Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Alkalmazási előírás - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveTagrisso
ATC-kódL01XE
Hatóanyagosimertinib mesylate
GyártóAstraZeneca AB

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, ami lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

TAGRISSO 40 mg filmtabletta

TAGRISSO 80 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

TAGRISSO 40 mg tabletta

40 mg ozimertinib tablettánként (mezilát formájában).

TAGRISSO 80 mg tabletta

80 mg ozimertinib tablettánként (mezilát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

TAGRISSO 40 mg tabletta

Bézs színű, 9 mm-es, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „AZ” és „40” mélynyomású jelzéssel, a másik oldala sima.

TAGRISSO 80 mg tabletta

Bézs színű, 7,25 × 14,5 mm-es, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „AZ” és „80” mélynyomású jelzéssel, a másik oldala sima.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A TAGRISSO lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, epidermalis növekedési faktor-receptor (EGFR) T790M mutáció-pozitív, nem kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott.

4.2Adagolás és alkalmazás

A TAGRISSO-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.

A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinóma TAGRISSO kezelésének mérlegelésekor az EGFR T790M mutációs státusz meghatározása szükséges, validált vizsgálati módszerrel (lásd 4.4 pont).

Adagolás

A javasolt adag naponta egyszer 80 mg ozimertinib, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig.

Ha a TAGRISSO egy adagja kimarad, azt pótolni kell, kivéve, ha a következő adag 12 órán belül esedékes.

A TAGRISSO bevehető étellel vagy anélkül is, minden nap ugyanabban az időben.

Dózismódosítás

Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján az adagolás abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése lehet szükséges. Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor az adagot naponta egyszer 40 mg-ra kell csökkenteni.

A mellékhatások okozta toxicitások miatti dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokat az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: A TAGRISSO ajánlott dózismódosításai

Célszerv

 

Mellékhatása

Dózismódosítás

Pulmonalis

 

Interstitialis

A TAGRISSO adását végleg be kell fejezni

 

 

tüdőbetegség/pneumonitis

 

Szívbetegségek és 500 msec-nál nagyobb

A TAGRISSO adását fel kell függeszteni,

a szívvel

 

QTc-távolság legalább 2,

amíg a QTc-távolság kevesebb nem lesz,

kapcsolatos

 

külön EKG-n

mint 481 msec, vagy vissza nem tér

tünetek

 

 

a kiindulási szintre, ha a kiindulási QTc

 

 

 

nagyobb, mint 481 msec, vagy azzal

 

 

 

egyenlő, majd a kezelés csökkentett

 

 

 

adaggal (40 mg) újra elkezdhető

 

 

A QTc-távolság megnyúlása súlyos

A TAGRISSO adását végleg be kell fejezni

 

 

arrhythmia okozta

 

 

 

panaszokkal/tünetekkel

 

Egyéb

 

3. vagy magasabb fokozatú

A TAGRISSO adását legfeljebb 3 hétre

 

 

mellékhatás

fel kell függeszteni

 

 

Ha a 3. vagy magasabb fokozatú

A TAGRISSO adását ugyanabban

 

 

mellékhatás a TAGRISSO

a dózisban (80 mg) vagy egy alacsonyabb

 

 

legfeljebb 3 hetes abbahagyásakor

dózisban (40 mg) újra el lehet kezdeni

 

 

0-2. fokozatúra javul

 

 

 

Ha a 3. vagy magasabb fokozatú

A TAGRISSO adását végleg be kell fejezni

 

 

mellékhatás a TAGRISSO

 

 

 

legfeljebb 3 hetes abbahagyásakor

 

 

 

nem javul 0-2. fokozatúra

 

a Megjegyzés: A klinikai nemkívánatos események intenzitását a National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 4.0 verziója alapján osztályozták.

EKG: elektrokardiogram; QTc a pulzusszámra korrigált QT-távolság

Speciális populációk

A beteg életkora, testtömege, neme, etnikai hovatartozása és dohányzási státusza miatt nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Mindeddig nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat, amelyek kifejezetten a májkárosodásnak az ozimertinib farmakokinetikájára kifejtett hatását értékelték. Nem javasolt a dózismódosítás az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubinszint alacsonyabb a normálérték felső határánál vagy egyenlő azzal, és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) magasabb, mint a normálérték felső határa, vagy az összbilirubinszint magasabb, mint a normálérték felső határának 1–1,5-szerese, és az AST-érték bármilyen lehet), valamint a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5–3-szorosa között van, és az AST-érték bármilyen lehet), de elővigyázatosság szükséges, amikor a TAGRISSO-t ezeknek a betegeknek adják. Ennek a gyógyszernek a biztonságosságát és hatásosságát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták. Amíg további adatok nem állnak rendelkezésre, alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat, amelyek kifejezetten a vesekárosodásnak az ozimertinib farmakokinetikájára kifejtett hatását értékelték. Nem javasolt dózismódosítás az enyhe, a közepesen súlyos vagy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre

a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban. Ennek a gyógyszernek a biztonságosságát és hatásosságát végstádiumú vesebetegségben szenvedő [kreatinin-clearance (CLcr) <15 ml/perc,

a Cockcroft és Gault egyenlettel számítva] vagy dializált betegeknél nem igazolták. A súlyos és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A TAGRISSO biztonságosságát és hatásosságát gyermekek vagy 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Ez a gyógyszer szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, és nem szabad összetörni, kettévágni vagy összerágni.

Ha a beteg nem képes lenyelni a tablettát, a tabletta diszpergálható 50 ml szénsavmentes vízben. Összetörés nélkül bele kell dobni a vízbe, addig kell keverni, amíg diszpergálódik, és azonnal le kell nyelni. Egy további fél pohár vizet kell hozzáadni, annak biztosítása érdekében, hogy ne maradjon reziduum, és azonnal le kell nyelni. Más folyadék nem használható.

Ha nazogasztrikus szondán keresztül történő beadás szükséges, a fent leírttal azonos folyamatot kell követni, de a kezdeti diszpergáláshoz 15 ml-nyi térfogatot, és a maradék kiöblítéséhez is 15 ml-nyi térfogatot kell használni. A kapott 30 ml folyadékot kell beadni a nazogasztrikus szondán keresztül, a gyártó utasításai szerinti, megfelelő vizes átmosásokkal. A diszperziót és a reziduumot a tablettának a vízhez történő hozzáadását követően 30 percen belül be kell adni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A lyukaslevelű orbáncfű nem alkalmazható a TAGRISSO-val együtt (lásd 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az EGFR T790M mutáció státusz vizsgálata

A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinóma TAGRISSO-kezelésének mérlegelésekor fontos az EGFR T790M mutációs státusz meghatározása. Egy validált vizsgálatot kell végezni, vagy egy szövetmintából származó tumor DNS vagy egy plazmamintából nyert keringő tumor DNS (ctDNA) felhasználásával.

Kizárólag olyan nagyteljesítményű, megbízható és szenzitív vizsgálatokat szabad alkalmazni, amelyeknek a tumorból eredő DNS (egy szövet- vagy plazmamintából) T790M mutáció státusz meghatározására bizonyított a használhatósága.

A T790M mutáció státusz, akár a szövetalapú, akár a plazmaalapú vizsgálat alkalmazásával kapott pozitív eredménye a TAGRISSO-kezelésre való alkalmasságot mutatja. Ugyanakkor, ha plazmaalapú ctDNS vizsgálatot alkalmaznak, és az eredmény negatív, ahol csak lehetséges, a plazmaalapú teszt használatának fals negatív eredményeinek lehetősége miatt egy szöveti vizsgálattal végzett kontroll javasolt.

Interstitialis tüdőbetegség (ILD)

A TAGRISSO-val kezelt betegeknél súlyos, életveszélyes vagy végzetes kimenetelű interstitialis tüdőbetegséget vagy interstitialis tüdőbetegségszerű mellékhatásokat (pl. pneumonitist) észleltek a klinikai vizsgálatokban. A legtöbb eset a kezelés megszakításakor javult vagy meggyógyult.

Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisben interstitialis tüdőbetegség, gyógyszer-indukálta interstitialis tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő irradiatiós pneumonitis vagy bármilyen, klinikailag aktív interstitialis tüdőbetegségre utaló bizonyíték szerepelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból (lásd 4.8 pont).

Interstitialis tüdőbetegséget vagy interstitialis tüdőbetegségszerű mellékhatásokat (pl. pneumonitist) az AURA vizsgálatokban résztvevő, TAGRISSO-t kapó 833 beteg 3,5%-ánál jelentettek, és 0,6%-ánál volt halálos kimenetelű. Az intersticialis tüdőbetegség előfordulása 8,2% volt a japán etnikumú betegeknél, 1,9% az ázsiai etnikumú betegeknél és 2,9% a nem ázsiai betegeknél (lásd 4.8 pont).

Az interstitialis tüdőbetegség kizárása érdekében gondosan ki kell vizsgálni minden olyan beteget, akiknél a pulmonalis tünetek (dyspnoe, köhögés, láz) akutan jelennek meg és/vagy nem megmagyarázható okból romlanak. Az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelést a tünetek kivizsgálásának végéig meg kell szakítani. Ha interstitialis tüdőbetegség kerül diagnosztizálásra, a TAGRISSO adását végleg abba kell hagyni, és szükség szerint megfelelő kezelést kell kezdeni.

A QTc-távolság megnyúlása

A TAGRISSO-val kezelt betegeknél QTc-távolság-megnyúlás fordul elő. A QTc-távolság megnyúlás a ventricularis tachyarrhythmiák (pl. torsades de pointes) fokozott kockázatához vagy hirtelen halálhoz vezethet. Az AURAex- vagy AURA2-vizsgálatokban arrhythmiás eseményekről nem számoltak be (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknek a nyugalmi EKG-ján klinikailag jelentős ritmus- vagy vezetési zavaraik voltak (pl. 470 msec-nál nagyobb QTc-távolság), kizárták ezekből a vizsgálatokból (lásd 4.8 pont).

Ha lehetséges, az ozimertinib alkalmazását a kongenitális hosszú QT-szindrómás betegeknél kerülni kell. Azoknál a betegeknél, akiknek pangásos szívelégtelenségük, elektrolitzavaruk van, vagy akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-távolságot, megfontolandó a rendszeres időközönként elektrokardiogrammal (EKG) és elektrolitvizsgálatokkal végzett monitorozás. A kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél legalább 2, különböző EKG-n 500 msec-nál hosszabb QTc alakul ki, amíg a QTc-távolság kevesebb nem lesz, mint

481 msec, vagy vissza nem tér a kiindulási szintre; ha a kiindulási QTc-távolság nagyobb, mint 481 msec, vagy azzal egyenlő, a TAGRISSO az 1. táblázatban leírt, csökkentett adaggal újra

elkezdhető. Végleg abba kell hagyni az ozimertinib adását az olyan betegeknél, akiknél a QTc-távolság megnyúlása az alábbiak bármelyikével kombinálódik: torsades de pointes, polimorf ventricularis tachycardia, súlyos arrhythmia okozta panaszok/tünetek.

A szív kontraktilitásának változásai

A klinikai vizsgálatok során a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 10%-kal vagy annál nagyobb mértékben történő csökkenése vagy 50% alá esése fordult elő a TAGRISSO-val kezelt, a kiindulási és legalább egy, LVEF-t értékelő kontrollvizsgálaton részt vett betegek 4,0%-ánál (26/655). Az elérhető klinikai vizsgálati adatok alapján nem állapítottak meg a kardiális kontraktilitásban megfigyelhető változások és a TAGRISSO kezelés közötti ok-okozati összefüggést. A kezelés megkezdésekor és

a kezelés alatt mérlegelni kell az LVEF-t is értékelő cardalis monitorozás végzését azoknál a betegeknél, akiknél cardialis kockázati tényezők állnak fenn, és akiknek az LVEF-t befolyásolható betegségük van. Azoknál a betegeknél, akiknél releváns cardialis panaszok/tünetek jelentkeznek a kezelés alatt, mérlegelni kell az LVEF-t is értékelő cardialis monitorozás végzését.

Keratitis

Az AURA vizsgálatokban résztvevő, TAGRISSO-t kapó 833 beteg 0,7%-ánál (n = 6) jelentettek keratitist. Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló akut vagy rosszabbodó panaszok és tünetek, például szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy szemvörösség jelentkeznek, azonnal szemész szakorvoshoz kell utalni (lásd 4.2 pont, 1. táblázat).

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Az erős CYP3A4-induktorok csökkenteni tudják az ozimertinib expozícióját. Az ozimertinib növelheti a BCRP-szubsztrátok expozícióját.

Hatóanyagok, melyek növelhetik az ozimertinib plazmakoncentrációit

In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy az ozimertinib fázis I metabolizmusa főként a CYP3A4 és CYP3A5 útján történik. Egy betegekkel végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatban naponta kétszer 200 mg itrakonazol (egy erős CYP3A4-inhibitor) egyidejű alkalmazásának nem volt klinikailag jelentős hatása az ozimertinib-expozícióra (a görbe alatti terület (AUC) 24%-kal növekedett és a Cmax 20%-kal csökkent). Ezért nem valószínű, hogy a CYP3A4-inhibitorok befolyásolnák az ozimertinib expozícióját. További katalizáló enzimeket nem azonosítottak.

Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az ozimertinib plazmakoncentrációit

Egy betegekkel végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatban az ozimertinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je 78%-kal csökkent, amikor rifampicinnel adták együtt (napi 600 mg, 21 napig). Ehhez hasonlóan, az AZ5104 metabolit-expozíció AUC 82%-kal, a Cmax 78%-kal csökkent. Javasolt a TAGRISSO egyidejű alkalmazását kerülni az erős CYP3A-induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin). Közepesen erős CYP3A4-induktorok (pl. boszentán, efavirenz, etravirin, modafinil) szintén csökkenthetik az ozimertinib-expozíciót, és óvatosan alkalmazandók, illetve

amennyiben lehetséges, kerülendők. Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek alapján a TAGRISSO adagolásának módosítása javasolt. A lyukaslevelű orbáncfű egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A gyomorsav-csökkentő hatóanyagok hatása az ozimertinibre

Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban az omeprazol egyidejű alkalmazása nem eredményezte

az ozimertinib-expozíciók klinikailag jelentős változását. A gyomor pH-t módosító szerek megszorítás nélkül alkalmazhatók egyidejűleg a TAGRISSO-val.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a TAGRISSO

In vitro vizsgálatok alapján az ozimertinib a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)-transzporterek kompetitív inhibitora.

Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a TAGRISSO és a rozuvasztatin (egy szenzitív BCRP-szubsztrát) egyidejű alkalmazása 35%-kal növelte a rozuvasztatin AUC-t, és 72%-kal a Cmax-ot. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyeknek az eloszlása BCRP-függő, és szűk a terápiás indexük, szorosan monitorozni kell az egyidejűleg szedett gyógyszerek megváltozott tolerabilitására utaló tüneteket, melyeket a TAGRISSO szedése alatti megnövekedett expozíció eredményez (lásd 5.2 pont).

Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a TAGRISSO és a szimvasztatin (egy szenzitív CYP3A4-szubsztrát) egyidejű alkalmazása 9%-kal csökkentette a szimvasztatin AUC-t, és 23%-kal a Cmax-ot. Ezek a változások kicsik, és nem valószínű, hogy klinikai jelentőségük lenne.

A CYP3A4-szubsztrátokkal való klinikai farmakokinetikai kölcsönhatások nem valószínűek.

A CYP3A4-en kívüli, a pregnán X receptor (PXR) által regulált enzim interakciókat nem vizsgálták. A hormonális fogamzásgátlók csökkent expozíciójának kockázata nem zárható ki.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék a teherbe esést, amíg TAGRISSO-t kapnak. A betegeknek azt kell javasolni, hogy a gyógyszerrel végzett kezelés befejezését követően az alábbi időszakok alatt alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást: a nők legalább 2 hónapig, a férfiak

4 hónapig. Nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlókra való csökkent expozíció rizikója.

Terhesség

Az ozimertinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (embryolethalitas, csökkent magzati növekedés és neonatális halálozás, lásd 5.3 pont) Hatásmechanizmusa és a preklinikai adatok alapján az ozimertinib magzati károsodást okozhat,

ha terhes nőknek adják. A TAGRISSO alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az ozimertinibbel történő kezelést.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ozimertinib vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az ozimertinibnek vagy metabolitjainak az állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Ugyanakkor az ozimertinibet és annak metabolitjait kimutatták a szoptatott kölykökben, és voltak a szoptatott kölykök növekedésére és túlélésére gyakorolt mellékhatások (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve

a kockázatot nem lehet kizárni. A TAGRISSO-kezelés során a szoptatást meg kell szakítani.

Termékenység

A TAGRISSO humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincs adat. Állatkísérletek eredményei azt mutatták, hogy az ozimertinib hatásokat gyakorol a hím és nőstény reprodukciós szervekre, és ronthatja a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TAGRISSO nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Korábban EGFR-TKI kezelésben részesülő, EGFR T790M mutáció-pozitív NSCLC betegekkel végzett klinikai vizsgálatok

Az alábbi adatok a TAGRISSO expozíció hatását mutatják 690, EGFR T790M mutáció-pozitív, olyan nem kissejtes tüdőkarcinómás betegnél, akik korábban EGFR-TKI-kezelésben részesültek. Ezek a betegek napi 80 mg TAGRISSO-t kaptak egy randomizált III. fázisú vizsgálatban (AURA3 - csak második vonalbeli) és 2 egykaros vizsgálatban (AURAex és AURA2 – második vagy magasabb vonalbeli) (lásd 5.1 pont). Az AURA3 vizsgálatban a vizsgálati kezelés medián időtartama a TAGRISSO karon résztvevő betegeknél (n = 279) 8,1 hónap volt, a kemoterápiás karon résztvevő betegeknél (n = 136) 4,2 hónap.

Az összesített II. fázisú vizsgálatok betegeinek többsége korábban már többféle kezelésben részesült: 68%-uk előzőleg legalább 2 kezelési rezsimet kapott, 46%-uk pedig 3 vagy több korábbi kezelési vonalat. Az EGFR-TKI terápián kívül a betegek megközelítőleg kétharmada (63%) kapott már korábban platinaalapú kemoterápiát. Az AURAex és AURA2 vizsgálatokban a vizsgálati kezelés teljes medián időtartama 13 hónap volt (n = 411). A legtöbb mellékhatás súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt.

A leggyakrabban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatás a hasmenés (44%) és a bőrkiütés (41%) volt. A 3. fokozatú és a 4. fokozatú nemkívánatos események gyakorisága mindkét vizsgálatban sorrendben 26% és 2% volt. A naponta egyszer 80 mg TAGRISSO-val kezelt betegeknél gyógyszer okozta mellékhatás miatti dóziscsökkentés a betegek 2,3%-ánál fordult elő. A kezelés mellékhatások vagy kóros laboratóriumi paraméterek miatti abbahagyása 6,5% volt.

Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében interstitialis tüdőbetegség, gyógyszer-indukálta interstitialis tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő irradiatiós pneumonitis vagy bármilyen, klinikailag aktív interstitialis tüdőbetegségre utaló bizonyíték szerepelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Azokat a betegeket, akiknél nyugalmi EKG-val megállapított, klinikailag jelentős ritmus- vagy vezetési zavaraik voltak (pl. 470 msec-nál nagyobb QTc-távolság), kizárták ezekből a vizsgálatokból. A betegek LVEF-értékét a beválasztáskor, azután pedig 12 hetente ellenőrizték.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2. táblázat tartalmazza a mellékhatásokat gyakorisági kategóriákba sorolva, ahol lehetséges,

a nemkívánatos események összehasonlítható bejelentéseinek előfordulási gyakorisága alapján. A bejelentések egy összesített adatállományban vannak, amelyek 690, korábban már kezelt, olyan EGFR T790M mutáció-pozitív betegtől származnak, akik napi 80 mg TAGRISSO-t kaptak az AURA3, AURAex és AURA2 vizsgálatokban.

A mellékhatások MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória a CIOMS III (az Orvostudományok Nemzetközi Szervezeteinek Tanácsa) megegyezésen alapul, és meghatározásuk a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A 2. táblázat az AURAex (II. fázis), AURA2 és AURA3 vizsgálatokban résztvevő, legalább egy dózis TAGRISSO-t kapott betegeknél tapasztalt mellékhatásokat foglalja össze.

2. táblázat: Az AURAa vizsgálatokban jelentett mellékhatások

MedDRA

MedDRA kifejezés

CIOMS leírás/ teljes

3. vagy magasabb

szervrendszeri

 

gyakoriság (minden

fokozatú CTCAE

kategória

 

CTCAE fokozat)b

gyakoriság

Légzőrendszeri,

Interstitialis tüdőbetegségc

Gyakori (3,2%)d

1,3%

mellkasi és

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

MedDRA

MedDRA kifejezés

CIOMS leírás/ teljes

3. vagy magasabb

szervrendszeri

 

gyakoriság (minden

fokozatú CTCAE

kategória

 

CTCAE fokozat)b

gyakoriság

Emésztőrendszeri

Hasmenés

Nagyon gyakori (44%)

1,0%

betegségek és tünetek

 

 

 

Stomatitis

Nagyon gyakori (15%)

0%

 

 

 

 

 

A szem betegségei és

Keratitise

Nem gyakori (0,9%)

0%

tünetei

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

Bőrkiütésf

Nagyon gyakori (41%)

0,7%

szövet betegségei és

Száraz bőrg

Nagyon gyakori (29%)

0%

tünetei

Paronychiah

Nagyon gyakori (27%)

0%

 

Pruritusi

Nagyon gyakori (15%)

0%

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb

QTc-távolság

Nem gyakori (0,7%)

 

vizsgálatok eredményei

megnyúlásaj

 

 

(Eredmények, amelyek

Csökkent

Nagyon gyakori (54%)

2,1%

CTCAE

thrombocytaszámk

 

 

fokozatváltásként

 

 

 

értelmezhető

 

 

 

laboratóriumi

 

 

 

eredményeken

 

 

 

alapulnak)

 

 

 

 

Csökkent leukocytaszámk

Nagyon gyakori (66%)

2,4%

 

Csökkent neutrophilszámk

Nagyon gyakori (32%)

4,3%

aAz adatokat a III. fázisú (AURA3) és a II. fázisú (AURAex és AURA2) vizsgálatokból összesítették; csak a legalább egy dózis TAGRISSO-t kapott betegeknél észlelt események kerültek összefoglalásra.

bNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 4.0 verzió.

cKözéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: interstitialis tüdőbetegség és pneumonitis.

dNégy CTCAE 5. fokozatú (fatális) eseményt jelentettek.

eKözéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: keratitis, keratitis punctata, cornealis erosio, cornea epitheliumának defektusa, cornea defektusa.

fKözéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a bőrkiütés nemkívánatos események csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: bőrkiütés, generalizált kiütés, erythematosus kiütés, macularis kiütés, maculo-papularis kiütés, papularis kiütés, pustularis kiütés, erythema, folliculitis, acne, dermatitis és dermatitis acneiformis.

gKözéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: száraz bőr, cutan fissurák, xerosis, eczema.

hKözéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: körömágybetegség, körömágygyulladás, körömágyérzékenység, körömelszíneződés, körömbetegség, körömtoxicitás, köröm dystrophia, körömfertőzés, barázdált köröm, onychoclasia, onycholysis, onychomadesis, paronychia.

iKözéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: pruritus, generalizált pruritus, szemhéj pruritus.

jAzoknak a betegeknek az előfordulási gyakoriságát mutatja, akiknél a QTcF-megnyúlás 500 msec fölött volt.

kA laboratóriumi eltérések, és nem a jelentett nemkívánatos események előfordulási gyakoriságát mutatja.

3. táblázat: Az AURA3a vizsgálatban előforduló gyógyszer okozta mellékhatások

MedDRA

TAGRISSO

Kemoterápia (Pemetrexed/Ciszplatin

szervrendszeri

teljes gyakoriság

vagy Pemetrexed/Karboplatin) teljes

kategória

(n = 279)

gyakoriság

 

 

 

(n = 136)

NCI fokozat

Bármely fokozat

3. vagy magasabb

Bármely fokozat

3. vagy magasabb

 

(%)

fokozat (%)

(%)

fokozat (%)

MedDRA kifejezés

MedDRA

TAGRISSO

Kemoterápia (Pemetrexed/Ciszplatin

szervrendszeri

teljes gyakoriság

vagy Pemetrexed/Karboplatin) teljes

kategória

(n = 279)

gyakoriság

 

 

 

 

(n = 136)

NCI fokozat

Bármely fokozat

 

3. vagy magasabb

Bármely fokozat

3. vagy magasabb

 

(%)

 

fokozat (%)

(%)

fokozat (%)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

Interstitialis

3,6

 

0,4

0,7

0,7

tüdőbetegségb,c

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

 

 

Keratitisd

1,1

 

0,7

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Hasmenés

 

1,1

1,5

Stomatitis

 

1,5

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

Bőrkiütése

 

0,7

5,9

Száraz bőrf

 

4,4

Paronychiag

 

1,5

Pruritush

 

5,1

Laboratóriumi

1,4

 

0,7

és egyéb

 

 

 

 

 

vizsgálatok

 

 

 

 

 

eredményei

 

 

 

 

 

QTc-távolság

 

 

 

 

 

megnyúlásai

 

 

 

 

 

(Eredmények, amelyek CTCAE fokozatváltásként értelmezhető laboratóriumi eredményeken alapulnak)

Csökkent

0,7

7,4

thrombocytaszámj

 

 

 

 

Csökkent

1,1

5,3

leukocytaszámj

 

 

 

 

Csökkent

2,2

neutrophilszámj

 

 

 

 

aAz adatokat az AURA3 vizsgálatból összesítették; csak a legalább egy dózis TAGRISSO-t kapott betegeknél észlelt események kerültek összefoglalásra.

bKözéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: interstitialis tüdőbetegség és pneumonitis.

cEgyetlen CTCAE 5. fokozatú (fatális) eseményt jelentettek.

dKözéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: keratitis, keratitis punctata, cornealis erosio, cornea epitheliumának defektusa, cornea defektusa.

eKözéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a bőrkiütés nemkívánatos események csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: bőrkiütés, generalizált kiütés, erythematosus kiütés, macularis kiütés, maculo-papularis kiütés, papularis kiütés, pustularis kiütés, erythema, folliculitis, acne, dermatitis és dermatitis acneiformis.

fKözéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: száraz bőr, cutan fissurák, xerosis, eczema.

gKözéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: körömbetegségek, körömágybetegségek, körömágygyulladás, körömágyérzékenység, körömelszíneződés, körömbetegség, köröm dystrophia, körömfertőzés, barázdált köröm, onychoclasis, onycholysia, onychomadesis, paronychia.

hKözéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: pruritus, generalizált pruritus, szemhéj pruritus.

iAzoknak a betegeknek az előfordulási gyakoriságát mutatja, akiknél a QTcF-megnyúlás 500 msec fölött volt.

jA laboratóriumi eltérések, és nem a jelentett nemkívánatos események előfordulási gyakoriságát mutatja.

Az egykaros, II. fázisú AURAex és AURA2 vizsgálatokban kapott biztonságossági eredmények általánosságban konzisztensek voltak az AURA3 vizsgálat TAGRISSO karán kapott eredményekkel.

Nem figyeltek meg további vagy váratlan toxicitást és a mellékhatások típusa, intenzitása és gyakorisága is hasonló volt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Interstitialis tüdőbetegség

Az AURA vizsgálatokban az interstitialis tüdőbetegség előfordulási gyakorisága 8,2% volt a japán etnikai csoportba tartozó betegeknél, és 1,9% volt a nem japán etnikai csoportba tartozó betegeknél, és 2,9% volt a nem ázsiai betegeknél. Az interstitialis tüdőbetegség vagy interstitialis tüdőbetegségszerű mellékhatások megjelenésének medián időtartama 2,8 hónap volt (lásd 4.4 pont).

A QTc-távolság megnyúlása

Az AURA vizsgálatokban résztvevő, 80 mg TAGRISSO-t kapó 833 beteg közül a betegek 0,7%-ánál (n = 6) találtak 500 msec-nál nagyobb QTc-t, és a betegek 2,9%-ánál (n = 24) volt a kiindulási QTc-hez viszonyított növekedés nagyobb, mint 60 msec. Egy, a TAGRISSO-val végzett farmakokinetikai analízis a QTc-távolság megnyúlásának koncentráció-dependens növekedését jelezte előre. Az AURA vizsgálatokban QTc-vel összefüggő arrhythmiáról nem számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Emésztőrendszeri hatások

Az AURA vizsgálatokban a betegek 43,5%-ánál jelentettek hasmenést, melyből 36,8% 1. fokozatú, 5,5% 2. fokozatú, 1% 3. fokozatú volt. 4. illetve 5. fokozatot nem jelentettek. Dózis csökkentésre a betegek 0,3%-ánál, míg az adagolás megszakítására 0,7%-ánál volt szükség. Egy esetben (0,1%) vezetett a terápia befejezésére. Az AURA3 vizsgálatban a megjelenésig eltelt medián időtartam

22 nap volt, és a 2. fokozatú esetek medián időtartama 5,5 nap volt.

Időskorúak

Az AURA3 (n = 279) vizsgálatban résztvevő betegek közül 41% volt 65 éves és idősebb, akik közül 15% volt 75 éves és idősebb. A fiatalabb (<65 éves) betegekkel összehasonlítva a ≥65 évesek közül többnél jelentettek a vizsgálati készítmény dózismódosításához (a kezelés megszakítása vagy dóziscsökkentés) vezető mellékhatást (5,3% szemben 4,2%-kal). A jelentett nemkívánatos események típusa az életkortól függetlenül hasonló volt. Az idősebb betegeknél több 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatást jelentettek, mint a fiatalabb betegeknél (5,3% szemben 2,4%-kal). Összességében nem észleltek különbséget a hatásosságban ezeknél a betegeknél és a fiatalabb betegeknél. A II. fázisú AURA vizsgálatok analízisében konzisztens biztonságossági és hatásossági eredmény mintázatot figyeltek meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat

a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A TAGRISSO klinikai vizsgálatokban korlátozott számú beteget kezeltek legfeljebb napi 240 mg-os adagokkal, dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Ezekben a vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiket

a TAGRISSO napi 160 mg-os és 240 mg-os adagjaival kezeltek, számos típusos EGFR TKI-indukálta nemkívánatos esemény (elsősorban a hasmenés és a bőrkiütés) gyakoriságának és súlyosságának

a növekedését észlelték a 80 mg-os adaghoz képest. Embereknél korlátozott a véletlen túladagolással szerzett tapasztalat. Az összes eset elszigetelt incidens volt, amikor a betegek tévesen egy további napi TAGRISSO adagot vettek be, ezt minden klinikai következmény nélkül.

A TAGRISSO túladagolás esetén nincs specifikus kezelés. Túladagolás gyanúja esetén a TAGRISSO adását fel kell függeszteni, és tüneti kezelést kell kezdeni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE35

Hatásmechanizmus

A TAGRISSO egy tirozin kináz inhibitor (TKI). Ez az olyan epidermalis növekedési faktor-receptorok (EGFR-ek) irreverzibilis inhibitora, amelyek szenzitizáló mutációkat (EGFRm) és T790M TKI-rezisztencia mutációt hordoznak.

Farmakodinámiás hatások

In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy az ozimertinib magas potenciállal és inhibitoros aktivitással rendelkezik az összes, klinikailag jelentős EGFR szenzitizáló mutációkat és T790M mutációt hordozó, nem kissejtes tüdőkarcinóma sejtvonal epidermalis növekedési faktor-receptorai ellen (látszólagos IC50s 6 nM-tól 54 nM-ig a foszfo-EGFR ellen). Ez a sejtnövekedés gátlásához vezet, miközben lényegesen kisebb aktivitást mutat a vad típusú sejtvonalakon található epidermalis növekedési faktor-receptor ellen (látszólagos IC50s 480 nM-tól 1,8 μM-ig a foszfo-EGFR ellen). In vivo az ozimertinib per os adása mind az EGFRm, mind a T790M nem kissejtes tüdőkarcinóma xenograft és a transzgénikus egér tüdőtumor modellek esetén a daganat zsugorodásához vezetett.

A szív elektrofiziológiája

A TAGRISSO QTc-távolságot megnyújtó potenciálját 210 olyan betegnél értékelték, aki napi 80 mg ozimertinibet kapott az AURA2-vizsgálatban. Sorozat-EKG-kat készítettek egyetlen adag adása után és dinamikus egyensúlyi állapotban, hogy értékeljék az ozimertinib QTc-távolságokra gyakorolt hatását. Egy farmakokinetikai analízis a 80 mg mellett a QTc-távolság gyógyszerrel összefüggő, 14 msec-os megnyúlását prognosztizálta, egy magasabb, 16 msec-os felső határérték mellett (90%-os CI).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korábban már kezelt, T790M-pozitív NSCLC betegek – AURA3

Egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos III. fázisú vizsgálatban (AURA3) bizonyították a TAGRISSO hatásosságát és biztonságosságát lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus T790M NSCLC-ben szenvedő olyan betegek kezelésére, akiknél az EGFR-TKI terápia során vagy után

a betegség progressziója jelentkezett. Minden betegnél követelmény volt, hogy EGFR T790M mutáció-pozitív nem kissejtes tüdőkarcinómája legyen, amit a kezelés előtt egy központi laboratóriumban COBAS EGFR mutációs teszt elvégzésével azonosítottak a randomizálást megelőzően. A T790M mutáció státuszt is értékelték a szűrés alatt vett plazmamintákból kivont ctDNS felhasználásával. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival - PFS) volt, a vizsgálóorvos értékelése alapján. Hatásossági végpontok voltak még az objektív válaszadási arány (objective response rate - ORR), a válaszreakció időtartama (duration of response - DoR) és a teljes túlélés (overall survival - OS), a vizsgálóorvos értékelése alapján.

A betegeket 2:1 (TAGRISSO: platinaalapú kettős kemoterápia) arányban randomizálták a TAGRISSO (n = 279) vagy a platinaalapú kettős kemoterápiás kezelésre (n = 140). A randomizálás rétegzése etnikum alapján történt (ázsiai és nem ázsiai). A TAGRISSO karon lévő betegek naponta egyszer 80 mg TAGRISSO-t kaptak szájon át mindaddig, amíg intolerancia nem jelentkezett a kezeléssel szemben, illetve amíg a vizsgálóorvos úgy nem döntött, hogy a beteg számára a kezelés klinikailag már nem

előnyös. A kemoterápia 500 mg/m2 pemetrexed és karboplatin AUC5 kombinációjából vagy 500 mg/m2 pemetrexed és 75 mg/m2 ciszplatin kombinációjából állt, amit minden 21 napos ciklus 1. napján kaptak a betegek, legfeljebb 6 cikluson keresztül. Azoknál a betegeknél, akiknél nem progrediált a betegség

a platinaalapú kemoterápia negyedik ciklusa után sem, pemetrexed fenntartó kezelésben részesülhetnek (500 mg/m2 pemetrexed minden 21 napos ciklus 1. napján). Azok a kemoterápiás karon levő vizsgálati alanyok, akiknél objektív radiológiai progresszió volt tapasztalható (a vizsgálóorvos szerint, és megerősítve egy független, központi, a képalkotóvizsgálatok eredményeit felülvizsgáló által), lehetőséget kaptak arra, hogy elkezdhessék a TAGRISSO kezelést.

A teljes vizsgálati populáció kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor 62, 75 éves vagy idősebb (15%), nő (64%), fehér (32%), ázsiai (65%), soha nem dohányzott (68%), WHO szerinti teljesítmény státusz 0 vagy 1 (100%). A betegek 54%-ának volt extrathoracalis visceralis metastasisa, amelyből 34% központi idegrendszeri metastasis (a vizsgálat megkezdésekor a központi idegrendszeri lézió helye, kórtörténet és/vagy a központi idegrendszeri metastasisok kezelésére alkalmazott korábbi műtét és/vagy korábbi sugárkezelés alapján azonosítva), valamint 23%-ának májmetastasisa. A betegek 41%-ánál állt fenn metasztatikus csontbetegség.

Az AURA3 vizsgálat a TAGRISSO-val kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés kemoterápiához viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolta. Az AURA3 vizsgálat vizsgálóorvos által értékelt hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze, a progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje az 1. ábrán látható. A teljes túlélésre vonatkozó adatok még nem voltak véglegesek ennek a kezdeti, teljes túlélést leíró elemzésnek az idején.

4. táblázat: Az AURA3 vizsgálat hatásossági eredményei a vizsgálóorvos értékelése alapján

Hatásossági paraméter

TAGRISSO

 

Kemoterápia

 

(N = 279)

 

(N = 140)

 

 

 

 

Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

Események száma (feldolgozottság %)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

 

Medián, hónapok (95%-os CI)

10,1 (8,3; 12)

4,4 (4,2; 5,6)

 

 

 

 

HR (95%-os CI); P-érték

0,30 (0,23; 0,41); P-érték <0,001

 

 

 

 

Teljes túlélés1

 

 

 

 

 

 

 

Elhalálozások száma (feldolgozottság %)

69 (24,7)

40 (28,6)

 

 

 

 

Medián teljes túlélés, hónapok (95%-os CI)

NC (20,5; NC)

 

NC (20,5; NC)

 

 

 

 

HR (95%-os CI); P-érték

0,72 (0,48; 1,09); P-érték = 0,121

 

 

 

 

Objektív válaszadási arány2

 

 

 

 

 

 

 

Válaszok száma, válaszadási arány (95%-os CI)

 

71% (65, 76)

 

31% (24, 40)

 

 

 

 

 

Esélyhányados (95%-os CI); P-érték

5,4 (3,5; 8,5); P-érték <0,001

 

 

 

 

A válaszreakció időtartama (DoR)2

 

 

 

 

 

 

Medián, hónapok (95%-os CI)

9,7 (8,3; 1,16)

 

4,1 (3,0; 5,6)

 

 

 

 

HR = relatív hazárd; CI=konfidencia intervallum; NC=nem kiszámítható

Minden hatásossági eredmény a RECIST-módszer (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) alapján, a vizsgálóorvos által került értékelésre.

1A teljes túlélés első elemzésére a progressziómentes túlélés elsődleges elemzése után körülbelül 4 hónappal került sor. A teljes túlélés-analízist nem korrigálták a keresztezett kezelés várhatóan zavaró hatásaira (a kemoterápia karon levő 94 beteg [67%] a későbbiekben ozimertinib-kezelést kapott).

2A vizsgálóorvos értékelése alapján meghatározott objektív válaszadási arány és válaszreakció-időtartam eredményei konzisztensek az alkalmazott kezelési elrendezést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) alapján meghatározott eredményekkel; a BICR alapján meghatározott objektív válaszadási arány 64,9% [95%-os CI: 59,0; 70,5] az ozimertinib esetében és 34,3% [95%-os CI: 26,5; 42,8] a kemoterápia esetében; a BICR alapján meghatározott válaszreakció-időtartam 11,2 hónap (95%-os CI: 8,3; NC) volt az ozimertinib esetében és 3,1 hónap (95%-os CI: 2,9; 4,3) a kemoterápia esetében.

1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéi a vizsgálóorvos értékelése alapján

az AURA3 vizsgálatban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TAGRISSO (N = 279)

 

 

1.0

 

 

 

 

Medián 10,1 hónap

 

túlélés valószínűsége

 

 

 

 

Kemoterápia (N = 140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medián 4,4 hónap

 

0.6 0.8

 

 

 

 

Kockázati arány = 0,30

 

 

 

 

 

95%-os CI (0,23; 0,41)

 

 

 

 

 

P-érték <0,001

 

 

 

 

 

 

 

Progressziómentes

0.0 0.2 0.4

TAGRISSO

 

 

 

 

 

Kemoterápia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idő (hónap)

 

 

 

Veszélyeztetettek száma

TAGRISSO

Kemoterápia

A függőleges jelek cenzorált eseményeket jelölnek

A progressziómentes túlélés szenzitivitási elemzését egy, az alkalmazott kezelési elrendezést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) segítségével végezték. Az eredmények alapján a medián progressziómentes túlélés a TAGRISSO-val kezelt betegeknél 11,0 hónap volt, szemben a kemoterápiával, ahol a medián progressziómentes túlélés 4,2 hónap volt. Jelen analízis kezelési eredményei (HR 0,28; 95%-os CI: 0,20; 0,38) összhangban voltak a vizsgálóorvos értékelése alapján megfigyeltekkel.

A TAGRISSO-t kapó betegeknél a progressziómentes túlélés (a 0,50-nél kisebb kockázati arányú PFS a TAGRISSO-nak kedvez) klinikailag jelentős javulása konzisztensen megfigyelhető volt

a kemoterápiában részesülő betegekhez képest minden előre meghatározott, elemzett alcsoportban, ide értve az etnikum, az életkor, a nem, a korábbi dohányzás és az EGFR mutáció (19. exon deléciója és L858R) alapján kialakított csoportokat.

Központi idegrendszeri metastasissal kapcsolatos hatásossági adatok az AURA3 vizsgálatban

Azok a betegek, akiknek tünetmentes, a vizsgálati kezelés kezdetét megelőző legalább 4 hétben szteroid kezelést nem igénylő, stabil agyi metastasisaik voltak, alkalmasak voltak a vizsgálatban való randomizálásra. A RECIST 1.1 verziója alapján végzett központi idegrendszeri-hatásosság BICR szerinti értékelését az 5. táblázat foglalja össze. Az értékelést egy olyan alcsoportban végezték, ahol 116/419 (28%) betegnél központi idegrendszeri-metastasist állapítottak meg a kiindulási agyi felvételen.

5. táblázat: BICR segítségével értékelt központi idegrendszeri-hatásosság olyan betegeknél, akiknél az AURA3 vizsgálatban a kiindulási agyi felvételen központi idegrendszeri metastasis volt megfigyelhető

Hatásossági paraméter

TAGRISSO

Kemoterápia

 

 

 

Központi idegrendszeri – Objektív válaszadási arány1

 

 

 

 

Központi idegrendszeri Válaszadási

70% (21/30)

31% (5/16)

arány % (n/N)

(51, 85)

(11%, 59%)

(95%-os CI)

 

 

 

 

 

Esélyhányados (95%-os CI); P-érték

5,1 (1,4; 21); 0,015

 

 

 

Központi idegrendszeri – A válaszreakció időtartama2

 

 

 

 

Medián, hónapok (95%-os CI)

8,9 (4,3; NC)

5,7 (NC; NC)

 

 

 

Központi idegrendszeri – Betegség kontroll arány

 

 

 

 

Betegség kontroll száma központi

87% (65/75)

68% (28/41)

idegrendszeri

(77, 93)

(52, 82)

betegség kontroll arány

 

 

 

 

 

Esélyhányados (95%-os CI); P-érték

3 (1,2; 7,9); 0,021

 

 

 

Központi idegrendszeri –

n = 75

n = 41

Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

 

Események száma

19 (25)

16 (39)

(% feldolgozottság)

 

 

 

 

 

Medián, hónapok (95%-os CI)

11,7 (10, NC)

5,6 (4,2; 9,7)

 

 

 

HR (95%-os CI); P-érték

0,32 (0,15; 0,69); 0,004

1A központi idegrendszeri objektív válaszadási arányt és válaszreakció időtartamát a RECIST 1.1 verziója alapján a központi idegrendszeri BICR szerint határozták meg, a válaszadás szempontjából értékelhető populációban (a kiinduláskor a BICR által mérhető központi idegrendszeri léziók); n = 30 a TAGRISSO esetében, n = 16 a kemoterápia esetében

2Kizárólag a válaszreakciót mutató betegek alapján; A válaszreakció időtartamát az első dokumentált válaszadás (teljes válasz vagy részleges válasz) dátumától a progresszióig vagy halálig eltelt idővel definiálták;

A betegség kontroll arányt a választ (teljes válasz vagy részleges válasz), illetve a betegség 6 hétig vagy annál hosszabb ideig tartó stabilizálódását mutató betegek arányával definiálták.

3A központi idegrendszeri progressziómentes túlélést a RECIST 1.1 verziója alapján a központi idegrendszeri BICR szerint határozták meg a teljes vizsgálati populáció halmazában (kiinduláskor a BICR által mérhető és

nem mérhető központi idegrendszeri léziók);

n = 75 a TAGRISSO esetében, n = 41 a kemoterápia esetében. Az 1-nél kisebb HR érték a TAGRISSO-nak kedvez

A vizsgálatba történő belépéskor megfigyelhető központi idegrendszeri metastasis státuszon alapuló, előre meghatározott alcsoport progressziómentes túlélésre vonatkozó vizsgálata történt az AURA3 vizsgálatban, amelyet a 2. ábra szemléltet.

2. ábra: A tejes progressziómentes túlélés a vizsgálóorvos értékelése szerint, a vizsgálatba történő belépéskor megfigyelhető központi idegrendszeri metastasis státusz alapján; Kaplan- Meier görbe (teljes vizsgálati halmaz) az AURA3 vizsgálatban

Központi idegrendszeri metasztázis: Nem

TAGRISSO (n = 186)

Medián 10,8 hónap

Kemoterápia (n = 89)

Medián 5,6 hónap

Kockázati arány = 0,40 95%-os CI (0,29; 0,55) P-érték <0,001

Az AURA3 vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a TAGRISSO-val kezelt betegeknél

a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns mértékben javult a kemoterápiát kapó betegekhez képest, a vizsgálatba történő belépéskor rögzített központi idegrendszeri metastasisok státuszától függetlenül.

Betegek által jelentett kimenetel

A betegek által jelentett tünetek és egészséggel összefüggő életminőségi (HRQL) adatok gyűjtése elektronikus úton, a EORTC QLQ-C30 kérdőív, valamint annak tüdőkarcinómára vonatkozó moduljának (EORTC QLQ-LC13) segítségével történt. Az LC13 kitöltésére kezdetben, az első 6 hétben hetente egyszer, majd a progresszió előtt és után 3 hetente került sor. A C30 kérdőívet a progresszió előtt és után 6 hetente töltötték.

A tüdőkarcinóma legfontosabb tüneteinek értékelése

A TAGRISSO javította a betegek által jelentett, tüdőkarcinóma okozta tüneteket a kemoterápiához képest az alapján, hogy statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a kiindulási értékek átlagának változásában a kemoterápiával szemben, a randomizálástól számított teljes 6 hónap során,

a 6. táblázatban látható, 5 előre meghatározott, elsődleges, betegek által jelentett tünettel (étvágyvesztés, köhögés, mellkasi fájdalom, dyspnoe és fáradtság) kapcsolatban.

6. táblázat: Ismételt méréses kevert modell (MMRM) – A legfontosabb, tüdőrák okozta tünetek –

a kiindulástól számított átlag változás a TAGRISSO-val kezelt betegeknél, a kemoterápiához képest

 

Étvágyvesztés

Köhögés

Mellkasi fájdalom

Dyspnoe

Fáradtság

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Karok

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

Kemo-

 

(279)

terápia

(279)

terápia

(279)

terápia

(279)

terápia

(279)

terápia

 

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Korr. átlag

-5,51

2,73

-12,22

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

4,71

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Becsült

-8,24

 

-5,53

 

-5,36

 

-7,09

 

-10,39

 

különbség

(-12,88; 3,60)

 

(-8,89; -2,17)

 

(-8,20; -2,53)

 

(-9,86; -4,33)

 

(-14,55; -6,23)

 

(95%-os CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

p <0,001

 

p=0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A korrigált átlag és a becsült különbség egy ismételt méréses kevert modell (MMRM) vizsgálatból származnak. A modell egy strukturálatlan kovariancia mátrixot használt, és tartalmazza a betegeket, a kezelést, a viziteket, a kezelés-vizit interakciót, a kiindulási tünetpontszámot, valamint a kiindulási tünetpontszám-vizit interakciót.

Az egészséggel összefüggő életminőség és a fizikai státusz javulásának vizsgálata

A TAGRISSO-val kezelt betegeknél jelentősen nagyobb volt az esély az EORTC-C30 kérdőív szerint az általános egészségi státusz és a fizikai státusz 10 vagy annál magasabb pontszámú, klinikailag jelentős javulásának elérésére a kemoterápiához képest, a vizsgálat időtartama alatt. Általános egészségi státusz esélyhányados: 2,11 (95%-os CI: 1,24; 3,67; p=0,007); fizikai státusz esélyhányados: 2,79 (95%-os CI: 1,50; 5,46; p=0,002).

Korábban már kezelt, T790M-pozitív NSCLC betegek – AURAex és AURA2

Két egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatot, az AURAex (II. fázisú, kiterjesztéses kohorsz, (n = 201)) és az AURA2 (n = 210) vizsgálatot végezték olyan EGFR T790M-mutáció-pozitív tüdőkarcinómás betegeknél, akiknek az állapota progrediált egy vagy több korábbi szisztémás kezelés

alatt, beleértve egy epidermalis növekedési faktor-receptor tirozin kináz inhibitort is. Minden betegnél követelmény volt, hogy EGFR T790M-mutáció-pozitív nem kissejtes tüdőkarcinómája legyen, amit

a kezelés előtt egy központi laboratóriumban COBAS EGFR-mutáció teszt elvégzésével azonosítottak. A T790M mutáció státuszát is értékelték visszamenőleg a beválogatás alatt vett plazmamintákból kivont ctDNS felhasználásával. Minden beteg TAGRISSO-t kapott, naponta egyszer 80 mg-os dózisban.

Az elsődleges hatásossági végpont mérése ebben a két vizsgálatban a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 verziója szerinti objektív válaszadási arány (objective response rate - ORR) alapján történt, amit egy,

az alkalmazott kezelési elrendezést nem ismerő, független központi értékelési (BICR) módszer segítségével értékeltek. A másodlagos hatásossági végponthoz tartozott a válaszreakció időtartama (Duration of Response - DoR) és a progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival - PFS).

A teljes vizsgálati populáció (AURAex és AURA2) kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor 63 év, a betegek 13%-a volt ≥75 éves, nő (68%), fehér bőrű (36%), ázsiai (60%). Az összes beteg kapott korábban legalább egy vonal kezelést. Harmincegy százalék (31%) (N = 129) kapott korábban 1kezelési vonalat (csak EGFR-TKI kezelés), 69% (N = 282) kapott 2 vagy több kezelési vonalat. A betegek 72%-a soha nem dohányzott, a betegek 100%-ának volt az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerinti teljesítmény státusza 0 vagy 1. A betegek ötvenkilenc százalékának (59%) volt mellkason kívüli visceralis metastasisa, amelyből 39% központi idegrendszeri metastasis (a kiindulási központi idegrendszeri léziók helye, kórtörténet és/vagy a központi idegrendszeri metastasisok kezelésére alkalmazott korábbi műtét és/vagy korábbi sugárkezelés alapján azonosítva), valamint 29%-ának máj metastasisa. A betegek negyvenhét százalékánál (47%) állt fenn metasztatikus csontbetegség. A PFS utánkövetés medián időtartama 12,6 hónap volt.

A 411, korábban már kezelt, EGFR T790 mutáció-pozitív betegnél az alkalmazott kezelési elrendezést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR) megállapított teljes objektív válaszadási arány 66% volt (95%-os CI: 61, 71). A BICR által megerősített választ mutató betegeknél a válaszreakció medián időtartama 12,5 hónap volt (95%-os CI: 11,1; NE). A BICR által megállapított objektív válaszadási arány az AURAex vizsgálatban 62% volt (95%-os CI: 55, 68), az AURA2 vizsgálatban pedig 70% (95%-os CI: 63, 77). A medián progressziómentes túlélés 11,0 hónap volt (95%-os CI: 9,6; 12,4).

Ötven százalék feletti, a BICR által megállapított objektív válaszadási arányokat figyeltek meg minden vizsgált, előre meghatározott alcsoportnál, ide értve a kezelési vonalat, az etnikumot, az életkort és a régiót.

A válasz szempontjából értékelhető populációból 85%-nál (223/262) dokumentáltak választ az első vizsgálat alkalmával (6 hét); 94%-nál (247/262) dokumentáltak választ a második vizsgálat alkalmával (12 hét).

A központi idegrendszeri metastasissal kapcsolatos hatásossági adatok a II. fázisú vizsgálatokban (AURAex és AURA2)

A központi idegrendszeri hatásosság BICR segítségével történő értékelését a RECIST 1.1 verziója szerint végezték egy 50 betegből álló alcsoporton belül (akik a 411 vizsgált beteg közül kerültek ki), akiknél a kiindulási agyi felvételen mérhető központi idegrendszeri metastasist állapítottak meg. A központi idegrendszeri objektív válaszadási arány 54% (27/50 beteg; 95%-os CI: 39,3; 68,2) volt, amelyből 12% teljes válasznak bizonyult.

A de novo EGFR T790M mutáció-pozitív, nem kissejtes tüdőkarcinómás betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a TAGRISSO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőkarcinómában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ozimertinib farmakokinetikai paramétereit egészséges alanyoknál és nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél jellemezték. Populációs farmakokinetikai analízis alapján az ozimertinib látszólagos plazma-clearance-e 14,2 l/óra, a látszólagos eloszlási térfogata 997 l, és a terminális felezési ideje megközelítőleg 48 óra. Az AUC és a Cmax a 20 mg - 240 mg-os dózistartományban a dózissal arányosan növekedett. Az ozimertinib napi egyszeri adagolása megközelítőleg 3-szoros akkumulációt eredményez, és a dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció 15 napos adagolással alakul ki. Dinamikus egyensúlyi állapotban a keringő plazmakoncentrációk a 24 órás adagolási intervallum alatt típusosan egy 1,6-szeres tartományon belül maradtak.

Felszívódás

A TAGRISSO szájon át történő alkalmazást követően az ozimertinib plazma csúcskoncentrációja

6 (3-24) órás medián (min-max) tmax-mal elérésre került, és a betegek egy részénél az első 24 órában több csúcsot is megfigyeltek. A TAGRISSO abszolút biohasznosulása 70% (90%-os CI 67, 73). Egy, 80 mg-ot kapó betegekkel végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálat alapján a táplálék nem változtatja meg klinikailag jelentős mértékben az ozimertinib biohasznosulását (az AUC 6%-kal emelkedik (90%-os CI -5, 19) és a Cmax 7%-kal csökken (90%-os CI -19, 6)). Olyan egészséges önkénteseknél, akiknél a gyomor pH-ja omeprazol 5 napig tartó adagolása miatt emelkedett volt, a 80 mg-os tabletta adásakor az ozimertinib-expozíció változatlan volt (az AUC és a Cmax sorrendben 7%-kal és 2%-kal emelkedett), és az expozíciós arányra vonatkozó 90%-os CI a 80-125%-os határon belül maradt.

Eloszlás

Az ozimertinib dinamikus egyensúlyi állapotú becsült átlagos populációs eloszlási térfogata (Vss/F) 997 l, ami a szövetekbe történő extenzív eloszlást jelez. Az instabilitás miatt a plazmafehérje kötődés nem mérhető, de az ozimertinib fizikokémiai tulajdonságai alapján a plazmafehérje kötődés valószínűleg magas. Azt is igazolták, hogy az ozimertinib kovalens módon kötődik a patkány- és

a humán plazmafehérjékhez, a humán szérum albuminhoz, a patkány- és a humán hepatocytákhoz.

Biotranszformáció

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az ozimertinib főként a CYP3A4 és a CYP3A5 útján metabolizálódik. Azonban a jelenleg elérhető adatok alapján alternatív metabolizációs utak létezését nem lehet teljesen kizárni. In vitro vizsgálatok alapján, az ozimertinib szájon át történő alkalmazását követően később 2, farmakológiailag aktív metabolitot (AZ7550 és AZ5104) azonosítottak a preklinikai vizsgálatokban részt vett fajok plazmájában és az emberi plazmában. Az AZ7550 a TAGRISSO-éhoz hasonló farmakológiai profilt mutatott, míg az AZ5104 nagyobb potenciált mutatott mind a mutáns, mind a vad típusú EGFR esetén. Mindkét metabolit lassan jelent meg a plazmában a TAGRISSO betegeknek történő adása után, sorrendben 24 (4-72) órás és 24 (6-72) órás medián (min-max) tmax-mal. A humán plazmában az összes radioaktivitás 0,8%-át az anyavegyület ozimertinib, a 0,08%-át és 0,07%-át a két metabolit teszi ki, és a radioaktivitás többsége kovalensen kötődik a plazmaproteinekhez. Az AUC alapján az ozimertinib dinamikus egyensúlyi állapotában mind az AZ5104, mind az AZ7550 geometriai átlag expozíciója megközelítőleg egyaránt 10% volt.

Az ozimertinib fő metabolikus útvonala az oxidáció és a dealkiláció volt. Az összegyűjtött humán vizelet- és székletmintákban legalább 12 összetevőt figyeltek meg, öt összetevő a dózis >1%-át teszi ki, ezek közé tartozik a változatlan ozimertinib, az AZ5104 és AZ7550, amelyek megközelítőleg

a dózis 1,9%-át, 6,6%-át és 2,7%-át teszik ki, miközben a ciszteinil melléktermék (M21) és egy ismeretlen metabolit (M25) sorrendben a dózis 1,5%-át és 1,9%-át teszik ki.

In vitro vizsgálatok alapján az ozimertinib a CYP 3A4/5 kompetitív inhibitora, de klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-t, 2A6-ot, 2B6-ot, 2C8-at, 2C9-et, 2C19-et, 2D6-ot és 2E1-et. In vitro vizsgálatok alapján az ozimertinib klinikailag releváns hepaticus koncentrációkban nem gátolja az UGT1A1-et és UGT2B7-et. Az UGT1A1 intestinalis gátlása lehetséges, de a klinikai hatása nem ismert.

Elimináció

Egyetlen 20 mg-os per os adag után a dózis 67,8%-a volt visszanyerhető a székletből (1,2% anyavegyület formájában), miközben az alkalmazott dózis 14,2%-át a vizeletben találták (0,8% anyavegyület formájában), 84 napos mintagyűjtéssel. A változatlan ozimertinib megközelítőleg az elimináció 2%-át teszi ki, 0,8%-kal a vizeletben és 1,2%-kal a székletben.

Kölcsönhatás transzport proteinekkel

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az ozimertinib nem szubsztrátja az OATP1B1-nek és

az OATP1B3-nak. In vitro az ozimertinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja az OAT1-et, OAT3-at, OATP1B1-et, OATP1B3-at, és a MATE2K-t. Ugyanakkor a MATE 1 és OCT2 szubsztrátokkal való interakciók nem zárhatók ki.

Az ozimertinib P-gp-re és BCRP-re gyakorolt hatásai

In vitro vizsgálatok alapján az ozimertinib egy P-glikoprotein- és emlőrák rezisztencia

protein- (BCRP-) szubsztrát, de nem valószínű, hogy klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat eredményeznek a hatóanyagok a klinikai dózisokban adott ozimertinibbel. In vitro adatok alapján

az ozimertinib a BCRP és P-gp inhibitora. A CYP3A4-en kívüli, a PXR által regulált enzim interakciókat nem vizsgálták. (lásd 4.5 pont).

Speciális populációk

Egy populációs farmakokinetikai analízisben (n = 1088) nem azonosítottak klinikailag jelentős összefüggéseket a várható dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció (AUCss) és a betegek életkora (tartomány: 25 - 91 év) neme (65% nő), etnikai hovatartozása (beleértve a fehér bőrű, ázsiai, japán, kínai és a nem ázsiai és nem fehér bőrű betegeket), valamint a dohányzási státusza (n = 27 jelenleg is dohányzó,

n = 329 korábban dohányzó) között. A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a testsúly egy jelentős kovariáns volt az ozimertinib AUCss 20%-nál kisebb várható változásával, a 89–43 kg-os testsúlytartományban (95% – 5% kvantilis), a 60 kg-os medián testsúlyra vonatkozó AUCss-hez képest. A 43 kg alatti és a 89 kg feletti extrém testtömegeket tekintetbe véve az AZ5104 metabolit aránya

a 11,8% - 9,6% közötti, miközben az AZ7550 aránya a 12,8% - 8,1% közötti tartományba esett.

A populációs farmakokinetikai analízis alapján a szérum albumint jelentős kovariánsként azonosították, az ozimertinib AUCss -15%+30%-os várható változásával a 29–46 g/l-es albumintartományban (95% – 5% kvantilis), a 39 g/l-es medián kiindulási albumin értékre vonatkozó AUCss-hez képest. Ezeket a testsúly- vagy kiindulási albuminérték-különbségek miatti expozíció-változásokat nem tartják klinikailag jelentősnek.

Májkárosodás

Az ozimertinib elsősorban a májon keresztül eliminálódik, és ennélfogva a beszűkült májműködésű betegeknél emelkedett lehet az expozíció. A beszűkült májműködésű vizsgálati alanyokra vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem volt összefüggés a májfunkciós markerek (ALT, AST, bilirubin) és az ozimertinib-expozíció között.

A beszűkült májműködésre utaló marker, a szérum albuminszint hatással volt az ozimertinib farmakokinetikájára. Az elvégzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az AST- vagy ALT-érték nagyobb volt, mint a normálérték felső határának a 2,5-szerese, vagy ha a malignus alapbetegség miatt nagyobb volt, mint a normálérték felső határának az 5-szöröse,

vagy ha az összbilirubin magasabb volt, mint a normálérték felső határának az 1,5-szerese. Száznégy (104), enyhén beszűkült májműködésű beteg; 8, közepes mértékben beszűkült májműködésű beteg és 972, normális májműködésű beteg farmakokinetikai analízise alapján az ozimertinib-expozíciók hasonlók voltak. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A beszűkült veseműködésű betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Négyszázhetvenegy (471), enyhén beszűkült veseműködésű beteg (kreatinin-clearance 60 ml/perc és kevesebb, mint 90 ml/perc között); 208, közepes mértékben beszűkült veseműködésű beteg (kreatinin-clearance 30 ml/perc és kevesebb, mint 60 ml/perc között); 5, súlyosan beszűkült veseműködésű (kreatinin-clearance 15 ml/perc és kevesebb, mint 30 ml/perc között) beteg, és 402, normális veseműködésű beteg (90 ml/perc vagy annál több) populációs farmakokinetikai analízise alapján az ozimertinib-expozíciók hasonlóak voltak. A súlyosan beszűkült veseműködés befolyásolhatja a hepaticusan eliminálódó gyógyszerek kiválasztódását. Az olyan betegek, akiknek a kreatinin-clearance 15 ml/perc alatt volt, nem vettek részt a klinikai vizsgálatokban.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt főbb vizsgálati eredmények közé tartoztak a cornea epitheliumát érintő atrophiás, gyulladásos és/vagy degeneratív elváltozások (amiket a szaruhártya áttetszősége és opacitása kísért a kutyáknál végzett szemészeti vizsgálatok alkalmával), valamint a tápcsatornát (beleértve a nyelvet is), a bőrt, a hím és nőstény reprodukciós tractusokat érintő atrophiás, gyulladásos és/vagy degeneratív elváltozások,

a lépben észlelt szekunder elváltozásokkal. Ezek a vizsgálati eredmények olyan plazmakoncentrációk mellett fordultak elő, amelyek a betegeknél 80 mg-os terápiás dózis mellett észleltnél alacsonyabbak voltak. Az 1 hónapos adagolás után jelenlévő eltérések az adagolás abbahagyása utáni 1 hónapon belül – egyes szaruhártya-elváltozások részleges gyógyulásának kivételével – nagyrészt reverzíbilisek voltak.

A nem-klinikai adatok azt mutatják, hogy az ozimertinib és annak metabolitjai (AZ5104) gátolják a h-ERG csatornát, és a QTc-megnyúlást előidéző hatás nem zárható ki.

Karcinogenezis és mutagenezis

Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek az ozimertinibbel Az ozimertinib nem okozott genetikai károsodást az in vitro és in vivo vizsgálatokban.

Reproduktív toxicitás

Degeneratív elváltozások voltak jelen a legalább 1 hónapos ozimertinib-expozíciónak kitett patkányok és kutyák heréiben, és csökkent fertilitás volt a hím patkányoknál a 3 hónapos ozimertinib-expozíció után. Ezeket az eltéréseket klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett észlelték. A herék 1 hónapos adagolás után észlelt patológiás eltérései patkányoknál reverzíbilisek voltak. Ugyanakkor ezeknek

a lézióknak a reverzibilitásával kapcsolatos határozott állítást kutyákra vonatkozóan nem lehet tenni.

Állatkísérletek alapján az ozimertinib-kezelés károsíthatja a nőstény fertilitást. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban az anoestrus, az ovariumokban a corpora lutea degeneratio, valamint

az uterus és a vagina epithelium borítása elvékonyodásának emelkedett előfordulási gyakoriságát észlelték a legalább 1 hónapig klinikailag releváns plazmakoncentrációknak megfelelő ozimertinib-expozíciónak kitett patkányoknál. Az ovariumok 1 hónapos adagolás után észlelt eltérései reverzíbilisek voltak. Patkányokkal végzett nőstény fertilitás vizsgálatban 20 mg/kg/nap ozimertinib alkalmazásának (körülbelül egyenértékű a javasolt napi 80 mg-os klinikai dózissal) nem volt hatása a nemi ciklusra,

vagy arra, hogy hány nőstény lett vemhes, de korai embrionális halálozást okozott. Ezek az eltérések egy hónapos gyógyszerelhagyást követően reverzibilitást mutattak.

Egy patkányokkal végzett, módosított embryofoetalis fejlődési vizsgálatban az ozimertinib embryolethalitast okozott, amikor az embryonalis implantáció előtt vemhes patkányoknak adták. Ezeket a hatásokat az anya által tolerált 20 mg/kg-os dózis mellett észlelték, ahol az expozíció a javasolt, napi 80 mg-os adag melletti humán expozícióval egyenértékű volt (a teljes AUC alapján). Az organogenesis alatti 20 mg/kg-os és nagyobb dózisokkal történt expozíció csökkent magzati testtömeget idézett elő, de nem okozott a külső vagy a visceralis foetalis morfológiára gyakorolt mellékhatásokat. Amikor az ozimertinibet vemhes nőstény patkányoknak adták a gesztáció, majd

a korai laktáció alatt, kimutatható ozimertinib- és metabolitjai expozíció volt a szoptatott kölyköknél, és emellett csökkent a kölykök túlélése és növekedése (20 mg/kg-os és nagyobb dózisok mellett).

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Mannit

Mikrokristályos cellulóz

Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz

Nátrium-sztearil-fumarát

Tabletta bevonat

Polivinil-alkohol

Titán-dioxid (E 171)

Makrogol 3350

Talkum

Sárga vas-oxid (E 172)

Vörös vas-oxid (E 172)

Fekete vas-oxid (E 172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Al/Al adagonként perforált buborékcsomagolás. 30 × 1 tablettát tartalmazó kartondoboz (3 buborékcsomagolásban).

Al/Al adagonként perforált buborékcsomagolás. 28 × 1 tablettát tartalmazó kartondoboz (4 buborékcsomagolásban).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6Különleges tárolási előírások

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Svédország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. február 02.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016.december 12.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája