Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tamiflu (oseltamivir) – Alkalmazási előírás - J05AH02

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveTamiflu
ATC-kódJ05AH02
Hatóanyagoseltamivir
GyártóRoche Registration Ltd.

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Tamiflu 30 mg kemény kapszula

Tamiflu 45 mg kemény kapszula

Tamiflu 75 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tamiflu 30 mg kemény kapszula

30 mg oszeltamivirnek megfelelő oszeltamivir-foszfát kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

Tamiflu 45 mg kemény kapszula

45 mg oszeltamivirnek megfelelő oszeltamivir-foszfát kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

Tamiflu 75 mg kemény kapszula

75 mg oszeltamivirnek megfelelő oszeltamivir-foszfát kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Tamiflu 30 mg kemény kapszula

A kemény kapszula alsó része halvány sárga színű átlátszatlan, „ROCHE” jelzéssel, a felső része halvány sárga színű átlátszatlan, „30 mg” jelzéssel van ellátva. A jelölőfesték kék színű.

Tamiflu 45 mg kemény kapszula

A kemény kapszula alsó része szürke színű átlátszatlan, „ROCHE” jelzéssel, a felső része szürke színű átlátszatlan, „45 mg” jelzéssel van ellátva. A jelölőfesték kék színű.

Tamiflu 75 mg kemény kapszula

A kemény kapszula alsó része szürke színű átlátszatlan, „ROCHE” jelzéssel, a felső része halvány sárga színű átlátszatlan, „75 mg” jelzéssel van ellátva. A jelölőfesték kék színű.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az influenza kezelése

A Tamiflu az influenzára jellemző tüneteket mutató felnőttek és gyermekek, beleértve az időre született újszülötteket esetében javallott, ha a közösségben influenza vírus mutatható ki. A kezelés akkor hatékony, ha az első tünetek megjelenése után két napon belül elkezdik a kezelést.

Az influenza megelőzése

-Az influenza megelőzésére 1 évesek, vagy ennél idősebbek esetében, ha klinikailag diagnosztizált influenzás beteggel érintkeztek, amikor a közösségben influenza vírus mutatható ki.

-A Tamiflu influenza prevencióra történő alkalmazásakor az eseteket egyénileg kell megítélni a körülmények és a védelmet igénylő populáció figyelembevételével. Kivételes esetben (pl. ha a vakcina vírus törzsei és a cirkuláló vírus nem felelnek meg egymásnak, illetve pandemia esetén), megfontolandó a szezonális prevenció 1 évesek, vagy ennél idősebbek esetében.

-A Tamiflu 1 éves kor alatti csecsemőknél az influenza post-expozíciós prevenciójára javallt influenza pandémia kitörése esetén (lásd 5.2 pont).

A Tamiflu nem helyettesíti az influenza elleni vakcinációt.

A vírus ellenes szerek használatát az influenza kezelésére és megelőzésére a hivatalos ajánlások alapján kell eldönteni. Az oszeltamivir kezelésre vagy megelőzésre történő alkalmazásának eldöntése előtt figyelembe kell venni az aktuálisan terjedő influenza vírus ismert tulajdonságait, az influenzavírus gyógyszerrel szembeni érzékenységéről rendelkezésre álló információkat minden szezonban, és a betegség különböző földrajzi térségekre és betegpopulációkra gyakorolt hatását (lásd 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Tamiflu kemény kapszula és a Tamiflu szuszpenzió bioekvivalens gyógyszerformák, a 75 mg-os dózis beadható

-egy 75 mg-os kapszula formájában

-egy 30 mg-os kapszula és egy 45 mg-os kapszula formájában, vagy

-a szuszpenzióból egy 30 mg-os és egy 45 mg-os dózis formájában.

Olyan gyermekeknél és felnőtteknél, akik nem tudják lenyelni a kapszulát vagy alacsonyabb dózisra van szükségük, a kereskedelmi forgalomban kapható Tamiflu 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény alkalmazása javasolt.

Felnőttek és 13 éves vagy annál idősebb serdülők

Kezelés: Serdülőknek (13-17 éveseknek) és felnőtteknek az ajánlott orális dózis 75 mg oszeltamivir naponta kétszer, 5 napig.

Testtömeg

Ajánlott dózis 5 napig

>40 kg

75 mg naponta kétszer

A kezelést, amint lehet, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül el kell kezdeni.

Influenzás beteggel történt érintkezés után: Influenzás beteggel történt érintkezés után serdülőknek (13-17 éveseknek) és felnőtteknek az ajánlott dózis az influenza prevenciójára 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, 10 napig.

Testtömeg

Ajánlott dózis 10 napig

>40 kg

75 mg naponta egyszer

A kezelést amint lehet, az influenzás egyénnel történt érintkezést követő két napon belül el kell kezdeni.

Prevenció influenza járvány ideje alatt: Az ajánlott dózis az influenza prevenciójára járvány idején 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, legfeljebb 6 hétig.

Gyermekek

1 – 12 éves gyermekek

Tamiflu 30 mg-os, 45 mg-os és 75 mg-os kapszula és belsőleges szuszpenzió áll rendelkezésre csecsemőknek és 1 éves vagy annál idősebb gyermekeknek.

Kezelés: csecsemőknek és 1 éves vagy az annál idősebb gyermekek kezelésére az alábbi adagolási rend ajánlott, testtömeg szerint:

Testtömeg

Ajánlott dózis 5 napig

10 kg-15 kg

30 mg naponta kétszer

>15 kg-23 kg

45 mg naponta kétszer

>23 kg-40 kg

60 mg naponta kétszer

>40 kg

75 mg naponta kétszer

A kezelést, amint lehet, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül el kell kezdeni.

Influenzás beteggel történt érintkezés után: Influenzás beteggel történt érintkezés után megelőzésre ajánlott Tamiflu adagolás:

Testtömeg

Ajánlott dózis 10 napig

10 kg-15 kg

30 mg naponta egyszer

>15 kg-23 kg

45 mg naponta egyszer

>23 kg-40 kg

60 mg naponta egyszer

>40 kg

75 mg naponta egyszer

Prevenció a közösségben terjedő influenza járvány alatt: 12 éves kor alatti gyermekeknél influenza járvány idején nem végeztek prevenciós vizsgálatokat.

0-12 hónapos csecsemők

Kezelés

Az ajánlott dózis 0-12 hónapos csecsemőknél naponta kétszer 3 mg/kg. Farmakokinetikai és biztonságossági adatok alapján 0-12 hónapos csecsemőknek ez a dózis biztosítja azt az előanyag és aktív metabolit plazmakoncentrációt, ami a klinikai hatásosság és a biztonságossági profil tekintetében várhatóan hasonló az idősebb gyermekeknél és a felnőtteknél tapasztaltakhoz (lásd 5.2 pont). A következő adagolási útmutató javasolt 0-12 hónapos csecsemők kezelésére:

Testtömeg*

Ajánlott dózis 5 napig

3 kg

9 mg naponta kétszer

4 kg

12 mg naponta kétszer

5 kg

15 mg naponta kétszer

6 kg

18 mg naponta kétszer

7 kg

21 mg naponta kétszer

8 kg

24 mg naponta kétszer

9 kg

27 mg naponta kétszer

10 kg

30 mg naponta kétszer

*A táblázat nem tartalmaz minden lehetséges testtömeg adatot erre a populációra. Minden 1 év alatti gyermeknél a dózis meghatározásához 3 mg/kg adaggal kell számolni a beteg testtömegétől függetlenül.

A kezelést, amint lehet, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül el kell kezdeni.

Ez az adagolási ajánlás nem vonatkozik koraszülött csecsemőkre, vagyis azokra, akiknek a fogantatástól számított kora kevesebb mint 36 hét. Ezekre a betegekre vonatkozóan, akiknél a fiziológiai funkciók éretlensége miatt eltérő adagolás lehet szükséges, nem áll rendelkezésre elegendő adat.

Influenzás beteggel történt érintkezés után

Egy éves kor alatti csecsemők esetén a prevencióra javasolt dózis a kezelésre javasolt dózis fele. Ez a csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek és felnőttek olyan klinikai adatain alapul, amelyek azt mutatják, hogy a napi terápiás dózis felének megfelelő prevenciós dózis klinikailag hatásos az influenza megelőzésében. 0-12 hónapos csecsemők prevenciójára az alábbi, életkor alapján számított adagolás javasolt:

(az expozíció szimulációra vonatkozóan lásd az 5.2 pontot):

Életkor

Ajánlott dózis 10 napig

0-12 hónap

3 mg/kg naponta egyszer

Ez az adagolási ajánlás nem vonatkozik koraszülött csecsemőkre, vagyis azokra, akiknek a fogantatástól számított kora kevesebb mint 36 hét. Ezekre a betegekre vonatkozóan, akiknél a fiziológiai funkciók éretlensége miatt eltérő adagolás lehet szükséges, nem áll rendelkezésre elegendő adat.

Prevenció a közösségben terjedő influenza járvány alatt: 0-12 hónapos gyermekekre vonatkozóan influenza járvány idején nem végeztek prevenciós vizsgálatokat.

Ex tempore előállítható gyógyszerformára vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pontban.

Speciális populációk

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges sem a terápiás sem a preventív dózis módosítása. Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő gyermekeknél.

Vesekárosodás

Az influenza kezelése: Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és serdülő (13-17 éves) betegeknél dózismódosítás szükséges. Az ajánlott adagolási séma az alábbi táblázatban található.

Kreatinin clearance

Kezelésre ajánlott dózis

>60 (ml/min)

75 mg naponta kétszer

>30-60 (ml/min)

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) naponta kétszer

>10-30 (ml/min)

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) naponta egyszer

10 (ml/min)

Nem ajánlott (nem áll rendelkezésre adat)

Hemodializált betegek

30 mg, minden hemodialízis kezelést követően

Peritoneális dializisben részesült

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) egyszeri adagban

betegek*

 

*folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesült betegek vizsgálataiból származó adatok; az oszeltamivir-karboxilát clearance várhatóan magasabb az automatizált peritoneális dializis (APD) mód alkalmazásakor. Az APD kezelési mód CAPD-re váltható, amennyiben a nephrológus indokoltnak tartja.

Az influenza prevenciója: Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és serdülő (13-17 éves) beteg dózisát az alábbi adagolási séma szerint kell módosítani.

Kreatinin clearance

Prevencióra ajánlott dózis

>60 (ml/min)

75 mg naponta egyszer

>30-60 (ml/min)

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) naponta egyszer

>10-30 (ml/min)

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) minden második nap

10 (ml/min)

Nem ajánlott (nem áll rendelkezésre adat)

Hemodializált betegek

30 mg, minden második hemodialízis kezelést követően

Peritoneális dializisben részesült

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) hetente egyszer

betegek*

 

*folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesült betegek vizsgálataiból származó adatok; az oszeltamivir-karboxilát clearance várhatóan magasabb az automatizált peritoneális dializis (APD) mód alkalmazásakor. Az APD kezelési mód CAPD-re váltható, amennyiben a nephrológus indokoltnak tartja.

Vesekárosodásban szenvedő csecsemőknél és gyermeknél (12 éves vagy annál fiatalabb) nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat ahhoz, hogy bármilyen adagolási javaslatot lehessen adni.

Idősek

Nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenved.

Csökkent immunitású betegek

A szezonális profilaxis hosszabb idejű, maximum 12 hetes alkalmazását csökkent immunitású betegeken értékelték (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni a kapszulát, a megfelelő Tamiflu dózist szuszpenzió formájában kaphatják.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az oszeltamivir csak az influenza vírus által okozott betegség ellen hatásos. Nincs bizonyíték, hogy az oszeltamivir az influenza víruson kívül bármely más kórokozó által okozott betegségben hatásos lenne (lásd 5.1 pont).

A Tamiflu nem helyettesíti az influenza elleni védőoltást. A Tamiflu alkalmazása nem lehet hatással arra, hogy mérlegeljék az évente esedékes influenza elleni vakcináció szükségességét. Az influenza elleni védelem csak addig tart, amíg a Tamiflu-t adagolják. A Tamiflu-t csak akkor szabad az influenza kezelésére és prevenciójára alkalmazni, ha megbízható epidemiológiai adatok igazolják, hogy influenza vírus terjed a közösségben.

Kimutatták, hogy az aktuálisan terjedő influenza vírustörzsek oszeltamivir érzékenysége nagymértékben változó (lásd 5.1 pont). Ezért a felíró orvosnak, amikor a Tamiflu alkalmazásáról dönt, figyelembe kell vennie az aktuálisan terjedő influenza vírusok oszeltamivir érzékenységéről rendelkezésre álló legfrissebb információkat.

Súlyos társbetegség

Nincs információ az oszeltamivir biztonságosságáról és hatásosságáról olyan súlyos és bizonytalan kimenetelű, más természetű betegségben szenvedő betegek esetében, akiknél fennállhat a hospitalizáció szükségessége.

Csökkent immunitású betegek

Az oszeltamivir kezelés vagy profilaxis hatásossága csökkent immunitású betegek esetén nem egyértelműen bizonyított (lásd 5.1 pont).

Szív- / tüdőbetegség

Az oszeltamivir hatásosságát nem ismerjük krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében. Ebben a populációban nincs különbség a komplikációk előfordulási gyakoriságában a kezelt és placebo csoport között (lásd 5.1 pont).

Gyermekek

Jelenleg nem áll rendelkezésre adat, amely alapján koraszülött csecsemőkre (<36 hetes fogantatástól számított kor) vonatkozó adagolási ajánlásokat lehetne adni.

.

Súlyos vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő serdülők (13-17 éves) és felnőtt betegek esetében mind a terápiás, mind a preventív dózist módosítani kell. Vesekárosodásban szenvedő csecsemőknél és gyermeknél (1 éves vagy annál idősebb) nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat ahhoz, hogy bármilyen adagolási javaslatot lehessen adni (lásd a 4.2 és 5.2 pont).

Neuropszichiátriai események

Influenzás betegek, különösen gyermekek és serdülők Tamiflu-kezelése során neuropszichiátriai eseményeket jelentettek. Ilyen eseményeket oszeltamivirrel nem kezelt influenzás betegeknél is tapasztaltak. A betegeknél gondosan figyelni kell a viselkedés megváltozását, és a kezelés folytatásáról minden betegnél az előny-kockázat alapos értékelése alapján kell dönteni (lásd 4.8 pont).

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az oszeltamivir farmakokinetikai tulajdonságai, mint pl. a kismértékű fehérjekötődés és a CYP450 és glükuronidáz rendszertől független metabolizmus (lásd 5.2 pont) azt sugallják, hogy ezen mechanizmusok révén nem jön létre klinikailag jelentős kölcsönhatás.

Probenecid

Normális vesefunkciójú betegek esetében probeneciddel történő együttadás esetén nem kell dózist módosítani. A probeneciddel - mely hatásosan gátolja a renális tubuláris szekréció anionos útját - együttadva az oszeltamivir aktív metabolitjának vérszintje kb. kétszeresére emelkedik.

Amoxicillin

Az oszeltamivir nem lép kinetikai kölcsönhatásba az ugyanezen úton eliminálódó amoxicillinnel, tehát a vele azonos úton eliminálódó gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás nem jelentős.

Renális elimináció

Olyan klinikailag fontos gyógyszerkölcsönhatás nem valószínű, mely kiterjed a renális tubuláris szekréció iránt kompetícióra is. Ez legtöbb ilyen anyag ismert biztonsági tartományának, az aktív metabolit eliminációs jellemzőinek (glomerulus filtráció és anionos tubuláris szekréció), és ezen utak exkréciós kapacitásának köszönhető. Azonban gondosan kell eljárni, ha olyan betegeknek írják fel az oszeltamivirt, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek ugyanúgy ürülnek, mint az oszeltamivir és terápiás szélességük szűk (pl. klórpropamid, metotrexát, fenilbutazon).

További információ

Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást az oszeltamivir vagy aktív metabolitja, és az együtt adott paracetamol, acetilszalicilsav, cimetidin vagy antacidok (magnézium- és alumínium-hidroxid, és kalcium-karbonát), rimantadin vagy warfarin között (warfarinnal stabilan kezelt nem influenzás betegeknél).

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Bár terhes nők esetében az oszeltamivir alkalmazásával kontrollált klinikai vizsgálatokat nem végeztek, a terhesség alatt történő alkalmazásra vonatkozó adatokat gyűjtöttek a forgalomba hozatalt követően és obszervációs vizsgálatokból (lásd 5.1 pont „Az influenza kezelése terhes nők esetében” valamint lásd 5.2 pont; terhes nők expozícióra vonatkozó adatai). Ezek az adatok az állatkísérletekkel összhangban nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsító hatásra (lásd 5.3 pont). Terhes nők a rendelkezésre álló biztonságossági információknak, az aktuálisan terjedő influenza vírustörzs patogenitásának és a terhes nő egészségi állapotának mérlegelését követően kaphatnak Tamiflu-t.

Szoptatás

Az oszeltamivir és aktív metabolitja bekerül a szoptató patkányok tejébe. Nagyon kevés információ áll rendelkezésre oszeltamivirt szedő anyák által szoptatott csecsemőkről és az oszeltamivir anyatejbe való kiválasztásáról. A korlátozott számú adat azt mutatta, hogy az oszeltamivir és aktív metabolitja az anyatejben alacsony szinten kimutatható, amely a csecsemőknél szubterápiás dózist eredményez. A fenti információknak, illetve az aktuálisan terjedő influenza vírustörzs patogenitásának és a szoptató nő egészségi állapotának ismeretében az oszeltamivir alkalmazása mérlegelhető, ha az egyértelmű előnyöket biztosít a szoptató anyák számára.

Termékenység

A preklinikai adatok nem igazolták, hogy a Tamiflu hatással van a női vagy férfi termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tamiflu nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A Tamiflu teljes biztonságossági profilja klinikai vizsgálatokon alapul, amelyekben

6049 felnőtt/serdülő és 1473 gyermek az influenza kezelésére, illetve 3990 felnőtt/serdülő és

253 gyermek, az influenza megelőzésére kapott Tamiflut vagy placebót/kezelésben nem részesült. További 475, csökkent immunitású beteg (köztük 18 gyermek, akik közül 10 Tamiflu-t és 8 placebót) kapott Tamiflut vagy placebót az influenza megelőzésére.

Felnőttek/serdülők esetében a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a terápiás vizsgálatok során az émelygés,és hányás a prevenciós vizsgálatok során az émelygés volt. Ezen mellékhatások többsége egyetlen alkalommal fordult elő az első vagy a második kezelési napon, és 1-2 napon belül spontán megszüntek. Gyermekeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányás volt. A betegek többségénél ezen mellékhatások nem vezettek a Tamiflu-kezelés megszakításához.

Az oszeltamivir forgalomba hozatalát követően.a következő súlyos ritka mellékhatásokat jelentették: anafilaxiás és anafilaktoid reakciók, májbetegségek (fulminans hepatitis, májfunkciós zavar és sárgaság), angioneuroticus oedema, Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, gastrointestinalis vérzés és neuropszichiátriai események (lásd 4.4 pont neuropszichiátriai események).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatásokat a következő kategóriákba sorolták be: nagyon gyakori (1/10 ), gyakori (1/100-<1/10), nem gyakori (1/1000-<1/100), ritka (1/10 000-<1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). A táblázatban a mellékhatások megfelelő kategóriába történő besorolása a klinikai vizsgálatokból származó összesített analízisek alapján történik.

Az influenza kezelése és prevenciója felnőttek és serdülők esetén:

A felnőtteknél/serdülőknél a terápiás és prevenciós vizsgálatok során az ajánlott dózis mellett (kezelésre 75 mg naponta kétszer, 5 napig és prevencióra 75 mg naponta egyszer legfeljebb 6 hétig) észlelt leggyakoribb mellékhatások az 1. táblázatban találhatóak.

Azoknál a betegeknél, akik a Tamiflu-t az ajánlott dózisban kapták prevencióra (75 mg naponta egyszer legfeljebb 6 hétig) a jelentett biztonságossági profil minőségileg hasonló volt a terápiás vizsgálatoknál tapasztaltakhoz, a prevenciós vizsgálatokban alkalmazott hosszabb adagolás ellenére is.

1. táblázat Tamiflu-val végzett, az influenza kezelésére és prevenciójára vonatkozó klinikai vizsgálatok vagy a forgalomba hozatal utáni követés során észlelt mellékhatások felnőtteken és serdülőkön

Szervrendszer

 

Mellékhatások a gyakoriságuk szerint

 

 

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

 

Ritka

 

gyakori

 

 

 

 

Fertőző

 

bronchitis,

 

 

 

betegségek és

 

herpes simplex,

 

 

 

parazita

 

nasopharyngitis,

 

 

 

fertőzések

 

felső légúti

 

 

 

 

 

fertőzések,

 

 

 

 

 

sinusitis

 

 

 

Vérképzőszervi

 

 

 

 

thrombocytopenia

és

 

 

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

túlérzékenységi

 

anafilaxiás reakciók,

betegségek és

 

 

reakció

 

anafilaktoid reakciók

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

 

 

 

agitáció, szokatlan

kórképek

 

 

 

 

viselkedés,

 

 

 

 

 

szorongás, zavartság,

 

 

 

 

 

téveszmék, delirium,

 

 

 

 

 

hallucináció,

 

 

 

 

 

rémálmok,

 

 

 

 

 

önkárosítás

Idegrendszeri

fejfájás

álmatlanság

tudatszint

 

 

betegségek és

 

 

megváltozása,

 

 

tünetek

 

 

convulsio

 

 

Szembetegségek

 

 

 

 

látászavar

és szemészeti

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Szívbetegségek

 

 

szívritmuszavar

 

 

és a szívvel

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

köhögés,

 

 

 

mellkasi és

 

torokfájás,

 

 

 

mediastinalis

 

orrfolyás

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Szervrendszer

 

Mellékhatások a gyakoriságuk szerint

 

 

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

 

Ritka

 

gyakori

 

 

 

 

Emésztő-

émelygés

hányás,

 

 

gastrointestinalis

rendszeri

 

hasi fájdalom

 

 

vérzés,

betegségek és

 

(beleértve a

 

 

haemorrhagiás

tünetek

 

felhasi fájdalmat

 

 

colitis

 

 

is), dyspepsia

 

 

 

Máj- és

 

 

májenzim-

 

fulminans hepatitis,

epebetegségek,

 

 

emelkedés

 

májelégtelenség,

illetve tünetek

 

 

 

 

hepatitis

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

 

ekcéma,

 

angioneuroticus

alatti szövet

 

 

dermatitis, kiütés,

 

oedema, erythema

betegségei és

 

 

urticaria

 

multiforme,

tünetei

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

 

szindróma, toxicus

 

 

 

 

 

epidermalis

 

 

 

 

 

necrolysis

Általános

 

fájdalom,

 

 

 

tünetek és az

 

szédülés

 

 

 

alkalmazás

 

(beleértve a

 

 

 

helyén fellépő

 

vertigót is),

 

 

 

reakciók

 

fáradtság,

 

 

 

 

 

láz,

 

 

 

 

 

végtagfájdalom

 

 

 

Az influenza kezelése és prevenciója gyermekek esetében:

Összesen 1473 gyermek (köztük egyébként egészséges, 1-12 éves gyermek és 6-12 éves, asztmás gyermek) vett részt klinikai vizsgálatokban, ahol az oszeltamivirt az influenza kezelésére adták. Közülük 851 gyermeket kezeltek oszeltamivir szuszpenzióval. Összesen 158 gyermek kapta a Tamiflu ajánlott dózisát naponta egyszer egy expozíció utáni, egy háztartásban élők között végzett prevenciós vizsgálatban (n = 99) egy 6 hetes gyermekgyógyászati szezonális prevenciós vizsgálatban (n = 49) és egy 12 hetes, csökkent immunitású betegeken végzett gyermekgyógyászati szezonális prevenciós vizsgálatban (n = 10).

A 2. táblázat a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatásokat mutatja.

2. táblázat Tamiflu-val gyermekeken végzett, az influenza kezelésére és prevenciójára vonatkozó klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások (életkor/testtömeg szerinti adagolás [napi egyszer 30 mg-tól 75 mg-ig]

Szervrendszer

 

Mellékhatások a gyakoriságuk szerint

 

 

Nagyon gyakori

 

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Fertőző

 

 

otitis media

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

 

fejfájás

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Szembetegségek

 

 

conjunctivitis

 

 

és szemészeti

 

 

(beleértve a vörös

 

 

tünetek

 

 

szemeket,

 

 

 

 

 

szemváladékozást

 

 

 

 

 

és szemfájdalmat

 

 

 

 

 

is)

 

 

 

 

 

 

 

 

A fül és az

 

 

fülfájás

dobhártyarendellenesség

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

köhögés,

 

orrfolyás

 

 

mellkasi és

orrdugulás

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

hányás

 

hasi fájdalom

 

 

betegségek és

 

 

(beleértve a

 

 

tünetek

 

 

felhasi fájdalmat

 

 

 

 

 

is), dyspepsia,

 

 

 

 

 

hányinger

 

 

A bőr és a

 

 

 

dermatitis (beleértve az

 

bőralatti szövet

 

 

 

allergiás és atopiás

 

betegségei és

 

 

 

dermatitist is)

 

tünetei

 

 

 

 

 

Kiválasztott mellékhatások leírása:

 

 

 

 

Pszichiátriai kórképek és idegrendszeri betegségek és tünetek

Az influenza különböző neurológiai és magatartási tünetekkel társulhat, beleértve olyan eseményeket is, mint pl. hallucinációk, delírium és viselkedési zavarok, amelyek néhány esetben fatális kimenetelűek lehetnek. Ezek az események megjelenhetnek encephalitis vagy encephalopathia formájában, de jelentkezhetnek nyilvánvaló súlyos betegség nélkül is.

A forgalomba hozatalt követően Tamiflut kapott influenzás betegeknél convulsióról és delíriumról számoltak be (beleértve olyan tüneteket mint pl. a tudatszint megváltozása, zavartság, viselkedési zavarok, téveszmék, hallucinációk, nyugtalanság, szorongás, rémálmok), amelyek nagyon ritkán a beteg saját maga által okozott sérüléséhez vagy fatális kimentelhez vezettek. Ezeket az eseményeket elsősorban gyermek- és kamaszkorú betegek esetében jelentették, gyakran hirtelen jelentkeztek és gyorsan megszűntek. A Tamiflu szerepe ezekben az eseményekben nem ismert. Hasonló neuropszichiátriai eseményekről olyan influenzás betegek esetében is beszámoltak, akik nem szedtek Tamiflu-t.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Hepatobiliáris rendszer betegségei, beleértve a hepatitist és az emelkedett májenzimszinteket az influenza-szerű betegségben szenvedőknél. Ezek között előfordul fatális kimentelű fulmináns hepatitis/májelégtelenség is.

További speciális populációk

Gyermekek (1 éves kor alatti csecsemők)

Az oszeltamivir terápia farmakokinetikai, farmakodinámiai és biztonságossági profilját két vizsgálatban írták le, melyeket 135, influenza fertőzött 1 éves kor alatti csecsemőn végeztek. A biztonságossági profil hasonló volt az életkori csoportok között, a hányás, a hasmenés és a pelenkakiütés voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások (lásd 5.2 pont). Nem áll elegendő adat rendelkezésre olyan csecsemőkre vonatkozóan, akiknek fogantatástól számított kora kevesebb mint 36 hét.

Az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél az influenza kezelésére alkalmazott oszeltamivir prospektív és retrospektív obszervációs vizsgálataiból (ezekben összesen több mint 2400, ebbe a korcsoportba tartozó csecsemő vett részt), az epidemiológiai adatbázis-kutatásokból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó biztonságossági információk azt mutatják, hogy az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél tapasztalt biztonságossági profil hasonló az egy éves vagy az annál idősebb gyermekeknél megállapított biztonságossági profilhoz.

Idősek és krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek

Influenza kezelési vizsgálatokba bevont populáció egyébként egészséges felnőttekből/serdülőkből és fokozott kockázatnak kitett betegekből állt (olyan betegek, akiknél nagyobb az influenza szövődmények kialakulásának kockázata, pl. idősek és krónikus szívbetegségben vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek). Általánosságban, a fokozott kockázatnak kitett betegeknél észlelt mellékhatásprofil minőségileg hasonló volt az egészséges fiatal felnőttekéhez.

Csökkent immunitású betegek

Egy 12-hetes, 475 csökkent immunitású beteggel, köztük 18, 1-től 12 éves korú gyermekkel végzett profilaktikus vizsgálatban tapasztalt biztonságossági profil 238 betegnél, akik oszeltamivirt kaptak, azonos volt a Tamiflu korábbi, profilaktikus klinikai vizsgálataiban tapasztaltakkal.

Fennálló asthma bronchialéban szenvedő gyermekek

Általánosságban, a fennálló asthma bronchialéban szenvedő gyermekeknél a mellékhatásprofil minőségileg hasonló volt az egyébként egészséges gyermeknél tapasztalt mellékhatásprofilhoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

4.9Túladagolás

Tamiflu túladagolási esetekről szóló bejelentések érkeztek klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően. A túladagolásról szóló jelentések többségében nemkívánatos eseményt nem jelentettek.

A túladagolást követően jelentett nemkívánatos események fajtája és megoszlása hasonló volt azokhoz, amelyeket a Tamiflu terápiás adagjainál észleltek, és a 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások c. pontban kerültek feltüntetésre.

Specifikus antidotum nincs.

Gyermekek

Gyermekeknél gyakrabban jelentettek túladagolást, mint felnőtteknél és serdülőknél. Óvatosan kell eljárni a Tamiflu belsőleges szuszpenzió elkészítésekor és a Tamiflu készítmények gyermekeknél történő alkalmazásakor.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Systemás vírusellenes szerek, neuraminidase inhibitorok ATC kód: J05A H02

Az oszeltamivir-foszfát az aktív metabolit (oszeltamivir-karboxilát) előanyaga (prodrug). Az aktív metabolit az influenza vírus neuraminidáz-enzimeinek szelektív gátlója, mely enzimek a virion felszínén található glikoproteinek. A vírus neuraminidáz enzim szükséges mind a vírus nem-fertőzött sejtbe történő behatolásához, mind az újonnan keletkezett vírus részecskék fertőzött sejtekből történő kiszabadulásához és a fertőző vírus további terjedéséhez a szervezetben.

Az oszeltamivir-karboxilát gátolja mind az influenza A mind az influenza B neuraminidáz enzimeit in vitro. Az oszeltamivir-foszfát gátolja az influenzavírus fertőzést és replikációt in vitro. Az orálisan adott oszeltamivir gátolja az influenza A és B vírus replikációját és patogenitását in vivo, állatokon kísérletesen előidézett influenza-fertőzésben, olyan vérszint mellett, amelyet emberben naponta kétszer adott 75 mg oszeltamivirrel érnek el.

Az oszeltamivir influenza A és B elleni antivirális aktivitását igazolja az egészséges önkénteseken kísérletesen előidézett influenza elleni hatás.

Az oszeltamivirre vonatkozó neuraminidáz enzim IC50 értékek klinikailag izolált influenza A esetében 0,1 nM és 1,3 nM közé estek, influenza B esetében pedig az érték 2,6 nM volt. Az influenza B-re vonatkozóan magasabb medián IC50 értékeket (8,5 nM-ig terjedően) figyeltek meg a publikált vizsgálatokban.

Klinikai vizsgálatok

Az influenza-fertőzés kezelése

Ez a javallat a természetesen előforduló influenzás megbetegedések esetén végzett klinikai vizsgálatokon alapul, amelyeket elsősorban az influenza A vírus okozott.

Az oszeltamivir csak az influenza vírus által okozott betegségek ellen hatásos. A statisztikai analízisek ezért csak az influenzával fertőzött egyénekre vonatkoznak. Az összesített kezelt vizsgálati populációban, mely magába foglalta mind az influenza-pozitív, mind a negatív egyéneket (ITT), a primer hatékonyság az influenza-negatív egyének számával arányosan csökkent. Az összesített kezelt vizsgálati populációban az influenza-fertőzést a bevont betegek 67%-ánál (46% - 74%) igazolták. Az idős betegek 64%-a volt influenza-pozitív. A krónikus szív és/vagy respirációs betegségben szenvedők 62%-a volt influenza-pozitív. Az összes III. fázisú vizsgálatba kizárólag a helyi lakosság körében terjedő influenza idején vontak be betegeket.

Felnőttek és 13 éves vagy ennél idősebb serdülők: a betegeket akkor vonták be a vizsgálatokba, ha a tünetek megjelenését követő 36 órán belül jelentkeztek, ≥ 37,8°C lázuk volt, melyet legalább egy légzőrendszeri tünet (köhögés, nasalis tünet vagy torokfájás) és legalább egy szisztémás tünet (myalgia, hidegrázás / izzadás, gyengeség, fáradtság, vagy fejfájás) kísért. A kezelési vizsgálatba bevont, napi kétszer 75 mg oszeltamivirrel 5 napig kezelt, influenza-pozitív felnőttek és serdülők (n = 2413) összesített analízise szerint, az influenza betegség medián időtartama kb. egy nappal

csökkent a placebo csoportban észlelt 5,2 napról (95% CI 4,9-5,5 nap) 4,2 napra (95% CI 4,0-4,4 nap; p≤0,0001).

Azoknak a személyeknek az aránya, akikben specifikus alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) fejlődtek ki, és antibiotikum kezelést kaptak, a placebo csoportban észlelt 12,7%-ról (135/1063) 8,6%-ra (116/1350) csökkent az oszeltamivirrel kezelt populációban (p =0,0012).

Az influenza kezelése nagy rizikójú populáción: az influenza betegség medián időtartama idős betegek (≥65 év) és krónikus szív és/vagy légzőszervi betegségben szenvedő betegek esetében, akiket naponta kétszer 75 mg oszeltamivirrel kezeltek 5 napig, nem csökkent szignifikánsan. A láz összesített időtartama egy nappal csökkent az oszeltamivirrel kezelt csoportban. Az influenza-pozitív idősekben az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette az antibiotikumokkal kezelt specifikus alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) előfordulási gyakoriságát, a placebo csoportban észlelt 19%-ról (52/268) 12%-ra (29/250), az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p = 0,0156).

Az influenza-pozitív, krónikus szív és/vagy légúti betegségben szenvedő betegeken az antibiotikumokkal kezelt, alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) összesített előfordulási gyakorisága 17% (22/133) volt a placebo csoportban és 14% (16/118) az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p = 0,5976).

Az influenza kezelése terhes nők esetében: Az oszeltamivir alkalmazásával terhes nők esetében kontrollált klinikai vizsgálatokat nem végeztek; azonban a forgalomba hozatalt követő és retrospektív obszervációs vizsgálatokból származó bizonyítékok az aktuális adagolási rend előnyét mutatják az alacsonyabb morbiditás/ mortalitás szempontjából ebben a betegcsoportban. A farmakokinetikai elemzések eredményei az aktív metabolit alacsonyabb expozícióját mutatják, ennek ellenére terhes nőknél az influenza kezelése vagy megelőzése esetén nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.2. pont, Farmakokinetika, Speciális populációk).

Az influenza kezelése gyermekek esetében: egy vizsgálatban, melyet egyébként egészséges

(65% influenza-pozitív), 1 - 12 éves gyermekeken (átlag életkor 5,3 év) végeztek, akiknek lázuk volt (≥37,8°C), valamint vagy köhögtek vagy náthájuk volt, az influenza-pozitív betegek 67%-ának influenza A fertőzése, 33%-nak influenza B fertőzése volt. Az oszeltamivir kezelés, melyet a tünetek fellépése után 48 órán belül elkezdtek, szignifikánsan, 1,5 nappal (95% CI 0,6-2,2 nap; p <0,0001) csökkentette a gyógyulásig eltelt időt (vagyis a normális egészségi állapot és aktivitás visszatért, a láz, köhögés és nátha megszűnt) a placebóhoz hasonlítva. Az oszeltamivir csökkentette az akut otitis media előfordulását, a placebo csoportban észlelt 26,5%-ról (53/200) 16%-ra (29/183), az oszeltamivirrel kezelt gyermekek esetében (p = 0,013).

Egy második vizsgálatot is végeztek 334 asthmás gyermeken (6-12 évesek), akik közül 53,6% volt influenza-pozitív. Az oszeltamivirrel kezelt csoportban a betegség medián időtartama nem csökkent szignifikánsan. A 6. napra (a kezelés utolsó napja) a FEV1 10,8%-kal emelkedett az oszeltamivir csoportban, míg a placebo csoportban 4,7%-ra (p = 0,0148).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál halasztást engedélyez a Tamiflu vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az 1 év alatti csecsemőkre vonatkozó javallat az idősebb gyermekek hatásossági adatainak extrapolációján, az ajánlott adagolás pedig farmakokinetikai modellezés adatain alapul (lásd 5.2 pont).

Az influenza B fertőzés kezelése: az influenza-pozitív populációban összesen 15%-nak volt influenza B fertőzése, az egyes vizsgálatokban ez az arány 1 és 33% közé esett. A betegség medián időtartama az influenza B-vel fertőzött betegek esetében nem különbözött szignifikánsan az egyes vizsgálatok kezelési csoportjai között. Az influenza B-vel fertőzött 504 beteg összes vizsgálatból származó adatait összesítve értékelték. Az oszeltamivir az összes tünet megszűntéig eltelt időt 0,7 nappal (95% CI 0,1-1,6 nap; p = 0,022), a láz időtartamát (≥ 37,8°C) a köhögést és náthát egy nappal (95% CI

0,4-1,7 nap; p <0,001) csökkentette, placebóhoz hasonlítva.

Az influenza prevenciója

Az oszeltamivir preventív hatását a természetesen előforduló influenza betegségben egy, az expozíciót követően, háztartásokban végzett prevenciós vizsgálatban és két szezonális prevenciós vizsgálatban igazolták. Az összes ilyen vizsgálatban a hatásosságot elsődlegesen kifejező paraméter a laboratóriumi vizsgálattal igazolt influenza incidenciája volt. Az influenzajárványok virulenciája nem jósolható meg, és egy régión belül is valamint szezonról szezonra is változik, ezért a kezelést igénylők száma (number needed to treat, NNT) egy influenza eset megelőzése céljából változó.

Influenzással történt találkozás utáni prevenció: vizsgálatot végeztek olyan személyekkel (12,6% influenza elleni védőoltásban részesült), akik kapcsolatba kerültek influenza szerű tüneteket mutató (index eset) betegekkel. Az index esetekben a betegek tüneteinek megjelenése után két napon belül, naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivirral kezelést kezdtek, melyet hét napig folytattak. Az influenzát a 377 beteg közül 163 beteg esetében igazolták. Az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenza esetek előfordulási gyakoriságát, az influenzás betegekkel kapcsolatba került személyekben, a placebo csoportban észlelt 24/200 (12%) esetről az oszeltamivir csoportban észlelt 2/205 (1%) esetre (92% csökkenés [95% CI 6-16; p ≤0,0001]). A kezelendő betegek száma (number needed to treat - NNT) valódi influenza esetek kontakt személyein 10 (95% CI 9-12) volt és 16 (95% CI 15-19) a teljes populációban (ITT), tekintet nélkül az index eset infekció státusára.

Az oszeltamivir hatásosságát a természetesen előforduló influenzás megbetegedés megelőzésében egy, az expozíciót követően, háztartásokban végzett prevenciós vizsgálatban értékelték felnőtteken, serdülőkön és 1 - 12 éves gyermekeken, mind az index eseteken, mind a családon belüli kontaktokon. Az elsődleges hatásossági paraméter ebben a vizsgálatban a háztartásokban előforduló, laboratóriumilag igazolt és klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája volt. Az oszeltamivir prevenció 10 napig tartott. A teljes populációban a laboratóriumilag igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája csökkent; 20% (27/136) volt prevenciós kezelésben nem részesülő és 7% (10/135) volt a prevenciós kezelésben részesülő betegcsoportban (62,7%-os csökkenés [95% CI 26,0-81,2; p = 0,0042]). A háztartásokban az influenzával fertőzött index esetekben az influenza incidenciája csökkent; 26% (23/89) volt a prevencióban nem részesülő és 11% (9/84) volt a prevencióban részesülő betegcsoporton (58,5%-os csökkenés [95% CI 15,6 - 79,6; p=0,0114]).

Egy 1 – 12 éves gyermekeken végzett alcsoport analízis szerint a laboratóriumilag igazolt klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája gyermekeken szignifikánsan csökkent; 19% (21/111) volt a prevenciós kezelésben nem részesülő és 7% (7/104) volt a prevenciós kezelésben részesülő betegcsoportban (64,4%-os csökkenés [95% CI 15,8-85,0; p=0,0188]). Azoknál a gyermekeknél, akik a vizsgálat kezdetekor már nem ürítettek vírust, a laboratóriumilag igazolt influenza incidenciája a prevencióban nem részesülő csoportban észlelt 21%-ról (15/70) a prevencióban részesülőkön 4%-ra (2/47) csökkent (80,1%-os csökkenés [95% CI 22,0-94,9; p=0,0206]). Az NNT a teljes gyermek populáció esetében 9 (95% CI 7-24) volt. A teljes populáció esetében (ITT) és fertőzött index esetekkel (ITTII) kontaktusba került gyermekek esetén 8 (95% CI 6, a felső határ nem megbecsülhető) volt.

Az influenza megelőzése expozíciót követően 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél, pandémia alatt:

A prevenciót pandémia idején nem tanulmányozták kontrollált klinikai vizsgálatokban 0-12 hónapos csecsemők esetén. Az expozíció szimuláció részleteit lásd az 5.2 pontban.

Prevenció a közösségben terjedő influenza járvány alatt: nem-vakcinált, egyébként egészséges felnőtteken végzett két vizsgálatban 75 mg oszeltamivirt adtak naponta egyszer 6 hétig. E vizsgálatok összesített adatainak analízise kimutatta, hogy a kezelés szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenza előfordulását, a placebo csoportban észlelt 25/519-ről (4,8%-ról) 6/520-ra (1,2%-ra) az oszeltamivir csoportban (76% csökkenés [95% CI 1,6-5,7; p = 0,0006]) egy közösségben kitört influenza járvány alatt. Ebben a vizsgálatban az NNT 28 (95% CI 24-50) volt.

Egy idősek otthonaiban végzett vizsgálatban, ahol a vizsgálat idején a résztvevők 80%-a influenza elleni védőoltást kapott, a 6 hétig naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenzabetegség előfordulását a placebo csoportban észlelt

12/272-ről (4,4%-ról) 1/276-ra (0,4%-ra) az oszeltamivir csoportban (92% csökkenés [95% CI 1,5-6,6; p = 0,0015]). Ebben a vizsgálatban az NNT 25 (95% CI 23-62) volt.

Az influenza megelőzése csökkent immunitású betegeknél: Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatban 475, csökkent immunitású betegnél (388, parenchymás szervtranszplantált beteg [195 placebo; 193 oszeltamivir], 87 haemopoeticus őssejt-transzplantált beteg [43 placebo; 44 oszeltamivir], egyéb immunszuppresszív állapot nem fordult elő), köztük 18, 1-12 éves korú

gyermeknél is a szezonális influenza megelőzését tanulmányozták. Ebben a vizsgálatban az elsődleges végpont a laboratóriumban igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza gyakoriságának meghatározása volt, amelyet a vírus tenyésztésével és/vagy a hemagglutináció-gátló (HAI) antitestek mennyiségének 4-szeres növekedésével igazoltak. A laboratóriumban igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza gyakorisága a placebo-csoportban 2,9% (7/238), az oszeltamivir-csoportban 2,1% volt (5/237) (95% CI -2,3%– 4,1%; p = 0,772).

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a komplikációk rizikója csökken-e.

Oszeltamivir rezisztencia

Klinikai vizsgálatok: A csökkent érzékenységű vagy nyilvánvaló oszeltamivir rezisztenciával bíró influenza vírusok megjelenésének kockázatát a Roche által szponzorált klinikai vizsgálatokban tanulmányozták. A kezelés során oszeltamivir-rezisztens vírustörzsek kialakulása sokkal gyakoribb volt gyermekeknél, mint felnőtteknél. Felnőtteknél kevesebb mint 1%, míg az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél 18%-ig terjedő tartományban volt. Az oszeltamivir-rezisztens vírust hordozó gyermekek általában hosszabb ideig terjesztették a vírust, mint a fogékony vírusokat hordozó egyének. Azonban a kezelés hatására megjelenő oszeltamivir-rezisztencia nem volt hatással a terápiás válaszra, és nem okozta az influenza tüneteinek elhúzódását.

Beteg csoport

Rezisztens mutációt hordozó betegek (%)

Fenotípus*

Geno- és fenotípus*

Felnőttek és serdülők

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Gyermekek

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

(1-12 éves)

 

 

Csecsemők (<1év )

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* nem végeztek minden vizsgálatban teljes genotípus meghatározást.

A mai napig nincs azokból a klinikai vizsgálatokból származó bizonyíték a Tamiflu alkalmazásakor kialakuló gyógyszerrezisztenciára, amelyekben a Tamiflu-t az expozíció után (7 napig), az egy háztartáson belül élőknél az expozíciót követően (10 napig) vagy szezonális prevencióra csökkent immunitású egyéneknek (42 napig) adták. Egy 12 hetes profilaktikus vizsgálat során nem észleltek rezisztenciát csökkent immunitású egyéneknél.

Klinikai és surveillance adatok: Előzetesen oszeltamivir-kezelésben nem részesült betegekből izolált influenza A és B vírusokban oszeltamivir iránti csökkent érzékenységű, természetben előforduló mutációkat azonosítottak in vitro. Rezisztens vírustörzseket, oszeltamivir-kezelésben részesült, csökkent immunitású és immunkompetens betegekből is izoláltak. A kezelés során az oszeltamivir-rezisztens vírus kifejlődésének kockázata nagyobb a csökkent immunitású betegeknél és fiatal gyermekeknél.

Megállapították, hogy az oszeltamivirrel kezelt betegekből izolált oszeltamivir-rezisztens vírusok és oszeltamivir-rezisztens laboratóriumi influenza vírustörzsek N1 és N2 neuraminidáz-mutációkat tartalmaznak. A rezisztens mutációk vírus altípus specifikusnak tűnnek. 2007 óta a szezonális H1N1 törzsekben megtalálható, természetben előforduló, a H275Y rezisztenciához köthető mutációt szórványosan kimutatták. A vírus oszeltamivir iránti érzékenysége és az adott vírus előfordulásának gyakorisága szezonálisan és területileg változó. 2008-ban az Európában terjedő H1N1 influenza izolátumok >99%-ában a H275Y mutáció volt megtalálható. A 2009-es H1N1 influenza („sertés influenza”) szinte egységesen érzékeny volt oszeltamivirre, és mind a terápiás, mind a profilaktikus alkalmazás esetén csak néhány sporadikus rezisztens esetet jelentettek.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános információk

Felszívódás

Az oszeltamivir-foszfát (prodrug) orális adása után az oszeltamivir jól felszívódik az emésztőcsatornából, és nagymértékben átalakul aktív metabolittá a májban lévő észterázok hatására. Az orális dózis legalább 75%-a aktív metabolit formájában éri el a szisztémás keringést. Az előanyag vérszintje kisebb mint 5% az aktív metabolitéhoz viszonyítva. Mind az előanyag, mind az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos a dózissal, melyet az étkezéssel történő bevétel nem befolyásol.

Megoszlás

Az oszeltamivir-karboxilát átlagos megoszlási térfogata emberben, egyensúlyi állapotban 23 liter, amely térfogat az extracelluláris folyadékkal ekvivalens. Minthogy a neuraminidáz aktivitás extracelluláris, az oszeltamivir-karboxilát eljut minden olyan helyre, ahol influenza vírus található.

Az oszeltamivir-karboxilát kötődése a humán plazma proteinekhez elhanyagolható (kb. 3%).

Biotranszformáció

Az oszeltamivir nagymértékben alakul át oszeltamivir-karboxiláttá az elsősorban a májban lokalizálódó eszterázok által. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy sem az oszeltamivir, sem az aktív metabolitja nem szubsztrátja, vagy inhibitora a legfontosabb citokróm P450 izoenzimeknek. Egyik vegyület esetében sem mutattak ki a metabolizmus 2. fázisában keletkező konjugált származékot (in vivo).

Elimináció

A felszívódott oszeltamivir elsősorban (>90%) oszeltamivir-karboxiláttá alakulva eliminálódik. Tovább nem metabolizálódik, és a vizelettel választódik ki. Az oszeltamivir-karboxilát plazma csúcskoncentrációja 6-10 órás felezési idővel csökken a legtöbb emberben. Az aktív metebolit teljes mértékben a vesén keresztül ürül. A renális clearance (18,8 l/óra) meghaladja a glomeruláris filtrációs ráta értékét (7,5 l/óra), ami arra utal, hogy tubuláris szekréció is történik a glomerulus filtráción kívül. Az izotóppal jelzett dózis kevesebb mint 20%-a eliminálódik a széklettel.

Egyéb speciális populációk

Gyermekek

1 éves kor alatti csecsemők: A Tamiflu farmakokinetikáját, farmakodinámiáját és biztonságosságát két nyílt, nem-kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyekben 1 éves kor alatti influenzával fertőzött gyermekeket vizsgáltak (n = 135). Az aktív metabolit testtömeg szerint korrigált kiürülési sebessége 1-éves kor alatt a korral csökkent. A metabolit-expozíciók szintén nagyobb változatosságot mutatattak fiatalabb csecsemőkben. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a 3 mg/kg dózis 0-12 hónapos csecsemőkben olyan előanyag- és metabolit-expozíciót eredményez, amelyek hatásosak és biztonsági profiljuk hasonló a jóváhagyott dózist alkalmazó idősebb gyermekeknél és felnőtteknél tapasztaltakhoz (lásd 4.1 és 4.2 pont). A jelentett mellékhatások megegyeztek az idősebb gyermekek biztonságossági profiljában tapasztaltakkal.

1 éves kor alatti csecsemőkre vonatkozóan nincs adat influenza expozíciót követő prevenciós vizsgálatból. 12 éves kor alatti gyermekeknél a közösségben terjedő influenza járvány prevenciójára nem végeztek vizsgálatokat.

Az influenza megelőzése expozíciót követen 1 éves kor alatti csecsemők esetén, pandémia idején:

A 3 mg/ttkg-os napi egyszeri dózis adagolásának szimulációja 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél olyan expozíciót mutatott, amely ugyanabba vagy magasabb tartományba esett, mint amit napi egyszeri

75 mg adagolása esetén felnőtteknél tapasztaltak. Az expozíció nem haladja meg az 1 évesnél fiatalabb csecsemők kezelésénél (3 mg/ttkg napi kétszeri adagolása esetén) tapasztalt expozíciót és

várhatóan hasonló biztonságossági profilt eredményez (lásd 4.8 pont). Nem végeztek klinikai vizsgálatokat 1 évesnél fiatalabb csecsemők profilaxisára vonatkozóan.

Csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek: egydózisos farmakokinetikai vizsgálatokban értékelték az oszeltamivir farmakokinetikáját csecsemőkben, gyermekekben és 1 és 16 év közötti serdülőkben. A többször adott adagok farmakokinetikáját kis számú gyermeken vizsgálták, akik egy hatékonysági vizsgálatban vettek részt. A kisgyermekek mind az előanyagot mind az aktív metabolitot gyorsabban ürítették ki mint a felnőttek, ezért alacsonyabb vérszint alakult ki egy adott, mg/kg-ra számított dózist adva. Az oszeltamivir-karboxilát 2 mg/ttkg-os dózisai hoztak létre a felnőttekéhez hasonló vérszintet, akik egyetlen 75 mg-os dózist kaptak (kb. 1 mg/kg) Az oszeltamivir farmakokinetikája gyermekeken és 12 éves vagy annál idősebb serdülőkön hasonló a felnőttekéhez.

Idősek

Hasonló oszeltamivir dózisokat adva az aktív metabolit expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban 25-35%-kal magasabb volt az időseknél (65 - 78 éves korig), mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. Ugyanazt a felezési időt tapasztalták idős emberek esetében, mint fiatal felnőtteknél. Az expozíció és a tolerabilitás alapján idős emberek esetében nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenved (kreatinin-clearance 60 ml/min alatt) (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek 5 napon át, napi kétszer 100 mg oszeltamivir-foszfát adása után megfigyelhető volt, hogy az oszeltamivir-karbolixát-expozíció fordítottan arányos a csökkenő vesefunkcióval. Az adagolást lásd a 4.2 pontban.

Májkárosodás

In vitro vizsgálatok szerint az oszeltamivir-expozíció várhatóan nem nő jelentősen, és várhatóan az aktív metabolit-expozíció sem csökken jelentősen a májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Terhes nők

Az összesített populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a Tamiflu 4.2 pont Adagolás és alkalmazás részben leírt adagolási rendje az aktív metabolittal alacsonyabb expozíciót (átlagosan 30% minden trimeszterben) eredményez terhes nők esetében, mint a nem terhes nőknél. Az alacsonyabb becsült expozíció ellenére továbbra is fennmarad az influenza vírustörzseket gátló koncentráció feletti tartomány (IC 95 érték) és a terápiás szint. Ezenkívül obszervációs vizsgálatokból származó bizonyítékok az aktuális adagolási rend előnyét mutatják ebben a betegcsoportban. Következésképpen adagmódosítás nem javasolt terhes nők influenza kezelése vagy megelőzése esetén (lásd 4.6 pont, Termékenység, terhesség és szoptatás).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási – preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hagyományos, rágcsálókon végzett karcinogenitási vizsgálatokban tendencia volt megfigyelhető egyes, a vizsgálatra használt rágcsálókra jellemző tumorok gyakoriságának dózisfüggő növekedésére. Figyelembe véve ezt a dózistartományt és a várható humán dózistartományt, ezek az adatok nem befolyásolják a Tamiflu előny / kockázat arányát a jóváhagyott terápiás indikációkban.

Teratológiai vizsgálatokat végeztek patkányon ill. nyúlon maximum 1500 mg/kg/nap ill. maximum 500 mg/kg/nap adagokkal. A magzat fejlődésére gyakorolt hatást nem észleltek. Egy patkányon maximum 1500 mg/kg/nap dózisokkal végzett fertilitási vizsgálatban nem észleltek mellékhatást sem nőstényen, sem hímen. Pre- és postnatalis patkány vizsgálatokban elhúzódó szülést figyeltek meg 1500 mg/kg/nap dózisnál: a biztonsági tartomány a humán vérszint és a legmagasabb, még hatástalan patkány dózis (500 mg/kg/nap) között, 480-szoros az oszeltamivirre vonatkozóan és 44-szeres az aktív metabolitra vonatkozóan. Patkányon és nyúlon a foetus vérszintje az anyai vérszint 15-20%-a volt.

Szoptató patkányokban az oszeltamivir és az aktív metabolit kiválasztódott az anyatejbe. A rendelkezésre álló korlátozott számú adat az mutatja, hogy az oszeltamivir és az aktív metabolitja kiválasztódik a humán anyatejbe. Az állatokról szerzett eredményeket extrapolálva a becsült értékek 0,01 mg/nap ill. 0,3 mg/nap, a két vegyületre vonatkozóan.

Az oszeltamivirnek bőr érzékenységet kiváltó hatása lehet, ezt egy “maximalizáció” tesztben figyelték meg tengerimalacon. A korábban formulálás nélküli hatóanyaggal kezelt állatok kb. 50%-án alakult ki erythema, amikor azt ismételten adagolták. Reverzibilis irritációt észleltek nyulak szemén.

Amíg az oszeltamivir-foszfát só nagy mennyiségű, egyszeri orális adagja, amelynek legmagasabb vizsgált dózisa (1310 mg/kg) volt, nem okozott mellékhatásokat a felnőtt patkányoknál, addig a hasonló dózis fiatal, 7 napos patkánykölyköknél toxikus hatást, vagy akár halált is eredményezett. Ezeket a mellékhatásokat 657 mg/kg vagy annál nagyobb dózisnál tapasztalták. Ötszáz (500) mg/kg dózisnál nem észleltek mellékhatásokat, krónikus terápiák során sem (a születést követő 7. és 21. nap között 500 mg/kg/nap dózis adása mellett).

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tamiflu 30 mg kemény kapszula

Kapszula mag

Hidegenduzzadó keményítő (kukoricakeményítőből),

Talkum

Povidon

Kroszkaramellóz-nátrium

Nátrium-sztearil-fumarát

Kapszula héj

Zselatin

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

Titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték

Sellak

Titán-dioxid (E171)

FD és C kék 2 (indigokármin, E132)

Tamiflu 45 mg kemény kapszula

Kapszula mag

Hidegenduzzadó keményítő (kukoricakeményítőből),

Talkum

Povidon

Kroszkaramellóz-nátrium

Nátrium-sztearil-fumarát

Kapszula héj

Zselatin

Fekete vas-oxid (E172)

Titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték

Sellak

Titán-dioxid (E171)

FD és C kék 2 (indigokármin, E132)

Tamiflu 75 mg kemény kapszula

Kapszula mag

Hidegenduzzadó keményítő (kukoricakeményítőből),

Talkum

Povidon

Kroszkaramellóz-nátrium

Nátrium-sztearil-fumarát

Kapszula héj

Zselatin

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

Fekete vas-oxid (E172)

Titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték

Sellak

Titán-dioxid (E171)

FD és C kék 2 (indigokármin, E132)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Tamiflu 30 mg kemény kapszula 7 év

Tamiflu 45 mg kemény kapszula 7 év

Tamiflu 75 mg kemény kapszula 10 év

A gyógyszertárban elkészített szuszpenzió tárolása

Legfeljebb 25°C-on tárolva 10 napig használható fel.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A tárolási előírásokat a gyógyszertárban elkészített szuszpenzióra vonatkozóan lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Háromrétegű buborékcsomagolásban (PVC/PE/PVDC, alumínium fóliával lezárva). Kiszerelési egység: 10 kapszula

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszert, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Ex tempore előállítható gyógyszerforma

Amennyiben a Tamiflu por belsőleges szuszpenzió nem beszerezhető

Olyan gyermekeknél és felnőtteknél, akik nem tudják lenyelni a kapszulát vagy alacsonyabb dózisra van szükségük, a kereskedelmi forgalomban kapható Tamiflu 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény alkalmazása javasolt. Abban az esetben, ha a kereskedelmi forgalomban lévő Tamiflu szuszpenzió nem beszerezhető, akkor a gyógyszerész elkészítetheti a szuszpenziót (6mg/ml) a Tamiflu kapszulákból vagy a szuszpenziót elkészíthetik a betegek otthon a kapszulákból.

A gyógyszertári elkészítés javasolt az otthoni elkészítés helyett. Az otthoni elkészítésre vonatkozó részletes információ a Tamiflu kapszulák betegtájékoztatójának „Tamiflu oldat otthoni elkészítése” c. pontjában található.

A gyógyszertári készítmény bevételéhez és az otthoni elkészítéshez szükséges folyamatokhoz is megfelelő térfogatú és jelzésű fecskendőket kell biztosítani. A helyes mennyiségeket lehetőleg mindkét esetben meg kell jelölni a fecskendőkön.

Gyógyszertári elegy

A 6 mg/ml-es szuszpenzió gyógyszertárban, kapszulákból történő elkészítése

Felnőttek, serdülők és csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek, akik nem tudják lenyelni az egész kapszulát

Ez az eljárás leírja, hogyan kell elkészíteni a 6 mg/ml szuszpenziót, amely egy beteg 5 napos kezelésére vagy 10 napos prevenciójára elegendő gyógyszer.

A gyógyszerész a 30 mg, 45 mg vagy 75 mg-os Tamiflu kapszulákból tartósítószerként 0,05% w/v nátrium-benzoátot tartalmazó víz hozzáadásával készítheti el a 6 mg/ml-es szuszpenziót.

Először számolja ki a beteg számára az 5 napos kezeléshez vagy 10 napos prevencióhoz szükséges teljes mennyiséget. A szükséges teljes mennyiséget a beteg testtömege határozza meg, az alábbi táblázat szerint. Annak érdekében, hogy legfeljebb 10 adaghoz (5 napos kezelésre napi kétszeri adagolással) szükséges pontos térfogat felszívása lehetséges legyen, az elkészítéskor a táblázat oszlopa által mutatott mérési veszteséget figyelembe kell venni.

Az elkészítendő 6 mg/ml-es gyógyszertári szuszpenzió mennyisége, a beteg testtömegétől függően

Testtömeg

Az elkészítendő teljes mennyiség,

Az elkészítendő teljes mennyiség, a

(kg)

a beteg testtömege szerint

beteg testtömege szerint

 

(ml)

(ml)

 

Mérési veszteség figyelembe

Mérési veszteség figyelembe

 

vétele nélkül

vételével

10 kg-15 kg

50 ml

60 ml vagy 75 ml*

>15 kg-23 kg

75 ml

90 ml vagy 100 ml*

>23 kg-40 kg

100 ml

125 ml

>40 kg

125 ml

137,5 ml (vagy 150 ml)*

*A felhasznált kapszula hatáserősségétől függően

Második lépésként az alábbi táblázat segítségével számolja ki, hogy hány kapszula és mennyi vivőanyag (tartósítószerként 0,05% w/v nátrium-benzoátot tartalmazó víz) szükséges a 6 mg/ml koncentrációjú gyógyszertári szuszpenzió teljes térfogatának elkészítéséhez (a fenti táblázat szerint):

A 6 mg/ml-es gyógyszertári szuszpenzió teljes mennyiségének elkészítéséhez szükséges kapszulák száma és a vivőanyag mennyisége

Az elkészítendő

Tamiflu kapszulák száma

 

szuszpenzió

 

(mg oszeltamivir)

 

A szükséges vivőanyag

teljes

 

 

 

mennyisége

75 mg

45 mg

30 mg

mennyisége

60 ml

Kérjük, más

8 kapszula

12 kapszula

59,5 ml

 

hatáserősségű

(360 mg)

(360 mg)

 

 

kapszulát

 

 

 

 

használjon*

 

 

 

75 ml

6 kapszula

10 kapszula

15 kapszula

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

90 ml

Kérjük, más

12 kapszula

18 kapszula

89 ml

 

hatáserősségű

(540 mg)

(540 mg)

 

 

kapszulát

 

 

 

 

használjon*

 

 

 

100 ml

8 kapszula

Kérjük, más

20 kapszula

98,5 ml

 

(600 mg)

hatáserősségű

(600 mg)

 

 

 

kapszulát

 

 

 

 

használjon*

 

 

125 ml

10 kapszula

Kérjük, más

25 kapszula

123,5 ml

 

(750 mg)

hatáserősségű

(750 mg)

 

 

 

kapszulát

 

 

 

 

használjon*

 

 

137,5 ml

11 kapszula

Kérjük, más

Kérjük, más

136 ml

 

(825 mg)

hatáserősségű

hatáserősségű

 

 

 

kapszulát

kapszulát

 

 

 

használjon*

használjon*

 

*Ilyen hatáserősségű kapszula felhasználásával a célkoncentráció,nem érhető el; ezért kérjük, más hatáserősségű kapszulát használjon.

Harmadik lépésként az alábbi leírást követve készítse el a 6 mg/ml koncentrációjú szuszpenziót a Tamiflu kapszulákból:

1.Egy megfelelő méretű üvegedénybe tegye bele a meghatározott mennyiségű, tartósítószerként 0,05% w/v nátrium-benzoátot tartalmazó vizet.

2.Nyissa fel a meghatározott darabszámú Tamiflu kapszulát és valamennyi kapszula tartalmát öntse közvetlenül az üvegedényben lévő, tartósítószert tartalmazó vízbe.

3.Egy erre alkalmas keverő eszközzel 2 percig keverje.

(Megjegyzés: a gyógyszer hatóanyaga, az oszeltamivir-foszfát könnyen oldódik vízben. A Tamiflu kapszula néhány, vízben oldhatatlan segédanyaga miatt alakul ki a szuszpenzió.)

4.Öntse át a szuszpenziót egy borostyán színű üvegcsébe vagy borostyán színű polietilén-tereftalát (PET) palackba. A folyadék kiömlésének elkerülése céljából használjon tölcsért.

5.Zárja le a palackot egy gyermekbiztonsági záras kupakkal.

6.Tegyen egy tájékoztató címkét a palackra a következő szöveggel: „Használat előtt óvatosan felrázandó”.

(Megjegyzés: a légbuborék-képződés minimalizálása érdekében a gyógyszertári szuszpenziót alkalmazás előtt óvatosan kell felrázni.)

7.Hívja fel a szülő vagy a gondozó figyelmét, hogy a kezelés befejezése után minden megmaradt anyagot meg kell semmisíteni. Ennek feltüntetése vagy egy, a palackra ragasztott kiegészítő címkével vagy a gyógyszertári címkén szereplő utasítások kiegészítésével javasolt.

8.Ragassza fel a palackra a megfelelő lejárati dátummal és tárolási utasítással ellátott címkét (lásd 6.3 pont).

Tegyen egy gyógyszertári címkét a palackra, amelyen szerepel a beteg neve, az adagolási útmutató, a lejárati dátum, a gyógyszernév, valamint a helyi gyógyszertári szabályozás által megkövetelt egyéb információ. Az alábbi táblázat tartalmazza a megfelelő adagolási útmutatót.

A Tamiflu kapszulákból gyógyszertárban előállított 6 mg/ml-es szuszpenzió adagolási útmutatója csecsemőknek és 1 éves és annál idősebb gyermekek számára

 

 

Egy adag

Terápiás adag

Profilaktikus adag

Testtömeg

Adag

mennyisége

(kg)

(mg)

6 mg/ml

(5 napon keresztül)

(10 napon keresztül)

10 kg-15 kg

30 mg

5 ml

5 ml naponta kétszer

5 ml naponta egyszer

>15 kg-23 kg

45 mg

7,5 ml

7,5 ml naponta kétszer

7,5 ml naponta egyszer

>23 kg-40 kg

60 mg

10 ml

10 ml naponta kétszer

10 ml naponta egyszer

>40 kg

75 mg

12,5 ml

12,5 ml naponta

12,5 ml naponta

 

 

 

kétszer

egyszer

A gyógyszertári szuszpenziót egy beosztásokkal ellátott, kis mennyiségű szuszpenzió kimérésére alkalmas szájfecskendővel együtt adja ki. Lehetőleg minden betegnek jelölje meg a szájfecskendőn a megfelelő adaghoz (fenti adagolási útmutató szerint) tartozó osztást.

A gondozónak a keserű íz elfedése érdekében a megfelelő adagot azonos mennyiségű, folyékony édes élelmiszerrel pl. cukros vízzel, csokoládé sziruppal, cseresznye sziruppal, desszert öntettel (karamell vagy tejkaramell) kell összekevernie.

1 éves kor alatti csecsemők

Ez az eljárás leírja, hogyan kell elkészíteni a 6 mg/ml-es szuszpenziót, amely egy beteg 5 napos kezelésére vagy 10 napos prevenciójára elegendő.

A gyógyszerész a 30 mg, 45 mg vagy 75 mg-os Tamiflu kapszulákból tartósítószerként 0,05% w/v nátrium-benzoátot tartalmazó víz hozzáadásával készítheti el a 6 mg/ml-es szuszpenziót.

Először számolja ki a beteg számára elkészítendő elegy teljes mennyiséget. A szükséges teljes mennyiséget a beteg testtömege határozza meg, az alábbi táblázat szerint. Annak érdekében, hogy legfeljebb 10 adaghoz (5 napos kezelésre napi kétszeri adagolással) szükséges pontos térfogat felszívása lehetséges legyen, az elkészítéskor a táblázat oszlopa által mutatott mérési veszteséget figyelembe kell venni.

Az elkészítendő 6 mg/ml-es gyógyszertári szuszpenzió mennyisége, a beteg testtömegétől függően

Testtömeg

Az elkészítendő teljes mennyiség

Az elkészítendő teljes mennyiség, a

(kg)

a beteg testtömege szerint

beteg testtömege szerint

 

(ml)

(ml)

 

Mérési veszteség figyelembe

Mérési veszteség figyelembe

 

vétele nélkül

vételével

≤7 kg

Legfeljebb 40 ml

50 ml

>7 kg-10 kg

50 ml

60 ml vagy 75 ml*

*A felhasznált kapszula hatáserősségétől függően

Második lépésként az alábbi táblázat segítségével számolja ki, hogy hány kapszula és mennyi vivőanyag (tartósítószerként 0,05% w/v nátrium-benzoátot tartalmazó víz) szükséges a 6 mg/ml koncentrációjú gyógyszertári szuszpenzió teljes térfogatának elkészítéséhez (a fenti táblázat szerint):

A 6 mg/ml-es gyógyszertári szuszpenzió teljes mennyiségének elkészítéséhez szükséges kapszulák száma és a vivőanyag mennyisége

Az elkészítendő

Tamiflu kapszulák száma

 

szuszpenzió

 

(mg oszeltamivir)

 

A szükséges vivőanyag

teljes

 

 

 

mennyisége

75 mg

45 mg

30 mg

mennyisége

50 ml

4 kapszula

Kérjük, más

10 kapszula

49,5 ml

 

(300 mg)

hatáserősségű

(300 mg)

 

 

 

kapszulát

 

 

 

 

használjon*

 

 

60 ml

Kérjük, más

8 kapszula

12 kapszula

59,5 ml

 

hatáserősségű

(360 mg)

(360 mg)

 

 

kapszulát

 

 

 

 

használjon*

 

 

 

75 ml

6 kapszula

10 kapszula

15 kapszula

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

*Ilyen hatáserősségű kapszula felhasználásával a célkoncentráció nem érhető el; ezért kérjük, más hatáserősségű kapszulát használjon.

Harmadik lépésként az alábbi leírást követve készítse el a 6 mg/ml-es szuszpenziót a Tamiflu kapszulákból:

1.Egy megfelelő méretű üvegedénybe tegye bele a meghatározott mennyiségű, tartósítószerként 0,05% w/v nátrium-benzoátot tartalmazó vizet.

2.Nyissa fel a meghatározott darabszámú Tamiflu kapszulát és valamennyi kapszula tartalmát öntse közvetlenül az üvegedényben lévő tartósítószert tartalmazó vízbe.

3.Egy erre alkalmas keverő eszközzel 2 percig keverje.

(Megjegyzés: a gyógyszer hatóanyaga, az oszeltamivir-foszfát könnyen oldódik vízben. A Tamiflu kapszula néhány, vízben oldhatatlan segédanyaga miatt alakul ki a szuszpenzió.)

4.Öntse át a szuszpenziót egy borostyán színű üvegcsébe vagy borostyán színű polietilén-tereftalát (PET) palackba. A folyadék kiömlésének elkerülése céljából használjon tölcsért.

5.Zárja le a palackot egy gyermekbiztonsági záras kupakkal.

6.Tegyen egy tájékoztató címkét a palackra a következő szöveggel: „Használat előtt óvatosan felrázandó”.

(Megjegyzés: a légbuborék-képződés minimalizálása érdekében a gyógyszertári szuszpenziót alkalmazás előtt óvatosan kell felrázni.)

7.Hívja fel a szülő vagy a gondozó figyelmét, hogy a kezelés befejezése után minden megmaradt anyagot meg kell semmisíteni. Ennek feltüntetése vagy egy, a palackra ragasztatott kiegészítő címkével vagy a gyógyszertári címkén szereplő utasítások kiegészítésével javasolt.

8.Ragassza fel a palackra a megfelelő lejárati dátummal és tárolási utasítással ellátott címkét (lásd 6.3 pont).

Tegyen egy gyógyszertári címkét a palackra, amelyen szerepel a beteg neve, az adagolási útmutató, a lejárati dátum, a gyógyszernév, valamint a helyi gyógyszertári szabályozás által megkövetelt egyéb információ. Az alábbi táblázat tartalmazza a megfelelő adagolási útmutatót.

A Tamiflu kapszulákból gyógyszertárban előállított 6 mg/ml-es szuszpenzió adagolási útmutatója 1 évesnél fiatalabb csecsemők számára

Testtömeg

 

 

 

 

Használandó

(0,5 kg-

 

 

 

 

szájfecskendő

onként

 

Egy adag

Kezelési adag

Profilaktikus adag

mérete

kerekítve)

Adag

mennyisége

(5 napon

(10 napon

(0,1 ml-es

 

(mg)

(6 mg/ml)

keresztül)

keresztül)

osztással)

 

 

 

1,5 ml naponta

1,5 ml naponta

 

3 kg

9 mg

1,5 ml

kétszer

egyszer

2,0 ml vagy 3,0 ml

 

 

 

1,8 ml naponta

1,8 ml naponta

 

3,5 kg

10,5 mg

1,8 ml

kétszer

egyszer

2,0 ml vagy 3,0 ml

 

 

 

2,0 ml naponta

2,0 ml naponta

 

4 kg

12 mg

2,0 ml

kétszer

egyszer

3,0 ml

 

 

 

2,3 ml naponta

2,3 ml naponta

 

4,5 kg

13,5 mg

2,3 ml

kétszer

egyszer

3,0 ml

 

 

 

2,5 ml naponta

2,5 ml naponta

 

5 kg

15 mg

2,5 ml

kétszer

egyszer

3,0 ml

 

 

 

2,8 ml naponta

2,8 ml naponta

 

5,5 kg

16,5 mg

2,8 ml

kétszer

egyszer

3,0 ml

 

 

 

3,0 ml naponta

3,0 ml naponta

3,0 ml (vagy

6 kg

18 mg

3,0 ml

kétszer

egyszer

5,0 ml)

 

 

 

3,3 ml naponta

3,3 ml naponta

 

6,5 kg

19,5 mg

3,3 ml

kétszer

egyszer

5,0 ml

 

 

 

3,5ml naponta

3,5 ml naponta

 

7 kg

21 mg

3,5 ml

kétszer

egyszer

5,0 ml

 

 

 

3,8 ml naponta

3,8 ml naponta

 

7,5 kg

22,5 mg

3,8 ml

kétszer

egyszer

5,0 ml

 

 

 

4,0 ml naponta

4,0 ml naponta

 

8 kg

24 mg

4,0 ml

kétszer

egyszer

5,0 ml

 

 

 

4,3 ml naponta

4,3 ml naponta

 

8,5 kg

25,5 mg

4,3 ml

kétszer

egyszer

5,0 ml

 

 

 

4,5 ml naponta

4,5 ml naponta

 

9 kg

27 mg

4,5 ml

kétszer

egyszer

5,0 ml

 

 

 

4,8 ml naponta

4,8 ml naponta

 

9,5 kg

28,5 mg

4,8 ml

kétszer

egyszer

5,0 ml

 

 

 

5,0 ml naponta

5,0 ml naponta

 

10 kg

30 mg

5,0 ml

kétszer

egyszer

5,0 ml

A gyógyszertári szuszpenziót egy beosztásokkal ellátott, kis mennyiségű szuszpenzió kimérésére alkalmas szájfecskendővel együtt adja ki. Lehetőleg minden betegnek jelölje meg a szájfecskendőn a megfelelő adaghoz (fenti adagolási útmutatók szerint) tartozó osztást.

A gondozónak a keserű íz elfedése érdekében a megfelelő adagot azonos mennyiségű, folyékony édes élelmiszerrel pl. cukros vízzel, csokoládé sziruppal, cseresznye sziruppal, desszert öntettel (karamell vagy tejkaramell) kell összekevernie.

Otthoni elkészítés

Amennyiben a kereskedelmi forgalomban levő Tamiflu por belsőleges szuszpenzióhoz nem beszerezhető, akkor Tamiflu kapszulákból elkészített, gyógyszertári szuszpenziót kell használni (a részletes utasításokat lásd fent). Ha a kereskedelmi forgalomban lévő szuszpenzió és a gyógyszertári szuszpenzió sem beszerezhető, akkor a Tamiflu szuszpenzió elkészíthető otthon.

Ha a megfelelő hatáserősségű kapszula beszerezhető a szükséges adaghoz, a kapszula szétnyitásával, majd tartalmának maximum 1 teáskanálnyi, megfelelően édesített élelmiszerrel történő összekeverésével a szükséges adag biztosított. A keserű íz elfedhető pl. cukros vízzel, csokoládé

sziruppal, cseresznye sziruppal, sütemény öntettel (pl. karamella vagy tejkaramell öntet). Az elegyet össze kell keverni, és a betegnek az egészet be kell adni. Elkészítése után az elegyet azonnal be kell venni.

Ha csak a 75 mg-os kapszula beszerezhető, és 30 mg-os vagy 45 mg-os adagra van szükség, a Tamiflu szuszpenzió elkészítéshez további lépések szükségesek. Részletes leírás a Tamiflu kapszula betegtájékoztatójának „Tamiflu oldat otthoni elkészítése” c. pontjában található.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

Tamiflu 30 mg kemény kapszula

EU/1/02/222/003

Tamiflu 45 mg kemény kapszula

EU/1/02/222/004

Tamiflu 75 mg kemény kapszula

EU/1/02/222/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. június 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. május 22.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tamiflu 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az elkészített szuszpenzió 1 ml-e 6 mg oszeltamivirrel egyenértékű oszeltamivir foszfátot tartalmaz. Egy üveg elkészített szuszpenzió (65 ml) 390 mg oszeltamivirt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

5 ml oszeltamivir szuszpenzióval 0,9 g szorbit jut a szervezetbe. 7,5 ml oszeltamivir szuszpenzióval 1,3 g szorbit jut a szervezetbe. 10 ml oszeltamivir szuszpenzióval 1,7 g szorbit jut a szervezetbe. 12,5 ml oszeltamivir szuszpenzióval 2,1 g szorbit jut a szervezetbe.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz.

A por granulátum, vagy összetapadt granulátum formájú, fehér, világossárgás színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az influenza kezelése

A Tamiflu az influenzára jellemző tüneteket mutató felnőttek és gyermekek, beleértve az időre született újszülötteket esetében javallott, ha a közösségben influenza vírus mutatható ki. A kezelés akkor hatékony, ha az első tünetek megjelenése után két napon belül elkezdik a kezelést.

Az influenza megelőzése

-Az influenza megelőzésére 1 évesek, vagy ennél idősebbek esetében, ha klinikailag diagnosztizált influenzás beteggel érintkeztek, amikor a közösségben influenza vírus mutatható ki.

-A Tamiflu influenza prevencióra történő alkalmazásakor az eseteket egyénileg kell megítélni a körülmények és a védelmet igénylő populáció figyelembevételével. Kivételes esetben (pl. ha a vakcina vírus törzsei és a cirkuláló vírus nem felelnek meg egymásnak, illetve pandemia esetén), megfontolandó a szezonális prevenció 1 évesek, vagy ennél idősebbek esetében.

-A Tamiflu 1 éves kor alatti csecsemőknél az influenza post-expozíciós prevenciójára javallt influenza pandémia kitörése esetén (lásd 5.2 pont).

A Tamiflu nem helyettesíti az influenza elleni vakcinációt.

A vírus ellenes szerek használatát az influenza kezelésére és megelőzésére a hivatalos ajánlások alapján kell eldönteni. Az oszeltamivir kezelésre vagy megelőzésre történő alkalmazásának eldöntése előtt figyelembe kell venni az aktuálisan terjedő influenza vírus ismert tulajdonságait, az influenzavírus gyógyszerrel szembeni érzékenységéről rendelkezésre álló információkat minden szezonban, és a betegség különböző földrajzi térségekre és betegpopulációkra gyakorolt hatását (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Tamiflu szuszpenzió és a Tamiflu kemény kapszula bioekvivalens gyógyszerformák, a 75 mg-os dózis beadható

-egy 75 mg-os kapszula formájában,

-egy 30 mg-os kapszula és egy 45 mg-os kapszula formájában, vagy

-a szuszpenzióból egy 30 mg-os és egy 45 mg-os dózis formájában.

Azok a felnőttek, serdülők és gyermekek (>40 kg), akik le tudják lenyelni a kapszulát, a megfelelő Tamiflu dózist kapszula formájában kaphatják.

Kezelés

A kezelést, amint lehet, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül el kell kezdeni.

Serdülőknek (13-17 éveseknek) és felnőtteknek: az ajánlott orális dózis 75 mg oszeltamivir naponta kétszer, 5 napig.

Gyermekek

Csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek: Az ajánlott Tamiflu 6 mg/ml szuszpenzió adagolása az alábbi táblázatban látható. A Tamiflu 30 mg-os és 45 mg-os kapszula adható, alternatív kezelésként a Tamiflu 6 mg/ml szuszpenzió ajánlott adagja helyett.

Az alábbi adagolás ajánlott testtömeg szerint csecsemőknek és 1 éves vagy az annál idősebb gyermekeknek:

Testtömeg

Ajánlott dózis 5 napig

A felszívott belsőleges

 

 

szuszpenzió mennyisége

10 kg-15 kg

30 mg naponta kétszer

5 ml naponta kétszer

>15 kg-23 kg

45 mg naponta kétszer

7,5 ml naponta kétszer

>23 kg-40 kg

60 mg naponta kétszer

10 ml naponta kétszer

>40 kg

75 mg naponta kétszer

12,5 ml naponta kétszer

A 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és akik le tudják nyelni a kapszulát, kaphatják a felnőtt adagot, vagyis a 75 mg-os kapszulát naponta kétszer 5 napig, a Tamiflu szuszpenzió ajánlott adagja helyett.

1 évesnél fiatalabb csecsemőknek: A javasolt terépiás dózis 0-12 hónapos csecsemőknek 3 mg/kg naponta kétszer. Farmakokinetikai és biztonságossági adatok alapján 0-12 hónapos csecsemőknél ez a dózis biztosítja azt az előanyag és aktív metabolit plazma-koncentrációt, ami a klinikai hatásosság és a biztonságossági profil tekintetében várhatóan hasonló az idősebb gyermekeknél és a felnőtteknél tapasztaltakhoz (lásd 5.2 pont).

Egy 3 ml-es szájfecskendőt (0,1 ml-es beosztással) kell használni a 0-12 hónapos csecsemők részére, akik 1 ml és 3 ml közötti adagot igényelnek a Tamiflu 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítményből. A magasabb adagok kiméréséhez a 10 ml-es fecskendőt kell használni. A következő adagolási útmutató javasolt 1 éves kor alatti csecsemők részére:

Oszeltamivir adagolási táblázat 1 éves kor alatti gyermekeknek: 3 mg/kg naponta kétszer

Testtömeg*

Ajánlott dózis 5 napig

A felszívott belsőleges

Használandó

 

 

szuszpenzió mennyisége

szájfecskendő

 

 

 

mérete

3 kg

9 mg naponta kétszer

1,5 ml naponta kétszer

3 ml

3,5 kg

10,5 mg naponta kétszer

1,8 ml naponta kétszer

3 ml

4 kg

12 mg naponta kétszer

2,0 ml naponta kétszer

3 ml

4,5 kg

13.5 mg naponta kétszer

2,3 ml naponta kétszer

3 ml

5 kg

15 mg naponta kétszer

2,5 ml naponta kétszer

3 ml

5,5 kg

16,5 mg naponta kétszer

2,8 ml naponta kétszer

3 ml

6 kg

18 mg naponta kétszer

3,0 ml naponta kétszer

3 ml

> 6 - 7 kg

21 mg naponta kétszer

3,5 ml naponta kétszer

10 ml

> 7 - 8 kg

24 mg naponta kétszer

4,0 ml naponta kétszer

10 ml

> 8 - 9 kg

27 mg naponta kétszer

4,5 ml naponta kétszer

10 ml

> 9 - 10 kg

30 mg naponta kétszer

5,0 ml naponta kétszer

10 ml

*A táblázat nem tartalmaz minden lehetséges testtömeg adatot erre a populációra.

A fenti életkor szerinti adagolási útmutató nem vonatkozik a koraszülött (fogantatástól számított 36 hétnél fiatalabb) csecsemőkre. Ezekre a betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, az éretlen fiziológiai folyamatok miatt számukra eltérő adagokra lehet szükség.

Prevenció

Influenzás beteggel történt érintkezés után

Serdülőknek (13-17 éveseknek) és felnőtteknek: az ajánlott dózis az influenza prevenciójára 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, 10 napig. A kezelést amint lehet, meg kell kezdeni, az influenzás egyénnel történt érintkezést követő két napon belül.

Csecsemőknek és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek: A Tamiflu 30 mg-os és 45 mg-os kapszula áll rendelkezésre, alternatív kezelésként a Tamiflu 6 mg/ml szuszpenzió ajánlott adagja helyett.

Influenzás beteggel történt érintkezés után megelőzésre ajánlott Tamiflu adagolás:

Testtömeg

Ajánlott dózis 10 napig

A felszívott belsőleges

 

 

szuszpenzió mennyisége

10 kg-15 kg

30 mg egyszer naponta

5 ml naponta egyszer

>15 kg-23 kg

45 mg egyszer naponta

7,5 ml naponta egyszer

>23 kg-40 kg

60 mg egyszer naponta

10 ml naponta egyszer

>40 kg

75 mg egyszer naponta

12,5 ml naponta egyszer

A 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és akik le tudják nyelni a kapszulát, kaphatják prevenció céljából a 75 mg-os kapszulát is, naponta egyszer 10 napig a Tamiflu szuszpenzió ajánlott adagja helyett.

1 évesnél fiatalabb csecsemőknek: Influenza pandémia esetén tizenkét hónapnál fiatalabb csecsemőknek a prevencióra ajánlott adag a kezelésre alkalmazott napi adag fele. Ez az ajánlás egy évnél idősebb gyermekek és felnőttek klinikai adatain alapul, amelyek azt mutatják, hogy a kezelés során alkalmazott napi adag fele klinikailag hatékony az influenza megelőzésére (az expozíció szimulációra vonatkozóan lásd az 5.2 pontot).

Pandémia esetén egy 3 ml-es szájfecskendőt (0,1 ml-es beosztással) kell használni az 1 éves kor alatti gyermekek részére szükséges 1 ml és 3 ml közötti Tamiflu 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény adagolásához. A nagyobb dózisok kiméréséhez a 10 ml-es fecskendőt kell használni..

Az alábbi adagolás ajánlott 1 éves kor alatti csecsemőknek:

Oszeltamivir adagolási táblázat 1 éves kor alatti gyermekeknek: 3 mg/kg naponta egyszer

Testtömeg*

Ajánlott dózis 10 napig

A felszívott belsőleges

Használandó

 

 

szuszpenzió mennyisége

szájfecskendő

 

 

 

mérete

3 kg

9 mg naponta egyszer

1,5 ml naponta egyszer

3 ml

3,5 kg

10,5 mg naponta egyszer

1,8 ml naponta egyszer

3 ml

4 kg

12 mg naponta egyszer

2,0 ml naponta egyszer

3 ml

4,5 kg

13,5 mg naponta egyszer

2,3 ml naponta egyszer

3 ml

5 kg

15 mg naponta egyszer

2,5 ml naponta egyszer

3 ml

5,5 kg

16,5 mg naponta egyszer

2,8 ml naponta egyszer

3 ml

6 kg

18 mg naponta egyszer

3,0 ml naponta egyszer

3 ml

6-7 kg

21 mg naponta egyszer

3,5 ml naponta egyszer

10 ml

7-8 kg

24 mg naponta egyszer

4,0 ml naponta egyszer

10 ml

-9 kg

27 mg naponta egyszer

4,5 ml naponta egyszer

10 ml

9-10 kg

30 mg naponta egyszer

5,0 ml naponta egyszer

10 ml

*A táblázat nem tartalmaz minden lehetséges testtömeg adatot erre a populációra.

A fenti életkor szerinti adagolási útmutató nem vonatkozik a koraszülött (fogantatástól számított 36 hétnél fiatalabb) csecsemőkre. Ezekre a betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, az éretlen fiziológiai folyamatok miatt számukra eltérő adagokra lehet szükség.

Prevenció influenza járvány ideje alatt

12 éves kor alatti gyermekeknél influenza járvány idején nem végeztek prevenciós vizsgálatokat. Az ajánlott dózis felnőtteknek és serdülőknek az influenza prevenciójára járvány idején 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, 6 hétig.

Speciális populációk

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges sem a terápiás sem a preventív dózis módosítása. Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő gyermekeknél.

Vesekárosodás

Az influenza kezelése: Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és serdülő (13-17 éves) betegeknél dózismódosítás szükséges. Az ajánlott adagolási séma az alábbi táblázatban található.

Kreatinin clearance

Kezelésre ajánlott dózis

>60 (ml/min)

75 mg naponta kétszer

>30-60 (ml/min)

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) naponta kétszer

>10-30 (ml/min)

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) naponta egyszer

≤10 (ml/min)

Nem ajánlott (nem áll rendelkezésre adat)

Hemodializált betegek

30 mg, minden hemodialízis kezelést követően

Peritoneális dializisben részesült

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) egyszeri adagban

betegek*

 

*folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesült betegek vizsgálataiból származó adatok; az oszeltamivir-karboxilát clearance várhatóan magasabb az automatizált peritoneális dializis (APD) mód alkalmazásakor. Az APD kezelési mód CAPD-re váltható, amennyiben a nephrológus indokoltnak tartja.

Az influenza prevenciója: Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és serdülő (13-17 éves) beteg dózisát az alábbi adagolási séma szerint kell módosítani.

Kreatinin clearance

Prevencióra ajánlott dózis

>60 (ml/min)

75 mg naponta egyszer

>30-60 (ml/min)

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) naponta egyszer

>10-30 (ml/min)

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) minden második nap

10 (ml/min)

Nem ajánlott (nem áll rendelkezésre adat)

Hemodializált betegek

30 mg, minden második hemodialízis kezelést követően

Peritoneális dializisben részesült

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) hetente egyszer

betegek*

 

*folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesült betegek vizsgálataiból származó adatok; az oszeltamivir-karboxilát clearance várhatóan magasabb az automatizált peritoneális dializis (APD) mód alkalmazásakor. Az APD kezelési mód CAPD-re váltható, amennyiben a nephrológus indokoltnak tartja.

Vesekárosodásban szenvedő csecsemőknél és gyermeknél (12 éves vagy annál fiatalabb) nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat ahhoz, hogy bármilyen adagolási javaslatot lehessen adni.

Idősek

Nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenved.

Csökkent immunitású betegek

A szezonális profilaxis hosszabb idejű, maximum 12 hetes alkalmazását csökkent immunitású betegeken értékelték (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A csomagolásban az adagoláshoz egy 3 ml-es és egy 10 ml-es szájfecskendő található.

Ajánlatos a Tamiflu porból a belsőleges szuszpenziót még a gyógyszertárban elkészíttetni, mielőtt a beteg a készítményt megkapja (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az oszeltamivir csak az influenza vírus által okozott betegség ellen hatásos. Nincs bizonyíték, hogy az oszeltamivir az influenza víruson kívül bármely más kórokozó által okozott betegségben hatásos lenne (lásd 5.1 pont).

A Tamiflu nem helyettesíti az influenza elleni védőoltást. A Tamiflu alkalmazása nem lehet hatással arra, hogy mérlegeljék az évente esedékes influenza elleni vakcináció szükségességét. Az influenza elleni védelem csak addig tart, amíg a Tamiflu-t adagolják. A Tamiflu-t csak akkor szabad az influenza kezelésére és prevenciójára alkalmazni, ha megbízható epidemiológiai adatok igazolják, hogy influenza vírus terjed a közösségben.

Kimutatták, hogy az aktuálisan terjedő influenza vírustörzsek oszeltamivir érzékenysége nagymértékben változó (lásd 5.1 pont). Ezért a felíró orvosnak, amikor a Tamiflu alkalmazásáról dönt, figyelembe kell vennie az aktuálisan terjedő influenza vírusok oszeltamivir érzékenységéről rendelkezésre álló legfrissebb információkat.

Súlyos társbetegség

Nincs információ az oszeltamivir biztonságosságáról és hatásosságáról olyan súlyos és bizonytalan kimenetelű, más természetű betegségben szenvedő betegek esetében, akiknél fennállhat a hospitalizáció szükségessége.

Csökkent immunitású betegek

Az oszeltamivir kezelés vagy profilaxis hatásossága csökkent immunitású betegek esetén nem egyértelműen bizonyított (lásd 5.1 pont).

Szív / tüdőbetegség

Az oszeltamivir hatásosságát nem ismerjük krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében. Ebben a populációban nincs különbség a komplikációk előfordulási gyakoriságában a kezelt és placebo csoport között (lásd 5.1 pont).

Gyermekek

Jelenleg nem áll rendelkezésre adat, amely alapján koraszülött csecsemőkre (<36 hetes fogantatástól számított kor) vonatkozó adagolási ajánlásokat lehetne adni.

Súlyos vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő serdülők (13-17 éves) és felnőtt betegek esetében mind a terápiás, mind a preventív dózist módosítani kell. Vesekárosodásban szenvedő csecsemőknél és gyermeknél (1 éves vagy annál idősebb) nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat ahhoz, hogy bármilyen adagolási javaslatot lehessen adni (lásd a 4.2 és 5.2 pont).

Neuropszichiátriai események

Influenzás betegek, különösen gyermekek és serdülők Tamiflu-kezelése során neuropszichiátriai eseményeket jelentettek. Ilyen eseményeket oszeltamivirrel nem kezelt influenzás betegeknél is tapasztaltak. A betegeknél gondosan figyelni kell a viselkedés megváltozását, és a kezelés folytatásáról minden betegnél az előny-kockázat alapos értékelése alapján kell dönteni (lásd 4.8 pont).

Ez a készítmény szorbitot tartalmaz. Az öröklött fruktóz intoleranciában szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

A szorbit enyhe hasmenést okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az oszeltamivir farmakokinetikai tulajdonságai, mint pl. a kismértékű fehérjekötődés és a CYP450 és glükuronidáz rendszertől független metabolizmus (lásd 5.2 pont) azt sugallják, hogy ezen mechanizmusok révén nem jön létre klinikailag jelentős kölcsönhatás.

Probenecid

Normális vesefunkciójú betegek esetében probeneciddel történő együttadás esetén nem kell dózist módosítani. A probeneciddel - mely hatásosan gátolja a renális tubuláris szekréció anionos útját - együttadva az oszeltamivir aktív metabolitjának vérszintje kb. kétszeresére emelkedik.

Amoxicillin

Az oszeltamivir nem lép kinetikai kölcsönhatásba az ugyanezen úton eliminálódó amoxicillinnel, tehát a vele azonos úton eliminálódó gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás nem jelentős.

Renális elimináció

Olyan klinikailag fontos gyógyszerkölcsönhatás nem valószínű, mely kiterjed a renális tubuláris szekréció iránt kompetícióra is. Ez legtöbb ilyen anyag ismert biztonsági tartományának, az aktív metabolit eliminációs jellemzőinek (glomerulus filtráció és anionos tubuláris szekréció), és ezen utak exkréciós kapacitásának köszönhető. Azonban gondosan kell eljárni, ha olyan betegeknek írják fel az oszeltamivirt, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek ugyanúgy ürülnek, mint az oszeltamivir és terápiás szélességük szűk (pl. klórpropamid, metotrexát, fenilbutazon).

További információ

Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást az oszeltamivir vagy aktív metabolitja, és az együtt adott paracetamol, acetilszalicilsav, cimetidin vagy antacidok (magnézium- és alumínium-hidroxid, és kalcium-karbonát), rimantadin vagy warfarin között (warfarinnal stabilan kezelt nem influenzás betegeknél).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Bár terhes nők esetében az oszeltamivir alkalmazásával kontrollált klinikai vizsgálatokat nem végeztek, a terhesség alatt történő alkalmazásra vonatkozó adatokat gyűjtöttek a forgalomba hozatalt követően és obszervációs vizsgálatokból (lásd 5.1 pont „Az influenza kezelése terhes nők esetében” valamint lásd 5.2 pont; terhes nők expozícióra vonatkozó adatai). Ezek az adatok az állatkísérletekkel összhangban nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsító hatásra (lásd 5.3 pont). Terhes nők a rendelkezésre álló biztonságossági információknak, az aktuálisan terjedő influenza vírustörzs patogenitásának és a terhes nő egészségi állapotának mérlegelését követően kaphatnak Tamiflu-t.

Szoptatás

Az oszeltamivir és aktív metabolitja bekerül a szoptató patkányok tejébe. Nagyon kevés információ áll rendelkezésre oszeltamivirt szedő anyák által szoptatott csecsemőkről és az oszeltamivir anyatejbe való kiválasztásáról. A korlátozott számú adat azt mutatta, hogy az oszeltamivir és aktív metabolitja az anyatejben alacsony szinten kimutatható, amely a csecsemőknél szubterápiás dózist eredményez. A fenti információknak, illetve az aktuálisan terjedő influenza vírustörzs patogenitásának és a szoptató nő egészségi állapotának ismeretében az oszeltamivir alkalmazása mérlegelhető, ha az egyértelmű előnyöket biztosít a szoptató anyák számára.

Termékenység

A preklinikai adatok nem igazolták, hogy a Tamiflu hatással van a női vagy férfi termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tamiflu ismereteink szerint nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A Tamiflu teljes biztonságossági profilja klinikai vizsgálatokon alapul, amelyekben

6049 felnőtt/serdülő és 1473 gyermek az influenza kezelésére, illetve 3990 elnőtt/serdülő és

253 gyermek, az influenza megelőzésére kapott Tamiflut vagy placebót/kezelésben nem részesült. További 475, csökkent immunitású beteg (köztük 18 gyermek akik közül 10 Tamiflu-t és 8 placebót) kapott Tamiflut vagy placebót az influenza megelőzésére.

Felnőttek/serdülők esetében a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a terápiás vizsgálatok során az émelygés és hányás a prevenciós vizsgálatok során az émelygés, volt. Ezen mellékhatások többsége egyetlen alkalommal fordult elő az első vagy a második kezelési napon, és 1-2 napon belül spontán megszüntek. Gyermekeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányás, volt. A betegek többségénél ezen mellékhatások nem vezettek a Tamiflu-kezelés megszakításához.

Az oszeltamivir forgalomba hozatalát követően.a következő súlyos ritka mellékhatásokat jelentették: anafilaxiás és anafilaktoid reakciók, májbetegségek (fulminans hepatitis, májfunkciós zavar és sárgaság), angioneuroticus oedema, Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, gastrointestinalis vérzés és neuropszichiátriai események (lásd 4.4 pont neuropszichiátriai események).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatásokat a következő kategóriákba sorolták be: nagyon gyakori (≥1/10 ), gyakori (≥1/100- <1/10), nem gyakori (≥1/1000- <1/100), ritka (≥1/10 000-<1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). A táblázatban a mellékhatások megfelelő kategóriába történő besorolása a klinikai vizsgálatokból származó összesített analízisek alapján történik.

Az influenza kezelése és prevenciója felnőttek és serdülők esetén:

A felnőtteknél/serdülőknél a terápiás és prevenciós vizsgálatok során az ajánlott dózis mellett (kezelésre 75 mg naponta kétszer, 5 napig és prevencióra 75 mg naponta egyszer legfeljebb 6 hétig) észlelt leggyakoribb mellékhatások az 1. táblázatban találhatóak.

Azoknál a betegeknél, akik a Tamiflu-t az ajánlott dózisban kapták prevencióra (75 mg naponta egyszer legfeljebb 6 hétig) a jelentett biztonságossági profil minőségileg hasonló volt a terápiás vizsgálatoknál tapasztaltakhoz, a prevenciós vizsgálatokban alkalmazott hosszabb adagolás ellenére is.

1. táblázat Tamiflu-val végzett, az influenza kezelésére és prevenciójára vonatkozó klinikai vizsgálatok vagy a forgalomba hozatal utáni követés során észlelt mellékhatások felnőtteken és serdülőkön

Szervrendszer

 

Mellékhatások a gyakoriságuk szerint

 

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

 

gyakori

 

 

 

Fertőző

 

bronchitis,

 

 

betegségek és

 

herpes simplex,

 

 

parazita

 

nasopharyngitis,

 

 

fertőzések

 

felső légúti

 

 

 

 

fertőzések,

 

 

 

 

sinusitis

 

 

Vérképzőszervi

 

 

 

thrombocytopenia

és

 

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

túlérzékenységi

anafilaxiás reakciók,

betegségek és

 

 

reakció

anafilaktoid reakciók

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

 

 

agitáció, szokatlan

kórképek

 

 

 

viselkedés,

 

 

 

 

szorongás, zavartság,

 

 

 

 

téveszmék, delirium,

 

 

 

 

hallucináció,

 

 

 

 

rémálmok,

 

 

 

 

önkárosítás

Idegrendszeri

fejfájás

álmatlanság

tudatszint

 

betegségek és

 

 

megváltozása,

 

tünetek

 

 

convulsio

 

Szembetegségek

 

 

 

látászavar

és szemészeti

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Szívbetegségek

 

 

szívritmuszavar

 

és a szívvel

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Emésztő-

émelygés

hányás,

 

gastrointestinalis

rendszeri

 

hasi fájdalom

 

vérzés,

betegségek és

 

(beleértve a

 

haemorrhagiás

tünetek

 

felhasi fájdalmat

 

colitis

 

 

is), dyspepsia

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszer

 

Mellékhatások a gyakoriságuk szerint

 

 

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

 

Ritka

 

gyakori

 

 

 

 

Máj- és

 

 

májenzim-

 

fulminans hepatitis,

epebetegségek,

 

 

emelkedés

 

májelégtelenség,

illetve tünetek

 

 

 

 

hepatitis

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

 

ekcéma,

 

angioneuroticus

alatti szövet

 

 

dermatitis, kiütés,

 

oedema, erythema

betegségei és

 

 

urticaria

 

multiforme,

tünetei

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

 

szindróma, toxicus

 

 

 

 

 

epidermalis

 

 

 

 

 

necrolysis

Általános

 

fájdalom,

 

 

 

tünetek és az

 

szédülés

 

 

 

alkalmazás

 

(beleértve a

 

 

 

helyén fellépő

 

vertigót is),

 

 

 

reakciók

 

fáradtság,

 

 

 

 

 

láz,

 

 

 

 

 

végtagfájdalom

 

 

 

Az influenza kezelése és prevenciója gyermekek esetében:

Összesen 1473 gyermek (köztük egyébként egészséges, 1-12 éves gyermek és 6-12 éves, asztmás gyermek) vett részt klinikai vizsgálatokban, ahol az oszeltamivirt az influenza kezelésére adták. Közülük 851 gyermeket kezeltek oszeltamivir szuszpenzióval. Összesen 158 gyermek kapta a Tamiflu ajánlott dózisát naponta egyszer egy expozíció utáni, egy háztartásban élők között végzett prevenciós vizsgálatban (n = 99) egy 6 hetes gyermekgyógyászati szezonális prevenciós vizsgálatban (n = 49) és egy 12 hetes, csökkent immunitású betegeken végzett gyermekgyógyászati szezonális prevenciós vizsgálatban (n = 10).

A 2. táblázat a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatásokat mutatja.

2. táblázat Tamiflu-val gyermekeken végzett, az influenza kezelésére és prevenciójára vonatkozó klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások (életkor/testtömeg szerinti adagolás [napi egyszer 30 mg-tól 75 mg-ig]

Szervrendszer

 

Mellékhatások a gyakoriságuk szerint

 

 

Nagyon gyakori

 

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Légzőrendszeri,

köhögés,

 

orrfolyás

 

 

mellkasi és

orrdugulás

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

 

fejfájás

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Szembetegségek

 

 

conjunctivitis

 

 

és szemészeti

 

 

(beleértve a vörös

 

 

tünetek

 

 

szemeket,

 

 

 

 

 

szemváladékozást

 

 

 

 

 

és szemfájdalmat

 

 

 

 

 

is)

 

 

 

 

 

 

 

 

A fül és az

 

 

fülfájás

dobhártyarendellenesség

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

köhögés,

 

orrfolyás

 

 

mellkasi és

orrdugulás

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

hányás

 

hasi fájdalom

 

 

betegségek és

 

 

(beleértve a

 

 

tünetek

 

 

felhasi fájdalmat

 

 

 

 

 

is), dyspepsia,

 

 

 

 

 

hányinger

 

 

A bőr és a

 

 

 

dermatitis (beleértve az

 

bőralatti szövet

 

 

 

allergiás és atopiás

 

betegségei és

 

 

 

dermatitist is)

 

tünetei

 

 

 

 

 

Kiválasztott mellékhatások leírása:

 

 

 

 

Pszichiátriai kórképek és idegrendszeri betegségek és tünetek

Az influenza különböző neurológiai és magatartási tünetekkel társulhat, beleértve olyan eseményeket is, mint pl. hallucinációk, delírium és viselkedési zavarok, amelyek néhány esetben fatális kimenetelűek lehetnek. Ezek az események megjelenhetnek encephalitis vagy encephalopathia formájában, de jelentkezhetnek nyilvánvaló súlyos betegség nélkül is.

A forgalomba hozatalt követően Tamiflut kapott influenzás betegeknél convulsióról és delíriumról számoltak be (beleértve olyan tüneteket mint pl. a tudatszint megváltozása, zavartság, viselkedési zavarok, téveszmék, hallucinációk, nyugtalanság, szorongás, rémálmok), amelyek nagyon ritkán a beteg saját maga által okozott sérüléséhez vagy fatális kimentelhez vezettek. Ezeket az eseményeket elsősorban gyermek- és kamaszkorú betegek esetében jelentették, gyakran hirtelen jelentkeztek és gyorsan megszűntek. A Tamiflu szerepe ezekben az eseményekben nem ismert. Hasonló

neuropszichiátriai eseményekről olyan influenzás betegek esetében is beszámoltak, akik nem szedtek Tamiflu-t.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Hepatobiliáris rendszer betegségei, beleértve a hepatitist és az emelkedett májenzimszinteket az influenza-szerű betegségben szenvedőknél. Ezek között előfordul fatális kimentelű fulmináns hepatitis/májelégtelenség is.

További speciális populációk

Gyermekek (1 éves kor alatti csecsemők)

Az oszeltamivir terápia farmakokinetikai, farmakodinámiai és biztonságossági profilját két vizsgálatban írták le, melyeket 135, influenza fertőzött 1 éves kor alatti csecsemőn végeztek. A biztonságossági profil hasonló volt az életkori csoportok között, a hányás, a hasmenés és a pelenkakiütés voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások (lásd 5.2 pont). Nem áll elegendő adat rendelkezésre olyan csecsemőkre vonatkozóan, akiknek a fogantatástól számított kora kevesebb mint 36 hét.

Az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél az influenza kezelésére alkalmazott oszeltamivir prospektív és retrospektív obszervációs vizsgálataiból (ezekben összesen több mint 2400, ebbe a korcsoportba tartozó csecsemő vett részt), az epidemiológiai adatbázis-kutatásokból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó biztonságossági információk azt mutatják, hogy az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél tapasztalt biztonságossági profil hasonló az egy éves vagy az annál idősebb gyermekeknél megállapított biztonságossági profilhoz.

Idősek és krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek

Influenza kezelési vizsgálatokba bevont populáció egyébként egészséges felnőttekből/serdülőkből és fokozott kockázatnak kitett betegekből állt (olyan betegek, akiknél nagyobb az influenza szövődmények kialakulásának kockázata, pl. idősek és krónikus szívbetegségben vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek). Általánosságban, a fokozott kockázatnak kitett betegeknél észlelt mellékhatásprofil minőségileg hasonló volt az egészséges fiatal felnőttekéhez.

Csökkent immunitású betegek

Egy 12-hetes, 475 csökkent immunitású beteggel, köztük 18, 1-től 12 éves korú gyermekkel végzett profilaktikus vizsgálatban tapasztalt biztonságossági profil 238 betegnél, akik oszeltamivirt kaptak, azonos volt a Tamiflu korábbi, profilaktikus klinikai vizsgálataiban tapasztaltakkal.

Fennálló asthma bronchialéban szenvedő gyermekek

Általánosságban, a fennálló asthma bronchialéban szenvedő gyermekeknél a mellékhatásprofil minőségileg hasonló volt az egyébként egészséges gyermeknél tapasztalt mellékhatásprofilhoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

4.9 Túladagolás

Tamiflu túladagolási esetekről szóló bejelentések érkeztek klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően. A túladagolásról szóló jelentések többségében nemkívánatos eseményt nem jelentettek.

A túladagolást követően jelentett nemkívánatos események fajtája és megoszlása hasonló volt azokhoz, amelyeket a Tamiflu terápiás adagjainál észleltek és a 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások c. pontban kerültek feltüntetésre.

Specifikus antidotum nincs.

Gyermekek

Gyermekeknél gyakrabban jelentettek túladagolást, mint felnőtteknél és serdülőknél. Óvatosan kell eljárni a Tamiflu belsőleges szuszpenzió elkészítésekor és a Tamiflu készítmények gyermekeknél történő alkalmazásakor.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Systemás vírusellenes szerek, neuraminidase inhibitorok ATC kód: J05A H02

Az oszeltamivir-foszfát az aktív metabolit (oszeltamivir-karboxilát) előanyaga (prodrug). Az aktív metabolit az influenza vírus neuraminidáz-enzimeinek szelektív gátlója, mely enzimek a virion felszínén található glikoproteinek. A vírus neuraminidáz enzim szükséges mind a vírus nem-fertőzött sejtbe történő behatolásához, mind az újonnan keletkezett vírus részecskék fertőzött sejtekből történő kiszabadulásához és a fertőző vírus további terjedéséhez a szervezetben.

Az oszeltamivir-karboxilát gátolja mind az influenza A mind az influenza B neuraminidáz enzimeit in vitro. Az oszeltamivir-foszfát gátolja az influenza vírus fertőzést és replikációt in vitro. Az orálisan adott oszeltamivir gátolja az influenza A és B vírus replikációját és patogenitását in vivo, állatokon kísérletesen előidézett influenza-fertőzésben, olyan vérszint mellett, amelyet emberben naponta kétszer adott 75 mg oszeltamivirrel érnek el.

Az oszeltamivir influenza A és B elleni antivirális aktivitását igazolja az egészséges önkénteseken kísérletesen előidézett influenza elleni hatás.

Az oszeltamivirre vonatkozó neuraminidáz enzim IC50 értékek klinikailag izolált influenza A esetében 0,1 nM és 1,3 nM közé estek, influenza B esetében pedig az érték 2,6 nM volt. Az influenza B-re vonatkozóan magasabb medián IC50 értékeket (8,5 nM-ig terjedően) figyeltek meg a publikált vizsgálatokban.

Klinikai vizsgálatok

Az influenza-fertőzés kezelése

Ez a javallat a természetesen előforduló influenzás megbetegedések esetén végzett klinikai vizsgálatokon alapul, amelyeket elsősorban az influenza A vírus okozott. Az oszeltamivir csak az influenza vírus által okozott betegségek ellen hatásos. A statisztikai analízisek ezért csak az influenzával fertőzött egyénekre vonatkoznak. Az összesített kezelt vizsgálati populációban, mely magába foglalta mind az influenza-pozitív, mind a negatív egyéneket (ITT), a primer hatékonyság az influenza-negatív egyének számával arányosan csökkent. Az összesített kezelt vizsgálati populációban az influenza-fertőzést a bevont betegek 67%-ánál (46%-74%) igazolták. Az idős betegek 64%-a volt influenza-pozitív. A krónikus szív és/vagy respirációs betegségben szenvedők közül 62%-a volt influenza-pozitív. Az összes III fázisú vizsgálatba kizárólag a helyi lakosság körében terjedő influenza idején vontak be betegeket.

Felnőttek és 13 éves vagy ennél idősebb serdülők: a betegeket akkor vonták be a vizsgálatokba, ha a tünetek megjelenését követő 36 órán belül jelentkeztek, ≥37,8°C lázuk volt, melyet legalább egy légzőrendszeri tünet (köhögés, nasalis tünet vagy torokfájás) és legalább egy szisztémás tünet (myalgia, hidegrázás / izzadás, gyengeség, fáradtság, vagy fejfájás) kísért. A kezelési vizsgálatba bevont, napi kétszer 75 mg oszeltamivirrel 5 napig kezelt, influenza-pozitív felnőttek és és serdülők (N =2413) összesített analízise szerint, az influenza betegség medián időtartama kb. egy nappal csökkent a placebo csoportban észlelt 5,2 napról (95% CI 4,9-5,5 nap) 4,2 napra (95% CI 4,0-4,4 nap; p ≤0,0001).

Azoknak a személyeknek az aránya, akikben specifikus alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) fejlődtek ki, és antibiotikum kezelést kaptak, a placebo csoportban észlelt 12,7%-ról (135/1063) 8,6%-ra (116/1350) csökkent az oszeltamivirrel kezelt populációban (p =0,0012).

Az influenza kezelése nagy rizikójú populáción: az influenza betegség medián időtartama idős betegek (≥65 év) és krónikus szív és/vagy légzőszervi betegségben szenvedő betegek esetében, akiket naponta kétszer 75 mg oszeltamivirrel kezeltek 5 napig, nem csökkent szignifikánsan. A láz összesített időtartama egy nappal csökkent az oszeltamivirrel kezelt csoportban. Az influenza-pozitív idősekben az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette az antibiotikumokkal kezelt specifikus alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) előfordulási gyakoriságát, a placebo csoportban észlelt 19%-ról (52/268) 12%-ra (29/250), az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p= 0,0156).

Az influenza-pozitív, krónikus szív és / vagy légúti betegségben szenvedő betegeken az antibiotikumokkal kezelt, alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) összesített előfordulási gyakorisága 17% (22/133) volt a placebo csoportban és 14% (16/118) az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p =0,5976).

Az influenza kezelése terhes nők esetében: Az oszeltamivir alkalmazásával terhes nők esetében kontrollált klinikai vizsgálatokat nem végeztek; azonban a forgalomba hozatalt követő és retrospektív obszervációs vizsgálatokból származó bizonyítékok az aktuális adagolási rend előnyét mutatják az alacsonyabb morbiditás/ mortalitás szempontjából ebben a betegcsoportban. A farmakokinetikai elemzések eredményei az aktív metabolit alacsonyabb expozícióját mutatják, ennek ellenére terhes nőknél az influenza kezelése vagy megelőzése esetén nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.2. pont, Farmakokinetika, Speciális populációk).

Az influenza kezelése gyermekek esetében: egy vizsgálatban, melyet egyébként egészséges

(65% influenza-pozitív), 1 - 12 éves gyermekeken (átlag életkor 5,3 év) végeztek, akiknek lázuk volt (≥37,8°C), valamint vagy köhögtek vagy náthájjuk volt, az influenza-pozitív betegek 67%-ának influenza A fertőzése, 33%-nak influenza B fertőzése volt. Az oszeltamivir kezelés, melyet a tünetek fellépése után 48 órán belül elkezdtek, szignifikánsan, 1,5 nappal (95% CI 0,6-2,2 nap; p <0,0001) csökkentette a gyógyulásig eltelt időt (vagyis a normális egészségi állapot és aktivitás visszatért, a láz, köhögés és nátha megszűnt) a placebohoz hasonlítva. Az oszeltamivir csökkentette az akut otitis media előfordulását, ez a placebo csoportban észlelt 26,5%-ról (53/200), 16%-ra (29/183) az oszeltamivirrel kezelt gyermekek esetében (p = 0,013).

Egy második vizsgálatot is végeztek 334 asthmás gyermeken (6-12 évesek), akik közül 53,6% volt influenza-pozitív. Az oszeltamivirrel kezelt csoportban a betegség medián időtartama nem csökkent szignifikánsan. A 6. napra (a kezelés utolsó napja) a FEV1 10,8%-kal emelkedett az oszeltamivir csoportban, míg a placebo csoportban 4,7%-ra (p =0,0148).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál halasztást engedélyez a Tamiflu vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az 1 év alatti csecsemőkre vonatkozó javallat az idősebb gyermekek hatásossági adatainak extrapolációján, az ajánlott adagolás pedig farmakokinetikai modellezés adatain alapul (lásd 5.2 pont).

Az influenza B fertőzés kezelése: az influenza-pozitív populációban összesen 15%-nak volt influenza B fertőzése, az egyes vizsgálatokban ez az arány 1 és 33% közé esett. A betegség medián időtartama az influenza B-vel fertőzött betegek esetében nem különbözött szignifikánsan az egyes vizsgálatok kezelési csoportjai között. Az influenza B-vel fertőzött 504 beteg összes vizsgálatból származó adatait összesítve értékelték. Az oszeltamivir az összes tünet megszűntéig eltelt időt 0,7 nappal (95% CI 0,1-1,6 nap; p =0,022), a láz időtartamát (≥37,8°C) a köhögést és náthát egy nappal (95% CI

0,4-1,7 nap; p <0,001) csökkentette, placebóhoz hasonlítva.

Az influenza prevenciója

Az oszeltamivir preventív hatását a természetesen előforduló influenza betegségben egy, az expozíciót követően háztartásokban végzett prevenciós vizsgálatban és két szezonális prevenciós vizsgálatban igazolták. Az összes ilyen vizsgálatban a hatásosságot elsődlegesen kifejező paraméter a laboratóriumi vizsgálattal igazolt influenza incidenciája volt. Az influenzajárványok virulenciája nem jósolható meg, és egy régión belül is valamint szezonról szezonra is változik, ezért a kezelést igénylők száma (number needed to treat, NNT) egy influenza eset megelőzése céljából változó.

Influenzással történt találkozás utáni prevenció: vizsgálatot végeztek olyan személyekkel (12,6% influenza elleni védőoltásban részesült), akik kapcsolatba kerültek influenza-szerű tüneteket mutató (index eset) betegekkel. Az index esetekben a betegek tüneteinek megjelenése után két napon belül, naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivirral kezelést kezdtek, melyet hét napig folytattak. Az influenzát a 377 beteg közül 163 beteg esetében igazolták. Az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenza esetek előfordulási gyakoriságát, az influenzás betegekkel kapcsolatba került személyekben, a placebo csoportban észlelt 24/200 (12%) esetről az oszeltamivir csoportban észlelt 2/205 (1%) esetre (92% csökkenés, [95% CI 6-16;, p 0,0001]). A kezelendő betegek száma (number needed to treat - NNT) valódi influenza esetek kontakt személyein 10 (95% CI 9-12) volt és 16 (95% CI 15-19) a teljes populációban (ITT), tekintet nélkül az index eset infekció státusára.

Az oszeltamivir hatásosságát a természetesen előforduló influenzás megbetegedés megelőzésében egy, az expozíciót követően, háztartásokban végzett prevenciós vizsgálatban értékelték felnőtteken, serdülőkön és 1-12 éves gyermekeken, mind az index eseteken, mind a családon belüli kontaktokon. Az elsődleges hatásossági paraméter ebben a vizsgálatban a háztartásokban előforduló, laboratóriumilag igazolt és klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája volt. Az oszeltamivir prevenció 10 napig tartott. A teljes populációban a laboratóriumilag igazolt klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája csökkent; 20% (27/136) volt prevenciós kezelésben nem részesülő és 7% (10/135) volt a prevenciós kezelésben részesülő betegcsoportban (62,7%-os csökkenés [95% CI 26,0-81,2; p=0,0042]). A háztartásokban az influenzával fertőzött index esetekben az influenza incidenciája csökkent; 26% (23/89) volt a prevencióban nem részesülő és 11% (9/84) volt a prevencióban részesülő betegcsoporton (58,5%-os csökkenés [95% CI 15,6-79,6; p=0,0114]).

Egy 1-12 éves gyermekeken végzett alcsoport analízis szerint a laboratóriumilag igazolt klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája gyermekeken szignifikánsan csökkent; 19% (21/111) volt a prevenciós kezelésben nem részesülő és 7% (7/104) volt a prevenciós kezelésben részesülő betegcsoportban (64,4%-os csökkenés [95% CI 15,8-85,0; p=0,0188]). Azoknál a gyermekeknél, akik a vizsgálat kezdetekor már nem ürítettek vírust a laboratóriumilag igazolt influenza incidenciája a prevencióban nem részesülő csoportban észlelt 21%-ról (15/70) a prevencióban részesülőkön 4%-ra (2/47) csökkent (80,1%-os csökkenés [95% CI 22,0-94,9; p=0,0206]). Az NNT a teljes gyermek populáció esetében 9 (95% CI 7-24) volt. A teljes populáció esetében (ITT) és fertőzött index esetekkel (ITTII) kontaktusba került gyermekek esetén 8 (95% CI 6, a felső határ nem megbecsülhető) volt.

Az influenza megelőzése expozíciót követően 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél, pandémia alatt:

A prevenciót pandémia idején nem tanulmányozták kontrollált klinikai vizsgálatokban 0-12 hónapos csecsemők esetén. Az expozíció szimuláció részleteit lásd az 5.2 pontban.

Prevenció a közösségben terjedő influenza járvány alatt: nem-vakcinált, egyébként egészséges felnőtteken végzett két vizsgálatban 75 mg oszeltamivirt adtak naponta egyszer 6 hétig. E vizsgálatok összesített adatainak analízise kimutatta, hogy a kezelés szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenza előfordulását, a placebo csoportban észlelt 25/519-ről (4,8%-ról) 6/520-ra (1,2%-ra) az oszeltamivir csoportban (76% csökkenés, [95% CI 1,6-5,7; p = 0,0006]), egy közösségben kitört influenza járvány alatt. Ebben a vizsgálatban az NNT 28 (95% CI 24-50) volt. Egy idősek otthonaiban végzett vizsgálatban, ahol a vizsgálat idején a résztvevők 80%-a influenza elleni védőoltást kapott 6 hétig naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivir, szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenzabetegség előfordulását a placebo csoportban észlelt 12/272-ról (4,4%-ról) 1/276-ra (0,4%-ra) az oszeltamivir csoportban (92% csökkenés [95% CI 1,5-6,6;

p = 0,0015]). Ebben a vizsgálatban az NNT 25 (95% CI 23-62) volt.

Az influenza megelőzése csökkent immunitású betegeknél: Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatban 475, csökkent immunitású betegnél (388, parenchymás szervtranszplantált beteg [195 placebo; 193 oszeltamivir], 87 haemopoeticus őssejt-transzplantált beteg [43 placebo; 44 oszeltamivir], egyéb immunszuppresszív állapot nem fordult elő), köztük 18, 1-12 éves korú

gyermeknél is a szezonális influenza megelőzését tanulmányozták. Ebben a vizsgálatban az elsődleges végpont a laboratóriumban igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza gyakoriságának meghatározása volt, amelyet a vírus tenyésztésével és/vagy a hemagglutináció-gátló (HAI) antitestek mennyiségének 4-szeres növekedésével igazoltak. A laboratóriumban igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza gyakorisága a placebo-csoportban 2,9% (7/238), az oszeltamivir-csoportban 2,1% volt (5/237) (95% CI -2,3% – 4,1%; p = 0,772).

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a komplikációk rizikója csökken-e.

Oszeltamivir rezisztencia

Klinikai vizsgálatok: A csökkent érzékenységű vagy nyilvánvaló oszeltamivir rezisztenciával bíró influenza vírusok megjelenésének kockázatát a Roche által szponzorált klinikai vizsgálatokban tanulmányozták. A kezelés során oszeltamivir-rezisztens vírustörzsek kialakulása sokkal gyakoribb volt gyermekeknél, mint felnőtteknél. Felnőtteknél kevesebb mint 1%, míg az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél 18%-ig terjedő tartományban volt. Az oszeltamivir-rezisztens vírust hordozó gyermekek általában hosszabb ideig terjesztették a vírust, mint a fogékony vírusokat hordozó egyének. Azonban a kezelés hatására megjelenő oszeltamivir-rezisztencia nem volt hatással a terápiás válaszra, és nem okozta az influenza tüneteinek elhúzódását.

Beteg csoport

Rezisztens mutációt hordozó betegek (%)

Fenotípus*

Geno- és fenotípus*

Felnőttek és serdülők

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Gyermekek

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

(1-12 éves)

 

 

Csecsemők (<1év )

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* nem végeztek minden vizsgálatban teljes genotípus meghatározást.

A mai napig nincs azokból a klinikai vizsgálatokból származó bizonyíték a Tamiflu alkalmazásakor kialakuló gyógyszerrezisztenciára, amelyekben a Tamiflu-t az expozíció után (7 napig), az egy háztartáson belül élőknél az expozíciót követően (10 napig) vagy szezonális prevencióra csökkent immunitású egyéneknek (42 napig) adták. Egy 12 hetes profilaktikus vizsgálat során nem észleltek rezisztenciát csökkent immunitású egyéneknél.

Klinikai és surveillance adatok: Előzetesen oszeltamivir-kezelésben nem részesült betegekből izolált influenza A és B vírusokban oszeltamivir iránti csökkent érzékenységű, természetben előforduló mutációkat azonosítottak in vitro. Rezisztens vírustörzseket, oszeltamivir-kezelésben részesült, csökkent immunitású és immunkompetens betegekből is izoláltak. A kezelés során az oszeltamivir-rezisztens vírus kifejlődésének kockázata nagyobb a csökkent immunitású betegeknél és fiatal gyermekeknél.

Megállapították, hogy az oszeltamivirrel kezelt betegekből izolált oszeltamivir-rezisztens vírusok és oszeltamivir-rezisztens laboratóriumi influenza vírustörzsek N1 és N2 neuraminidáz-mutációkat tartalmaznak. A rezisztens mutációk vírus altípus specifikusnak tűnnek. 2007 óta a szezonális H1N1 törzsekben megtalálható, természetben előforduló, a H275Y rezisztenciához köthető mutációt szórványosan kimutatták. A vírus oszeltamivir iránti érzékenysége és az adott vírus előfordulásának gyakorisága szezonálisan és területileg változó. 2008-ban az Európában terjedő H1N1 influenza izolátumok >99%-ában a H275Y mutáció volt megtalálható. A 2009-es H1N1 influenza („sertés influenza”) szinte egységesen érzékeny volt oszeltamivirre, és mind a terápiás, mind a profilaktikus alkalmazás esetén csak néhány sporadikus rezisztens esetet jelentettek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános információk

Felszívódás

Az oszeltamivir-foszfát (prodrug)orális adása után az oszeltamivir jól felszívódik az emésztőcsatornából és nagymértékben átalakul aktív metabolittá a májban lévő észterázok hatására. Az orális dózis legalább 75%-a aktív metabolit formájában éri el a szisztémás keringést. Az előanyag vérszintje kisebb mint 5% az aktív metabolitéhoz viszonyítva. Mind az előanyag, mind az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos a dózissal, melyet az étkezéssel történő bevétel nem befolyásol.

Megoszlás

Az oszeltamivir-karboxilát átlagos megoszlási térfogata emberben, egyensúlyi állapotban 23 liter amely térfogat az extracelluláris folyadékkal ekvivalens. Minthogy a neuraminidáz aktivitás extracelluláris, az oszeltamivir-karboxilát eljut minden olyan helyre, ahol influenza vírus található.

Az oszeltamivir-karboxilát kötődése a humán plazma proteinekhez elhanyagolható (kb. 3%).

Biotranszformáció

Az oszeltamivir nagymértékben alakul át oszeltamivir-karboxiláttá az elsősorban a májban lokalizálódó eszterázok által. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy sem az oszeltamivir, sem az aktív metabolitja nem szubsztrátja, vagy inhibitora a legfontosabb citokróm P450 izofoenzimeknek. Egyik vegyület esetében sem mutattak ki a metabolizmus 2. fázisában keletkező konjugált származékot (in vivo).

Elimináció

A felszívódott oszeltamivir elsősorban (>90%) oszeltamivir-karboxiláttá alakulva eliminálódik. Tovább nem metabolizálódik, és a vizelettel választódik ki. Az oszeltamivir-karboxilát plazmacsúcskoncentrációja 6-10 órás felezési idővel csökken a legtöbb emberben. Az aktív metebolit teljes mértékben a vesén keresztül ürül. A renális clearance (18,8 l/óra) meghaladja a glomeruláris filtrációs ráta értékét (7,5 l/óra), ami arra utal, hogy tubuláris szekréció is történik a glomerulus filtráción kívül. Az izotóppal jelzett dózis kevesebb mint 20%-a eliminálódik a széklettel.

Egyéb speciális populációk

Gyermekek

1 éves kor alatti csecsemők: A Tamiflu farmakokinetikáját, farmakodinámiáját és biztonságosságát két nyílt, nem-kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyekben 1 éves kor alatti influenzával fertőzött gyermekeket vizsgáltak (n = 135). Az aktív metabolit testtömeg szerint korrigált kiürülési sebessége 1 éves kor alatt a korral csökkent. A metabolit-expozíciók szintén nagyobb változatosságot mutatattak fiatalabb csecsemőkben. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a 3 mg/kg dózis 0-12 hónapos csecsemőkben olyan előanyag- és metabolit-expozíciót eredményez, amelyek hatásosak és biztonsági profiljuk hasonló a jóváhagyott dózist alkalmazó idősebb gyermekeknél és felnőtteknél tapasztaltakhoz (lásd 4.1 és 4.2 pont). A jelentett mellékhatások megegyeztek az idősebb gyermekek biztonságossági profiljában tapasztaltakkal.

1 éves kor alatti csecsemőkre vonatkozóan nincs adat influenza expozíciót követő prevenciós vizsgálatból. 12 éves kor alatti gyermekeknél a közösségben terjedő influenza járvány prevenciójára nem végeztek vizsgálatokat.

Az influenza megelőzése expozíciót követen 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél, pandémia alatt:

A 3 mg/ttkg-os napi egyszeri dózis adagolásának szimulációja 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél olyan expozíciót mutatott, amely ugyanabba vagy magasabb tartományba esett, mint amit napi egyszeri

75 mg adagolása esetén felnőtteknél tapasztaltak. Az expozíció nem haladja meg az 1 évesnél fiatalabb csecsemők kezelésénél (3 mg/ttkg napi kétszeri adagolása esetén) tapasztalt expozíciót és

várhatóan hasonló biztonságossági profilt eredményez (lásd 4.8 pont). Nem végeztek klinikai vizsgálatokat 1 évesnél fiatalabb csecsemők profilaxisára vonatkozóan.

Csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek: egydózisos farmakokinetikai vizsgálatokban értékelték az oszeltamivir farmakokinetikáját csecsemőkben, gyermekekben és 1 és 16 év közötti serdülőkben. A többször adott adagok farmakokinetikáját kis számú gyermeken vizsgálták, akik egy hatékonysági vizsgálatban vettek részt. A kisgyermekek mind az előanyagot mind az aktív metabolitot gyorsabban ürítették ki mint a felnőttek, ezért alacsonyabb vérszint alakult ki egy adott, mg/kg-ra számított dózist adva. Az oszeltamivir-karboxilát 2 mg/ttkg-os dózisai hoztak létre a felnőttekéhez hasonló vérszintet, akik egyetlen 75 mg-os dózist kaptak (kb. 1 mg/kg) Az oszeltamivir farmakokinetikája gyermekeken és 12 éves vagy annál idősebb serdülőkön hasonló a felnőttekéhez.

Idősek

Hasonló oszeltamivir dózisokat adva az aktív metabolit expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban 25-35%-kal magasabb volt az időseknél (65-78 éves korig), mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. Ugyanazt a felezési időt tapasztalták idős emberek esetében, mint fiatal felnőtteknél. Az expozíció és a tolerabilitás alapján idős emberek esetében nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenved (kreatinin-clearance 60 ml/min alatt) (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek 5 napon át, napi kétszer 100 mg oszeltamivir-foszfát adása után megfigyelhető volt, hogy az oszeltamivir-karboxilát-expozíció fordítottan arányos a csökkenő vesefunkcióval. Az adagolást lásd a 4.2 pontban.

Májkárosodás

In vitro vizsgálatok szerint az oszeltamivir-expozíció várhatóan nem nő jelentősen, és várhatóan az aktív metabolit-expozíció sem csökken jelentősen a májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Terhes nők

Az összesített populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a Tamiflu 4.2 pont Adagolás és alkalmazás részben leírt adagolási rendje az aktív metabolittal alacsonyabb expozíciót (átlagosan 30% minden trimeszterben) eredményez terhes nők esetében, mint a nem terhes nőknél. Az alacsonyabb becsült expozíció ellenére továbbra is fennmarad az influenza vírustörzseket gátló koncentráció feletti tartomány (IC 95 érték) és a terápiás szint. Ezenkívül obszervációs vizsgálatokból származó bizonyítékok az aktuális adagolási rend előnyét mutatják ebben a betegcsoportban. Következésképpen adagmódosítás nem javasolt terhes nők influenza kezelése vagy megelőzése esetén (lásd 4.6 pont, Termékenység, terhesség és szoptatás).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási – preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hagyományos, rágcsálókon végzett karcinogenitási vizsgálatokban tendencia volt megfigyelhető egyes, a vizsgálatra használt rágcsálókra jellemző tumorok gyakoriságának dózisfüggő növekedésére.

Figyelembe véve ezt a dózistartományt és a várható humán dózistartományt, ezek az adatok nem befolyásolják a Tamiflu előny / kockázat arányát a jóváhagyott terápiás indikációkban.

Teratológiai vizsgálatokat végeztek patkányon ill. nyúlon maximum 1500 mg/kg/nap ill. maximum 500 mg/kg/nap adagokkal. A magzat fejlődésére gyakorolt hatást nem észleltek. Egy patkányon maximum 1500 mg/kg/nap dózisokkal végzett fertilitási vizsgálatban nem észleltek mellékhatást sem nőstényen, sem hímen. Pre- és postnatalis patkány vizsgálatokban elhúzódó szülést figyeltek meg 1500 mg/kg/nap dózisnál: a biztonsági tartomány a humán vérszint és a legmagasabb, még hatástalan patkány dózis (500 mg/kg/nap) között, 480-szoros az oszeltamivirre vonatkozóan és 44-szeres az aktív metabolitra vonatkozóan. Patkányon és nyúlon a foetus vérszintje az anyai vérszint 15-20%-a volt.

Szoptató patkányokban az oszeltamivir és az aktív metabolit kiválasztódott az anyatejbe. A rendelkezésre álló korlátozott számú adat azt mutatja, hogy az oszeltamivir és az aktív metabolitja kiválasztódik a humán anyatejbe. Az állatokról szerzett eredményeket extrapolálva a becsült értékek 0,01 mg/nap ill. 0,3 mg/nap a két vegyületre vonatkozóan.

Az oszeltamivirnek bőr érzékenységet kiváltó hatása lehet, ezt egy “maximalizáció” tesztben figyelték meg tengerimalacon. A korábban formulálás nélküli hatóanyaggal kezelt állatok kb. 50%-án alakult ki erythema, amikor azt ismételten adagolták. Reverzibilis irritációt észleltek nyulak szemén.

Amíg az oszeltamivir-foszfát só nagy mennyiségű, egyszeri orális adagja amelynek legmagasabb vizsgált dózisa (1310 mg/kg) volt, nem okozott mellékhatásokat a felnőtt patkányoknál, addig a hasonló dózis fiatal, 7 napos patkánykölyköknél toxikus hatást, vagy akár halált is eredményezett. Ezeket a mellékhatásokat 657 mg/kg vagy annál nagyobb dózisnál tapasztalták. Ötszáz (500) mg/kg dózisnál nem észleltek mellékhatásokat, krónikus terápiák során sem (a születést követő 7. és 21. nap között 500 mg/kg/nap dózis adása mellett).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szorbit (E420) Nátrium-dihidrogén-citrát (E331[a]) Xantán gumi (E415) Nátrium-benzoát (E211) Szacharin-nátrium (E954) Titán-dioxid (E171)

Tutti-frutti aroma (maltodextrinek [kukorica], propilénglikol, arabmézga E414 és természetazonos aromák [főleg banán, ananász és őszibarack])

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

Az elkészítés után legfeljebb 25°C-on 10 napig tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Por: Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A tárolási előírásokat az elkészített szuszpenzióra vonatkozóan a lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 ml-es barna színű üveg (gyermekbiztonsági polipropilén csavaros zárókupakkal, amelynek külső része polietilén, belső része polipropilén, a kupak bélése polietilén), amely a belsőleges szuszpenzió elkészítéséhez 13 g port tartalmaz, valamint egy műanyag feltétet (kis sűrűségű polietilén), egy 0,1 ml- es beosztással rendelkező 3 ml-es műanyag szájfecskendőt, egy 0,5 ml-es beosztással rendelkező

10 ml-es műanyag szájfecskendőt (a fecskendő és tolórúd pilipropilén, a tömítőgyűrű szilikon) és egy műanyag (polipropilén) mérőedényt.

Kiszerelési egység: 1 üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Tamiflu szuszpenziót ajánlatos a gyógyszerésznek elkészíteni mielőtt kiadja a betegnek.

Az 55 ml vízzel elkészített szuszpenzióból összesen 10, egyenként 30 mg-os oszeltamivir adag mérhető ki.

A szuszpenzió elkészítése

1.Óvatosan ütögesse meg néhányszor a zárt üveget, hogy a por fellazuljon.

2.Mérjen ki 55 ml vizet úgy, hogy a mérőedényt a jelig tölti (a mérőedény a dobozban található).

3.Az 55 ml vizet egyszerre öntse az üvegbe, zárja vissza az üveg kupakját és rázza 15 másodpercig.

4.Távolítsa el a kupakot és nyomja a feltétet az üveg nyakára.

5.Zárja le szorosan az üveget a kupakkal (a feltét tetején). Ez biztosítja a feltét megfelelő helyzetét az üvegben.

A Tamiflu por szuszpenzióhoz készítményből az elkészítés után fehér, enyhén sárgás színű szuszpenzió lesz.

Bármilyen fel nem használt gyógyszert, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/02/222/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tamiflu 12 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az elkészített szuszpenzió 1 ml-e 12 mg oszeltamivirrel egyenértékű oszeltamivir foszfátot tartalmaz. Egy üveg elkészített szuszpenzió (75 ml) 900 mg oszeltamivir tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

30 mg oszeltamivir szuszpenzióval 0,9 g szorbit jut a szervezetbe. 45 mg oszeltamivir szuszpenzióval 1,3 g szorbit jut a szervezetbe. 60 mg oszeltamivir szuszpenzióval 1,7 g szorbit jut a szervezetbe. 75 mg oszeltamivir szuszpenzióval 2,1 g szorbit jut a szervezetbe.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz.

A por granulátum, vagy összetapadt granulátum formájú, fehér, világossárgás színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az influenza kezelése

A Tamiflu az influenzára jellemző tüneteket mutató felnőttek és gyermekek, beleértve az időre született újszülötteket esetében javallott, ha a közösségben influenza vírus mutatható ki. A kezelés akkor hatékony, ha az első tünetek megjelenése után két napon belül elkezdik a kezelést.

Az influenza megelőzése

-Az influenza megelőzésére 1 évesek, vagy ennél idősebbek esetében, ha klinikailag diagnosztizált influenzás beteggel érintkeztek, amikor a közösségben influenza vírus mutatható ki.

-A Tamiflu influenza prevencióra történő alkalmazásakor az eseteket egyénileg kell megítélni a körülmények és a védelmet igénylő populáció figyelembevételével. Kivételes esetben (pl. ha a vakcina vírus törzsei és a cirkuláló vírus nem felelnek meg egymásnak, illetve pandemia esetén), megfontolandó a szezonális prevenció 1 évesek, vagy ennél idősebbek esetében.

-A Tamiflu 1 éves kor alatti csecsemőknél az influenza post-expozíciós prevenciójára javallt influenza pandémia kitörése esetén (lásd 5.2 pont).

A Tamiflu nem helyettesíti az influenza elleni vakcinációt.

A vírus ellenes szerek használatát az influenza kezelésére és megelőzésére a hivatalos ajánlások alapján kell eldönteni. Az oszeltamivir kezelésre vagy megelőzésre történő alkalmazásának eldöntése előtt figyelembe kell venni az aktuálisan terjedő influenza vírus ismert tulajdonságait, az influenzavírus gyógyszerrel szembeni érzékenységéről rendelkezésre álló információkat minden szezonban, és a betegség különböző földrajzi térségekre és betegpopulációkra gyakorolt hatását (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Tamiflu szuszpenzió és a Tamiflu kemény kapszula bioekvivalens gyógyszerformák, a 75 mg-os dózis beadható

-egy 75 mg-os kapszula formájában,

-egy 30 mg-os kapszula és egy 45 mg-os kapszula formájában, vagy

-a szuszpenzióból egy 30 mg-os és egy 45 mg-os dózis formájában.

Azok a felnőttek, serdülők és gyermekek (>40 kg), akik le tudják lenyelni a kapszulát, a megfelelő Tamiflu dózist kapszula formájában kaphatják.

1 éves kor alatti csecsemőknek: 1 éves kor alatti csecsemőknek ez a gyógyszerforma az adagolás szempontjából nem megfelelő. További részleteket, lásd alább.

Kezelés

A kezelést, amint lehet, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül el kell kezdeni.

Serdülőknek (13-17 éveseknek) és felnőtteknek: az ajánlott orális dózis 75 mg oszeltamivir naponta kétszer, 5 napig.

Gyermekek

Csecsemőknek és 1 éves vagy annál idősebb gyermekeknek: az ajánlott Tamiflu szuszpenzió adagolása az alábbi táblázatban látható. A Tamiflu 30 mg-os és 45 mg-os kapszula adható, alternatív kezelésként a Tamiflu szuszpenzió ajánlott adagja helyett.

Az alábbi adagolás ajánlott testtömeg szerint csecsemőknek és 1 éves vagy az annál idősebb gyermekeknek:

Testtömeg

Ajánlott dózis 5 napig

10 kg-15 kg

30 mg naponta kétszer

>15 kg-23 kg

45 mg naponta kétszer

>23 kg-40 kg

60 mg naponta kétszer

>40 kg

75 mg naponta kétszer

A 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és akik le tudják nyelni a kapszulát, kaphatják a felnőtt adagot, vagyis a 75 mg-os kapszulát naponta kétszer 5 napig, a Tamiflu szuszpenzió ajánlott adagja helyett.

Egy éves kor alatti csecsemőknek: Ez a gyógyszerforma (Tamiflu 12 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz) nem megfelelő, mivel a dobozban található fecskendő (mg jelzéssel) nem alkalmas a szükséges adag kimérésére, és a ml jelzéssel ellátott fecskendők használata elfogadhatatlan, pontatlan adagoláshoz vezethet. A Tamiflu 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény hiányában a gyógyszertári elkészítés javasolt. Kérjük olvassa el a 30 mg, 45 mg és 75 mg kapszula Alkalmazási előírását (6.6 pont).

Prevenció

Influenzás beteggel történt érintkezés után

Serdülőknek (13-17 éveseknek) és felnőtteknek: az ajánlott dózis az influenza prevenciójára 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, 10 napig. A kezelést amint lehet, meg kell kezdeni, az influenzás egyénnel történt érintkezést követő két napon belül.

Csecsemőknek, és 1 éves vagy annál idősebb gyermekeknek: A Tamiflu 30 mg-os és 45 mg-os kapszula áll rendelkezésre, alternatív kezelésként a Tamiflu szuszpenzió ajánlott adagja helyett.

Influenzás beteggel történt érintkezés után megelőzésre ajánlott Tamiflu adagolás:

Testtömeg

Ajánlott dózis 10 napig

10 kg-15 kg

30 mg egyszer naponta

>15 kg-23 kg

45 mg egyszer naponta

>23 kg -40 kg

60 mg egyszer naponta

>40 kg

75 mg egyszer naponta

A 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és akik le tudják nyelni a kapszulát, kaphatják prevenció céljából a 75 mg-os kapszulát is, naponta egyszer 10 napig a Tamiflu szuszpenzió ajánlott adagja helyett.

Egy éves kor alatti csecsemőknek: Ez a gyógyszerforma (Tamiflu 12 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz) nem megfelelő, mivel a dobozban található fecskendő (mg jelzéssel) nem alkalmas a szükséges adag kimérésére, és a ml jelzéssel ellátott fecskendők használata elfogadhatatlan, pontatlan adagoláshoz vezethet. A Tamiflu 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény hiányában a gyógyszertári elkészítés javasolt. Kérjük olvassa el a 30 mg, 45 mg és 75 mg kapszula Alkalmazási előírását (4.2 pont).

Prevenció influenza járvány ideje alatt

12 éves kor alatti gyermekeknél influenza járvány idején nem végeztek prevenciós vizsgálatokat. Az ajánlott dózis felnőtteknek és serdülőknek az influenza prevenciójára járvány idején 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, 6 hétig.

Speciális populációk

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges sem a terápiás sem a preventív dózis módosítása. Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő gyermekeknél.

Vesekárosodás

Az influenza kezelése: Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és serdülő (13-17 éves korig) betegeknél dózismódosítás szükséges. Az ajánlott adagolási séma az alábbi táblázatban található.

Kreatinin clearance

Kezelésre ajánlott dózis

 

 

>60 (ml/min)

75 mg naponta kétszer

>30-60 (ml/min)

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) naponta kétszer

>10-30 (ml/min)

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) naponta egyszer

≤10 (ml/min)

Nem ajánlott (nem áll rendelkezésre adat)

Hemodializált betegek

30 mg, minden hemodialízis kezelést követően

Peritoneális dializisben részesült

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) egyszeri adagban

betegek*

 

*folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesült betegek vizsgálataiból származó adatok; az oszeltamivir-karboxilát clearance várhatóan magasabb az automatizált peritoneális dializis (APD) mód alkalmazásakor. Az APD kezelési mód CAPD-re váltható, amennyiben a nephrológus indokoltnak tartja.

Az influenza prevenciója: Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és serdülő (13-17 éves korig) beteg dózisát az alábbi adagolási séma szerint kell módosítani.

Kreatinin clearance

Prevencióra ajánlott dózis

>60 (ml/min)

75 mg naponta egyszer

>30-60 (ml/min)

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) naponta egyszer

>10-30 (ml/min)

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) minden második nap

10 (ml/min)

Nem ajánlott (nem áll rendelkezésre adat)

Hemodializált betegek

30 mg, minden második hemodialízis kezelést követően

Peritoneális dializisben részesült

30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) hetente egyszer

betegek*

 

*folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesült betegek vizsgálataiból származó adatok; az oszeltamivir-karboxilát clearance várhatóan magasabb az automatizált peritoneális dializis (APD) mód alkalmazásakor. Az APD kezelési mód CAPD-re váltható, amennyiben a nephrológus indokoltnak tartja.

Vesekárosodásban szenvedő csecsemőknél és gyermeknél (12 éves vagy annál fiatalabb) nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat ahhoz, hogy bármilyen adagolási javaslatot lehessen adni.

Idősek

Nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenved.

Csökkent immunitású betegek

A szezonális profilaxis hosszabb idejű, maximum 12 hetes alkalmazását csökkent immunitású betegeken értékelték (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A csomagolásban az adagoláshoz szükséges szájfecskendő található 30 mg, 45 mg, és 60 mg-os beosztással. A pontos adagolás érdekében csak a mellékelt szájfecskendő használható (ml jelzéssel ellátott szájfecskendő nem használható).

Ajánlatos a Tamiflu porból a belsőleges szuszpenziót még a gyógyszertárban elkészíteni, mielőtt a beteg a készítményt megkapja (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az oszeltamivir csak az influenza vírus által okozott betegség ellen hatásos. Nincs bizonyíték, hogy az oszeltamivir az influenza víruson kívül bármely más kórokozó által okozott betegségben hatásos lenne (lásd 5.1 pont).

A Tamiflu nem helyettesíti az influenza elleni védőoltást. A Tamiflu alkalmazása nem lehet hatással arra, hogy mérlegeljék az évente esedékes influenza elleni vakcináció szükségességét. Az influenza elleni védelem csak addig tart, amíg a Tamiflu-t adagolják. A Tamiflu-t csak akkor szabad az influenza kezelésére és prevenciójára alkalmazni, ha megbízható epidemiológiai adatok igazolják, hogy influenza vírus terjed a közösségben.

Kimutatták, hogy az aktuálisan terjedő influenza vírustörzsek oszeltamivir érzékenysége nagymértékben változó (lásd 5.1 pont). Ezért a felíró orvosnak, amikor a Tamiflu alkalmazásáról dönt, figyelembe kell vennie az aktuálisan terjedő influenza vírusok oszeltamivir érzékenységéről rendelkezésre álló legfrissebb információkat.

Súlyos társbetegség

Nincs információ az oszeltamivir biztonságosságáról és hatásosságáról olyan súlyos és bizonytalan kimenetelű, más természetű betegségben szenvedő betegek esetében, akiknél fennállhat a hospitalizáció szükségessége.

Csökkent immunitású betegek

Az oszeltamivir kezelés vagy profilaxis hatásossága csökkent immunitású betegek esetén nem egyértelműen bizonyított (lásd 5.1 pont).

Szív / tüdőbetegség

Az oszeltamivir hatásosságát nem ismerjük krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében. Ebben a populációban nincs különbség a komplikációk előfordulási gyakoriságában a kezelt és placebo csoport között (lásd 5.1 pont).

Gyermekek

Jelenleg nem áll rendelkezésre adat, amely alapján koraszülött csecsemőkre (<36 hetes fogantatástól számított kor*) vonatkozó adagolási ajánlásokat lehetne adni.

Súlyos vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő serdülők (13-17 éves) és felnőtt betegek esetében mind a terápiás, mind a preventív dózist módosítani kell. Vesekárosodásban szenvedő csecsemőknél és gyermeknél (1 éves vagy annál idősebb) nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat ahhoz, hogy bármilyen adagolási javaslatot lehessen adni (lásd a 4.2 és 5.2 pont).

Neuropszichiátriai események

Influenzás betegek, különösen gyermekek és serdülők Tamiflu-kezelése során neuropszichiátriai eseményeket jelentettek. Ilyen eseményeket oszeltamivirrel nem kezelt influenzás betegeknél is tapasztaltak. A betegeknél gondosan figyelni kell a viselkedés megváltozását, és a kezelés folytatásáról minden betegnél az előny-kockázat alapos értékelése alapján kell dönteni (lásd 4.8 pont).

Ez a készítmény szorbitot tartalmaz. Az öröklött fruktóz intoleranciában szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

A szorbit enyhe hasmenést okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az oszeltamivir farmakokinetikai tulajdonságai, mint pl. a kismértékű fehérjekötődés és a CYP450 és glükuronidáz rendszertől független metabolizmus (lásd 5.2 pont) azt sugallják, hogy ezen mechanizmusok révén nem jön létre klinikailag jelentős kölcsönhatás.

Probenecid

Normális vesefunkciójú betegek esetében probeneciddel történő együttadás esetén nem kell dózist módosítani. A probeneciddel - mely hatásosan gátolja a renális tubuláris szekréció anionos útját - együttadva az oszeltamivir aktív metabolitjának vérszintje kb. kétszeresére emelkedik.

Amoxicillin

Az oszeltamivir nem lép kinetikai kölcsönhatásba az ugyanezen úton eliminálódó amoxicillinnel, tehát a vele azonos úton eliminálódó gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás nem jelentős.

Renális elimináció

Olyan klinikailag fontos gyógyszerkölcsönhatás nem valószínű, mely kiterjed a renális tubuláris szekréció iránt kompetícióra is. Ez legtöbb ilyen anyag ismert biztonsági tartományának, az aktív metabolit eliminációs jellemzőinek (glomerulus filtráció és anionos tubuláris szekréció), és ezen utak exkréciós kapacitásának köszönhető. Azonban gondosan kell eljárni, ha olyan betegeknek írják fel az oszeltamivirt, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek ugyanúgy ürülnek, mint az oszeltamivir és terápiás szélességük szűk (pl. klórpropamid, metotrexát, fenilbutazon).

További információ

Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást az oszeltamivir vagy aktív metabolitja, és az együtt adott paracetamol, acetilszalicilsav, cimetidin vagy antacidok (magnézium- és alumínium-hidroxid, és kalcium-karbonát), rimantadin vagy warfarin között (warfarinnal stabilan kezelt nem influenzás betegeknél).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Bár terhes nők esetében az oszeltamivir alkalmazásával kontrollált klinikai vizsgálatokat nem végeztek, a terhesség alatt történő alkalmazásra vonatkozó adatokat gyűjtöttek a forgalomba hozatalt követően és obszervációs vizsgálatokból (lásd 5.1 pont „Az influenza kezelése terhes nők esetében” valamint lásd 5.2 pont; terhes nők expozícióra vonatkozó adatai). Ezek az adatok az állatkísérletekkel összhangban nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsító hatásra (lásd 5.3 pont). Terhes nők a rendelkezésre álló biztonságossági információknak, az aktuálisan terjedő influenza vírustörzs patogenitásának és a terhes nő egészségi állapotának mérlegelését követően kaphatnak Tamiflu-t.

Szoptatás

Az oszeltamivir és aktív metabolitja bekerül a szoptató patkányok tejébe. Nagyon kevés információ áll rendelkezésre oszeltamivirt szedő anyák által szoptatott csecsemőkről és az oszeltamivir anyatejbe való kiválasztásáról. A korlátozott számú adat azt mutatta, hogy az oszeltamivir és aktív metabolitja az anyatejben alacsony szinten kimutatható, amely a csecsemőknél szubterápiás dózist eredményez. A fenti információknak, illetve az aktuálisan terjedő influenza vírustörzs patogenitásának és a szoptató nő egészségi állapotának ismeretében az oszeltamivir alkalmazása mérlegelhető, ha az egyértelmű előnyöket biztosít a szoptató anyák számára.

Termékenység

A preklinikai adatok nem igazolták, hogy a Tamiflu hatással van a női vagy férfi termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tamiflu ismereteink szerint nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A Tamiflu teljes biztonságossági profilja klinikai vizsgálatokon alapul, amelyekben

6049 felnőtt/serdülő és 1473 gyermek az influenza kezelésére, illetve 3990 felnőtt/serdülő és

253 gyermek, az influenza megelőzésére kapott Tamiflut vagy placebót/kezelésben nem részesült. További 475, csökkent immunitású beteg (köztük 18 gyermek, akik közül 10 Tamiflu-t és 8 placebót) kapott Tamiflut vagy placebót az influenza megelőzésére..

Felnőttek/serdülők esetében a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a terápiás vizsgálatok során az émelygés és hányás a prevenciós vizsgálatok során az émelygés volt. Ezen mellékhatások többsége egyetlen alkalommal fordult elő az első vagy a második kezelési napon, és 1-2 napon belül spontán megszüntek. Gyermekeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányás volt. A betegek többségénél ezen mellékhatások nem vezettek a Tamiflu-kezelés megszakításához.

Az oszeltamivir forgalomba hozatalát követően.a következő súlyos ritka mellékhatásokat jelentették: anafilaxiás és anafilaktoid reakciók, májbetegségek (fulminans hepatitis, májfunkciós zavar és sárgaság), angioneuroticus oedema, Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, gastrointestinalis vérzés és neuropszichiátriai események (lásd 4.4 pont neuropszichiátriai események).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatásokat a következő kategóriákba sorolták be: nagyon gyakori (≥1/10 ), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10 000- <1/1000), és nagyon ritka (<1/10 000). A táblázatban a mellékhatások megfelelő kategóriába történő besorolása a klinikai vizsgálatokból származó összesített analízisek alapján történik.

Az influenza kezelése és prevenciója felnőttek és serdülők esetén:

A felnőtteknél/serdülőknél a terápiás és prevenciós vizsgálatok során az ajánlott dózis mellett (kezelésre 75 mg naponta kétszer, 5 napig és prevencióra 75 mg naponta egyszer legfeljebb 6 hétig) észlelt leggyakoribb mellékhatások az 1. táblázatban találhatóak.

Azoknál a betegeknél, akik a Tamiflu-t az ajánlott dózisban kapták prevencióra (75 mg naponta egyszer legfeljebb 6 hétig) a jelentett biztonságossági profil minőségileg hasonló volt a terápiás vizsgálatoknál tapasztaltakhoz, a prevenciós vizsgálatokban alkalmazott hosszabb adagolás ellenére is.

1. táblázat Tamiflu-val végzett, az influenza kezelésére és prevenciójára vonatkozó klinikai vizsgálatok vagy a forgalomba hozatal utáni követés során észlelt mellékhatások felnőtteken és serdülőkön

Szervrendszer

 

Mellékhatások a gyakoriságuk szerint

 

 

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

 

Ritka

 

gyakori

 

 

 

 

Fertőző

 

bronchitis,

 

 

 

betegségek és

 

herpes simplex,

 

 

 

parazita

 

nasopharyngitis,

 

 

 

fertőzések

 

felső légúti

 

 

 

 

 

fertőzések,

 

 

 

 

 

sinusitis

 

 

 

Vérképzőszervi

 

 

 

 

thrombocytopenia

és

 

 

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

túlérzékenységi

 

anafilaxiás reakciók,

betegségek és

 

 

reakció

 

anafilaktoid reakciók

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

 

 

 

agitációa, szokatlan

kórképek

 

 

 

 

viselkedés,

 

 

 

 

 

szorongás, zavartság,

 

 

 

 

 

téveszmék, delirium,

 

 

 

 

 

hallucináció,

 

 

 

 

 

rémálmok,

 

 

 

 

 

önkárosítás

Idegrendszeri

fejfájás

álmatlanság

tudatszint

 

 

betegségek és

 

 

megváltozása,

 

 

tünetek

 

 

convulsio

 

 

Szembetegségek

 

 

 

 

látászavar

és szemészeti

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Szívbetegségek

 

 

szívritmuszavar

 

 

és a szívvel

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Szervrendszer

 

Mellékhatások a gyakoriságuk szerint

 

 

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

 

Ritka

 

gyakori

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

köhögés,

 

 

 

mellkasi és

 

torokfájás,

 

 

 

mediastinalis

 

orrfolyás

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztő-

émelygés

hányás,

 

 

gastrointestinalis

rendszeri

 

hasi fájdalom

 

 

vérzés,

betegségek és

 

(beleértve a

 

 

haemorrhagiás

tünetek

 

felhasi fájdalmat

 

 

colitis

 

 

is), dyspepsia

 

 

 

Máj- és

 

 

májenzim-

 

fulminans hepatitis,

epebetegségek,

 

 

emelkedés

 

májelégtelenség,

illetve tünetek

 

 

 

 

hepatitis

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

 

ekcéma,

 

angioneuroticus

alatti szövet

 

 

dermatitis, kiütés,

 

oedema, erythema

betegségei és

 

 

urticaria

 

multiforme,

tünetei

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

 

szindróma, toxicus

 

 

 

 

 

epidermalis

 

 

 

 

 

necrolysisb

Általános

 

fájdalom,

 

 

 

tünetek és az

 

szédülés

 

 

 

alkalmazás

 

(beleértve a

 

 

 

helyén fellépő

 

vertigót is),

 

 

 

reakciók

 

fáradtság,

 

 

 

 

 

láz,

 

 

 

 

 

végtagfájdalom

 

 

 

Az influenza kezelése és prevenciója gyermekek esetében:

Összesen 1473 gyermek (köztük egyébként egészséges, 1-12 éves gyermek és 6-12 éves, asztmás gyermek) vett részt klinikai vizsgálatokban, ahol az oszeltamivirt az influenza kezelésére adták. Közülük 851 gyermeket kezeltek oszeltamivir szuszpenzióval. Összesen 158 gyermek kapta a Tamiflu ajánlott dózisát naponta egyszer egy expozíció utáni, egy háztartásban élők között végzett prevenciós vizsgálatban (n = 99 egy 6 hetes gyermekgyógyászati szezonális prevenciós vizsgálatban (n = 49) és egy 12 hetes, csökkent immunitású betegeken végzett gyermekgyógyászati szezonális prevenciós vizsgálatban (n = 10).

A 2. táblázat a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatásokat mutatja.

2. táblázat Tamiflu-val gyermekeken végzett, az influenza kezelésére és prevenciójára vonatkozó klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások (életkor/testtömeg szerinti adagolás [napi egyszer 30 mg-tól 75 mg-ig]

Szervrendszer

 

Mellékhatások a gyakoriságuk szerint

 

 

Nagyon gyakori

 

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Fertőző

 

 

otitis media

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

 

fejfájás

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Szembetegségek

 

 

conjunctivitis

 

 

és szemészeti

 

 

(beleértve a vörös

 

 

tünetek

 

 

szemeket,

 

 

 

 

 

szemváladékozást

 

 

 

 

 

és szemfájdalmat

 

 

 

 

 

is)

 

 

 

 

 

 

 

 

A fül és az

 

 

fülfájás

dobhártyarendellenesség

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

köhögés,

 

orrfolyás

 

 

mellkasi és

orrdugulás

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

hányás

 

hasi fájdalom

 

 

betegségek és

 

 

(beleértve a

 

 

tünetek

 

 

felhasi fájdalmat

 

 

 

 

 

is), dyspepsia,

 

 

 

 

 

hányinger

 

 

A bőr és a

 

 

 

dermatitis (beleértve az

 

bőralatti szövet

 

 

 

allergiás és atopiás

 

betegségei és

 

 

 

dermatitist is)

 

tünetei

 

 

 

 

 

Kiválasztott mellékhatások leírása:

 

 

 

 

Pszichiátriai kórképek és idegrendszeri betegségek és tünetek

Az influenza különböző neurológiai és magatartási tünetekkel társulhat, beleértve olyan eseményeket is, mint pl. hallucinációk, delírium és viselkedési zavarok, amelyek néhány esetben fatális kimenetelűek lehetnek. Ezek az események megjelenhetnek encephalitis vagy encephalopathia formájában, de jelentkezhetnek nyilvánvaló súlyos betegség nélkül is.

A forgalomba hozatalt követően Tamiflut kapott influenzás betegeknél convulsióról és delíriumról számoltak be (beleértve olyan tüneteket mint pl. a tudatszint megváltozása, zavartság, viselkedési zavarok, téveszmék, hallucinációk, nyugtalanság, szorongás, rémálmok), amelyek nagyon ritkán a beteg saját maga által okozott sérüléséhez vagy fatális kimentelhez vezettek. Ezeket az eseményeket elsősorban gyermek- és kamaszkorú betegek esetében jelentették, gyakran hirtelen jelentkeztek és gyorsan megszűntek. A Tamiflu szerepe ezekben az eseményekben nem ismert. Hasonló neuropszichiátriai eseményekről olyan influenzás betegek esetében is beszámoltak, akik nem szedtek Tamiflu-t.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Hepatobiliáris rendszer betegségei, beleértve a hepatitist és az emelkedett májenzimszinteket az influenza-szerű betegségben szenvedőknél. Ezek között előfordul fatális kimentelű fulmináns hepatitis/májelégtelenség is.

További speciális populációk

Gyermekek (1 éves kor alatti csecsemők)

Az oszeltamivir terápia farmakokinetikai, farmakodinámiai és biztonságossági profilját két vizsgálatban írták le, melyeket 135, influenza fertőzött 1 éves kor alatti csecsemőn végeztek. A biztonságossági profil hasonló volt az életkori csoportok között, a hányás, a hasmenés és a pelenkakiütés voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások (lásd 5.2 pont). Nem áll elegendő adat rendelkezésre olyan csecsemőkre vonatkozóan, akiknek fogantatástól számított kora kevesebb mint 36 hét.

Az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél az influenza kezelésére alkalmazott oszeltamivir prospektív és retrospektív obszervációs vizsgálataiból (ezekben összesen több mint 2400, ebbe a korcsoportba tartozó csecsemő vett részt), az epidemiológiai adatbázis-kutatásokból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó biztonságossági információk azt mutatják, hogy az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél tapasztalt biztonságossági profil hasonló az egy éves vagy az annál idősebb gyermekeknél megállapított biztonságossági profilhoz.

Idősek és krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek

Influenza kezelési vizsgálatokba bevont populáció egyébként egészséges felnőttekből/serdülőkből és fokozott kockázatnak kitett betegekből állt (olyan betegek, akiknél nagyobb az influenza szövődmények kialakulásának kockázata, pl. idősek és krónikus szívbetegségben vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek). Általánosságban, a fokozott kockázatnak kitett betegeknél észlelt mellékhatásprofil minőségileg hasonló volt az egészséges fiatal felnőttekéhez.

Csökkent immunitású betegek

Egy 12-hetes, 475 csökkent immunitású beteggel, köztük 18, 1-től 12 éves korú gyermekkel végzett profilaktikus vizsgálatban tapasztalt biztonságossági profil 238 betegnél, akik oszeltamivirt kaptak, azonos volt a Tamiflu korábbi, profilaktikus klinikai vizsgálataiban tapasztaltakkal.

Fennálló asthma bronchialéban szenvedő gyermekek

Általánosságban, a fennálló asthma bronchialéban szenvedő gyermekeknél a mellékhatásprofil minőségileg hasonló volt az egyébként egészséges gyermeknél tapasztalt mellékhatásprofilhoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

4.9 Túladagolás

Tamiflu túladagolási esetekről szóló bejelentések érkeztek klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően. A túladagolásról szóló jelentések többségében nemkívánatos eseményt nem jelentettek.

A túladagolást követően jelentett nemkívánatos események fajtája és megoszlása hasonló volt azokhoz, amelyeket a Tamiflu terápiás adagjainál észleltek és a 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások c. pontban kerültek feltüntetésre.

Specifikus antidotum nincs.

Gyermekek

Gyermekeknél gyakrabban jelentettek túladagolást, mint felnőtteknél és serdülőknél. Óvatosan kell eljárni a Tamiflu belsőleges szuszpenzió elkészítésekor és a Tamiflu készítmények gyermekeknél történő alkalmazásakor.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Systemás vírusellenes szerek, neuraminidase inhibitorok ATC kód: J05A H02

Az oszeltamivir-foszfát az aktív metabolit (oszeltamivir-karboxilát) előanyaga (prodrug). Az aktív metabolit az influenza vírus neuraminidáz-enzimeinek szelektív gátlója, mely enzimek a virion felszínén található glikoproteinek. A vírus neuraminidáz enzim szükséges mind a vírus nem-fertőzött sejtbe történő behatolásához, mind az újonnan keletkezett vírus részecskék fertőzött sejtekből történő kiszabadulásához és a fertőző vírus további terjedéséhez a szervezetben.

Az oszeltamivir-karboxilát gátolja mind az influenza A mind az influenza B neuraminidáz enzimeit in vitro. Az oszeltamivir-foszfát gátolja az influenza vírus fertőzést és replikációt in vitro. Az orálisan adott oszeltamivir gátolja az influenza A és B vírus replikációját és patogenitását in vivo, állatokon kísérletesen előidézett influenza-fertőzésben, olyan vérszint mellett, amelyet emberben naponta kétszer adott 75 mg oszeltamivirrel érnek el.

Az oszeltamivir influenza A és B elleni antivirális aktivitását igazolja az egészséges önkénteseken kísérletesen előidézett influenza elleni hatás.

Az oszeltamivirre vonatkozó neuraminidáz enzim IC50 értékek klinikailag izolált influenza A esetében 0,1 nM és 1,3 nM közé estek, influenza B esetében pedig az érték 2,6 nM volt. Az influenza B-re vonatkozóan magasabb medián IC50 értékeket (8,5 nM-ig terjedően) figyeltek meg a publikált vizsgálatokban.

Klinikai vizsgálatok

Az influenza-fertőzés kezelése

Ez a javallat a természetesen előforduló influenzás megbetegedések esetén végzett klinikai vizsgálatokon alapul, amelyeket elsősorban az influenza A vírus okozott.

Az oszeltamivir csak az influenza vírus által okozott betegségek ellen hatásos. A statisztikai analízisek ezért csak az influenzával fertőzött egyénekre vonatkoznak. Az összesített kezelt vizsgálati populációban, mely magába foglalta mind az influenza-pozitív, mind a negatív egyéneket (ITT), a primer hatékonyság az influenza-negatív egyének számával arányosan csökkent. Az összesített kezelt vizsgálati populációban az influenza-fertőzést a bevont betegek 67%-ánál (46%-74%) igazolták. Az idős betegek 64%-a volt influenza-pozitív. A krónikus szív és/vagy respirációs betegségben szenvedők közül 62%-a volt influenza-pozitív. Az összes III fázisú vizsgálatba kizárólag a helyi lakosság körében terjedő influenza idején vontak be betegeket.

Felnőttek és 13 éves vagy ennél idősebb serdülők: a betegeket akkor vonták be a vizsgálatokba, ha a tünetek megjelenését követő 36 órán belül jelentkeztek, ≥37,8°C lázuk volt, melyet legalább egy légzőrendszeri tünet (köhögés, nasalis tünet vagy torokfájás) és legalább egy szisztémás tünet (myalgia, hidegrázás / izzadás, gyengeség, fáradtság, vagy fejfájás) kísért. A kezelési vizsgálatba bevont, napi kétszer 75 mg oszeltamivirrel 5 napig kezelt, influenza-pozitív felnőttek és és serdülők (N =2413) összesített analízise szerint, az influenza betegség medián időtartama kb. egy nappal csökkent a placebo csoportban észlelt 5,2 napról (95% CI 4,9-5,5 nap) 4,2 napra (95% CI 4,0-4,4 nap; p ≤0,0001).

Azoknak a személyeknek az aránya, akikben specifikus alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) fejlődtek ki, és antibiotikum kezelést kaptak, a placebo csoportban észlelt 12,7%-ról (135/1063) 8,6%-ra (116/1350) csökkent az oszeltamivirrel kezelt populációban (p =0,0012).

Az influenza kezelése nagy rizikójú populáción: az influenza betegség medián időtartama idős betegek (≥65 év) és krónikus szív és/vagy légzőszervi betegségben szenvedő betegek esetében, akiket naponta kétszer 75 mg oszeltamivirrel kezeltek 5 napig, nem csökkent szignifikánsan. A láz összesített időtartama egy nappal csökkent az oszeltamivirrel kezelt csoportban. Az influenza-pozitív idősekben az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette az antibiotikumokkal kezelt specifikus alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) előfordulási gyakoriságát, a placebo csoportban észlelt 19%-ról (52/268) 12%-ra (29/250), az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p= 0,0156).

Az influenza-pozitív, krónikus szív és / vagy légúti betegségben szenvedő betegeken az antibiotikumokkal kezelt, alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) összesített előfordulási gyakorisága 17% (22/133) volt a placebo csoportban és 14% (16/118) az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p =0,5976).

Az influenza kezelése terhes nők esetében: Az oszeltamivir alkalmazásával terhes nők esetében kontrollált klinikai vizsgálatokat nem végeztek; azonban a forgalomba hozatalt követő és retrospektív obszervációs vizsgálatokból származó bizonyítékok az aktuális adagolási rend előnyét mutatják az alacsonyabb morbiditás/ mortalitás szempontjából ebben a betegcsoportban. A farmakokinetikai elemzések eredményei az aktív metabolit alacsonyabb expozícióját mutatják, ennek ellenére terhes nőknél az influenza kezelése vagy megelőzése esetén nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.2. pont, Farmakokinetika, Speciális populációk).

Az influenza kezelése gyermekek esetében: egy vizsgálatban, melyet egyébként egészséges

(65% influenza-pozitív), 1 - 12 éves gyermekeken (átlag életkor 5,3 év) végeztek, akiknek lázuk volt (≥37,8°C), valamint vagy köhögtek vagy náthájjuk volt, az influenza-pozitív betegek 67%-ának influenza A fertőzése, 33%-nak influenza B fertőzése volt. Az oszeltamivir kezelés, melyet a tünetek fellépése után 48 órán belül elkezdtek, szignifikánsan, 1,5 nappal (95% CI 0,6-2,2 nap; p <0,0001) csökkentette a gyógyulásig eltelt időt (vagyis a normális egészségi állapot és aktivitás visszatért, a láz, köhögés és nátha megszűnt) a placebohoz hasonlítva. Az oszeltamivir csökkentette az akut otitis media előfordulását, ez a placebo csoportban észlelt 26,5%-ról (53/200), 16%-ra (29/183) az oszeltamivirrel kezelt gyermekek esetében (p = 0,013).

Egy második vizsgálatot is végeztek 334 asthmás gyermeken (6-12 évesek), akik közül 53,6% volt influenza-pozitív. Az oszeltamivirrel kezelt csoportban a betegség medián időtartama nem csökkent szignifikánsan. A 6. napra (a kezelés utolsó napja) a FEV1 10,8%-kal emelkedett az oszeltamivir csoportban, míg a placebo csoportban 4,7%-ra (p =0,0148).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál halasztást engedélyez a Tamiflu vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az 1 év alatti csecsemőkre vonatkozó javallat az idősebb gyermekek hatásossági adatainak extrapolációján, az ajánlott adagolás pedig farmakokinetikai modellezés adatain alapul (lásd 5.2 pont).

Az influenza B fertőzés kezelése: az influenza-pozitív populációban összesen 15%-nak volt influenza B fertőzése, az egyes vizsgálatokban ez az arány 1 és 33% közé esett. A betegség medián időtartama az influenza B-vel fertőzött betegek esetében nem különbözött szignifikánsan az egyes vizsgálatok kezelési csoportjai között. Az influenza B-vel fertőzött 504 beteg összes vizsgálatból származó adatait összesítve értékelték. Az oszeltamivir az összes tünet megszűntéig eltelt időt 0,7 nappal (95% CI 0,1-1,6 nap; p =0,022), a láz időtartamát (≥37,8°C) a köhögést és náthát egy nappal (95% CI

0,4-1,7 nap; p <0,001) csökkentette, placebóhoz hasonlítva.

Az influenza prevenciója

Az oszeltamivir preventív hatását a természetesen előforduló influenza betegségben egy, az expozíciót követően háztartásokban végzett prevenciós vizsgálatban és két szezonális prevenciós vizsgálatban igazolták. Az összes ilyen vizsgálatban a hatásosságot elsődlegesen kifejező paraméter a laboratóriumi vizsgálattal igazolt influenza incidenciája volt. Az influenzajárványok virulenciája nem jósolható meg, és egy régión belül is valamint szezonról szezonra is változik, ezért a kezelést igénylők száma (number needed to treat, NNT) egy influenza eset megelőzése céljából változó.

Influenzással történt találkozás utáni prevenció: vizsgálatot végeztek olyan személyekkel (12,6% influenza elleni védőoltásban részesült), akik kapcsolatba kerültek influenza-szerű tüneteket mutató (index eset) betegekkel. Az index esetekben a betegek tüneteinek megjelenése után két napon belül, naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivirral kezelést kezdtek, melyet hét napig folytattak. Az influenzát a 377 beteg közül 163 beteg esetében igazolták. Az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenza esetek előfordulási gyakoriságát, az influenzás betegekkel kapcsolatba került személyekben, a placebo csoportban észlelt 24/200 (12%) esetről az oszeltamivir csoportban észlelt 2/205 (1%) esetre (92% csökkenés, [95% CI 6-16;, p 0,0001]). A kezelendő betegek száma (number needed to treat - NNT) valódi influenza esetek kontakt személyein 10 (95% CI 9-12) volt és 16 (95% CI 15-19) a teljes populációban (ITT), tekintet nélkül az index eset infekció státusára.

Az oszeltamivir hatásosságát a természetesen előforduló influenzás megbetegedés megelőzésében egy, az expozíciót követően, háztartásokban végzett prevenciós vizsgálatban értékelték felnőtteken, serdülőkön és 1-12 éves gyermekeken, mind az index eseteken, mind a családon belüli kontaktokon. Az elsődleges hatásossági paraméter ebben a vizsgálatban a háztartásokban előforduló, laboratóriumilag igazolt és klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája volt. Az oszeltamivir prevenció 10 napig tartott. A teljes populációban a laboratóriumilag igazolt klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája csökkent; 20% (27/136) volt prevenciós kezelésben nem részesülő és 7% (10/135) volt a prevenciós kezelésben részesülő betegcsoportban (62,7%-os csökkenés [95% CI 26,0-81,2; p=0,0042]). A háztartásokban az influenzával fertőzött index esetekben az influenza incidenciája csökkent; 26% (23/89) volt a prevencióban nem részesülő és 11% (9/84) volt a prevencióban részesülő betegcsoporton (58,5%-os csökkenés [95% CI 15,6-79,6; p=0,0114]).

Egy 1-12 éves gyermekeken végzett alcsoport analízis szerint a laboratóriumilag igazolt klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája gyermekeken szignifikánsan csökkent; 19% (21/111) volt a prevenciós kezelésben nem részesülő és 7% (7/104) volt a prevenciós kezelésben részesülő betegcsoportban (64,4%-os csökkenés [95% CI 15,8-85,0; p=0,0188]). Azoknál a gyermekeknél, akik a vizsgálat kezdetekor már nem ürítettek vírust a laboratóriumilag igazolt influenza incidenciája a prevencióban nem részesülő csoportban észlelt 21%-ról (15/70) a prevencióban részesülőkön 4%-ra (2/47) csökkent (80,1%-os csökkenés [95% CI 22,0-94,9; p=0,0206]). Az NNT a teljes gyermek populáció esetében 9 (95% CI 7-24) volt. A teljes populáció esetében (ITT) és fertőzött index esetekkel (ITTII) kontaktusba került gyermekek esetén 8 (95% CI 6, a felső határ nem megbecsülhető) volt.

Prevenció a közösségben terjedő influenza járvány alatt: nem-vakcinált, egyébként egészséges felnőtteken végzett két vizsgálatban 75 mg oszeltamivirt adtak naponta egyszer 6 hétig. E vizsgálatok összesített adatainak analízise kimutatta, hogy a kezelés szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenza előfordulását, a placebo csoportban észlelt 25/519-ről (4,8%-ról) 6/520-ra (1,2%-ra) az oszeltamivir csoportban (76% csökkenés, [95% CI 1,6-5,7; p = 0,0006]), egy közösségben kitört influenza járvány alatt. Ebben a vizsgálatban az NNT 28 (95% CI 24-50) volt. Egy idősek otthonaiban végzett vizsgálatban, ahol a vizsgálat idején a résztvevők 80%-a influenza elleni védőoltást kapott 6 hétig naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivir, szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenzabetegség előfordulását a placebo csoportban észlelt 12/272-ról (4,4%-ról) 1/276-ra (0,4%-ra) az oszeltamivir csoportban (92% csökkenés [95% CI 1,5-6,6;

p = 0,0015]). Ebben a vizsgálatban az NNT 25 (95% CI 23-62) volt.

Az influenza megelőzése csökkent immunitású betegeknél: Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatban 475, csökkent immunitású betegnél (388, parenchymás szervtranszplantált beteg [195 placebo; 193 oszeltamivir], 87 haemopoeticus őssejt-transzplantált beteg [43 placebo;

44 oszeltamivir], egyéb immunszuppresszív állapot nem fordult elő), köztük 18, 1-12 éves korú gyermeknél is a szezonális influenza megelőzését tanulmányozták. Ebben a vizsgálatban az elsődleges végpont a laboratóriumban igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza gyakoriságának meghatározása volt, amelyet a vírus tenyésztésével és/vagy a hemagglutináció-gátló (HAI) antitestek mennyiségének 4-szeres növekedésével igazoltak. A laboratóriumban igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza gyakorisága a placebo-csoportban 2,9% (7/238), az oszeltamivir-csoportban 2,1% volt (5/237) (95% CI -2,3%– 4,1%; p = 0,772).

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a komplikációk rizikója csökken-e.

Oszeltamivir rezisztencia

Klinikai vizsgálatok: A csökkent érzékenységű vagy nyilvánvaló oszeltamivir rezisztenciával bíró influenza vírusok megjelenésének kockázatát a Roche által szponzorált klinikai vizsgálatokban tanulmányozták. A kezelés során oszeltamivir-rezisztens vírustörzsek kialakulása sokkal gyakoribb volt gyermekeknél, mint felnőtteknél. Felnőtteknél kevesebb mint 1%, míg az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél 18%-ig terjedő tartományban volt. Az oszeltamivir-rezisztens vírust hordozó gyermekek általában hosszabb ideig terjesztették a vírust, mint a fogékony vírusokat hordozó egyének. Azonban a kezelés hatására megjelenő oszeltamivir-rezisztencia nem volt hatással a terápiás válaszra, és nem okozta az influenza tüneteinek elhúzódását.

Beteg csoport

Rezisztens mutációt hordozó betegek (%)

Fenotípus*

Geno- és fenotípus*

Felnőttek és serdülők

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Gyermekek

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

(1-12 éves)

 

 

Csecsemők (<1év )

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* nem végeztek minden vizsgálatban teljes genotípus meghatározást.

A mai napig nincs azokból a klinikai vizsgálatokból származó bizonyíték a Tamiflu alkalmazásakor kialakuló gyógyszerrezisztenciára, amelyekben a Tamiflu-t az expozíció után (7 napig), az egy háztartáson belül élőknél az expozíciót követően (10 napig) vagy szezonális prevencióra csökkent immunitású egyéneknek (42 napig) adták. Egy 12 hetes profilaktikus vizsgálat során nem észleltek rezisztenciát csökkent immunitású egyéneknél.

Klinikai és surveillance adatok: Előzetesen oszeltamivir-kezelésben nem részesült betegekből izolált influenza A és B vírusokban oszeltamivir iránti csökkent érzékenységű, természetben előforduló mutációkat azonosítottak in vitro. Rezisztens vírustörzseket, oszeltamivir-kezelésben részesült, csökkent immunitású és immunkompetens betegekből is izoláltak. A kezelés során az oszeltamivir-rezisztens vírus kifejlődésének kockázata nagyobb a csökkent immunitású betegeknél és fiatal gyermekeknél.

Megállapították, hogy az oszeltamivirrel kezelt betegekből izolált oszeltamivir-rezisztens vírusok és oszeltamivir-rezisztens laboratóriumi influenza vírustörzsek N1 és N2 neuraminidáz-mutációkat tartalmaznak. A rezisztens mutációk vírus altípus specifikusnak tűnnek. 2007 óta a szezonális H1N1 törzsekben megtalálható, természetben előforduló, a H275Y rezisztenciához köthető mutációt szórványosan kimutatták. A vírus oszeltamivir iránti érzékenysége és az adott vírus előfordulásának gyakorisága szezonálisan és területileg változó. 2008-ban az Európában terjedő H1N1 influenza izolátumok >99%-ában a H275Y mutáció volt megtalálható. A 2009-es H1N1 influenza („sertés influenza”) szinte egységesen érzékeny volt oszeltamivirre, és mind a terápiás, mind a profilaktikus alkalmazás esetén csak néhány sporadikus rezisztens esetet jelentettek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános információk

Felszívódás

Az oszeltamivir-foszfát (prodrug)orális adása után az oszeltamivir jól felszívódik az emésztőcsatornából és nagymértékben átalakul aktív metabolittá a májban lévő észterázok hatására. Az orális dózis legalább 75%-a aktív metabolit formájában éri el a szisztémás keringést. Az előanyag vérszintje kisebb mint 5% az aktív metabolitéhoz viszonyítva. Mind az előanyag, mind az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos a dózissal, melyet az étkezéssel történő bevétel nem befolyásol.

Megoszlás

Az oszeltamivir-karboxilát átlagos megoszlási térfogata emberben, egyensúlyi állapotban 23 liter amely térfogat az extracelluláris folyadékkal ekvivalens. Minthogy a neuraminidáz aktivitás extracelluláris, az oszeltamivir-karboxilát eljut minden olyan helyre, ahol influenza vírus található.

Az oszeltamivir-karboxilát kötődése a humán plazma proteinekhez elhanyagolható (kb. 3%).

Biotranszformáció

Az oszeltamivir nagymértékben alakul át oszeltamivir-karboxiláttá az elsősorban a májban lokalizálódó eszterázok által. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy sem az oszeltamivir, sem az aktív metabolitja nem szubsztrátja, vagy inhibitora a legfontosabb citokróm P450 izofoenzimeknek. Egyik vegyület esetében sem mutattak ki a metabolizmus 2. fázisában keletkező konjugált származékot (in vivo).

Elimináció

A felszívódott oszeltamivir elsősorban (>90%) oszeltamivir-karboxiláttá alakulva eliminálódik. Tovább nem metabolizálódik, és a vizelettel választódik ki. Az oszeltamivir-karboxilát plazmacsúcskoncentrációja 6 - 10 órás felezési idővel csökken a legtöbb emberben. Az aktív metebolit teljes mértékben a vesén keresztül ürül. A renális clearance (18,8 l/óra) meghaladja a glomeruláris filtrációs ráta értékét (7,5 l/óra), ami arra utal, hogy tubuláris szekréció is történik a glomerulus filtráción kívül. Az izotóppal jelzett dózis kevesebb mint 20%-a eliminálódik a széklettel.

Egyéb speciális populációk

Gyermekek

1 éves kor alatti csecsemők: A Tamiflu farmakokinetikáját, farmakodinámiáját és biztonságosságát két nyílt, nem-kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyekben 1 éves kor alatti influenzával fertőzött gyermekeket vizsgáltak (n = 135). Az aktív metabolit testtömeg szerint korrigált kiürülési sebessége 1-éves kor alatt a korral csökkent. A metabolit-expozíciók szintén nagyobb változatosságot mutatattak fiatalabb csecsemőkben. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a 3 mg/kg dózis 0-12 hónapos csecsemőkben olyan előanyag- és metabolit-expozíciót eredményez, amelyek hatásosak és biztonsági profiljuk hasonló a jóváhagyott dózist alkalmazó idősebb gyermekeknél és felnőtteknél tapasztaltakhoz (lásd 4.1 és 4.2 pont). A jelentett mellékhatások megegyeztek az idősebb gyermekek biztonságossági profiljában tapasztaltakkal.

1 éves kor alatti csecsemőkre vonatkozóan nincs adat influenza expozíciót követő prevenciós vizsgálatból. 12 éves kor alatti gyermekeknél a közösségben terjedő influenza járvány prevenciójára nem végeztek vizsgálatokat.

Csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek: egydózisos farmakokinetikai vizsgálatokban értékelték az oszeltamivir farmakokinetikáját csecsemőkben, gyermekekben és 1 és 16 év közötti serdülőkben. A többször adott adagok farmakokinetikáját kis számú gyermeken vizsgálták, akik egy hatékonysági vizsgálatban vettek részt. A kisgyermekek mind az előanyagot mind az aktív metabolitot gyorsabban ürítették ki mint a felnőttek, ezért alacsonyabb vérszint alakult ki egy adott, mg/kg-ra számított dózist adva. Az oszeltamivir-karboxilát 2 mg/ttkg-os dózisai hoztak létre a felnőttekéhez

hasonló vérszintet, akik egyetlen 75 mg-os dózist kaptak (kb. 1 mg/kg) Az oszeltamivir farmakokinetikája gyermekeken és 12 éves vagy annál idősebb serdülőkön hasonló a felnőttekéhez.

Idősek

Hasonló oszeltamivir dózisokat adva az aktív metabolit expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban 25-35%-kal magasabb volt az időseknél (65-78 éves korig), mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. Ugyanazt a felezési időt tapasztalták idős emberek esetében, mint fiatal felnőtteknél. Az expozíció és a tolerabilitás alapján idős emberek esetében nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenved (kreatinin-clearance 60 ml/min alatt) (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek 5 napon át, napi kétszer 100 mg oszeltamivir-foszfát adása után megfigyelhető volt, hogy az oszeltamivir-karboxilát-expozíció fordítottan arányos a csökkenő vesefunkcióval. Az adagolást lásd a 4.2 pontban.

Májkárosodás

In vitro vizsgálatok szerint az oszeltamivir-expozíció várhatóan nem nő jelentősen, és várhatóan az aktív metabolit-expozíció sem csökken jelentősen a májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Terhes nők

Az összesített populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a Tamiflu 4.2 pont Adagolás és alkalmazás részben leírt adagolási rendje az aktív metabolittal alacsonyabb expozíciót (átlagosan 30% minden trimeszterben) eredményez terhes nők esetében, mint a nem terhes nőknél. Az alacsonyabb becsült expozíció ellenére továbbra is fennmarad az influenza vírustörzseket gátló koncentráció feletti tartomány (IC 95 érték) és a terápiás szint. Ezenkívül obszervációs vizsgálatokból származó bizonyítékok az aktuális adagolási rend előnyét mutatják ebben a betegcsoportban. Következésképpen adagmódosítás nem javasolt terhes nők influenza kezelése vagy megelőzése esetén (lásd 4.6 pont, Termékenység, terhesség és szoptatás).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási – preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hagyományos, rágcsálókon végzett karcinogenitási vizsgálatokban tendencia volt megfigyelhető egyes, a vizsgálatra használt rágcsálókra jellemző tumorok gyakoriságának dózisfüggő növekedésére.

Figyelembe véve ezt a dózistartományt és a várható humán dózistartományt, ezek az adatok nem befolyásolják a Tamiflu előny / kockázat arányát a jóváhagyott terápiás indikációkban.

Teratológiai vizsgálatokat végeztek patkányon ill. nyúlon maximum 1500 mg/kg/nap ill. maximum 500 mg/kg/nap adagokkal. A magzat fejlődésére gyakorolt hatást nem észleltek. Egy patkányon maximum 1500 mg/kg/nap dózisokkal végzett fertilitási vizsgálatban nem észleltek mellékhatást sem nőstényen, sem hímen. Pre- és postnatalis patkány vizsgálatokban elhúzódó szülést figyeltek meg 1500 mg/kg/nap dózisnál: a biztonsági tartomány a humán vérszint és a legmagasabb, még hatástalan patkány dózis (500 mg/kg/nap) között, 480-szoros az oszeltamivirre vonatkozóan és 44-szeres az aktív metabolitra vonatkozóan. Patkányon és nyúlon a foetus vérszintje az anyai vérszint 15-20%-a volt.

Szoptató patkányokban az oszeltamivir és az aktív metabolit kiválasztódott az anyatejbe. A rendelkezésre álló korlátozott számú adat azt mutatja, hogy az oszeltamivir és az aktív metabolitja kiválasztódik a humán anyatejbe. Az állatokról szerzett eredményeket extrapolálva a becsült értékek 0,01 mg/nap ill. 0,3 mg/nap a két vegyületre vonatkozóan.

Az oszeltamivirnek bőr érzékenységet kiváltó hatása lehet, ezt egy “maximalizáció” tesztben figyelték meg tengerimalacon. A korábban formulálás nélküli hatóanyaggal kezelt állatok kb. 50%-án alakult ki erythema, amikor azt ismételten adagolták. Reverzibilis irritációt észleltek nyulak szemén.

Amíg az oszeltamivir-foszfát só nagy mennyiségű, egyszeri orális adagja amelynek legmagasabb vizsgált dózisa (1310 mg/kg) volt, nem melléknemkívánatos hatásokat a felnőtt patkányoknál, addig a hasonló dózis fiatal, 7 napos patkánykölyköknél toxikus hatást, vagy akár halált is eredményezett. Ezeket a mellékhatásokat 657 mg/kg vagy annál nagyobb dózisnál tapasztalták. Ötszáz (500) mg/kg dózisnál nem észleltek mellékhatásokat, krónikus terápiák során sem (a születést követő 7. és 21. nap között 500 mg/kg/nap dózis adása mellett).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szorbit (E420) Nátrium-dihidrogén-citrát (E331[a]) Xantán gumi (E415) Nátrium-benzoát (E211) Szacharin-nátrium (E954) Titán-dioxid (E171)

Tutti-frutti aroma (maltodextrinek [kukorica], propilénglikol, arabmézga E414 és természetazonos aromák [főleg banán, ananász és őszibarack])

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Az elkészítés után 25°C alatt 10 napig, vagy hűtőszekrényben (2 - 8°C) 17 napig tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A tárolási előírásokat az elkészített szuszpenzióra vonatkozóan lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 ml-es barna színű üveg (polipropilén gyermekbiztonsági csavaros zárókupakkal, amelynek külső része polietilén, belső része polipropilén, a kupak bélése polietilén), amely a belsőleges szuszpenzió elkészítéséhez 30 g port, egy műanyag feltétet (kis sűrűségű polietilén), egy 30 mg, 45 mg és 60 mg-os beosztással rendelkező műanyag szájfecskendőt (a fecskendő és tolórúd polipropilén, a tömítőgyűrű szilikon) és egy műanyag (polipropilén) mérőedényt tartalmaz.

Kiszerelési egység: 1 üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Tamiflu szuszpenziót ajánlatos a gyógyszerésznek elkészíteni mielőtt kiadja a betegnek.

Az 52 ml vízzel elkészített szuszpenzióból összesen 10, egyenként 75 mg-os oszeltamivir adag mérhető ki.

Csak a csomagolásban található, az adagokat mg-ban mutató szájfecskendő használható. Nem helyettesíthető ml jelzéssel ellátott fecskendővel.

A szuszpenzió elkészítése

1.Óvatosan ütögesse meg néhányszor a zárt üveget, hogy a por fellazuljon.

2.Mérjen ki 52 ml vizet úgy, hogy a mérőedényt a jelig tölti (a mérőedény a dobozban található).

3.Az 52 ml vizet egyszerre öntse az üvegbe, zárja vissza az üveg kupakját és rázza 15 másodpercig.

4.Távolítsa el a kupakot és nyomja a feltétet az üveg nyakára.

5.Zárja le szorosan az üveget a kupakkal (a feltét tetején). Ez biztosítja a feltét megfelelő helyzetét az üvegben.

A Tamiflu por szuszpenzióhoz készítményből az elkészítés után fehér, enyhén sárgás színű szuszpenzió lesz.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/02/222/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. június 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012.május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája