni a szemfertőzés megszűntéig, majd egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal újra kell kezdeni azt (lásd 4.4 pont).

Az ajánlott dóziscsökkentéseket az 1. táblázat, míg a dózismódosításokra vonatkozó ajánlásokat a 2. táblázat ismerteti.

1. táblázat Ajánlott dóziscsökkentések

 

 

 

 

Dózisszint

Dabrafenib dózis,

Trametinib dózis*

 

önmagában vagy trametinibbel

csak dabrafenibbel kombinációban

 

kombinációban szedve

 

Kezdődózis

150 mg naponta kétszer

2 mg naponta egyszer

 

 

 

1. dóziscsökkentés

100 mg naponta kétszer

1,5 mg naponta egyszer

 

 

 

2. dóziscsökkentés

75 mg naponta kétszer

1 mg naponta egyszer

 

 

 

3. dóziscsökkentés

50 mg naponta kétszer

1 mg naponta egyszer

 

 

 

A dabrafenib naponta 2-szer 50 mg alá történő dóziscsökkentése nem ajánlott sem önmagában, sem trametinibbel kombinációban történt alkalmazáskor. Nem ajánlott a trametinib dózisának napi egyszer 1 mg alá csökkentése sem dabrafenibbel kombinációban történő alkalmazás esetén.

* A trametinib önmagában történő alkalmazásával végzett kezelés adagolási útmutatásaira vonatkozóan kérjük, tanulmányozza a trametinib Alkalmazási előírását, Adagolás és alkalmazás

2. táblázat Útmutató az adagolás módosításához, bármely nemkívánatos esemény súlyossági fokozata alapján

Nemkívánatos esemény

A dabrafenib dózis ajánlott módosítása önmagában vagy

súlyossági fokozata

trametinibbel kombinációban szedve

(CTC-AE)*

 

1-es vagy 2-es fokozatú

A kezelés folytatása és a beteg állapotának klinikai szükségletek

(tolerálható)

alapján történő rendszeres ellenőrzése

2-es fokozatú

A kezelés felfüggesztése a 0 - 1-es fokozatú toxicitás eléréséig, majd a

(tolerálhatatlan) vagy 3-as

kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási lépcsővel történő

fokozatú

csökkentése

4-es fokozatú

A kezelés végleges abbahagyása vagy felfüggesztése a 0 - 1-es fokozat

 

eléréséig, majd a kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási lépcsővel

 

történő csökkentése

*A klinikai nemkívánatos események intenzitása, a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0 szerint osztályozva.

Amennyiben a mellékhatások eredményesen kezelhetők, a dózis újbóli növelése mérlegelhető ugyanazon adagolási lépcsők követésével, mint amelyek alapján a dóziscsökkentés történt. A dabrafenib dózis nem lehet magasabb, mint naponta kétszer 150 mg.

Amennyiben kezeléssel kapcsolatos toxicitások fordulnak elő a dabrafenib trametinibbel történő kombinációjának alkalmazása esetén, egyidejűleg kell csökkenteni mindkét hatóanyag dózisát, illetve alkalmazásukat átmenetileg vagy véglegesen felfüggeszteni. Azok a kivételek ahol csak a két hatóanyag egyikének dózismódosítása szükséges, alább, a lázzal, uveitissel, RAS mutáció-pozitív, nem bőreredetű malignitásokkal (elsődlegesen a dabrafenibbel kapcsolatos), balkamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenéssel, retinalis véna occlusióval (RVO), retinalis pigment epithelium szakadással (PRED), interstitialis tüdőbetegséggel (ILD) és pneumonitissel (elsődlegesen a trametinibbel kapcsolatos) összefüggésben kerülnek részletezésre.

Adagmódosítási kivételek (ahol a két hatóanyag közül csak az egyik dózisát kell csökkenteni) válogatott mellékhatások esetén

Láz

Ha a dabrafenibet önmagában vagy trametinibbel kombinációban szedik, a dabrafenib-kezelést meg kell szakítani, amennyiben a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38,5°C-ot. (kérjük, tanulmányozza át a 2. táblázatban az adagolási rend módosítását). A trametinib-kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni. Lázcsillapítók, pl. ibuprofen vagy paracetamol adagolását kell megkezdeni. Per os kortikoszteroidok alkalmazása mérlegelendő azokban az esetekben, amikor a lázcsillapítók hatása nem elégséges. A betegeket ki kell vizsgálni a fertőzés jeleire és tüneteire, majd szükség esetén a helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelést végezni (lásd 4.4 pont).

A láz elmúltával a dabrafenib alkalmazását újra kell kezdeni megfelelő lázellenes profilaxis mellett, vagy 1) azonos dózisszinten, vagy 2) egy dózisszinttel alacsonyabban, ha a láz visszatér és/vagy egyéb súlyos tünetek kísérik, mint pl. a dehidráció, a hypotonia, illetve a veseelégtelenség.

Uveitis

Uveitis esetén nincs szükség dózismódosításra mindaddig, amíg a szemgyulladás hatásos helyi kezelésekkel kontrollálható. Ha az uveitis nem reagál a helyi szemészeti kezelésekre, a dabrafenib alkalmazását a szemgyulladás rendeződéséig fel kell függeszteni, majd egy dózisszinttel alacsonyabban kell újraindítani. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont).

RAS-mutáció-pozitív nem bőreredetű malignitások

A dabrafenib-kezelés folytatása előtt RAS mutációt hordozó nem bőreredetű malignitás esetén mérlegelni kell a terápiás előnyöket és kockázatokat. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózismódosítása nem szükséges.

Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF) / Bal kamra dysfunctio

Ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik és >10%-os abszolút LVEF csökkenés áll fenn a kiindulási értékhez képest, valamint az ejekciós frakció alacsonyabb, mint a hivatalos normáltartomány alsó határértéke, kérjük, a trametinib adagjának módosításáért tanulmányozza a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.2 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinált dabrafenib dózismódosítása.

Retinális vénás elzáródás (RVO) és retinális pigment-epithelium leválás (RPED)

Amennyiben a betegek látási zavarokról, pl. csökkent centrális látásról, homályos látásról vagy látásvesztésről számolnak be a kezelés bármely időpontjában mialatt trametinib és dabrafenib kombinált kezelést kapnak, kérjük tanulmányozza a trametinib Alkalmazási előírását a trametinib dózisának módosítására vonatkozóan (lásd 4.2 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása. RVO vagy RPED igazolt eseteiben.

Interstitialis tüdőbetegség (ILD) / pneumonitis

A trametinibbel kombinációban dabrafenibbel kezelt betegeknél gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoeval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás, kérjük tanulmányozza a trametinib

Alkalmazási előírását a trametinib dózisának módosítására vonatkozóan (lásd 4.2 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása ILD-ben vagy pneumonitisben.

Vesekárosodás

Enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok súlyos vesekárosodásban szenvedőkre vonatkozóan, és nem állapítható meg a dózismódosítás esetleges szükségessége (lásd 5.2 pont). A dabrafenibet - akár önmagában, akár trametinibbel kombinációban - óvatosan kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodás esetén, és nem állapítható meg a dózismódosítás esetleges szükségessége (lásd 5.2 pont). A dabrafenib és metabolitjai kiürülésének elsődleges útja a májban történő metabolizmus és az epével való kiválasztódás, és a közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél megnőhet a hatóanyag-expozíció mértéke. A dabrafenibet – akár önmagában, akár trametinibbel kombinációban – közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

Nem kaukázusi rasszhoz tartozó betegek

Korlátozott mennyiségű, a dabrafenib hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatot gyűjtöttek a nem kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél. A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a dabrafenib farmakokinetikai tulajdonságai között nincsenek jelentős különbségek az ázsiai és a fehér bőrű betegeknél. Az ázsiai betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Idősebbek

A 65 évnél idősebb betegeknél nincs szükség a kezdő adag módosítására.

Gyermekek és serdülők

A dabrafenib biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Fiatal állatokon végzett vizsgálatokban a dabrafenib olyan mellékhatásait mutatták ki, amelyeket nem figyeltek meg felnőtt állatokban (lásd 5.3 pont).

Az alkalmazás módja

A dabrafenib kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. A kapszulákat nem szabad szétrágni vagy kinyitni, valamint a dabrafenib kémiai instabilitása miatt nem szabad ételekhez vagy folyadékokhoz keverni.

Ajánlott, hogy a dabrafenib adagját a betegek minden nap a nap azonos időszakában vegyék be, körülbelül 12 órás intarvallumot hagyva az adagok bevétele között. Amikor a dabrafenibet és a trametinibet kombinációban szedik, a naponta egyszer szedett trametinibet minden nap a dabrafenib reggeli vagy esti dózisával egy időben kell bevenni.

A dabrafenibet legalább egy órával étkezés előtt vagy legalább 2 órával étkezés után kell bevenni.

Ha a beteg hány a dabrafenib bevétele után, az adagot nem szabad megismételni, hanem a soron következő dózist kell bevenni az esedékes időpontban.

Dabrafenibbel kombinációban történő alkalmazás esetén kérjük, tanulmányozza át a trametinib Alkalmazási előírását az alkalmazás módjával kapcsolatos információkért.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amennyiben a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik, a kezelés megkezdése előtt át kell tanulmányozni a trametinib Alkalmazási előírását. A trametinib-kezeléssel kapcsolatos további különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések vonatkozásában kérjük, tanulmányozza át a trametinib Alkalmazási előírását.

BRAF V600 teszt

A dabrafenib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták vad típusú BRAF melanomás vagy vad típusú BRAF nem kissejtes tüdőcarcinomás betegeknél, így a dabrafenib nem alkalmazható vad típusú BRAF melanomában vagy vad típusú BRAF nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Dabrafenib trametinibbel való kombinációja BRAF-gátló kezelés során progrediáló állapotú melanómában szenvedő betegeknél

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedő olyan betegekről, akiknek a betegsége a korábbi BRAF-gátló kezelés során progrediált. Az adatok azt mutatják, hogy a kombináció hatásossága alacsonyabb lesz ezeknél a betegeknél (lásd 5.1 pont). Ezért a korábban BRAF-gátlóval kezelt populáció esetén a kombináció alkalmazása előtt más kezelési lehetőségeket kell mérlegelni. A BRAF-gátló kezelés melletti progressziót követő kezelések sorrendjét nem állapították meg.

Trametinib dabrafenibbel való kombinációja agyi metasztázis esetén

A dabrafenib-trametinib kombináció biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték agyi metasztázist adó, BRAF V600 mutáció-pozitív melanomában.

Újonnan kialakuló malignitások

Bőr eredetű és nem bőr eredetű új malignitások fordulhatnak elő, ha a dabrafenibet monoterápiában vagy trametinibbel kombinációban szedik.

Bőr eredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC)

Önmagában vagy trametinibbel kombinált dabrafenib-kezelést kapó betegeknél cuSCC (köztük keratoacanthomát) eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont). A Fázis III MEK115306 és MEK116513 vizsgálatban a metasztatizáló melanomában szenvedő betegeknél cutan laphámsejtes carcinoma sorrendben a dabrafenib monoterápiát kapó betegek 10%-ánál (22/211), és a vemurafenib monoterápiát kapó betegek 18%-ánál (63/349) alakult ki. A metasztatizáló melanomában és előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek integrált biztonságossági populációjában a cutan laphámsejtes carcinoma a dabrafenibet trametinibbel kombinációban kapó betegek 2%-ánál fordult elő (13/641). A cuSCC első előfordulásának diagnózisáig eltelt időtartam medián hossza a MEK115306 vizsgálatban a kombinált kezelési kar esetén 223 nap (időtartomány: 56-510 nap), míg a dabrafenib monoterápiás kar esetén 60 nap (időtartomány: 9-653 nap) volt.

Bőrgyógyászati vizsgálat javasolt a dabrafenib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt havonta, valamint legfeljebb 6 hónapig a cuSCC kezelését követően. A rendszeres ellenőrzést a dabrafenib- kezelés befejezését követően 6 hónapon keresztül vagy egy másik daganatellenes kezelés megkezdéséig kell folytatni.

A cuSCC eseteket a bőrelváltozás excisiójával kell kezelni, és a dabrafenib-kezelést, vagy trametinibbel kombinált dabrafenib-kezelést dózismódosítás nélkül kell folytatni. A betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal tájékoztassák orvosukat, ha új elváltozás jelentkezik.

Új primer melanoma

A klinikai vizsgálatokban új primer melanoma eseteket jelentettek a dabrafenibbel kezelt betegeknél. A metasztatizáló melanomában végzett klinikai vizsgálatokban ezeket a dabrafenib monoterápia első 5 hónapjában észlelték, excisióval kezelték, és nem volt szükség dózismódosításra. Az új primer melanoma excisióval kezelhető, és nem igényli a kezelés módosítását. A bőrelváltozások rendszeres ellenőrzését a cuSCC-nél leírtak szerint kell végezni.

Nem bőr eredetű malignus folyamatok

BRAF vad-típusú, RAS-mutációval bíró sejtek in vitro vizsgálataiban a mitogén-aktivált protein kináz (MAP-kináz) jelátviteli folyamat paradox aktiválódását figyelték meg BRAF-inhibitor expozíció esetén. Ez növelheti a nem bőr eredetű malignus daganatok kialakulásának kockázatát dabrafenib expozíció esetén (lásd 4.8 pont), amikor RAS mutáció áll fenn. RAS-mutációval összefüggő malignitásokat jelentettek klinikai vizsgálatokban más BRAF-inhibitor (chronicus myelocytás leukemia és nem bőr eredetű laphámsejtes carcinoma a fejen és nyakon), valamint dabrafenib monoterápia (hasnyálmirigy adenocarcinoma, epevezeték adenocarcinoma), továbbá dabrafenib és a MEK-inhibitor trametinibbel kombinációban történő alkalmazása (colorectális rák, hasnyálmirigy rák) során.

A kezelés megkezdése előtt a betegek fejét és nyakát meg kell vizsgálni, minimálisan a szájüregi nyálkahártya megtekintésével és a nyirokcsomók megtapintásával, valamint mellkasi/hasi számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálatot kell végezni. A kezelés során a betegek állapotát ellenőrizni kell, ahogyan az klinikailag indokolt, amely magában foglalhatja a fej és a nyak 3 havonta történő vizsgálatát, valamint a mellkasi/hasi CT vizsgálatot 6 havonta. Anális és kismedencei vizsgálatok (nőknél) ajánlottak a kezelés előtt és végén, vagy amikor klinikailag indokolt. Teljes vérképvizsgálatokat kell végezni, ahogyan ez klinikailag indokolt.

A dabrafenib alkalmazása előtt az előnyöket és kockázatokat mérlegelni kell az olyan betegeknél, akiknél korábban vagy jelenleg RAS mutációkat hordozó rákbetegség állt, illetve áll fenn. Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása.

A dabrafenib-kezelés befejezését követően folytatni kell a nem bőr eredetű másodlagos/rekurrens malignitások rendszeres ellenőrzését legfeljebb 6 hónapig vagy egy másik daganatellenes terápia megkezdéséig. A kóros leleteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

Haemorrhagia

Haemorrhagiás események, köztük major és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont).

Látáskárosodás

Klinikai vizsgálatokban szemészeti reakciókat, köztük uveitist iridocyclitist és iritist jelentettek azoknál a betegeknél akik dabrafenibet kaptak monoterápiában vagy trametinibbel kombinálva. A kezelés során a betegeknél ellenőrizni kell látással kapcsolatos panaszokat és tüneteket (pl. a látás megváltozása, fotofóbia vagy szemfájdalom).

Uveitis esetén nincs szükség dózismódosításra mindaddig, amíg a szemfertőzés helyi kezeléssel kontrollálható. Ha az uveitis a helyi kezelésre nem reagál, a dabrafenib kezelést fel kell függeszteni a szemfertőzés megszűntéig, majd egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal újra kell kezdeni azt. Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása az uveitis diagnózisának felállítását követően.

PRED és RVO fordulhat elő amikor a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik. Kérjük, tanulmányozza át a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisának módosítása RVO vagy RPED diagnózisát követően.

Láz

Lázat jelentettek az önmagában, illetve trametinibbel kombinációban szedett dabrefenibbel végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban dabrafenib monoterápiás kezelésben részesült betegek 1%-a esetében súlyos nem fertőzéses eredetű lázas eseményt diagnosztizáltak, amelyet lázként definiáltak, és amely izommerevséggel, dehidrációval, hypotoniával és/vagy pre- renális eredetű akut veseelégtelenséggel társult a kiindulási időpontban még normális vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.8 pont). E súlyos, nem fertőzéses eredetű lázas események jellemzően a dabrafenib monoterápia első hónapjában léptek fel. A súlyos, nem-fertőzéses eredetű lázas eseményt mutató betegek jól reagáltak az adagolás felfüggesztésére és/vagy a dóziscsökkentésre, illetve a támogató kezelésre.

A láz incidenciája magasabb és súlyossága fokozott a kombinációs kezelés esetén. A metasztatizáló melanomában szenvedő betegeknél végzett MEK115306 vizsgálatban a kombinációs kezelési karban a betegek 57%-a (119/209) esetén jelentettek lázat, amely 7% esetében 3. fokú volt, szemben a dabrafenib monoterápiát alkalmazó karban megfigyelt 33%-kal (69/211) és a 3. fokú láz 2%-os arányával. Az előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegekkel végzett, Fázis II BRF113928-vizsgálatban a láz előfordulási gyakorisága és súlyossága enyhén emelkedett, amikor a dabrafenibet trametinibbel kombinálva alkalmazták (48%, 3% 3. fokú), szemben a dabrafenib monoterápiával (39%, 2% 3. fokú).

Azoknál a metasztatizáló melanomában szenvedő betegeknél, akik a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedték, és láz alakult ki, a láz első előfordulására mintegy felerészben a kezelés első hónapjában került sor, és a betegek kb. egyharmadánál észleltek 3 vagy több eseményt.

A dabrafenib-kezelést meg kell szakítani, amennyiben a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38,5oC-ot. (kérjük, tanulmányozza át a 2. táblázatban az adagolási rend módosítását). A betegeket ki kell vizsgálni fertőzés jeleire és tüneteire. A dabrafenib-kezelés újrakezdhető a láz elmúlását követően megfelelő láz elleni profilaxis mellett, nemszteroid gyulladáscsökkentők vagy paracetamol alkalmazásával. Per os kortikoszteroidok alkalmazása mérlegelendő azokban az esetekben, amikor a lázcsillapítók hatása nem elégséges. Ha a lázhoz egyéb súlyos jelek és tünetek társulnak, a dabrafenib alkalmazását a láz elmúltát követően csökkentett dózissal, klinikai szempontból megfelelő módon újra el kell kezdeni (lásd 4.2 pont). A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisát nem kell módosítani.

Csökkent LVEF / bal kamra dysfunctio

A trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibről jelentették, hogy csökkenti az LVEF-t (lásd 4.8 pont). További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). A trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisát nem kell módosítani.

Veseelégtelenség

Veseelégtelenséget az önmagában szedett dabrafenibbel kezelt betegek <1%-ánál, míg a trametinibbel kombinációban használt dabrafenibbel kezelt betegek ≤1%-ánál észleltek. A megfigyelt esetek rendszerint lázzal és dehidrációval társultak, és jól reagáltak a kezelés felfüggesztésére, valamint az általános szupportív intézkedésekre. Granulomatosus nephritist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a szérum kreatininszintet. Ha a kreatininszint emelkedik, a dabrafenib adását fel kell függeszteni, amennyiben az klinikailag indokolt. A dabrafenibet nem tanulmányozták veseelégtelenségben (definíciója: a normálérték felső határánál több mint 1,5-szer nagyobb kreatininszintek) szenvedő betegeknél, így ilyen esetben alkalmazása során

óvatosság szükséges (lásd 5.2 pont).

Májjal kapcsolatos mellékhatások

Májjal kapcsolatos mellékhatásokat jelentettek trametinibbel kombinált dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A trametinibbel kombinált dabrafenibbel kezelt betegek májfunkcióját ajánlott a trametinib adásának megkezdését követő 6 hónapban 4 hetente ellenőrizni. A májfunkció monitorozása ezt követően folytatható aszerint, ahogyan klinikailag indokolt. További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírását.

Hypertonia

A trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel összefüggésben a vérnyomás emelkedését jelentették előzetesen hypertoniában szenvedő és nem szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírását.

Interstitialis tüdőbetegség (ILD) / pneumonitis

Trametinibbel kombinált dabrafenib kezelés során tüdőgyulladás vagy ILD eseteket jelentettek klinikai vizsgálatokban. További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírásának 4.4 pontját. Ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik, a dabrafenib-kezelés ugyanazzal a dózissal folytatható.

Bőrkiütés

Klinikai vizsgálatokban a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedők 25%-ánál figyeltek meg bőrkiütést. További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírásának 4.4 pontját.

Rhabdomyolysis

A trametinibbel kombinált dabrafenibet szedő betegeknél rhabdomyolysist jelentettek (lásd 4.8 pont). További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírásának 4.4 pontját.

Pancreatitis

Pancreatitisről a betegek kevesebb mint 1%-ánál számoltak be a dabrafenib monoterápia és a trametinibbel történt kombináció mellett a metasztatizáló melanomában végzett klinikai vizsgálatokban, és a trametinibbel kombinált dabrafenibbel kezelt betegek megközelítőleg 4%-ánál a nem kissejtes tüdőcarcinomában végzett klinikai vizsgálatban. Ezek egyike a dabrafenib adagolásának első napján történt egy melanomás betegnél, és újból megjelent a kezelés csökkentett dózissal történt ismételt elkezdését követően. Az ismeretlen eredetű hasi fájdalmat azonnal ki kell vizsgálni, beleértve a szérum amiláz- és lipázszint mérését is. A betegeket szoros, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani a dabrafenib adásának pancreatitis epizódot követő újrakezdése esetén.

Mélyvénás trombózis (DVT)/Tüdőembólia (PE)

Tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis fordulhat elő, ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik. Ha tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis tünetei alakulnak ki, pl. légszomj, mellkasi fájdalom vagy kar-, illetve lábduzzanat, azonnali orvosi ellátás szükséges. Életveszélyes tüdőembólia esetén végleg abba kell hagyni a trametinibbel és a dabrafenibbel végzett kezelést.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Trametinibbel kombinált dabrafenibet szedő betegeknél esetenként végzetes kimenetelű colitisről és gastrointestinalis perforatióról számoltak be (lásd 4.8 pont). További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont).

Más gyógyszerek hatása a dabrafenibre

A dabrafenib a CYP2C8 és a CYP3A4 szubsztrátja. Ezen enzimek hatékony induktorainak használatát kerülni kell, amennyiben lehetséges, mert ezek a szerek csökkenthetik a dabrafenib hatásosságát (lásd 4.5 pont).

A gyomor pH-t növelő szerek csökkenthetik a dabrafenib biohasznosulását, alkalmazásukat kerülni kell, amennyiben lehetséges (lásd 4.5 pont).

A dabrafenib hatása más gyógyszerekre

A dabrafenib a metabolizáló enzimek induktora, amely számos, gyakran használt gyógyszer (példákat lásd a 4.5 pontban) esetében a hatásosság elvesztéséhez vezethet. Ezért a dabrafenib-kezelés megkezdésekor nélkülözhetetlen a beteg gyógyszeres kezeléseinek áttekintése. Általánosságban kerülni kell a dabrafenib egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyek bizonyos metabolikus enzimek érzékeny szubsztrátjai vagy transzporterei (lásd 4.5 pont), ha a hatásosság és az adagmódosítás rendszeres ellenőrzése nem lehetséges.

A dabrafenib warfarinnal történő egyidejű alkalmazása csökkent warfarin-expozíciót eredményez. Óvatosság szükséges, és a International Normalized Rate (INR, Nemzetközi Normalizált Arány) rendszeres ellenőrzése ajánlott, ha a dabrafenibet egyidejűleg alkalmazzák warfarinnal és a dabrafenib alkalmazásának befejezésekor (lásd 4.5 pont).

A dabrafenib digoxinnal történő egyidejű alkalmazása csökkent digoxin-expozíciót eredményez. Óvatosság szükséges, és a digoxinszint további rendszeres ellenőrzése ajánlott, ha a digoxint (transzporter-szubsztrát) egyidejűleg alkalmazzák dabrafenibbel, valamint a dabrafenib alkalmazásának befejezésekor (lásd 4.5 pont).

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a dabrafenibre

A dabrafenib a CYP2C8 és a CYP3A4 metabolizáló enzim szubsztrátja, míg az aktív metabolit hidroxi-dabrafenib és dezmetil-dabrafenib CYP3A4-szubsztrátok. Azok a gyógyszerek, amelyek a

CYP2C8, illetve a CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai, ily módon valószínű, hogy a fentiek szerint növelik vagy csökkentik a dabrafenib koncentrációját. Amennyiben lehetséges, a dabrafenib alkalmazása során alternatív hatóanyagok adását kell mérlegelni. Óvatosság szükséges, ha erős inhibitorok (pl. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromicin, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, atanazavir) kerülnek egyidejű alkalmazásra a dabrafenibbel. Kerülni kell a dabrafenib egyidejű használatát hatékony CYP2C8, illetve CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicinnel, fenitoinnal, karbamazepinnel, fenobarbitállal, orbáncfűvel (Hypericum perforatum)).

A naponta egyszer adott 400 mg ketokonazol (CYP3A4-inhibitor) és a naponta kétszer adott 75 mg dabrafenib együttes alkalmazása 71%-kal növelte a dabrafenib AUC értékét és 33%-kal a Cmax értékét a naponta kétszer adott 75 mg dabrafenib önmagában történő alkalmazásához képest. Az együttes alkalmazás növelte a hidroxi-dabrafenib és a dezmetil-dabrafenib AUC értékét (sorrendben 82%-os, illetve 68%-os emelkedés). A karboxi-dabrafenib esetében az AUC 16%-os csökkenését észlelték.

A naponta kétszer adott 600 mg gemfibrozil (CYP2C8-inhibitor) és a naponta kétszer adott 75 mg dabrafenib együttes alkalmazása 47%-kal növelte a dabrafenib AUC értékét, de nem változtatta meg a dabrafenib Cmax-értékét a naponta kétszer adott 75 mg dabrafenib önmagában történő alkalmazásához képest. A gemfibrozilnak nem volt klinikailag releváns hatása a dabrafenib-metabolitok szisztémás expozíciójára (≤13%).

A naponta egyszer adott 600 mg rifampin (CYP3A4/CYP2C8-induktor) és a naponta kétszer adott 150 mg dabrafenib a dabarfenib ismételt adagjai mellett észlelt Cmax 27%-os és AUC 34%-os csökkenését eredményezte. A hidroxi-dabrafenib esetén nem észlelték az AUC lényeges változását. A karboxi-dabrafenib esetén az AUC 73%-kal emelkedett, a dezemetil-dabrafenib mellett pedig az AUC 30%-kal csökkent.

A 150 mg dabrafenib napi kétszeri, ismételt adagolása a naponta egyszer adott, pH-növelő 40 mg rabeprazollal egyidejűleg alkalmazva az AUC 3%-os növekedését és a Cmax 12%-os csökkenését eredményezte. Ezeket, a dabrafenib AUC- és Cmax-értékeiben bekövetkezett változásokat nem tekintik klinikailag jelentősnek. A tápcsatorna felső szakaszának pH-értékét megváltoztató gyógyszerek (például protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor antagonisták, antacidok) várhatóan nem csökkentik a dabrafenib biohasznosulását.

A dabrafenib hatása más gyógyszerekre

A dabrafenib egy enziminduktor, és fokozza a gyógyszermetabolizáló enzimek (köztük a CYP3A4, a CYP2C-k és a CYP2B6) és esetlegesen a transzporterek szintézisét. Ez az említett enzimek által metabolizált gyógyszerek plazmaszintjeinek csökkenését eredményezi, és hatással lehet egyes transzportált hatóanyagokra is. A plazmakoncentrációk csökkenése e gyógyszerek klinikai hatásának elvesztéséhez vagy csökkenéséhez vezethet. Fennáll annak a kockázata is, hogy e hatóanyagok aktív metabolitjai fokozottabb mértékben keletkeznek. Az indukálható enzimek közé tartozik CYP3A a májban és a bélben, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19 és az UGT-k (glukuroniddal konjugált enzimek). A Pgp transzportprotein, továbbá egyéb transzporterek, pl. MRP-2, BCRP és OATP1B1/1B3 is indukálhatók lehetnek.

In vitro a dabrafenib dózisfüggő módon növelte a CYP2B6- és a CYP3A4-szintet. Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban a per os midazolám (egy CYP3A4-szubsztrát) Cmax értéke 61%-kal, AUC értéke 74%-kal csökkent a dabrafenib ismételt adagjaival egyidejűleg alkalmazva olyan gyógyszerformában, amely alacsonyabb biohasznosulást biztosított, mint a dabrafenib gyógyszerformája.

A naponta kétszer 150 mg dabrafenib és a warfarin egyidejű alkalmazása 37%-kal csökkentette az S-warfarin és 33%-kal az R-warfarin AUC-értékét az önmagában alkalmazott warfarinhoz képest. Az S-warfarin Cmax értéke 18%-kal, míg az R-warfarin Cmax értéke 19%-kal emelkedett.

Számos metabolizációval és aktív transzporttal kiürülő gyógyszerrel várható kölcsönhatás. Ha ezek terápiás hatása nagyon fontos a betegnek, és a dózismódosítás nem végezhető el könnyen a hatásosság vagy a plazmakoncentrációk rendszeres ellenőrzése alapján, akkor ezen gyógyszereket kerülni kell, vagy óvatosan kell használni. A paracetamol alkalmazását követő májkárosodás kockázata gyaníthatóan nagyobb az olyan betegeknél, akiket egyidejűleg enziminduktorokkal kezelnek.

Az érintett gyógyszerek száma várhatóan nagy, bár kölcsönhatásuk mértéke változó. Az esetlegesen érintett gyógyszerek csoportjába tartoznak a teljesség igénye nélkül az alábbiak:

analgetikumok (pl. fentanil, metadon)

antibiotikumok (pl. klaritromicin, doxiciklin)

daganatellenes szerek (pl. kabazitaxel)

antikoagulánsok (pl. acenokumarol, warfarin, lásd 4.4 pont)

antiepileptikumok (pl. karbamazepin, fenitoin, primidon, valproinsav)

antipszichotikumok (pl. haloperidol)

kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)

szívglikozidok (pl. digoxin, lásd 4.4 pont)

kortikoszteroidok (pl. dexametazon, metilprednizolon)

HIV-ellenes antivirális szerek (pl. amprenavir, atanazavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fozamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, szakvinavir, tipranivir)

hormonális fogamzásgátlók (lásd 4.6 pont)

altatók (pl. diazepám, midazolám, zolpidem)

immunoszuppresszánsok (pl. ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz)

sztatinok, amelyek a CYP3A4-en metabolizálódnak (pl. atorvasztatin, szimvasztatin)

Az induktor hatás valószínűleg 3 nappal a dabrafenib ismételt adagokban való alkalmazása után kezdődik. A dabrafenib szedésének befejezését követően az induktor hatás csökkenése fokozatos, az

érzékeny CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19, UDP-glukuronozil-transzferáz (UGT) és transzporter szubsztrátok szintje emelkedhet, és a betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a toxicitást, továbbá e szerek adagolását esetlegesen módosítani kell.

In vitro a dabrafenib egy mechanizmus-alapú CYP3A4-inhibitor. Ezért esetlegesen a CYP3A4

átmeneti gátlása figyelhető meg a kezelés első néhány napján.

A dabrafenib hatása az anyagtranszport-rendszerekre

A dabrafenib a humán szerves anion transzportáló polipeptid (OATP) 1B1 (OATP1B1) és az OATP1B3 in vitro inhibitora, és ennek klinikai relevanciája nem zárható ki. Ezért a dabrafenib és az OATP1B1-, illetve OATP1B3-szubsztrátok, pl. a sztatinok egyidejű alkalmazásakor óvatosság ajánlott.

Trametinibbel történő kombináció

A naponta egyszer 2 mg trametinib és naponta kétszer 150 mg dabrafenib ismételt dózisának egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős változást sem a trametinib, sem a dabrafenib Cmax, illetve AUC értékében. A dabrafenib Cmax értéke 16%-kal, AUC értéke pedig 23%-kal emelkedett.

Egy populáció-farmakokinetikai analízisben a trametinib CYP3A4-induktor dabrafeniddel kombinációban történő alkalmazása esetén a trametinib biohasznosulásának kismértékű csökkenését

észlelték, amely az AUC 12%-os csökkenésének felelt meg.

Ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik kérjük tanulmányozza át a dabrafenib és a trametinib alkalmazási előírásának 4.4 és 4.5 pontjában ismertetett gyógyszerkölcsönhatásokat.

Az ételek hatása a dabrafenibre

Az ételnek az önmagában vagy trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib felszívódására gyakorolt hatása miatt a betegeknek a dabrafenibet legalább egy órával az étkezés előtt, vagy két órával azt követően kell bevenniük (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/nők fogamzásgátlása

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 4 hétig azt követően, illetve a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib utolsó adagjának bevételét követő 4 hónapon át. A dabrafenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátló szerek hatásosságát, és ezért alternatív fogamzásgátló módszer, például egy barrier módszer alkalmazása szükséges (lásd 4.5 pont).

Terhesség

A dabrafenib terhes nőkön való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletekben nem észleltek reproduktív toxicitást és embriofetális fejlődési toxicitást, beleértve a teratogén hatásokat (lásd 5.3 pont). A dabrafenibet nem szabad terhes nőknél alkalmazni, kivéve, ha a terápia lehetséges előnye az anyára nézve meghaladja annak lehetséges kockázatát a magzatra nézve. Ha a beteg teherbe esik mialatt a dabrafenibet szedi, tájékoztatni kell őt a magzatot érintő esetleges kockázatot illetően. Kérjük, tanulmányozza át a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.6 pont), amikor a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a dabrafenib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel számos gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, nem zárható ki a kockázat a szoptatott csecsemőre nézve. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a dabrafenib-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

Humán adatok nem állnak rendelkezésre az önmagában vagy trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel kapcsolatban. A dabrafenib károsíthatja a férfi és a női termékenységet, mivel állatokban a hím és a nőstény nemi szervekre gyakorolt káros hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont). A férfibetegeket akik a dabrafenibet önmagában vagy tramtinibbel kombinációban szedik tájékoztatni kell a károsodott spermatogenezis potenciális kockázatáról, amely irreverzíbilis is lehet.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dabrafenib csak kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg klinikai állapotát és a dabrafenib mellékhatásprofilját is szem előtt kell tartani a beteg ítélőképességet igénylő feladatmegoldó, motoros és kognitív képességének mérlegelése során.

A beteget tájékoztatni kell az ezen tevékenységeket befolyásoló fáradtság és szempanaszok előfordulásának lehetőségéről.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A dabrafenib monoterápia biztonságossága 5 klinikai vizsgálat, BRAF V600 mutációt hordozó, nem reszekálható vagy metasztatizáló melanomában szenvedő, naponta kétszer 150 mg dabrafenibbel kezelt 578 betegéből álló, integrált biztonságossági populáción alapul. A dabrafenibbel kapcsolatban leggyakrabban (előfordulási gyakoriság ≥ 15%) jelentett mellékhatások közé tartozott a hyperkeratosis, a fejfájás, a láz, az arthralgia, a fáradtság, az émelygés, a papilloma, az alopecia, a bőrkiütés és a hányás.

A trametinibbel kombinált dabrafenib biztonságosságát BRAF V600 mutáció-pozitív, nem reszekálható vagy metasztatizáló melanomában és előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő, naponta kétszer 150 mg dabrafenibbel és naponta egyszer 2 mg trametinibbel kezelt, 641 betegből álló integrált biztonságossági populációban értékelték. Ezek közül a betegek közül

559-et kezeltek a kombinációval BRAF V600 mutációt hordozó melanoma miatt két randomizált, fázis III vizsgálatban, a MEK115306-ban (COMBI-d) és a MEK116513-ban (COMBI-v), és

82 beteget kezeltek a kombinációval BRAF V600 mutáció-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, egy több kohorszból álló, nem randomizált, fázis II vizsgálatban, a BRF113928-ban (lásd 5.1 pont).

A dabrafenibbel kombinált trametinib esetén a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság20%) a következők voltak: láz, hányinger, hasmenés, fáradtság, hidegrázás, fejfájás, hányás, arthralgia, hypertonia bőrkiütés és köhögés.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A jelentett mellékhatások a MedDRA szervrendszer és a gyakoriság szerint kerültek csoportosításra. A

gyakoriság osztályozására az alábbi kategóriák használatosak:

 

Nagyon gyakori

≥1/10

 

 

 

Gyakori

≥1/100 - <1/10

 

 

 

Nem gyakori

≥1/1000 - <1/100

 

Ritka

≥1/10 000 - <1/1000

 

Nem ismert

(a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Önmagában adott dabrafenib

 

 

 

3. táblázat A dabrafenib monoterápia integrált biztonságossági populációjában jelentett

mellékhatások (n = 578)

 

 

 

 

 

 

Szervrendszer szerinti

 

Gyakoriság (minden

 

Mellékhatások

csoportosítás

 

 

kategória)

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

 

Papilloma

Jó-, rosszindulatú és nem

 

 

 

A bőr laphámsejtes carcinomája

meghatározott daganatok

 

Gyakori

 

Seborrhoeás keratózis

(beleértve a cisztákat és

 

 

Acrochordon

 

 

 

polipokat is)

 

 

 

 

Basalsejtes carcinoma

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Új primer melanoma

Immunrendszeri betegségek

 

Nem gyakori

 

Túlérzékenység

és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási

 

Nagyon gyakori

 

Étvágycsökkenés

 

Gyakori

 

Hypophosphataemia

betegségek és tünetek

 

 

 

 

Hyperglykaemia

 

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és

 

Nagyon gyakori

 

Fejfájás

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Szembetegségek és tünetek

 

Nem gyakori

 

Uveitis

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

 

 

 

 

mediastinalis betegségek és

 

Nagyon gyakori

 

Köhögés

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hányinger

Emésztőrendszeri betegségek

 

Nagyon gyakori

 

Hányás

 

 

 

Hasmenés

és tünetek

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

Székrekedés

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

Pancreatitis

 

 

 

 

 

Hyperkeratosis

 

 

 

 

 

Alopecia

 

 

 

Nagyon gyakori

 

Bőrkiütés

 

 

 

 

 

Palmo–plantaris erythrodysaesthesia

 

 

 

 

 

szindróma

A bőr és a bőralatti szövet

 

 

 

Száraz bőr

betegségei és tünetei

 

 

 

Viszketés

 

 

 

Gyakori

 

Solaris/actinicus keratosis

 

 

 

 

Bőrlaesió

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erythema

 

 

 

 

 

Fényérzékenységi reakció

 

 

 

Nem gyakori

 

Panniculitis

A csont- és izomrendszer,

 

 

 

Arthralgia

valamint a kötőszövet

 

Nagyon gyakori

 

Myalgia

betegségei és tünetei

 

 

 

Végtagfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és

Nem gyakori

Veseelégtelenség, akut veseelégtelenség

tünetek

Nephritis

 

 

 

 

 

 

Láz

Általános tünetek, az

Nagyon gyakori

Fáradtság

alkalmazás helyén fellépő

Hidegrázás

 

reakciók

 

Asthenia

 

Gyakori

Influenzaszerű betegség

4. táblázat A trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában jelentett mellékhatások (n = 641)

Szervrendszer szerinti

Gyakoriság (minden

Mellékhatások

csoportosítás

kategória)

 

 

 

Nagyon gyakori

Húgyúti fertőzések

 

Nasopharyngitis

 

 

Fertőző betegségek és

 

Cellulitis

 

parazitafertőzések

Gyakori

Folliculitis

 

Paronychia

 

 

 

 

Pustulás bőrkiütés

Jó-, rosszindulatú és nem

 

Bőr eredetű laphámsejtes carcinomaa

Gyakori

Papilloma

b

meghatározott daganatok

 

 

Seborrhoeás keratosis

(beleértve a cisztákat és a

 

 

 

 

 

Újonnan kialakult primer melanoma

polipokat is)

Nem gyakori

Acrochordon (fibroma pendulum)

 

 

 

Vérképzőszervi és

Nagyon gyakori

Neutropenia

 

Anaemia

 

nyirokrendszeri betegségek

 

 

Gyakori

Thrombocytopenia

és tünetek

 

Leukopenia

 

 

Immunrendszeri betegségek

Nem gyakori

Túlérzékenységc

és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Étvágycsökkenés

Anyagcsere- és táplálkozási

 

Dehydratio

 

Hyponatraemia

betegségek és tünetek

Gyakori

Hypophosphataemia

 

 

 

 

Hyperglykaemia

Idegrendszeri betegségek és

Nagyon gyakori

Fejfájás

 

tünetek

Szédülés

 

 

 

 

Gyakori

Homályos látás

 

Látáskárosodás

 

 

Szembetegségek és

 

Chorioretinopathia

szemészeti tünetek

Nem gyakori

Uveitis

 

 

Retinaleválás

 

 

 

 

Periorbitalis oedema

Szívbetegségek és a szívvel

Gyakori

Csökkent ejectiós frakció

Nem gyakori

Bradycardia

kapcsolatos tünetek

Nem ismert

Myocarditis

 

 

Nagyon gyakori

Hypertonia

Érbetegségek és tünetek

Haemorrhagiad

 

Gyakori

Hypotonia

 

 

Lymphoedema

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Nagyon gyakori

Köhögés

mediastinalis betegségek és

Gyakori

Dyspnoe

tünetek

Pneumonitis

 

 

 

 

 

 

Hasi fájdalom

 

 

Székrekedés

 

Nagyon gyakori

Hasmenés

 

 

Hányinger

Emésztőrendszeri betegségek

 

Hányás

és tünetek

Gyakori

Szájszárazság

 

Stomatitis

 

 

 

 

Pancreatitis

 

 

 

 

Nem gyakori

Gastrointestinalis perforatio

 

 

 

 

 

Colitis

 

 

Bőrszárazság

 

Nagyon gyakori

Pruritus

 

Bőrkiütés

 

 

 

 

Erythema

 

 

Dermatitis acneiformis

 

 

Actinikus keratosis

 

 

Éjszakai izzadás

A bőr és a bőr alatti szövet

 

Hyperkeratosis

betegségei és tünetei

 

Alopecia

 

Gyakori

Palmo-plantaris erythrodysaesthesia

 

szindróma

 

 

 

 

Bőrlaesio

 

 

Hyperhidrosis

 

 

Panniculitis

 

 

Berepedezett bőr

 

 

Fényérzékenységi reakció

A csont- és izomrendszer,

 

Arthralgia

Nagyon gyakori

Myalgia

valamint a kötőszövet

Végtagfájdalom

betegségei és tünetei

 

 

Izomgörcsök

 

 

Vese- és húgyúti betegségek

Gyakori

Veseelégtelenség

és tünetek

Nem gyakori

Nephritis

 

 

Fáradtság

 

 

Hidegrázás

Általános tünetek, az

Nagyon gyakori

Asthenia

 

Perifériás oedema

alkalmazás helyén fellépő

 

 

Láz

reakciók

 

 

Nyálkahártya-gyulladás

 

 

 

Gyakori

Influenzaszerű betegség

 

 

Arcoedema

 

 

Emelkedett alanin-

 

Nagyon gyakori

aminotranszferázszint

 

Emelkedett aszpartát-

 

 

 

 

aminotranszferázszint

Laboratóriumi és egyéb

 

Emelkedett alkalikus foszfatázszint a

vizsgálatok eredményei

 

vérben

 

Gyakori

Emelkedett gamma-

 

glutamiltranszferázszint

 

 

 

 

Emelkedett kreatinin-foszfokinázszint

 

 

a vérben

a cu SCC: laphámsejtes carcinoma, bőr eredetű laphámsejtes carcinoma, in situ laphámsejtes carcinoma (Bowen betegség) és keratoacanthoma

b Papilloma, bőr papilloma

c Beleértve a gyógyszer túlérzékenységet is

d Különböző anatómiai helyeken jelentkező vérzések, köztük koponyaűri és halálos kimenetelű vérzések

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Bőr eredetű laphámsejtes carcinoma

A MEK115306-vizsgálatban a dabrafenib monoterápia esetén a cutan laphámsejtes carcinoma (beleértve a keratoacanthomaként vagy kevert keratoacanthomaként besorolt altípusokat is) a betegek 10%-ánál fordult elő, és az események megközelítőleg 70%-a a kezelés első 12 hetében jelent meg, a megjelenésig eltelt 8 hetes medián időtartam mellett. A trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában a betegek 2%-ánál fordult elő cutan laphámsejtes carcinoma, és az események később jelentek meg, mint a dabrafenib monoterápia esetén, a megjelenésig eltelt medián időtartam 31 hét volt. Az összes olyan beteg, aki dabrafenib monoterápiát vagy trametinibbel kombinált kezelést kapott, és akinél cutan laphámsejtes carcinoma alakult ki, tovább folytatta a kezelést, a dózis módosítása nélkül.

Új primer melanoma

A klinikai vizsgálatokban új primer melanoma eseteket jelentettek dabrafenibet önmagában alkalmazva vagy trametinibbel kombináló kezelés esetén a melanomában végzett vizsgálatokban. Az eseteket excisióval kezelték és nem volt szükség a kezelés módosítására (lásd 4.4 pont). Új, primer melanomáról nem számoltak be a Fázis II nem kissejtes tüdőcarcinoma vizsgálatban (BRF113928).

Nem bőr eredetű malignus folyamatok

BRAF vad-típusú sejtekben, BRAF-inhibitor expozíció esetén a MAP-kináz jelátviteli folyamat paradox aktiválódása a nem bőr eredetű malignus folyamatok fokozott kockázatát eredményezheti, beleértve a RAS-mutált eseteket is (lásd 4.4 pont). Nem bőr eredetű malignitásokat a dabrafenib monoterápia integrált biztonságossági populációjában a betegek 1%-ánál (6/586) jelentettek, míg a trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában ez az arány a 1% (7/641). RAS-mutáció okozta malignitás eseteket figyeltek meg dabrafenibet önmagában vagy trametinibbel kombináló kezelés alkalmazása mellett. A betegek állapotát rendszeresen ellenőrizni kell, ahogyan klinikailag indokolt.

Haemorrhagia

Haemorrhagiás események, köztük major és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedő betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a trametinib

Alkalmazási előírását.

LVEF csökkenés/Bal kamra dysfunctio

A trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában az LVEF csökkenését a betegek 8%-ánál (54/641) jelentették. A legtöbb eset tünetmentes és reverzibilis volt. Az intézményes normálérték alsó határánál alacsonyabb LVEF értékkel rendelkező betegeket nem vonták be a dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokba. Dabrafenibet trametinibbel kombináló kezelés esetén óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek károsíthatják a bal kamra funkciót. Kérjük, olvassa el a trametinib alkalmazási előírását.

Láz

Az önmagában és trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokban lázat jelentettek, azonban a láz incidenciája magasabb és súlyossága fokozottabb volt a kombinációs terápia esetén. (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akik dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedtek és láz alakult ki, a láz első előfordulása kb. felerészben a kezelés első hónapjában következett be, és e betegek egyharmadánál 3 vagy több lázas epizódot jelentettek. Az integrált biztonságossági populációban dabrafenibet monoterápiában szedő betegek 1%-ánál súlyos, nem fertőzéses eredetű lázas eseményeket észleltek, amelyhez súlyos izommerevség, dehidráció, hypotonia és/vagy pre- renális eredetű akut veseelégtelenség társult olyan betegeknél, akik vesefunkciója a kiindulási időpontban normális volt. E súlyos, nem fertőzéses eredetű lázas események jellemzően a dabrafenib monoterápia első hónapjában léptek fel. A súlyos nem-fertőzéses eredetű lázas eseményt mutató betegek jól reagáltak az adagolás felfüggesztésére és/vagy a dóziscsökkentésre, illetve a támogató kezelésre (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májjal kapcsolatos események

Hepaticus nemkívánatos eseményeket jelentettek a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokban. Kérjük, tanulmányozza át a trametinib Alkalmazási előírását.

Hypertonia

A trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel összefüggésben a vérnyomás emelkedését jelentették előzetesen hypertoniában szenvedő és nem szenvedő betegeknél. A vérnyomást a dabrafenib-kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a szokásos kezeléssel.

Arthralgia

Arthralgiát nagyon gyakran jelentettek a dabrafenib monoterápia (25%) és a trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában (26%), bár ezek fokozata főként 1-es és 2-es volt, míg 3-as fokozatú esetek nem gyakran (<1%) fordultak elő, 4-es fokozatút pedig nem jelentettek.

Hypophosphataemia

Hypophosphataemiát gyakran jelentettek dabrafenib monoterápia (7%) és a trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában (4%). Meg kell jegyezni, hogy dabrafenib monoterápia esetén ezeknek az előfordulásoknak kb. a fele (4%), míg a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib esetén 1%-a volt 3-as súlyossági fokozatú.

Pancreatitis

Pancreatitisről számoltak be a dabrafenibbel önmagában és dabrafenib-trametinib kombinációval kezelt betegeknél. Az ismeretlen eredetű hasi fájdalmat azonnal ki kell vizsgálni, beleértve a szérum amiláz- és lipázszint mérését is. A betegeket szoros, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani a dabrafenib adásának pancreatitis epizódot követő újrakezdése esetén (lásd 4.4 pont).

Veseelégtelenség

A lázzal szövődött prerenális azotaemia okozta veseelégtelenség vagy granulomatusos nephritis nem fordult elő gyakran, azonban a dabrafenibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél veseelégtelenség állt fenn (definíciója: a normálérték felső határánál több mint 1,5-szer nagyobb kreatininszintek). Ilyen esetekben óvatosság ajánlott (lásd 5.2 pont).

Speciális betegpopulációk

Idősek

A dabrafenib monoterápia integrált biztonságossági populációjában az összes résztvevő beteg

(n = 578) 22%-a volt 65 éves vagy idősebb, míg 6%-a volt 75 éves vagy idősebb. A fiatalabb (<65 év) betegekkel összehasonlítva több 65 éves vagy idősebb betegnél jelentkeztek olyan mellékhatások, amelyek dóziscsökkentéshez (22% vs. 12%) vagy a kezelés felfüggesztéséhez (39% vs. 27%) vezettek. Ezen felül az idősebb betegeknél több súlyos mellékhatást tapasztaltak a fiatalabbakhoz képest (41% vs. 22%). A hatásosságban nem figyeltek meg különbségeket az idősebb és a fiatalabb betegek között.

A trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában (n = 641) 180 beteg (28%) volt 65 éves vagy idősebb, 50 beteg (8%) volt 75 éves vagy idősebb. A mellékhatások aránya az összes vizsgálatban hasonló volt a 65 év alatti és a 65 éves vagy idősebb betegeknél. A 65 évnél fiatalabbakhoz képest a 65 éves vagy idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel tapasztaltak olyan súlyos mellékhatásokat és általában véve mellékhatásokat, amelyek a gyógyszer szedésének végleges abbahagyásához, dóziscsökkentéshez vagy a kezelés megszakításához vezettek.

4.9Túladagolás

A dabrafenib túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Ha túladagolás fordul elő, a beteget szupportív kezelésben kell részesíteni, és állapotát szükség szerint ellenőrizni kell.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE23

Hatásmechanizmus

A dabrafenib egy RAF-kinázgátló. A BRAF onkogén mutációi a RAS/RAF/MEK/ERK jelátviteli út konstitutív aktiválódásához vezetnek. BRAF mutációkat nagy gyakorisággal észleltek specifikus ráktípusoknál, köztük a melanoma esetek kb. 50%-ánál. A leggyakrabban megfigyelt BRAF mutáció a V600E, amely a melanoma esetekben előforduló BRAF mutációk kb. 90%-áért felelős.

A biokémiai vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a dabrafenib a BRAF- kinázokat a 600-as kodon mutációk aktiválásával gátolja (5. táblázat).

5. táblázat A dabrafenib kinázgátló aktivitása különböző RAF-kinázok esetén

Kináz

Gátlókoncentráció (IC50) (nM)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0

A dabrafenib in vitro és állatkísérletes modellekben elnyomja a downstream farmakokinetikai biomarker (foszforilált ERK) működését, és gátolja a BRAF V600 mutációt hordozó melanoma sejtvonalak növekedését.

Olyan betegeknél, akik BRAF V600 mutáció-pozitív melanomában szenvednek, a dabrafenib alkalmazása a kiindulási értékhez képest a tumor foszforilált ERK gátlását eredményezte.

Trametinibbel való kombináció

A trametinib egy reverzibilis, nagymértékben szelektív, allosztérikus mitogén-aktivált extracelluláris szignál-szabályozott kináz 1 (MEK1)- és MEK2-aktiváció-, valamint kináz-aktivitásgátló hatóanyag. A MEK fehérjék az extracelluláris szignál-regulált kináz (ERK) jelátviteli út összetevői. Ilymódon a trametinib és a dabrafenib ezen a jelátviteli úton két kináz enzimet (MEK és RAF) gátolnak, és ezáltal ez a kombináció a jelátviteli út egyidejű gátlását eredményezi. A dabrafenib és a trametinib kombinációja in vitro tumor-ellenes aktivitást mutat a BRAF V600 mutáció-pozitív melanoma sejtvonalakban és in vivo késlelteti a rezisztencia kialakulását a BRAF V600 mutáció-pozitív melanoma xenograftokban.

A BRAF mutáció státusz meghatározása

Az önmagában vagy trametinibbel kombinált dabrafenib szedése előtt a betegeknek a daganatban egy validált teszttel igazolt BRAF V600 mutációval kell rendelkezniük. A fázis II és III klinikai vizsgálatokban a beválogathatóságra való szűréshez központi BRAF V600 mutáció vizsgálat volt szükséges, amelyhez a legfrissebb rendelkezésre álló daganatmintán végeztek BRAF mutáció- meghatározásokat. Egy, csak a vizsgálatok céljára alkalmazott meghatározási módszerrel (investigational use only assay, IUO) elemezték a primer daganatokból vagy a metasztázisokból származó mintákat. Az IUO egy allélspecifikus polimeráz láncreakció (PCR) vizsgálat, amelyet formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövetből kivont DNS-en végeztek. A vizsgálatot specifikusan arra tervezték, hogy differenciáljon a V600E és a V600K mutációk között. Csak

BRAF V600E vagy V600K mutáció-pozitív daganatos betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre.

Ezt követően minden beteg mintáit újból bevizsgálták a CE jelzéssel rendelkező bioMerieux (bMx)

ThxID validált BRAF módszerrel. A bMx ThxID BRAF vizsgálat egy allélspecifikus PCR eljárás, amelyet FFPE tumorszövetből kivont DNS-en végeznek. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy nagy érzékenységgel észlelje a BRAF V600E és V600K mutációkat (egészen 5%-nyi V600E és V600K szekvenciáig vad típusú szekvencia mátrixban, FFPE-szövetből kivont DNS felhasználásával). Retrospektív, kétirányú Sanger szekvencia analízissel végzett nem klinikai és klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a teszt alacsonyabb érzékenységgel a kevésbé gyakori BRAF V600D és a V600E/K601E mutációt is észleli. A nem klinikai és klinikai vizsgálatokban (N = 876) azoknál a mintáknál, amelyek mutáció-pozitívak voltak a ThxID BRAF vizsgálatban és azt követően szekvenálták azokat a referencia módszerrel, a BRFA vizsgálat specificitása 94% volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Melanoma

Dabrafenib-trametinib kombináció

Korábban kezelésben nem részesült betegek

A dabrafenibbel (naponta kétszer 150 mg) kombinált trametinib ajánlott dózisának (naponta egyszer 2 mg) hatásosságát és biztonságosságát BRAF V600 mutációt hordozó irreszekábilis vagy metasztázisos felnőtt betegek kezelésében két Fázis III vizsgálatban és egy támogató Fázis I/II vizsgálatban tanulmányozták.

MEK115306 (COMBI-d):

A MEK115306 vizsgálat egy Fázis III randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amely a dabrafenib és trametinib kombinációt hasonlította össze dabrafenibbel és placebóval BRAF V600E/K mutáció- pozitív irreszekábilis (IIIC stádiumú) vagy metasztázisos (IV stádiumú) cutan melanomás betegek első vonalbeli kezelésében. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression free survival - PFS), míg egy kulcsfontosságú másodlagos végpontja a teljes túlélési idő (overall survival - OS) volt. A betegeket a laktát-dehidrogenáz (LDH)-szint (a normálérték felső határánál (upper limit of normal - ULN) nagyobb, illetve azzal egyenlő vagy kisebb), valamint a BRAF-mutáció (V600E versus V600K) alapján stratifikálták.

Összesen 423 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy a kombinációra (N = 211) vagy dabrafenibre (N = 212). A betegek többsége fehér bőrű (>99%) és férfi (53%) volt; életkoruk medián értéke 56 év (28% volt 65 éves vagy idősebb). A betegek többségének (67%) IVM1c stádiumú betegsége volt. A többség (65%) LDH-szintje nem volt magasabb, mint a normálérték felső határa, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény státuszuk 0 (72%) volt, és visceralis betegség állt fenn (73%) a vizsgálat megkezdésének időpontjában. A betegek többségének (85%) BRAF V600E mutációja volt.

Az agyi metasztázissal rendelkezőket nem vonták be a vizsgálatba.

A végső (2015. január 12-i) teljes túlélés analízis a kombinációs csoport esetén a teljes túlélési idő statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a dabrafenib monoterápiával szemben (1. ábra). Az 1 éves (74%) és a 2 éves (51%) teljes túlélés értékek a kombinációs csoportban nagyobbak voltak a dabrafenib monoterápiás csoport eredményeinél (sorrendben 68% és 42%).

1. ábra

Kaplan-Meier-féle teljes túlélés görbe a MEK115306 vizsgálatban (ITT populáció)

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

trametinib (N = 211)

 

placebo (N = 212)

Teljes túlélés (OS) 2015. január 12

 

 

 

Események száma (%)

99 (47%)

 

123 (58%)

Median OS (hónapok)

25,1

 

18,7

Korrigált relatív hazárd (95% CI)

0,71 (0,55, 0,92)

Rétegzett Lograng p-érték

0,011

 

A progressziómentes túlélés elsődleges és a teljes válaszadási arány (ORR) másodlagos végpont statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg. A terápiás válasz hosszabb időtartamát (DoR) is megfigyelték (6. táblázat).

6. táblázat A MEK115306 (COMBI-d) vizsgálat hatásossági eredmények

Végpont

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

Trametinib

 

Placebo

Trametinib

 

Placebo

 

(N = 211)

 

(N = 212)

(N = 211)

 

(N = 212)

Az adatok

2013. augusztus 26.

2015. január 12.

lezárásának

 

 

 

 

 

 

időpontja

 

 

 

 

 

 

PFSa

 

 

 

 

 

 

Progresszív betegség

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

vagy halálozás, n (%)

 

 

 

 

 

 

Medián PFS érték

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

(hónap) (95%-os CI)

(7,7, 11,1)

 

(5,9, 10,9)

(8,0, 13,9)

 

(5,9, 9,3)

Relatív hazárd

 

0,75

 

0,67

(95 % CI)

(0,57, 0,99)

(0,53, 0,84)

P-érték

 

0,035

<0,001

ORRb

 

 

(95%-os CI)

(59,9, 73,0)

 

(44,5, 58,4)

(61,8,74,8)

 

(46,3, 60,2)

ORR különbség

 

15e

 

15e

(95%-os CI)

(5,9, 24,5)

(6,0, 24,5)

P-érték

0,0015

0,0014

DoRc (hónapok)

 

 

 

 

 

 

Medián érték

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(95%-os CI)

(7,4, NR)

 

(7,5, NR)

(9,4,19,5)

 

(9,1, 13,8)

a – Progressziómentes túlélési idő (a vizsgáló által értékelve)

b – Általános terápiás válaszarány = Teljes válasz + Részleges válasz c – A terápiás válasz időtartama

d – A jelentés időpontjában a vizsgálók által értékelt terápiás válaszok többsége (≥59%) még fennállt e – az ORR különbséget a nem kerekített ORR értékek alapján számították

NR = Nem teljesült

MEK116513 (COMBI-v):

A MEK116513 vizsgálat egy kétkaros, randomizált, nyílt elrendezésű, Fázis III vizsgálat volt, amely a dabrafenib és trametinib kombinációs kezelést hasonlította össze vemurafenib monoterápiával BRAF V600 mutáció-pozitív metasztázisos melanomás betegek kezelésében. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés (OS), kulcsfontosságú másodlagos végpontja a progressziómentes túlélés volt. A betegeket a laktát-dehidrogenáz (LDH)-szint (a normáltartomány felső határértékénél (ULN) nagyobb, illetve azzal egyenlő vagy kisebb), valamint a BRAF-mutáció (V600E versus V600K) alapján csoportosították.

Összesen 704 beteget randomizáltak 1:1 arányban a kombinációs, illetve a vemurafenib csoportba. A betegek többsége fehér bőrű (>96%) és férfi (55%) volt; életkoruk medián értéke 55 év (24% volt 65 éves vagy idősebb). A betegek többségének (összesen 61%) IVM1c stádiumú betegsége volt. A

többség (67%) LDH szintje az azonos vagy kisebb volt, mint az ULN, ECOG teljesítmény státuszuk 0

(70%) volt, és visceralis betegség állt fenn (78%) a kiindulási időpontban. Összességében a betegek 54%-ánál kevesebb, mint 3 lokalizációban volt jelen a betegség a kiindulási időpontban. A betegek többségének (89%) BRAF V600E mutáció-pozitív melanomája volt. Az agyi metasztázissal rendelkezőket nem vonták be a vizsgálatba.

A frissített teljes túlélés analízis (2015. március 13.) a kombinációs csoport esetén a teljes túlélési idő statisztikailag szignifikáns javulását igazolt a vemurafenib monoterápiával összehasonlítva (2. ábra). A 12 hónapos teljes túlélés érték a kombinációs csoportban 72%, míg a verumafenib csoportban 65% volt.

2. ábra

Kaplan-Meier-féle teljes túlélés görbe a MEK116513 vizsgálatban

 

 

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

 

trametinib (N = 352)

 

(N = 352)

Teljes túlélés (OS) 2015. március 13..

 

 

 

Események száma (%)

 

155 (44%)

 

195 (55%)

Median OS (hónapok)

 

25,6

 

18,0

Korrigált kockázati Arány (95% CI)

 

0,66 (0,53, 0,81)

Rétegzett Lograng p-érték

 

<0,001

 

A progressziómentes túlélés és a terápiás válasz másodlagos végpontok statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg. A terápiás válasz hosszabb időtartamát (DoR) is megfigyelték (7. táblázat).

7. táblázat A MEK116513 (COMBI-v) vizsgálat hatásossági eredményei

Végpont

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

Trametinib

 

(N = 352)

 

(N = 352)

 

 

PFS

 

 

 

 

 

 

Progrediáló betegség vagy

166 (47)

 

217 (62)

halál, n (%)

 

 

 

PFS medián érték (hónapok)

11,4

 

7,3

(95 % CI)

(9,9, 14,9)

 

(5,8, 7,8)

Relatív hazárd

 

0,56

(95 % CI)

 

(0,46, 0,69)

P-érték

 

<0,001

 

 

 

ORRb

226 (64)

 

180 (51)

(95 % CI)

(59,1, 69,4)

 

(46,1, 56,8)

ORR különbség

 

(95 % CI)

 

(5,7, 20,2)

P-érték

 

0,0005

 

 

 

 

DoR (hónapok)

 

 

 

Medián érték

13,8

 

7,5

(95 % CI)

(11,0, NR)

 

(7,3, 9,3)

Korábbi BRAF-gátló kezelés

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő olyan betegekről, akiknek a betegsége a korábbi BRAF-gátló kezelés során progrediált.

A BRF113220 vizsgálat B része tartalmazott egy 26 betegből álló kohorszot, akiknek a betegsége progressziót mutatott a BRAF-gátló kezelés mellett. A naponta egyszer 2 mg trametinib és naponta kétszer 150 mg dabrafenib kombináció korlátozott klinikai aktivitást mutatott a BRAF-gátló kezelés mellett progrediáló betegeknél. A vizsgálók által értékelt igazolt terápiás válaszarány 15% (95 % CI: 4,4, 34,9), míg a medián progressziómentes túlélés 3,6 hónap (95%-os CI: 1,9, 5,2) volt. Hasonló eredményeket figyeltek meg annál a 45 betegnél, akiket dabrafenib monoterápiáról naponta egyszer 2 mg trametinib és naponta kétszer 150 mg dabrafenib kombinációs kezelésre állítottak át ennek a vizsgálatnak a C részében. Ezeknél a betegeknél 13%-os (95 % CI: 5,0, 27,0) igazolt terápiás válaszarányt észleltek, 3,6 hónapos (95 % CI: 2, 4) progressziómentes túlélés medián értékkel.

Önmagában alkalmazott dabrafenib

A dabrafenib hatásosságát a BRAF V600 mutáció-pozitív, nem reszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő felnőtt betegeken 3 vizsgálatban (BRF113683 BREAK-3 ,

BRF113929 BREAK-MB és BRF113710 BREAK-2 értékelték, amelyekben BRAF V600E és/vagy

V600K mutációval rendelkező betegek vettek részt.

Összesen ezekben a vizsgálatokban 402, BRAF V600E mutációval rendelkező és 49, BRAF V600K mutációval rendelkező beteg vett részt. A V600E-n kívüli BRAF-mutációk által okozott melanomában szenvedő betegeket kizárták a megerősítő klinikai vizsgálatból, és a V600K mutációt hordozó betegek esetében az egy karú vizsgálatokban az aktivitás alacsonyabb volt, mint amit a V600E tumoroknál észleltek.

A BRAF V600 mutáció-pozitív melanomás betegek közül csak a V600E és V600K típusúak esetén állnak rendelkezésre adatok. A dabrafenib hatásosságát korábban már proteinkináz-gátlóval kezelt betegeken nem vizsgálták.

Korábban még nem kezelt betegek (a fázis III BREAK-3 vizsgálat eredményei)

A dabrafenib hatásosságát és biztonságosságát egy Fázis III, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban BREAK-3 értékelték, amely a dabrafenibet dakarbazinnal (DTIC) hasonlította össze korábban kezeletlen, BRAF V600E mutáció-pozitív, előrehaladott (nem reszekábilis, III. stádiumú) vagy metasztatikus (IV. stádiumú) melanomában. A V600E-n kívüli BRAF-mutációk által okozott melanomában szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból.

E vizsgálat elsődleges célkitűzése az volt, hogy értékelje a dabrafenib DTIC-hez viszonyított hatásosságát a progressziómentes túlélés esetén PFS, a vizsgálatot végző orvos értékelése alapján. A

DTIC-kar betegeinek lehetővé tették, hogy a kezdeti progresszió független radiológiai vizsgálattal való megerősítését követően átkerüljenek a dabrafenib-karra. A két kezelési csoport kiindulási jellemzői hasonlóak voltak. A betegek 60%-a volt férfi és 99,6%-uk a kaukázusi rasszhoz tartozott: életkoruk medián értéke 52 év volt; a betegek 21%-a volt 65 éves vagy idősebb, 98,4%-uk 0-ás vagy 1-es ECOG státuszú volt, 97%-uk pedig metasztatikus betegségben szenvedett.

Az előre tervezett, 2011. december 19-i adatzárási időponttal végzett analízisben szignifikáns javulást értek el a progressziómentes túlélés primer végpontban (HR = 0,30; 95% CI 0,18, 0,51; p<0,0001). A primer analízis és a 6 hónapos további követéses vizsgálati adatokkal végzett post-hoc analízis eredményeit a 8. táblázat foglalja össze. Egy későbbi, 2012. december 18-i adatzárási időponttal készült post-hoc analízisből származó teljes túlélés (OS) adatokat az 3. ábra mutatja.

8. táblázat Hatásosság korábban nem kezelt betegeknél (BREAK-3 vizsgálat, 2012. június 25.)

 

 

2011. december 19-i adatok

2012. június 25-i adatok

 

 

Dabrafenib

DTIC

Dabrafenib

DTIC

 

 

N = 187

N = 63

N = 187

N = 63

Progressziómentes túlélés

 

 

 

Medián, hónap

5,1 (4,9, 6,9)

2,7 (1,5, 3,2)

6,9 (5,2, 9,0)

2,7 (1,5, 3,2)

(95% CI)

 

 

 

 

 

HR (95% CI)

0,30 (0,18, 0,51)

0,37 (0,24, 0,58)

 

 

P < 0,0001

P < 0,0001

Összesített terápiás válasza

 

 

 

 

% (95% CI)

53 (45,5, 60,3)

19 (10,2, 30,9)

59 (51,4, 66,0)

24 (14, 36,2)

A terápiás válasz időtartama

 

 

 

Medián, hónap

N = 99

N = 12

N = 110

N = 15

(95% CI)

5,6 (4,8, NR)

NR (5,0, NR)

8,0 (6,6, 11,5)

7,6 (5,0, 9,7)

Rövidítések: CI: konfidencia intervallum; DTIC: dakarbazin; HR: relatív hazárd; NR: nem elérve (not

reached)

 

 

 

 

a.

Definíció: teljes + részleges terápiás válasz

 

 

A 2012. június 25-i adatlezárási időpont mellett a 63, DTIC-csoportba randomizált beteg közül 35 (55,6%) került át a dabrafenib csoportba, és a dabrafenib csoportba randomizált betegek közül 63%, míg a DTIC-csoportba randomizáltak közül 79% esetében következett be progresszió vagy halálozás. A progressziómentes túlélés medián értéke a karváltást követően 4,4 hónap volt.

9. táblázat A primer és a post-hoc analízisből származó túlélési adatok

Adatlezárási időpont

Kezelés

Halálozások

Relatív hazárd (95% CI)

 

 

száma (%)

 

 

 

 

 

2011. december 19.

DTIC

9 (14%)

0,61 (0,25, 1,48) (a)

 

dabrafenib

21 (11%)

 

 

 

 

 

 

2012. június 25.

DTIC

21 (33%)

0,75 (0,44, 1,29) (a)

 

dabrafenib

55 (29%)

 

 

 

 

 

 

2012 december 18.

DTIC

28 (44%)

0,76 (0,48, 1,21) (a)

 

dabrafenib

78 (42%)

 

 

 

 

 

 

(a) A betegeket nem cenzorálták a karváltás időpontjában.

Egy 2012. december 18-i adatlezárási időponttal végzett post-hoc analízisből származó teljes túlélési (OS) adatok 63%-os 12 hónapos teljes túlélési rátát mutattak a DTIC-kar és 70%-os túlélési rátát a dabrafenib-kar esetében.

3. ábra

A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéi (BREAK-3) (2012. december 18.)

Agyi metasztázisos betegek (a fázis II BREAK-MB vizsgálat eredményei)

A BREAK-MB egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, két kohorszos, fázis II vizsgálat volt, amelyet a dabrafenib-kezelésre adott intracranialis terápiás válasz értékelésére terveztek, szövettanilag megerősített (IV. stádiumú), BRAF-mutáció-pozitív (V600E vagy V600K) melanoma agyi áttétet adó eseteiben. A betegeket az „A” kohorszba (agyi metasztázisra korábban helyi kezelést nem kapott betegek) vagy a „B” kohorszba (agyi metasztázisra korábban helyi kezelést kapott betegek) sorolták be.

A vizsgálat elsődleges végpontja az összesített intracraniális terápiás válasz (overall intracranial response rate, OIRR) volt a V600E betegcsoportban, a vizsgálatban résztvevő orvos értékelése alapján. A megerősített OIRR-t és egyéb hatásossági eredményeket a vizsgálatot végző orvosok értékelése alapján a 10. táblázat ismerteti.

10. táblázat Hatásossági adatok agyi áttétes betegeknél (BREAK-MB vizsgálat)

 

 

 

Az összes kezelt beteg populációja

 

 

 

BRAF V600E (primer)

BRAF V600K

 

 

„A” kohorsz

 

„B” kohorsz

„A” kohorsz

„B” kohorsz

 

 

N = 74

 

N = 65

N = 15

N = 18

Összesített intracraniális terápiás válasz % (95 % CI)a

 

 

 

 

39% (28,0, 51,2)

 

31% (19,9, 43,4)

7% (0,2, 31,9)

22% (6,4, 47,6)

 

 

P < 0,001b

 

P < 0,001b

 

 

Az intracraniális terápiás válasz időtartama, medián, hónap (95% CI)

 

 

 

N = 29

 

N = 20

N = 1

N = 4

 

 

4,6 (2,8, NR)

 

6,5 (4,6, 6,5)

2,9 (NR, NR)

3,8 (NR, NR)

Összesített terápiás válasz, % (95% CI)a

 

 

 

 

 

 

38% (26,8, 49.9)

 

31% (19,9, 43.4)

0 (0, 21,8)

28% (9,7, 53,5)

A terápiás válasz időtartama, medián, hónap (95% CI)

 

 

 

 

N = 28

 

N = 20

NA

N = 5

 

 

5,1 (3,7, NR)

 

4,6 (4;6, 6;5)

 

3,1 (2,8, NR)

Progressziómentes túlélés, medián, hónap (95% CI)

 

 

 

 

3,7 (3.6, 5,0)

 

3,8 (3,6, 5,5)

1,9 (0,7, 3,7)

3,6 (1,8, 5,2)

Teljes túlélés, medián, hónap (95% CI)

 

 

 

 

 

Medián, hónap

7,6 (5,9, NR)

 

7,2 (5,9, NR)

3,7 (1,6, 5,2)

5,0 (3,5, NR)

Rövidítések: CI: konfidencia intervallum; NR: nem elérve (not reached); NA: nem releváns

 

a

Megerősített terápiás válasz.

 

 

 

 

b

Ezt a vizsgálatot arra tervezték, hogy alátámassza vagy elvesse az OIRR ≤10% nullhipotézist (korábbi

 

eredmények alapján) az OIRR ≥ 30% alternatív hipotézissel szemben, BRAF V600E mutáció-pozitív

 

betegeknél.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A korábban kezelésben nem részesült vagy legalább egy korábbi szisztémás terápiával eredménytelenül kezelt betegek (a fázis II BREAK-2 vizsgálat eredményei)

A BRF113710 (BREAK-2) egy multicentrikus, egy karú vizsgálat volt, amelyben 92 (IV. stádiumú), metasztatikus melanomás beteg vett részt, akik igazolt BRAF V600E vagy V600K mutáció-pozitív melanomában szenvedtek.

A vizsgálatot végző orvosok által értékelt, igazolt terápiás válaszarány a BRAF V600E metasztatikus melanomás betegeknél (N = 76) 6,5 hónapos medián értékű követési időszak alapján 59% volt

(95% CI: 48,2, 70,3), és a terápiás válasz (DoR) időtartamának medián értéke 5,2 hónap volt

(95% CI: 3,9, nem számítható). BRAF V600K-mutáció-pozitív, metasztatikus melanomás betegeknél (N = 16) a terápiás válaszarány 13% volt (95% CI: 0,0, 28,7) a terápiás válasz (DoR) 5,3 hónapos medián értéke mellett (95% CI: 3,7, 6,8). Bár a betegszám alacsony volt, a teljes túlélés medián értéke összhangban van azzal, amit a BRAF V600E-pozitív daganatos betegeknél észleltek.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma

BRF113928 vizsgálat

A trametinibbel kombinált dabrafenib hatásosságát és biztonságosságát egy fázis II, három kohorszos, multicentrikus, nem randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amelybe IV. stádiumú, BRAF V600 mutációt hordozó, nem kissejtes tüdőcarcinomás betegeket vontak be. Az elsődleges végpont a teljes válaszadási arány volt, a „Response Evaluation Criteria In Solid Tumors” – válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél alapján (RECIST 1.1) a vizsgálatot végző

által értékelve. A másodlagos végpontok közé tartozott a válaszreakció időtartama, a progressziómentes túlélés, a teljes túlélés, a biztonságosság és a populációs farmakokinetikai tulajdonságok. A teljes válaszadási arányt, a válaszreakció időtartamát és a progressziómentes túlélést egy független felülvizsgáló bizottság (IRC) is értékelte egy szenzitivitási analízis során.

A kohorszokat egymást követően vonták be:

A kohorsz: Monoterápia (naponta kétszer 150 mg dabrafenib), 84 bevont beteg. 78 beteg korábban kapott már szisztémás kezelést a metasztatizáló betegségére.

B kohorsz: Kombinált kezelés (naponta kétszer 150 mg dabrafenib és naponta egyszer 2 mg trametinib), 59 bevont beteg. 57 beteg korábban kapott már 1 - 3 vonal szisztémás kezelést a metasztatizáló betegségére. 2 beteg nem kapott korábban szisztémás kezelést, és be lettek vonva a C kohorszba bevont betegek analízisébe.

C kohorsz: Kombinált kezelés (naponta kétszer 150 mg dabrafenib és naponta egyszer 2 mg trametinib), 34 beteg. Minden beteg elsővonalbeli kezelésként kapta a vizsgálati gyógyszert, metasztatizáló betegségére.

Aközül az összesen 93 beteg közül, akiket a kombinált kezelés B és C kohorszába vontak be, a legtöbb beteg fehér bőrű volt (>90%), a nők és férfiak aránya hasonló volt (54% versus 46%), a medián

életkor 64 év volt a második vagy magasabb vonalbeli kezelések, és 68 év volt az első vonalbeli kezelést kapó betegek esetén. A kombinált kezelés kezelt kohorszaiba bevont legtöbb beteg (94%) ECOG teljesítmény státusza 0 vagy 1 volt. 26 (28%) soha nem dohányzott. A betegek többségének nem laphám hisztológiája volt. A korábban már kezelt populációban 38 beteg (67%) kapott egy vonal szisztémás, daganatellenes kezelést a metasztatizáló betegségére.

A vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arány, mint elsődleges végpont tekintetében, az első vonalba tartozó populáció esetén a teljes válaszadási arány 61,1% (95%-os CI, 43,5%, 76,9%), és a korábban már kezelt populáció esetén 66,7% (95%-os CI, 52,9%, 78,6%) volt. Ezek teljesítették a statisztikai szignifikancia szintjét, cáfolták a null-hipotézist, mely szerint a trametinibbel kombinált dabrafenib esetén a teljes válaszadási arány ebben a nem kissejtes tüdőcarcinomás populációban kisebb mint 30%, vagy azzal egyenlő. A független felülvizsgáló bizottság által értékelt teljes válaszadási arány eredmények összhangban voltak a vizsgálatot végzők értékelésének eredményeivel. A korábban már kezelt populációban a válaszreakció tartós volt, a válaszreakció időtartama a vizsgálatot végző értékelése szerint 9,8 hónapot ért el (95%-os CI, 6,9, 16,0). Az első vonalba tartozó populációban a betegek 68%-ánál nem progrediált a betegség 9 hónap után. A válaszreakció medián időtartamát és a medián progressziómentes túlélést még nem értékelték (11. táblázat). A trametinibbel adott kombináció hatásossága jobb volt, amikor az A kohorszban adott dabrafenib monoterápiával indirekt módon hasonlították össze.

11. táblázat A hatásosság összefoglalása a kombinált kezelést kapó kohorszban, a vizsgálatot végző és a független radiológiai felülvizsgálatot végzők véleménye alapján

Végpont

Analízis

1. vonalbeli kombináció

2. vonalbeli kombináció

 

 

N = 361

plusz

 

 

 

N = 571

Teljes, igazolt

A vizsgálatot végző

22 (61,1%)

38 (66,7%)

válaszreakció, n (%)

szerint

(43,5, 76,9)

(52,9, 78,6)

(95%-os CI)

A független

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

felülvizsgáló

(43,5, 76,9)

(49,3, 75,6)

 

bizottság szerint

 

 

 

 

 

 

 

A válaszreakció

A vizsgálatot végző

NE2 (8,3, NE)

9,8 (6,9, 16,0)

medián időtartama

szerint

 

 

Hónapok (95%-os

A független

NE (6,9; NE)

12,6 (5,8, NE)

CI)

felülvizsgáló

 

 

 

bizottság szerint

 

 

 

 

 

 

Medián PFS

A vizsgálatot végző

-3

10,2 (6,9, 16,7)

 

szerint

 

 

Hónapok (95%-os

A független

-3

8,6 (5,2, 16,8)

CI)

felülvizsgáló

 

 

 

bizottság szerint

 

 

 

 

 

 

Medián OS

-

24,6 (11,7, NE)4

18,2 (14,3, NE)

Hónapok (95%-os

 

 

 

CI)

 

 

 

 

 

 

 

1 az adatok lezárása: 2016. augusztus 8.

2 NE: Nem értékelhető.

3 A medián PFS jelenleg nem becsülhető meg.

4 A teljes túlés számítására vonatkozó eseményráta 28% volt, ennélfogva a definiált mediánértéknek még érésre van szüksége.

QT-megnyúlás

A legsúlyosabb, több mint 60 ezredmásodperces (msec) QTc-megnyúlást a dabrafenibbel kezelt betegek 3%-ánál észleltek (egy esetben ez 500 ms volt az integrált biztonságossági vizsgálati populációban). A MEK115306 Fázis III vizsgálatban egyetlen, dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegnél sem figyelték meg a legsúlyosabb, >500 msec-os mértékű QTcB-megnyúlást; a QTcB-érték a betegek 1%-a (3/209) esetében emelkedett több mint 60 msec értékkel a kiindulási időponthoz képest. A MEK116513 Fázis III vizsgálatban négy (1%), dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegnél észlelték a QTcB 3. fokú (>500 msec) megnyúlását. Közülük két olyan beteg volt, akiknél a 3. fokú QTcB-megnyúlás (>500 msec) mellett a kiindulási értékhez képest

>60 msec-os emelkedés is bekövetkezett.

Egy kifejezetten ebből a célból végzett, többdózisú QT vizsgálatban a dabrafenib QT-megnyúlásra gyakorolt lehetséges hatásait értékelték. A terápiás dózist meghaladó, 300 mg-os dabrafenib dózist alkalmaztak naponta kétszer, 32, BRAF V600 mutáció-pozitív daganatos betegnél. Nem figyelték meg a dabrafenib vagy a metabolitjainak a QTc-szakaszra gyakorolt, klinikailag számottevő hatását.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a dabrafenib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően melanomában és szolid malignus tumoroknál (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A dabrafenib per os felszívódik és a maximális plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időtartam a bevételt követően 2 óra múlva alakul ki. A per os dabrafenib átlagos abszolút biohasznosulása 95%-os (90% CI: 81, 110%). A dabrafenib expozíció (Cmax és AUC) egyszeri adag bevételét követően 12-300 mg között dózisarányos módon emelkedik, de az emelkedés mértéke naponta kétszeri, ismételt adagolás mellett a dózissal arányosnál alacsonyabb volt. Ismételt adagolás mellett csökkent expozíciót figyeltek meg, valószínűleg a saját metabolizmus indukciója miatt. A

18. napi/1. napi átlagos akkumulációs AUC arány 0,73 volt. Napi kétszer 150 mg beadását követően a Cmax geometriai átlaga 1478 ng/ml, az AUC(0- ) 4341 ng*h/ml, és az adag bevétele előtti koncentráció (C ) 26 ng/ml volt.

A dabrafenib kapszulák étellel történő adása az éhgyomorra történő bevételhez képest csökkentette a biohasznosulást (a Cmax 51%-kal, míg az AUC 31%-kal csökkent), és késleltette a felszívódást.

Eloszlás

A dabrafenib 99,7%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. A dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat mikroadag intravénás beadását követően 46 liter.

Biotranszformáció

A dabrafenib metabolizmusa elsősorban a CYP2C8 és a CYP3A4 enzim közreműködésével történik, és hidroxi-dabrafenib keletkezik, amely tovább oxidálódik a CYP3A4-en karboxi-dabrafenibbé. A karboxi-dabrafenib nem enzimatikus folyamatban dezmetil-dabrafenibbé dekarboxilálódhat. A karboxi-dabrafenib kiválasztódik az epével és a vizelettel. Dezmetil-dabrafenib a bélben is képződhet, és újból felszívódhat. A dezmetil-dabrafenibet a CYP3A4 oxidációs metabolitokká alakítja át. A hidroxi-dabrafenib terminális felezési ideje 10 óra, ami ugyanolyan, mint az anyavegyületé, míg a karboxi-és a dezmetil-metabolitok esetében a felezési idő hosszabb (21-22 óra). A metabolit/anyavegyület AUC arányok átlagértéke ismételt adagok esetén a hidroxi-dabrafenibnél 0,9, a karboxi-dabrafenibnél 11, míg a dezmetil-dabrafenibnél 0,7. Az expozíció, a relatív hatásosság és a farmakokinetikai tulajdonságok alapján feltehetően mind a hidroxi-dabrafenib, mind pedig a dezmetil- dabrafenib is hozzájárul a dabrafenib klinikai hatásosságához, míg a karboxi-dabrafenib aktivitása valószínűleg nem jelentős.

A dabrafenib in vitro szubsztrátja a humán P-glikoproteinek (Pgp) és a rágcsáló BCRP-nek. Azonban ezen transzporterek minimális hatással vannak a dabrafenib orális biohasznulására és elminációjára, illetve a klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások kockázata, a Pgp és BCRP inhinitorokkal alacsony. Sem a dabrafenib, sem annak 3 fő metabolitja esetén nem igazolták, hogy in vitro Pgp-inhibitorok lennének. A dabrafenibről és a dezmetil-dabrafenibről azt is kimutatták, hogy a humán emlőrák rezisztencia protein (BCRP) közepesen erős inhibitorai. Ugyanakkor a klinikai expozíció alapján a gyógyszerkölcsönhatások kockázata minimális.

Noha a dabrafenib és annak metabolitjai, a hidroxi-dabrafenib, a karboxi-dabrafenib és a dezmetil-dabrafenib a humán szerves anion transzporter (OAT) 1 és OAT3 inhibitorai voltak in vitro, a klinikai expozíció alapján a gyógyszerkölcsönhatás kockázata minimális.

Elimináció

Egyszeri mikroadag intravénás beadását követően a dabrafenib terminális felezési ideje 2,6 óra volt. A dabrafenib terminális felezési ideje egyszeri per os adag bevételét követően 8 óra volt a per os bevételt követő felszívódást korlátozó elimináció miatt (flip-flop farmakokinetika). Az i.v. plazma clearance 12 l/h.

Egy per os adag bevételét követően a dabrafenib eliminációjának fő útját a metabolizmus jelenti, amely a CYP3A4 és a CYP2C8 enzimen zajlik. A dabrafenibből származó vegyületek elsősorban a széklettel ürülnek; a per os adag 71%-át nyerték vissza a székletből. A dózisnak 23%-át nyerték vissza a vizeletből, csak metabolitok formájában.

Speciális betegpopulációk

Májkárosodás

A populáció farmakokinetikai analízis azt mutatja, hogy az enyhén emelkedett bilirubin- és/vagy AST-szintek a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Institute of Cancer (NCI)) osztályozása szerint nem befolyásolják jelentős mértékben a dabrafenib per os clearance értékét. Ezen felül az enyhe májkárosodás (a bilirubin- és az AST-szint alapján definiálva) nem gyakorol jelentős hatást a dabrafenib metabolitok plazmakoncentrációira. Nem állnak rendelkezésre adatok a közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről. Mivel a dabrafenib és metabolitjai eliminációjának legfőbb útját a májban zajló metabolizmus és az epével történő kiválasztódás jelenti, a dabrafenibet óvatosan kell alkalmazni közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodás esetén (lásd

4.2 pont).

Vesekárosodás

A populáció farmakokinetikai analízis arra utal, hogy az enyhe vesekárosodás nem befolyásolja a dabrafenib per os clearance-ét. Bár csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegekről, ezek nem jeleznek klinikailag releváns hatást. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről (lásd 4.2 pont).

Idősek

A populáció farmakokinetikai analízis alapján az életkornak nincs jelentős hatása a dabrafenib farmakokinetikájára. A 75 éves és annál idősebb életkor szignifikáns előrejelzője volt a karboxi- dabrafenib és a dezmetil-dabrafenib plazmakoncentrációknak; a 75 éves vagy idősebb betegeknél a 75 évesnél fiatalabbakhoz képest ezek expozíciója 40%-kal nagyobb.

Testtömeg és nem

A populáció farmakokinetikai analízis alapján a nem és a testtömeg befolyásolja a dabrafenib per os clearance-ét; a testtömeg a per os adag megoszlási térfogatára és megoszlási clearance-ére is hatással van. Ezeket a farmakokinetikai különbségeket nem tekintik klinikailag relevánsnak.

Rassz

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a dabrafenib farmakokinetikai tulajdonságai között nincsenek jelentős különbségek az ázsiai és a fehér bőrű betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a többi rassz dabrafenib farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatásáról.

Gyermekek és serdülők

Nem végeztek vizsgálatokat a dabrafenib farmakokinetikájának vizsgálatára gyermekeknél.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dabrafenibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A dabrafenib nem volt mutagén vagy klasztrogén in vitro vizsgálatokban baktériumokon és emlőssejt-tenyészetekben, továbbá egy in vivo rágcsáló micronucleus vizsgálatban.

Kombinált nőstény fertilitási, korai embrionális és embriofetális fejlődési vizsgálatokban patkányokon a petefészek sárgatestek száma a 300 mg/ttkg/nap (az AUC alapján a humán klinikai expozíció kb. 3-szorosát kitevő) adagot kapó nőstényeknél csökkent, de nem tapasztaltak az oestrus ciklusra, a párzásra és a fertilitási indexekre gyakorolt hatásokat. Napi 300 mg/ttkg adagnál fejlődési toxicitást (beleértve a magzati mortalitást és a septum defectusokat, valamint a thymus alakjának variációját, napi ≥20 mg/ttkg adagnál késleltetett vázfejlődést és csökkent magzati testtömeget észleltek (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥0,5-ször nagyobb).

A dabrafenibbel nem végeztek hím fertilitási vizsgálatokat. Azonban ismételt dózisú vizsgálatokban patkányokon és kutyákon here-degenerációt/depletiót észleltek (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥2-szer nagyobb adagnál). A hereelváltozások patkányokban és kutyákban még egy

4 hetes regenerálódási időszakot követően is fennálltak (lásd 4.6 pont).

Kutyáknál cardiovascularis hatásokat, köztük koszorúér-degenerációt/nekrózist és/vagy vérzést, az atrioventricularis billentyűk megvastagodását/vérzését és pitvari fibrovascularis proliferatiót észleltek (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥2-szer nagyobb adagnál). Különböző szöveteket érintő focalis arterialis/perivascularis gyulladást figyeltek meg egerekben, valamint a májartéria degeneráció és a gyulladással szövődött spontán szívizom-degeneráció (spontán cardiomyopathia) magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg patkányokban (az AUC alapján a humán klinikai expozíció ≥0,5-szeresénél patkányoknál és ≥0,6-szeresénél egereknél). Hepaticus hatásokat, köztük hepatocellularis necrosist és gyulladást figyeltek meg egereknél (a humán klinikai expozíció ≥0,6-szeresénél). Több kutyában felületes és nehézlégzéssel társult bronchoalveolaris gyulladást

észleltek ≥20 mg/kg/nap (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥9-szer nagyobb) adagnál.

Reverzibilis haematológiai hatásokat figyeltek meg olyan kutyákon és patkányokon, amelyeknek dabrafenibet adtak. Legfeljebb 13 hétig tartó vizsgálatokban kutyákon és patkányokon a vörösvértestszám és/vagy a vörösvértest tömeg csökkenését figyelték meg (a klinikai expozíciónál kutyáknál ≥10-szer, patkányokon pedig 1,4-szer nagyobb).

Juvenilis patkányokon végzett toxikológiai vizsgálatokban a növekedésre gyakorolt hatást (a hosszú csontok megrövidülését), valamint vesetoxicitást (tubularis lerakódásokat, a corticalis cysták fokozott előfordulását, tubularis basophiliát és a karbamid és/vagy kreatinin koncentrációk reverzíbilis emelkedését) és heretoxicitást (degenerációt és tubularis dilatatiót) figyeltek meg (az AUC alapján a felnőtt humán klinikai expozíciónál ≥0,2-szer nagyobb).

A dabrafenib egy in vitro egér fibroblast 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) vizsgálatban, valamint

in vivo ≥ 100 mg/kg dózisoknál (a Cmax alapján a klinikai expozíxiónál >44-szer nagyobb) szőrtelen egereken végzett per os fototoxicitási vizsgálatban fototoxikus volt.

Trametinibbel való kombináció

Kutyákon végzett vizsgálatban, amelyben trametinibet és dabrafenibet adtak kombinációban 4 héten át, gastrointestinalis toxicitás jeleit és a thymus csökkent lymphoid cellularitását figyelték meg alacsonyabb expozíciós értékeknél, mint a csak trametinibet kapó kulyák esetében. Más tekintetben hasonló toxicitási jellemzőket észleltek, mint az ezzel a vizsgálattal összevethető monoterápiás vizsgálatokban.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

Mikrokristályos cellulóz

Magnézium-sztearát

Kolloid szilícium-dioxid

Kapszulahéj

Vörös vas-oxid (E172)

Titán-dioxid (E171)

Hipromellóz (E464)

Jelölőfesték

Fekete vas-oxid (E172)

Sellak

Propilénglikol

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Nem átlátszó, fehér, nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály, polipropilén csavaros kupakkal és szilikagél nedvszívóval.

28, illetve 120 kemény kapszula tartályonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Tafinlar 50 mg kemény kapszula

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg kemény kapszula

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2013. augusztus 26.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája