Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Taltz (ixekizumab) – Alkalmazási előírás - L04

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveTaltz
ATC-kódL04
Hatóanyagixekizumab
GyártóEli Lilly Nederland B.V.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Taltz 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden előretöltött fecskendő 80 mg ixekizumabot tartalmaz milliliterenként.

Az ixekizumab egy rekombináns humanizált monoklonális antitest, melynek előállítása CHO (chinese hamster ovary, kínai hörcsög ovarium) sejtekben történik.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (injekció).

Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Taltz közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott szisztémás kezelésre szoruló felnőtteknél.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Taltz a psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos vezetése és felügyelete alatt történő alkalmazásra való.

Adagolás

Az ajánlott adag 160 mg, subcutan injekcióban (két 80 mg-os injekció) a 0. héten, majd 80 mg (egy injekció) a 2., 4., 6., 8., 10. és 12. héten, ezután 80 mg-os fenntartó adag (egy injekció) minden

4. héten.

A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16-20 hetes kezelés után nem mutatnak terápiás választ. A kezdetben részleges válaszreakciót mutató egyes betegek a kezelés 20. hét utáni folytatásakor további javulást mutathatnak.

Idősek (≥ 65 évesek)

Nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

75 éves vagy annál idősebbek esetén korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Vese- vagy májkárosodás

Nem végeztek vizsgálatokat a Taltz-cal ezekben a betegcsoportokban. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Gyermekek és serdülők

A Taltz biztonságosságát és hatásosságát 6-18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A Taltz-nak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelés esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Subcutan alkalmazás.

A Taltz-ot subcutan injekcióként kell beadni. Az injekció beadásának helye változtatható. Ha lehetséges, az injekció beadásának helyeként a psoriasisos bőrterületeket kerülni kell. Az oldatot/fecskendőt tilos felrázni.

Amennyiben az egészségügyi szakember alkalmasnak találja, a subcutan injekciós technika megfelelő elsajátítása után a betegek maguknak is beadhatják a Taltz-ot, azonban a kezelőorvosnak a betegek megfelelő követéséről gondoskodnia kell. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban található.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység.

Klinikailag jelentős aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fertőzések

A Taltz-kezeléshez a fertőzések, mint pl. felső légúti fertőzés, oralis candidiasis, conjunctivitis és gombás bőrfertőzések (lásd 4.8 pont) fokozott gyakorisága társul.

Óvatosan kell alkalmazni a Taltz-ot klinikailag jelentős krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél. Ha egy ilyen fertőzés kialakul, a beteget szorosan monitorozni kell, és ha a beteg a szokásos kezelésre nem mutat terápiás választ, vagy a fertőzés súlyossá válik, a Taltz-kezelést abba kell hagyni. A fertőzés megszűnéséig a Taltz-kezelés nem kezdhető újra.

Aktív tuberculosisban (tbc) szenvedő betegeknek nem szabad Taltz-ot adni. Látens tbc-ben szenvedő betegeknél a Taltz elkezdése előtt tuberculosis-ellenes kezelés mérlegelendő.

Túlérzékenység

Súlyos túlérzékenységi reakciókat, így például angiooedemát, urticariát és ritkán késői (az injekció beadása után 10-14 nappal jelentkező) súlyos túlérzékenységi reakciókat (beleértve a kiterjedt urticariát, a dyspnoét és a magas antitest-titereket is) jelentettek. Ha súlyos túlérzékenységi reakció alakul ki, a Taltz adagolását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Gyulladásos bélbetegségek

Crohn-betegség és colitis ulcerosa új eseteinek kialakulásáról vagy exacerbatiójáról számoltak be. Elővigyázatosság szükséges, amikor a Taltz-ot gyulladásos bélbetegségben, így például

Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknek írják fel, és a betegeket szorosan ellenőrizni kell.

Immunizáció

A Taltz élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal nem alkalmazható. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinákra adott válaszreakcióra vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok, inaktív vakcinákra adott válaszreakciókra kevés adat van (lásd 5.1 pont).

Segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 80 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Taltz biztonságosságát egyéb immunmodulánsokkal vagy fototerápiával végzett kombinált kezelésben nem értékelték.

Szabályszerű in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem ismert, hogy az IL-17-nek szerepe lenne a CYP450 enzimek szabályozásában. Egyes CYP450 enzimek képződését ugyanakkor a krónikus gyulladás alatt megemelkedett citokinszintek szuppresszálják. Így a gyulladáscsökkentő kezelések, mint pl. az IL-17A-gátló ixekizumabbal végzett kezelés, a CYP450 szintek normalizálódását eredményezhetik, amit a CYP450 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alacsonyabb expozíciója kísér. Ezért szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátok esetén, amikor a dózist egyénre szabva állítják be (pl. warfarin), a klinikailag jelentős hatást nem lehet kizárni. Az ilyen típusú gyógyszerekkel kezelt betegeknél a ixekizumab-kezelés elkezdésekor megfontolandó a terápiás monitorozás.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a kezelés után legalább 10 hétig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

Az ixekizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a Taltz alkalmazását terhesség alatt ajánlatos kerülni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ixekizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve hogy a lenyelést követően felszívódik-e szisztémásan. Az ixekizumab azonban kis mennyiségben kiválasztódik a cynomolgus majmok tejébe. A Taltz alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Az ixekizumab humán termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Taltz nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók

és a felső légúti fertőzések (leggyakrabban nasopharyngitis) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A klinikai vizsgálatokból származó gyógyszermellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszermellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, első helyen a leggyakoribb reakcióval. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszermellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Ezenkívül minden egyes gyógyszermellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megállapodás szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10),

gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).

Összesen 4204 beteget kezeltek Taltz-cal a gyógyszerfejlesztés során a plakkos psoriasis klinikai vizsgálatokban. Közülük 2190 psoriasisos beteg kapott legalább egy évig Taltz-ot, ami

3531 betegévnyi expozíciót jelentett.

Három, plakkos psoriasisban szenvedő betegeken végzett, III-as fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatot összesítettek annak érdekében, hogy a Taltz placebóhoz viszonyított biztonságosságát értékeljék a kezelés megkezdését követő legfeljebb 12 héten át. Összesen 3119 beteget értékeltek (1161 beteg kapott 80 mg-ot minden 4. héten [Q4W], 1167 beteg kapott 80 mg-ot minden 2. héten [Q2W], illetve 791 beteg kapott placebót).

1. táblázat

A klinikai vizsgálatokbóla származó mellékhatások felsorolása

 

Szervrendszeri kategóriák

 

Taltz

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Q4W

Q2W

 

 

 

 

(n = 1161)

(n = 1167)

(n = 791)

 

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

 

felső légúti fertőzésekb

(13,4)

163 (14,0)

101 (12,8)

Gyakori

 

gombás bőrfertőzés

(0,9)

17 (1,5)

1 (0,1)

Nem gyakori

 

influenza

(0,9)

8 (0,7)

 

 

rhinitis

(0,9)

9 (0,8)

 

 

oralis candidiasisc

2 (0,2)

9 (0,8)

 

 

conjunctivitis

1 (0,1)

8 (0,7)

3 (0,4)

 

 

cellulitisd

(0,9)

9 (0,8)

2 (0,3)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

neutropenia f

3 (0,3)

6 (0,5)

1 (0,1)

 

 

thrombocytopenia

2 (0,2)

2 (0,2)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

oropharyngealis fájdalom

(1,7)

16 (1,4)

4 (0,5)

Szervrendszeri kategóriák

Taltz

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

Q4W

Q2W

 

 

 

(n = 1161)

(n = 1167)

(n = 791)

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

hányinger

15 (1,3)

(2,0)

5 (0,6)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

urticaria

6 (0,5)

(0,9)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

reakció az injekció beadásának helyéne

150 (12,9)

(16,8)

26 (3,3)

a2 hetente 80 mg ixekizumabbal (Q2W), 4 hetente 80 mg ixekizumabbal (Q4W) vagy placebóval, legfeljebb 12 héten át kezelt, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett placebo-kontrollos (III-as fázisú) klinikai vizsgálatok.

bFelső légúti fertőzés, beleértve a nasopharyngitist és a felső légúti fertőzést.

cOralis candidiasisként definiálva a preferált kifejezés szerinti oralis candidiasis vagy oralis gombás fertőzés események.

dCellulitis, beleértve a Staphylococcus okozta cellulitist és a külső hallójárat cellulitusét, illetve az erysipelast is.

eAz injekció beadásnak helyén kialakuló reakciók gyakrabban fordultak elő < 60 kg testtömegű alanyoknál, mint a ≥ 60 kg testtömegűek csoportjánál (25% vs. 14% Q2W és Q4W kezelésű csoportokban együttesen).

fA jelentett nemkívánatos események alapján

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók

Az injekció beadásának helyén leggyakrabban megfigyelt reakciók az erythema és a fájdalom voltak. Ezek a reakciók túlnyomórészt enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és nem vezettek a Taltz-kezelés abbahagyásához.

Fertőzések

A plakkos psoriasisban végzett, III-as fázisú klinikai vizsgálatok placebo-kontrollos periódusában fertőzésekről számoltak be a Taltz-cal legfeljebb 12 héten át kezelt betegek 27,2%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 22,9%-ával.

A fertőzések többsége nem súlyos volt, és intenzitása enyhe vagy közepes súlyosságú volt, melyek többsége nem tette szükségessé a kezelés abbahagyását. Súlyos fertőzések a Taltz-cal kezelt betegek közül 13-nál (0,6%) és a placebóval kezeltek közül 3 betegnél (0,4%) fordultak elő (lásd 4.4 pont). A teljes kezelési időszak alatt fertőzéseket a Taltz-cal kezelt betegek 52,8%-ánál jelentettek

(46,9/100 betegév). Súlyos fertőzéseket a Taltz-cal kezelt betegek 1,6%-ánál jelentettek (1,5/100 betegév).

A neutropenia és thrombocytopenia laboratóriumi értékelése

A Taltz-kezelésben részesülő betegek 9%-ánál alakult ki neutropenia. A legtöbb esetben a neutrophilszám a vérben ≥1000 sejt/mm3 volt. A neutropenia ilyen szintjei lehetnek tartósak, ingadozhatnak, vagy lehetnek átmenetiek. A Taltz-cal kezelt betegek 0,1%-ánál alakult ki

1000 sejt/mm3 alatti neutrophilszám. A neutropenia általában nem tette szükségessé a Taltz-kezelés abbahagyását.

A Taltz-cal kezelt betegek 3%-ánál tolódott el a normál kiindulási thrombocytaszám

150 000-75 000 sejt/mm3 alá. A thrombocytopenia lehet tartós, ingadozhat, vagy lehet átmeneti.

Immunogenitás

Az ajánlott adagolási renddel végzett Taltz-kezelésben részesülő betegek körülbelül 9-17%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, amelyek többségénél az antitest-titer alacsony volt, és a

kezelés 60. hetéig nem járt csökkent klinikai válasszal. A Taltz-cal kezelt betegek körülbelül 1%-ánál azonban igazoltak alacsony gyógyszerkoncentrációval és csökkent klinikai válaszreakcióval járó neutralizáló antitesteket. Az immunogenitás és a kezelés következtében kialakuló nemkívánatos események közötti kapcsolatot nem igazolták egyértelműen.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 180 mg subcutan alkalmazott dózisokat adtak, amelyek nem jártak dóziskorlátozó toxicitással. A klinikai vizsgálatok során legfeljebb 240 mg egyszeri, subcutan beadott dózisban történt túladagolásokról számoltak be bármilyen súlyos mellékhatás előfordulása nélkül. Túladagolás esetén a betegeknél a mellékhatások okozta bármely panasz és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése javasolt.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC13

Hatásmechanizmus

Az ixekizumab egy IgG4 monoklonális antitest, amely nagy affinitással (< 3 pM) és specificitással kötődik az interleukin-17A-hoz (mind az IL-17A-hoz, mind az IL-17A/F-hez). Az emelkedett IL-17A-koncentráció a keratinocyták proliferációjának és aktivációjának elősegítése révén szerepet játszik a psoriasis pathogenesisében. Az ixekizumab az IL-17A neutralizációja révén gátolja ezeket a folyamatokat. Az ixekizumab nem kötődik az IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E vagy az IL-17F ligandokhoz.

In vitro kötődési vizsgálatok igazolták, hogy az ixekizumab nem kötődik a humán Fcγ I-, Iia- és IIIa-receptorokhoz vagy a komplement rendszer C1q komponenséhez.

Farmakodinámiás hatások

Az ixekizumab megváltoztatja az IL-17A által kiváltott vagy szabályozott biológiai válaszreakciókat. Egy I-es fázisú vizsgálatban végzett psoriasisos bőrbiopszia-vizsgálatok a vizsgálat megkezdésétől a 43. napig az epidermis vastagsága csökkenésének, a proliferáló keratinocyták, a T-sejtek és a dendritikus sejtek számának, valamint a lokális gyulladásos markerek csökkenésének dózisfüggő tendenciáját mutatták. Az ixekizumabbal végzett kezelés közvetlen következményeként csökken a plakkos psoriasis léziókban jelen levő erythema, induratio és desquamatio.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Taltz hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, III-as fázisú vizsgálatban értékelték közepesen súlyostól súlyosig terjedő plakkos psoriasisban szenvedő, fototerápiára vagy szisztémás kezelésre szoruló felnőtt betegek részvételével (UNCOVER-1, UNCOVER-2 és UNCOVER-3). A Taltz hatásosságát és biztonságosságát az etanercepttel szemben is vizsgálták (UNCOVER-2 és UNCOVER-3). A Taltz-kezelésre randomizált betegek közül azokat, akik a 12. héten elérték az sPGA (0,1) választ, újra randomizálták további 48 hetes placebo- vagy Taltz-kezelésre (UNCOVER-1 és UNCOVER-2). Azok a Taltz-ra, placebóra vagy etanerceptre

randomizált betegek, akiknél nem alakult ki az sPGA (0,1) válasz, legfeljebb 48 hétig tartó Taltz-kezelésben részesültek.

Ezekbe a placebo-kontrollos vizsgálatokba bevont 3866 beteg 64%-a részesült előzőleg más szisztémás kezelésben (biológiai, hagyományos szisztémás vagy pszoralén és ultraibolya A [PUVA]);

43,5% kapott előzőleg fototerápiát, 49,3% hagyományos szisztémás kezelést, 26,4% pedig biológiai terápiát a psoriasis kezelésére. Az összes beteg közül 14,9% kapott legalább egy TNF-alfa elleni szert, 8,7% pedig IL-12/IL-23 elleni szert. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 23,4%-ának a kórtörténetben szerepelt arthritis psoriatica.

Mindhárom vizsgálat során az összetett elsődleges végpont a PASI 75 választ elérő, illetve a

0 („tiszta”) vagy 1 („minimális”) sPGA választ elérő betegek aránya volt a 12. héten a placebóval összehasonlítva. A PASI pontszám medián kiindulási értéke valamennyi kezelési csoportban 17,4 és 18,3 között volt; a kiindulási sPGA érték a betegek 48,3% - 51,2%-ánál volt súlyos vagy nagyon súlyos; a kiindulási viszketés átlagértéke a numerikus értékelő skálán (Itch Numeric Rating Scale, itch NRS) 6,3-7,1 között volt.

Klinikai válasz a 12. héten

Az UNCOVER-1 vizsgálatba 1296 beteget vontak be. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták 12 hétig tartó vagy placebo- vagy Taltz-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]).

2. táblázat

Hatásossági eredmények az UNCOVER-1 vizsgálatban a 12. héten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A betegek száma (%)

 

A válaszarány eltérése a placebóhoz

Végpontok

 

 

 

 

képest (95% CI)

 

Placebo

Taltz

Taltz

Taltz

Taltz

 

 

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

 

(n = 431)

 

 

(n = 432)

(n = 433)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

„0” (tiszta) vagy

 

 

330 (76,4)a

354 (81,8)a

 

 

„1” (minimális)

14 (3,2)

73,1 (68,8; 77,5)

78,5 (74,5; 82,5)

sPGA érték

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

„0” (tiszta)

149 (34,5)a

160 (37,0)a

34,5 (30,0; 39,0)

37,0 (32,4; 41,5)

sPGA érték

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

17 (3,9)

357 (82,6)a

386 (89,1)a

78,7 (74,7; 82,7)

85,2 (81,7; 88,7)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6)a

307 (70,9)a

64,1 (59,6; 68,7)

70,4 (66,1; 74,8)

 

 

 

 

 

 

PASI 100

145 (33,6)a

153 (35,3)a

33,6 (29,1; 38,0)

35,3 (30,8; 39,8)

 

 

 

 

 

 

 

viszketés NRS

 

 

305 (80,5)a

336 (85,9)a

 

 

érték

58 (15,5)

65,0 (59,5; 70,4)

70,4 (65,4; 75,5)

csökkenése ≥ 4b

 

 

 

 

 

 

Rövidítések: n = a betegek száma a kezelni szándékozott populációban (intent-to-treat population) Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták

ap < 0,001 placebóval összehasonlítva

bviszketés NRS érték ≥ 4 a kiinduláskor: placebo n = 374, Taltz 80 mg Q4W n = 379, Taltz 80 mg Q2W n = 391

Az UNCOVER-2 vizsgálatba 1224 beteget vontak be. A betegeket 1:2:2:2 arányban randomizálták 12 hétig tartó vagy placebo-, vagy Taltz-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg

2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]), vagy heti kétszer 50 mg etanerceptre.

3. táblázat

Hatásossági eredmények az UNCOVER-2 vizsgálatban a 12. héten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A betegek száma (%)

 

A válaszarány eltérése a

 

 

 

 

placebóhoz képest (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Végpontok

 

 

Taltz

Taltz

Etanercept

Taltz

Taltz

Placebo

50 mg

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(n = 168)

hetente kétszer

 

(n = 347)

(n = 351)

 

 

 

 

 

(n = 358)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

„0” (tiszta)

 

 

 

 

 

70,5 (65,3;

80,8 (76,3;

vagy „1”

(2,4)

253 (72,9)a

292 (83,2)a

129 (36,0)

(minimális)

 

 

 

 

 

75,7)

85,4)

sPGA érték

 

 

 

 

 

 

 

„0” (tiszta)

(0,6)

112 (32,3)a,b

147 (41,9)a,b

21 (5,9)c

31,7 (26,6;

41,3 (36,0;

sPGA érték

 

 

 

 

 

36,7)

46,6)

PASI 75

(2,4)

269 (77,5)a,b

315 (89,7)a,b

149 (41,6)a

75,1 (70,2;

87,4 (83,4;

80,1)

91,3)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

(0,6)

207 (59,7)a,b

248 (70,7)a,b

67 (18,7)a

59,1 (53,8;

70,1 (65,2;

 

 

 

 

 

 

64,4)

75,0)

PASI 100

(0,6)

107 (30,8)a,b

142 (40,5)a,b

19 (5,3)c

30,2 (25,2;

39,9 (34,6;

 

 

 

 

 

 

35,2)

45,1)

viszketés

 

 

 

 

 

 

 

NRS érték

(14,1)

225 (76,8)a,b

258 (85,1)a,b

177 (57,8)a

62,7 (55,1;

71,1 (64,0;

csökkenés

≥ 4b

 

 

 

 

 

70,3)

78,2)

Rövidítések: n = a betegek száma a kezelni szándékozott populációban (intent-to-treat population) Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták

ap < 0,001 placebóval összehasonlítva

bp < 0,001 etanercepttel összehasonlítva

cp < 0,01 placebóval összehasonlítva

dviszketés NRS érték ≥ 4 a kiinduláskor: placebo n = 135, Taltz 80 mg Q4W n = 293, Taltz 80 mg Q2W n = 303, etanercept n = 306

Az UNCOVER-3 vizsgálatba 1346 beteget vontak be. A betegeket 1:2:2:2 arányban randomizálták 12 hétig tartó vagy placebo- vagy Taltz-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg

2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]), vagy heti kétszer 50 mg etanerceptre.

4. táblázat

Hatásossági eredmények az UNCOVER-3 vizsgálatban a 12. héten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A betegek száma (%)

 

A válaszarány eltérése a

 

 

 

placebóhoz képest (95% CI)

Végpontok

 

 

 

 

 

 

 

Taltz

Taltz

Etanercept

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

50 mg

Taltz

Taltz

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(n = 193)

hetente kétszer

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(n = 386)

(n = 385)

 

 

(n = 382)

 

 

 

 

 

 

 

 

„0” (tiszta)

 

 

 

 

68,7 (63,1;

73,8 (68,5;

vagy „1”

13 (6,7)

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

(minimális)

 

 

 

 

74,2)

79,1)

sPGA érték

 

 

 

 

 

 

„0” (tiszta)

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

36,0 (31,2;

40,3 (35,4;

sPGA érték

 

 

 

 

40,8)

45,2)

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

76,9 (71,8;

80,0 (75,1;

 

 

 

 

 

82,1)

85,0)

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

62,2 (56,8;

64,9 (59,7;

 

 

 

 

 

67,5)

70,2)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

35 (30,2;

37,7 (32,8;

 

 

 

 

 

39,7)

42,5)

viszketés

 

 

 

 

59,0 (51,2;

61,6 (54,0;

NRS érték

33 (20,9)

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

csökkenés

 

 

 

 

66,7)

69,2)

≥ 4b

 

 

 

 

 

 

Rövidítések: n = a betegek száma a kezelni szándékozott populációban (intent-to-treat population) Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták

ap < 0,001 placebóval összehasonlítva

bp < 0,001 etanercepttel összehasonlítva

cviszketés NRS érték ≥ 4 a kiinduláskor: placebo n = 158, Taltz 80 mg Q4W n = 313, Taltz 80 mg Q2W n = 320, etanercept n = 312

A Taltz a hatásosság gyors kialakulását eredményezte, az átlagos PASI érték 50%-ot meghaladóan csökkent a második hétre (1. ábra). A PASI 75 választ elérő betegek aránya már az első héten lényegesen magasabb volt a Taltz esetében a placebóval vagy az etanercepttel összehasonlítva. A Taltz-cal kezelt betegek körülbelül 25%-a érte el a < 5 PASI pontszámot a második, és több mint 55% a negyedik hétre, majd ez az arány a 12. hétre 85%-ra nőtt (ugyanez 3%, 14%, illetve 50% volt az etanercept esetében). A Taltz-cal kezelt betegeknél az első héten szignifikáns javulást tapasztaltak a viszketés súlyosságában is.

1. ábra PASI pontszám, százalékos javulás minden kiindulás utáni vizsgálatkor (mBOCF) a kezelni szándékozott populációban a bevezető adagolási szakaszban - UNCOVER-2 és UNCOVER-3 vizsgálatok

A Taltz hatásosságát és biztonságosságát az életkortól, nemtől, rassztól, testtömegtől, a PASI pontszámmal mért kiindulási súlyosságtól, a plakkok elhelyezkedésétől, az arthritis psoriatica egyidejű meglététől, illetve a biológiai gyógyszerekkel való előzetes kezeléstől függetlenül igazolták. A Taltz hatásos volt a korábban szisztémás vagy biológiai kezelésben nem részesülő, illetve a korábban biológiai/TNF elleni kezelésben részesülő betegeknél, valamint azoknál, akiknél a

biológiai/TNF elleni kezelés sikertelen volt.

Hatásosság az etanerceptre nem reagálóknál: Az UNCOVER-2 vizsgálat során a 12. héten az etanercepttel sPGA (0,1) értéket el nem érő betegek közül (n = 200), akiket 4 hét kiürülési időszak után 4-hetente 80 mg Taltz-kezelésre (Q4W) állítottak át, 12 hét Taltz-kezelés után 73% ért el sPGA (0,1) értéket, illetve 83,5% PASI 75 választ.

Az aktív komparátorral lefolytatott két klinikai vizsgálat (UNCOVER-2 és UNCOVER-3) során a súlyos nemkívánatos események aránya 1,9% volt mind az etanercept, mind a Taltz esetében. A nemkívánatos események miatt a kezelések 1,2 %-át kellett megszakítani az etanercept, és 2,0%-át a

Taltz esetében. A fertőzések aránya 21,5% volt az etanerceptnél és 26,0% a Taltz-nál, az esetek többségében az intenzitás enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A súlyos fertőzések aránya 0,4% volt az etanerceptnél, és 0,5% a Taltz-nál.

A klinikai válasz fennmaradása a 60. héten

Az UNCOVER-1 és UNCOVER-2 vizsgálatok során az eredetileg Taltz-ra randomizált, és arra a 12. hétig reagáló (vagyis az sPGA pontszámuk 0 vagy 1 volt) betegeket újra randomizálták további 48 hétig a következő kezelési rendek valamelyikébe: placebo vagy Taltz (80 mg 4 hetente vagy 12 hetente [Q4W vagy Q12W]).

5. táblázat

A terápiás válasz fennmaradása és a hatásosság a 60. héten

 

 

(UNCOVER-1 és UNCOVER-2 vizsgálatok)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A válaszarány eltérése a

 

 

A betegek száma (%)

 

placebóhoz képest (95% CI)

 

 

 

 

 

Végpontok

 

 

 

 

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(bevezetés) /

(bevezetés) /

(bevezetés) /

(bevezetés) /

(bevezetés) /

(bevezetés) /

 

Placebo

Placebo

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

 

(fenntartás)

(fenntartás)

(fenntartás)

(fenntartás)

(fenntartás)

(fenntartás)

 

(n = 191)

(n = 211)

(n = 195)

(n = 221)

 

 

Fenntartott

 

 

 

 

62,4 (55,1;

70,7 (64,2;

„0” (tiszta)

12 (6,3)

16 (7,6)

134 (68,7)a

173 (78,3)a

69,8)

77,2)

vagy „1”

 

 

(minimális)

 

 

 

 

 

 

sPGA

 

 

 

 

 

 

Fenntartott

 

 

 

 

47,7 (40,4;

56,0 (49,1;

vagy elért „0”

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

54,9)

62,8)

(tiszta)

 

 

 

 

 

 

sPGA

 

 

 

 

 

 

Fenntartott

 

 

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5 (59,3;

74,3 (68,0;

vagy elért

15 (7,9)

19 (9,0)

73,7)

80,5)

PASI 75

 

 

 

 

 

 

Fenntartott

 

 

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0 (54,7;

71,7 (65,4;

vagy elért

9 (4,7)

10 (4,7)

69,2)

78,0)

PASI 90

 

 

 

 

 

 

Fenntartott

 

 

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2 (40,9;

54,6 (47,7;

vagy elért

3 (1,6)

6 (2,8)

55,4)

61,5)

PASI 100

 

 

 

 

 

 

Rövidítések: n = a betegek száma az értékelt populációban

Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták

a p < 0,001 placebóval összehasonlítva

A Taltz hatásos volt a terápiás válasz fenntartásában a korábban szisztémás vagy biológiai kezelésben nem részesülő, illetve a korábban biológiai/TNF elleni kezelésben részesülő betegeknél, valamint azoknál, akiknél a biológiai/TNF elleni kezelés sikertelen volt.

Az sPGA (0,1) választ adó betegek közül akiket a 12. héten a kezelés megszakítására (azaz placebóra) randomizáltak tovább, a relapszusig (sPGA ≥ 3) eltelt átlagos idő 164 nap volt az összevont UNCOVER-1 és UNCOVER-2 vizsgálatokban. Ezek közül a betegek közül 71,5% ért el ismét egy legalább a (0,1) sPGA terápiás választ a Taltz 80 mg Q4W-kezelés újraindítását követő 12 héten belül.

Lényegesen nagyobb javulást mutattak ki a placebóhoz és az etanercepthez képest a kiindulástól számított 12. héten a körömpsoriasis esetében (melyet a Körömpsoriasis Súlyossági Indexszel [Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI] mértek), a hajas fejbőr psoriasisa esetében (melyet a Hajas Fejbőr Psoriasis Súlyossági Indexszel [Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI] mértek), illetve a tenyér-talp psoriasisa esetében (melyet a Tenyér-talp Psoriasis Súlyossági Index-szel [Psoriasis Palmoplantar Severity Index, PPASI] mértek). A köröm-, hajas fejbőr-, illetve tenyér-talp psoriasis javulása a 60. héten is fennmaradt azoknál a Taltz-cal kezelt betegeknél, akik a 12. héten sPGA (0,1) választ mutattak.

Életminőség/Beteg-beszámolón alapuló betegség kimenetelek

A 12. héten, minden vizsgálatban a Taltz-kezeléshez az egészséggel kapcsolatos életminőség statisztikailag szignifikáns javulása társult, melyet a Bőrgyógyászati Életminőség Index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) kiindulási értékről mért átlagos csökkenésével mértek (Taltz 80 mg minden 2. héten -10,2 és -11,1 pont között, Taltz 80 mg minden 4. héten -9,4 és -10,7 pont között, etanercept - 7,7 és -8,0 pont között, illetve placebo -1,0 és -2,0 között változott). A Taltz-cal kezelt betegek

lényegesen nagyobb hányada ért el DLQI 0 vagy 1 pontot. A vizsgálatok során a Taltz-kezelés statisztikailag szignifikánsan javította a viszketés súlyosságát, melyet a Viszketés Numerikus Értékelő

Skálával (Itch Numeric Rating Scale, itch NRS) mértek. A Taltz-cal kezelt betegek lényegesen nagyobb hányada ért el a Viszketés Numerikus Értékelő Skálán ≥ 4 pont csökkenést a 12. héten

(84,6% a Taltz-ot minden 2. héten alkalmazva, 79,2% a Taltz-ot minden 4. héten alkalmazva és 16,5% placebo esetében) és ez az előny fennmaradt a 60. hétig azoknál a Taltz-cal kezelt betegeknél, akik sPGA (0 vagy 1) választ értek el a 12. héten. A Taltz-cal történő kezelés 60. hetéig nem volt semmilyen jele a depresszió rosszabbodásának a Depressziós tünetegyüttes önértékelő gyorsteszt

(Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report) mérőskálát alkalmazva.

Immunizációk

Egy egészséges egyének bevonásával történt vizsgálatban nem merült fel a biztonságosságra vonatkozó kétség a két inaktivált vakcinával (tetanus és pneumococcus) kapcsolatban, melyeket ixekizumab két adagját követően (160 mg, majd két héttel később egy 80 mg-os második adag) adtak be. Mindazonáltal az immunizációra vonatkozó adatok nem voltak elégségesek ahhoz a következtetéshez, hogy Taltz alkalmazását követően megfelelő immunválasz várható ezekre a vakcinákra.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a

Taltz vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően plakkos psoriasis kezelésében (lásd

4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Psoriasisos betegeknél az 5-160 mg dózistartományban adott egyszeri subcutan ixekizumab alkalmazását követően az átlagos csúcskoncentráció 4-7 napon belül jelentkezett. Az átlagos (standard eltérés, SD) maximális ixekizumab plazmakoncentráció (Cmax) a 160 mg-os kezdő adagot követően 19,9 (8,15) µg/ml volt.

Az ixekizumab a 160 mg-os kezdő adagot követően a dinamikus egyensúlyi koncentrációt a 8. hétre

érte el a 2 hetente adott 80 mg-os (Q2W) adagolási rendben. Az átlagos (SD) cmax, ss, és ctrough,ss becsült értéke 21,5 (9,16) µg/ml és 5,23 (3,19) µg/ml.

A 80 mg Q2W adagolási rendről a 12. héten a 80 mg Q4W adagolási rendre átállított betegeknél az

egyensúlyi állapot körülbelül 10 hét után állna be. Az átlagos (SD) cmax, ss, és ctrough,ss becsült értéke 14,6 (6,04) µg/ml és 1,87 (1,30) µg/ml.

A vizsgálatok során az ixekizumab átlagos biohasznosulása a subcutan beadást követően 54%-90% volt.

Eloszlás

A populációs farmakokinetikai vizsgálatok során egyensúlyi állapotban az átlagos eloszlási össztérfogat 7,11 l volt.

Biotranszformáció

Az ixekizumab egy monoklonális antitest, mely katabolikus útvonalakon kis méretű peptidekre és aminosavakra bomlik, ugyanúgy, mint az endogén immunglobulinok.

Elimináció

A populációs farmakokinetikai vizsgálatok során az átlagos szérum clearance 0,0161 l/óra volt. A clearance a dózistól független. Plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében a populációs farmakokinetikai vizsgálat alapján becsült átlagos eliminációs felezési idő 13 nap.

Linearitás/nem-linearitás

Subcutan injekcióként beadva az expozíció (AUC) arányosan növekedett az 5-160 mg dózistartományban.

Idősek

A klinikai vizsgálatok során Taltz-cal kezelt 4204 plakkos psoriasisban szenvedő beteg közül összesen 301 volt 65 éves vagy idősebb, és 36 volt 75 éves vagy idősebb. A korlátozott számú (életkor ≥ 65 év: n = 94, életkor ≥ 75 év: n = 12) idős beteggel végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok alapján az idős betegeknél a clearance hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabbak esetében.

Vese- vagy májkárosodás

A vese- vagy májkárosodásnak az ixekizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő külön klinikai farmakológiai vizsgálatot nem végeztek. Az IgG monoklonális antitestek közé tartozó intakt ixekizumab renális eliminációja várhatóan alacsony és kis jelentőségű. Mivel az IgG monoklonális antitestek főleg intracellularis katabolizmus útján eliminálódnak, a májkárosodás várhatóan hasonlóképpen nem befolyásolja az ixekizumab clearance-ét.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Cynomolgus majmokon végzett – ismételt adagolású dózistoxicitási, farmakológiai biztonságossági, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Cynomolgus majmoknak 39 héten át legfeljebb 50 mg/kg heti dózisban subcutan adott ixekizumab nem okozott szervi toxicitást vagy az immunműködésre kifejtett nemkívánatos hatásokat (pl. T-sejt-függő antitest-választ, vagy a természetes ölősejtek aktivitását). A majmoknak subcutan adott heti 50 mg/kg dózis körülbelül 19-szerese a Taltz 160 mg-os kezdő adagjának, és a javasolt adagolási rend szerint kezelt embereknél várható egyensúlyi állapotú átlagos expozíciónál legalább 61-szer nagyobb expozíciót (AUC) okoz a majmokban.

Az ixekizumab karcinogén vagy mutagén potenciálját értékelő nem klinikai vizsgálatokat nem végeztek.

13 héten át heti 50 mg/kg, subcutan adott adaggal kezelt ivarérett cynomolgus majmoknál a reproduktív szervekre, a menstruációs ciklusra vagy a spermára vonatkozó hatásokat nem figyeltek meg.

Fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatok során kimutattták, hogy az ixekizumab átjutott a placentán, és jelen volt az utód vérében, annak legfeljebb 6 hónapos koráig. A postnatalis mortalitás magasabb előfordulási arányát figyelték meg az ixekizumabbal kezelt majmok utódainál, mint az egyidejű kontroll-csoportnál. Ez elsődlegesen koraszüléssel vagy az utódnak a szülő általi elhanyagolásával állt összefüggésben, mely gyakran megfigyelhető a nem humán főemlős-vizsgálatok során, és klinikailag lényegtelennek tartják.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

nátrium-citrát vízmentes citromsav nátrium-klorid poliszorbát 80 injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A Taltz hűtés nélkül legfeljebb 30°C hőmérsékleten legfeljebb 5 napig tárolható.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml oldat I-es típusú, átlátszó üveg fecskendőben. 1, 2 vagy 3 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Használati utasítás

A fecskendő használatára vonatkozó, a betegtájékoztatóban található utasításokat gondosan be kell tartani.

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri alkalmazásra való.

A Taltz nem alkalmazható, ha részecskék jelennek meg benne, vagy ha az oldat zavaros és/vagy határozottan barna színű.

A Taltz-ot tilos alkalmazni, ha le volt fagyasztva.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Hollandia

8.FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1085/004

EU/1/15/1085/005

EU/1/15/1085/006

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. április 25.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Taltz 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden előretöltött injekciós toll 80 mg ixekizumabot tartalmaz milliliterenként.

Az ixekizumab egy rekombináns humanizált monoklonális antitest, melynek előállítása CHO (chinese hamster ovary, kínai hörcsög ovarium) sejtekben történik.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban.

Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Taltz közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott szisztémás kezelésre szoruló felnőtteknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Taltz a psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos vezetése és felügyelete alatt történő alkalmazásra való.

Adagolás

Az ajánlott adag 160 mg, subcutan injekcióban (két 80 mg-os injekció) a 0. héten, majd 80 mg (egy injekció) a 2., 4., 6., 8., 10. és 12. héten, ezután 80 mg-os fenntartó adag (egy injekció) minden

4. héten.

A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16-20 hetes kezelés után nem mutatnak terápiás választ. A kezdetben részleges válaszreakciót mutató egyes betegek a kezelés 20. hét utáni folytatásakor további javulást mutathatnak.

Idősek (≥ 65 évesek)

Nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

75 éves vagy annál idősebbek esetén korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Vese- vagy májkárosodás

Nem végeztek vizsgálatokat a Taltz-cal ezekben a betegcsoportokban. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Gyermekek és serdülők

A Taltz biztonságosságát és hatásosságát 6-18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A Taltz-nak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelés esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Subcutan alkalmazás.

A Taltz-ot subcutan injekcióként kell beadni. Az injekció beadásának helye változtatható. Ha lehetséges, az injekció beadásának helyeként a psoriasisos bőrterületeket kerülni kell. Az oldatot/fecskendőt tilos felrázni.

Amennyiben az egészségügyi szakember alkalmasnak találja, a subcutan injekciós technika megfelelő elsajátítása után a betegek maguknak is beadhatják a Taltz-ot, azonban a kezelőorvosnak a betegek megfelelő követéséről gondoskodnia kell. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban található.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység.

Klinikailag jelentős aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fertőzések

A Taltz-kezeléshez a fertőzések, mint pl. felső légúti fertőzés, oralis candidiasis, conjunctivitis és gombás bőrfertőzések (lásd 4.8 pont) fokozott gyakorisága társul.

Óvatosan kell alkalmazni a Taltz-ot klinikailag jelentős krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél. Ha egy ilyen fertőzés kialakul, a beteget szorosan monitorozni kell, és ha a beteg a szokásos kezelésre nem mutat terápiás választ, vagy a fertőzés súlyossá válik, a Taltz-kezelést abba kell hagyni. A fertőzés megszűnéséig a Taltz-kezelés nem kezdhető újra.

Aktív tuberculosisban (tbc) szenvedő betegeknek nem szabad Taltz-ot adni. Látens tbc-ben szenvedő betegeknél a Taltz elkezdése előtt tuberculosis-ellenes kezelés mérlegelendő.

Túlérzékenység

Súlyos túlérzékenységi reakciókat, így például angiooedemát, urticariát és ritkán késői (az injekció beadása után 10-14 nappal jelentkező) súlyos túlérzékenységi reakciókat (beleértve a kiterjedt urticariát, a dyspnoét és a magas antitest-titereket is) jelentettek. Ha súlyos túlérzékenységi reakció alakul ki, a Taltz adagolását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Gyulladásos bélbetegségek

Crohn-betegség és colitis ulcerosa új eseteinek kialakulásáról vagy exacerbatiójáról számoltak be. Elővigyázatosság szükséges, amikor a Taltz-ot gyulladásos bélbetegségben, így például

Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknek írják fel, és a betegeket szorosan ellenőrizni kell.

Immunizáció

A Taltz élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal nem alkalmazható. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinákra adott válaszreakcióra vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok, inaktív vakcinákra adott válaszreakciókra kevés adat van (lásd 5.1 pont).

Segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 80 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Taltz biztonságosságát egyéb immunmodulánsokkal vagy fototerápiával végzett kombinált kezelésben nem értékelték.

Szabályszerű in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem ismert, hogy az IL-17-nek szerepe lenne a CYP450 enzimek szabályozásában. Egyes CYP450 enzimek képződését ugyanakkor a krónikus gyulladás alatt megemelkedett citokinszintek szuppresszálják. Így a gyulladáscsökkentő kezelések, mint pl. az IL-17A-gátló ixekizumabbal végzett kezelés, a CYP450 szintek normalizálódását eredményezhetik, amit a CYP450 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alacsonyabb expozíciója kísér. Ezért szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátok esetén, amikor a dózist egyénre szabva állítják be (pl. warfarin), a klinikailag jelentős hatást nem lehet kizárni. Az ilyen típusú gyógyszerekkel kezelt betegeknél a ixekizumab-kezelés elkezdésekor megfontolandó a terápiás monitorozás.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a kezelés után legalább 10 hétig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

Az ixekizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont).

Elővigyázatosságból a Taltz alkalmazását terhesség alatt ajánlatos kerülni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ixekizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve hogy a lenyelést követően felszívódik-e szisztémásan. Az ixekizumab azonban kis mennyiségben kiválasztódik a cynomolgus majmok tejébe. A Taltz alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Az ixekizumab humán termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Taltz nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók

és a felső légúti fertőzések (leggyakrabban nasopharyngitis) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A klinikai vizsgálatokból származó gyógyszermellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszermellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, első helyen a leggyakoribb reakcióval.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszermellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Ezenkívül minden egyes gyógyszermellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megállapodás szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10),

gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).

Összesen 4204 beteget kezeltek Taltz-cal a gyógyszerfejlesztés során a plakkos psoriasis klinikai vizsgálatokban. Közülük 2190 psoriasisos beteg kapott legalább egy évig Taltz-ot, ami

3531 betegévnyi expozíciót jelentett.

Három, plakkos psoriasisban szenvedő betegeken végzett, III-as fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatot összesítettek annak érdekében, hogy a Taltz placebóhoz viszonyított biztonságosságát értékeljék a kezelés megkezdését követő legfeljebb 12 héten át. Összesen 3119 beteget értékeltek (1161 beteg kapott 80 mg-ot minden 4. héten [Q4W], 1167 beteg kapott 80 mg-ot minden 2. héten [Q2W], illetve 791 beteg kapott placebót).

1. táblázat

A klinikai vizsgálatokbóla származó mellékhatások felsorolása

 

Szervrendszeri kategóriák

 

Taltz

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Q4W

Q2W

 

 

 

 

(n = 1161)

(n = 1167)

(n = 791)

 

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

 

felső légúti fertőzésekb

(13,4)

163 (14,0)

101 (12,8)

Gyakori

 

gombás bőrfertőzés

(0,9)

17 (1,5)

1 (0,1)

Nem gyakori

 

influenza

(0,9)

8 (0,7)

 

 

rhinitis

(0,9)

9 (0,8)

 

 

oralis candidiasisc

2 (0,2)

9 (0,8)

 

 

conjunctivitis

1 (0,1)

8 (0,7)

3 (0,4)

 

 

cellulitisd

(0,9)

9 (0,8)

2 (0,3)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

neutropenia f

3 (0,3)

6 (0,5)

1 (0,1)

 

 

thrombocytopenia

2 (0,2)

2 (0,2)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

 

oropharyngealis fájdalom

(1,7)

16 (1,4)

4 (0,5)

Szervrendszeri kategóriák

Taltz

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

Q4W

Q2W

 

 

 

(n = 1161)

(n = 1167)

(n = 791)

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

hányinger

15 (1,3)

(2,0)

5 (0,6)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

urticaria

6 (0,5)

(0,9)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

reakció az injekció beadásának helyéne

150 (12,9)

(16,8)

26 (3,3)

a2 hetente 80 mg ixekizumabbal (Q2W), 4 hetente 80 mg ixekizumabbal (Q4W) vagy placebóval, legfeljebb 12 héten át kezelt, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett placebo-kontrollos (III-as fázisú) klinikai vizsgálatok.

bFelső légúti fertőzés, beleértve a nasopharyngitist és a felső légúti fertőzést.

cOralis candidiasisként definiálva a preferált kifejezés szerinti oralis candidiasis vagy oralis gombás fertőzés események.

dCellulitis, beleértve a Staphylococcus okozta cellulitist és a külső hallójárat cellulitusét, illetve az erysipelast is.

eAz injekció beadásnak helyén kialakuló reakciók gyakrabban fordultak elő < 60 kg testtömegű alanyoknál, mint a ≥ 60 kg testtömegűek csoportjánál (25% vs. 14% Q2W és Q4W kezelésű csoportokban együttesen).

fA jelentett nemkívánatos események alapján

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók

Az injekció beadásának helyén leggyakrabban megfigyelt reakciók az erythema és a fájdalom voltak. Ezek a reakciók túlnyomórészt enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és nem vezettek a Taltz-kezelés abbahagyásához.

Fertőzések

A plakkos psoriasisban végzett, III-as fázisú klinikai vizsgálatok placebo-kontrollos periódusában fertőzésekről számoltak be a Taltz-cal legfeljebb 12 héten át kezelt betegek 27,2%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 22,9%-ával.

A fertőzések többsége nem súlyos volt, és intenzitása enyhe vagy közepes súlyosságú volt, melyek többsége nem tette szükségessé a kezelés abbahagyását. Súlyos fertőzések a Taltz-cal kezelt betegek közül 13-nál (0,6%) és a placebóval kezeltek közül 3 betegnél (0,4%) fordultak elő (lásd 4.4 pont). A teljes kezelési időszak alatt fertőzéseket a Taltz-cal kezelt betegek 52,8%-ánál jelentettek

(46,9/100 betegév). Súlyos fertőzéseket a Taltz-cal kezelt betegek 1,6%-ánál jelentettek (1,5/100 betegév).

A neutropenia és thrombocytopenia laboratóriumi értékelése

A Taltz-kezelésben részesülő betegek 9%-ánál alakult ki neutropenia. A legtöbb esetben a neutrophilszám a vérben ≥1000 sejt/mm3 volt. A neutropenia ilyen szintjei lehetnek tartósak, ingadozhatnak, vagy lehetnek átmenetiek. A Taltz-cal kezelt betegek 0,1%-ánál alakult ki

1000 sejt/mm3 alatti neutrophilszám. A neutropenia általában nem tette szükségessé a Taltz-kezelés abbahagyását.

A Taltz-cal kezelt betegek 3%-ánál tolódott el a normál kiindulási thrombocytaszám

150 000-75 000 sejt/mm3 alá. A thrombocytopenia lehet tartós, ingadozhat, vagy lehet átmeneti.

Immunogenitás

Az ajánlott adagolási renddel végzett Taltz-kezelésben részesülő betegek körülbelül 9-17%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, amelyek többségénél az antitest-titer alacsony volt, és a

kezelés 60. hetéig nem járt csökkent klinikai válasszal. A Taltz-cal kezelt betegek körülbelül 1%-ánál azonban igazoltak alacsony gyógyszerkoncentrációval és csökkent klinikai válaszreakcióval járó neutralizáló antitesteket. Az immunogenitás és a kezelés következtében kialakuló nemkívánatos események közötti kapcsolatot nem igazolták egyértelműen.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 180 mg subcutan alkalmazott dózisokat adtak, amelyek nem jártak dóziskorlátozó toxicitással. A klinikai vizsgálatok során legfeljebb 240 mg egyszeri, subcutan beadott dózisban történt túladagolásokról számoltak be bármilyen súlyos mellékhatás előfordulása nélkül. Túladagolás esetén a betegeknél a mellékhatások okozta bármely panasz és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC13

Hatásmechanizmus

Az ixekizumab egy IgG4 monoklonális antitest, amely nagy affinitással (< 3 pM) és specificitással kötődik az interleukin-17A-hoz (mind az IL-17A-hoz, mind az IL-17A/F-hez). Az emelkedett IL-17A-koncentráció a keratinocyták proliferációjának és aktivációjának elősegítése révén szerepet játszik a psoriasis pathogenesisében. Az ixekizumab az IL-17A neutralizációja révén gátolja ezeket a folyamatokat. Az ixekizumab nem kötődik az IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E vagy az IL-17F ligandokhoz.

In vitro kötődési vizsgálatok igazolták, hogy az ixekizumab nem kötődik a humán Fcγ I-, Iia- és IIIa-receptorokhoz vagy a komplement rendszer C1q komponenséhez.

Farmakodinámiás hatások

Az ixekizumab megváltoztatja az IL-17A által kiváltott vagy szabályozott biológiai válaszreakciókat. Egy I-es fázisú vizsgálatban végzett psoriasisos bőrbiopszia-vizsgálatok a vizsgálat megkezdésétől a 43. napig az epidermis vastagsága csökkenésének, a proliferáló keratinocyták, a T-sejtek és a dendritikus sejtek számának, valamint a lokális gyulladásos markerek csökkenésének dózisfüggő tendenciáját mutatták. Az ixekizumabbal végzett kezelés közvetlen következményeként csökken a plakkos psoriasis léziókban jelen levő erythema, induratio és desquamatio.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Taltz hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, III-as fázisú vizsgálatban értékelték közepesen súlyostól súlyosig terjedő plakkos psoriasisban szenvedő, fototerápiára vagy szisztémás kezelésre szoruló felnőtt betegek részvételével (UNCOVER-1, UNCOVER-2 és UNCOVER-3). A Taltz hatásosságát és biztonságosságát az etanercepttel szemben is vizsgálták (UNCOVER-2 és UNCOVER-3). A Taltz-kezelésre randomizált betegek közül azokat, akik a 12. héten elérték az sPGA (0,1) választ, újra randomizálták további 48 hetes placebo- vagy Taltz-kezelésre (UNCOVER-1 és UNCOVER-2). Azok a Taltz-ra, placebóra vagy etanerceptre

randomizált betegek, akiknél nem alakult ki az sPGA (0,1) válasz, legfeljebb 48 hétig tartó Taltz-kezelésben részesültek.

Ezekbe a placebo-kontrollos vizsgálatokba bevont 3866 beteg 64%-a részesült előzőleg más szisztémás kezelésben (biológiai, hagyományos szisztémás vagy pszoralén és ultraibolya A [PUVA]);

43,5% kapott előzőleg fototerápiát, 49,3% hagyományos szisztémás kezelést, 26,4% pedig biológiai terápiát a psoriasis kezelésére. Az összes beteg közül 14,9% kapott legalább egy TNF-alfa elleni szert, 8,7% pedig IL-12/IL-23 elleni szert. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 23,4%-ának a kórtörténetben szerepelt arthritis psoriatica.

Mindhárom vizsgálat során az összetett elsődleges végpont a PASI 75 választ elérő, illetve a

0 („tiszta”) vagy 1 („minimális”) sPGA választ elérő betegek aránya volt a 12. héten a placebóval összehasonlítva. A PASI pontszám medián kiindulási értéke valamennyi kezelési csoportban 17,4 és 18,3 között volt; a kiindulási sPGA érték a betegek 48,3% - 51,2%-ánál volt súlyos vagy nagyon súlyos; a kiindulási viszketés átlagértéke a numerikus értékelő skálán (Itch Numeric Rating Scale, itch NRS) 6,3-7,1 között volt.

Klinikai válasz a 12. héten

Az UNCOVER-1 vizsgálatba 1296 beteget vontak be. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták 12 hétig tartó vagy placebo- vagy Taltz-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]).

2. táblázat

Hatásossági eredmények az UNCOVER-1 vizsgálatban a 12. héten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A betegek száma (%)

 

A válaszarány eltérése a placebóhoz

Végpontok

 

 

 

 

képest (95% CI)

 

Placebo

Taltz

Taltz

Taltz

Taltz

 

 

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

 

(n = 431)

 

 

(n = 432)

(n = 433)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

„0” (tiszta) vagy

 

 

330 (76,4)a

354 (81,8)a

 

 

„1” (minimális)

14 (3,2)

73,1 (68,8; 77,5)

78,5 (74,5; 82,5)

sPGA érték

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

„0” (tiszta)

149 (34,5)a

160 (37,0)a

34,5 (30,0; 39,0)

37,0 (32,4; 41,5)

sPGA érték

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

17 (3,9)

357 (82,6)a

386 (89,1)a

78,7 (74,7; 82,7)

85,2 (81,7; 88,7)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6)a

307 (70,9)a

64,1 (59,6; 68,7)

70,4 (66,1; 74,8)

 

 

 

 

 

 

PASI 100

145 (33,6)a

153 (35,3)a

33,6 (29,1; 38,0)

35,3 (30,8; 39,8)

 

 

 

 

 

 

 

viszketés NRS

 

 

305 (80,5)a

336 (85,9)a

 

 

érték

58 (15,5)

65,0 (59,5; 70,4)

70,4 (65,4; 75,5)

csökkenése ≥ 4b

 

 

 

 

 

 

Rövidítések: n = a betegek száma a kezelni szándékozott populációban (intent-to-treat population) Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták

ap < 0,001 placebóval összehasonlítva

bviszketés NRS érték ≥ 4 a kiinduláskor: placebo n = 374, Taltz 80 mg Q4W n = 379, Taltz 80 mg Q2W n = 391

Az UNCOVER-2 vizsgálatba 1224 beteget vontak be. A betegeket 1:2:2:2 arányban randomizálták 12 hétig tartó vagy placebo-, vagy Taltz-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg

2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]), vagy heti kétszer 50 mg etanerceptre.

3. táblázat

Hatásossági eredmények az UNCOVER-2 vizsgálatban a 12. héten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A betegek száma (%)

 

A válaszarány eltérése a

 

 

 

 

placebóhoz képest (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Végpontok

 

 

Taltz

Taltz

Etanercept

Taltz

Taltz

Placebo

50 mg

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(n = 168)

hetente kétszer

 

(n = 347)

(n = 351)

 

 

 

 

 

(n = 358)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

„0” (tiszta)

 

 

 

 

 

70,5 (65,3;

80,8 (76,3;

vagy „1”

(2,4)

253 (72,9)a

292 (83,2)a

129 (36,0)

(minimális)

 

 

 

 

 

75,7)

85,4)

sPGA érték

 

 

 

 

 

 

 

„0” (tiszta)

(0,6)

112 (32,3)a,b

147 (41,9)a,b

21 (5,9)c

31,7 (26,6;

41,3 (36,0;

sPGA érték

 

 

 

 

 

36,7)

46,6)

PASI 75

(2,4)

269 (77,5)a,b

315 (89,7)a,b

149 (41,6)a

75,1 (70,2;

87,4 (83,4;

80,1)

91,3)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

(0,6)

207 (59,7)a,b

248 (70,7)a,b

67 (18,7)a

59,1 (53,8;

70,1 (65,2;

 

 

 

 

 

 

64,4)

75,0)

PASI 100

(0,6)

107 (30,8)a,b

142 (40,5)a,b

19 (5,3)c

30,2 (25,2;

39,9 (34,6;

 

 

 

 

 

 

35,2)

45,1)

viszketés

 

 

 

 

 

 

 

NRS érték

(14,1)

225 (76,8)a,b

258 (85,1)a,b

177 (57,8)a

62,7 (55,1;

71,1 (64,0;

csökkenés

≥ 4b

 

 

 

 

 

70,3)

78,2)

Rövidítések: n = a betegek száma a kezelni szándékozott populációban (intent-to-treat population) Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták

ap < 0,001 placebóval összehasonlítva

bp < 0,001 etanercepttel összehasonlítva

cp < 0,01 placebóval összehasonlítva

dviszketés NRS érték ≥ 4 a kiinduláskor: placebo n = 135, Taltz 80 mg Q4W n = 293, Taltz 80 mg Q2W n = 303, etanercept n = 306

Az UNCOVER-3 vizsgálatba 1346 beteget vontak be. A betegeket 1:2:2:2 arányban randomizálták 12 hétig tartó vagy placebo-, vagy Taltz-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg

2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]), vagy heti kétszer 50 mg etanerceptre.

4. táblázat

Hatásossági eredmények az UNCOVER-3 vizsgálatban a 12. héten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A betegek száma (%)

 

A válaszarány eltérése a

 

 

 

placebóhoz képest (95% CI)

Végpontok

 

 

 

 

 

 

 

Taltz

Taltz

Etanercept

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

50 mg

Taltz

Taltz

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(n = 193)

hetente kétszer

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(n = 386)

(n = 385)

 

 

(n = 382)

 

 

 

 

 

 

 

 

„0” (tiszta)

 

 

 

 

68,7 (63,1;

73,8 (68,5;

vagy „1”

13 (6,7)

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

(minimális)

 

 

 

 

74,2)

79,1)

sPGA érték

 

 

 

 

 

 

„0” (tiszta)

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

36,0 (31,2;

40,3 (35,4;

sPGA érték

 

 

 

 

40,8)

45,2)

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

76,9 (71,8;

80,0 (75,1;

 

 

 

 

 

82,1)

85,0)

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

62,2 (56,8;

64,9 (59,7;

 

 

 

 

 

67,5)

70,2)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

35 (30,2;

37,7 (32,8;

 

 

 

 

 

39,7)

42,5)

viszketés

 

 

 

 

59,0 (51,2;

61,6 (54,0;

NRS érték

33 (20,9)

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

csökkenés

 

 

 

 

66,7)

69,2)

≥ 4b

 

 

 

 

 

 

Rövidítések: n = a betegek száma a kezelni szándékozott populációban (intent-to-treat population) Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták

ap < 0,001 placebóval összehasonlítva

bp < 0,001 etanercepttel összehasonlítva

cviszketés NRS érték ≥ 4 a kiinduláskor: placebo n = 158, Taltz 80 mg Q4W n = 313, Taltz 80 mg Q2W n = 320, etanercept n = 312

A Taltz a hatásosság gyors kialakulását eredményezte, az átlagos PASI érték 50%-ot meghaladóan csökkent a második hétre (1. ábra). A PASI 75 választ elérő betegek aránya már az első héten lényegesen magasabb volt a Taltz esetében a placebóval vagy az etanercepttel összehasonlítva. A Taltz-cal kezelt betegek körülbelül 25%-a érte el a < 5 PASI pontszámot a második, és több mint 55% a negyedik hétre, majd ez az arány a 12. hétre 85%-ra nőtt (ugyanez 3%, 14%, illetve 50% volt az etanercept esetében). A Taltz-cal kezelt betegeknél az első héten szignifikáns javulást tapasztaltak a viszketés súlyosságában is.

1. ábra PASI pontszám, százalékos javulás minden kiindulás utáni vizsgálatkor (mBOCF) a kezelni szándékozott populációban a bevezető adagolási szakaszban - UNCOVER-2 és UNCOVER-3 vizsgálatok

A Taltz hatásosságát és biztonságosságát az életkortól, nemtől, rassztól, testtömegtől, a PASI pontszámmal mért kiindulási súlyosságtól, a plakkok elhelyezkedésétől, az arthritis psoriatica egyidejű meglététől, illetve a biológiai gyógyszerekkel való előzetes kezeléstől függetlenül igazolták. A Taltz hatásos volt a korábban szisztémás vagy biológiai kezelésben nem részesülő, illetve a korábban biológiai/TNF elleni kezelésben részesülő betegeknél, valamint azoknál, akiknél a

biológiai/TNF elleni kezelés sikertelen volt.

Hatásosság az etanerceptre nem reagálóknál: Az UNCOVER-2 vizsgálat során a 12. héten az etanercepttel sPGA (0,1) értéket el nem érő betegek közül (n = 200), akiket 4 hét kiürülési időszak után 4-hetente 80 mg Taltz-kezelésre (Q4W) állítottak át, 12 hét Taltz-kezelés után 73% ért el sPGA (0,1) értéket, illetve 83,5% PASI 75 választ.

Az aktív komparátorral lefolytatott két klinikai vizsgálat (UNCOVER-2 és UNCOVER-3) során a súlyos nemkívánatos események aránya 1,9% volt mind az etanercept, mind a Taltz esetében. A nemkívánatos események miatt a kezelések 1,2 %-át kellett megszakítani az etanercept, és 2,0%-át a

Taltz esetében. A fertőzések aránya 21,5% volt az etanerceptnél és 26,0% a Taltz-nál, az esetek többségében az intenzitás enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A súlyos fertőzések aránya 0,4% volt az etanerceptnél, és 0,5% a Taltz-nál.

A klinikai válasz fennmaradása a 60. héten

Az UNCOVER-1 és UNCOVER-2 vizsgálatok során az eredetileg Taltz-ra randomizált, és arra a 12. hétig reagáló (vagyis az sPGA pontszámuk 0 vagy 1 volt) betegeket újra randomizálták további 48 hétig a következő kezelési rendek valamelyikébe: placebo vagy Taltz (80 mg 4 hetente vagy 12 hetente [Q4W vagy Q12W]).

5. táblázat

A terápiás válasz fennmaradása és a hatásosság a 60. héten

 

 

(UNCOVER-1 és UNCOVER-2 vizsgálatok)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A válaszarány eltérése a

 

 

A betegek száma (%)

 

placebóhoz képest (95% CI)

 

 

 

 

 

Végpontok

 

 

 

 

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(bevezetés) /

(bevezetés) /

(bevezetés) /

(bevezetés) /

(bevezetés) /

(bevezetés) /

 

Placebo

Placebo

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

 

(fenntartás)

(fenntartás)

(fenntartás)

(fenntartás)

(fenntartás)

(fenntartás)

 

(n = 191)

(n = 211)

(n = 195)

(n = 221)

 

 

Fenntartott

 

 

 

 

62,4 (55,1;

70,7 (64,2;

„0” (tiszta)

12 (6,3)

16 (7,6)

134 (68,7)a

173 (78,3)a

69,8)

77,2)

vagy „1”

 

 

(minimális)

 

 

 

 

 

 

sPGA

 

 

 

 

 

 

Fenntartott

 

 

 

 

47,7 (40,4;

56,0 (49,1;

vagy elért „0”

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

54,9)

62,8)

(tiszta)

 

 

 

 

 

 

sPGA

 

 

 

 

 

 

Fenntartott

 

 

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5 (59,3;

74,3 (68,0;

vagy elért

15 (7,9)

19 (9,0)

73,7)

80,5)

PASI 75

 

 

 

 

 

 

Fenntartott

 

 

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0 (54,7;

71,7 (65,4;

vagy elért

9 (4,7)

10 (4,7)

69,2)

78,0)

PASI 90

 

 

 

 

 

 

Fenntartott

 

 

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2 (40,9;

54,6 (47,7;

vagy elért

3 (1,6)

6 (2,8)

55,4)

61,5)

PASI 100

 

 

 

 

 

 

Rövidítések: n = a betegek száma az értékelt populációban

Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták

a p < 0,001 placebóval összehasonlítva

A Taltz hatásos volt a terápiás válasz fenntartásában a korábban szisztémás vagy biológiai kezelésben nem részesülő, illetve a korábban biológiai/TNF elleni kezelésben részesülő betegeknél, valamint azoknál, akiknél a biológiai/TNF elleni kezelés sikertelen volt.

Az sPGA (0,1) választ adó betegek közül akiket a 12. héten a kezelés megszakítására (azaz placebóra) randomizáltak tovább, a relapszusig (sPGA ≥ 3) eltelt átlagos idő 164 nap volt az összevont UNCOVER-1 és UNCOVER-2 vizsgálatokban. Ezek közül a betegek közül 71,5% ért el ismét egy legalább a (0,1) sPGA terápiás választ a Taltz 80 mg Q4W-kezelés újraindítását követő 12 héten belül.

Lényegesen nagyobb javulást mutattak ki a placebóhoz és az etanercepthez képest a kiindulástól számított 12. héten a körömpsoriasis esetében (melyet a Körömpsoriasis Súlyossági Indexszel [Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI] mértek), a hajas fejbőr psoriasisa esetében (melyet a Hajas Fejbőr Psoriasis Súlyossági Indexszel [Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI] mértek), illetve a tenyér-talp psoriasisa esetében (melyet a Tenyér-talp Psoriasis Súlyossági Index-szel [Psoriasis Palmoplantar Severity Index, PPASI] mértek). A köröm-, hajas fejbőr-, illetve tenyér-talp psoriasis javulása a 60. héten is fennmaradt azoknál a Taltz-cal kezelt betegeknél, akik a 12. héten sPGA (0,1) választ mutattak.

Életminőség/Beteg-beszámolón alapuló betegség kimenetelek

A 12. héten, minden vizsgálatban a Taltz-kezeléshez az egészséggel kapcsolatos életminőség statisztikailag szignifikáns javulása társult, melyet a Bőrgyógyászati Életminőség Index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) kiindulási értékről mért átlagos csökkenésével mértek (Taltz 80 mg minden 2. héten -10,2 és -11,1 pont között, Taltz 80 mg minden 4. héten -9,4 és -10,7 pont között, etanercept - 7,7 és -8,0 pont között, illetve placebo -1,0 és -2,0 között változott). A Taltz-cal kezelt betegek

lényegesen nagyobb hányada ért el DLQI 0 vagy 1 pontot. A vizsgálatok során a Taltz-kezelés statisztikailag szignifikánsan javította a viszketés súlyosságát, melyet a Viszketés Numerikus Értékelő

Skálával (Itch Numeric Rating Scale, itch NRS) mértek. A Taltz-cal kezelt betegek lényegesen nagyobb hányada ért el a Viszketés Numerikus Értékelő Skálán ≥ 4 pont csökkenést a 12. héten

(84,6% a Taltz-ot minden 2. héten alkalmazva, 79,2% a Taltz-ot minden 4. héten alkalmazva és 16,5% placebo esetében) és ez az előny fennmaradt a 60. hétig azoknál a Taltz-cal kezelt betegeknél, akik sPGA (0 vagy 1) választ értek el a 12. héten. A Taltz-cal történő kezelés 60. hetéig nem volt semmilyen jele a depresszió rosszabbodásának a Depressziós tünetegyüttes önértékelő gyorsteszt (Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report) mérőskálát alkalmazva.

Immunizációk

Egy egészséges egyének bevonásával történt vizsgálatban nem merült fel a biztonságosságra vonatkozó kétség a két inaktivált vakcinával (tetanus és pneumococcus) kapcsolatban, melyeket ixekizumab két adagját követően (160 mg, majd két héttel később egy 80 mg-os második adag) adtak be. Mindazonáltal az immunizációra vonatkozó adatok nem voltak elégségesek ahhoz a következtetéshez, hogy Taltz alkalmazását követően megfelelő immunválasz várható ezekre a vakcinákra.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a

Taltz vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően plakkos psoriasis kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Psoriasisos betegeknél az 5-160 mg dózistartományban adott egyszeri subcutan ixekizumab alkalmazását követően az átlagos csúcskoncentráció 4-7 napon belül jelentkezett. Az átlagos (standard eltérés, SD) maximális ixekizumab plazmakoncentráció (Cmax) a 160 mg-os kezdő adagot követően 19,9 (8,15) µg/ml volt.

Az ixekizumab a 160 mg-os kezdő adagot követően a dinamikus egyensúlyi koncentrációt a 8. hétre

érte el a 2 hetente adott 80 mg-os (Q2W) adagolási rendben. Az átlagos (SD) cmax, ss, és ctrough,ss becsült értéke 21,5 (9,16) µg/ml és 5,23 (3,19) µg/ml.

A 80 mg Q2W adagolási rendről a 12. héten a 80 mg Q4W adagolási rendre átállított betegeknél az

egyensúlyi állapot körülbelül 10 hét után állna be. Az átlagos (SD) cmax, ss, és ctrough,ss becsült értéke 14,6 (6,04) µg/ml és 1,87 (1,30) µg/ml.

A vizsgálatok során az ixekizumab átlagos biohasznosulása a subcutan beadást követően 54%-90% volt.

Eloszlás

A populációs farmakokinetikai vizsgálatok során egyensúlyi állapotban az átlagos eloszlási össztérfogat 7,11 l volt.

Biotranszformáció

Az ixekizumab egy monoklonális antitest, mely katabolikus útvonalakon kis méretű peptidekre és aminosavakra bomlik, ugyanúgy, mint az endogén immunglobulinok.

Elimináció

A populációs farmakokinetikai vizsgálatok során az átlagos szérum clearance 0,0161 l/óra volt. A clearance a dózistól független. Plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében a populációs farmakokinetikai vizsgálat alapján becsült átlagos eliminációs felezési idő 13 nap.

Linearitás/nem-linearitás

Subcutan injekcióként beadva az expozíció (AUC) arányosan növekedett az 5-160 mg dózistartományban.

Idősek

A klinikai vizsgálatok során Taltz-cal kezelt 4204 plakkos psoriasisban szenvedő beteg közül összesen 301 volt 65 éves vagy idősebb, és 36 volt 75 éves vagy idősebb. A korlátozott számú (életkor ≥ 65 év: n = 94, életkor ≥ 75 év: n = 12) idős beteggel végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok alapján az idős betegeknél a clearance hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabbak esetében.

Vese- vagy májkárosodás

A vese- vagy májkárosodásnak az ixekizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő külön klinikai farmakológiai vizsgálatot nem végeztek. Az IgG monoklonális antitestek közé tartozó intakt ixekizumab renális eliminációja várhatóan alacsony és kis jelentőségű. Mivel az IgG monoklonális antitestek főleg intracellularis katabolizmus útján eliminálódnak, a májkárosodás várhatóan hasonlóképpen nem befolyásolja az ixekizumab clearance-ét.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Cynomolgus majmokon végzett – ismételt adagolású dózistoxicitási, farmakológiai biztonságossági, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Cynomolgus majmoknak 39 héten át legfeljebb 50 mg/kg heti dózisban subcutan adott ixekizumab nem okozott szervi toxicitást vagy az immunműködésre kifejtett nemkívánatos hatásokat (pl. T-sejt-függő antitest-választ, vagy a természetes ölősejtek aktivitását). A majmoknak subcutan adott heti 50 mg/kg dózis körülbelül 19-szerese a Taltz 160 mg-os kezdő adagjának, és a javasolt adagolási rend szerint kezelt embereknél várható egyensúlyi állapotú átlagos expozíciónál legalább 61-szer nagyobb expozíciót (AUC) okoz a majmokban.

Az ixekizumab karcinogén vagy mutagén potenciálját értékelő nem klinikai vizsgálatokat nem végeztek.

13 héten át heti 50 mg/kg, subcutan adott adaggal kezelt ivarérett cynomolgus majmoknál a reproduktív szervekre, a menstruációs ciklusra vagy a spermára vonatkozó hatásokat nem figyeltek meg.

Fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatok során kimutattták, hogy az ixekizumab átjutott a placentán, és jelen volt az utód vérében, annak legfeljebb 6 hónapos koráig. A postnatalis mortalitás magasabb előfordulási arányát figyelték meg az ixekizumabbal kezelt majmok utódainál, mint az egyidejű kontroll-csoportnál. Ez elsődlegesen koraszüléssel vagy az utódnak a szülő általi elhanyagolásával állt összefüggésben, mely gyakran megfigyelhető a nem humán főemlős-vizsgálatok során, és klinikailag lényegtelennek tartják.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-citrát vízmentes citromsav nátrium-klorid poliszorbát 80 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A Taltz hűtés nélkül legfeljebb 30°C hőmérsékleten legfeljebb 5 napig tárolható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml oldat I-es típusú, átlátszó üveg fecskendőben. A fecskendő egy eldobható, egyadagos injekciós tollban van elhelyezve. 1, 2 vagy 3 előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Használati utasítás

Az injekciós toll használatára vonatkozó, a betegtájékoztatóban található utasításokat gondosan be kell tartani.

Az előretöltött injekciós toll kizárólag egyszeri alkalmazásra való.

A Taltz nem alkalmazható, ha részecskék jelennek meg benne, vagy ha az oldat zavaros és/vagy határozottan barna színű.

A Taltz-ot tilos alkalmazni, ha le volt fagyasztva.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Hollandia

8. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1085/001

EU/1/15/1085/002

EU/1/15/1085/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. április 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája