Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Targretin (bexarotene) – Alkalmazási előírás - L01XX25

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveTargretin
ATC-kódL01XX25
Hatóanyagbexarotene
GyártóEisai Ltd

1.A GYÓGYSZER NEVE

Targretin 75 mg lágy kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg bexarotén kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): szorbit

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula

“Targretin” felirattal ellátott csaknem fehér kapszula, amely folyékony szuszpenziót tartalmaz.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Targretin kapszula olyan előrehaladott cutan T-sejtes lymphomában (CTCL-ben) szenvedő felnőtt betegek bőrmanifesztációinak kezelésére javallott, akik legalább egy sikertelen szisztémás kezelésen átestek.

4.2Adagolás és alkalmazás

Bexarotén kezelést csak olyan orvosok kezdeményezhetnek és folytathatnak, akik jártasak CTCL-ben szenvedő betegek kezelésében.

Adagolás

Az ajánlott kezdő adag 300 mg/m2/nap. A kezdő adag testfelület nagyságon alapuló kiszámítása az alábbiakban:

Kezdő adag (300 mg/m2/nap)

75 mg-os Targretin

Testfelület nagysága

Teljes napi adag

kapszulák száma

(m2)

(mg/nap)

 

0,88 – 1,12

1,13 – 1,37

1,38 – 1,62

1,63 – 1,87

1,88 – 2,12

2,13 – 2,37

2,38 – 2,62

 

 

 

Útmutató az adag módosításához: ha a toxikus mellékhatások szükségessé teszik, a 300 mg/m2/nap adag csökkenthető 200 mg/m2/napra vagy 100 mg/m2/napra, illetve a kezelés ideiglenesen felfüggeszthető. Ha a toxicitás kontrollált, az adagokat óvatosan emelni lehet. Megfelelő klinikai felügyelet mellett egyes betegeknél 300 mg/m2/nap feletti adagok is adhatók a javulás érdekében. A

650 mg/m2/nap feletti adagok hatását nem vizsgálták CTCL-ben szenvedő betegeknél. Klinikai vizsgálatok során a bexarotént legfeljebb 118 hétig alkalmazták CTCL-ben szenvedő betegeken. A kezelést addig kell folytatni, amíg a beteg számára előnnyel jár.

Gyermekpopuláció

A bexarotén biztonságosságát és hatásosságát (18 évesnél fiatalabb) gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Időskorú betegek:

A klinikai vizsgálatokban részt vevő, CTCL-ben szenvedő összes betegnek 61%-a volt 60 éves vagy idősebb, míg 30%-a 70 éves vagy idősebb. A 70 éves vagy idősebb betegek és a fiatalabb betegek között nem volt megfigyelhető eltérés a biztonságosságot illetően, de idősebbeknél a bexaroténre való fokozottabb érzékenység nem zárható ki. Időseknél a standard adagot kell alkalmazni.

Veseelégtelenségben szenvedő betegek:

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél kontrollált vizsgálatok nem voltak. Klinikai farmokokinetikai adatok arra utalnak, hogy a bexaroténnek és anyagcseretermékeinek vizelettel való eliminációja kismértékű. Az összes értékelt beteg esetében a bexarotén becsült renális clearance-e kevesebb, mint 1ml/perc. A rendelkezésre álló, korlátozott számú adat alapján a veseelégtelenségben szenvedő betegeket szorosan ellenőrizni kell bexarotén kezelés alatt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Targretin kapszulát szájon át, napi egy adagban kell bevenni étkezés közben. A kapszulát nem szabad összerágni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás.

Fogamzóképes nők hatékony fogamzásgátlás nélkül. Pancreatitis a kórtörténetben.

Kezeletlen hypercholesterinaemia. Kezeletlen hypertriglyceridaemia. A-hypervitaminosis.

Kezeletlen pajzsmirigybetegség. Májelégtelenség.

Fennálló szisztémás fertőzés.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános: bár klinikai vizsgálatokban keresztreakciót nem észleltek, a Targretin kapszulát fokozott körültekintéssel kell alkalmazni azon betegeknél, akik retinoid túlérzékenysége ismert. Bexarotén- kezelést kapó betegek nem adhatnak vért. A butil-hidroxianizol, a Targretin egyik összetevője, irritálhatja a nyálkahártyákat, ezért a kapszulát egészben, szétrágás nélkül kell lenyelni.

Lipidek: klinikai vizsgálatok során a hyperlipidaemiát a bexarotén szedéssel kapcsolatos hatásra vezették vissza. A lipidek (trigliceridek és koleszterin) éhgyomri vérszintjének meghatározását el kell végezni a bexarotén alkalmazásának megkezdése előtt, majd hetente mindaddig, amíg a bexaroténre adott lipidválasz megállapodik - rendszerint kettő-négy héten belül ez bekövetkezik-, ezután pedig legalább havonta. A bexarotén kezelés megkezdése előtt, ha az éhgyomri trigliceridek szintje emelkedett, azt megfelelő kezeléssel normalizálni kell. A klinikai következmények kockázatának csökkentése érdekében mindent meg kell tenni azért, hogy a triglicerid szintje 4,52 mmol/l alatt maradjon. Ha az éhgyomri trigliceridszint emelkedett vagy a kezelés alatt emelkedik, antilipaemiás

kezelés bevezetése és szükség szerint adagcsökkentés (300 mg/m2/nap bexarotén helyett

200 mg/m2/nap adagra vagy szükség szerint 100 mg/m2/nap adagra), vagy a kezelés felfüggesztése javasolt. Klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a bexarotén koncentrációt nem befolyásolta atorvasztatin egyidejű alkalmazása. A gemfibrozil egyidejű használata azonban jelentősen emelte a bexarotén vérplazma-koncentrációját, ezért nem javasolt a gemfibrozil és bexarotén egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). A szérum koleszterin megemelkedését a kurrens orvosi gyakorlat alapján kell kezelni.

Pancreatitis: trigliceridek éhgyomri szérumszintjének megemelkedésével járó akut pancreatitisról beszámoltak klinikai vizsgálatokban. Azokat a CTCL-ben szenvedő betegeket, akiknél fennállnak a pancreatitis rizikófaktorai (pl. pancreatitis korábbi epizódjai, kezeletlen hyperlipidaemia, nagymértékű alkoholfogyasztás, kezeletlen diabetes mellitus, epevezeték megbetegedése és olyan gyógyszerek szedése, melyekről ismert, hogy emelik a trigliceridszintet vagy toxikusak a pancreasra), nem javasolt bexaroténnel kezelni, kivéve, ha a várható előny felülmúlja a kockázat mértékét.

Májfunkció (LFT- Liver Function Test) eltérések: a májfunkciós értékek bexarotén alkalmazásával összefüggő emelkedéséről számoltak be. Folyamatban levő klinikai vizsgálatok adatai alapján a májfunkciós értékek emelkedése a betegek 80 %-ánál az adag csökkentése vagy a kezelés beszüntetése után egy hónapon belül megszűnik. A kezelés megkezdésekor májfunkciós tesztet kell végezni, amit a kezelés első hónapjában hetente, később havonta kontrollálni szükséges. A bexarotén alkalmazásának felfüggesztését vagy beszüntetését mérlegelni kell, ha az SGOT/AST, SGPT/ALT vagy bilirubin értékek szintje a felső határérték háromszorosánál magasabb.

Pajzsmirigyfunkció eltérések: Bexaroténnel kezelt betegekben a pajzsmirigyfunkció változását tapasztalták, ami leggyakrabban a pajzsmirigyhormon (teljes tiroxin [teljes T4]) és a thyreoidea- stimuláló hormon (TSH) szintjének reversibilis csökkenése formájában jelentkezett. A kezelés megkezdésekor pajzsmirigyfunkció vizsgálatot kell végezni, a kezelés ideje alatt legalább havonta egyszer, illetve hypothyreoticus tünetek jelentkezése esetén soron kívül. A bexaroténnal kezelt betegek szimptómás hypothyreoidismusát sikeresen kezelték pajzsmirigyhormon-pótlással.

Leucopenia a klinikai vizsgálatok szerint: bexarotén kezelés kapcsán leukopeniáról számoltak be. Az adag csökkentése vagy a kezelés felfüggesztése után az eltérés többnyire rendeződött. A kezelés megkezdésekor meg kell határozni a fehérvérsejtszámot és a qualitatív vérképet, majd a vizsgálatot kezelés első hónapjában hetente, ezt követően havonta ismételni kell.

Anaemia: klinikai vizsgálatok szerint bexaroténnal összefüggő anaemiáról számoltak be. A kezelés megkezdésekor, a kezelés első hónapjában hetente, ezt követően havonta a hemoglobin meghatározása szükséges. A hemoglobinszint csökkenését a szokásos orvosi gyakorlat alapján kell kezelni.

Szemlencsehomály: a bexarotén kezelést követően néhány betegnél korábban nem észlelt szemlencsehomályt, vagy a korábban meglévő szemlencsehomály változását figyelték meg, mely független a kezelés időtartamától vagy az adag nagyságától. Tekintettel a klinikai vizsgálatokba bevont betegek előrehaladott életkorára, ahol a cataracta prevalenciája és természetes előfordulása magas, nem volt egyértelmű kapcsolat a szemlencsehomály incidenciája és a bexarotén kezelés között. A tartós bexarotén kezelés mellékhatásaként a szemlencsehomály kialakulására azonban embernél nem zárható ki. Azoknak a bexaroténnel kezelt betegeknek, akik látászavart észlelnek, javasolt a megfelelő szemészeti vizsgálat.

A-vitamin kiegészítés: a bexarotén és az A-vitamin kapcsolata alapján a potenciális additív toxikus hatások elkerülése érdekében javasolni kell a betegeknek az A-vitamin bevitelét 15 000 IU/nap szintre korlátozni.

Diabetes mellitusban szenvedő betegek: a bexarotén alkalmazásakor óvatosság szükséges olyan betegeknél, akik inzulint, inzulinszekréciót fokozó szereket (pl. szulfonilureák), vagy inzulinérzékenység-növelőket (pl. tiazolidinedionok) használnak. Az ismert hatásmechanizmus alapján a bexarotén potenciálisan növelheti ezeknek a szereknek a hatását, ami hypoglykaemiához vezethet. A bexarotén monoterápia során hypoglykaemiáról nem számoltak be.

Fényérzékenység: bizonyos retinoidok használata fényérzékenységet okozhat. Mivel in vitro adatok arra utalnak, hogy a bexarotén a fényérzékenységet fokozhatja, a betegeknek javasolni kell, hogy kerüljék a napfényt és a szolárium használatát a kezelés ideje alatt.

Orális fogamzásgátlók: a bexarotén indukálhatja a metabolikus enzimeket, és ezért elméletileg csökkenti a kombinált hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Így a fogamzóképes korban lévő nők bexarotén kezelése során szükséges megbízható, nem hormonális fogamzásgátló használata, mivel a bexarotén emberben fokozott kockázatú fejlődési rendellenességet okozó szerek terápiás csoportjába tartozik.

Gyermekek

Targretin alkalmazása gyermekek esetében (18 éves kor alatt) nem javasolt.

A Targretin kis mennyiségű szorbitot tartalmaz, ezért a ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más hatóanyagok hatása a bexaroténre: kifejezett kölcsönhatási vizsgálatokat bexaroténnal nem végeztek. A bexarotén a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) által oxidatívan metabolizálódik, így a CYP3A4 rendszer más szubsztrátumaival - mint a ketokonazol, itrakonazol, proteáz inhibitorok, klaritromicin és eritromicin - történő együttes alkalmazása elméletileg a vérplazma bexaroténkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Továbbmenve, az olyan CYP3A4-aktivátorok együttes alkalmazása, mint a rifampicin, fenitoin, dexametazon vagy fenobarbital, elméletileg a vérplazma bexarotén koncentrációjának csökkenéséhez vezethet.

Elővigyázatosan kell eljárni a szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok (úgymint ciklosporin, tacrolimus, sirolimus), illetve a CYP3A4 rendszer által metabolizált citotoxikumokkal (úgymint ciklofoszfamid, etopozid, finasterid, ifoszfamid, tamoxifen, vinka-alkaloidok) történő együttadás esetén.

CTCL-ben szenvedő betegeknél a bexarotén plazmakoncentrációjának populáció szerinti analízise arra utal, hogy a gemfibrozil egyidejű használata jelentősen megnöveli a bexarotén plazmakoncentrációját. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem ismert. Hasonló körülmények között a bexarotén koncentrációját nem befolyásolta az atorvasztatin vagy levotiroxin egyidejű alkalmazása. A gemfibrozil bexaroténnel való együttes alkalmazása nem javasolt.

A bexarotén hatása más hatóanyagokra: utalás történt arra, hogy a bexarotén indukálhatja a CYP3A4- et, ezért a bexarotén ismételt alkalmazása saját lebontását automatikusan indukálhatja, és - különösen 300 mg/m2/nap feletti adagolás esetén - fokozhatja a metabolizmus sebességét és csökkentheti olyan egyéb anyagok plazmakoncentrációját, melyek metabolizmusa szintén a citokróm rendszerhez kötött, pl. a tamoxifen. A bexarotén csökkentheti az orális fogamzásgátlók hatékonyságát. (lásd 4.4 pont és 4.6 pont).

A bexarotén potenciálisan növelheti az inzulin, az inzulinszekréciót fokozó szerek (pl. szulfonilureák), vagy inzulinérzékenység-növelő (pl. tiazolidinedionok) szerek hatását, ami hypoglykaemiét eredményez (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi tesztek kölcsönhatásai: bexarotén kezelés alatt petefészekrákban szenvedő betegek CA125-ös analízis értékei emelkednek.

Kölcsönhatások étellel: a klinikai vizsgálatokban az összes betegeknek étkezés közben vagy közvetlenül utána kellett bevenni a Targretin kapszulákat. Egy klinikai vizsgálatban a vérplazma bexarotén AUC- és Cmax -értékei jelentősen magasabbak voltak zsíros étel elfogyasztása után, mint glükóz-oldat esetében. Mivel a klinikai vizsgálatokból származó biztonsági és hatékonysági adatokat

étkezés közbeni alkalmazás alapján határozták meg, a Targretin kapszulát ajánlott étkezés közben bevenni.

A bexarotén citokróm P450 3A4 általi oxidációs metabolizmusa miatt a grépfrútlé fogyasztása elméletileg a bexarotén plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség: terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a bexarotén tekintetében. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. Az állatok és betegek bexarotén expozíciójának összehasonlítása alapján a humán teratogén hatásra vonatkozó biztonsági tartományt nem demonstráltak (lásd 5.3 pont). A bexarotén használata ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Ha ezt a gyógyszert véletlenül terhesség alatt használják, vagy a beteg teherbe esik a gyógyszerkészítmény használata alatt, tájékoztatni kell a beteget a magzatot érintő potenciális veszélyről.

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében: fogamzóképes korban lévő nőknek a bexarotén kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A bexarotén kezelés megkezdése előtti héten negatív eredményű, szenzitív terhességi teszttel (pl. szérum béta-humán chorion-gonadotropin szint meghatározás, béta HCG) kell rendelkeznie a fogamzóképes korú nőbetegnek. Hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a negatív terhességi teszt megállapításától a kezelés megkezdéséig, a kezelés ideje alatt és legalább egy hónapig a kezelés befejezése után. Amikor fogamzásgátlás szükséges, javasolt két megbízható fogamzásgátlási módszer egyidejű használata. A bexarotén potenciálisan indukálhatja a metabolikus enzimeket, ezért elméletileg csökkenti a kombinált hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.5. pont). Fogamzóképes nők bexaroténnel való kezelésekor ezért biztonságos, nem hormonális fogamzásgátló módszer használata is indokolt. Olyan férfibetegeknek, akiknek szexuális partnerük terhes, lehetséges, hogy terhes vagy fogamzóképes korban van, óvszert kell használni a bexarotén kezelés ideje alatt, és az utolsó bexarotén adag bevétele után legalább egy hónapig.

Szoptatás: nem ismert, hogy a bexarotén kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Szoptató anyáknál a bexarotén nem alkalmazható.

Termékenység: a bexarotén termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Hím kutyák esetében feljegyeztek bizonyos hatásokat (lásd 5.3 pont). A termékenységre gyakorolt hatás nem zárható ki.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Targretin kapszulának a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Targretint szedő betegeknél azonban beszámoltak szédülésről és látászavarokról. Azoknak a betegeknek, akik szédülést vagy látászavarokat tapasztalnak a kezelés során, nem szabad vezetniük vagy gépeket üzemeltetniük.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a. A biztonságossági profil összefoglalása:

A bexarotén biztonságosságát a klinikai vizsgálatok során 193, CTCL-ben szenvedő, bexarotén-kezelésben legfeljebb 118 héten keresztül részesülő betegen, valamint más vizsgálatokban 420, CTCL-től különböző malignus daganatban szenvedő betegen vizsgálták.

Százkilenc, CTCL-ben szenvedő betegnél a javasolt 300 mg/m2/nap kezdő dózisnál a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hyperlipaemia (elsődlegesen emelkedett trigliceridek 74%), hypothyreosis (29%), hypercholesterinaemia (28%), cephalalgia (27%), leukopenia (20%), pruritus (20%), asthenia (19%), bőrkiütés (16%), dermatitis exfoliativa (15%) és fájdalom (12%).

b. A mellékhatások táblázatos felsorolása:

A klinikai vizsgálatok során a javasolt 300 mg/m2/nap kezdő dózissal kezelt CTCL-es betegeknél (N=109) az alábbi gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásokat jelentették. A mellékhatások gyakoriságát a következőképpen osztályozták: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100, <1/10), nem gyakori (>1/1000, <1/100), ritka (>1/10 000, <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

leukopenia

Gyakori:

lymphomaszerű reakció, lymphadenopathia, hypochrom anaemia1,2,3,

Nem gyakori:

vérdképeltérés, purpura, véralvadási zavarok, megnyúlt alvadási idő2,3,

 

anaemia1, thrombocytopenia3, thrombocythaemia, eosinophilia1, leukocytosis2,

 

lymphocytosis.

Endokrin betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

hypothyreosis

Gyakori:

pajzsmirigy-rendellenesség

Nem gyakori:

hyperthyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

hyperlipaemia, hypercholesterinaemia

Gyakori:

testsúly növekedése, emelkedett SGOT, emelkedett SGPT, emelkedett

 

laktát-dehidrogenáz, emelkedett kreatinin, hypoproteinaemia,

Nem gyakori:

köszvény, bilirubinaemia1,3, emelkedett karbamid1, nagy sűrűségű lipoprotein

 

(HDL) csökkenés

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

szédülés, hypaesthesia, insomnia

Nem gyakori:

ataxia, neuropathia, vertigo, hyperaesthesia, depressio1,2,3, agitatio

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori:

száraz szem, a szem rendellenességei

Nem gyakori:

specifikus cataracta1,2,3, amblyopia3, látótérkiesés, cornea laesio,

 

látászavarok1,2,3, blepharitis, conjunctivitis3

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori:

süketség

Nem gyakori:

fülbetegségek

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori:

tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Gyakori:

perifériás oedema

Nem gyakori:

haemorrhagia, hypertonia, oedema3, vasodilatatio1,2,3, varicositas

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

vomitus, diarrhoea1,3, nausea3, anorexia1, a májfunkciós vizsgálatok kóros

 

értékei, cheilitis2, szájszárazság2,3, obstipatio, flatulentia

Nem gyakori:

pancreatitis1,3, májelégtelenség, gastrointestinalis betegség1

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

dermatitis exfoliativa, pruritus, bőrkiütés

Gyakori:

ulcus cutis, alopecia1, bőrhypertrophia, bőrnodulus, acne, izzadás, száraz bőr2,3,

 

bőrbetegségek

Nem gyakori:

szerózus váladékozás1, herpes simplex, gennyes kiütés, bőr elszíneződése3, haj

 

rendellenessége1, köröm rendellenessége1,3,

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori:

csontfájdalom, arthralgia, myalgia

Nem gyakori:

myasthenia1

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori:

albuminuria1,3, kóros veseműködés

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

fájdalom, cephalalgia, asthenia

Gyakori:

allergiás reakció, infekció, hidegrázás1, hasi fájdalom, megváltozott

 

hormonszint1

Nem gyakori:

neoplasma, láz1,2,3, cellulitis, parazita-fertőzés, nyálkahártya-rendellenesség3,

 

hátfájás1,2,3, kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények

1:olyan mellékhatások, melyek gyakorisága emelkedett >300 mg/m2/nap dózisnál nagyobb bexarotén dózisnál

2:olyan mellékhatások, melyek gyakorisága emelkedett 300 mg/m2/nap bexarotén dózisnál CTCL-től különböző malignus daganatokban szenvedő betegek esetében

3:olyan mellékhatások, melyek gyakorisága emelkedett >300 mg/m2/nap dózisnál nagyobb bexarotén dózisnál a CTCL-től különböző malignus daganatokban szenvedő betegek esetében (a CTCL betegeknél 300 mg/m2/nap dózishoz képest).

A javasolt dózison felüli, illetve indikáción kívüli alkalmazás során megfigyelt további mellékhatások (pl. CTCL-ben 300 mg/m2/nap dózisnál nagyobb kezdő dózis alkalmazásánál, vagy CTCL-től különböző malignus daganatnál történt alkalmazásnál):

Újonnan megjelenő mellékhatások: ecchymosis, petechia, abnormális fehérvérsejt-alakok, tromboplasztin-csökkenés, kóros erythrocyták, dehydratio, emelkedett gonadotrop luteinizáló hormonszint, súlyvesztés, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett kreatinin foszfokináz, emelkedett lipáz, hypercalcaemia, migrén, perifériás neuritis, paraesthesia, hypertonia, confusio, anxietas, emocionális labilitás, somnolentia, csökkent libido, idegesség, farkasvakság, nystagmus, könnytermelés és elvezetés zavara, tinnitus, ízérzési zavar, mellkasi fájdalom, arrythmia, perifériás érbetegség, generalizált oedema, haemoptysis, dyspnoe, fokozott köhögés, sinusitis, pharyngitis, dysphagia, ulcus oris, moniliasis oris, stomatitis, dyspepsia, szomjúság, széklet-rendellenességek, eructatio, vesiculobullosus kiütések, maculopapulosus kiütések, lábgörcs, haematuria, influenza-szindróma, medencefájdalom és testszag.

Ezeken kívül a következő egyedi megfigyeléseket jelentették: csontvelő-depressio, csökkent protrombin, csökkent gonadotrop luteinizáló hormon, emelkedett amiláz, hyponatraemia, hypokalaemia, hyperurikaemia, hypocholesterinaemia, hypolipaemia, hypomagnesaemia, járási nehézségek, stupor, perioralis paraesthesia, a gondolkodás zavarai, szemfájdalom, hypovolaemia, haematoma subdurale, pangásos szívelégtelenség, palpitatio, epistaxis, éranomália, érbetegség, pallor, pneumonia, légzési rendellenesség, tüdőbetegség, pleuralis rendellenesség, cholecystitis, májkárosodás, icterus, cholestaticus sárgaság, melaena, vomitus, laryngismus, tenesmus, rhinitis, megnövekedett étvágy, gingivitis, herpes zoster, psoriasis, furunculosis, kontakt dermatitis, seborrhoea, lichenoid dermatitis, arthritis, ízületi betegségek, vizeletretentio, vizelési nehézség, polyuria, nocturia, impotencia, vizelet-rendellenesség, az emlők megnagyobbodása, carcinoma, photosensitivitási reakciók, arcoedema, rossz közérzet, vírusos fertőzés, a has megnagyobbodása.

A mellékhatások túlnyomó része 300 mg/m2/nap feletti dózisoknál nagyobb gyakorisággal jelentkezett. Az adag csökkentésével vagy a kezelés leállításával ezek általában maradandó következmények nélkül megszűntek. A 810 betegből – beleértve azokat is, akik nem rosszindulatú daganat miatt kaptak bexarotént – háromnál súlyos, halálos kimenetelű mellékhatások (pancreatitis

acuta, haematoma subdurale és májelégtelenség) jelentkeztek. Ezek közül a CTCL-ben szenvedő betegnél kialakult májelégtelenségről bebizonyosodott, hogy nem függött össze a bexarotén kezeléssel.

Hypothyreosis rendszerint 4-8 héttel a kezelés megkezdése után alakul ki, mely tünetmentes lehet, tiroxin adására jól reagál, és a kezelés befejezése után megszűnik.

A bexarotén mellékhatásai eltérnek a különböző orális, nem-retinoid X receptor (RXR) – szelektív retinoid szerektől. Az elsődlegesen RXR receptorokhoz való kötödésének köszönhetően, a bexarotén kisebb valószínűséggel okoz mucocutan, köröm- és hajtoxicitást; arthralgiát és myalgiát, melyek a retinolsav-receptorokhoz (RAR) kötődő szerek esetén viszont gyakran jelentkeznek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A Targretin túladagolásáról szerzett klinikai tapasztalatról nem számoltak be. Túladagolás esetén a tüneteket mutató betegeknél szupportív terápia alkalmazása szükséges.

Betaxarotén 1000 mg/m2/napos adagokban történő alkalmazása során klinikai vizsgálatokban nem észleltek akut klinikai toxikus hatásokat. Egyszeri 1500 mg/kg (9000 mg/m2) adag alkalmazása patkányoknál és 720 mg/kg (14 400 mg/m2) kutyáknál nem okozott jelentős toxicitást.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb daganatellenes szerek. ATC-kód: L01XX25

Hatásmechanizmus

A bexarotén egy szintetikus vegyület, amely biológiai hatását az alfa-, béta- és gamma RXR–hez való szelektív kötődéssel, és aktiválásával fejti ki. Aktiválásuk után ezek a receptorok úgy működnek mint transzkripciós faktorok, amelyek szabályozzák a sejtdifferenciálódás és -proliferáció, -apoptózis és inzulin-szenzitizálás folyamatait. Az RXR-ek azon képessége, hogy heterodimereket képeznek olyan különféle receptorpartnerekkel, amelyek fontosak a sejtműködésben és a fiziológiában, arra utal, hogy a bexarotén biológiai aktivitása összetettebb, mint azoké a vegyületeké, amelyek a RAR-okat aktiválják.

In vitro, a bexarotén gátolja a haematopoieticus - és hámsejtekből származó tumorsejtek növekedését. In vivo, a bexarotén bizonyos állatmodellekben tumorregressiót okoz, másokban meggátolja a tumor kialakulását. Mindazonáltal a bexarotén pontos hatásmechanizmusa a cutan T-sejtes lymphoma (CTCL) kezelésében nem ismert.

Klinikai eredmények

A bexarotén kapszulát klinikai vizsgálatokban értékelték 193 CTCL-ben szenvedő betegnél, akik közül 93-nál a betegség előrehaladott stádiumban volt, és korábbi sikertelen szisztémás kezelésen estek át. 300 mg/m2/napos kezdő adaggal kezelt 61 beteg esetében a teljes válaszarány – az orvos globális megítélése alapján – 51%-os (31/61) volt, a teljes klinikai reagálási ráta 3%-os.

A válaszokat 5 klinikai jel (érintett terület, erythema, a plaque magassága, exfoliatio, hypo/hyperpigmentatio) alapján meghatározott eredmény szerint is értékelték, figyelembe véve az

összes extracutan manifesztációkat is. A teljes válaszarány e szerint az összetett értékelés szerint 31%- os (19/61) volt, 7%-os (4/61) teljes klinikai válaszaránnyal.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A felszívódás/adag arány: farmakokinetikai vizsgálatokat 650 mg/m2 adagig lineárisan emelkedő adagokkal végeztek. A terminális eliminációs felezési idő értékei általában egy és három óra között voltak. Az ezt követő napi egyszer ismétlődő alkalmazás 230 mg/m2 adagnál a Cmax és AUC értékei néhány betegnél kisebbek voltak, mint az egy adagos értékek. Elhúzódó akkumulációra utaló vizsgálati adatok nem állnak rendelkezésre. A javasolt kezdő napi adagot alkalmazva (300 mg/m2) az egyszeri és ismételt napi dózis alkalmazásánál is hasonlóak voltak a bexarotén farmakokinetikai paraméterei.

Eloszlás

Fehérjekötődés/-megoszlás: a bexarotén magas arányban (>99%) kötött a plazmaproteinekhez. A szervek vagy szövetek bexarotén felvételét nem vizsgálták.

Biotranszformáció

Anyagcsere: a bexarotén metabolitjai a plazmában a 6- és 7-hidroxi-bexarotén, valamint a 6- és 7-oxo- bexarotén. In vitro vizsgálatok szerint a glukuronizáció metabolikus útként működik, és a citokróm P450 3A4 a legfontosabb P450-es izoenzim, amely felelős az oxidatív metabolizmusért. Az in vitro kötődés, az anyagcseretermékek retinoidreceptort aktiváló tulajdonsága és a vérplazmában lévő egyes anyagcseretermékek relatív mennyisége alapján valószínű, hogy az anyagcseretermékek csupán kis mértékben befolyásolják a bexarotén retinoidreceptor-aktiválást okozó farmakológiai profilját.

Elimináció

Kiválasztódás: sem a bexarotén, sem annak anyagcseretermékei nem választódnak ki a vizelettel értékelhető mennyiségben. A bexarotén becsült veseclearance-e kevesebb, mint 1 ml/perc.

A bexarotén renalis kiválasztódása nem jelentős.

Farmakokinetika speciális populációkban

Életkor: kettőszázharminckettő, 65 éves vagy idősebb, illetve 343, 65 évesnél fiatalabb beteg adatainak populációs farmakokinetikai elemzése alapján az életkornak nincs statisztikailag szignifikáns hatása a bexarotén farmakokinetikájára.

Testtömeg és nem: hatszáztizennégy, 26 és 145 kg közötti testtömegű beteg adatainak populációs farmakokinetikai elemzése alapján a bexarotén látszólagos clearance-e a testtömeg növekedésével fokozódik. A nemnek nincs statisztikailag szignifikáns hatása a bexarotén farmakokinetikájára.

Rassz: ötszáznegyven fehér- és 44 feketebőrű beteg adatainak populációs farmakokinetikai elemzése alapján a bexarotén farmakokinetikája a feketebőrű és a fehérbőrű rassz esetében hasonló volt. A bexarotén farmakokinetikájában az egyéb rasszoknál fennálló esetleges különbségek vizsgálatához nincs elegendő adat.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bexarotén nem genotoxikus. Carcinogen hatást nem vizsgáltak. Jóllehet fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, szexuálisan éretlen hím kutyáknál reverzibilis aspermatogenesist (28 napos vizsgálat), és testicularis degenerálódást (91 napos vizsgálat) figyeltek meg. Szexuálisan érett kutyákon a bexarotén hat hónapi alkalmazását követően testicularis hatásokat nem észleltek. A fertilitásra kifejtett hatásai nem zárhatók ki. A bexarotén a retinoidok többségéhez hasonlóan teratogen és embryotoxicus volt egy állatkísérletben, olyan szisztémás adagok alkalmazása mellett, amelyek a humán klinikai gyakorlatban

is előfordulhatnak. A szemlencse hátulsó részén irreverzibilis szürke hályog alakult ki patkányoknál és kutyáknál bexarotén kísérletes adagolása során, olyan szisztémás adagok alkalmazása mellett, amelyek a humán klinikai gyakorlatban is előfordulhatnak. A jelenség etiologiája ismeretlen. Hosszú távú bexarotén kezelésnél nem zárható ki mellékhatásként a szürke hályog képződése emberek esetében sem.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma: makrogol poliszorbát

povidon butil-hidroxianizol

A kapszula héja: zselatin

szorbit és különleges glicerin keveréke (glicerin, szorbit-anhidridek (1,4-szorbitán), mannit és víz) titán-dioxid (E171)

Jelölő festék (SDA 35A alkohol (etil-alkohol és etil-acetát), propilénglikol (E1520), fekete vasoxid (E172), polivinil-acetát-ftalát, tisztított víz, izopropil-alkohol, makrogol 400, ammónium-hidroxid 28%)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilénből készült tartály, amely gyerekbiztonsági zárókupakkal van lezárva. 100 kapszulát tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Nagy-Britannia

Tel: +44 (0)208 600 1400

Fax: +44 (0)208 600 1401

e-mail: EUmedinfo@eisai.net

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/01/178/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának: 2001. március 29.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. március 29.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája