Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – Alkalmazási előírás - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveTasigna
ATC-kódL01XE08
Hatóanyagnilotinib
GyártóNovartis Europharm Ltd

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Tasigna 150 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg nilotinib kemény kapszulánként (hidroklorid-monohidrát formájában).

Ismert hatású segédanyag(ok)

117,08 mg laktóz (monohidrát formájában) kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

Fehér vagy sárgás színű por vörös, átlátszatlan, fekete színű, hosszirányú „NVR/BCR” jelzéssel ellátott, 1-es méretű kemény zselatin kapszulákban.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Tasigna felnőtt betegek kezelésére javallt újonnan diagnosztizált, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus fázisában.

4.2Adagolás és alkalmazás

A terápiát egy, a CML-es betegek diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell elindítania.

Adagolás

A Tasigna ajánlott dózisa naponta kétszer 300 mg. A kezelést addig kell folytatni, ameddig az a beteg számára előnyös.

A naponta egyszer 400 mg-os dózishoz (lásd alább a dózismódosításoknál) 200 mg-os kemény kapszulák állnak rendelkezésre.

Ha egy dózis bevételére nem került sor, a betegnek nem szabad pótlólagos dózist bevennie, csupán a szokásos, előírt, következő dózist vegye be.

Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú CML-es betegek, akik első vonalbeli Tasigna kezelésben részesültek, és akik tartós, mély molekuláris választ értek el (MR4,5)

A kezelés abbahagyása mérlegelhető azoknál a Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisú CML-es, arra alkalmas betegeknél, akiket legalább 3 évig naponta kétszer 300 mg Tasigna-val kezeltek, ha a mély molekuláris válaszreakció közvetlenül a kezelés abbahagyása előtt legalább 1 éve tartós. A Tasigna-kezelés abbahagyását a CML-es betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A Tasigna-kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél egy évig havonta, majd a második évben 6 hetente, és azt követően 12 hetente monitorozni kell a BCR-ABL transzkript-szintet, és a teljes

(kvantitatív és a kvalitatív) vérképet. A BCR-ABL transzkript-szintet olyan kvantitatív diagnosztikai teszttel kell monitorozni, amely a nemzetközi skálán (International Scale; IS) legalább MR4,5-ös érzékenységi szintre lett validálva (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Azoknál a betegeknél, akik a kezelésmentes fázis alatt a MR4 szintű molekuláris választ elveszítették

(MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS), de a MMR-t nem (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS), a BCR-ABL transzkript-szintet 2 hetente monitorozni kell addig, amíg a BCR-ABL-szint vissza nem tér a MR4 és MR4,5 közötti tartományba. Azoknál a betegeknél, akiknél a BCR-ABL-szintje 4 egymást követő mérés alkalmával a MMR és az MR4 között marad, vissza lehet térni az eredeti monitorozási rendre.

Azoknál a betegeknél, akiknél megszűnik a MMR, a kezelést a remisszió megszűnésének felismerését követő 4 héten belül újra el kell kezdeni. A Tasigna-kezelést naponta kétszer 300 mg-mal, vagy ha a betegnél a kezelés abbahagyása előtt dóziscsökkentés történt, naponta egyszer 400 mg-os, csökkentett dózissal kell újrakezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a Tasigna-kezelést újrakezdték, a BCR-ABL transzkript-szintet az MMR visszatéréséig havonta, és azt követően 12 hetente monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Dózismódosítások vagy változtatások

A Tasigna adását esetleg átmenetileg fel kell függeszteni és/vagy a dózisát csökkenteni kell olyan hematológiai toxicitások (neutropenia, thrombocytopenia) jelentkezésekor, amelyek nem állnak összefüggésben a leukaemia alapbetegséggel (lásd 1. táblázat).

1. táblázat

Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia esetében

 

 

 

 

 

Újonnan

 

ANC* <1,0 x 109/l, és/vagy a

1.

A Tasigna adását le kell állítani és a vérképet

diagnosztizált,

 

vérlemezkeszám <50 x 109/l

 

ellenőrizni kell.

krónikus fázisú

 

 

2.

A kezelést 2 héten belül újra kell indítani az

CML, naponta

 

 

 

előző dózissal, ha az ANC >1,0 x 109/l,

kétszer 300 mg-os

 

 

és/vagy a vérlemezkeszám >50 x 109/l.

dózisnál

 

 

3.

Ha a vérkép-eredmények alacsonyak

 

 

 

 

maradnak, naponta egyszer 400 mg-ra való

 

 

 

 

dóziscsökkentésre lehet szükség.

*ANC = abszolút neutrofilszám

 

 

Ha klinikailag jelentős középsúlyos vagy súlyos nem hematológiai toxicitás alakul ki, az adagolást fel kell függeszteni, majd ha a toxicitás rendeződik, naponta egyszer 400 mg dózissal lehet folytatni. Ha klinikailag megfelelő, a dózis naponta kétszer 300 mg-ra való újbóli növelését mérlegelni kell.

Szérum lipázszint-emelkedés: 3-4. fokú lipázszint-emelkedések esetében a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. A szérum lipázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Bilirubin- és máj transzaminázszint-emelkedés: 3-4. fokú bilirubin- és hepaticus transzaminázszint-emelkedések esetében a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. A bilirubin- és máj transzaminázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell.

Speciális populációk

Idősek

A klinikai vizsgálatban a betegek kb. 12%-a volt 65 éves vagy idősebb. A 65 éves betegek körében a 18-65 évesekhez képest nem figyeltek meg jelentős eltéréseket a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában.

Vesekárodás

Károsodott vesefunkciójú betegek körében nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Mivel a nilotinib és metabolitjai nem a vesén át választódnak ki, vesekárosodás esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.

Májkárosodás

A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tartják szükségesnek a dózis módosítását. Azonban a májkárosodásban szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek

A klinikai vizsgálatokból a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben (pl. nemrégen lezajlott szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség, instabil angina vagy klinikailag jelentős bradycardia) szenvedő betegeket kizárták. Óvatosságra van szükség a lényeges szívbetegségekben szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont).

Tasigna-kezelés során a szérum összkoleszterinszintek emelkedését jelentették (lásd 4.4 pont). A lipid profilt meg kell határozni a Tasigna-kezelés megkezdése előtt, a terápia megkezdése után 3 és

6 hónappal, majd a krónikus kezelés során legalább évente ellenőrizni kell.

Tasigna-kezelés mellett a vércukorszint emelkedését jelentették (lásd 4.4 pont). A vércukorszintet a Tasigna-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt monitorozni kell.

Gyermekek és serdülők

A Tasigna biztonságosságát és hatásosságát az újszülött és 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Ezért, a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiányában, alkalmazása gyermekeknél nem javasolt.

Az alkalmazás módja

A Tasigna-t naponta kétszer kell szedni, kb. 12 órás időközönként, és nem szabad táplálékkal együtt bevenni. A kemény kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. Nem szabad táplálékot fogyasztani a dózis bevétele előtti 2 órában és a dózis bevételét követő legalább egy órában.

Azoknak a betegeknek az esetében, akik nem képesek a kemény kapszulát lenyelni, a kemény kapszulák tartalmát egy teáskanálnyi almaszószban el lehet keverni, és azt azonnal be kell venni. Egy teáskanálnyi almaszósznál többet, és az almaszószon kívül más ételt fogyasztani tilos (lásd 4.4 és

5.2 pont)!

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

A Tasigna-kezelés (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 3-4. fokú) thrombocytopenia, neutropenia és anaemia kialakulásával jár. Az első két hónapban minden második héten, majd azt követően havonta vagy a klinikai igénynek megfelelő gyakorisággal teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A myelosuppressio általában reverzíbilis és rendszerint kézbentartható volt a Tasigna-kezelés időleges felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2 pont).

QT-megnyúlás

Testfelszíni elvezetésű EKG-val a QT-távolság mérésével kimutatták, hogy a Tasigna koncentráció-függő módon megnyújtja a kamrai repolarizációt.

Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő, naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 6 msec volt. Egyetlen betegnél sem volt a QTcF>480 msec. Torsade de pointes epizódokat nem észleltek.

Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban, amelyben az expozíció értékek a betegek körében megfigyeltekhez hasonlóak voltak, a QTcF időátlagolt, placebóhoz képest megfigyelt

átlagértékének változása a kiindulási értékhez képest 7 msec (CI 4 msec) volt. Egyetlen személy

esetében sem figyeltek meg >450 msec QTcF értéket. Ezen felül nem találtak klinikailag jelentős arrhythmiát a vizsgálat során. Egyebek között nem figyeltek meg (átmeneti vagy tartós) torsade de pointes epizódokat.

A QT-távolság jelentős megnyúlása következhet be, ha a nilotinibet nem megfelelő módon szedik erős

CYP3A4 inhibitorokkal és/vagy olyan gyógyszerekkel és/vagy ételekkel, amelyek közismerten olyan képességgel rendelkeznek, hogy megnyújtják a QT-távolságot (lásd 4.5 pont). Hypokalaemia és hypomagnesaemia jelenléte tovább fokozhatja ezt a hatást. A QT-távolság megnyúlása halálos kimenetel kockázatának teheti ki a betegeket.

A Tasigna óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-megnyúlás áll fenn vagy akiknél jelentős ennek kialakulásának kockázata, ilyenek például:

-a veleszületett hosszú QT-megnyúlású betegek.

-a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben, így nemrégen lezajlott szívinfarktusban, pangásos szívelégtelenségben, instabil anginában vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvedő betegek.

-az antiarrhythmiás gyógyszereket vagy a QT-távolság megnyúlásához vezető egyéb szereket szedő betegek.

Ajánlatos a QTc-távolságra gyakorolt hatást gondosan ellenőrizni, és javallt a Tasigna-kezelés megkezdése előtt kiindulási EKG-t készíteni, csakanúgy, mint amikor az klinikailag indokolt. A hypokalaemiát, illetve a hypomagnesaemiát a Tasigna alkalmazásának megkezdése előtt korrigálni, majd a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell.

Hirtelen halál

Olyan, imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, nem gyakran (0,1-1%) hirtelen halálról számoltak be. A malignus alapbetegség mellett gyakran kísérőbetegségek és egyidejű gyógyszerkészítmény is jelen volt. A ventricularis repolarizációs zavarok szintén szerepet játszhattak. Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban nem számoltak be hirtelen halálról.

Folyadékretenció és oedema

A folyadékretenció súlyos formáit, például pleuralis folyadékgyülemet, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet nem gyakran figyeltek meg (0,1 -1%) egy újonnan diagnosztizált CML-es betegekkel végzett fázis III vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben hasonló eseményeket figyeltek meg. A váratlan, gyors testtömeg-növekedést körültekintően ki kell vizsgálni. Ha a nilotinib-kezelés alatt a súlyos folyadékretenció tünetei jelentkeznek, az etiológiát értékelni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni kell (lásd 4.2 pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások).

Cardiovascularis események

Egy újonnan diagnosztizált CML-ben szenvedő betegekkel végzett, randomizált, fázis III vizsgálatban cardiovascularis eseményekről számoltak be, és a forgalomba hozatalt követő jelentésekben ilyeneket figyeltek meg. Ebben a 60,5 hónapos medián időtartamú kezeléssel végzett klinikai vizsgálatban a 3.-4. fokozatú cardiovascularis események közé tartozott a perifériás verőérszűkület (sorrendben 1,4% és 1,1% a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett), az ischaemiás szívbetegség (sorrendben 2,2% és 6,1% a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett) és az ischaemiás cerebrovascularis események (sorrendben 1,1% és 2,2% a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha cardiovascularis eseményekre utaló akut panaszokat vagy tüneteket észlelnek. A Tasigna-kezelés alatt a betegek cardiovascularis státuszát értékelni, és a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket monitorozni és aktívan kezelni kell, mindezt a standard ajánlások szerint. A szív- és érrendszeri kockázati tényező kezelése érdekében megfelelő kezelést kell felírni (lásd 4.2 pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások).

Hepatitis B reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek

BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.

A Tasigna kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. A Tasigna kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

A Ph+, krónikus fázisú CML-es, tartós mély molekuláris választ elért betegek speciális monitorozása

Alkalmasság a kezelés abbahagyására

Az alkalmas betegeknél, akiknél bizonyított az e13a2/b2a2 vagy e14a2/b3a2, típusos BCR-ABL transzkriptek expressziója, mérlegelni lehet a kezelés abbahagyását. Fontos, hogy a betegeknek típusos BCR-ABL transzkriptjeik legyenek, ami lehetővé teszi a BCR-ABL-ek mennyiségi meghatározását, a molekuláris válasz mélységének értékelését, valamint a Tasigna-kezelés abbahagyása után a molekuláris remisszió lehetséges megszűnésének meghatározását.

A kezelést abbahagyó betegek monitorozása

A kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél a BCR-ABL transzkript-szint gyakori monitorozása szükséges erre alkalmas, legalább MR4,5 szenzitivitású (MR4,5 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS), a molekuláris válaszreakció szintjét mérő, validált kvantitatív diagnosztikai vizsgálattal. A BCR-ABL transzkript-szinteket a kezelés abbahagyása előtt és az alatt is mérni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont).

A major molekuláris válasz megszűnése (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) vagy a MR4 megerősített elvesztése (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) (két, egymást követő, legalább 4 hét különbséggel végzett mérés mutatja a MR4 megszűnését) az indikációja a kezelés újrakezdésének a molekuláris remisszió megszűnésének felismerése utáni 4 héten belül. A kezelésmentes fázis során molekuláris relapszus történhet, és a hosszú távú kimenetel adatai még nem elérhetőek. Ezért, a remisszió esetleges elvesztésének kimutatása érdekében, feltétlenül szükséges a BCR-ABL-szint és a teljes (kvantitatív és kvalitatív) vérkép gyakori monitorozása (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a MMR elérése három hónapos kezelés után is sikertelen volt, BCR-ABL kináz domain mutáció tesztet kell végezni.

Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés

Vérzsírok

Egy újonnan diagnosztizált CML-es betegeken végzett, Fázis III vizsgálatban a naponta kétszer 400 mg nilotinibbel kezelt betegek 1,1%-ánál tapasztalták az összkoleszterinszint 3-4. fokozatú emelkedését. A naponta kétszer 300 mg-mal kezelt csoportban azonban nem tapasztaltak

koleszterinszint emelkedést (lásd 4.8 pont). Javasolt a lipid profilok meghatározása a Tasigna-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrzése 3 és 6 hónappal a kezelés megkezdése után, majd a tartós kezelés alatt legalább évente egyszer (lásd 4.2 pont). Amennyiben HMG-CoA-reduktáz gátló (lipidszint-csökkentő szer) adása szükséges, kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvassa el a 4.5 pontot, mivel bizonyos HMG-CoA reduktáz gátlók szintén a CYP3A4 úton metabolizálódnak.

Vércukor

Egy újonnan diagnosztizált CML-es betegekkel végzett, Fázis III vizsgálatban a naponta kétszer

400 mg, illetve 300 mg nilotinibbel kezelt betegek 6,9%, illetve 7,2%-ánál tapasztalták a vércukorszint 3-4. fokozatú emelkedését. Javasolt a vércukorszint meghatározása a Tasigna-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrizése a kezelés alatt, amikor az klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont). Amennyiben a vizsgálati eredmények indokolják a kezelést, a kezelőorvosoknak a szokásos helyi gyakorlatot és kezelési irányelveket kell követniük.

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

A Tasigna erős CYP3A4-gátlókkal (köztük a teljesség igénye nélkül a ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, klaritromicinnel, telitromicinnel, ritonavirrel) való egyidejű alkalmazását kerülni kell.

Amennyiben az e hatóanyagok bármelyikével végzett kezelésre van szükség, a Tasigna-terápia megszakítása ajánlott, ha lehetséges (lásd 4.5 pont). Ha nincs lehetőség a kezelés átmeneti megszakítására, az illető személyeknél a QT-intervallum megnyúlásának szoros ellenőrzése szükséges

(lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont).

A Tasigna erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és lyukaslevelű orbáncfű) történő egyidejű alkalmazása valószínűleg klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Ezért a Tasigna-t szedő betegek esetében kisebb CYP3A4 indukciós potenciállal rendelkező alternatív terápiás szereket kell egyidejű alkalmazás esetére választani (lásd

4.5 pont).

Táplálékkal kapcsolatos hatások

A nilotinib biohasznosulását a táplálék növeli. A Tasigna-t tilos táplálékkal együtt bevenni (lásd 4.2 és 4.5 pont), hanem 2 órával az étkezést követően kell bevenni. Legalább egy órán át a dózis bevételét követően nem fogyasztható élelmiszer. Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet. Azoknak a betegeknek az esetében, akik nem képesek a kemény kapszulát lenyelni, a kemény kapszulák tartalmát egy teáskanálnyi almaszószban el lehet keverni, és azt azonnal be kell venni. Egy teáskanálnyi almaszósznál többet, és az almaszószon kívül más ételt fogyasztani tilos (lásd 5.2 pont)!

Májkárosodás

A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Egyetlen adag (200 mg) nilotinib adása az enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normális májműködésű egyénekből álló kontroll-csoporthoz viszonyítva az AUC sorrendben 35%-os, 35%-os és 19%-os növekedését eredményezte. A nilotinib előzetesen várható, dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax értéke sorrendben 29%-kal, 18%-kal és 22%-kal növekedett. A klinikai vizsgálatokból kizárták a normáérték felső határát >2,5-szeres (vagy >5-szörös, ha betegséggel állt kapcsolatban) mértékben meghaladó alanin-transzamináz (ALT) és/vagy aszpartát-transzamináz

(AST) és/vagy a normálérték felső határát >1,5-szeres mértékben meghaladó összbilirubinszintű betegeket. A nilotinib metabolizmusa főként a májban zajlik. Májkárosodott betegeknél ezért növekedhet a nilotinib-expozíció, és őket óvatosan kell kezelni (lásd 4.2 pont).

Szérum lipázszint

Szérum lipázszint-emelkedést figyeltek meg. Óvatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknél a kórtörténetben pancreatitis szerepel. Hasi tünetekkel járó lipázszint-emelkedés esetén a Tasigna adását abba kell hagyni, és a pancreatitis kizárása érdekében megfelelő diagnosztikus vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni.

Total gastrectomia

A nilotinib biohasznosulása a total gastrectomián átesett betegeknél csökkenhet (lásd 5.2 pont). Ezeknek a betegeknek a szokottnál gyakoribb ellenőrzése mérlegelendő.

Tumor lízis szindróma

A tumor lízis szindróma (tumour lysis syndrome (TLS)) lehetséges előfordulása miatt a

Tasigna-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Laktóz

A Tasigna kemény kapszulák laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Tasigna haemopoetikus növekedési faktorokkal, így eritropoetinnel vagy granulocyta kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) kombinációban adható, ha klinikailag indokolt. Együtt adható hidroxiureával vagy anagreliddel, ha klinikailag indokolt.

A nilotinib főként a májban metabolizálódik és a P-glikoprotein (P-gp) multi-drug efflux pumpa szubsztrátja is. Ezért a szisztémásan felszívódó nilotinib felszívódását és azt követő eliminációját a

CYP3A4-t és/vagy P-gp-t befolyásoló anyagok módosíthatják. A nilotinib és az imatinib (P-gp és CYP3A4 szubsztrát és moderátor) együttes alkalmazása csekély gátló hatást gyakorolt a CYP3A4-re és/vagy a P-gp-re.

Anyagok, amelyek növelhetik a nilotinib szérum-koncentrációját

Az imatinib AUC-je 18-39%-kal nőtt, míg a nilotinib AUC-je 18-40%-kal nőtt. Nem valószínű, hogy ezeknek a változásoknak klinikai jelentősége lenne.

A nilotinib expozíciója egészséges önkéntesekben háromszorosára nőtt, amikor az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal egyidejűleg alkalmazták. Az erős CYP3A4-gátlókkal, köztük ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, ritonavirrel, klaritromicinnel és telitromicinnel való egyidejű alkalmazást ezért kerülni kell (lásd 4.4 pont). A nilotinib fokozott expozíciója várható továbbá közepes fokú CYP3A4 inhibitorok esetén is. Mérlegelni kell CYP3A4-gátló aktivitással nem vagy csak minimális mértékben rendelkező, alternatív gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazását.

Anyagok, amelyek csökkenthetik a nilotinib szérum-koncentrációját

Az erős CYP3A4-induktor rifampicin a nilotinib Cmax-át 64%-kal, a nilotinib AUC-ját 80%-kal csökkenti. A rifampicint és a nilotinibet nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

Egyéb CYP3A4-induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és lyukaslevelű orbáncfű) egyidejű alkalmazása valószínűleg szintén klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Olyan betegek esetében, akiknél CYP34-induktorok alkalmazása javallott, kisebb enzimindukciós potenciálú alternatív gyógyszereket kell választani.

A nilotinib oldhatósága pH-függő, oldhatósága magasabb pH-n kisebb. Öt napon át naponta egyszer 40 mg eszomeprazolt kapó egészséges alanyoknál a gyomor-pH jelentősen emelkedett, de a nilotinib felszívódása csak csekély mértékben csökkent (a Cmax 27%-os csökkenése és az AUC0-∞ 34%-os csökkenése). A nilotinib szükség szerint alkalmazható egyidejűleg esomeprazollal vagy más protonpumpa-inhibitorral.

Egy egészségeseken végzett vizsgálatban egyszeri 400 mg Tasigna-t adtak 10 órával famotidin után, illetve 2 órával az előtt, és nem tapasztalták a nilotinib farmakokinetikájának jelentős változását. Ezért, amennyiben egy H2 blokkoló egyidejű adása szükséges, az körülbelül 10 órával a Tasigna adagja előtt, illetve 2 órával az után adható.

A fenti vizsgálatban egy antacida (alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid/szimetikon) 2 órával egy egyszeri 400 mg-os Tasigna adag előtt, illetve után való adása szintén nem befolyásolta a nilotinib farmakokinetikáját. Ezért, amennyiben szükséges, egy antacida körülbelül 2 órával a Tasigna adagja előtt, illetve 2 órával az után adható.

Anyagok, amelyek szisztémás koncentrációját a nilotinib módosíthatja

In vitro a nilotinib a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és az UGT1A1 enzimek viszonylag erős inhibitora, a Ki érték a CYP2C9 esetében a legalacsonyabb (Ki=0,13 mikroM).

Egy egyszeri dózisú, gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat, melyet egészséges önkénteseken végeztek 25 mg warfarinnal, egy CYP2C9 szenzitív szubsztráttal és 800 mg nilotinibbel, semmilyen változást nem eredményezett a warfarin farmakokinetikai paramétereiben és a protrombin időben (PT)

és az INR-ben (nemzetközi normalizált arány) mért farmakodinámiájában. Steady-state adatok nem állnak rendelkezésre. Ez a vizsgálat azt sugallja, hogy klinikai jelentőséggel bíró gyógyszer-gyógyszer interakció a nilotinib és a warfarin között 25 mg warfarin dózisig nagyon valószínűtlen. A steady-state adatok hiányában a warfarin farmakodinámiás markereinek (INR és PT) ellenőrzése javasolt a nilotinib-kezelés megkezdését követően (legalább az első 2 hét során).

A CML-ben szenvedő betegeknél a naponta kétszer 400 mg-os adagban 12 napon át alkalmazott nilotinib sorrendben 2,6-szeresére és 2,0-szeresére növelte a szájon át alkalmazott midazolám (CYP3A4 szubsztrát) szisztémás expozícióját (AUC és Cmax). A nilotinib a CYP3A4 közepesen erős gátlója. Ennek eredményeként a nilotinibbel egyidejűleg alkalmazva megemelkedhet más olyan gyógyszerek szintje, amelyek elsősorban a CYP3A4 izoenzim útján metabolizálódnak (pl. bizonyos HMG-CoA reduktáz gátlók). A nilotinibbel való egyidejű alkalmazás esetén megfelelő monitorozás és adagmódosítás válhat szükségessé olyan gyógyszerek esetében, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük (beleértve, de nem kizárólagosan: alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, szirolimusz és takrolimusz).

Antiarrhythmiás gyógyszerek és más hatóanyagok, amelyek megnyújthatják a QT-intervallumot A nilotinib óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-intervallum megnyúlás áll

fenn vagy alakulhat ki, köztük azon betegekkel, akik antiarrhythmiás gyógyszereket, így amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt vagy egyéb, esetlegesen QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek, mint amilyen a klorokvin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon és moxifloxacin (lásd 4.4 pont).

Ételinterakciók

A Tasigna felszívódása és biohasznosulása táplálékkal való egyidejű bevétel esetén fokozódik, ami nagyobb szérum-koncentrációt eredményez (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Tasigna-kezelés alatt, és a kezelést követően még legfeljebb két hétig.

Amennyiben a nilotonibbal kezelt nő terhességet tervez, fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, a 4.2 és 4.4 pontokban leírt, a kezelés abbahagyására való alkalmasság kritériumai szerint. A kezelésmentes remisszió (treatment-free remission (TFR) alatti terhességről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Amennyiben TRF-fázis alatt terhességet tervez, a beteget tájékoztatni kell a Tasigna-kezelés terhesség alatti újrakezdésének lehetőségéről (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Terhesség

A nilotinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Tasigna-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a nilotinibbel történő kezelést. Amennyiben sor kerül a terhesség alatti alkalmazására, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt potenciális kockázatról.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a nilotinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok a nilotinib kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem kizárható. A Tasigna alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

Termékenység

Hím és nőstény patkányokon végzett állatkísérletek a termékenységre kifejtett hatást nem mutattak (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szédülést, kimerültséget, látáskárosodást vagy egyéb, a biztonságos gépjárművezetéshez és a gépek biztonságos kezeléséhez szükséges képességeket potenciálisan befolyásoló nemkívánatos hatásokat tapasztaló betegeknek tartózkodniuk kell ezen tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak (lásd 4.8 pont).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alább ismertetett adatok egy randomizált, újonnan diagnosztizált, a Ph+ CML krónikus fázisában lévő, naponta kétszer 300 mg nilotinibbal kezelt 279 beteggel végzett Fázis III vizsgálatban mért Tasigna-expozíciót tükrözik. Az expozíció medián időtartama 60,5 hónap volt (szélső értékek

0,1-70,8 hónap). A Tasigna-t, mint első vonalbeli kezelést kapó, CML-es betegeken végzett, a Tasigna-kezelés abbahagyását értékelő két vizsgálatból származó biztonságossági információk szintén bemutatásra kerülnek.

A leggyakoribb (≥10%), nem hematológiai mellékhatások a bőrkiütés, a viszketés, a fejfájás, a hányinger, a gyengeség, alopecia, myalgia és a felhasi fájdalom voltak. Ezeknek a mellékhatásoknak a többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A székrekedést, száraz bőrt, gyengeséget, izomspasmust, hasmenést, arthralgiát, hasi fájdalmat, hányást és perifériás ödémát ritkábban figyelték meg (<10% és

≥5%), és ezek enyhék vagy közepesen súlyosak, kezelhetők voltak, és általában nem tették szükségessé a dózis csökkentését.

A kezelés következtében kialakult hematológiai toxicitások közé tartozik a myelosuppressio: thrombocytopenia (18%), neutropenia (15%) és anaemia (8%). A biokémiai mellékhatások közé a következők tartoznak: emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint (24%), hyperbilirubinaemia (16%), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint (12%), emelkedett lipázszint (11%), emelkedett bilirubinszint a vérben (10%), hyperglykaemia (4%), hypercholesterinaemia (3%) és hypertriglyceridaemia (<1%). Tekintet nélkül a kiváltó okra, pleurális és pericardiális folyadékgyülem a naponta kétszer 300 mg Tasigna-t kapó betegek sorrendben 2%-ánál és <1%-ánál alakult ki. Tekintet nélkül a kiváltó okra, gastrointestinalis vérzést ezen betegek 3%-ánál jelentettek.

Az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez viszonyított változásának átlagértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 6 msec volt. A vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt egyetlen betegnél sem volt az abszolút QTcF>500 msec. A vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt a QTcF kiindulási értékhez viszonyított, 60 msec-ot meghaladó növekedését a betegek <1%-ánál észlelték. Hirtelen halált vagy torsade de pointes (transiens vagy tartós) epizódokat nem észleltek. Az átlagos balkamrai ejekciós frakció (LVEF) kiindulási értékhez viszonyított csökkenését a kezelés alatt egyetlen időpontban sem észlelték. A kezelés ideje alatt egyetlen betegnek sem volt a LVEF-ja <45%, és a LVEF-ban bekövetkezett abszolút csökkenés sem volt több mint 15%.

A kezelés gyógyszer okozta mellékhatások miatti abbahagyását a betegek 10%-ánál észlelték.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások a következő kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (1/10); gyakori ( 1/100 - <1/10); nem gyakori ( 1/1000 - <1/100); ritka ( 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka

(<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A Tasigna-val végzett klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatások

A 2. táblázat ismerteti a randomizált Fázis III vizsgálatban naponta kétszer 300 mg nilotinibbel kezelt betegek legalább 5%-a esetében jelentett nem hematológiai mellékhatásokat (kivéve a laboratóriumi rendellenességeket).

2. táblázat Nem haematológiai mellékhatások (az összes beteg ≥5%-a)*

Szervrendszeri kategória

Gyakoriság

Mellékhatás

Minden

3-4.

 

 

 

fokú

fokú

 

 

 

%

%

Idegrendszeri betegségek és

Nagyon

Fejfájás

tünetek

gyakori

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és

Nagyon

Hányinger

<1

tünetek

gyakori

 

 

 

 

Nagyon

Felhasi fájdalom

 

gyakori

 

 

 

 

Gyakori

Székrekedés

 

Gyakori

Hasmenés

<1

 

Gyakori

Hasi fájdalom

 

Gyakori

Hányás

 

Gyakori

Dyspepsia

A bőr és a bőr alatti szövet

Nagyon

Kiütés

<1

betegségei és tünetei

gyakori

 

 

 

 

Nagyon

Viszketés

<1

 

gyakori

 

 

 

 

Nagyon

Alopecia

 

gyakori

 

 

 

 

Gyakori

Száraz bőr

A csont- és izomrendszer,

Nagyon

Myalgia

<1

valamint a kötőszövet

gyakori

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

Gyakori

Izomspasmus

 

Gyakori

Arthralgia

<1

 

Gyakori

Végtagfájdalom

<1

Általános tünetek, az

Nagyon

Fáradtság

alkalmazás helyén fellépő

gyakori

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

Gyakori

Gyengeség

<1

 

 

 

 

 

 

Gyakori

Perifériás ödéma

<1

 

 

 

 

 

*A százalékarányok az ebben a táblázatban való bemutatáshoz egész számokra vannak kerekítve. Ugyanakkor a százalékarányok a legalább 5%-os gyakoriságú kifejezések beazonosításához egy tizedesnyi pontossággal kerülnek alkalmazásra, és a kifejezések gyakorisági kategóriánként kerülnek besorolásra.

A Tasigna Fázis III klinikai vizsgálatában az alábbi mellékhatásokat jelentették 5%-nál kisebb gyakorisággal. A laboratóriumi eltérések között olyan, nagyon gyakori események ( 1/10) is előfordulnak, melyek a 2. táblázatban nem szerepelnek. Ezek a mellékhatások az egyes kategóriákon belül a klinikai fontosság alapján kerülnek megadásra, csökkenő súlyosság szerint, az alábbi megegyezésnek megfelelően kerünek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések:

Gyakori: folliculitis, felső légúti fertőzés (beleértve a pharyngitist, nasopharyngitist, rhinitist is). Nem ismert: herpes vírus fertőzés, száj candidiasis, subcutan abscessus, analis abscessus, tinea pedis, hepatitis B reaktiváció.

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is):

Gyakori: papilloma cutis.

Nem ismert: papilloma oris, paraproteinaemia.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: leukopenia, eosinophilia, lymphopenia.

Nem gyakori: pancytopenia

Nem ismert: lázas neutropenia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Nem ismert: túlérzékenység.

Endokrin betegségek és tünetek:

Nem ismert: secunder hyperparathyreosis.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: hypophosphataemia (beleértve a vér foszforszintjének csökkenését is). Gyakori: diabetes mellitus, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypertriglyceridaemia, hyperglykaemia, csökkent étvágy, hypocalcaemia, hypokalaemia.

Nem gyakori: hyperkalaemia, dyslipidaemia, köszvény. Nem ismert: hyperuricaemia, hypoglykaemia, étvágyzavar.

Pszichiátriai kórképek:

Gyakori: insomnia, depresszió, szorongás.

Nem ismert: amnesia, dysphoria.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: szédülés, hypaesthesia, perifériás neuropathia.

Nem gyakori: ischaemiás stroke, agyi infarctus, migrén, paraesthesia.

Nem ismert: agyi katasztrófa, arteria basilaris szűkület, ájulás, tremor, letargia, dysaesthesia, nyugtalan láb szindróma, hyperaesthesia.

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Gyakori: szemviszketés, conjunctivitis, szemszárazság (beleértve a xerophthalmiát is).

Nem gyakori: szemhéjödéma, photopsia, conjunctivális vérzés, hyperaemia (sclera, conjunctivalis, ocularis).

Nem ismert: periorbitalis ödéma, blepharitis, szemfájdalom, chorioretinopathia, allergiás conjunctivitis, a szemfelszín betegsége, homályos látás.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:

Gyakori: vertigo.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek*:

Gyakori: angina pectoris, arrhytmia (beleértve az atrioventricularis blokkot, a tachycardiát, pitvarfibrillációt, kamrai extrasystolékat, bradycardiát), QT-megnyúlás az EKG-n, palpitatio, myocardialis infarctus.

Nem gyakori: szívelégtelenség, cyanosis.

Nem ismert: csökkent ejekciós frakció, pericardialis folyadékgyülem, pericarditis, diasztolés diszfunkció, balszárblokk.

*a fázis III vizsgálat naponta kétszer 300 mg-os és/vagy naponta kétszer 400 mg-os karján jelentették

Érbetegségek és tünetek:

Gyakori: hypertonia, bőrpír.

Nem gyakori: claudicatio intermittens, okkluzív perifériás verőérbetegség, arteriosclerosis. Nem ismert: haematoma, perifériás artéria szűkülete.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Gyakori: dyspnoe, köhögés.

Nem gyakori: pleuralis folyadékgyülem

Nem ismert: terhelésre jelentkező dyspnoe, pleuritis, epistaxis, oropharyngealis fájdalom.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: hasi disztenzió, hasi diszkomfort, dysgeusia, flatulentia. Nem gyakori: pancreatitis, gastritis, a fogak érzékenysége.

Nem ismert: nyelőcsőfekély, gyomorfekély, nyelőcsőfájdalom, stomatitis, szájszárazság, enterocolitis, aranyerek, hiatus hernia, rectalis vérzés, gingivitis.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Nagyon gyakori: hyperbilirubinaemia (beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is). Gyakori: kóros májfunkció

Nem gyakori: icterus.

Nem ismert: toxicus hepatitis.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori: erythema, hyperhidrosis, véraláfutás, acne, dermatitis (beleértve az allergiás dermatitist, az exfoliativ dermatitist és a dermatitis acneiformist is), éjszakai izzadás, ekcéma.

Nem gyakori: gyógyszer okozta eruptio, bőrfájdalom.

Nem ismert: erythema multiforme, csalánkiütés, bulla, dermalis cysták, faggyúmirigy hyperplasia, az arc feldagadása, atrophia cutis, hypertrophia cutis, bőrhámlás, hyperpigmentatio cutis, bőrelszíneződés, hyperkeratosis, psoriasis.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Gyakori: csontfájdalom, hátfájás, izomgyengeség.

Nem gyakori: musculoskeletalis fájdalom, deréktáji fájdalom.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

Nem ismert: dysuria, pollakisuria, chromaturia.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Nem gyakori: erectilis dysfunctio.

Nem ismert: gynaecomastia, induratio mammae, menorrhagia, az emlőbimbó megdagadása.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Gyakori: láz, mellkasi fájdalom (beleértve a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat is), mellkasi diszkomfort.

Nem gyakori: fájdalom, hidegrázás, a testhőmérséklet megváltozásának érzése (beleértve a forróság- és a hidegségérzést is), rossz közérzet.

Nem ismert: arcödéma, lokalizált ödéma.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Nagyon gyakori: emelkedett alanin-aminotranszferázszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint, emelkedett lipázszint, emelkedett lipoproteinszint (beleértve a kis sűrűségű és a nagy sűrűségű lipoproteint is), emelkedett összkoleszterinszint, emelkedett trigliceridszint a vérben.

Gyakori: csökkent haemoglobinszint, emelkedett amilázszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, testtömeg-növekedés, emelkedett inzulinszint a vérben, csökkent globulinszint.

Nem ismert: emelkedett parathormonszint, csökkent inzulinszint a vérben, csökkent inzulin C-peptid-szint, testtömeg-csökkenés.

A rutin hematológiai, illetve biokémiai laboratóriumi értékek klinikailag releváns, illetve súlyos mértékű eltéréseit a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat

3-4. fokú kóros laboratóriumi eredmények*

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 279

 

 

 

(%)

Hematológiai paraméterek

 

 

Myelosuppressio

 

 

 

 

 

 

- Neutropenia

 

 

- Thrombocytopenia

 

 

 

 

 

- Anaemia

 

 

Biokémiai paraméterek

 

 

- Emelkedett kreatininszint

 

 

 

 

- Emelkedett lipázszint

 

 

 

 

- Emelkedett SGOT (AST)-szint

 

 

 

 

- Emelkedett SGPT (ALT)-szint

 

 

 

 

- Hypophosphataemia

 

 

 

 

- Emelkedett bilirubinszint (össz)

 

 

 

 

- Emelkedett glükózszint

 

 

 

 

- Emelkedett koleszterintszint (össz)

 

- Emelkedett trigliceridszint

 

 

 

 

 

*A százalékarányok egy tizedesnyi pontossággal, egészre kerekítve kerülnek bemutatásra ebben a táblázatban.

A Ph+, krónikus fázisú CML-es, tartós mély molekuláris válaszreakciót elért betegek kezelésének abbahagyása

A Tasigna-kezelésnek a kezelésmentes remisszió (treatment-free remission – TFR) elérésére tett próbálkozás keretein belül való abbahagyása után a betegek gyakrabban észlelhetnek musculoskeletalis tüneteket, mint a kezelés abbahagyása előtt, például myalgiát, végtagfájdalmat, arthralgiát, csontfájdalmat, gerincfájdalmat vagy musculoskeletalis fájdalmat.

Egy újonnan diagnosztizált Ph+, krónikus fázisú CML-es betegekkel (N = 190) végzett fázis II klinikai vizsgálatban musculoskeletalis tüneteket a Tasigna abbahagyását követő egy éven belül a betegek 24,7%-ánál jelentettek, szemben a megelőző évben, Tasigna-kezelés alatt észlelt 16,3%-kal.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Hepatitis B reaktiváció

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatal utáni tapasztalat

Az alábbi mellékhatások a Tasigna forgalomba hozatalát követő spontán esetismertetésekből, irodalmi hivatkozásokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, valamint a nem globális regisztrációs klinikai vizsgálatokból származnak. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű betegpopulációból, nem mindig lehet megbízhatóan meghatározni ezek gyakoriságát, illetve az nilotinib-expozícióval való ok-okozati összefüggést.

Ritkán: tumor lízis szindóma eseteit jelentették a Tasigna-val kezelt betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Néhány egyedileg előforduló szándékos nilotinib-túladagolást írtak le, amikor nem ismert számú Tasigna kemény kapszulát vettek be alkohollal vagy más gyógyszerekkel kombinálva. Következményesen neutropenia, hányás és álmosság jelentkezett. EKG-eltéréseket vagy hepatotoxicitást nem írtak le. A jelentett esetekben a betegek meggyógyultak.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE08

A nilotinib a BCR-ABL onkoprotein ABL tirozinkináz aktivitásának hatékony gátlója mind sejtvonalakban, mind primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben. A hatóanyag nagy affinitással kötődik az ATP-kötőhelyhez oly módon, hogy hatékony gátlószere a vad típusú

BCR-ABL-nek, és aktivitással rendelkezik a BCR-ABL 32/33 imatinib-rezisztens mutáns formái ellen. E biokémiai aktivitás következtében a nilotinib sejtvonalakban és CML betegekből származó primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben szelektíven gátolja a sejtosztódást és apoptózist indukál. Murin CML modellekben a nilotinib monoterápia orális alkalmazást követően csökkentette a tumortömeget, és meghosszabbította a túlélést.

A nilotinibnek csekély hatása van vagy nincs hatása az egyéb vizsgált proteinkinázok többsége ellen, beleértve az Src-t és kivéve a PDGF-et, a KIT-et és az Ephrin receptor-kinázokat, amelyeket a CML kezelésére ajánlott orális terápiás dózisok adását követően elért tartományon belüli koncentrációkban gátol (lásd 4. táblázat).

4. táblázat

A nilotinib kinázprofilja (foszforiláció IC50 nM)

 

 

 

BCR-ABL

PDGFR

KIT

 

Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett klinikai vizsgálatok

A nilotinib és az imatinib egymáshoz viszonyított hatásosságának meghatározása érdekében egy nyílt, multicentrumos, randomizált, Fázis III vizsgálatot végeztek 846, citogenetikailag igazolt, újonnan diagnosztizált, Philadelphia-kromoszóma pozitív, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteggel. A betegek a diagnózis felállításától számított 6 hónapon belül voltak, és korábban hidroxiurea és/vagy anagrelid kivételével kezelést nem kaptak. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták naponta kétszer 300 mg nilotinibre (n = 282), naponta kétszer 400 mg nilotinibre (n = 281) vagy naponta egyszer

400 mg imatinibre (n = 283). A randomizációt a diagnózis felállításának időpontjában a Sokal-féle rizikópontszám szerint stratifikálták.

A három terápiás kar jellemzői a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak. A medián életkor mindkét nilotinib-karon 47 év, míg az imatinib-karon 46 év volt. A betegek életkora ≥65 év volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-karon lévők 12,8%-ánál, a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon lévők 10,0%-ánál és a naponta egyszer 400 mg imatinib-karon lévők 12,4%-ánál. Egy kicsit több volt a férfi-, mint a nőbeteg (a naponta kétszer 300 mg nilotinib-karon 56,0%, a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon 62,3% és a naponta egyszer 400 mg imatinib-karon 55,8%). Az összes beteg több mint 60%-a volt fehér, és az összes beteg 25%-a volt ázsiai.

Az adatok elsődleges analízisének időpontja akkor volt, amikor mind a 846 beteg befejezte a 12 hónapig tartó kezelést (vagy korábban megszakította azt). A későbbi analízisek azt mutatják, amikor a betegek befejezték a 24, 36, 48, 60 és 72 hónapig tartó kezelést (vagy azt korábban befejezték). A kezelések medián időtartama megközelítőleg 70 hónap volt a nilotinib terápiás

csoportban, és 64 hónap volt az imatinib-csoportban. A tényleges dózisintenzitás mediánértéke

593 mg/nap volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib, 772 mg/nap a naponta kétszer 400 mg nilotinib és 400mg/nap a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén. Ez a vizsgálat jelenleg is tart.

Az elsődleges hatásossági végpont a 12. hónapban észlelt, jelentős molekuláris válasz (major molecular response – MMR) volt. Az MMR definíciója a valós idejű kvantitatív polimeráz láncreakcióval (real-time quantitative polymerase chain reaction – RQ-PCR) mért nemzetközi skála (IS) szerinti ≤0,1% BCR-ABL/ABL%, ami egy, a standardizált kiindulási BCR-ABL transzkripcióhoz viszonyított, ≥3 log csökkenésnek felel meg. A 12. hónapban az MMR-arány statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (44,3% versus 22,3%, p < 0,0001). A 12. hónapban az MMR-arány szintén statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (42,7% versus 22,3%, p < 0,0001).

Az MMR-arány a naponta kétszer 300 mg nilotinib esetén a 3. hónapban 8,9%, a 6. hónapban 33,0%, a 9. hónapban 43,3% és a 12. hónapban 44,3%, a naponta kétszer 400 mg nilotinib esetén a

3. hónapban 5,0%, a 6. hónapban 29,5%, a 9. hónapban 38,1% és a 12. hónapban 42,7%, míg a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén a 3. hónapban 0,7%, a 6. hónapban 12,0%, a 9. hónapban 18,0% és a 12.hónapban 22,3% volt.

A 12., 24., 36., 48., 60. és 72. havi MMR-arányokat az 5. táblázat mutatja be.

5. táblázat MMR-arány

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

naponta kétszer

naponta kétszer

naponta egyszer

 

300 mg

400 mg

400 mg

 

n = 282

n = 281

n = 283

 

(%)

(%)

(%)

MMR a 12. hónapban

 

 

 

Válaszreakció (95%-os CI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR a 24. hónapban

 

 

 

Válaszreakció (95%-os CI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR a 36. hónapban2

 

 

 

Válaszreakció (95%-os CI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR a 48. hónapban3

 

 

 

Válaszreakció (95%-os CI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR a 60. hónapban4

 

 

 

Válaszreakció (95%-os CI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR a 72. hónapban5

 

 

 

Válaszreakció (95%-os CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1A válaszadási arány Cochran-Mantel-Haenszel-féle (CMH) próba p-értéke (vs. imatinib 400 mg) <0,0001

2Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, így ebben az időpontban a kezelésre reagálónak minősültek. A 36. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n = 17), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n = 7) vagy a kezelésnek a 36. hónap előtti abbahagyása miatt (n = 175) az összes beteg közül 199-nél (35,2%) értékelhetetlen volt az MMR (87 a naponta kétszer

300mg nilotinib- és 112 az imatinib-csoportban).

3Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, így ebben az időpontban a kezelésre reagálónak minősültek. A 48. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n = 18), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n = 8) vagy a kezelésnek a 48. hónap előtti abbahagyása miatt (n = 279) az összes beteg közül 305-nél (36,1%) értékelhetetlen volt az MMR (98 a naponta kétszer

300mg nilotinib-, 88 a naponta kétszer 400 mg nilotinib- és 119 az imatinib-csoportban).

4Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t adtak, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelésre reagálónak minősültek. A 60. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n = 9), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n = 8) vagy a kezelésnek a 60. hónap előtti abbahagyása miatt (n = 305) az összes beteg közül 322-nél (38,1%) értékelhetetlen volt az MMR (99 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-, 93 a naponta kétszer 400 mg nilotinib- és 130 az imatinib-csoportban).

5 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, így ebben az időpontban a kezelésre reagálónak minősültek. A 72. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n = 25), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n = 7) vagy a kezelésnek a 36. hónap előtti abbahagyása miatt (n = 362) az összes beteg közül 395 nél (46,7%) értékelhetetlen volt az MMR (130 a naponta kétszer 300 mg nilotinib- és 110 a naponta kétszer 400 mg nilotinib- és 155 az imatinib-csoportban).

A különböző időpontokban észlelt MMR-arányok (beleértve azokat a betegeket is, akik a meghatározott időpontokban vagy azokat megelőzően MMR-t értek el, és abban az időpontban a kezelésre reagálónak minősültek) az MMR kumulatív incidenciájában kerülnek bemutatásra (lásd 1. ábra).

1. ábra

%

incidenciája,

 

kumulatív

 

 

MMR

 

Az

 

 

 

Az MMR kumulatív incidenciája

Naponta kétszer 300 mg Tasigna (n = 282) Naponta kétszer 400 mg Tasigna (n = 281) Naponta egyszer 400 mg imatinib (n = 283)

 

2. év

3. év

 

 

 

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

 

 

1. év

 

70%; P < 0,0001

55%; P < 0,0001

61%;

 

P < 0,0001

 

51%;

 

 

 

P < 0,0001

 

53%

 

44%

 

27%

 

 

4. év

5. év

6. év

 

 

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

79%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

60%

61%

 

 

56%

 

 

A randomizáció óta eltelt hónapok

Az MMR-arányok az összes Sokal-féle rizikócsoportban minden időpontban következetesen magasabbak maradtak a két nilotinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban.

Egy retrospektív analízisben a naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegek 91%-a (234/258) ért el a kezelés 3. hónapjára ≤10%-os BCR-ABL-szintet, a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapó betegek 67%-ához (176/264) viszonyítva. Azok a betegek, akiknél a kezelés 3. hónapjára a BCR-ABL-szint ≤10%-os volt, magasabb teljes túlélést mutatnak a 72. hónapban, mint azok, akik nem érték el ezt a molekuláris válaszreakció szintet (sorrendben 94,5% vs. 77,1%, [p = 0,0005]).

Az első MMR-ig eltelt idő Kaplan—Meier-féle elemzése alapján az MMR különböző időpontokban való elérésének valószínűsége egyaránt magasabb volt a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (relatív hazárd (HR) = 2,17 és a stratifikált lograng-próba p < 0,0001 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és a naponta egyszer 400 mg imatinib között, míg a HR = 1,88 és a stratifikált lograng-próba p < 0,0001 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és a naponta egyszer 400 mg imatinib között).

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a különböző időpontokban a nemzetközi skála szerinti

≤0,01%-os és ≤0,0032%-os molekuláris válaszreakciója volt, a 6. táblázatban kerül bemutatásra, és azoknak a betegeknek az eltérő időpontok szerint arányát, akiknek a különböző időpontokban a nemzetközi skála szerinti ≤0,01%-os és ≤0,0032%-os molekuláris válaszreakciója volt, a 2. és a

3. ábra szemlélteti. A nemzetközi skála szerinti ≤0,01%-os és ≤0,0032%-os molekuláris válaszreakciók sorrendben a BCR-ABL transzkripcióknak egy standardizált kiindulási értékhez viszonyított, ≥4 log csökkenésnek és ≥4,5 log csökkenésnek felel meg.

6. táblázat Azoknak a betegeknek az aránya, akik ≤0,01%-os (4 log csökkenés) és ≤0,0032%-os (4,5 log csökkenés) molekuláris válaszreakciót mutattak

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

naponta kétszer 300 mg

naponta kétszer 400 mg

naponta egyszer 400 mg

 

 

n = 282

 

n = 281

 

n = 283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤ 0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

A 12. hónapban

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

A 24. hónapban

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

A 36. hónapban

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

A 48. hónapban

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

A 60. hónapban

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

A 72. hónapban

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

2. ábra

 

4

skálán),nemzetközi%

 

incidenciájakumulatív

 

 

 

 

 

 

 

 

válaszmolekulárisA

,01%≤0ABL-BCR( a

 

 

 

 

≤0,01%-os molekuláris válasz kumulatív incidenciája (4 log csökkenés)

Naponta kétszer 300 mg Tasigna (n = 282)

Naponta kétszer 400 mg Tasigna (n = 281)

Naponta egyszer 400 mg imatinib (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. év

 

6. év

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

67%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

4. év

 

66%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

3. év

 

56%; P < 0,0001

 

65%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

63%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. év

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. év

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

39%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

20%; P < 0,0001

 

44%;

 

 

 

 

43%

 

 

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15%; P = 0,0004

 

33%;

 

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A randomizáció óta eltelt hónapok

3. ábra ≤0,0032%-os molekuláris válasz kumulatív incidenciája (4,5 log csökkenés)

4.5

a nemzetközi skálán), %

kumulatív incidenciája

A molekuláris válasz

(BCR-ABL ≤0,0032%

Naponta kétszer 300 mg Tasigna (n = 282) Naponta kétszer 400 mg Tasigna (n = 281) Naponta egyszer 400 mg imatinib (n = 283)

 

 

 

3. év

1. év

2. év

 

32%; P < 0,0001

 

 

 

11%; P < 0,0001

25%; P < 0,0001

 

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

 

28%;

 

 

P = 0,0003

 

 

19%;

1%

 

 

 

P = 0,0006

15%

 

 

 

 

 

9%

 

 

5. év

6. év

 

 

 

54%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

 

 

4. év

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

40%; P < 0,0001

52%;

 

 

 

 

P < 0,0001

 

37%;

 

33%

P = 0,0002

31%

 

23%

 

 

A randomizáció óta eltelt hónapok

Az első MMR időtartamának Kaplan—Meier-féle becslése alapján a válaszreakciót 72 hónapig is fenntartó betegek aránya azok körében, akik elérték az MMR-t 92,5% (95%-os CI: 88,6–96,4%) volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 92,2% (95%-os CI: 88,5-95,9%) volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, és 88,0% (95%-os CI: 83,0-93,1%) volt a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban.

A teljes citogenetikai válasz (Complete cytogenetic response – CCyR) definíciója a minimum

20 metafázis értékelése alapján a csontvelőben észlelt 0% Ph+ metafázis volt. A 12. hónapra elért legjobb CCyR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket beleértve, akik CCyR értek el a 12. hónapban vagy korábban) statisztikailag egyaránt nagyobb volt a naponta kétszer adott 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer adott 400 mg imatinib esetén, lásd 7. táblázat.

A 24. hónapra a CCyR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik a CCyR-t a 24. hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag magasabb volt mind a naponta kétszer 300 mg, mind pedig a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban.

7. táblázat A legjobb teljes citogenetikai válasz (CCyR) arány

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

naponta kétszer

naponta kétszer

naponta egyszer

 

300 mg

400 mg

400 mg

 

n = 282

n = 281

n = 283

 

(%)

(%)

(%)

A 12. hónapra

 

 

 

Válaszarány (95%-os CI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Nincs válasz

19,9

22,1

35,0

A válaszarányra vonatkozó CMH

<0,0001

0,0005

 

teszt p-értéke (a naponta egyszer

 

 

 

400 mg imatinibhez képest)

 

 

 

A 24. hónapra

 

 

 

Válaszarány (95% os CI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Nincs válasz

13,1

15,3

23,0

A válaszarányra vonatkozó CMH

0,0018

0,0160

 

teszt p-értéke (a naponta egyszer

 

 

 

400 mg imatinibhez képest)

 

 

 

A Kaplan—Meier-féle becslés alapján a válaszreakciót 72 hónapig is fenntartó betegek aránya azok körében, akik elérték a CCyR-t 99,1% (95%-os CI: 97,9-100%) volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 98,7% (95%-os CI: 97,1-100%) volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, és 97,0% (95%-os CI: 94,7-99,4%) volt a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban.

A kezelés alatt akcelerált fázisba (AP) vagy blasztos krízisbe (BC) történő progresszió meghatározása a randomizáció dátumától a betegségnek az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe vagy a CML-lel

összefüggő halálig történő első, dokumentált progressziójáig eltelt idő. A kezelés alatt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziót összesen 17 betegnél észleltek: a naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegek közül 2-nél, a naponta kétszer 400 mg nilotinibet kapó betegek közül 3-nál, míg a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapó betegek közül 12-nél. A 72. hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 99,3%,

98,7% és 95,2% volt (HR = 0,1599 és a stratifikált lograng p = 0,0059 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között, HR = 0,2457 és a stratifikált lograng p = 0,0185 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között). AP/BC-be történő új progresszió esetéről a kezelést kapóknál a 2 éves analízis óta nem számoltak be.

A progresszió kritériumaként a klonális evolúciót is beleértve, a kezelés alatt az adatok lezárásának időpontjáig összesen 25 betegnél történt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió

(3 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 5 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 17 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). A 72. hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe – a klonális evolúciót is beleértve – történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 98,7%, 97,9% és 93,2% volt (HR = 0,1626 és a stratifikált lograng p = 0,0009 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között, HR = 0,2848 és a stratifikált lograng

p = 0,0085 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között).

A kezelés alatt vagy a kezelés befejezése utáni követés ideje alatt összesen 55 beteg halt meg (21 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 11 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és

23 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). Ebből az 55 halálesetből 26 volt összefüggésben a CML-lel (6 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 4 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 16 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). A 72. hónapban élő betegek becsült aránya sorrendben 91,6%, 95,8% és 91,4% volt (HR = 0,8934 és stratifikált lograng

p = 0,7085 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és imatinib között, HR = 0,4632 és stratifikált lograng p = 0,0314 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és imatinib között). Csak a CML-lel összefüggésben lévő haláleseteket tekintve eseménynek, a 72. hónapban a teljes túlélés becsült aránya sorrendben 97,7%, 98,5% és 93,9% volt (HR = 0,3694 és stratifikált lograng p = 0,0302 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és imatinib között, HR = 0,2433 és stratifikált lograng p = 0,0061 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és imatinib között).

A Ph+, krónikus fázisú CML-es, tartós, mély molekuláris válaszreakciót elért betegek kezelésének abbahagyása

Egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban 215 krónikus fázisú, Ph+ CML-es felnőtt beteget kezeltek első vonalban legalább 2 évig nilotinibbel, akik a MolecularMD MRDx™ BCR-ABL teszttel mérve MR4,5-öt értek el, és akiket bevontak a nilotinib-kezelés további 52 héten át történő folytatására (nilotinib konszolidációs fázis). A 215 beteg közül 190 (88,4%) lépett be a kezelésmentes remisszió (TFR) fázisba azt követően, hogy a konszolidációs fázis alatt tartós mély molekuláris választ

ért el, amelyet az alábbi kritériumok definiálnak:

-a 4 utolsó negyedéves vizsgálat (12 hetenként végezve) legalább MR4 volt (BCR-ABL/ABL

0,01% IS),

-az utolsó mérés MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS),

-legfeljebb 2 mérés eredménye esik MR4 és MR4,5 közé (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL

0,01% IS).

Az elsődleges végpont a kezelésmentes remisszió fázis elkezdése utáni 48. héten a major molekuláris választ adó betegek százalékaránya volt (non-reszpondernek tekintve minden olyan beteget, akinél a kezelés újrakezdésére volt szükség). A kezelésmentes remisszió fázisba belépett 190 beteg közül

98 betegnél (51,6% [95%-os CI: 44,2, 58,9 állapítottak meg major molekuláris választ a 48. héten.

Nyolcvannyolc beteg (46,3%) a MMR megszűnése miatt, 1 beteg (0,5%) ismeretlen okból bekövetkezett haláleset, 1 beteg (0,5%) orvosi döntés és 3 beteg (1,6%) a saját döntése miatt fejezte be a kezelésmentes remisszió fázist. A 88 betegből 86 beteg kezdte el újra a nilotinib-kezelést, és 2 beteg végleg befejezte a vizsgálatban való részvételt. Ebből a 86 betegből 85 (98,8%) ismét MMR-t ért el (egy beteg a saját döntése miatt végleg befejezte a vizsgálatban való részvételt), és 76 beteg (88,4%) a vizsgálat lezárási időpontjára MR4,5-öt ért el.

A nilotinib-kezelés mellett az MMR és MR4,5 ismétel eléréséhez szükséges, Kaplan-Meier-féle becsült medián időtartam sorrendben 7,9 hét (95%-os CI: 5,1, 8,0] és 13,1 hét [95%-os CI: 12,3 - 15,7) volt. A kezelés ismételt elkezdése utáni 24. hétre at Kaplan-Meier-féle becsült MMR- és MR4,5-arány sorrendben 98,8% (95%-os CI: 94,2, 99,9) és 90,9% volt (95%-os CI: 83,2 - 96,0) volt.

A Kaplan-Meier-féle becsült kezelésmentes túlélés (treatment-free survival – TFS) még nem érte el a mediánértéket (4. ábra). A 190 beteg közül 99-nél (52,1%) nem volt kezelésmentes túlélés esemény.

4. ábra

A kezelésmentes túlélés Kaplan-Meier—féle becslése a TFR elkezdése után (teljes

 

analízis halmaz)

Kezelésmentes túlélés (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bet

Ese

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzúrázott megfigyelések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veszélyeztetett ese : esemény:::

 

A TFR óta eltelt

 

 

 

 

 

Események

 

 

 

 

 

 

190:

165:2

120:7

108:8

90:8

38:9

12:9

1:9

0:9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség az újszülött és 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetén halasztást engedélyezett a Tasigna vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A nilotinib csúcskoncentrációi 3 órával az orális beadást követően alakulnak ki. A nilotinib felszívódása orális bevételt követően kb. 30%-os mértékű volt. A nilotinib abszolút biohasznosulását nem állapították meg. Szájon át beadott oldathoz viszonyítva (pH 1,2-1,3) a realtív biohasznosulás körülbelül 50%. Egészséges önkéntesek esetében a nilotinib Cmax 112%-kal és a szérum-koncentráció

– idő görbe alatti terület (AUC) 82%-kal nőtt az éhgyomorra történő bevételhez képest, ha a Tasigna-t táplálékkal együtt alkalmazták. A Tasigna 30 perccel, illetve 2 órával a táplálkozást követő bevétele a nilotinib biohasznosulását sorrendben 29%-kal, illetve 15%-kal növelte (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

A nilotinib felszívódása (relatív biohasznosulása) a total gastrectomián átesett betegeknél kb. 48%-kal és a partialis gastrectomián átesett betegeknél kb. 22%-kal csökkenhet.

Eloszlás

A nilotinib vér-plazma aránya 0,71. A plazmafehérje kötődés in vitro kísérletek alapján kb. 98%.

Biotranszformáció

A fő, azonosított anyagcsereutak közé egészséges önkéntesek esetén az oxidáció és a hidroxiláció tartozik. A nilotinib a fő keringő összetevő a szérumban. A metabolitok egyike sem járult hozzá jelentős mértékben a nilotinib farmakológiai hatásához. A nilotinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, a CYP2C8 esetleges csekély hozzájárulásával.

Elimináció

A izotóppal jelzett nilotinib egyszeri dózisának adását követően egészséges önkénteseknél a dózis több mint 90%-a ürült ki 7 napon belül, főként a széklettel (a dózis 94%-a). A változatlan nilotinib a dózis 69%-át tette ki.

A napi adagolás melletti ismételt dózisos farmakokinetika alapján becsült látszólagos eliminációs felezési idő kb. 17 óra volt. A nilotinib farmakokinetikájának betegek közötti variabilitása közepes vagy jelentős mértékű volt.

Linearitás/nem-linearitás

A steady-state nilotinib-expozíció dózisfüggő volt, naponta egyszer alkalmazott 400 mg-nál nagyobb dózisszinteknél a szisztémás expozíció a dózisarányoshoz képest kevésbé növekedett. Naponta kétszer 400 mg-os adagolásnál a napi szisztémás expozíció steady-state állapotban 35%-kal nagyobb volt, mint a naponta egyszer 800 mg-os adagolás esetén. A naponta kétszer 400 mg-os dózisszint mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban mért nilotinib szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg

13,4%-kal magasabb volt, mint a naponta kétszer 300 mg-os dózisszint mellett. A 12 hónap alatt a nilotinib átlagos mélyponti- és csúcskoncentrációja sorrendben megközelítőleg 15,7%-kal és 14,8%-kal volt magasabb a naponta kétszer 400 mg-os dózis, mint a naponta kétszer 300 mg-os dózis adása után. Nem találtak lényeges emelkedést a nilotinib-expozícióban, amikor a naponta kétszer 400 mg-os dózist naponta kétszer 600 mg-ra növelték.

A steady-state lényegében a 8. napra alakult ki. A nilotinib szérum-expozíció emelkedése az első dózis és a steady-state között mintegy kétszeres volt a napi adagolás és 3,8-szeres a napi kétszeri adagolás esetén.

Biohasznosulás/Bioekvivalencia vizsgálatok

Két, 200 mg-os kemény kapszulából álló, egyetlen 400 mg-os nilotinib adag adásakor kimutatták, hogy ha mindegyik kemény kapszula tartalmát egy teáskanálnyi almaszószba keverték, az bioekvivalens volt 2 intakt, 200 mg-os kemény kapszulából álló, egyetlen adag adásával.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nilotinibet gyógyszerbiztonsági farmakológiai, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reproduktív toxicitási, fototoxicitási, valamint karcinogenicitási vizsgálatokban (patkányokon és egereken) értékelték.

A nilotinibnek nem volt központi idegrendszeri, illetve légzésfunkciókra gyakorolt hatása. Az in vitro kardiális biztonságossági vizsgálatokban kimutattak egy QT-megnyúlásra utaló preklinikai jelet annak alapján, hogy a nilotinibet izolált nyúlszíveken vizsgálva a hERG áramok gátlását és az akciós potenciál időtartamának megnyúlását tapasztalták. Nem észleltek az EKG-ra gyakorolt hatásokat sem kutyákban, sem majmokban a legfeljebb 39 hétig történő kezelés során, illetve speciális telemetriás vizsgálatban kutyákon.

A kutyákon legfeljebb 4 héten át, illetve cynomolgus majmokban legfeljebb 9 hónapon át végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok alapján a nilotinib-toxicitás elsőszámú célszerve a máj. Az elváltozások közé tartozott az alanin-aminotranszferáz és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása és hisztopatológiai eltérések (főként sinusoid sejt, illetve Kupffer sejt hyperplasia/hypertrophia, epevezeték hyperplasia és periportalis fibrosis). Általában a klinikai kémiai változások teljes mértékben reverzíbilisek voltak egy négyhetes regenerálódási időszakot követően, míg a szövettani elváltozások részleges reverzíbilitást mutattak. A májra észlelhető hatást gyakorló legalacsonyabb dózisszinteknél megfigyelt expozíciók alacsonyabbak voltak, mint a 800 mg/nap dózisnál mért humán expozíció. Csak csekély májelváltozásokat tapasztaltak legfeljebb 26 hétig kezelt egereknél és patkányoknál. Patkányok, kutyák és majmok esetében főként reverzíbilis koleszterinszint-emelkedéseket észleltek.

Bakteriális in vitro rendszerekben végzett genotoxicitási vizsgálatokban, illetve emlős in vitro és

in vivo rendszerekben metabolikus aktivációval vagy anélkül semmilyen bizonyítékot nem találtak a nilotinib mutagén potenciáljára.

A két évig tartó, patkányon végzett karcinogenitási vizsgálatban a nem daganatos elváltozások (dilatáció, vascularis ectasia, endothelsejt hyperplasia, gyulladás és/vagy epithelialis hyperplasia) fő célszerve az uterus volt. Az 5, 15 és 40 mg/kg/nap nilotinib adása mellett nem volt karcinogenitásra utaló bizonyíték. A legmagasabb dózisszint melletti expozíciók (az AUC szempontjából) a

800 mg/nap nilotinib adag melletti dinamikus egyensúlyi állapotú mindennapos humán expozíció kb. 2-3-szorosai voltak (az AUC alapján).

A 26 hetes Tg.rasH2 egér karcinogenitási vizsgálatban, amelyben a nilotinibet napi 30, 100 és 300 mg/kg-os adagban adták, cutan papillomákat/carcinomákat detektáltak a 300 mg/kg-os dózis mellett, ami a napi 800 mg-os engedélyezett maximális dózis (naponta kétszer 400 mg-ként adva) melletti humán expozíció megközelítőleg 30 - 40-szeresét jelenti (az AUC alapján). A daganatos

bőrléziók esetén a mellékhatást még nem okozó szint (no observed effect level) napi 100 mg/kg volt, ami a napi 800 mg-os engedélyezett maximális dózis (naponta kétszer 400 mg-ként adva) melletti humán expozíció megközelítőleg 10 - 20-szorosát jelenti. A nem daganatos léziók főbb célszervei a bőr (epidermalis hyperplasia), a növekvő fogak (a felső metszőfogak zománcszervének degeneratiója/atrophiája és a gingiva/a metszőfogak odontogen epitheliumának gyulladása), valamint a thymus (a kisebb lymphocyták emelkedett előfordulási gyakorisága és/vagy fokozott súlyossága) voltak.

A nilotinib nem okozott teratogenitást, de az anyai toxicitást is előidéző dózisoknál embryo- és foetotoxicitást mutatott. Fokozott poszt-implantációs veszteséget figyeltek meg mind a fertilitási vizsgálatban, ahol hímeket és nőstényeket is kezeltek, mind pedig az embryotoxicitási vizsgálatban, amelyben csak nőstényeket kezeltek. Az embryotoxicitási vizsgálatokban patkányok esetén embryo-letalitást és foetalis hatásokat (főként csökkent foetalis testtömeget, az arccsontok korai fúzióját [maxilla és os zygomaticus fusio], visceralis és csontváz-variációkat) találtak, míg nyulaknál a foetalis reszorpció fokozódását és csontváz-variációkat mutattak ki. Egy patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az anyai nilotinib-expozíció a testi fejlődési paraméterekben kialakuló változásokkal együtt a fiatal állatok csökkent testsúlyát valamint a párzási és fertilitási mutatók csökkenését idézte elő az utódokban. Az észlelhető mellékhatásokat nem mutató legnagyobb dózis esetén nőstényekben a nilotinib-expozíció általában kisebb vagy azonos mint a 800 mg/nap humán dózis esetén.

Egy juvenilis fejlődési vizsgálatban a nilotinibet a szülést követő első héttől kezdve fiatal felnőttkorig (a születést követő 70. napig) 2, 6 és 20 mg/kg/nap dózisokban adták szájon át levezetett gyomorszondán át fiatal patkányoknak. Standard vizsgálati paraméterek mellett a fejlődés jellemzőit, a központi idegrendszeri hatásokat, a párzást és a fertilitást értékelték. A mindkét nemnél észlelt testtömeg-csökkenés és a preputium hím állatoknál észlelt késői szeparáció (ami összefüggésben lehet a testtömeg-csökkenéssel) alapján juvenilis patkányok esetén a mellékhatást nem okozó szintet (No- Observed-Effect-Level) 6 mg/kg/nap dózisban állapították meg. A fiatal állatok a felnőttekhez képest nem mutattak fokozott érzékenységet a nilotinibre. Ezen kívül a fiatal patkányok toxicitási profilja a felnőtt patkányoknál észlelthez hasonló volt.

A legmagasabb tesztelt dózisokig, ami a javasolt humán adag kb. ötszöröse, hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a spermiumszámra/-motilitásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatást.

A nilotinibról kimutatták, hogy elnyeli az UV-B és UV-A tartományú fényt, és bejut a bőrbe és in vitro fototoxikus potenciált mutatott, de in vivo semmilyen hatást nem figyeltek meg. Ezért annak a kockázatát, hogy a nilotinib fényérzékenységet okoz a betegeknél, nagyon alacsonynak tekintik.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

A kemény kapszula tartalma

Laktóz-monohidrát

Kroszpovidon

Poloxamer 188

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Kemény kapszulahéj

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Vörös vas-oxid (E172)

Sárga vas-oxid (E172)

Jelölőfesték

Sellak

Fekete vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/Alu buborékcsomagolások.

A Tasigna az alábbi kiszerelésekben kapható:

28 kemény kapszulát tartalmazó (7 darab, 4 kemény kapszulát tartalmazó napi buborékcsomagolás) vagy 40 kemény kapszulát tartalmazó (5 darab, 8 kemény kapszulát tartalamzó buborékcsomagolás) egységcsomagolás.

112 (4-szer 28) kemény kapszulát tartalmazó 120 (3-szor 40) kemény kapszulát tartalmazó vagy 392 (14-szer 28) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. november 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. november 19.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tasigna 200 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg nilotinib kemény kapszulánként (hidroklorid-monohidrát formájában).

Ismert hatású segédanyag(ok)

156,11 mg laktóz (monohidrát formájában) kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

Fehér vagy sárgás színű por világossárga, átlátszatlan, vörös színű, hosszirányú „NVR/TKI” jelzéssel ellátott, 0-ás méretű kemény zselatin kapszulákban.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Tasigna felnőtt betegek kezelésére javallott:

-újonnan diagnosztizált, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus fázisában,

-a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus és akcelerált fázisában, olyanoknál, akik korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, beleértve az imatinibet. Blasztos krízisben lévő CML-ás betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát egy, a CML-es betegek diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell elindítania.

Adagolás

A Tasigna ajánlott dózisa:

-az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegeknél naponta kétszer 300 mg,

-a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő olyan betegeknél, akik korábbi kezelésre

rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, naponta kétszer 400 mg. A kezelést addig kell folytatni, ameddig az a beteg számára előnyös.

A naponta kétszer 300 mg-os dózishoz 150 mg-os kemény kapszulák állnak rendelkezésre.

Ha egy dózis bevételére nem került sor, a betegnek nem szabad pótlólagos dózist bevennie, csupán a szokásos, előírt, következő dózist vegye be.

Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú CML-es betegek, akik első vonalbeli Tasigna kezelésben részesültek, és akik tartós, mély molekuláris választ értek el (MR4,5)

A kezelés abbahagyása mérlegelhető azoknál a Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisú CML-es, arra alkalmas betegeknél, akiket legalább 3 évig naponta kétszer 300 mg Tasigna-val kezeltek, ha a mély molekuláris válaszreakció közvetlenül a kezelés abbahagyása előtt legalább 1 éve tartós. A Tasigna-kezelés abbahagyását a CML-es betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A Tasigna-kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél egy évig havonta, majd a második évben 6 hetente, és azt követően 12 hetente monitorozni kell a BCR-ABL transzkript-szintet, és a teljes

(kvantitatív és a kvalitatív) vérképet. A BCR-ABL transzkript-szintet olyan kvantitatív diagnosztikai teszttel kell monitorozni, amely a nemzetközi skálán (International Scale; IS) legalább MR4,5-ös érzékenységi szintre lett validálva (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Azoknál a betegeknél, akik a kezelésmentes fázis alatt a MR4 szintű molekuláris választ elveszítették

(MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS), de a MMR-t nem (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS), a BCR-ABL transzkript-szintet 2 hetente monitorozni kell addig, amíg a BCR-ABL-szint vissza nem tér a MR4 és MR4,5 közötti tartományba. Azoknál a betegeknél, akiknél a BCR-ABL-szintje 4 egymást követő mérés alkalmával a MMR és az MR4 között marad, vissza lehet térni az eredeti monitorozási rendre.

Azoknál a betegeknél, akiknél megszűnik a MMR, a kezelést a remisszió megszűnésének felismerését követő 4 héten belül újra el kell kezdeni. A Tasigna-kezelést naponta kétszer 300 mg-mal, vagy ha a betegnél a kezelés abbahagyása előtt dóziscsökkentés történt, naponta egyszer 400 mg-os, csökkentett dózissal kell újrakezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a Tasigna-kezelést újrakezdték, a BCR-ABL transzkript-szintet az MMR visszatéréséig havonta, és azt követően 12 hetente monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú CML-es betegek, akik tartós, mély molekuláris választ (MR 4,5) értek el a Tasigna hatására, megelőző imatinib-kezelés után

A kezelés abbahagyása mérlegelhető azoknál a Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisú CML-es, arra alkalmas betegeknél, akiket legalább 3 évig Tasigna-val kezeltek, ha a mély molekuláris válaszreakció közvetlenül a kezelés abbahagyása előtt legalább 1 éve tartós. A Tasigna-kezelés abbahagyását a CML-es betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A Tasigna-kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél egy évig havonta, majd a második évben 6 hetente, és azt követően 12 hetente monitorozni kell a BCR-ABL transzkript-szintet, és a teljes

(kvantitatív és a kvalitatív) vérképet. A BCR-ABL transzkript-szintet olyan kvantitatív diagnosztikai teszttel kell monitorozni, amely a nemzetközi skálán (International Scale; IS) legalább MR4,5-ös szenzitivitási szintre lett validálva (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelésmentes fázis alatt az MR4 elvesztése igazolásra kerül

(MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) (két egymást követő, legalább 4 hét különbséggel végzett mérés mutatja a MR4 megszűnését) vagy a major molekuláris válasz megszűnése (MMR = BCR-ABL/ABL

≤ 0,1% IS) következik be, a kezelést a molekuláris remisszió megszűnésének felismerését követő 4 héten belül újra el kell kezdeni. A Tasigna-kezelést naponta kétszer 300 mg-os vagy kétszer

400 mg-os dózissal kell újrakezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a Tasigna-kezelést újrakezdték, a BCR-ABL transzkript-szintet a korábbi major molekuláris válasz (MMR) vagy az MR4-szint helyreállásáig havonta, és azt követően 12 hetente monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Dózismódosítások vagy változtatások

A Tasigna adását esetleg átmenetileg fel kell függeszteni és/vagy a dózisát csökkenteni kell olyan hematológiai toxicitások (neutropenia, thrombocytopenia) jelentkezésekor, amelyek nem állnak összefüggésben a leukaemia alapbetegséggel (lásd 1. táblázat).

1. táblázat

Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia esetében

 

 

 

 

 

Újonnan

 

ANC* <1,0 x 109/l, és/vagy a

1.

A Tasigna adását le kell állítani és a vérképet

diagnosztizált,

 

vérlemezkeszám <50 x 109/l

 

ellenőrizni kell.

krónikus fázisú

 

 

2.

A kezelést 2 héten belül újra kell indítani az

CML, naponta

 

 

 

előző dózissal, ha az ANC >1,0 x 109/l,

kétszer 300 mg-os

 

 

és/vagy a vérlemezkeszám >50 x 109/l.

dózisnál

 

 

3.

Ha a vérkép-eredmények alacsonyak

és

 

 

 

maradnak, naponta egyszer 400 mg-ra való

imatinib-rezisztens

 

 

dóziscsökkentésre lehet szükség.

vagy intoleráns

 

 

 

 

krónikus fázisú

 

 

 

 

CML, naponta

 

 

 

 

kétszer 400 mg

 

 

 

 

dózisnál

 

 

 

 

Imatinib-rezisztens

ANC* <0,5 x 109/l, és/vagy a

1.

A Tasigna adását le kell állítani és a vérképet

vagy intoleráns

 

vérlemezkeszám <10 x 109/l

 

ellenőrizni kell.

akcelerált fázisú

 

2.

A kezelést 2 héten belül újra kell indítani az

CML, naponta

 

 

 

előző dózissal, ha az ANC >1,0 x 109/l,

kétszer 400 mg

 

 

 

és/vagy a vérlemezkeszám >20 x 109/l.

dózisnál

 

 

3.

Ha a vérkép-eredmények alacsonyak

 

 

 

 

maradnak, naponta egyszer 400 mg-ra való

 

 

 

 

dóziscsökkentésre lehet szükség.

*ANC = abszolút neutrofilszám

 

 

Ha klinikailag jelentős középsúlyos vagy súlyos nem hematológiai toxicitás alakul ki, az adagolást fel kell függeszteni, majd ha a toxicitás rendeződik, naponta egyszer 400 mg dózissal lehet folytatni. Ha klinikailag megfelelő, az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegeknél a dózisnak a naponta kétszer 300 mg-os kezdő adagra, vagy az imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus és akcelerált fázisában lévő betegeknél a dózisnak a naponta kétszer 400 mg-ra való újbóli növelését mérlegelni kell.

Szérum lipázszint-emelkedés: 3-4. fokú lipázszint-emelkedések esetében a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. A szérum lipázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Bilirubin- és máj transzaminázszint-emelkedés: 3-4. fokú bilirubin- és hepaticus transzaminázszint-emelkedések esetében a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. A bilirubin- és máj transzaminázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell.

Speciális populációk

Idősek

Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban a betegek kb. 12%-a és az imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegekkel végzett Fázis II vizsgálatban a betegek kb. 30%-a volt 65 éves vagy idősebb. A 65 éves betegek körében a 18-65 évesekhez képest nem figyeltek meg jelentős eltéréseket a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában.

Vesekárodás

Károsodott vesefunkciójú betegek körében nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Mivel a nilotinib és metabolitjai nem a vesén át választódnak ki, vesekárosodás esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.

Májkárosodás

A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tartják szükségesnek a dózis módosítását. Azonban a májkárosodásban szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek

A klinikai vizsgálatokból a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben (pl. nemrégen lezajlott szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség, instabil angina vagy klinikailag jelentős bradycardia) szenvedő betegeket kizárták. Óvatosságra van szükség a lényeges szívbetegségekben szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont).

Tasigna-kezelés során a szérum összkoleszterinszintek emelkedését jelentették (lásd 4.4 pont). A lipid profilt meg kell határozni a Tasigna-kezelés megkezdése előtt, a terápia megkezdése után 3 és

6 hónappal, majd a krónikus kezelés során legalább évente ellenőrizni kell.

Tasigna-kezelés mellett a vércukorszint emelkedését jelentették (lásd 4.4 pont). A vércukorszintet a Tasigna-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt monitorozni kell.

Gyermekek és serdülők

A Tasigna biztonságosságát és hatásosságát az újszülött és 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Ezért, a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiányában, alkalmazása gyermekeknél nem javasolt.

Az alkalmazás módja

A Tasigna-t naponta kétszer kell szedni, kb. 12 órás időközönként, és nem szabad táplálékkal együtt bevenni. A kemény kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. Nem szabad táplálékot fogyasztani a dózis bevétele előtti 2 órában és a dózis bevételét követő legalább egy órában.

Azoknak a betegeknek az esetében, akik nem képesek a kemény kapszulát lenyelni, a kemény kapszulák tartalmát egy teáskanálnyi almaszószban el lehet keverni, és azt azonnal be kell venni. Egy teáskanálnyi almaszósznál többet, és az almaszószon kívül más ételt fogyasztani tilos (lásd 4.4 és

5.2 pont)!

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

A Tasigna-kezelés (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 3-4. fokú) thrombocytopenia, neutropenia és anaemia kialakulásával jár. Ezek előfordulása gyakoribb az imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML-ás, és főként az akcelerált fázisú CML-ás betegek körében. Az első két hónapban minden második héten, majd azt követően havonta vagy a klinikai igénynek megfelelő gyakorisággal teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A myelosuppressio általában reverzíbilis és rendszerint kézbentartható volt a Tasigna-kezelés időleges felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel (lásd

4.2 pont).

QT-megnyúlás

Testfelszíni elvezetésű EKG-val a QT-távolság mérésével kimutatták, hogy a Tasigna koncentráció-függő módon megnyújtja a kamrai repolarizációt.

Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő, naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 6 msec volt. Egyetlen betegnél sem volt a QTcF>480 msec. Torsade de pointes epizódokat nem észleltek.

Az imatinibre rezisztens és intoleráns, krónikus, illetve akcelerált fázisú CML-ás betegek körében naponta kétszer 400 mg nilotinibbel végzett Fázis II vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 5, illetve

8 msec volt a megadott sorrendben. QTcF >500 msec értékeket e betegek <1%-a esetében figyeltek meg. A klinikai vizsgálatok során torsade de pointes epizódokat nem észleltek.

Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban, amelyben az expozíció értékek a betegek körében megfigyeltekhez hasonlóak voltak, a QTcF időátlagolt, placebóhoz képest megfigyelt

átlagértékének változása a kiindulási értékhez képest 7 msec (CI 4 msec) volt. Egyetlen személy esetében sem figyeltek meg >450 msec QTcF értéket. Ezen felül nem találtak klinikailag jelentős arrhythmiát a vizsgálat során. Egyebek között nem figyeltek meg (átmeneti vagy tartós) torsade de pointes epizódokat.

A QT-távolság jelentős megnyúlása következhet be, ha a nilotinibet nem megfelelő módon szedik erős

CYP3A4 inhibitorokkal és/vagy olyan gyógyszerekkel és/vagy ételekkel, amelyek közismerten olyan képességgel rendelkeznek, hogy megnyújtják a QT-távolságot (lásd 4.5 pont). Hypokalaemia és hypomagnesaemia jelenléte tovább fokozhatja ezt a hatást. A QT-távolság megnyúlása halálos kimenetel kockázatának teheti ki a betegeket.

A Tasigna óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-megnyúlás áll fenn vagy akiknél jelentős ennek kialakulásának kockázata, ilyenek például:

-a veleszületett hosszú QT-megnyúlású betegek.

-a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben, így nemrégen lezajlott szívinfarktusban, pangásos szívelégtelenségben, instabil anginában vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvedő betegek.

-az antiarrhythmiás gyógyszereket vagy a QT-távolság megnyúlásához vezető egyéb szereket

szedő betegek.

Ajánlatos a QTc-távolságra gyakorolt hatást gondosan ellenőrizni, és javallt a Tasigna-kezelés megkezdése előtt kiindulási EKG-t készíteni, csakanúgy, mint amikor az klinikailag indokolt. A hypokalaemiát, illetve a hypomagnesaemiát a Tasigna alkalmazásának megkezdése előtt korrigálni, majd a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell.

Hirtelen halál

Olyan, imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, nem gyakran (0,1-1%) hirtelen halálról számoltak be. A malignus alapbetegség mellett gyakran kísérőbetegségek és egyidejű gyógyszerkészítmény is jelen volt. A ventricularis repolarizációs zavarok szintén szerepet játszhattak. Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban nem számoltak be hirtelen halálról.

Folyadékretenció és oedema

A folyadékretenció súlyos formáit, például pleuralis folyadékgyülemet, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet nem gyakran figyeltek meg (0,1 -1%) egy újonnan diagnosztizált CML-es betegekkel végzett fázis III vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben hasonló eseményeket figyeltek meg. A váratlan, gyors testtömeg-növekedést körültekintően ki kell vizsgálni. Ha a nilotinib-kezelés alatt a súlyos folyadékretenció tünetei jelentkeznek, az etiológiát értékelni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni kell (lásd 4.2 pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások).

Cardiovascularis események

Egy újonnan diagnosztizált CML-ben szenvedő betegekkel végzett, randomizált, fázis III vizsgálatban cardiovascularis eseményekről számoltak be, és a forgalomba hozatalt követő jelentésekben ilyeneket figyeltek meg. Ebben a 60,5 hónapos medián időtartamú kezeléssel végzett klinikai vizsgálatban a 3.-4. fokozatú cardiovascularis események közé tartozott a perifériás verőérszűkület (sorrendben 1,4% és 1,1% a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett), az ischaemiás szívbetegség (sorrendben 2,2% és 6,1% a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett) és az ischaemiás cerebrovascularis események (sorrendben 1,1% és 2,2% a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha cardiovascularis eseményekre utaló akut panaszokat vagy tüneteket észlelnek. A Tasigna-kezelés alatt

a betegek cardiovascularis státuszát értékelni, és a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket monitorozni és aktívan kezelni kell, mindezt a standard ajánlások szerint. A szív- és érrendszeri kockázati tényező kezelése érdekében megfelelő kezelést kell felírni (lásd 4.2 pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások).

Hepatitis B reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek

BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.

A Tasigna kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. A Tasigna kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

A Ph+, krónikus fázisú CML-es, tartós mély molekuláris választ elért betegek speciális monitorozása

Alkalmasság a kezelés abbahagyására

Az alkalmas betegeknél, akiknél bizonyított az e13a2/b2a2 vagy e14a2/b3a2, típusos BCR-ABL transzkriptek expressziója, mérlegelni lehet a kezelés abbahagyását. Fontos, hogy a betegeknek típusos BCR-ABL transzkriptjeik legyenek, ami lehetővé teszi a BCR-ABL-ek mennyiségi meghatározását, a molekuláris válasz mélységének értékelését, valamint a Tasigna-kezelés abbahagyása után a molekuláris remisszió lehetséges megszűnésének meghatározását.

A kezelést abbahagyó betegek monitorozása

A kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél a BCR-ABL transzkript-szint gyakori monitorozása szükséges erre alkalmas, legalább MR4,5 szenzitivitású (MR4,5 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS), a molekuláris válaszreakció szintjét mérő, validált kvantitatív diagnosztikai vizsgálattal. A BCR-ABL transzkript-szinteket a kezelés abbahagyása előtt és az alatt is mérni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont).

A major molekuláris válasz megszűnése (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) vagy a MR4 megerősített elvesztése (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) (két, egymást követő, legalább 4 hét különbséggel végzett mérés mutatja a MR4 megszűnését) az indikációja a kezelés újrakezdésének a molekuláris remisszió megszűnésének felismerése utáni 4 héten belül. A kezelésmentes fázis során molekuláris relapszus történhet, és a hosszú távú kimenetel adatai még nem elérhetőek. Ezért, a remisszió esetleges elvesztésének kimutatása érdekében, feltétlenül szükséges a BCR-ABL-szint és a teljes (kvantitatív és kvalitatív) vérkép gyakori monitorozása (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a MMR elérése három hónapos kezelés után is sikertelen volt, BCR-ABL kináz domain mutáció tesztet kell végezni.

Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés

Vérzsírok

Egy újonnan diagnosztizált CML-es betegeken végzett, Fázis III vizsgálatban a naponta kétszer 400 mg nilotinibbel kezelt betegek 1,1%-ánál tapasztalták az összkoleszterinszint 3-4. fokozatú emelkedését. A naponta kétszer 300 mg-mal kezelt csoportban azonban nem tapasztaltak

koleszterinszint emelkedést (lásd 4.8 pont). Javasolt a lipid profilok meghatározása a Tasigna-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrzése 3 és 6 hónappal a kezelés megkezdése után, majd a tartós kezelés alatt legalább évente egyszer (lásd 4.2 pont). Amennyiben HMG-CoA-reduktáz gátló (lipidszint-csökkentő szer) adása szükséges, kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvassa el a 4.5 pontot, mivel bizonyos HMG-CoA reduktáz gátlók szintén a CYP3A4 úton metabolizálódnak.

Vércukor

Egy újonnan diagnosztizált CML-es betegekkel végzett, Fázis III vizsgálatban a naponta kétszer

400 mg, illetve 300 mg nilotinibbel kezelt betegek 6,9%, illetve 7,2%-ánál tapasztalták a vércukorszint 3-4. fokozatú emelkedését. Javasolt a vércukorszint meghatározása a Tasigna-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrizése a kezelés alatt, amikor az klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont). Amennyiben a vizsgálati eredmények indokolják a kezelést, a kezelőorvosoknak a szokásos helyi gyakorlatot és kezelési irányelveket kell követniük.

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

A Tasigna erős CYP3A4-gátlókkal (köztük a teljesség igénye nélkül a ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, klaritromicinnel, telitromicinnel, ritonavirrel) való egyidejű alkalmazását kerülni kell.

Amennyiben az e hatóanyagok bármelyikével végzett kezelésre van szükség, a Tasigna-terápia megszakítása ajánlott, ha lehetséges (lásd 4.5 pont). Ha nincs lehetőség a kezelés átmeneti megszakítására, az illető személyeknél a QT-intervallum megnyúlásának szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont).

A Tasigna erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és lyukaslevelű orbáncfű) történő egyidejű alkalmazása valószínűleg klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Ezért a Tasigna-t szedő betegek esetében kisebb CYP3A4 indukciós potenciállal rendelkező alternatív terápiás szereket kell egyidejű alkalmazás esetére választani (lásd

4.5 pont).

Táplálékkal kapcsolatos hatások

A nilotinib biohasznosulását a táplálék növeli. A Tasigna-t tilos táplálékkal együtt bevenni (lásd 4.2 és 4.5 pont), hanem 2 órával az étkezést követően kell bevenni. Legalább egy órán át a dózis bevételét követően nem fogyasztható élelmiszer. Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet. Azoknak a betegeknek az esetében, akik nem képesek a kemény kapszulát lenyelni, a kemény kapszulák tartalmát egy teáskanálnyi almaszószban el lehet keverni, és azt azonnal be kell venni. Egy teáskanálnyi almaszósznál többet, és az almaszószon kívül más ételt fogyasztani tilos (lásd 5.2 pont)!

Májkárosodás

A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Egyetlen adag (200 mg) nilotinib adása az enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normális májműködésű egyénekből álló kontroll-csoporthoz viszonyítva az AUC sorrendben 35%-os, 35%-os és 19%-os növekedését eredményezte. A nilotinib előzetesen várható, dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax értéke sorrendben 29%-kal, 18%-kal és 22%-kal növekedett. A klinikai vizsgálatokból kizárták a normáérték felső határát >2,5-szeres (vagy >5-szörös, ha betegséggel állt kapcsolatban) mértékben meghaladó alanin-transzamináz (ALT) és/vagy aszpartát-transzamináz (AST) és/vagy a normálérték felső határát >1,5-szeres mértékben meghaladó összbilirubinszintű betegeket. A nilotinib metabolizmusa főként a májban zajlik. Májkárosodott betegeknél ezért növekedhet a nilotinib-expozíció, és őket óvatosan kell kezelni (lásd 4.2 pont).

Szérum lipázszint

Szérum lipázszint-emelkedést figyeltek meg. Óvatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknél a kórtörténetben pancreatitis szerepel. Hasi tünetekkel járó lipázszint-emelkedés esetén a Tasigna adását abba kell hagyni, és a pancreatitis kizárása érdekében megfelelő diagnosztikus vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni.

Total gastrectomia

A nilotinib biohasznosulása a total gastrectomián átesett betegeknél csökkenhet (lásd 5.2 pont). Ezeknek a betegeknek a szokottnál gyakoribb ellenőrzése mérlegelendő.

Tumor lízis szindróma

A tumor lízis szindróma (tumour lysis syndrome (TLS)) lehetséges előfordulása miatt a

Tasigna-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Laktóz

A Tasigna kemény kapszulák laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Tasigna haemopoetikus növekedési faktorokkal, így eritropoetinnel vagy granulocyta kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) kombinációban adható, ha klinikailag indokolt. Együtt adható hidroxiureával vagy anagreliddel, ha klinikailag indokolt.

A nilotinib főként a májban metabolizálódik és a P-glikoprotein (P-gp) multi-drug efflux pumpa szubsztrátja is. Ezért a szisztémásan felszívódó nilotinib felszívódását és azt követő eliminációját a

CYP3A4-t és/vagy P-gp-t befolyásoló anyagok módosíthatják. A nilotinib és az imatinib (P-gp és CYP3A4 szubsztrát és moderátor) együttes alkalmazása csekély gátló hatást gyakorolt a CYP3A4-re és/vagy a P-gp-re.

Anyagok, amelyek növelhetik a nilotinib szérum-koncentrációját

Az imatinib AUC-je 18-39%-kal nőtt, míg a nilotinib AUC-je 18-40%-kal nőtt. Nem valószínű, hogy ezeknek a változásoknak klinikai jelentősége lenne.

A nilotinib expozíciója egészséges önkéntesekben háromszorosára nőtt, amikor az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal egyidejűleg alkalmazták. Az erős CYP3A4-gátlókkal, köztük ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, ritonavirrel, klaritromicinnel és telitromicinnel való egyidejű alkalmazást ezért kerülni kell (lásd 4.4 pont). A nilotinib fokozott expozíciója várható továbbá közepes fokú CYP3A4 inhibitorok esetén is. Mérlegelni kell CYP3A4-gátló aktivitással nem vagy csak minimális mértékben rendelkező, alternatív gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazását.

Anyagok, amelyek csökkenthetik a nilotinib szérum-koncentrációját

Az erős CYP3A4-induktor rifampicin a nilotinib Cmax-át 64%-kal, a nilotinib AUC-ját 80%-kal csökkenti. A rifampicint és a nilotinibet nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

Egyéb CYP3A4-induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és lyukaslevelű orbáncfű) egyidejű alkalmazása valószínűleg szintén klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Olyan betegek esetében, akiknél CYP34-induktorok alkalmazása javallott, kisebb enzimindukciós potenciálú alternatív gyógyszereket kell választani.

A nilotinib oldhatósága pH-függő, oldhatósága magasabb pH-n kisebb. Öt napon át naponta egyszer 40 mg eszomeprazolt kapó egészséges alanyoknál a gyomor-pH jelentősen emelkedett, de a nilotinib felszívódása csak csekély mértékben csökkent (a Cmax 27%-os csökkenése és az AUC0-∞ 34%-os csökkenése). A nilotinib szükség szerint alkalmazható egyidejűleg esomeprazollal vagy más protonpumpa-inhibitorral.

Egy egészségeseken végzett vizsgálatban egyszeri 400 mg Tasigna-t adtak 10 órával famotidin után, illetve 2 órával az előtt, és nem tapasztalták a nilotinib farmakokinetikájának jelentős változását. Ezért, amennyiben egy H2 blokkoló egyidejű adása szükséges, az körülbelül 10 órával a Tasigna adagja előtt, illetve 2 órával az után adható.

A fenti vizsgálatban egy antacida (alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid/szimetikon) 2 órával egy egyszeri 400 mg-os Tasigna adag előtt, illetve után való adása szintén nem befolyásolta a nilotinib farmakokinetikáját. Ezért, amennyiben szükséges, egy antacida körülbelül 2 órával a Tasigna adagja előtt, illetve 2 órával az után adható.

Anyagok, amelyek szisztémás koncentrációját a nilotinib módosíthatja

In vitro a nilotinib a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és az UGT1A1 enzimek viszonylag erős inhibitora, a Ki érték a CYP2C9 esetében a legalacsonyabb (Ki=0,13 mikroM).

Egy egyszeri dózisú, gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat, melyet egészséges önkénteseken végeztek 25 mg warfarinnal, egy CYP2C9 szenzitív szubsztráttal és 800 mg nilotinibbel, semmilyen változást nem eredményezett a warfarin farmakokinetikai paramétereiben és a protrombin időben (PT)

és az INR-ben (nemzetközi normalizált arány) mért farmakodinámiájában. Steady-state adatok nem

állnak rendelkezésre. Ez a vizsgálat azt sugallja, hogy klinikai jelentőséggel bíró gyógyszer-gyógyszer interakció a nilotinib és a warfarin között 25 mg warfarin dózisig nagyon valószínűtlen. A steady-state

adatok hiányában a warfarin farmakodinámiás markereinek (INR és PT) ellenőrzése javasolt a nilotinib-kezelés megkezdését követően (legalább az első 2 hét során).

A CML-ben szenvedő betegeknél a naponta kétszer 400 mg-os adagban 12 napon át alkalmazott nilotinib sorrendben 2,6-szeresére és 2,0-szeresére növelte a szájon át alkalmazott midazolám (CYP3A4 szubsztrát) szisztémás expozícióját (AUC és Cmax). A nilotinib a CYP3A4 közepesen erős gátlója. Ennek eredményeként a nilotinibbel egyidejűleg alkalmazva megemelkedhet más olyan gyógyszerek szintje, amelyek elsősorban a CYP3A4 izoenzim útján metabolizálódnak (pl. bizonyos HMG-CoA reduktáz gátlók). A nilotinibbel való egyidejű alkalmazás esetén megfelelő monitorozás és adagmódosítás válhat szükségessé olyan gyógyszerek esetében, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük (beleértve, de nem kizárólagosan: alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, szirolimusz és takrolimusz).

Antiarrhythmiás gyógyszerek és más hatóanyagok, amelyek megnyújthatják a QT-intervallumot A nilotinib óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-intervallum megnyúlás áll

fenn vagy alakulhat ki, köztük azon betegekkel, akik antiarrhythmiás gyógyszereket, így amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt vagy egyéb, esetlegesen QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek, mint amilyen a klorokvin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon és moxifloxacin (lásd 4.4 pont).

Ételinterakciók

A Tasigna felszívódása és biohasznosulása táplálékkal való egyidejű bevétel esetén fokozódik, ami nagyobb szérum-koncentrációt eredményez (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Tasigna-kezelés alatt, és a kezelést követően még legfeljebb két hétig.

Terhesség

A nilotinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Tasigna-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a nilotinibbel történő kezelést. Amennyiben sor kerül a terhesség alatti alkalmazására, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt potenciális kockázatról.

Amennyiben a nilotonibbal kezelt nő terhességet tervez, fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, a 4.2 és 4.4 pontokban leírt, a kezelés abbahagyására való alkalmasság kritériumai szerint. A kezelésmentes remisszió (treatment-free remission (TFR) alatti terhességről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Amennyiben TRF-fázis alatt terhességet tervez, a beteget tájékoztatni kell a Tasigna-kezelés terhesség alatti újrakezdésének lehetőségéről (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a nilotinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok a nilotinib kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az

újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem kizárható. A Tasigna alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

Termékenység

Hím és nőstény patkányokon végzett állatkísérletek a termékenységre kifejtett hatást nem mutattak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szédülést, kimerültséget, látáskárosodást vagy egyéb, a biztonságos gépjárművezetéshez és a gépek biztonságos kezeléséhez szükséges képességeket potenciálisan befolyásoló nemkívánatos hatásokat tapasztaló betegeknek tartózkodniuk kell ezen tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alább ismertetett adatok egy randomizált, újonnan diagnosztizált, a Ph+ CML krónikus fázisában lévő, a javasolt, naponta kétszer 300 mg-os adaggal kezelt betegekkel (n=279) végzett Fázis III vizsgálat, és egy nyílt elrendezésű, multicentrumos, imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus fázisában (n=321) és akcelerált fázisában (n=137) lévő, a javasolt, naponta kétszer

400 mg-os adaggal kezelt betegekkel végzett Fázis II vizsgálat összesen 717 betege esetében mért Tasigna-expozíciót tükrözik. A Tasigna-kezelés abbahagyását értékelő két vizsgálatból származó biztonságossági információk szintén bemutatásra kerülnek.

Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek esetében

Az expozíció medián időtartama 60,5 hónap volt (szélső értékek 0,1-70,8 hónap).

A leggyakoribb (≥10%), nem hematológiai mellékhatások a bőrkiütés, a viszketés, a fejfájás, a hányinger, a gyengeség, alopecia, myalgia és a felhasi fájdalom voltak. Ezeknek a mellékhatásoknak a többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A székrekedést, száraz bőrt, gyengeséget, izomspasmust, hasmenést, arthralgiát, hasi fájdalmat, hányást és perifériás ödémát ritkábban figyelték meg (<10% és

≥5%), és ezek enyhék vagy közepesen súlyosak, kezelhetők voltak, és általában nem tették szükségessé a dózis csökkentését.

A kezelés következtében kialakult hematológiai toxicitások közé tartozik a myelosuppressio: thrombocytopenia (18%), neutropenia (15%) és anaemia (8%). A biokémiai mellékhatások közé a következők tartoznak: emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint (24%), hyperbilirubinaemia (16%), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint (12%), emelkedett lipázszint (11%), emelkedett bilirubinszint a vérben (10%), hyperglykaemia (4%), hypercholesterinaemia (3%) és hypertriglyceridaemia (<1%). Tekintet nélkül a kiváltó okra, pleurális és pericardiális folyadékgyülem a naponta kétszer 300 mg Tasigna-t kapó betegek sorrendben 2%-ánál és <1%-ánál alakult ki. Tekintet nélkül a kiváltó okra, gastrointestinalis vérzést ezen betegek 3%-ánál jelentettek.

Az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez viszonyított változásának átlagértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 6 msec volt. A vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt egyetlen betegnél sem volt az abszolút QTcF>500 msec. A vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt a QTcF kiindulási értékhez viszonyított, 60 msec-ot meghaladó növekedését a betegek <1%-ánál észlelték. Hirtelen halált vagy torsade de pointes (transiens vagy tartós) epizódokat nem észleltek. Az átlagos balkamrai ejekciós frakció (LVEF) kiindulási értékhez viszonyított csökkenését a kezelés alatt egyetlen időpontban sem észlelték. A kezelés ideje alatt egyetlen betegnek sem volt a LVEF-ja <45%, és a LVEF-ban bekövetkezett abszolút csökkenés sem volt több mint 15%.

A kezelés gyógyszer okozta mellékhatások miatti abbahagyását a betegek 10%-ánál észlelték.

Imatinib rezisztens vagy intoleráns, krónikus vagy akcelerált fázisú CML-ben szenvedő betegek esetében

Az alább ismertetett adatok a 458 beteg esetében mért Tasigna-expozíciót tükrözik egy nyílt elrendezésű, multicentrumos, fázis II vizsgálatban, amit olyan, a CML krónikus fázisában (n = 321) és akcelerált fázisában (n = 137) lévő betegekkel végeztek, akik rezisztensek vagy intoleránsak voltak az imatinibbel szemben, és akiket a naponta kétszer 400 mg-os ajánlott dózissal kezeltek.

A leggyakoribb (≥10%), gyógyszerrel kapcsolatos nem hematológiai mellékhatások közé tartozott a bőrkiütés, a viszketés, az émelygés, a fáradtság, a fejfájás, hányás, myalgia, a székrekedés és a hasmenés volt. E mellékhatások többsége enyhe, illetve középsúlyos volt. Alopeciát, izomspasmust, étvágycsökkenést, arthralgiát, hasi fájdalmat, csontfájdalmat, perifériás ödémát, gyengeséget, felhasi

fájdalmat, bőrszárazságot, erythemát és végtagfájdalmat kevésbé gyakran figyeltek meg (<10% és ≥5%), és súlyossági fokuk szerint enyhék vagy középsúlyosak voltak (1. és 2. fokozat). A kezelések gyógyszer okozta mellékhatások miatti megszakítását a krónikus fázisban lévő betegek 16%-a, míg az akcelerált fázisban lévő betegek 10%-a esetében figyelték meg.

A kezeléssel összefüggésben kialakult hematológiai toxicitások közé tartozott a myelosuppressio: thrombocytopenia (31%), a neutropenia (17%) és az anaemia (14%). A pleuralis és a pericardialis folyadékgyülem, valamint a folyadékretenció szövődményei a Tasigna-t szedő betegek <1%-ában fordultak elő. Szívelégtelenséget a betegek <1%-a esetében figyeltek meg. Gastrointestinalis vérzést a betegek 1%-a és központi idegrendszeri haemorrhagiát a betegek <1%-a esetében jelentettek.

Az 500 msec-ot meghaladó QTcF-értékeket a betegek <1%-nál figyelték meg. Nem tapasztaltak (átmeneti vagy tartós) torsade de pointes eseteket.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások a következő kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - <1/10); nem gyakori ( 1/1000 - <1/100); ritka ( 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka

(<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A Tasigna-val végzett klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatások

A 2. táblázat ismerteti a betegek legalább 5%-ánál jelentett nem hematológiai mellékhatásokat (kivéve a laboratóriumi rendellenességeket) az engedélyezett indikációk alapjául szolgáló Tasigna klinikai vizsgálatokban.

2. táblázat Nem haematológiai mellékhatások (az összes beteg ≥5%-a)*

Szervrendszeri

Újonnan diagnosztizált

Imatinib-rezisztens vagy intoleráns

kategória

CML – krónikus fázis

CML – krónikus fázis (CP) és CML – akut fázis

 

naponta kétszer 300 mg

 

 

 

 

(AP)

 

 

 

 

 

 

 

naponta kétszer 400 mg

 

 

n = 279

 

 

 

 

n = 458

 

 

 

60 hónapos analízis

 

 

24 hónapos analízis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CML-

CML-

Szervrendszeri

Gyakoriság

Minde

3-4.

Gyakoriság

 

Minde

3-4.

CP

AP

kategória/

 

n fokú

fokú

 

 

n fokú

 

fokú

n=321

n=137

Mellékhatás

 

 

 

 

 

 

 

 

3-4.

3-4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fokú

fokú

 

 

%

%

 

%

%

%

%

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

Étvágycsökken

Gyakori

Gyakori

 

 

<1

<1

és **

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Fejfájás

Nagyon

Nagyon

 

 

<1

 

gyakori

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Hányinger

Nagyon

<1

Nagyon

 

 

<1

<1

<1

 

gyakori

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

Székrekedés

Gyakori

Nagyon

 

 

<1

<1

 

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

Hasmenés

Gyakori

<1

Nagyon

 

 

<1

 

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

Hányás

Gyakori

Nagyon

 

 

<1

<1

 

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

Felhasi

Nagyon

Gyakori

 

 

<1

<1

fájdalom

gyakori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hasi fájdalom

Gyakori

Gyakori

 

 

<1

<1

<1

Dyspepsia

Gyakori

Gyakori

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Kiütés

Nagyon

<1

Nagyon

 

 

gyakori

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

Viszketés

Nagyon

<1

Nagyon

 

<1

<1

 

gyakori

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

Alopecia

Nagyon

Gyakori

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

 

 

Száraz bőr

Gyakori

Gyakori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erythema

Gyakori

Gyakori

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

 

Myalgia

Nagyon

<1

Nagyon

 

<1

<1

<1

 

gyakori

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

Izomspazmus

Gyakori

Gyakori

 

<1

<1

Arthralgia

Gyakori

<1

Gyakori

 

<1

Csontfájdalom

Gyakori

Gyakori

 

<1

<1

Végtagfájdalom

Gyakori

<1

Gyakori

 

<1

<1

<1

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

 

Fáradtság

Nagyon

Nagyon

 

<1

 

gyakori

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

Gyengeség

Gyakori

<1

Gyakori

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifériás

Gyakori

Gyakori

 

ödéma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*A százalékarányok az ebben a táblázatban való bemutatáshoz egész számokra vannak kerekítve. Ugyanakkor a százalékarányok a legalább 5%-os gyakoriságú kifejezések beazonosításához egy tizedesnyi pontossággal kerülnek alkalmazásra, és a kifejezések gyakorisági kategóriánként kerülnek besorolásra.

** Beleértve az anorexia-t is

Az engedélyezett indikációk alapjául szolgáló Tasigna klinikai vizsgálatokban az alábbi mellékhatásokat jelentették 5%-nál kisebb gyakorisággal. A laboratóriumi eltérések között nagyon gyakori mellékhatások is előfordulnak, melyek a 2. táblázatban nem szerepelnek. Ezek a mellékhatások a klinikai fontosság alapján kerülnek megadásra.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések:

Gyakori: folliculitis, felső légúti fertőzés (beleértve a pharyngitist, nasopharyngitist, rhinitist is). Nem gyakori: pneumonia, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, bronchitis, herpes vírus fertőzés, candidiasis (beleértve az orális candidiasist).

Nem ismert: szepszis, subcutan abscessus, analis abscessus, furunculus, tinea pedis, hepatitis B reaktiváció.

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is):

Gyakori: papilloma cutis.

Nem ismert: papilloma oris, paraproteinaemia.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: leukopenia, eosinophilia, lázas neutropenia, pancytopenia, lymphopenia. Nem gyakori: thrombocythaemia, leukocytosis

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Nem ismert: túlérzékenység.

Endokrin betegségek és tünetek:

Nem gyakori: hyperthyreosis, hypothyreosis.

Nem ismert: secunder hyperparathyreosis, thyreoiditis.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: hypophosphataemia (beleértve a vér foszforszintjének csökkenését is). Gyakori: diabetes mellitus, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypertriglyceridaemia.

Nem gyakori: dehidráció, megnövekedett étvágy, köszvény, dyslipidaemia. Nem ismert: hyperuricaemia, hypoglykaemia.

Pszichiátriai kórképek:

Gyakori: depresszió, insomnia szorongás.

Nem ismert: dezorientáltság, zavart állapot, amnesia, dysphoria.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: szédülés, perifériás neuropathia, hypaesthesia, paraesthesia.

Nem gyakori: intracranialis haemorrhagia, ischaemiás stroke, transiens ischaemiás attack, agyi infarctus, migrén, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), tremor, figyelemzavar, hyperaesthesia. Nem ismert: agyi katasztrófa, agyödéma, látóideg-gyulladás, letargia, dysaesthesia, nyugtalan láb szindróma.

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Gyakori: szemvérzés, periorbitalis ödéma, szemviszketés, conjunctivitis, szemszárazság, (beleértve a xerophthalmiát is).

Nem gyakori: látásromlás, homályos látás, conjunctivális vérzés, csökkent látásélesség, szemhéjödéma, photopsia, hyperaemia (sclera, conjunctivalis, ocularis), szemirritáció.

Nem ismert: papillaoedema, chorioretinopathia, diplopia, photophobia, szemduzzanat, blepharitis, szemfájdalom, allergiás conjunctivitis, a szemfelszín betegsége.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:

Gyakori: vertigo.

Nem ismert: halláskárosodás, fülfájdalom, tinnitus.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Gyakori: angina pectoris, arrhytmia (beleértve az atrioventricularis blokkot, a cardialis fluttert, az extrasystolekat, tachycardiát, pitvarfibrillatiót, bradycardiát), palpitatio, QT-megnyúlás az EKG-n. Nem gyakori: szívelégtelenség, myocardialis infarctus, koszorúér-betegség, szívzörej, pericardialis folyadékgyülem, cyanosis.

Nem ismert: kamra dysfunctio, pericarditis, csökkent ejekciós frakció.

Érbetegségek és tünetek:

Gyakori: hypertonia, kipirulás, perifériás artéria szűkülete.

Nem gyakori: hypertoniás krízis, okkluzív perifériás verőérbetegség, claudicatio intermittens, végtagi verőérszűkület, haematoma, arteriosclerosis.

Nem ismert: haemorrhagiás shock, hypotonia, thrombosis.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Gyakori: dyspnoe, terhelésre jelentkező dyspnoe, epistaxis, köhögés, dysphonia.

Nem gyakori: tüdőödéma, pleuralis folyadékgyülem, interstitialis tüdőbetegség, pleuralis fájdalom, pleuritis, pharyngolaryngealis fájdalom, torok-irritáció.

Nem ismert: pulmonalis hypertonia, sípoló légzés, oropharyngealis fájdalom.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: pancreatitis, hasi diszkomfort, hasi disztenzió, dysgeusia, flatulentia.

Nem gyakori: gastrointestinalis vérzés, melaena, szájfekélyek, gastrooesophagealis reflux, stomatitis, nyelőcsőfájdalom, szájszárazság, gastritis, a fogak érzékenysége.

Nem ismert: gastrointestinalis fekély perforatio, retroperitonealis vérzés, haematemesis, gyomorfekély, oesophagitis ulcerosa, subileus, enterocolitis, aranyerek, hiatus hernia, rectalis vérzés, gingivitis.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Nagyon gyakori: hyperbilirubinaemia (beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is). Gyakori: kóros májfunkció

Nem gyakori: hepatotoxicitás, toxicus hepatitis, icterus. Nem ismert: cholestasis, hepatomegalia.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori: éjszakai izzadás, ekcéma, csalánkiütés, hyperhidrosis, véraláfutás, acne, dermatitis (beleértve az allergiás dermatitist, az exfoliativ dermatitist és a dermatitis acneiformist is).

Nem gyakori: exfoliatív bőrkiütés, gyógyszer okozta eruptio, bőrfájdalom, ecchymosis, az arc feldagadása.

Nem ismert: erythema multiforme, erythema nodosum, bőrfekély, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, petechiák, fényérzékenység, bulla, dermalis cysták, faggyúmirigy hyperplasia, atrophia cutis, bőrelszíneződés, bőrhámlás, hyperpigmentatio cutis, hypertrophia cutis, hyperkeratosis, psoriasis.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Gyakori: mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom, mozgásszervi eredetű fájdalom, hátfájás, deréktáji fájdalom, nyakfájás, izomgyengeség.

Nem gyakori: mozgásszervi eredetű merevség, ízületi duzzanat.

Nem ismert: arthritis.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Gyakori: pollakisuria.

Nem gyakori: dysuria, sürgető vizelési inger, nocturia.

Nem ismert: veseelégtelenség, haematuria, vizelet-inkontinencia, chromaturia.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Nem gyakori: emlőfájdalom, gynaecomastia, erectilis dysfunctio.

Nem ismert: induratio mammae, menorrhagia, az emlőbimbó megdagadása.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Gyakori: mellkasi fájdalom (beleértve a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat is), fájdalom, láz, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet.

Nem gyakori: arcödéma, gravitációs ödéma, influenzaszerű betegség, hidegrázás, a testhőmérséklet megváltozásának érzése (beleértve a forróság- és a hidegségérzést is).

Nem ismert: lokalizált ödéma.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Nagyon gyakori: emelkedett alanin-aminotranszferázszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint, emelkedett lipázszint, emelkedett lipoproteinszint (beleértve a kis sűrűségű és a nagy sűrűségű lipoproteint is), emelkedett összkoleszterinszint, emelkedett trigliceridszint a vérben.

Gyakori: csökkent haemoglobinszint, emelkedett amilázszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, emelkedett kreatinin-foszfokinázszint, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés, emelkedett inzulinszint a vérben, csökkent globulinszint. Nem gyakori: emelkedett laktát-dehidrogenázszint, csökkent vércukorszint, emelkedett karbamidszint. Nem ismert: emelkedett troponinszint, emelkedett nem-konjugált bilirubin szint a vérben, csökkent inzulinszint a vérben, csökkent inzulin C-peptid-szint, emelkedett parathormonszint.

A rutin hematológiai, illetve biokémiai laboratóriumi értékek klinikailag releváns, illetve súlyos mértékű eltéréseit a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat

3-4. fokú kóros laboratóriumi eredmények*

 

 

 

 

 

 

 

 

Újonnan

Imatinib-rezisztens vagy intoleráns

 

 

diagnosztizált

CML – krónikus fázis (CP) és CML –

 

 

CML – krónikus

akut fázis (AP)

 

 

fázis

naponta kétszer 400 mg

 

 

naponta kétszer

 

 

 

 

300 mg

 

 

 

 

 

CML-CP

CML-AP

 

 

n = 279

n = 321

n = 137

 

 

(%)

(%)

(%)

Hematológiai paraméterek

 

 

 

 

 

 

 

Myelosuppressio

 

 

 

 

 

 

 

 

- Neutropenia

 

 

 

 

 

- Thrombocytopenia

 

 

 

 

 

- Anaemia

 

 

 

 

 

Biokémiai paraméterek

 

 

 

 

 

 

 

- Emelkedett kreatininszint

<1

 

 

 

 

- Emelkedett lipázszint

 

 

 

 

- Emelkedett SGOT (AST)-

szint

 

 

 

 

 

 

- Emelkedett SGPT (ALT)-szint

 

 

 

 

- Hypophosphataemia

 

 

 

 

- Emelkedett bilirubinszint

(össz)

 

 

 

 

 

 

- Emelkedett glükózszint

 

 

 

 

- Emelkedett koleszterintszint

**

**

(össz)

 

 

 

 

 

 

- Emelkedett trigliceridszint

**

**

 

 

 

 

 

*A százalékarányok egy tizedesnyi pontossággal, egészre kerekítve kerülnek bemutatásra ebben a táblázatban.

**Nincs adat

A Ph+, krónikus fázisú CML-es, tartós mély molekuláris válaszreakciót elért betegek kezelésének abbahagyása

A Tasigna-kezelésnek a kezelésmentes remisszió (treatment-free remission – TFR) elérésére tett próbálkozás keretein belül való abbahagyása után a betegek gyakrabban észlelhetnek musculoskeletalis tüneteket, mint a kezelés abbahagyása előtt, például myalgiát, végtagfájdalmat, arthralgiát, csontfájdalmat, gerincfájdalmat vagy musculoskeletalis fájdalmat.

Egy újonnan diagnosztizált Ph+, krónikus fázisú CML-es betegekkel (N = 190) végzett fázis II klinikai vizsgálatban musculoskeletalis tüneteket a Tasigna abbahagyását követő egy éven belül a betegek 24,7%-ánál jelentettek, szemben a megelőző évben, Tasigna-kezelés alatt észlelt 16,3%-kal.

Egy Ph+, krónikus fázisú CML-es, korábban imatinibbel kezelt, és aktuálisan Tasigna-kezelést kapó betegekkel (N = 126) végzett fázis II klinikai vizsgálatban musculoskeletalis tüneteket a kezelés abbahagyását követő egy éven belül a betegek 42,1%-ánál jelentettek, szemben a megelőző évben, Tasigna-kezelés alatt észlelt 14,3%-kal.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Hirtelen halál

A Tasigna-val imatinib-rezisztens vagy intoleráns, krónikus fázisú vagy akut fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban és/vagy a méltányossági gyógyszerelési (compassionate use) programokban az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, nem gyakran (0,1-1%) hirtelen halálról számoltak be (lásd

4.4 pont).

Hepatitis B reaktiváció

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatal utáni tapasztalat

Az alábbi mellékhatások a Tasigna forgalomba hozatalát követő spontán esetismertetésekből, irodalmi hivatkozásokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, valamint a nem globális regisztrációs klinikai vizsgálatokból származnak. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű betegpopulációból, nem mindig lehet megbízhatóan meghatározni ezek gyakoriságát, illetve az nilotinib-expozícióval való ok-okozati összefüggést.

Ritkán: tumor lízis szindóma eseteit jelentették a Tasigna-val kezelt betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Néhány egyedileg előforduló szándékos nilotinib-túladagolást írtak le, amikor nem ismert számú Tasigna kemény kapszulát vettek be alkohollal vagy más gyógyszerekkel kombinálva. Következményesen neutropenia, hányás és álmosság jelentkezett. EKG-eltéréseket vagy hepatotoxicitást nem írtak le. A jelentett esetekben a betegek meggyógyultak.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE08

A nilotinib a BCR-ABL onkoprotein ABL tirozinkináz aktivitásának hatékony gátlója mind sejtvonalakban, mind primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben. A hatóanyag nagy affinitással kötődik az ATP-kötőhelyhez oly módon, hogy hatékony gátlószere a vad típusú

BCR-ABL-nek, és aktivitással rendelkezik a BCR-ABL 32/33 imatinib-rezisztens mutáns formái ellen. E biokémiai aktivitás következtében a nilotinib sejtvonalakban és CML betegekből származó primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben szelektíven gátolja a sejtosztódást és apoptózist indukál. Murin CML modellekben a nilotinib monoterápia orális alkalmazást követően csökkentette a tumortömeget, és meghosszabbította a túlélést.

A nilotinibnek csekély hatása van vagy nincs hatása az egyéb vizsgált proteinkinázok többsége ellen, beleértve az Src-t és kivéve a PDGF-et, a KIT-et és az Ephrin receptor-kinázokat, amelyeket a CML kezelésére ajánlott orális terápiás dózisok adását követően elért tartományon belüli koncentrációkban gátol (lásd 4. táblázat).

4. táblázat

A nilotinib kinázprofilja (foszforiláció IC50 nM)

 

 

 

BCR-ABL

PDGFR

KIT

 

Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett klinikai vizsgálatok

A nilotinib és az imatinib egymáshoz viszonyított hatásosságának meghatározása érdekében egy nyílt, multicentrumos, randomizált, Fázis III vizsgálatot végeztek 846, citogenetikailag igazolt, újonnan diagnosztizált, Philadelphia-kromoszóma pozitív, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteggel. A betegek a diagnózis felállításától számított 6 hónapon belül voltak, és korábban hidroxiurea és/vagy anagrelid kivételével kezelést nem kaptak. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták naponta kétszer 300 mg nilotinibre (n = 282), naponta kétszer 400 mg nilotinibre (n = 281) vagy naponta egyszer

400 mg imatinibre (n = 283). A randomizációt a diagnózis felállításának időpontjában a Sokal-féle rizikópontszám szerint stratifikálták.

A három terápiás kar jellemzői a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak. A medián életkor mindkét nilotinib-karon 47 év, míg az imatinib-karon 46 év volt. A betegek életkora ≥65 év volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-karon lévők 12,8%-ánál, a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon lévők 10,0%-ánál és a naponta egyszer 400 mg imatinib-karon lévők 12,4%-ánál. Egy kicsit több volt a férfi-, mint a nőbeteg (a naponta kétszer 300 mg nilotinib-karon 56,0%, a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon 62,3% és a naponta egyszer 400 mg imatinib-karon 55,8%). Az összes beteg több mint 60%-a volt fehér, és az összes beteg 25%-a volt ázsiai.

Az adatok elsődleges analízisének időpontja akkor volt, amikor mind a 846 beteg befejezte a 12 hónapig tartó kezelést (vagy korábban megszakította azt). A későbbi analízisek azt mutatják, amikor a betegek befejezték a 24, 36, 48, 60 és 72 hónapig tartó kezelést (vagy azt korábban befejezték). A kezelések medián időtartama megközelítőleg 70 hónap volt a nilotinib terápiás csoportban, és 64 hónap volt az imatinib-csoportban. A tényleges dózisintenzitás mediánértéke

593 mg/nap volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib, 772 mg/nap a naponta kétszer 400 mg nilotinib és 400mg/nap a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén. Ez a vizsgálat jelenleg is tart.

Az elsődleges hatásossági végpont a 12. hónapban észlelt, jelentős molekuláris válasz (major molecular response – MMR) volt. Az MMR definíciója a valós idejű kvantitatív polimeráz láncreakcióval (real-time quantitative polymerase chain reaction – RQ-PCR) mért nemzetközi skála (IS) szerinti ≤0,1% BCR-ABL/ABL%, ami egy, a standardizált kiindulási BCR-ABL transzkripcióhoz viszonyított, ≥3 log csökkenésnek felel meg. A 12. hónapban az MMR-arány statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (44,3% versus 22,3%, p < 0,0001). A 12. hónapban az MMR-arány szintén statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (42,7% versus 22,3%, p < 0,0001).

Az MMR-arány a naponta kétszer 300 mg nilotinib esetén a 3. hónapban 8,9%, a 6. hónapban 33,0%, a 9. hónapban 43,3% és a 12. hónapban 44,3%, a naponta kétszer 400 mg nilotinib esetén a

3. hónapban 5,0%, a 6. hónapban 29,5%, a 9. hónapban 38,1% és a 12. hónapban 42,7%, míg a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén a 3. hónapban 0,7%, a 6. hónapban 12,0%, a 9. hónapban 18,0% és a 12.hónapban 22,3% volt.

A 12., 24., 36., 48., 60. és 72. havi MMR-arányokat az 5. táblázat mutatja be.

5. táblázat MMR-arány

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

naponta kétszer

naponta kétszer

naponta egyszer

 

300 mg

400 mg

400 mg

 

n = 282

n = 281

n = 283

 

(%)

(%)

(%)

MMR a 12. hónapban

 

 

 

Válaszreakció (95%-os CI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR a 24. hónapban

 

 

 

Válaszreakció (95%-os CI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR a 36. hónapban2

 

 

 

Válaszreakció (95%-os CI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR a 48. hónapban3

 

 

 

Válaszreakció (95%-os CI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR a 60. hónapban4

 

 

 

Válaszreakció (95%-os CI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR a 72. hónapban5

 

 

 

Válaszreakció (95%-os CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1A válaszadási arány Cochran-Mantel-Haenszel-féle (CMH) próba p-értéke (vs. imatinib 400 mg) <0,0001

2Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t adtak, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelére reagálónak minősültek. A 36. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n = 17), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n = 7) vagy a kezelésnek a 36. hónap előtti abbahagyása miatt (n = 175) az összes beteg közül 199-nél (35,2%) értékelhetetlen volt az MMR (87 a naponta kétszer 300 mg nilotinib- és 112 az imatinib-csoportban).

3Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t adtak, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelére reagálónak minősültek. A 48. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n = 18), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n = 8) vagy a kezelésnek a 48. hónap előtti abbahagyása miatt (n = 279) az összes beteg közül 305-nél (36,1%) értékelhetetlen volt az MMR (98 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-, 88 a naponta kétszer 400 mg nilotinib- és 119 az imatinib-csoportban).

4Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t adtak, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelésre reagálónak minősültek. A 60. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n = 9), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n = 8) vagy a kezelésnek a 60. hónap előtti abbahagyása miatt (n = 305) az összes beteg közül 322-nél (38,1%) értékelhetetlen volt az MMR (99 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-, 93 a naponta kétszer 400 mg nilotinib- és 130 az imatinib-csoportban).

5Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, így ebben az időpontban a kezelésre reagálónak minősültek. A 72. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n = 25), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n = 7) vagy a kezelésnek a 36. hónap előtti abbahagyása miatt (n = 362) az összes beteg közül 395 nél (46,7%) értékelhetetlen volt az MMR (130 a naponta kétszer

300mg nilotinib- és 110 a naponta kétszer 400 mg nilotinib- és 155 az imatinib-csoportban).

A különböző időpontokban észlelt MMR-arányok (beleértve azokat a betegeket is, akik a meghatározott időpontokban vagy azokat megelőzően MMR-t értek el, és abban az időpontban a kezelére reagálónak minősültek) az MMR kumulatív incidenciájában kerülnek bemutatásra (lásd 1. ábra).

1. ábra

%

incidenciája,

 

kumulatív

 

 

MMR

 

Az

 

 

 

Az MMR kumulatív incidenciája

Naponta kétszer 300 mg Tasigna (n = 282) Naponta kétszer 400 mg Tasigna (n = 281) Naponta egyszer 400 mg imatinib (n = 283)

 

2. év

3. év

 

 

 

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

 

 

1. év

 

70%; P < 0,0001

55%; P < 0,0001

61%;

 

P < 0,0001

 

51%;

 

 

 

P < 0,0001

 

53%

 

44%

 

27%

 

 

4. év

5. év

6. év

 

 

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

79%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

60%

61%

 

 

56%

 

 

A randomizáció óta eltelt hónapok

Az MMR-arányok az összes Sokal-féle rizikócsoportban minden időpontban következetesen magasabbak maradtak a két nilotinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban.

Egy retrospektív analízisben a naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegek 91%-a (234/258) ért el a kezelés 3. hónapjára ≤10%-os BCR-ABL-szintet, a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapó betegek 67%-ához (176/264) viszonyítva. Azok a betegek, akiknél a kezelés 3. hónapjára a BCR-ABL-szint ≤10%-os volt, magasabb teljes túlélést mutatnak a 72. hónapban, mint azok, akik nem érték el ezt a molekuláris válaszreakció szintet (sorrendben 94,5% vs. 77,1%, [p = 0,0005]).

Az első MMR-ig eltelt idő Kaplan—Meier-féle elemzése alapján az MMR különböző időpontokban való elérésének valószínűsége egyaránt magasabb volt a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (relatív hazárd (HR) = 2,17 és a stratifikált lograng-próba p < 0,0001 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és a naponta egyszer 400 mg imatinib között, míg a HR = 1,88 és a stratifikált lograng-próba p < 0,0001 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és a naponta egyszer 400 mg imatinib között).

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a különböző időpontokban a nemzetközi skála szerinti ≤0,01%-os és ≤0,0032%-os molekuláris válaszreakciója volt, a 6. táblázatban kerül bemutatásra, és azoknak a betegeknek az eltérő időpontok szerint arányát, akiknek a különböző időpontokban a nemzetközi skála szerinti ≤0,01%-os és ≤0,0032%-os molekuláris válaszreakciója volt, a 2. és a

3. ábra szemlélteti. A nemzetközi skála szerinti ≤0,01%-os és ≤0,0032%-os molekuláris válaszreakciók sorrendben a BCR-ABL transzkripcióknak egy standardizált kiindulási értékhez viszonyított, ≥4 log csökkenésnek és ≥4,5 log csökkenésnek felel meg.

6. táblázat Azoknak a betegeknek az aránya, akik ≤0,01%-os (4 log csökkenés) és ≤0,0032%-os (4,5 log csökkenés) molekuláris válaszreakciót mutattak

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

naponta kétszer 300 mg

naponta kétszer 400 mg

naponta egyszer 400 mg

 

 

n = 282

 

n = 281

 

n = 283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤ 0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

A 12. hónapban

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

A 24. hónapban

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

A 36. hónapban

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

A 48. hónapban

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

A 60. hónapban

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

A 72. hónapban

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

2. ábra

 

4

skálán),nemzetközi%

 

incidenciájakumulatív

 

 

 

 

 

 

 

 

válaszmolekulárisA

,01%≤0ABL-BCR( a

 

 

 

 

≤0,01%-os molekuláris válasz kumulatív incidenciája (4 log csökkenés)

Naponta kétszer 300 mg Tasigna (n = 282)

Naponta kétszer 400 mg Tasigna (n = 281)

Naponta egyszer 400 mg imatinib (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. év

 

6. év

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

67%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

4. év

 

66%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

3. év

 

56%; P < 0,0001

 

65%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

63%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. év

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. év

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

39%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

20%; P < 0,0001

 

44%;

 

 

 

 

43%

 

 

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15%; P = 0,0004

 

33%;

 

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A randomizáció óta eltelt hónapok

3. ábra ≤0,0032%-os molekuláris válasz kumulatív incidenciája (4,5 log csökkenés)

4.5

a nemzetközi skálán), %

kumulatív incidenciája

A molekuláris válasz

(BCR-ABL ≤0,0032%

Naponta kétszer 300 mg Tasigna (n = 282) Naponta kétszer 400 mg Tasigna (n = 281) Naponta egyszer 400 mg imatinib (n = 283)

 

 

 

3. év

1. év

2. év

 

32%; P < 0,0001

 

 

 

11%; P < 0,0001

25%; P < 0,0001

 

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

 

28%;

 

 

P = 0,0003

 

 

19%;

1%

 

 

 

P = 0,0006

15%

 

 

 

 

 

9%

 

 

5. év

6. év

 

 

 

54%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

 

 

4. év

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

40%; P < 0,0001

52%;

 

 

 

 

P < 0,0001

 

37%;

 

33%

P = 0,0002

31%

 

23%

 

 

A randomizáció óta eltelt hónapok

Az első MMR időtartamának Kaplan—Meier-féle becslése alapján a válaszreakciót 72 hónapig is fenntartó betegek aránya azok körében, akik elérték az MMR-t 92,5% (95%-os CI: 88,6–96,4%) volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 92,2% (95%-os CI: 88,5-95,9%) volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, és 88,0% (95%-os CI: 83,0-93,1%) volt a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban.

A teljes citogenetikai válasz (Complete cytogenetic response – CCyR) definíciója a minimum

20 metafázis értékelése alapján a csontvelőben észlelt 0% Ph+ metafázis volt. A 12. hónapra elért legjobb CCyR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket beleértve, akik CCyR értek el a 12. hónapban vagy korábban) statisztikailag egyaránt nagyobb volt a naponta kétszer adott 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer adott 400 mg imatinib esetén, lásd 7. táblázat.

A 24. hónapra a CCyR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik a CCyR-t a 24. hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag magasabb volt mind a naponta kétszer 300 mg, mind pedig a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban.

7. táblázat A legjobb teljes citogenetikai válasz (CCyR) arány

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

naponta kétszer

naponta kétszer

naponta egyszer

 

300 mg

400 mg

400 mg

 

n = 282

n = 281

n = 283

 

(%)

(%)

(%)

A 12. hónapra

 

 

 

Válaszarány (95%-os CI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Nincs válasz

19,9

22,1

35,0

A válaszarányra vonatkozó CMH

<0,0001

0,0005

 

teszt p-értéke (a naponta egyszer

 

 

 

400 mg imatinibhez képest)

 

 

 

A 24. hónapra

 

 

 

Válaszarány (95% os CI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Nincs válasz

13,1

15,3

23,0

A válaszarányra vonatkozó CMH

0,0018

0,0160

 

teszt p-értéke (a naponta egyszer

 

 

 

400 mg imatinibhez képest)

 

 

 

A Kaplan—Meier-féle becslés alapján a válaszreakciót 72 hónapig is fenntartó betegek aránya azok körében, akik elérték a CCyR-t 99,1% (95%-os CI: 97,9-100%) volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 98,7% (95%-os CI: 97,1-100%) volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, és 97,0% (95%-os CI: 94,7-99,4%) volt a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban.

A kezelés alatt akcelerált fázisba (AP) vagy blasztos krízisbe (BC) történő progresszió meghatározása a randomizáció dátumától a betegségnek az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe vagy a CML-lel

összefüggő halálig történő első, dokumentált progressziójáig eltelt idő. A kezelés alatt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziót összesen 17 betegnél észleltek: a naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegek közül 2-nél, a naponta kétszer 400 mg nilotinibet kapó betegek közül 3-nál, míg a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapó betegek közül 12-nél. A 72. hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 99,3%,

98,7% és 95,2% volt (HR = 0,1599 és a stratifikált lograng p = 0,0059 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között, HR = 0,2457 és a stratifikált lograng p = 0,0185 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között). AP/BC-be történő új progresszió esetéről a kezelést kapóknál a 2 éves analízis óta nem számoltak be.

A progresszió kritériumaként a klonális evolúciót is beleértve, a kezelés alatt az adatok lezárásának időpontjáig összesen 25 betegnél történt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió

(3 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 5 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 17 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). A 72. hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe – a klonális evolúciót is beleértve – történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 98,7%, 97,9% és 93,2% volt (HR = 0,1626 és a stratifikált lograng p = 0,0009 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között, HR = 0,2848 és a stratifikált lograng

p = 0,0085 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között).

A kezelés alatt vagy a kezelés befejezése utáni követés ideje alatt összesen 55 beteg halt meg (21 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 101a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 23 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). Ebből az 55 halálesetből 26 volt összefüggésben a CML-lel (6 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 4 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 16 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). A 72. hónapban élő betegek becsült aránya sorrendben 91,6%, 95,8% és 91,4% volt (HR = 0,8934 és stratifikált lograng

p = 0,7085 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és imatinib között, HR = 0,4632 és stratifikált lograng p = 0,0314 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és imatinib között). Csak a CML-lel összefüggésben lévő haláleseteket tekintve eseménynek, a 72. hónapban a teljes túlélés becsült aránya sorrendben 97,7%, 98,5% és 93,9% volt (HR = 0,3694 és stratifikált lograng p = 0,0302 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és imatinib között, HR = 0,2433 és stratifikált lograng p = 0,0061 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és imatinib között).

Imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában végzett klinikai vizsgálatok

Egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, multicentrumos Fázis II vizsgálatot indítottak a Tasigna hatékonyságának tanulmányozására imatinibre rezisztens vagy intoleráns CML-ás betegek körében, külön kezelési ágakkal a krónikus és az akcelerált fázisban lévők számára. A hatékonyság vizsgálata 321 CP és 137 AP-beteg bevonásával történik. A kezelés medián időtartama 561 nap a CP-s, illetve 264 nap az AP-betegek esetén (lásd 8. táblázat). A Tasigna-t folyamatosan alkalmazták (naponta kétszer, 2 órával valamelyik étkezés után és a bevételt követően legalább egy órán át táplálékfogyasztás nélkül), kivéve, ha bebizonyosodott a nem megfelelő terápiás válasz vagy a betegség progressziója. A dózis naponta kétszer 400 mg volt, és a dózis napi kétszer 600 mg-ra történő növelése megengedett volt.

8. táblázat

A Tasigna-expozíció időtartama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krónikus fázis

Akcelerált fázis

 

 

 

n = 321

n = 137

 

 

 

 

A kezelés medián időtartama napokban

 

(25.-75. percentilis)

 

(196-852)

(115-595)

Az imatinib-rezisztencia magában foglalja a teljes hematológiai válasz (a 3. hónap után), a citogenetikai válasz (a 6. hónap után), illetve a major citogenetikai válasz (a 12. hónap után), elérésének kudarcát, továbbá a betegség progresszióját korábbi citogenetikai vagy hematológiai választ követően. Az imatinib-intolerancia fogalma olyan betegeket foglal magában, akik toxicitás miatt megszakították az imatinib-kezelést, és a vizsgálatba való belépéskor nem mutattak major citogenetikai választ.

Összességében a betegek 73%-a volt imatinib-rezisztens és 27%-a intoleráns az imatinibbel szemben.

A betegek többsége hosszú idő óta szenvedett CML-ben és egyéb daganatellenes szerekkel (köztük imatinibbel, hidroxiureával, interferonnal) már jelentős mértékű kezeléseket kapott, és egyeseknél még sikertelen szervátültetés is történt (9. táblázat). A legnagyobb korábbi imatinib dózis medián értéke

600 mg/nap volt. Az összes beteg 74%-ánál a legnagyobb korábbi imatinib dózis 600 mg/nap volt, míg 40%-uk kapott 800 mg/nap dózist.

9. táblázat

CML kórtörténeti jellemzők

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krónikus fázis

Akcelerált fázis

 

 

 

(n = 321)

(n = 137)*

A diagnózis óta eltelt idő medián értéke

 

hónapokban (tartomány)

 

(5-275)

(2-298)

Imatinib

 

 

 

 

Resisztens

 

226 (70%)

109 (80%)

Intoleráns MCyR válasz nélkül

 

95 (30%)

27 (20%)

Az imatinib-kezelés medián időtartama

 

napokban

 

 

(519-1488)

(424-1497)

(25.-75. percentilis)

 

 

 

Előzetes hidroxiurea-kezelés

 

83%

91%

Előzetes interferon-kezelés

 

58%

50%

Előzetes csontvelő-transzplantáció

 

7%

8%

* Egy betegnél hiányzik az imatinib-rezisztencia/intolerancia státuszra vonatkozó információ.

A CP-betegek primer végpontjaként a major citogenetikai válasz (MCyR) szolgált, definíciója szerint a Ph+ haemopoetikus sejtek eliminációja (CCyR, teljes citogenetikai válasz) vagy jelentős csökkenése

<35% Ph+ metafázisig (részleges citogenetikai válasz). A teljes hematológiai választ (CHR) CP-betegek esetében másodlagos végpontként definiálták. Az AP-betegek esetében a primer végpont az általános diagnosztizált hematológiai válasz (HR), definíciója szerint vagy teljes hematológiai válasz a leukaemiára utaló bizonyítékok hiányával, vagy a krónikus fázisba való visszatérés.

Krónikus fázis

Az MCyR-ráta a 321 CP-beteg esetében 51% volt. A válaszadók többsége az MCyR-t gyorsan, a Tasigna-kezelés kezdetét követő 3 hónapon (2,8 hónapos medián értéken) belül elérte, és ez tartós volt. A CCyR eléréséhez szükséges medián időtartam alig több, mint 3 hónap volt (medián:

3,4 hónap). A MCyR-t elérő betegek közül 77%-nál (95% CI: 70% - 84%) maradt fent a terápiás válasz a 24. hónapban. A MCyR medián időtartamát nem érte el. A CCyR-t elérő betegek közül

85%-nál (95%-os CI: 78% - 93%) maradt fent a terápiás válasz a 24. hónapban. A CCyR medián időtartamát nem érte el. A kiindulási időpontban CHR-s betegek az MCyR-t gyorsabban érték el (1,9 versus 2,8 hónap). A kiindulási CHR nélküli CP-betegek 70%-a ért el CHR-t, és a CHR-ig tartó medián idő 1 hónap volt, és a CHR időartamának medián értéke 32,8 hónap volt. A CML-CP betegek becsült, 24-hónapos teljes túlélési aránya 87% volt.

Akcelerált fázis

Az általános diagnosztizált HR-ráta 137 AP-beteg esetében 50% volt. A terápiás választ adók legtöbbje a HR-t a Tasigna-kezelés megkezdését követően gyorsan (1,0 hónapos medián időtartam alatt) érte el, ami tartósan fennmaradt (a bizonyított HR medián időtartama 24,2 hónap volt). A HR-t elérő betegek közül 53%-nál (95%-os CI: 39% - 67%) maradt fent a válasz a 24. hónapban. Az MCyR-ráta 30% volt, 2,8 hónapos medián időtartammal a terápiás válaszig. A MCyR-t elérő betegek közül 63%-nál (95%-os CI: 45% - 80%) maradt fent a válasz a 24. hónapban. A MCyR medián időtartama 32,7 hónap volt. A CML-AP betegek becsült, 24-hónapos teljes túlélési aránya 70% volt.

A 10. táblázat mutatja a két kezelési ágban megfigyelt terápiás válaszok arányait.

10. táblázat Terápiás válasz CML-ben

(Legjobb terápiás

Krónikus fázis

 

 

Akcelerált fázis

 

 

válaszarány)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intoleráns

 

Rezisztens

Összes

Intoleráns

Rezisztens

 

Összes*

 

(n = 95)

 

(n = 226)

(n = 321)

(n = 27)

(n = 109)

 

(n = 137)

Hematológiai

 

 

 

 

 

 

 

 

válasz (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Általános (95%CI)

-

 

-

-

48 (29-68)

51 (42-61)

 

50 (42-59)

Teljes

87 (74-94)

 

65 (56-72)

701 (63-76)

 

NEL

-

 

-

-

 

Visszatérés CP-ba

-

 

-

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Citogenetikai

 

 

 

 

 

 

 

 

válasz (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Major (95%CI)

57 (46-67)

 

49 (42-56)

51 (46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

 

30 (22-38)

Teljes

 

 

Részleges

 

 

NEL=nincs bizonyíték leukaemiára/csontvelő válaszra

1 114 CP-beteg esetében volt CHR a kiindulási időpontban, így nem voltak értékelhetők a teljes hematológiai válasz szempontjából.

* Egy betegnél hiányzik az imatinib-rezisztencia/intolerancia státuszra vonatkozó információ.

BC-CML-ás betegekre vonatkozóan még nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok. A különálló kezelési ágakat a Fázis II vizsgálatba is bevonták, hogy tanulmányozzák a Tasigna hatását olyan CP- és AP-betegek esetében, akiknél korábban jelentős mértékű, többféle kezelést végeztek, köztük valamely tirozinkináz-gátló hatóanyaggal az imatinib mellett. E 36 beteg közül 30 (83%) rezisztens volt a kezeléssel szemben, nem intoleráns. 22 CP-beteg esetében, akiknél a hatéknyságot értékelték, a Tasigna-kezelés 32%-os MCyR-rátát és 50%-os CHR-rátát indukált. 11 AP-beteg esetében, akiknél a hatékonyságot értékelték, a kezelés összességében 36%-os HR-rátát indukált.

Az imatinib-kezelés kudarcát követően 24 különféle BCR-ABL mutációt észleltek a mutációk előfordulására kivizsgált krónikus fázisú CML-ás betegek 42%-ánál és az akcelerált fázisban lévők

54%-ánál. A Tasigna hatékonyságát az imatinib-rezisztenciával összefüggő különféle BCR-ABL mutációkkal jellemezhető betegek körében igazolták, kivéve a T315I-t.

A Ph+, krónikus fázisú CML-es, tartós, mély molekuláris válaszreakciót elért betegek, akik első vonalbeli Tasigna kezelésben részesültek, kezelésének abbahagyása

Egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban 215 krónikus fázisú, Ph+ CML-es felnőtt beteget kezeltek első vonalban legalább 2 évig nilotinibbel, akik a MolecularMD MRDx™ BCR-ABL teszttel mérve MR4,5-öt értek el, és akiket bevontak a nilotinib-kezelés további 52 héten át történő folytatására (nilotinib konszolidációs fázis). A 215 beteg közül 190 (88,4%) lépett be a kezelésmentes remisszió (TFR) fázisba azt követően, hogy a konszolidációs fázis alatt tartós mély molekuláris választ

ért el, amelyet az alábbi kritériumok definiálnak:

-a 4 utolsó negyedéves vizsgálat (12 hetenként végezve) legalább MR4 volt (BCR-ABL/ABL

0,01% IS),

-az utolsó mérés MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS),

-legfeljebb 2 mérés eredménye esik MR4 és MR4,5 közé (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL

0,01% IS).

Az elsődleges végpont a kezelésmentes remisszió fázis elkezdése utáni 48. héten a major molekuláris választ adó betegek százalékaránya volt (non-reszpondernek tekintve minden olyan beteget, akinél a kezelés újrakezdésére volt szükség). A kezelésmentes remisszió fázisba belépett 190 beteg közül

98 betegnél (51,6% [95%-os CI: 44,2, 58,9 állapítottak meg major molekuláris választ a 48. héten.

Nyolcvannyolc beteg (46,3%) a MMR megszűnése miatt, 1 beteg (0,5%) ismeretlen okból bekövetkezett haláleset, 1 beteg (0,5%) orvosi döntés és 3 beteg (1,6%) a saját döntése miatt fejezte be a kezelésmentes remisszió fázist. A 88 betegből 86 beteg kezdte el újra a nilotinib-kezelést, és 2 beteg végleg befejezte a vizsgálatban való részvételt. Ebből a 86 betegből 85 (98,8%) ismét MMR-t ért el (egy beteg a saját döntése miatt végleg befejezte a vizsgálatban való részvételt), és 76 beteg (88,4%) a vizsgálat lezárási időpontjára MR4,5-öt ért el.

A nilotinib-kezelés mellett az MMR és MR4,5 ismétel eléréséhez szükséges, Kaplan-Meier-féle becsült medián időtartam sorrendben 7,9 hét (95%-os CI: 5,1, 8,0] és 13,1 hét [95%-os CI: 12,3 - 15,7) volt. A kezelés ismételt elkezdése utáni 24. hétre at Kaplan-Meier-féle becsült MMR- és MR4,5-arány sorrendben 98,8% (95%-os CI: 94,2, 99,9) és 90,9% volt (95%-os CI: 83,2 - 96,0) volt.

A Kaplan-Meier-féle becsült kezelésmentes túlélés (treatment-free survival – TFS) még nem érte el a mediánértéket (4. ábra). A 190 beteg közül 99-nél (52,1%) nem volt kezelésmentes túlélés esemény.

4. ábra

A kezelésmentes túlélés Kaplan-Meier—féle becslése a TFR elkezdése után (teljes

 

analízis halmaz)

Kezelésmentes túlélés (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bet

Ese

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzúrázott megfigyelések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veszélyeztetett

 

 

 

A TFR óta eltelt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:

165:2

120:7

108:8

90:8

38:9

12:9

1:9

0:9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krónikus fázisú CML-es, korábbi imatinib-kezelés után nilotinib-kezeléssel tartós, mély molekuláris válaszreakciót elért betegek kezelésének abbahagyása

Egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatba 163, krónikus fázisú, Ph+ CML-es, legalább 3 évig tirozinkináz-inhibitorokat (TKI-ok) szedő (kezdeti TKI-kezelésként több mint 4 hétig imatinib, a nilotinibre történő átállításkor dokumentált MR4,5 nélkül az imatinib-kezelés mellett, majd legalább két évig nilotinibre történő átállítás), olyan felnőtt beteget vontak be, akik a MolecularMD MRDx™

BCR-ABL teszttel mérve MR4,5-öt értek el a nilotinib-kezelés alatt, hogy további 52 héten át folytassák a nilotinib-kezelést (nilotinib konszolidációs fázis). A 163 beteg közül 126 (77,3%) lépett be a kezelésmentes remisszió fázisba azt követően, hogy a konszolidációs fázis alatt tartós mély molekuláris választ ért el, amelyet az alábbi kritérium definiál:

-A 4 utolsó negyedéves vizsgálat (12 hetenként végezve) nem mutatta ki az MR4,5 bizonyított megszűnését (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) az egy év alatt.

Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a kezelés abbahagyását követő

48 héten belül nem mutatták ki az MR4,0 bizonyított elvesztését vagy a MMR megszűnését. A kezelésmentes remisszió fázisba belépett 126 beteg közül 73 betegnél (57,9% [95%-os CI: 48,8, 66,7]) nem szűnt meg a MMR, nem mutatták ki az MR4,0 bizonyított elvesztését, és nem kezdték újra a nilotinibet 48 héten belül.

A kezelésmentes remisszió fázist az MR4,0 bizonyított elvesztése vagy az MMR megszűnése miatt befejező 53 beteg közül 51 beteg kezdte el újra a nilotinibet, és 2 beteg hagyta abba a vizsgálatban való részvételt. Ebből az 51 betegből 48 (94,1%) ismét MR4,0-t ért el, és 47 beteg (92,2%) a vizsgálat lezárási időpontjára MR4,5-öt ér el.

A nilotinib hatására az MR4,0 és MR4,5 ismételt eléréséhez szükséges, Kaplan-Meier-féle becsült medián időtartam sorrendben 12,0 hét (95%-os CI: 8,3, 12,7] és 13,1 hét [95%-os CI: 12,4 - 16,1) volt. A kezelés ismételt elkezdése utáni 48. hétre a Kaplan-Meier-féle becsült MR4,0- és MR4,5-arány sorrendben 100% (95%-os CI: nem került becslésre) és 94,8% (95%-os CI: 85,1 - 99,0) volt.

A kezelésmentes túlélés még nem érte el a mediánértéket (5. ábra). A 126 beteg közül 74-nél (58,7%) nem volt kezelésmentes túlélés esemény.

5. ábra

A kezelésmentes túlélés Kaplan-Meier—féle becslése a TFR elkezdése után (teljes

 

analízis halmaz)

Kezelésmentes túlélés (%)

20Bet Ese Cen 126 52 74

 

 

 

 

Cenzúrázott megfigyelések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Veszélyeztetett:

 

 

A TFR óta eltelt idő (hetek)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség az újszülött és 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetén halasztást engedélyezett a Tasigna vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A nilotinib csúcskoncentrációi 3 órával az orális beadást követően alakulnak ki. A nilotinib felszívódása orális bevételt követően kb. 30%-os mértékű volt. A nilotinib abszolút biohasznosulását nem állapították meg. Szájon át beadott oldathoz viszonyítva (pH 1,2-1,3) a realtív biohasznosulás körülbelül 50%. Egészséges önkéntesek esetében a nilotinib Cmax 112%-kal és a szérum-koncentráció

– idő görbe alatti terület (AUC) 82%-kal nőtt az éhgyomorra történő bevételhez képest, ha a Tasigna-t táplálékkal együtt alkalmazták. A Tasigna 30 perccel, illetve 2 órával a táplálkozást követő bevétele a nilotinib biohasznosulását sorrendben 29%-kal, illetve 15%-kal növelte (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

A nilotinib felszívódása (relatív biohasznosulása) a total gastrectomián átesett betegeknél kb. 48%-kal és a partialis gastrectomián átesett betegeknél kb. 22%-kal csökkenhet.

Eloszlás

A nilotinib vér-plazma aránya 0,71. A plazmafehérje kötődés in vitro kísérletek alapján kb. 98%.

Biotranszformáció

A fő, azonosított anyagcsereutak közé egészséges önkéntesek esetén az oxidáció és a hidroxiláció tartozik. A nilotinib a fő keringő összetevő a szérumban. A metabolitok egyike sem járult hozzá jelentős mértékben a nilotinib farmakológiai hatásához. A nilotinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, a CYP2C8 esetleges csekély hozzájárulásával.

Elimináció

A izotóppal jelzett nilotinib egyszeri dózisának adását követően egészséges önkénteseknél a dózis több mint 90%-a ürült ki 7 napon belül, főként a széklettel (a dózis 94%-a). A változatlan nilotinib a dózis 69%-át tette ki.

A napi adagolás melletti ismételt dózisos farmakokinetika alapján becsült látszólagos eliminációs felezési idő kb. 17 óra volt. A nilotinib farmakokinetikájának betegek közötti variabilitása közepes vagy jelentős mértékű volt.

Linearitás/nem-linearitás

A steady-state nilotinib-expozíció dózisfüggő volt, naponta egyszer alkalmazott 400 mg-nál nagyobb dózisszinteknél a szisztémás expozíció a dózisarányoshoz képest kevésbé növekedett. Naponta kétszer 400 mg-os adagolásnál a napi szisztémás expozíció steady-state állapotban 35%-kal nagyobb volt, mint a naponta egyszer 800 mg-os adagolás esetén. A naponta kétszer 400 mg-os dózisszint mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban mért nilotinib szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg

13,4%-kal magasabb volt, mint a naponta kétszer 300 mg-os dózisszint mellett. A 12 hónap alatt a nilotinib átlagos mélyponti- és csúcskoncentrációja sorrendben megközelítőleg 15,7%-kal és 14,8%-kal volt magasabb a naponta kétszer 400 mg-os dózis, mint a naponta kétszer 300 mg-os dózis adása után. Nem találtak lényeges emelkedést a nilotinib-expozícióban, amikor a naponta kétszer 400 mg-os dózist naponta kétszer 600 mg-ra növelték.

A steady-state lényegében a 8. napra alakult ki. A nilotinib szérum-expozíció emelkedése az első dózis és a steady-state között mintegy kétszeres volt a napi adagolás és 3,8-szeres a napi kétszeri adagolás esetén.

Biohasznosulás/Bioekvivalencia vizsgálatok

Két, 200 mg-os kemény kapszulából álló, egyetlen 400 mg-os nilotinib adag adásakor kimutatták, hogy ha mindegyik kemény kapszula tartalmát egy teáskanálnyi almaszószba keverték, az bioekvivalens volt 2 intakt, 200 mg-os kemény kapszulából álló, egyetlen adag adásával.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nilotinibet gyógyszerbiztonsági farmakológiai, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reproduktív toxicitási, fototoxicitási, valamint karcinogenicitási vizsgálatokban (patkányokon és egereken) értékelték.

A nilotinibnek nem volt központi idegrendszeri, illetve légzésfunkciókra gyakorolt hatása. Az in vitro kardiális biztonságossági vizsgálatokban kimutattak egy QT-megnyúlásra utaló preklinikai jelet annak alapján, hogy a nilotinibet izolált nyúlszíveken vizsgálva a hERG áramok gátlását és az akciós potenciál időtartamának megnyúlását tapasztalták. Nem észleltek az EKG-ra gyakorolt hatásokat sem kutyákban, sem majmokban a legfeljebb 39 hétig történő kezelés során, illetve speciális telemetriás vizsgálatban kutyákon.

A kutyákon legfeljebb 4 héten át, illetve cynomolgus majmokban legfeljebb 9 hónapon át végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok alapján a nilotinib-toxicitás elsőszámú célszerve a máj. Az elváltozások közé tartozott az alanin-aminotranszferáz és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása és hisztopatológiai eltérések (főként sinusoid sejt, illetve Kupffer sejt hyperplasia/hypertrophia, epevezeték hyperplasia és periportalis fibrosis). Általában a klinikai kémiai változások teljes mértékben reverzíbilisek voltak egy négyhetes regenerálódási időszakot követően, míg a szövettani elváltozások részleges reverzíbilitást mutattak. A májra észlelhető hatást gyakorló legalacsonyabb

dózisszinteknél megfigyelt expozíciók alacsonyabbak voltak, mint a 800 mg/nap dózisnál mért humán expozíció. Csak csekély májelváltozásokat tapasztaltak legfeljebb 26 hétig kezelt egereknél és patkányoknál. Patkányok, kutyák és majmok esetében főként reverzíbilis koleszterinszint-emelkedéseket észleltek.

Bakteriális in vitro rendszerekben végzett genotoxicitási vizsgálatokban, illetve emlős in vitro és

in vivo rendszerekben metabolikus aktivációval vagy anélkül semmilyen bizonyítékot nem találtak a nilotinib mutagén potenciáljára.

A két évig tartó, patkányon végzett karcinogenitási vizsgálatban a nem daganatos elváltozások (dilatáció, vascularis ectasia, endothelsejt hyperplasia, gyulladás és/vagy epithelialis hyperplasia) fő célszerve az uterus volt. Az 5, 15 és 40 mg/kg/nap nilotinib adása mellett nem volt karcinogenitásra utaló bizonyíték. A legmagasabb dózisszint melletti expozíciók (az AUC szempontjából) a

800 mg/nap nilotinib adag melletti dinamikus egyensúlyi állapotú mindennapos humán expozíció kb. 2-3-szorosai voltak (az AUC alapján).

A 26 hetes Tg.rasH2 egér karcinogenitási vizsgálatban, amelyben a nilotinibet napi 30, 100 és 300 mg/kg-os adagban adták, cutan papillomákat/carcinomákat detektáltak a 300 mg/kg-os dózis mellett, ami a napi 800 mg-os engedélyezett maximális dózis (naponta kétszer 400 mg-ként adva) melletti humán expozíció megközelítőleg 30 - 40-szeresét jelenti (az AUC alapján). A daganatos

bőrléziók esetén a mellékhatást még nem okozó szint (no observed effect level) napi 100 mg/kg volt, ami a napi 800 mg-os engedélyezett maximális dózis (naponta kétszer 400 mg-ként adva) melletti humán expozíció megközelítőleg 10 - 20-szorosát jelenti. A nem daganatos léziók főbb célszervei a bőr (epidermalis hyperplasia), a növekvő fogak (a felső metszőfogak zománcszervének degeneratiója/atrophiája és a gingiva/a metszőfogak odontogen epitheliumának gyulladása), valamint a thymus (a kisebb lymphocyták emelkedett előfordulási gyakorisága és/vagy fokozott súlyossága) voltak.

A nilotinib nem okozott teratogenitást, de az anyai toxicitást is előidéző dózisoknál embryo- és foetotoxicitást mutatott. Fokozott poszt-implantációs veszteséget figyeltek meg mind a fertilitási vizsgálatban, ahol hímeket és nőstényeket is kezeltek, mind pedig az embryotoxicitási vizsgálatban, amelyben csak nőstényeket kezeltek. Az embryotoxicitási vizsgálatokban patkányok esetén embryo-letalitást és foetalis hatásokat (főként csökkent foetalis testtömeget, az arccsontok korai fúzióját [maxilla és os zygomaticus fusio], visceralis és csontváz-variációkat) találtak, míg nyulaknál a foetalis reszorpció fokozódását és csontváz-variációkat mutattak ki. Egy patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az anyai nilotinib-expozíció a testi fejlődési paraméterekben kialakuló változásokkal együtt a fiatal állatok csökkent testsúlyát valamint a párzási és fertilitási mutatók csökkenését idézte elő az utódokban. Az észlelhető mellékhatásokat nem mutató legnagyobb dózis esetén nőstényekben a nilotinib-expozíció általában kisebb vagy azonos mint a 800 mg/nap humán dózis esetén.

Egy juvenilis fejlődési vizsgálatban a nilotinibet a szülést követő első héttől kezdve fiatal felnőttkorig

(a születést követő 70. napig) 2, 6 és 20 mg/kg/nap dózisokban adták szájon át levezetett gyomorszondán át fiatal patkányoknak. Standard vizsgálati paraméterek mellett a fejlődés jellemzőit, a központi idegrendszeri hatásokat, a párzást és a fertilitást értékelték. A mindkét nemnél észlelt testtömeg-csökkenés és a preputium hím állatoknál észlelt késői szeparáció (ami összefüggésben lehet a testtömeg-csökkenéssel) alapján juvenilis patkányok esetén a mellékhatást nem okozó szintet (No- Observed-Effect-Level) 6 mg/kg/nap dózisban állapították meg. A fiatal állatok a felnőttekhez képest nem mutattak fokozott érzékenységet a nilotinibre. Ezen kívül a fiatal patkányok toxicitási profilja a felnőtt patkányoknál észlelthez hasonló volt.

A legmagasabb tesztelt dózisokig, ami a javasolt humán adag kb. ötszöröse, hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a spermiumszámra/-motilitásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatást.

A nilotinibról kimutatták, hogy elnyeli az UV-B és UV-A tartományú fényt, és bejut a bőrbe és in vitro fototoxikus potenciált mutatott, de in vivo semmilyen hatást nem figyeltek meg. Ezért annak a kockázatát, hogy a nilotinib fényérzékenységet okoz a betegeknél, nagyon alacsonynak tekintik.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kemény kapszula tartalma

Laktóz-monohidrát

Kroszpovidon

Poloxamer 188

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Kemény kapszulahéj

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

Jelölőfesték

Sellak (E904)

Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/Alu és PA/Alu/PVC/Alu buborékcsomagolások.

A Tasigna az alábbi kiszerelésekben kapható:

28 kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás buborékfóliás tárcában.

28 kemény kapszulát tartalmazó (7 darab, 4 kemény kapszulát tartalmazó napi buborékcsomagolás) vagy 40 kemény kapszulát tartalmazó (5 darab, 8 kemény kapszulát tartalmazó buborékcsomagolás) egységcsomagolás.

112 (4-szer 28-as tárca) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

112 (4-szer 28-as doboz) kemény kapszulát tartalmazó, 120 (3-szor 40-es doboz) kemény kapszulát tartalmazó vagy 392 (14-szer 28) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. november 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. november 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája