Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – Alkalmazási előírás - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveTelzir
ATC-kódJ05AE07
Hatóanyagfosamprenavir calcium
GyártóViiV Healthcare UK Limited  

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Telzir 700 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden filmtabletta 700 mg fozamprenavirt tartalmaz fozamprenavir-kalcium formájában (kb. 600 mg amprenavirnak felel meg).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Rózsaszínű, filmbevonatú, kapszula alakú, mindkét oldalon domború tabletták, egyik oldalon

GXLL7 jelzéssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Telzir kis adagú ritonavirrel kombinálva 1-es emberi immunhiány vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére javallott, más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

Korábban mérsékelt antiretrovirális kezelésben részesült felnőtteknél a Telzir kis dózisú ritonavirrel kombinációban nem bizonyult olyan hatásosnak, mint a lopinavir/ritonavir. Gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek összehasonlító vizsgálatokat.

Előzőleg intenzív kezelésben részesült betegeken a Telzir és a kis dózisú ritonavir kombinációját még nem vizsgálták kellő részletességgel.

Proteázgátlókkal (PI) már kezelt betegek esetében a Telzir kezelés választásakor az egyéni vírusrezisztencia vizsgálat eredményét és a beteg előzetes kezelését kell figyelembe venni (lásd 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A Telzir csak kis dózisú ritonavirrel kombinálva adható, amely fokozza az amprenavir farmakokinetikáját, továbbá kombinációban más antiretrovirális gyógyszerekkel. Ezért a Telzir-kezelés megkezdése előtt a ritonavir alkalmazási előírásában foglaltakat is figyelembe kell venni.

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elrendelnie.

A fozamprenavir az amprenavir pro-drug-ja, és nem adható egyidejűleg más, amprenavirt tartalmazó gyógyszerekkel.

A betegek figyelmét fel kell hívni a teljes előírt adagolás betartásának a fontosságára.

Óvatosság szükséges, amennyiben túllépik a ritonavirrel adott Telzir alábbiakban részletezett ajánlott adagjait (lásd 4.4 pont).

A Telzir tabletta szájon át alkalmazandó.

A Telzir tabletta táplálékkal vagy anélkül egyaránt bevehető.

A Telzir belsőleges szuszpenzió formában is forgalomban van, a tablettát lenyelni képtelen betegek, valamint a 39 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek részére (lásd a Telzir belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását).

Felnőttek

Az ajánlott adag 700 mg fozamprenavir naponta kétszer, 100 mg ritonavirrel naponta kétszer.

Pediátriai betegek 6 éves kortól

A Telzir tablettát a felnőtteknek előírt adagolásban (700 mg naponta kétszer, 100 mg ritonavirrel naponta kétszer) kaphatják gyermekek is, ha testtömegük legalább 39 kg, és le tudják nyelni a tablettát.

A 39 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek számára a testtömeg alapján számított pontos adagolás érdekében a Telzir belsőleges szuszpenzió ajánlott (lásd a Telzir belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását).

Gyermekek 6 éves kor alatt

A Telzir adása ritonavirrel nem javasolt 6 év alatti gyermekek számára a farmakokinetikára, a biztonságosságra és az antivirális válaszra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 5.2 pont).

Időskorúak (65 éves kor felett)

A fozamprenavir farmakokinetikáját ebben a betegcsoportban nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Ezért ebben a betegcsoportban dózisajánlás nem adható.

Vesekárosodás

Nem tűnik szükségesnek az adag módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-6) szenvedő felnőttek részére az ajánlott adag 700 mg fozamprenavir naponta kétszer, 100 mg ritonavirrel naponta egyszer.

Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7-9) szenvedő felnőttek részére az ajánlott adag 450 mg fozamprenavir naponta kétszer, 100 mg ritonavirrel naponta egyszer. Ezt a csökkentett dózist nem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban, extrapolációból származik (lásd 5.2 pont). Mivel ezt a fozamprenavir dózist tablettából nem lehet biztosítani, ezeket a betegeket fozamprenavir belsőleges szuszpenzióval kell kezelni.

Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 10-15) szenvedő felnőtteknél a fozamprenavir körültekintő alkalmazása szükséges, a fozamprenavirt alacsonyabb, 300 mg-os adagban kell alkalmazni naponta kétszer, 100 mg ritonavirrel naponta egyszer. Mivel ezt a fozamprenavir dózist tablettából nem lehet biztosítani, ezeket a betegeket fozamprenavir belsőleges szuszpenzióval kell kezelni.

Összességében, még a májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknek javasolt ezen dózismódosítás mellett is néhány betegnél az egyének közötti fokozott variabilitás következtében a vártnál magasabb vagy alacsonyabb amprenavir- illetve ritonavir-plazmakoncentrációk alakulhatnak ki,

összehasonlítva a normális májműködésű betegekkel (lásd 5.2 pont), ezért a biztonságosság és a virológiai válasz gondos megfigyelése szükséges.

Májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők részére nem adható dózisajánlás, mivel ezekben a korcsoportokban nem végeztek vizsgálatokat.

4.3Ellenjavallatok

A fozamprenavirral, amprenavirral vagy ritonavirrel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

A Telzir nem adható együtt szűk terápiás index-szel rendelkező gyógyszerekkel, melyek a citokróm

P450 3A4 (CYP3A4) enzim szubsztrátjai, pl. alfuzozin, amiodaron, asztemizol, bepridil, ciszaprid, dihidroergotamin, ergotamin, pimozid, kvetiapin, kinidin, terfenadin, per os midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos figyelmeztetéseket lásd a 4.5 pontban), per os triazolám, szildenafil, ha azt a pulmonális artériás hypertonia kezelésére alkalmazzák (a szildenafil alkalmazásáról erectilis diszfunkcióban szenvedő betegeknél, lásd 4.4 és 4.5 pont).

A paritaprevir és a fozamprenavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt, a paritaprevir- expozíció várható növekedése és az ezen növekedés mértékére vonatkozó klinikai adatok hiánya miatt (lásd 4.5 pont).

A Telzir szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a lovasztatin és a szimvasztatin plazmakoncentrációjának megemelkedése miatt ellenjavallt, ami fokozhatja a myopathia, ezen belül a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont).

A Telzir és a ritonavir nem adható együtt olyan szűk terápiás indexű gyógyszerekkel, melyeknél a

CYP2D6 metabolizmus nagyon meghatározó, pl. flekainid és propafenon (lásd 4.5 pont).

Rifampicin és a kis dózisú ritonavirrel együtt adott Telzir kombinációja ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Telzir-t kapó betegek nem szedhetnek orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény készítményeket, mert az együttes alkalmazás során csökkenhet az amprenavir plazmakoncentrációja és terápiás hatása (lásd 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Miközben az antriretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Telzir, illetve bármely más jelenlegi antiretrovirális terápia nem szünteti meg a HIV-fertőzést, és a szervezetükben még kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei.

A fozamprenavir egy szulfonamid szerkezeti elemet tartalmaz. A szulfonamid csoportba tartozó gyógyszerek és a fozamprenavir közötti keresztérzékenység lehetősége nem ismert. A Telzir-rel végzett alapvető fontosságú vizsgálatok során a ritonavirrel együtt fozamprenavirt szedő beteg körében nem volt arra bizonyíték, hogy a bőrkiütések kockázata fokozódott volna azoknál a betegeknél, akiknek ismert volt a szulfonamid allergiája, azokhoz viszonyítva, akik nem voltak allergiásak szulfonamidokra. Mindazonáltal, ismert szulfonamid allergiás betegek esetében a Telzir alkalmazásakor óvatosság szükséges.

A naponta kétszer 700 mg Telzir együttadását naponta kétszer 100 mg-nál nagyobb ritonavir adagokkal klinikai szempontból még nem értékelték. Nagyobb ritonavir adagok alkalmazása megváltoztathatja a kombináció gyógyszerbiztonsági profilját, és ezért nem ajánlott.

Májbetegség

A Telzir ritonavirral óvatosan és csökkentett adagban adható enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtteknek (lásd 4.2 pont).

A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű mellékhatások kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni.

Azoknál a betegeknél, akikben már előzetesen kialakult májműködési zavar, így krónikus aktív hepatitis, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés során, és ezért állapotukat a szokásos módon ellenőrizni kell. Ha az ilyen betegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy leállítását.

Gyógyszerkészítmények – interakciók

Telzir egyidejű alkalmazása nem ajánlott halofantrinnal vagy (szisztémás) lidokainnal (lásd

4.5 pont).

Erectilis diszfunkció kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok: Telzir egyidejű alkalmazása nem ajánlott PDE5-inhibitorokkal (pl. szildenafil, tadalafil, vardenafil) (lásd 4.5 pont).

A Telzir együttadása alacsony dózisú ritonavirrel és ezekkel a gyógyszerekkel várhatóan jelentősen megnöveli azok koncentrációját és PDE5-inhibitorokkal összefüggő mellékhatásokat okozhat, úgy mint hypotensio, látászavar és priapismus (lásd 4.5 pont). Figyelembe kell venni, hogy a kis dózisú ritonavirrel adott Telzir együttadása a pulmonális arteriális hypertensio kezelésére alkalmazott szildenafillal ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A rifabutin adagjainak legalább 75%-os csökkentése ajánlott, ha Telzir-rel és ritonavirrel együtt alkalmazzák. A dózis további csökkentésére is szükség lehet (lásd 4.5 pont).

Mivel fozamprenavir, ritonavir és orális fogamzásgátlók együttadása esetén fokozott lehet a máj- transzaminázértékek emelkedésének kockázata, és a hormonszintek megváltozhatnak, ezért a fogamzóképes nőknek más, nem-hormonális fogamzásgátló módszerek alkalmazása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Nem állnak rendelkezésre adatok a fozamprenavir és ritonavir együttadásáról hormonpótló kezelés céljából alkalmazott ösztrogénekkel és/vagy progesztogénekkel. Ezeknek e terápiáknak a hatásosságát és biztonságosságát fozamprenavirral és ritonavirral együtt adva, még nem állapították meg.

Antikonvulzív szerek (karbamazepin, fenobarbitál) alkalmazása esetén óvatosság szükséges. A Telzir hatékonysága csökkenhet az amprenavir plazmakoncentrációjának csökkenése következtében azokban a betegekben, akik egyidejűleg szedik ezeket a gyógyszereket (lásd

4.5 pont).

Az immunszuppresszív gyógyszerek (ciklosporin, takrolimusz, rapamicin) terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott, Telzir-rel történő együttadásuk esetén (lásd 4.5 pont).

A triciklikus antidepresszánsok (pl. dezipramin és nortriptilin) terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott, Telzir-rel történő együttadásuk esetén (lásd 4.5 pont).

Ha warfarint vagy más orális antikoagulánst adnak Telzir-rel együtt, az INR (International Normalised Ratio) fokozott monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Telzir, ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szupressziót (lásd 4.5 pont).

Hepatitis C vírusra (HCV) direkt ható antivirális szerek: Ha a hepatitis C vírusra direkt ható antivirális szereket (DAA), amelyeket a CYP3A4 metabolizál vagy a CYP3A4 induktorai/inhibitorai, együtt alkalmazzák fozamprenavir/ritonavirral, a gyógyszerek plazmakoncentrációjának változása várható, a CYP3A4 enzim aktivitásának gátlása vagy serkentése révén (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Kiütés/bőrreakciók

A legtöbb beteg, akin enyhe vagy közepesen súlyos bőrkiütés alakult ki, folytathatja a Telzir szedését. Megfelelő antihisztaminokkal (pl. cetirizin-dihidroklorid) a viszketés csökkenthető, és a kiütés megszűnése gyorsítható. Súlyos és életveszélyes bőrreakciókat, köztük Stevens-Johnson szindrómát, a klinikai gyógyszerfejlesztési programba bevont betegek kevesebb, mint 1%-ánál jelentettek. A Telzir-t végleg le kell állítani súlyos kiütés jelentkezésekor, vagy ha a közepes súlyosságú kiütéshez szisztémás vagy nyálkahártya tünetek társulnak (lásd 4.8 pont).

Haemophiliás betegek

Proteázgátlókkal (PI-k) kezelt A és B típusú haemophiliás betegeken a vérzékenység fokozódását figyelték meg, beleértve spontán bőr haematomák és haemarthrosisok jelentkezését. Egyes betegeknek VIII-as faktort kellett adni. A közölt esetek több mint felében a proteázgátló kezelést folytatták, vagy a megszakított kezelést újraindították. Oki összefüggés feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem ismert. A haemophiliás betegekkel közölni kell, hogy fennáll a fokozott vérzés veszélye.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg- emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis carinii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek

tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Fozamprenavir és ritonavir együttes alkalmazása esetén a ritonavir metabolikus gyógyszerkölcsönhatás profilja lehet a meghatározó, mivel a ritonavir az erősebb CYP3A4 inhibitor, ezért a ritonavir teljes alkalmazási előírását át kell tekinteni, mielőtt elkezdik a Telzir vagy ritonavir kezelést. A ritonavir gátolja a CYP2D6 enzimet is, de kisebb mértékben, mint a CYP3A4-et. A ritonavir a CYP3A4, a CYP1A2, a CYP2C9, valamint a glukuronozil- transzferáz induktora.

Továbbá, mind az amprenavir és aktív metabolitja, a fozamprenavir, mind a ritonavir elsősorban a májban a CYP3A4 enzimen metabolizálódik. Ezért azok a gyógyszerek, amelyek szintén itt metabolizálódnak vagy amelyek módosítják a CYP3A4 aktivitását, megváltoztathatják az amprenavir és a ritonavir farmakokinetikáját. Ugyanígy a fozamprenavir adása ritonavirrel, módosíthatja olyan egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek ugyanilyen módon metabolizálódnak.

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek.

Ha másképp nincs jelezve, az alábbi vizsgálatokat a fozamprenavir/ritonavir ajánlott adagolásával végezték el (vagyis 700/100 mg naponta kétszer), és a kölcsönhatásokat steady-state állapotban vizsgálták, amikor a gyógyszereket 10-21 napig alkalmazták.

Gyógyszerek terápiás

Kölcsönhatás

Együttes alkalmazásra

terület szerint

A változás geometriai átlaga

vonatkozó javaslat

 

 

 

(%)

 

 

(Lehetséges mechanizmus)

 

ANTIRETROVIRÁLIS GYÓGYSZEREK

 

Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók:

 

 

 

 

Efavirenz

Nem észleltek klinikailag

Adagmódosítás nem szükséges.

600 mg naponta egyszer

jelentős interakciót.

 

 

 

 

Nevirapin

Nem észleltek klinikailag

Adagmódosítás nem szükséges.

200 mg naponta kétszer

jelentős interakciót.

 

Etravirin

Amprenavir AUC ↑ 69%

A Telzir adagjának csökkentésére

 

Amprenavir Cmin ↑ 77%

lehet szükség (belsőleges oldat

(8 betegen végzett

Amprenavir Cmax ↑ 62%

alkalmazásával).

 

 

vizsgálat)

Etravirin AUC ↔a

 

 

Etravirin Cmina

 

 

Etravirin Cmaxa

 

 

aÖsszehasonlítás historikus

 

 

kontrollok alapján.

 

Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók:

Abakavir

Nem várható klinikailag

Adagmódosítás nem szükséges.

Lamivudin

jelentős interakció.

 

Zidovudin

 

 

Amprenavirral végzett

 

 

vizsgálat.

 

 

Nem végeztek FPV/RTV

 

 

interakciós vizsgálatokat.

 

 

Didanozin rágótabletta

Nem várható klinikailag

Adagszétválasztás vagy

 

jelentős interakció.

adagmódosítás nem szükséges

Nem végeztek interakciós

 

(lásd Antacidok).

vizsgálatokat.

 

 

Didanozin gyomorsav-

Nem várható klinikailag

Adagmódosítás nem szükséges.

rezisztens kapszula

jelentős interakció.

 

Nem végeztek interakciós

 

 

vizsgálatokat.

 

 

Tenofovir

Nem észleltek klinikailag

Adagmódosítás nem szükséges.

300 mg naponta egyszer

jelentős interakciót.

 

Proteázgátlók:

A jelenleg érvényes terápiás ajánlás szerint kettős terápia proteáz inhibitorokkal nem javasolt.

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir: Cmax 30%

Egyidejű alkalmazásuk nem

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37%

ajánlott.

naponta kétszer

Lopinavir: Cmin 52%

 

 

Amprenavir: Cmax 58%

 

 

Amprenavir: AUC 63%

 

 

Amprenavir: Cmin 65%

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

Lopinavir: AUC *

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

* napi kétszeri 400 mg/100 mg

 

 

lopinavir/ritonavirral

 

 

összehasonlítva

 

Lopinavir/ritonavir

Amprenavir: Cmax 13%*

 

 

533 mg/133 mg naponta

Amprenavir: AUC 26%*

 

kétszer

Amprenavir: Cmin 42%*

 

 

* napi kétszeri 700 mg/100 mg

 

(Telzir 1400 mg naponta

fozamprenavir/ritonavirral

 

összehasonlítva

 

kétszer)

(Vegyes CYP3A4

 

 

 

 

indukció/gátlás, Pgp indukció)

 

 

 

 

Indinavir

 

Dózisajánlás nem adható.

Szakvinavir

 

 

Nelfinavir

 

 

Nem végeztek interakciós

 

 

vizsgálatokat.

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24%*

Adagmódosítás nem szükséges.

 

Atazanavir: AUC 22%*

 

300 mg naponta egyszer

Atazanavir: Cmin*

 

 

*napi egyszeri 300 mg/100 mg

 

 

atazanavir/ ritonavirral

 

 

összehasonlítva

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Integrázgátlók

 

 

 

 

 

Raltegravir

Éhomi állapotban

Egyidejű alkalmazásuk nem

 

 

ajánlott. Az amprenavirnál és

400 mg naponta kétszer

Amprenavir:

raltegravirnál egyaránt

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

(különösen jóllakott állapotban)

 

AUC 16% (-36%; +8%)

megfigyelt, jelentősen csökkent

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

expozíció és Cmin-érték

 

 

következménye a betegeknél a

 

Raltegravir:

virológiai válasz elmaradása

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

lehet.

 

AUC 55% (-76%; -16%)

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

Étkezés után

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

Dolutegravir

Dolutegravir

A klinikai adatokban megfigyelt

 

Cmax 24%

expozíció-válasz kapcsolat

50 mg naponta egyszer

alapján nem javasolt a

 

AUC 35%

fozamprenavir, illetve a

 

49%

dolutegravir adagjának

 

 

módosítása. Óvatosság szükséges

 

Amprenavir: Cmax

és szoros monitorozás ajánlott, ha

 

Amprenavir: AUC

e kombinációt integrázgátlókkal

 

Amprenavir: Cmin

szemben rezisztens betegeknek

 

adják.

 

 

CCR5-receptor antagonisták

Maravirok

Maravirok: AUC12 2,49

Egyidejű alkalmazásuk nem

 

Maravirok: Cmax 1,52

ajánlott. Az amprenavir

300 mg naponta kétszer

Maravirok: C12 4,74

Cmin-értékében jelentős

 

 

 

csökkenést figyeltek meg,

 

Amprenavir: AUC12

0,65

amelynek következménye a

 

Amprenavir: Cmax

0,66

betegeknél a virológiai válasz

 

Amprenavir: C12 0,64

elmaradása lehet.

 

Ritonavir: AUC12 0,66

 

 

Ritonavir: Cmax 0,61

 

 

Ritonavir: C12 0,86

 

Hepatitis C vírus-ellenes gyógyszerek

 

 

 

 

 

 

Telaprevir

Amprenavir

 

Nem ajánlott.

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

(Farmakokinetikai adatok

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

a telaprevir alkalmazási

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

előírásából)

Telaprevir

 

 

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

A mechanizmus ismeretlen.

 

Boceprevir

Nem vizsgálták.

 

Nem ajánlott.

 

Az egyéb HIV proteázgátlókkal

 

 

és boceprevirrel végzett

 

 

vizsgálatok eredményei arra

 

 

utalnak, hogy a

 

 

 

fozamprenavir/ritonavir

 

 

boceprevirrel történő egyidejű

 

 

alkalmazása valószínűleg a

 

 

fozamprenavir és a boceprevir

 

 

szubterápiás szintjeihez vezet.

 

Szimeprevir

Nem vizsgálták.

 

Nem ajánlott.

Daklatazvir

Az egyéb HIV proteázgátlókkal

 

 

és szimeprevirrel vagy

 

 

daklatazvirral végzett

 

 

vizsgálatok eredményei arra

 

 

utalnak, hogy a

 

 

 

fozamprenavir/ritonavirral

 

 

történő egyidejű alkalmazása

 

 

valószínűleg a szimeprevir vagy

 

 

daklatazvir plazma

 

 

 

expozíciójának növekedéséhez

 

 

vezet, a CYP3A4 enzim gátlása

 

 

miatt.

 

 

Paritaprevir

 

Nem vizsgálták.

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

(kombinációs

 

Az egyéb HIV proteázgátlókkal

 

 

készítményben

 

és paritaprevir/ritonavir/

 

 

ritonavirral és

 

ombitaszvirral +/- daszabuvirral

 

 

ombitaszvirral, valamint

 

végzett vizsgálatok eredményei

 

 

együtt alkalmazva

 

arra utalnak, hogy a

 

 

daszabuvirral)

 

fozamprenavir/ritonavir és

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir/ombitaszvir

 

 

 

 

+/- daszabuvir egyidejű

 

 

 

 

alkalmazása valószínűleg a

 

 

 

 

paritaprevir plazma

 

 

 

 

expozíciójának növekedéséhez

 

 

 

 

vezet, a CYP3A4 enzim gátlása

 

 

 

 

és a magasabb ritonavir dózis

 

 

 

 

miatt.

 

 

ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK

 

 

 

 

Amiodaron

 

Amiodaron: várható

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Bepridil

 

Bepridil: várható

 

Súlyos és/vagy életet

Kinidin

 

Kinidin: várható

 

veszélyeztető reakciók

Flekainid

 

 

 

lehetségesek, pl.

Propafenon

 

 

 

szívritmuszavarok.

 

 

(CYP indukció FPV/RTV-vel)

 

 

 

 

Flekainid: várható

 

 

 

 

Propafenon: várható

 

 

 

 

(CYP2D6 gátlás RTV-vel)

 

 

ERGOT-SZÁRMAZÉKOK

 

 

 

 

 

 

Dihidroergotamin

 

Dihidroergotamin: várható

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Ergotamin

 

Ergonovin: várható

 

Súlyos és/vagy életveszélyes

Ergonovin

 

Ergotamin: várható

 

reakciók lehetségesek, pl. akut

Metilergonovin

 

Metilergonovin: várható

 

ergot toxicitás, amit perifériás

 

 

 

 

vasospasmus és a végtagok és

 

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel)

 

más szövetek ischaemiája

 

 

 

 

jellemez.

GASTROINTESTINALIS MOTILITÁSRA HATÓ SZEREK

 

 

 

 

Ciszaprid

 

Ciszaprid: várható

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

 

 

 

Súlyos és/vagy életveszélyes

 

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel)

 

reakciók lehetségesek, pl.

 

 

 

 

szívritmuszavarok.

ANTIHISZTAMINOK (HISZTAMIN H1 RECEPTOR ANTAGONISTÁK)

 

 

 

Asztemizol

 

Asztemizol: várható

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Terfenadin

 

Terfenadin: várható

 

Súlyos és/vagy életveszélyes

 

 

 

 

reakciók lehetségesek, pl.

 

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel)

 

szívritmuszavarok.

NEUROLEPTIKUMOK

 

 

 

 

 

 

Pimozid

 

Pimozid: várható

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

 

 

 

Súlyos és/vagy életveszélyes

 

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel)

 

reakciók lehetségesek, pl.

 

 

 

 

szívritmuszavarok.

ANTIPSZICHOTIKUMOK

Kvetiapin

A Telzir CYP3A gátló hatásának

A Telzir és kvetiapin egyidejű

 

következtében a kvetiapin-

alkalmazása ellenjavallt, mivel

 

koncentráció várhatóan megnő.

megnövelheti a kvetiapinnal

 

 

összefüggő toxicitást. A

 

 

megnövekedett kvetiapin-

 

 

plazmakoncentráció kómát

 

 

idézhet elő.

FERTŐZÉS

 

 

Antibakteriális szerek:

 

 

 

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin: közepes várható

Alkalmazása során óvatosság

Amprenavirral végzett

(CYP3A4 gátlás)

szükséges.

 

vizsgálat.

 

 

Nem végeztek FPV/RTV

 

 

interakciós vizsgálatokat.

 

 

Eritromicin

Eritromicin: várható

Alkalmazása során óvatosság

Nem végeztek interakciós

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel)

szükséges.

 

vizsgálatokat.

 

 

Antimycobacterialis szerek:

 

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin: Cmax 14%*

A 25-O-dezacetilrifabutin (aktív

150 mg másnaponként

Rifabutin: AUC(0-48) *

metabolit) emelkedése

 

 

potenciálisan a rifabutinnal

 

25-O-dezacetilrifabutin:

összefüggő mellékhatások,

 

Cmax 6-szoros*

nevezetesen az uveitis, számának

 

25-O-dezacetilrifabutin:

növekedéséhez vezethet.

 

AUC(0-48) 11-szeres*

A standard rifabutin adag 75%-os

 

*napi egyszeri 300 mg

 

rifabutinnal összehasonlítva

(vagyis másnaponként 150 mg-ra

 

 

történő) csökkentése ajánlott.

 

Amprenavir-kitettség változatlan

További dóziscsökkentésre is

 

a historikus kontrollokkal

szükség lehet (lásd 4.4 pont).

 

összehasonlítva

 

 

(Vegyes CYP3A4

 

 

indukció/gátlás)

 

Rifampicin

Amprenavir: AUC 82%

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

600 mg naponta egyszer

 

Az amprenavir AUC-érték

 

 

(Amprenavir ritonavir

Jelentős APV várható

csökkenésének következménye a

nélkül)

 

virológiai válasz elmaradása és

 

 

rezisztencia kialakulása lehet.

Nem végeztek FPV/RTV

(CYP3A4 indukció

Amikor az expozíció csökkenését

interakciós vizsgálatokat.

rifampicinnel)

a ritonavirrel adott egyéb

 

 

proteázgátlók adagjának

 

 

emelésével próbálták kivédeni, a

 

 

májreakciók gyakoriságának

 

 

növekedését észlelték.

Gombaellenes szerek:

Ketokonazol

Ketokonazol: Cmax 25%

Nagy (>200 mg/nap) ketokonazol

200 mg naponta egyszer

Ketokonazol: AUC

vagy itrakonazol dózisok

4 napig

2,69-szeres.

alkalmazása nem ajánlott.

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itrakonazol

Itrakonazol: várható

 

 

 

Nem végeztek interakciós

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel)

 

vizsgálatokat.

 

 

 

ANTACIDOK, HISZTAMIN H2 RECEPTOR ANTAGONISTÁK ÉS PROTON-PUMPA

GÁTLÓK

 

 

 

 

 

Egyetlen 30 ml antacid

Amprenavir: Cmax 35%

Antacidokkal, proton-pumpa

szuszpenzió adag

Amprenavir: AUC 18%

gátlókkal vagy hisztamin H2

(megfelel 3,6 g

Amprenavir: Cmin (C12óra)

receptor antagonistákkal történő

alumínium-hidroxidnak

 

együttadás esetén adagmódosítás

és 1,8 g magnézium-

 

nem szükséges.

hidroxidnak)

 

 

(Telzir egyetlen 1400 mg

 

 

adag)

 

 

Ranitidin

Amprenavir: Cmax 51%

 

Amprenavir: AUC 30%

 

Egyetlen 300 mg adag

Amprenavir: Cmin (C12óra)

 

(Telzir egyetlen 1400 mg

 

 

adag)

Amprenavir Cmax

 

Ezomeprazol

 

Amprenavir AUC

 

20 mg naponta egyszer

Amprenavir Cmin (C12óra)

 

 

(Gyomorsav pH emelkedés)

 

ANTIKONVULZÍV SZEREK

 

 

 

 

Fenitoin

Fenitoin: Cmax 20%

Ajánlatos a fenitoin

300 mg naponta egyszer

Fenitoin: AUC 22%

plazmakoncentrációjának

 

Fenitoin: Cmin 29%

monitorozása, és a fenitoin

 

(Mérsékelt CYP3A4 indukció

adagjának megfelelő emelése.

 

 

 

FPV/RTV-vel)

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC 20%

 

 

Amprenavir: Cmin 19%

 

Fenobarbitál

Amprenavir: várható

Alkalmazása során óvatosság

Karbamazepin

(Enyhe CYP3A4 indukció)

szükséges (lásd 4.4 pont).

Nem végeztek interakciós

 

 

 

vizsgálatokat.

 

 

Lidokain

Lidokain: várható

Egyidejű alkalmazásuk nem

(szisztémásan adva)

 

ajánlott. Ez súlyos

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel)

mellékhatásokat okozhat (lásd

Nem végeztek interakciós

 

4.4 pont).

vizsgálatokat.

 

 

Halofantrin

Halofantrin: várható

Egyidejű alkalmazásuk nem

 

 

ajánlott. Ez súlyos

Nem végeztek interakciós

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel)

mellékhatásokat okozhat (lásd

vizsgálatokat.

 

4.4 pont).

PDE5-INHIBITOROK

 

 

 

 

 

Szildenafil

PDE5 inhibitorok: várható

Egyidejű alkalmazásuk nem

Vardenafil

 

ajánlott. A PDE5-inhibitorokkal

Tadalafil

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel)

összefüggő mellékhatások,

 

 

köztük a hypotensio, látászavarok

Nem végeztek interakciós

 

és priapismus, gyakorisága

vizsgálatokat.

 

növekedhet (lásd a

 

 

PDE5-inhibitorok alkalmazási

 

 

előírását). PDE5-inhibitorok és

 

 

Telzir/ritonavir együtt történő

 

 

alkalmazása esetén a betegeket

 

 

figyelmeztetni kell ezekre a

 

 

lehetséges mellékhatásokra (lásd

 

 

4.4 pont). Figyelembe kell venni,

 

 

hogy a kis dózisú ritonavirrel

 

 

adott Telzir együttadása a

 

 

pulmonális arteriális hypertensio

 

 

kezelésére alkalmazott

 

 

szildenafillal ellenjavallt (lásd

 

 

4.3 pont).

INHALÁCIÓS/NASALIS SZTEROIDOK

 

 

 

 

Flutikazon-propionát

Flutikazon-propionát:

Egyidejű alkalmazásuk nem

50 µg intranasalisan

 

ajánlott, kivéve ha a kezelésből

naponta 4-szer 7 napig

Intrinsic kortizol-szintek: 86%.

származó előny meghaladja a

 

 

szisztémás kortikoszteroid hatás

(Ritonavir 100 mg

A magas szisztémás flutikazon

kockázatát (lásd 4.4 pont).

kapszula naponta kétszer

expozíció hatása a ritonavir

Mérlegelni kell a glükokortikoid

7 napig)

plazmaszintekre nem ismert.

adagjának csökkentését a lokális

 

 

és a szisztémás hatások fokozott

 

Nagyobb hatás várható a

ellenőrzése mellett, vagy az

 

flutikazon-propionát

áttérést egy olyan glükortikoidra,

 

belélegzésekor.

amely nem a CYP3A4

 

 

szubsztrátja (pl. beklometazon).

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel)

A glükokortikoidok

 

 

megvonásakor az adagok

 

 

fokozatos csökkentésére lehet

 

 

szükség, amit hosszabb idő alatt

 

 

kell elvégezni (lásd 4.4 pont).

ALFA-1-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTÁK

Alfuzozin

Az alfuzozin koncentrációja

 

A TELZIR/ritonavir együttadása

 

megemelkedhet, ami hypotensiót

 

alfuzozinnal ellenjavallt (lásd

 

okozhat. A kölcsönhatás

 

4.3 pont).

 

mechanizmusa: a

 

 

 

 

fozamprenavir/ritonavir gátolja a

 

 

 

 

CYP3A4-et.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GYÓGYNÖVÉNY KÉSZÍTMÉNYEK

 

 

 

 

 

 

 

 

Orbáncfű (Hypericum

Amprenavir várható

 

Orbáncfüvet tartalmazó

perforatum)

 

 

gyógynövény készítményeket nem

 

 

(CYP3A4 indukció

 

szabad Telzir-rel együtt adni (lásd

 

 

FPV/RTV-vel)

 

4.3 pont). Ha a beteg már szedi az

 

 

 

 

orbáncfüvet, az amprenavir-, a

 

 

 

 

ritonavir-, és a HIV RNS-szintet

 

 

 

 

ellenőrizni kell, és le kell állítani

 

 

 

 

az orbáncfüvet. Az orbáncfű

 

 

 

 

abbahagyása után az amprenavir-

 

 

 

 

és a ritonavir-szintek

 

 

 

 

emelkedhetnek. Az indukciós

 

 

 

 

hatás az orbáncfű-kezelés

 

 

 

 

abbahagyása után legalább 2 hétig

 

 

 

 

tart.

 

HMG-COA REDUKTÁZ

INHIBITOROK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lovasztatin

Lovasztatin: várható

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Szimvasztatin

Szimvasztatin: várható

 

A HMG-CoA reduktáz gátlók

 

 

 

 

Nem végeztek interakciós

 

 

megemelkedett koncentrációban

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

 

myopathiát, így rhabdomyolysist

 

vizsgálatokat.

vel)

 

okozhatnak.

 

 

 

 

A pravasztatin és a fluvasztatin

 

 

 

 

ajánlott, mivel ezek

 

 

 

 

metabolizmusa nem függ a

 

 

 

 

CYP3A4 enzimtől, és nem várható

 

 

 

 

kölcsönhatásuk proteázgátlókkal).

 

Atorvasztatin

Atorvasztatin: Cmax 184%

 

Az atorvasztatin adagja nem lehet

 

10 mg naponta egyszer

Atorvasztatin: AUC 153%

 

nagyobb napi 20 mg-nál, az

 

4 napig

Atorvasztatin: Cmin 73%

 

atorvasztatin toxicitás gondos

 

 

 

 

monitorozása mellett.

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

 

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

 

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

 

 

 

 

 

vel)

 

 

 

 

IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK

Ciklosporin

Ciklosporin: várható

Az immunszuppresszív szerek

Rapamicin

Rapamicin: várható

terápiás koncentrációinak gyakori

Takrolimusz

Takrolimusz: várható

monitorozása ajánlott, amíg a

Nem végeztek interakciós

 

szintek stabilizálódnak (lásd

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

4.4 pont).

vizsgálatokat.

vel)

 

BENZODIAZEPINEK

 

 

 

 

 

Midazolám

Midazolám: várható

Telzir/ritonavir nem adható együtt

 

(3-4-szeres a parenterális

per os adott midazolámmal (lásd

Nem végeztek interakciós

midazolám esetén)

4.3 pont), míg Telzir/ritonavir és

vizsgálatokat.

 

parenterális midazolám egyidejű

 

Más proteázgátlókra

alkalmazása esetén óvatosság

 

vonatkozó adatok alapján

szükséges.

 

várható, hogy a midazolám

Ha a Telzir/ritonavirt parenterális

 

plazmakoncentrációja szájon

 

át történő alkalmazás esetén

midazolámmal egyidejűleg

 

lényegesen magasabb.

alkalmazzák, ezt intenzív

 

 

osztályon vagy hasonló

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

körülmények között kell végezni,

 

vel)

ahol légzésdepresszió és/vagy

 

 

elhúzódó sedatio esetén a beteg

 

 

gondos klinikai megfigyelése és

 

 

megfelelő orvosi ellátása

 

 

biztosítható. Mérlegelni kell a

 

 

midazolám adagjának módosítását,

 

 

különösen, ha nem csak egyetlen

 

 

midazolám dózist alkalmaznak.

TRICIKLIKUS ANTIDEPRESSZÁNSOK

 

 

 

 

Dezipramin

Triciklikus antidepresszáns:

A triciklikus antidepresszánsok

Nortriptilin

várható

terápiás és mellékhatásainak

 

 

gondos monitorozása ajánlott (lásd

Nem végeztek interakciós

(Enyhe RTV okozta CYP2D6

4.4 pont).

vizsgálatokat.

gátlás)

 

OPIOIDOK

 

 

 

 

 

Metadon

(R-) metadon: Cmax

Az (R-) metadon (aktív

≤200 mg naponta egyszer

21%

enantiomer) csökkenésének.

 

(R-) metadon: AUC 18%

feltételezhetően nincs klinikai

 

 

jelentősége.

 

(CYP indukció FPV/RTV-vel)

A betegeknél elővigyázatosságból

 

 

figyelni kell az elvonási tünetekre.

 

 

ORALIS ANTIKOAGULÁNSOK

 

 

 

 

Warfarin

Az antitrombotikus hatás

Az International Normalised Ratio

Egyéb oralis

vagy lehetséges.

fokozott monitorozása javasolt

antikoagulánsok

 

(lásd 4.4 pont).

Nem végeztek interakciós

(CYP indukció és vagy

 

vizsgálatokat.

inhibició FPV/RTV-vel)

 

ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinilösztradiol

Etinilösztradiol: Cmax 28%

Fogamzóképes nőknek más, nem-

0,035 mg/noretiszteron

Etinilösztradiol: AUC 37%

hormonális fogamzásgátló

0,5 mg naponta egyszer

 

módszerek alkalmazása ajánlott

 

Noretiszteron: Cmax 38%

(lásd 4.4 pont).

 

Noretiszteron: AUC 34%

 

 

Noretiszteron e: Cmin 26

 

 

(CYP indukció FPV/RTV-vel)

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

Amprenavir: AUC *

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

* historikus adatokkal

 

 

összehasonlítva

 

 

Ritonavir: Cmax 63%*

 

 

Ritonavir: AUC 45%*

 

 

* historikus adatokkal

 

 

összehasonlítva

 

 

A máj-transzaminázértékek

 

 

klinikailag jelentős

 

 

emelkedése fordult elő néhány

 

 

személynél.

 

SZELEKTÍV SZEROTONIN REUPTAKE INHIBITOROK (SSRI-K)

 

 

 

Paroxetin

Paroxetin: Cmax 51%

A paroxetin dózisának a beállítását

20 mg naponta egyszer

Paroxetin: AUC 55%

ajánlott az antidepresszív válasz

Amprenavir: Cmax *

klinikai értékelése alapján végezni.

 

Azoknál a betegeknél, akiknél a

 

Amprenavir: AUC *

paroxetin adagját már beállították,

 

Amprenavir: Cmin *

és elkezdik a Telzir- és ritonavir-

 

* historikus adatokkal

kezelést, ellenőrizni kell az

 

összehasonlítva

antidepresszív választ.

 

Mechanizmusa nem ismert.

 

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincsenek klinikai tapasztalatok fozamprenavirral terhes nők esetében. Állatkísérletekben a

Telzir-rel kezelt betegek terápiás expozíciójánál alacsonyabb amprenavir szisztémás plazmaszintek

(AUC) esetében némi egyedfejlődési toxicitás megfigyelhető volt (lásd 5.3 pont). Tekintettel a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban elért alacsony expozícióra, a Telzir egyedfejlődésre gyakorolt potenciális toxicitását még nem derítették fel teljesen.

Terhesség alatt a Telzir csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előnyök ellensúlyozzák a magzat várható veszélyeztetését.

Szoptatás

Patkányok tejében találtak amprenavir származékot, de az nem ismeretes, hogy az amprenavir kiválasztódik-e az anyatejbe. A pre-és postnatalisan amprenavir és fozamprenavir hatásnak kitett patkánykölykökön egyedfejlődési toxicitás jelentkezett (lásd 5.3 pont).

A HIV-fertőzés átterjedésének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények között ne szoptassák csecsemőjüket.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a ritonavirrel kombinációban adott Telzir-nek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásaival kapcsolatban. A Telzir mellékhatás profilját figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeinek mérlegelésekor (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatás profil azonos volt az összes érintett, felnőtteken végzett vizsgálatban: az antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknél (APV30002, ESS10732) és a proteázgátló kezelésben már részesült (napi kétszeri adagolás, APV30003) betegeknél. Ennek alapját annak az összesen 864 betegnek a biztonságossági adatai képezik, akik ebben a három vizsgálatban fozamprenavir/ritonavirt kaptak.

A fozamprenavir/ritonavir kombinációval kapcsolatban leggyakrabban (a kezelt felnőtt betegek >5%-ánál) jelentett mellékhatások a gasztrointesztinális hatások (hányinger, hasmenés, hasi fájdalom és hányás) és a fejfájás voltak. A fozamprenavir/ritonavir kombinációs terápiával összefüggésbe hozható mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, korán jelentkezett és ritkán korlátozta a kezelést. Súlyosabb mellékhatásokról, úgymint súlyos bőrkiütésekről és a máj transzaminázok szintjének emelkedéséről, is beszámoltak (vö. az Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása c. résszel).

A mellékhatások összefoglalása táblázat formájában

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása és az abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) vagy nagyon ritka (<1/10 000) vagy nem ismert.

Az alábbi mellékhatások gyakorisági kategóriái a klinikai vizsgálatokon és a posztmarketing tapasztalatokon alapulnak.

Az alábbi mellékhatások többségét három, felnőtteken végzett nagy klinikai vizsgálat során jelentették, amelyekben a nemkívánatos hatások legalább közepes súlyosságúak voltak (2. fokozat vagy afelett), legalább a betegek 1%-ánál előfordultak, és a vizsgálók a vizsgálati gyógyszerekkel összefüggésbe hozhatónak jelentették.

Szervrendszer

Nemkívánatos hatás

 

Gyakoriság

Idegrendszeri betegségek és

Fejfájás, szédülés, orális

 

Gyakori

tünetek

paraesthesia

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és

Hasmenés

 

Nagyon gyakori

tünetek

Laza széklet, hányinger, hányás,

 

Gyakori

 

 

 

hasi fájdalom

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövetek

StevensJohnson-szindróma

 

Ritka

betegségei és tünetei

Angio-oedema

 

Nem gyakori

 

 

 

Bőrkiütés (lásd alább

 

Gyakori

 

„Bőrkiütés/bőrreakciók”)

 

 

 

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás

Fáradtság

 

Gyakori

helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb

Emelkedett szérum

 

Nagyon gyakori

vizsgálatok eredményei

koleszterinszint

 

 

 

Emelkedett szérum

 

Gyakori

 

triglicerid-szint

 

 

 

Emelkedett

 

Gyakori

 

alanin-aminotranszferáz-szint

 

 

 

Emelkedett

 

Gyakori

 

aszpartát-aminotranszferáz-szint

 

 

 

Emelkedett lipázszint

 

Gyakori

 

 

 

 

Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés/bőrreakciók: A kezelés alatt előfordulhatnak erythemás vagy maculopapulosus bőr eruptiók, viszketéssel vagy anélkül. A kiütés általában spontán megszűnik anélkül, hogy szükséges lenne a fozamprenavir vagy ritonavir kezelést leállítani.

Bőrreakciók súlyos vagy életveszélyes esetei, köztük StevensJohnson szindróma, ritkán fordulnak elő. A ritonavirrel kombinált fozamprenavir kezelést feltétlenül le kell állítani, ha súlyos kiütés jelentkezik, vagy ha a közepes súlyosságú kiütéshez szisztémás vagy nyálkahártya tünetek társulnak (lásd 4.4 pont).

Klinikai kémiai rendellenességek: A ritonavirrel adott fozamprenavirral esetleg összefüggésbe hozható, a felnőtt betegek 1%-ánál vagy gyakrabban észlelt klinikai kémiai rendellenességek (3. és 4. fokozat) közé tartoznak: emelkedett ALT (gyakori), AST (gyakori), szérum lipáz (gyakori) és trigliceridek (gyakori).

Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Rhabdomyolysis: Proteázgátlókkal, elsősorban a nukleozid-analógokkal kapcsolatosan, emelkedett CPK, myalgia, myositis és ritkán rhabdomyolysis fordult elő.

Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek/egyéb populációk

Gyermekek és serdülők: A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó mellékhatás profil alapjául két vizsgálat (24 hetes adatok az APV29005-ből és 168 hetes adatok az APV20003-ból [végső adatok]) összesített biztonságossági adatai szolgálnak, amelyekben 158, HIV-1 fertőzésben szenvedő,

2-18 éves korú egyén kapott fozamprenavirt ritonavirral, nukleozid-reverz-transzkriptáz-inhibitor háttérkezelés mellett (az egyes korcsoportok adagolási rendjére vonatkozó információt lásd az 5.1 pontban). A kezeltek 79%-ánál az expozíció meghaladta a 48 hetet.

A biztonságossági profil ennél a 158 gyermeknél és serdülőnél összességében hasonló volt ahhoz, amit a felnőtt populációban megfigyeltek. A gyermekkorú betegeknél gyakrabban fordult elő hányás.

A gyógyszerrel összefüggő mellékhatások gyakoribbak voltak az APV20003 vizsgálatban (57%), amelyben naponta egyszer adták a fozamprenavir/ritonavirt, mint az APV29005 vizsgálatban (33%), amelyben naponta kétszer adták a fozamprenavir/ritonavirt.

Az APV29005, illetve az APV20002 vizsgálat 48 hetes adatainak elemzése során nem azonosítottak új biztonságossági problémát. Ebben az elemzésben 54, 4 hetes – < 2 éves korú beteg kapott naponta kétszer fozamprenavir/ritonavir kombinációt nukleozid reverz-transzkriptázgátló háttérkezeléssel együtt, míg 5 beteg csak egyszeri fozamprenavir adagokat kapott ritonavirral vagy ritonavir nélkül.

Haemophiliás betegek: Antiretrovirális proteázgátlókat kapó haemophiliás betegeknél fokozódó spontán vérzésekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A Telzir-nek nincs ismert antidotuma. Nem ismeretes, hogy az amprenavir eltávolítható-e peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel. Túladagolás esetén a beteget meg kell figyelni a toxicitás jelei szempontjából (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, proteáz-inhibitor; ATC kód: J05A E07

Hatásmechanizmus

A fozamprenavirral kapcsolatban megfigyelt in vitro antivirális aktivitás a nyomokban jelenlévő amprenavirnak köszönhető. Az amprenavir a HIV-1 proteáz kompetitív inhibitora. Az amprenavir a HIV-1 proteáz aktív helyéhez kötődik, és ezáltal megakadályozza a vírusokban a gag és gag-pol poliprotein prekurzorok képződését, miáltal éretlen, nem fertőző vírusrészecskék jönnek létre.

Ha naponta kétszer 700 mg fozamprenavirt adnak naponta kétszer 100 mg ritonavirral, olyan plazmakoncetrációk alakulnak ki (az antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken végzett APV30003 vizsgálat adatai), melyek 21,7 (1,19 és 240 között), ill. 3,21 (0,26 és 30,0 között) Cmin/IC50 és Cmin/IC95 protein korrigált arány mediánértéket eredményeznek.

In vitro antivirális aktivitás

Az amprenavir in vitro antivirális hatását HIV-1 IIIB-vel szemben vizsgálták, akutan és krónikusan fertőzött lymphoblast sejtvonalon (MT-4, CEM-CCRF, H9) és perifériás vérből származó lymphocytákon. Az 50%-os gátlást okozó amprenavir koncentráció (IC50) 0,012 és 0,08 µM között volt akutan fertőzött sejtekben. és 0,41 µM krónikusan fertőzött sejtekben (1 µM = 0,50 µg/ml). Az amprenavir in vitro HIV-1-ellenes aktivitása és a HIV-1 replikáció gátlása közötti összefüggés emberben még nincs tisztázva.

Rezisztencia

In vivo

a) Antiretrovirális vagy PI-kezelésben még nem részesült betegek

Különféle gyógyszerkombinációkat vizsgáltak az amprenavir/fozamprenavir fejlesztési programok során, ritonavir hozzáadásával vagy anélkül. A virológiai szempontból sikertelen minták analízise a fent említett gyógyszerkombinációk esetén 4 fő rezisztencia-útvonalat határozott meg: V32I+I47V, I50V, I54L/M és I84V. További megfigyelt mutációk, amelyeknek szerepe lehet a rezisztenciában: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.

Amikor antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegeket kezeltek a jelenleg jóváhagyott dózisokban fozamprenavir/ritonavirral, csakúgy, mint egyéb, ritonavirral támogatott proteázgátló kezelések esetén, az említett mutációkat nem gyakran észlelték. Az ESS100732 vizsgálatban a vizsgált 434, antiretrovirális kezelésben még nem részesült, és naponta kétszer 700 mg fozamprenavirt és 100 mg ritonavirt kapó beteg közül 16-nál tapasztaltak sikertelen

virológiai választ a vizsgálat 48. hetére, 14 izolátum genotipizálásával. A 14 izolátumból 3 bizonyult proteáz-rezisztens mutációnak. A három izolátum mindegyikében csupán egy rezisztencia-mutációt figyeltek meg: K20K/R, I54I/L és I93I/L.

A 81, PI-kezelésben még nem részesült, fozamprenavir/ritonavir kombinációval kezelt gyermekkorú beteg közül 15-nél állt fenn a protokoll szerint definiált virológiai kudarc az APV29005 vizsgálat 48 hetén át, valamint az APV20003 vizsgálat legfeljebb 108. hetéig. Kezelés közben kialakult jelentős, illetve APV-vel társult proteáz mutációkat figyeltek meg 2 betegből származó vírus izolátumban. A rezisztencia-jellemzők hasonlóak voltak a felnőtteknél tapasztaltakhoz.

b) PI-kezelésben már részesült betegek

Amprenavir

A PI-kezelésben már részesült felnőtt betegeken végzett PRO30017 vizsgálatban (naponta kétszer 600 mg amprenavir és 100 mg ritonavir az A és B alvizsgálatban, 80 illetve 37 beteg bevonásával) a virológiai választ nem mutató betegeknél a következő mutációk alakultak ki: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M és I93L/M.

Fozamprenavir

A PI-kezelésben már részesült felnőtt betegeken végzett APV30003 vizsgálatban és annak kiterjesztésében, az APV30005-ben (fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer adva: n=107), a virológiai választ nem mutató betegeknél a következő mutációk alakultak ki 96 hét alatt:

L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V és az L90M.

Az APV20003 és APV29005 gyermekgyógyászati vizsgálatban PI-kezelésben már részesült

77 beteget kezeltek fozamprenavir/ritonavir alapú terápiás rezsimekkel, és 43 betegnél álltak fenn a vizsgálatban definiált virológiai kudarc kritériumai az APV29005 vizsgálat 48 hetén át, valamint az APV20003 vizsgálat legfeljebb 108. hetéig. Kezelés közben kialakult jelentős proteáz, illetve APV-vel társult mutációkat figyeltek meg 1 betegből származó vírus izolátumban az APV29005 vizsgálatban, valamint 6 betegből származó vírus izolátumban az APV20003 vizsgálatban. A mutációs profil hasonló volt, mint amit a korábban PI-kezelésben részesült, fozamprenavir/ritonavir kombinációval kezelt felnőtteknél írtak le.

A genotípusos/fenotípusos rezisztencia szerinti antivirális aktivitás

Genotípusos rezisztencia tesztek

Genotípus interpretációs rendszerek alkalmazhatók az amprenavir/ritonavir vagy a fozamprenavir/ritonavir aktivitásának becslésére olyan személyeknél, akikből PI-rezisztens izolátumokat nyertek. A fozamprenavirral/ritonavirral kapcsolatban jelenleg (2006. július) elfogadott ANRS AC-11 algoritmus úgy határozza meg a rezisztenciát, hogy jelen van a V32I+I47A/V, vagy a

I50V mutáció, vagy a következő mutációk közül legalább négy: L10F/I/V, L33F, M36I,

I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V és L90M, ami a ritonavirral adott fozamprenavirral szemben fokozott fenotípusos rezisztenciával, és a virológiai válasz valószínűségének csökkenésével (rezisztencia) is jár. Az egyes mutációk és mutáció minták jelentőségével kapcsolatban levonható következtetések a további adatok birtokában változhatnak, és a rezisztencia tesztek eredményeinek elemzése során ajánlatos az elfogadott interpretációs rendszerek tanulmányozása.

Fenotípusos rezisztencia tesztek

Klinikailag validált fenotípus interpretációs rendszerek alkalmazhatók a genotípus adatokkal összefüggésben az amprenavir/ritonavir vagy a fozamprenavir/ritonavir aktivitásának becslésére olyan betegeknél, akikből PI-rezisztens izolátumokat nyertek. A rezisztencia tesztelésével foglalkozó diagnosztikai cégek olyan klinikai fenotípusos határértékeket („cut-off”) fejlesztettek ki az FPV/RTV-re, amelyek révén interpretálhatók a rezisztencia vizsgálatok eredményei.

Klinikai tapasztalatok

A ritonavirrel támogatott fozamprenavirral kapcsolatos klinikai tapasztalatok elsősorban két nyílt vizsgálatból származnak. Egy vizsgálatot antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeken (ESS100732 vizsgálat), egyet pedig antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken végeztek (APV30003 vizsgálat). Mindkét vizsgálatban a fozamprenavir/ritonavirt hasonlították össze lopinavir/ritonavirral.

Antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek

Egy antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeken végzett, randomizált nyílt vizsgálatban (ESS100732 - KLEAN) fozamprenavirt (700 mg) adtak együtt kis dózisú ritonavirrel (100 mg), naponta kétszeri adagolási rendben, hozzáadva naponta egyszer egy abakavir/lamivudin

(600 mg/300 mg) fix dózisú kombinációs tablettát. A 48 hétig tartó kezelés során a hatásosság hasonló volt, mint a lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) esetében, amelyet naponta kétszer adtak kombinációban abakavir/lamivudinnal (600 mg/300 mg naponta egyszer).

Nem igazoltak gyengébb hatást a ritonavirrel adott fozamprenavir és a lopinavir/ritonavir között, figyelembe véve azoknak a betegeknek az arányát, akiknél < 400 kópia/ml HIV-1 RNS-szinteket mértek a 48. héten (elsődleges végpont). Az ITT (E) populációra (ITT: intent-to-treat – kezelésbe bevont) vonatkozó Time to loss of virological response (TLOVR – a virológiai válasz megszűnéséig eltelt idő) analízisben azoknak a betegeknek az aránya, akiknél < 400 kópia/ml szinteket mértek, 73% volt (315/434) a fozamprenavirt ritonavirrel együtt kapó csoportban, összehasonlítva a lopinavir/ritonavirrel kezelteknél talált 71%-kal (317/444), és 95% volt a [-4,84%; 7;05%] különbség konfidencia-intervalluma.

A hatásossági eredményeket az alábbi táblázat alcsoportok szerint mutatja.

1. táblázat. Hatásossági eredmények a 48. héten az ESS100732 vizsgálatban (antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegek)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

naponta kétszer (n = 434)

naponta kétszer (n = 444)

 

 

 

ITT-E populáció

<400 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

TLOVR elemzés

 

 

 

 

 

Összes vizsgálati alany

72,5%

71,4%

 

 

 

Kiindulási HIV-1 RNS

69,% (n = 197)

69,4% (n = 209)

<100 000 kópia/ml

 

 

 

 

 

Kiindulási HIV-1 RNS

75,1% (n = 237)

73,2% (n = 235)

100 000 kópia/ml

 

 

 

 

 

 

<50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

 

 

 

Összes vizsgálati alany

66%

65%

 

 

 

Kiindulási HIV-1 RNS

67% (n = 197)

64% (n = 209)

<100 000 kópia/ml

 

 

 

 

 

Kiindulási HIV-1 RNS

65% (n = 237)

66% (n =235)

100 000 kópia/ml

 

 

 

 

 

 

A CD4 sejtszám medián változása a kiindulási értékhez képest

 

 

(sejt/ l)

 

 

 

ITT-E

176 (n = 323)

191 (n = 336)

Obszervációs elemzés

 

 

 

 

 

A 48-hetes kezelés befejezése után az Európában és Kanadában kezelt betegek részt vehettek a vizsgálat 144 hétig tartó kiterjesztésében, folytatva azt a kezelési rendet, melybe eredetileg

randomizálták őket. Az eredeti KLEAN vizsgálati populációnak mindössze 22%-át vonták be a vizsgálat kiterjesztésébe.

A hatásossági eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.

2. táblázat. Hatásossági eredmények a 96. és 144. héten az ESS100732 kiterjesztésében (antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegek)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

naponta kétszer (n = 105)

naponta kétszer (n = 91)

 

 

 

ITT (Ext) populáció

<400 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

TLOVR elemzés

 

 

 

 

 

96. hét

93%

87%

 

 

 

144. hét

83%

70%

 

 

 

 

<50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

 

 

 

96. hét

85%

75%

 

 

 

144. hét

73%

60%

 

 

 

ITT (Ext)

A CD4 sejtszám medián változása a kiindulási értékhez képest

Obszervációs elemzés

(sejt/ l)

 

 

 

 

 

 

96. hét

292 (n = 100)

286 (n = 84)

 

 

 

144. hét

300 (n = 87)

335 (n =66)

 

 

 

Antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek

Egy randomizált nyílt vizsgálatban (APV30003), proteázgátlókkal (kettő vagy kevesebb PI-vel) korábban virológiailag sikertelenül kezelt betegeknél a fozamprenavir és ritonavir kombináció (700/100 mg naponta kétszer vagy 1400/200 mg naponta egyszer) nem igazolt gyengébb hatást a lopinavir/ritonavirhoz képest a vírus szupresszió tekintetében, melyet a HIV-1 RNS átlagos görbe alatti terület mínusz kiindulási érték (AAUCMB) alapján mértek 48 héten keresztül ( elsődleges végpont). Az eredmények kedvezőbbek voltak a lopinavir/ritonavirra nézve, a részleteket lásd alább.

Ebben a vizsgálatban minden betegnél sikertelen volt egy korábbi proteázgátló kezelés (vagyis a plazma HIV-1 RNS soha nem ment 1000 kópia/ml alá legalább 12 hetes folyamatos kezelést

követően, vagy egy kezdeti szupresszió után a HIV-1 RNS visszaállt ≥ 1000 kópia/ml-re). Azonban csak a betegek 65%-a kapott PI alapú kezelést a vizsgálatba való belépéskor.

A vizsgálatba bevont populáció túlnyomórészt korábban mérsékelt antiretrovirális kezelésben részesült betegekből állt. A korábbi NRTI kezelés időtartama átlagosan 257 hét volt azoknál a betegeknél, akik fozamprenavirt kaptak ritonavirrel naponta kétszer (79% kapott előzőleg 3 vagy több NRTI-t), és 210 hét a lopinavir/ritonavirt kapó betegeknél (64% kapott előzőleg 3 vagy több NRTI-t). A korábbi proteázgátló kezelés időtartama átlagosan 149 hét volt azoknál a betegeknél, akik fozamprenavirt kaptak ritonavirrel naponta kétszer (49% kapott előzőleg kettő vagy több PI-t), és 130 hét a lopinavir/ritonavirt kapó betegeknél (40% kapott előzőleg kettő vagy több PI-t).

A 48. héten mért átlagos AAUCMB-értékeket (log10 c/ml) az ITT (E) populációban (obszervációs elemzés, elsődleges végpont) és más hatásossági eredményeket alcsoportok szerint, a következő táblázatok mutatják be:

3. táblázat. Hatásossági eredmények a 48. héten az APV30003 ITT(E) populációnál (antiretrovirális kezelésben már részesült betegek)

 

FPV/RTV naponta

LPV/RTV naponta

 

kétszer

kétszer

 

(N = 107)

(N = 103)

 

 

 

AAUCMB obszervációs elemzés

Átlag (n)

Átlag (n)

 

 

 

Összes beteg

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1000 – 10 000 kópia/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10 000 – 100 000 kópia/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

>100 000 kópia/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV naponta kétszer vs LPV/RTV

AAUCMB átlagos különbség (97,5%-os CI)

naponta kétszer

 

 

 

 

Összes beteg

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

1000 – 10 000 kópia/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

>10 000 – 100 000 kópia/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

>100 000 kópia/ml

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

AAUCMB obszervációs elemzés

Átlag (n)

Átlag (n)

 

 

 

Összes beteg

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

CD4-szám <50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

<200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

GSS to OBT1 0

-1,42 (8)

-1,91 (4)

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

2

-1.68 (62)

-1.80 (76)

 

 

 

Összes beteg, RD=F elemzés2

n (%)

n (%)

<50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS-

49 (46%)

52 (50%)

szinttel rendelkező vizsgálati

 

 

alanyok (%)

 

 

 

 

 

<400 kópia/ml plazma HIV-1 RNS-

62 (58%)

63 (61%)

szinttel rendelkező vizsgálati

 

 

alanyok (%)

 

 

 

 

 

Vizsgálati alanyok, akiknél a plazma

62 (58%)

71 (69%)

HIV-1 RNS kiindulási értékhez

 

 

viszonyított változása >1 log10

 

 

A CD4 sejtszám kiindulási értékhez

Medián (n)

Medián (n)

viszonyított változása (sejt/ l)

 

 

 

 

 

Összes beteg

81 (79)

91 (85)

Magyarázat: 1GSS (genotype sensitivity score) to OBT (optimized background therapy): genotípus szenzitivitási pontszám az optimalizált háttérkezeléshez képest. A GSS-t az ANRS 2007 ajánlások segítségével határozták meg. 2RD=F: „Rebound vagy a kezelés abbahagyása a kezelés sikertelenségének felel meg”-analízis, mely megegyezik a TLOVR-rel. FPV/RTV naponta kétszer – Fozamprenavir ritonavirrel együtt adva naponta kétszer, LPV/RTV naponta kétszer – Lopinavir/ritonavir naponta kétszer.

4. táblázat. AAUCMB a 48. héten a genotípus szenzitivitási pontszám szerint, optimalizált háttérkezeléssel és az FPV/RTV-hez viszonyított kiindulási rezisztencia szerint

 

 

AAUCMB a 48. héten

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Genotípus

Összes alany

Érzékeny a FPV/RTV-re

Rezisztens az

szenzitivitási

 

<4 mutáció a pontszámból

FPV/RTV-re

pontszám,

 

 

≥4 mutáció a

optimalizált

 

 

 

 

pontszámból

háttérkezeléssel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

Összes beteg

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Mint a fenti táblázat mutatja, az ANRS pontszám szerint csupán 16 beteg hordozott a vizsgálat megkezdésekor az FPV/RTV-vel szemben rezisztens vírust. Ezen kisszámú esetből származó adatokat, melyeket GSS-alcsoportonként tovább elemeztek, óvatosan kell értelmezni.

Nincs elegendő adat ahhoz, hogy a fozamprenavirt ritonavirrel ajánlani lehessen többszörösen előkezelt betegeknek.

Gyermekek és serdülőkorú betegek, hat éves kor felett

A ritonavirral együtt, NRTI-kkel kombinációban alkalmazott fozamprenavir tablettát és belsőleges szuszpenziót értékelték proteázgátló kezelésben még nem részesült, valamint proteázgátlóval már kezelt gyermekeknél és serdülőknél. Az erre a korcsoportra vonatkozó kedvező eredmények elsősorban az APV29005 vizsgálatból származnak, amely nyílt elrendezésű, 48 hetes, HIV-1 fertőzött, proteázgátló kezelésben már részesült, valamint proteázgátlóval még nem kezelt 2-18 éves betegeknek naponta kétszer, ritonavirrel adott fozamprenavir farmakokinetikai profilját,

biztonságosságát és antivirális aktivitását értékelő vizsgálat. A 48 hetes kezelés eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra.

Az APV29005 vizsgálatba bevontak közül 30 beteg 6-11 éves volt (ezek többsége naponta kétszer 18/3 mg/kg fozamprenavir/ritonavirt vagy pedig a felnőtteknek megfelelő adagban tablettát kapott), 40 beteg 12-18 éves volt (ezek többsége a felnőtteknek megfelelő adagban tablettát kapott).

5. táblázat: Az APV29005 vizsgálat ITT (E) populációjának kiindulási jellemzői és hatásossági végpontjai a 48. héten

 

6-11 éves betegek

12-18 éves betegek

 

N=30

N=40

Kiindulási jellemzők

 

 

ART/PI státusz, n (%)

 

 

ART-kezelésben még nem részesült betegek

2 (7)

14 (35)

ART-kezelésben már részesült, PI-kezelésben

8 (27)

12 (30)

még nem részesült betegek

 

 

PI-kezelésben már részesült betegek

20 (67)

14 (35)

Az előzetes ART-expozíció medián időtartama

 

 

(hét)

 

 

NRTI

PI

Plazma HIV-1 RNS log10 kópia/ml medián

4,6 (n=29)

4,7

értéke

 

 

>100 000 kópia/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

CD4 sejtszám/μl medián értéke

CD4 sejtszám < 350 sejt/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Hatásossági végpontok

 

 

<400 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értékkel

16 (53%)

25 (63%)

rendelkező betegeknél; Snapshot elemzés

 

 

A CD4 sejtszám (sejt/μl) kiindulási időponttól

210 (n=21)

140 (n=35)

megfigyelt változásának medián értéke;

 

 

megfigyeléses elemzés

 

 

Ezeket az adatokat a szupportív APV20003 vizsgálat is megerősítette. Ugyanakkor ebben a vizsgálatban más volt az adagolási rend, mint amit az APV29005-vizsgálatban alkalmaztak.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Orális alkalmazás után a fozamprenavir hidrolízissel gyorsan és majdnem teljes mértékben amprenavirrá és szervetlen foszfáttá alakul, még mielőtt a szisztémás keringésbe jutna. A fozamprenavir átalakulása amprenavirrá valószínűleg főként a bél epitheliumban zajlik.

A Telzir ritonavirrel történő együttadását követően a amprenavir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtteken és HIV-fertőzött betegeken vizsgálták, és nem találtak számottevő különbséget a két csoport között.

A Telzir-t tablettában és belsőleges szuszpenzióban éhgyomorra adva, mindkét esetben egyforma

plazma amprenavir AUCértékek alakultak ki, és a Telzir belsőleges szuszpenzió adása után 14%-kal magasabb volt a plazma amprenavir Cmax a szájon át adott tabletta után mérthez képest.

Felszívódás

Egyetlen adag fozamprenavir alkalmazását követően az amprenavir csúcskoncentrációja a plazmában kb. két órával a bevétel után alakult ki. A fozamprenavir AUC értékei általában kevesebb,

mint 1%-át érték el az amprenavirénak. A fozamprenavir abszolút biohasznosulása emberben még nem tisztázott.

Ekvivalens fozamprenavir és amprenavir adagok többszöri per os adását követően hasonló amprenavir AUC értékeket találtak; azonban a Cmax értékek mintegy 30%-kal alacsonyabbak és a Cmin értékek mintegy 28%-kal magasabbak voltak fozamprenavir adása után.

Az önmagában adott fozamprenavirhoz képest a ritonavir fozamprenavirral történő együttes adása közel kétszeresére növeli a plazma amprenavir AUC-értékét és 4-6-szorosára a Cτ,ss-értéket.

Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir és 100 mg ritonavir többszöri per os adását követően az

amprenavir gyorsan felszívódott, a 6,08 (5,38-6,86) g/ml-es geometriai átlagos (95% CI) steady state plazma amprenavir koncentráció (Cmax) kb. 1,5 (0,75-5,0) órával a bevétel után alakult ki (tmax).

Az átlagos plazma amprenavir steady state koncentráció (Cmin) 2,12 (1,77-2,54) g/ml, és az AUC0-tau 39,6 (34,5-45,3) órag/ml volt.

A fozamprenavir tabletta jóllakott állapotban történő bevétele (standard, nagy zsírtartalmú étel:

967 kcal, 67 gramm zsír, 33 gramm fehérje, 58 gramm szénhidrát) nem változtatta meg az amprenavir farmakokinetikáját a plazmában (Cmax, Tmax vagy AUC0-∞), ezen gyógyszerforma

éhgyomorra történő bevételéhez képest. A Telzir tabletta bevehető tekintet nélkül az étkezésekre.

Az amprenavir grapefruitlével együtt történő bevétele nem okozott klinikailag jelentős változásokat az amprenavir plazma farmakokinetikájában.

Megoszlás

Telzir adását követően az amprenavir látszólagos megoszlási térfogata kb. 430 liter (6 l/ttkg,

70 kg-os testtömeggel számolva), ami nagy megoszlási térfogatra utal és arra, hogy az amprenavir szabadon penetrál a szövetekbe a szisztémás keringésből. Ez az érték kb. 40%-kal csökkent, amikor a Telzir-t ritonavirrel együtt adták, oka valószínűleg az amprenavir biohasznosulásának növekedése.

In vitro vizsgálatokban az amprenavir fehérjekötődése kb. 90% volt. Az amprenavir az alfa1 savas- glikoproteinhez (AAG) és az albuminhoz kötődik, de nagyobb az affinitása az AAG-hez. Kimutatták, hogy az AAG koncentráció csökken az antiretrovirális terápia folyamán. Ezen változás következtében csökken a teljes hatóanyag koncentráció a plazmában, de a szabad amprenavir, az aktív szerkezeti elem, mennyisége valószínűleg nem változik.

Az amprenavir penetrációja a CSF-be emberben elhanyagolható. Az amprenavir valószínűleg bejut a spermába, de itt alacsonyabb a koncentrációja, mint a plazmában.

Biotranszformáció

Orális alkalmazás után a fozamprenavir gyorsan és majdnem teljes mértékben amprenavirrá és szervetlen foszfáttá alakul hidrolízissel, mivel a bél epitheliumból szívódik fel. Az amprenavirt elsődlegesen a máj metabolizálja, a vizelettel 1%-nál kevesebb választódik ki változatlan formában. A metabolizmust elsősorban a citokróm P450 3A4 enzim végzi. Az amprenavir metabolizmusát a ritonavir gátolja, a CYP3A4 gátlása útján, ennek következtében emelkedik az amprenavir plazmakoncentrációja. Emellett az amprenavir ugyancsak a CYP3A4 enzim inhibitora, bár kisebb mértékben, mint a ritonavir. Ezért óvatosan kell eljárni, ha a ritonavirrel adott Telzir-t olyan gyógyszerekkel adjuk együtt, melyek a CYP3A4 induktorai, inhibitorai vagy szubsztrátjai (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Elimináció

Telzir adását követően az amprenavir felezési ideje 7,7 óra. Ha a Telzir-t ritonavirrel adják együtt, az amprenavir felezési ideje 15-23 órára növekszik.

Az amprenavir eliminációja elsődlegesen a máj-metabolizmus útján történik, és kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A metabolitok az alkalmazott amprenavir dózis kb. 14%-át teszik ki a vizeletben, míg kb. 75% a széklettel távozik.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben a fozamprenavir farmakokinetikáját tanulmányozták gyermekgyógyászati betegeken, nyolc, 12-18 éves személy kapta a standard fozamprenavir felnőtt, tablettában adott adagját, naponta kétszer 700 mg dózisban (naponta kétszer 100 mg ritonavirrel).

Összehasonlítva a korábbi tanulmányokban kezelt felnőtt populációval, amely 700/100 mg fozamprenavir/ritonavirt kapott naponta kétszer, a 12-18 éves személyeknél a plazma APV AUC(0-24)

20%-kal, a Cmax 23%-kal és a Cmin 20%-kal volt alacsonyabb. A 6-11 éves gyermekeknél (n=9), akik 18/3 mg/kg fozamprenavir/ritonavirt kaptak naponta kétszer, az AUC(0-24) 26%-kal magasabb, a Cmax

és a Cmin pedig hasonló volt, összehasonlítva a korábbi tanulmányokban kezelt felnőtt populációval, amely 700/100 mg fozamprenavir/ritonavirt kapott naponta kétszer.

Az APV20002 egy 48-hetes, II. fázisú nyílt vizsgálat, amelyet a ritonavirrel vagy anélkül adott fozamprenavir farmakokinetikájának, biztonságosságának, tolerálhatóságának és antivirális aktivitásának 4 hetestől legfeljebb 2 éves korú gyermek betegekben történő értékelésére terveztek. Összehasonlítva a korábbi tanulmányokban kezelt felnőtt populációval, amely 700/100 mg fozamprenavir/ritonavirt kapott, egy 5 gyermekből álló alcsoportban (6-24 hónapos korúak, akik 45/7 mg/kg fozamprenavir/ritonavirt kaptak naponta kétszer) azt mutatták ki, hogy bár a fozamprenavir és ritonavir dózisok mg/kg alapon számítva kb. 5-szörösre emelkedtek, a

gyermekekben a plazma amprenavir AUC(0-τ) kb. 48%-kal, a Cmax 26%-kal és a Cτ 29%-kal volt alacsonyabb. Az egészen kiskorú, 2 évesnél fiatalabb gyermekek számára nem adható dózisajánlás,

és a Telzir ritonavirrel nem ajánlott ennek a betegpopulációnak a kezelésre (lásd 4.2 pont).

Időskorúak

A ritonavirrel kombinációban adott fozamprenavir farmakokinetikáját nem vizsgálták 65 évesnél idősebb betegeknél.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek célzott vizsgálatokat. Az amprenavir terápiás adagjának kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A ritonavir renalis clearance-e ugyancsak elhanyagolható, ezért a vesekárosodás hatása az amprenavir és a ritonavir kiválasztására valószínűleg minimális.

Májkárosodás

A fozamprenavir emberben amprenavirrá alakul át. Az amprenavir és a ritonavir eliminációjának fő

útja a májmetabolizmus.

Az amprenavir farmakokinetikáját a plazmában egy 14 napos, ismételt adagolással végzett vizsgálatban értékelték, amelybe enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő,

HIV-1 fertőzött, és fozamprenavirt ritonavirrel kapó betegeket vontak be, hasonlóan kiválasztott, normális májműködésű egyénekkel összehasonlítva.

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-6) szenvedő egyéneknél a naponta kétszer 700 mg fozamprenavir adagolása a csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer adagolt 100 mg ritonavirrel, kissé magasabb plazma amprenavir Cmax-értéket (17%), kissé magasabb plazma amprenavir AUC(0-12)-értéket (22%), hasonló plazma össz-amprenavir C12-értéket és megközelítőleg 117%-kal magasabb szabad plazma amprenavir C12-értéket eredményezett, összehasonlítva

normális májműködésű egyénekkel, akiknél a standard, napi kétszeri 700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták.

Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7-9) szenvedő egyéneknél a naponta kétszer 450 mg-os, csökkentett adagú fozamprenavir a csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer adagolt 100 mg ritonavirrel, várhatóan hasonló plazma amprenavir Cmax-értéket és plazma amprenavir AUC(0-12)-értéket, ugyanakkor megközelítőleg 35%-kal alacsonyabb plazma össz- amprenavir C12-értéket, és megközelítőleg 88%-kal magasabb szabad plazma amprenavir C12-értéket eredményez, mint a normális májműködésű egyéneknél, akiknél a standard, napi kétszeri 700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták. Az előrejelzett expozíciók a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél napi kétszer 300 mg fozamprenavir naponta egyszer 100 mg ritonavirrel történt alkalmazását követően megfigyelt adatok extrapolációján alapulnak.

Súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child-Pugh pontszám: 10-13) a fozamprenavir csökkentett, napi kétszeri 300 mg-os adagja, a csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer adagolt 100 mg ritonavirrel együtt 19%-kal alacsonyabb plazma amprenavir Cmax-, 23%-kal alacsonyabb AUC(0-12)- és 38%-kal alacsonyabb C12-értéket, de hasonló nem kötött plazma amprenavir C12-értéket eredményezett, mint a normális májműködésű egyéneknél, akiknél a standard, napi kétszeri 700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták. Annak ellenére, hogy a ritonavir adagolás gyakoriságát csökkentették, a súlyos májkárosodásban szenvedőknél 64%-kal magasabb ritonavir Cmax-, 40%-kal magasabb ritonavir AUC(0-24)- és 38%-kal magasabb ritonavir C12-értéket értek el, mint a normális májműködésű egyéneknél, akiknél a standard, napi kétszeri

700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták.

A ritonavirrel adott fozamprenavirt az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek általában jól tolerálták, és ezen kezelési rendek esetében hasonlóan alakultak a nemkívánatos események és a klinikai laboratóriumi eredmények, mint a korábbi vizsgálatokban a normális májműködésű HIV-1-fertőzött egyéneknél.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxicitás hasonló volt az amprenaviréhoz, és alacsonyabb amprenavir plazmaszintek mellett jelentkezett, mint az emberben mért értékek, amikor a fozamprenavirt ritonavirrel kombinációban adták, az ajánlott adagolásban.

Érett patkányokon és kutyákon ismételt adagolással végzett toxicitási vizsgálatokban a fozamprenavir emésztőrendszeri zavarok (salivatio, hányás és lágy-folyékony széklet) és májelváltozások (a máj súlyának növekedése, fokozott májenzim aktivitás és mikroszkópikus elváltozások mint máj-necrosis) jeleit váltotta ki. A felnőtt állatokhoz képest a toxicitás nem volt súlyosabb a fiatal állatok kezelésekor, de az adatok fokozottabb dózis–válaszra utalnak.

A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban patkányoknál a hímek fertilitása nem változott, de a vemhes nőstényekben az uterus tömege, valamint az ovariumban a sárgatestek és az uterusban a beágyazódások száma csökkent. Vemhes nyulakban és patkányokban az embrio-faetalis fejlődést lényegesen érintő hatások nem voltak. Azonban a vetélések száma emelkedett. Nyulakban a magas dózisszinteknél a szisztémás expozíció csak 0,3-szorosa volt az emberben a legnagyobb dózisok után kialakuló expozíciónak, és ezért a fozamprenavir egyedfejlődésre gyakorolt toxicitását nem lehetett teljesen feltárni. A pre- és postnatalisan fozamprenavir hatásának kitett patkányoknál a kölykök fizikális és funkcionális fejlődése romlott, és lassult a növekedésük. Csökkent a kölykök túlélése.

Továbbá, csökkent az almonkénti petebeágyazódások száma, és elhúzódott a gestatio, amikor az érett utódokat pároztatták.

A fozamprenavir nem volt mutagén vagy genotoxikus az in vitro és in vivo tesztek standard sorozatában. Patkányokon és egereken végzett hosszú távú carcinogenitási vizsgálatokban a hepatocellularis adenomák és hepatocellularis carcinomák száma emelkedett egerekben olyan expozíciós szinteknél, amelyek naponta kétszer 700 mg fozamprenavir és 100 mg ritonavir adása

után az emberben elért 0,1-0,3-szeresének feleltek meg, patkányokban pedig a hepatocellularis adenomák és a pajzsmirigy follicularis sejt adenomák száma emelkedett olyan expozíciós szinteknél, amelyek naponta kétszer 700 mg fozamprenavir és 100 mg ritonavir adása után az emberben elért 0,3-0,6-szeresének feleltek meg. A rágcsálóknál észlelt hepatocelluláris jelenségek jelentősége emberek esetén bizonytalan. Mindazonáltal a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok nem utalnak arra, hogy ezeknek a felismeréseknek klinikai jelentősége lenne.

Patkányokon fozamprenavir ismételt adagolásával végzett vizsgálatokban a májenzim-indukcióval megegyező hatások jelentkeztek, amelyek patkányoknál pajzsmirigydaganatok kialakulására hajlamosítanak. A pajzsmirigyet érintő tumorképző potenciál fajspecifikusnak tekinthető. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Csak patkányoknál a hímekben gyakoribb volt az interstitialis sejt hyperplasia olyan expozíciós szinteknél, amelyek az emberben elért 0,5-szeresének feleltek meg, és a nőstényekben gyakoribb volt az uterus endometrium adenocarcinoma olyan expozíciós szinteknél, amelyek az emberben elért 1,1-szeresének feleltek meg. Az endometrium esetén észlelt jelenségek gyakorisága kissé meghaladta a párhuzamos kontrollokét, de a nőstény patkányokra jellemző alaptartományon belül maradt. Az uterus endometrium adenocarcinoma jelentősége emberek esetén bizonytalan. Mindazonáltal a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok nem utalnak arra, hogy ezeknek a felismeréseknek klinikai jelentősége lenne.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Povidon K30

Magnézium-sztearát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

A tabletta filmbevonata:

Hipromellóz

Titán-dioxid (E171)

Glicerin-triacetát

Vörös vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott HDPE tartály, melyben 60 tabletta van.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/04/282/001

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. július 12.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. május 15.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A készítményről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Telzir 50 mg/ml belsőleges szuszpenzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A belsőleges szuszpenzió ml-enként 50 mg fozamprenavirt tartalmaz fozamprenavir-kalcium formájában (kb. 43 mg amprenavirnak felel meg).

Segédanyagok:

 

Metil-parahidroxibenzoát (E218)

1,5 mg/ml

Propil-parahidroxibenzoát (E216)

0,2 mg/ml

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges szuszpenzió

A szuszpenzió fehér vagy majdnem fehér színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Telzir kis adagú ritonavirrel kombinálva 1-es emberi immunhiány vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére javallott, más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

Korábban mérsékelt antiretrovirális kezelésben részesült felnőtteknél a Telzir kis dózisú ritonavirrel kombinációban nem bizonyult olyan hatásosnak, mint a lopinavir/ritonavir. Gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek összehasonlító vizsgálatokat.

Előzőleg intenzív kezelésben részesült betegeken a Telzir és a kis dózisú ritonavir kombinációját még nem vizsgálták kellő részletességgel.

Proteázgátlókkal (PI) már kezelt betegek esetében a Telzir kezelés választásakor az egyéni vírusrezisztencia vizsgálat eredményét és a beteg előzetes kezelését kell figyelembe venni (lásd

5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Telzir csak kis dózisú ritonavirrel kombinálva adható, amely fokozza az amprenavir farmakokinetikáját, továbbá kombinációban más antiretrovirális gyógyszerekkel. Ezért a Telzir-kezelés megkezdése előtt a ritonavir alkalmazási előírásában foglaltakat is figyelembe kell venni.

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elrendelnie.

A fozamprenavir az amprenavir pro-drug-ja, és nem adható egyidejűleg más, amprenavirt tartalmazó gyógyszerekkel.

A betegek figyelmét fel kell hívni a teljes előírt adagolás betartásának a fontosságára.

Óvatosság szükséges, amennyiben túllépik a ritonavirrel adott Telzir alábbiakban részletezett ajánlott adagjait (lásd 4.4 pont).

A Telzir szuszpenzió szájon át alkalmazandó.

Az első adag bevétele előtt a palackot 20 másodpercig, majd a következő adagok előtt 5 másodpercig erőteljesen fel kell rázni.

A Telzir 700 mg-os filmtabletta formában is forgalomban van.

Felnőttek

Felnőtteknek a belsőleges szuszpenziót táplálék nélkül és üres gyomorra kell bevenni.

A felnőtteknek szóló adagolási ajánlásokat lásd az alábbi táblázatban.

Pediátriai betegek 6 éves kortól

Gyermekkorú betegeknek a belsőleges szuszpenziót a jobb íz biztosítása és a beteg együttműködésének elősegítése érdekében táplálékkal kell bevenni (lásd 5.2 pont).

A Telzir belsőleges szuszpenzió az ajánlott készítmény gyermekeknek, a testtömeg alapján számított pontos adagolás érdekében.

A gyermekkorú betegeknek szóló adagolási ajánlásokat lásd az alábbi táblázatban.

25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek részére nem adható dózisajánlás.

Gyermekek 6 éves kor alatt

A Telzir adása ritonavirrel nem javasolt 6 év alatti gyermekek számára a farmakokinetikára, a biztonságosságra és az antivirális válaszra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 5.2 pont).

Dózisajánlás ritonavirrel együtt adott Telzir-hez

Életkor

Testtömeg

Telzir adag

Ritonavir adag

 

 

(NAPONTA KÉTSZER)

(NAPONTA KÉTSZER)

Felnőttek

 

Tabletta vagy belsőleges

Kapszula vagy oldat

(18 éves kor

 

szuszpenzió

 

felett)

 

700 mg (1 tabletta vagy

100 mg

 

 

 

 

14 ml szuszpenzió

 

 

 

A belsőleges szuszpenziót

 

 

 

táplálék nélkül kell

 

 

 

bevenni

 

6-17 év

39 kg felett

Tabletta vagy belsőleges

Kapszula vagy oldat

 

 

szuszpenzió

 

 

 

700 mg (1 tabletta vagy

100 mg

 

 

14 ml szuszpenzió)

 

 

 

A belsőleges szuszpenziót

 

 

 

táplálékkal kell bevenni

 

 

33-38 kg

Belsőleges szuszpenzió

Kapszula vagy oldat

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg);

100 mg

 

 

maximum 700 mg vagy

 

 

 

14 ml

 

 

 

A belsőleges szuszpenziót

 

 

 

táplálékkal kell bevenni

 

 

25-32 kg

Belsőleges szuszpenzió

Oldat

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg)

3 mg/kg

 

 

A belsőleges szuszpenziót

 

 

 

táplálékkal kell bevenni

 

 

 

 

 

 

25 kg alatt

Nincs dózisajánlás

 

 

 

 

 

6 éves kor

 

Nem ajánlott

 

alatt

 

 

 

Időskorúak (65 éves kor felett)

A fozamprenavir farmakokinetikáját ebben a betegcsoportban nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Ezért ebben a betegcsoportban dózisajánlás nem adható.

Vesekárosodás

Nem tűnik szükségesnek az adag módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-6) szenvedő felnőttek részére az ajánlott adag 700 mg fozamprenavir naponta kétszer, 100 mg ritonavirrel naponta egyszer.

Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7-9) szenvedő felnőttek részére az ajánlott adag 450 mg fozamprenavir (azaz 9 ml Telzir belsőleges szuszpenzió) naponta kétszer, 100 mg ritonavirrel naponta egyszer. Ezt a csökkentett dózist nem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban, extrapolációból származik (lásd 5.2 pont).

Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 10-15) szenvedő felnőtteknél a fozamprenavir körültekintő alkalmazása szükséges, a fozamprenavirt alacsonyabb, 300 mg-os adagban kell alkalmazni naponta kétszer, 100 mg ritonavirrel naponta egyszer.

Összességében, még a májkárosodásban szenvedőfelnőtt betegeknek javasolt ezen dózismódosítás mellett is néhány, betegnél az egyének közötti fokozott variabilitás következtében a vártnál magasabb vagy alacsonyabb amprenavir-, illetve ritonavir-plazmakoncentrációk alakulhatnak ki,

összehasonlítva a normális májműködésű betegekkel (lásd 5.2 pont), ezért a biztonságosság és a virológiai válasz gondos megfigyelése szükséges.

Ebben a betegpopulációban a belsőleges szuszpenziót táplálék nélkül, üres gyomorra kell bevenni.

Májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők részére nem adható dózisajánlás, mivel ezekben a korcsoportokban nem végeztek vizsgálatokat.

4.3 Ellenjavallatok

A fozamprenavirral, amprenavirral vagy ritonavirrel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

A Telzir nem adható együtt szűk terápiás index-szel rendelkező gyógyszerekkel, melyek a citokróm

P450 3A4 (CYP3A4) enzim szubsztrátjai, pl. alfuzozin, amiodaron, asztemizol, bepridil, ciszaprid, dihidroergotamin, ergotamin, pimozid, kvetiapin, kinidin, terfenadin, per os midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos figyelmeztetéseket lásd a 4.5 pontban), per os triazolám, szildenafil, ha azt a pulmonális artériás hypertonia kezelésére alkalmazzák (a szildenafil alkalmazásáról erectilis diszfunkcióban szenvedő betegeknél, lásd 4.4 és 4.5 pont).

A paritaprevir és a fozamprenavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt, a paritaprevir- expozíció várható növekedése és az ezen növekedés mértékére vonatkozó klinikai adatok hiánya miatt (lásd 4.5 pont).

A Telzir szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a lovasztatin és a szimvasztatin plazmakoncentrációjának megemelkedése miatt ellenjavallt, ami fokozhatja a myopathia, ezen belül a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont).

A Telzir és a ritonavir nem adható együtt olyan szűk terápiás indexű gyógyszerekkel, melyeknél a

CYP2D6 metabolizmus nagyon meghatározó, pl. flekainid és propafenon (lásd 4.5 pont).

Rifampicin és a kis dózisú ritonavirrel együtt adott Telzir kombinációja ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Telzir-t kapó betegek nem szedhetnek orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény készítményeket, mert az együttes alkalmazás során csökkenhet az amprenavir plazmakoncentrációja és terápiás hatása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Miközben az antriretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel

összhangban.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Telzir, illetve bármely más jelenlegi antiretrovirális terápia nem szünteti meg a HIV-fertőzést, és a szervezetükben még kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei.

A fozamprenavir egy szulfonamid szerkezeti elemet tartalmaz. A szulfonamid csoportba tartozó gyógyszerek és a fozamprenavir közötti keresztérzékenység lehetősége nem ismert. A Telzir-rel végzett alapvető fontosságú vizsgálatok során a ritonavirrel együtt fozamprenavirt szedő beteg körében nem volt arra bizonyíték, hogy a bőrkiütések kockázata fokozódott volna azoknál a betegeknél, akiknek ismert volt a szulfonamid allergiája, azokhoz viszonyítva, akik nem voltak allergiásak szulfonamidokra. Mindazonáltal, ismert szulfonamid allergiás betegek esetében a Telzir alkalmazásakor óvatosság szükséges.

A Telzir belsőleges szuszpenzió propil- és metil-parahidroxibenzoátot tartalmaz. Ezek az anyagok egyes egyénekben allergiás reakciót válthatnak ki. A reakció késleltetve is jelentkezhet.

A naponta kétszer 700 mg Telzir együttadását naponta kétszer 100 mg-nál nagyobb ritonavir adagokkal klinikai szempontból még nem értékelték. Nagyobb ritonavir adagok alkalmazása megváltoztathatja a kombináció gyógyszerbiztonsági profilját, és ezért nem ajánlott.

Májbetegség

A Telzir óvatosan és csökkentett adagban adható enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtteknek (lásd 4.2 pont).

A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű mellékhatások kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni.

Azoknál a betegeknél, akikben már előzetesen kialakult májműködési zavar, így krónikus aktív hepatitis, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés során, és ezért állapotukat a szokásos módon ellenőrizni kell. Ha az ilyen betegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy leállítását.

Gyógyszerkészítmények – interakciók

Telzir egyidejű alkalmazása nem ajánlott halofantrinnal vagy (szisztémás) lidokainnal (lásd

4.5 pont).

Erectilis diszfunkció kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok: Telzir egyidejű alkalmazása nem ajánlott PDE5-inhibitorokkal (pl. szildenafil, tadalafil, vardenafil) (lásd 4.5 pont).

A Telzir együttadása alacsony dózisú ritonavirrel és ezekkel a gyógyszerekkel várhatóan jelentősen megnöveli azok koncentrációját és PDE5-inhibitorokkal összefüggő mellékhatásokat okozhat, úgy mint hypotensio, látászavar és priapismus (lásd 4.5 pont). Figyelembe kell venni, hogy a kis dózisú ritonavirrel adott Telzir együttadása a pulmonális arteriális hypertensio kezelésére alkalmazott szildenafillal ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A rifabutin adagjainak legalább 75%-os csökkentése ajánlott, ha Telzir-rel és ritonavirrel együtt alkalmazzák. A dózis további csökkentésére is szükség lehet (lásd 4.5 pont).

Mivel fozamprenavir, ritonavir és orális fogamzásgátlók együttadása esetén fokozott lehet a máj- transzaminázértékek emelkedésének kockázata, és a hormonszintek megváltozhatnak, ezért a fogamzóképes nőknek más, nem-hormonális fogamzásgátló módszerek alkalmazása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Nem állnak rendelkezésre adatok a fozamprenavir és ritonavir együttadásáról hormonpótló kezelés céljából alkalmazott ösztrogénekkel és/vagy progesztogénekkel. Ezeknek e terápiáknak a hatásosságát és biztonságosságát fozamprenavirral és ritonavirral együtt adva, még nem állapították meg.

Antikonvulzív szerek (karbamazepin, fenobarbitál) alkalmazása esetén óvatosság szükséges. A Telzir hatékonysága csökkenhet az amprenavir plazmakoncentrációjának csökkenése következtében azokban a betegekben, akik egyidejűleg szedik ezeket a gyógyszereket (lásd

4.5 pont).

Az immunszuppresszív gyógyszerek (ciklosporin, takrolimusz, rapamicin) terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott, Telzir-rel történő együttadásuk esetén (lásd 4.5 pont).

A triciklikus antidepresszánsok (pl. dezipramin és nortriptilin) terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott, Telzir-rel történő együttadásuk esetén (lásd 4.5 pont).

Ha warfarint vagy más orális antikoagulánst adnak Telzir-rel együtt, az INR (International Normalised Ratio) fokozott monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Telzir, ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szupressziót (lásd 4.5 pont).

Hepatitis C vírus (HCV) proteázgátlók: a fozamprenavir egyidejű alkalmazása ritonavirrel és a

HCV proteázgátló telaprevirrel vagy boceprevirrel, mind a fozamprenavir, mind a telaprevir vagy a boceprevir szubterápiás szintjeihez vezethet. Ezért a Telzir egyidejű alkalmazása ezekkel a

HCV proteázgátlókkal nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Hepatitis C vírusra (HCV) direkt ható antivirális szerek: Ha a hepatitis C vírusra direkt ható antivirális szereket (DAA), amelyeket a CYP3A4 metabolizál vagy a CYP3A4 induktorai/inhibitorai, együtt alkalmazzák fozamprenavir/ritonavirral, a gyógyszerek plazmakoncentrációjának változása várható, a CYP3A4 enzim aktivitásának gátlása vagy serkentése révén (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Kiütés/bőrreakciók

A legtöbb beteg, akin enyhe vagy közepesen súlyos bőrkiütés alakult ki, folytathatja a Telzir szedését. Megfelelő antihisztaminokkal (pl. cetirizin-dihidroklorid) a viszketés csökkenthető, és a kiütés megszűnése gyorsítható. Súlyos és életveszélyes bőrreakciókat, köztük Stevens-Johnson szindrómát, a klinikai gyógyszerfejlesztési programba bevont betegek kevesebb, mint 1%-ánál jelentettek. A Telzir-t végleg le kell állítani súlyos kiütés jelentkezésekor, vagy ha a közepes súlyosságú kiütéshez szisztémás vagy nyálkahártya tünetek társulnak (lásd 4.8 pont).

Haemophiliás betegek.

Proteázgátlókkal (PI-K) kezelt A és B típusú haemophiliás betegeken a vérzékenység fokozódását figyelték meg, beleértve spontán bőr haematomák és haemarthrosisok jelentkezését. Egyes betegeknek VIII-as faktort kellett adni. A közölt esetek több mint felében a proteázgátló kezelést folytatták, vagy a megszakított kezelést újraindították. Oki összefüggés feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem ismert. A haemophiliás betegekkel közölni kell, hogy fennáll a fokozott vérzés veszélye.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A

lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg- emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis carinii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Fozamprenavir és ritonavir együttes alkalmazása esetén a ritonavir metabolikus gyógyszerkölcsönhatás profilja lehet a meghatározó, mivel a ritonavir az erősebb CYP3A4 inhibitor, ezért a ritonavir teljes alkalmazási előírását át kell tekinteni, mielőtt elkezdik a Telzir vagy ritonavir kezelést. A ritonavir gátolja a CYP2D6 enzimet is, de kisebb mértékben, mint a CYP3A4-et. A ritonavir a CYP3A4, a CYP1A2, a CYP2C9, valamint a glukuronozil- transzferáz induktora.

Továbbá, mind az amprenavir és aktív metabolitja, a fozamprenavir, mind a ritonavir elsősorban a májban a CYP3A4 enzimen metabolizálódik. Ezért azok a gyógyszerek, amelyek szintén itt metabolizálódnak vagy amelyek módosítják a CYP3A4 aktivitását, megváltoztathatják az amprenavir és a ritonavir farmakokinetikáját. Ugyanígy a fozamprenavir adása ritonavirrel, módosíthatja olyan egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek ugyanilyen módon metabolizálódnak.

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek.

Ha másképp nincs jelezve, az alábbi vizsgálatokat a fozamprenavir/ritonavir ajánlott adagolásával végezték el (vagyis 700/100 mg naponta kétszer), és a kölcsönhatásokat steady-state állapotban vizsgálták, amikor a gyógyszereket 10-21 napig alkalmazták.

Gyógyszerek terápiás

Kölcsönhatás

Együttes alkalmazásra

terület szerint

A változás geometriai átlaga

vonatkozó javaslat

 

 

 

(%)

 

 

(Lehetséges mechanizmus)

 

ANTIRETROVIRÁLIS GYÓGYSZEREK

 

Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók:

 

 

 

 

Efavirenz

Nem észleltek klinikailag

Adagmódosítás nem szükséges.

600 mg naponta egyszer

jelentős interakciót.

 

Nevirapin

Nem észleltek klinikailag

Adagmódosítás nem szükséges.

200 mg naponta kétszer

jelentős interakciót.

 

Etravirin

Amprenavir AUC 69%

A Telzir adagjának csökkentésére

 

Amprenavir Cmin 77%

lehet szükség (belsőleges oldat

(8 betegen végzett

Amprenavir Cmax 62%

alkalmazásával).

 

 

vizsgálat)

Etravirin AUC ↔a

 

 

Etravirin Cmina

 

 

Etravirin Cmaxa

 

 

aÖsszehasonlítás historikus

 

 

kontrollok alapján.

 

Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók:

 

 

 

 

Abakavir

Nem várható klinikailag

Adagmódosítás nem szükséges.

Lamivudin

jelentős interakció.

 

Zidovudin

 

 

Amprenavirral végzett

 

 

vizsgálat.

 

 

Nem végeztek FPV/RTV

 

 

interakciós vizsgálatokat.

 

 

Didanozin rágótabletta

Nem várható klinikailag

Adagszétválasztás vagy

 

jelentős interakció.

adagmódosítás nem szükséges

Nem végeztek interakciós

 

(lásd Antacidok).

vizsgálatokat.

 

 

Didanozin gyomorsav-

Nem várható klinikailag

Adagmódosítás nem szükséges.

rezisztens kapszula

jelentős interakció.

 

Nem végeztek interakciós

 

 

vizsgálatokat.

 

 

Tenofovir

Nem észleltek klinikailag

Adagmódosítás nem szükséges.

300 mg naponta egyszer

jelentős interakciót.

 

Proteázgátlók:

A jelenleg érvényes terápiás ajánlás szerint kettős terápia proteáz inhibitorokkal nem javasolt.

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir: Cmax 30%

Egyidejű alkalmazásuk nem

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37%

ajánlott.

naponta kétszer

Lopinavir: Cmin 52%

 

 

Amprenavir: Cmax 58%

 

 

Amprenavir: AUC 63%

 

 

Amprenavir: Cmin 65%

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

Lopinavir: AUC *

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

* napi kétszeri 400 mg/100 mg

 

 

lopinavir/ritonavirral

 

 

összehasonlítva

 

Lopinavir/ritonavir

Amprenavir: Cmax 13%*

 

 

533 mg/133 mg naponta

Amprenavir: AUC 26%*

 

kétszer

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

 

* napi kétszeri 700 mg/100 mg

 

(Telzir 1400 mg naponta

fozamprenavir/ritonavirral

 

összehasonlítva

 

kétszer)

(Vegyes CYP3A4

 

 

 

 

indukció/gátlás, Pgp indukció)

 

 

 

 

Indinavir

 

Dózisajánlás nem adható.

Szakvinavir

 

 

Nelfinavir

 

 

Nem végeztek interakciós

 

 

vizsgálatokat.

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24%*

Adagmódosítás nem szükséges.

 

Atazanavir: AUC 22%*

 

300 mg naponta egyszer

Atazanavir: Cmin*

 

 

*napi egyszeri

 

 

300 mg/100 mg atazanavir/

 

 

ritonavirral összehasonlítva

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Integrázgátlók

Raltegravir

Éhomi állapotban

Egyidejű alkalmazásuk nem

 

 

ajánlott. Az amprenavirnál és

400 mg naponta kétszer

Amprenavir:

raltegravirnál egyaránt (különösen

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

jóllakott állapotban) megfigyelt,

 

AUC 16% (-36%; +8%)

jelentősen csökkent expozíció és

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

Cmin-érték következménye a

 

 

betegeknél a virológiai válasz

 

Raltegravir:

elmaradása lehet.

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

 

 

AUC 55% (-76%; -16%)

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

Étkezés után

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

Dolutegravir

Dolutegravir

A klinikai adatokban megfigyelt

 

Cmax 24%

expozíció-válasz kapcsolat

50 mg naponta egyszer

alapján nem javasolt a

 

AUC 35%

fozamprenavir, illetve a

 

49%

dolutegravir adagjának

 

 

módosítása. Óvatosság szükséges

 

Amprenavir: Cmax

és szoros monitorozás ajánlott, ha

 

Amprenavir: AUC

e kombinációt integrázgátlókkal

 

Amprenavir: Cmin

szemben rezisztens betegeknek

 

adják.

 

 

CCR5-receptor antagonisták

Maravirok

Maravirok: AUC12 2,49

Egyidejű alkalmazásuk nem

 

 

Maravirok: Cmax 1,52

ajánlott. Az amprenavir

 

300 mg naponta kétszer

Maravirok: C12 4,74

Cmin-értékében jelentős

 

 

 

 

csökkenést figyeltek meg,

 

 

Amprenavir: AUC12

0,65

amelynek következménye a

 

 

Amprenavir: Cmax

0,66

betegeknél a virológiai válasz

 

 

Amprenavir: C12 0,64

elmaradása lehet.

 

 

Ritonavir: AUC12 0,66

 

 

 

 

Ritonavir: Cmax 0,61

 

 

 

 

Ritonavir: C12 0,86

 

 

 

Hepatitis C vírus-ellenes gyógyszerek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Telaprevir

Amprenavir

 

Nem ajánlott.

 

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

 

 

(Farmakokinetikai adatok a

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

 

 

telaprevir alkalmazási

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

 

előírásából)

Telaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

 

 

A mechanizmus ismeretlen.

 

 

 

Boceprevir

Nem vizsgálták.

 

Nem ajánlott.

 

 

Az egyéb HIV

 

 

 

 

 

proteázgátlókkal és

 

 

 

 

 

boceprevirrel végzett

 

 

 

 

vizsgálatok eredményei arra

 

 

 

 

utalnak, hogy a

 

 

 

 

 

fozamprenavir/ritonavir

 

 

 

 

boceprevirrel történő egyidejű

 

 

 

 

alkalmazása valószínűleg a

 

 

 

 

fozamprenavir és a boceprevir

 

 

 

 

szubterápiás szintjeihez vezet.

 

 

 

Szimeprevir

Nem vizsgálták.

 

 

Nem ajánlott.

 

Daklatazvir

Az egyéb HIV proteázgátlókkal

 

 

 

 

és szimeprevirrel vagy

 

 

 

 

daklatazvirral végzett

 

 

 

 

vizsgálatok eredményei arra

 

 

 

 

utalnak, hogy a

 

 

 

 

 

fozamprenavir/ritonavirral

 

 

 

 

történő egyidejű alkalmazása

 

 

 

 

valószínűleg a szimeprevir vagy

 

 

 

 

daklatazvir plazma

 

 

 

 

 

expozíciójának növekedéséhez

 

 

 

 

vezet, a CYP3A4 enzim gátlása

 

 

 

 

miatt.

 

 

 

 

Paritaprevir

 

Nem vizsgálták.

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

(kombinációs

 

Az egyéb HIV proteázgátlókkal

 

 

 

készítményben

 

és paritaprevir/ritonavir/

 

 

 

ritonavirral és

 

ombitaszvirral +/- daszabuvirral

 

 

 

ombitaszvirral, valamint

 

végzett vizsgálatok eredményei

 

 

 

együtt alkalmazva

 

arra utalnak, hogy a

 

 

 

daszabuvirral)

 

fozamprenavir/ritonavir és

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir/ombitaszvir

 

 

 

 

 

+/- daszabuvir egyidejű

 

 

 

 

 

alkalmazása valószínűleg a

 

 

 

 

 

paritaprevir plazma

 

 

 

 

 

expozíciójának növekedéséhez

 

 

 

 

 

vezet, a CYP3A4 enzim gátlása

 

 

 

 

 

és a magasabb ritonavir dózis

 

 

 

 

 

miatt.

 

 

 

ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amiodaron

 

Amiodaron: várható

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Bepridil

 

Bepridil: várható

 

Súlyos és/vagy életet

 

Kinidin

 

Kinidin: várható

 

veszélyeztető reakciók

 

Flekainid

 

 

 

lehetségesek, pl.

 

Propafenon

 

 

 

szívritmuszavarok.

 

 

 

(CYP indukció FPV/RTV-vel)

 

 

 

 

 

 

Flekainid: várható

 

 

 

 

 

 

Propafenon: várható

 

 

 

 

 

 

(CYP2D6 gátlás RTV-vel)

 

 

 

 

ERGOT-SZÁRMAZÉKOK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dihidroergotamin

 

Dihidroergotamin: várható

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

Ergotamin

 

Ergonovin: várható

 

Súlyos és/vagy életveszélyes

 

Ergonovin

 

Ergotamin: várható

 

reakciók lehetségesek, pl. akut

 

Metilergonovin

 

Metilergonovin: várható

 

ergot toxicitás, amit perifériás

 

 

 

 

 

vasospasmus és a végtagok és

 

 

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

 

más szövetek ischaemiája

 

 

 

vel)

 

jellemez.

 

GASTROINTESTINALIS MOTILITÁSRA HATÓ SZEREK

 

 

 

 

 

Ciszaprid

 

Ciszaprid: várható

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

 

 

 

 

Súlyos és/vagy életveszélyes

 

 

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

 

reakciók lehetségesek, pl.

 

 

 

vel)

 

szívritmuszavarok.

 

ANTIHISZTAMINOK (HISZTAMIN H1 RECEPTOR ANTAGONISTÁK)

 

 

 

 

 

Asztemizol

 

Asztemizol: várható

 

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

Terfenadin

 

Terfenadin: várható

 

Súlyos és/vagy életveszélyes

 

 

 

 

 

reakciók lehetségesek, pl.

 

 

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

 

szívritmuszavarok.

 

 

 

vel)

 

 

 

 

NEUROLEPTIKUMOK

Pimozid

 

Pimozid: várható

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

 

 

Súlyos és/vagy életveszélyes

 

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

reakciók lehetségesek, pl.

 

 

vel)

szívritmuszavarok.

ANTIPSZICHOTIKUMOK

 

 

 

 

 

Kvetiapin

 

A Telzir CYP3A gátló

A Telzir és kvetiapin egyidejű

 

 

hatásának következtében a

alkalmazása ellenjavallt, mivel

 

 

kvetiapin-koncentráció

megnövelheti a kvetiapinnal

 

 

várhatóan megnő.

összefüggő toxicitást. A

 

 

 

megnövekedett kvetiapin-

 

 

 

plazmakoncentráció kómát

 

 

 

idézhet elő.

FERTŐZÉS

 

 

Antibakteriális szerek:

 

 

 

 

 

Klaritromicin

 

Klaritromicin: közepes

Alkalmazása során óvatosság

Amprenavirral végzett

 

várható

szükséges.

 

 

 

vizsgálat.

 

(CYP3A4 gátlás)

 

Nem végeztek FPV/RTV

 

 

 

interakciós vizsgálatokat.

 

 

 

Eritromicin

 

Eritromicin: várható

Alkalmazása során óvatosság

Nem végeztek interakciós

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

szükséges.

 

 

vizsgálatokat.

 

vel)

 

Antimycobacterialis szerek:

Rifabutin

Rifabutin: Cmax 14%*

A 25-O-dezacetilrifabutin (aktív

150 mg másnaponként

Rifabutin: AUC(0-48) *

metabolit) emelkedése

 

 

potenciálisan a rifabutinnal

 

25-O-dezacetilrifabutin:

összefüggő mellékhatások,

 

Cmax 6-szoros*

nevezetesen az uveitis, számának

 

25-O-dezacetilrifabutin:

növekedéséhez vezethet.

 

AUC(0-48) 11-szeres*

A standard rifabutin adag 75%-os

 

*napi egyszeri 300 mg

 

rifabutinnal összehasonlítva

(vagyis másnaponként 150 mg-ra

 

 

történő) csökkentése ajánlott.

 

Amprenavir-kitettség

További dóziscsökkentésre is

 

változatlan a historikus

szükség lehet (lásd 4.4 pont).

 

kontrollokkal összehasonlítva

 

 

(Vegyes CYP3A4

 

 

indukció/gátlás)

 

Rifampicin

Amprenavir: AUC 82%

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

600 mg naponta egyszer

 

Az amprenavir AUC-érték

 

Jelentős APV várható

(Amprenavir ritonavir

csökkenésének következménye a

nélkül)

 

virológiai válasz elmaradása és

 

 

rezisztencia kialakulása lehet.

Nem végeztek FPV/RTV

(CYP3A4 indukció

Amikor az expozíció csökkenését

interakciós vizsgálatokat.

rifampicinnel)

a ritonavirrel adott egyéb

 

 

proteázgátlók adagjának

 

 

emelésével próbálták kivédeni, a

 

 

májreakciók gyakoriságának

 

 

növekedését észlelték.

Gombaellenes szerek:

 

 

 

 

 

Ketokonazol

Ketokonazol: Cmax 25%

Nagy (>200 mg/nap) ketokonazol

200 mg naponta egyszer

Ketokonazol: AUC

vagy itrakonazol dózisok

4 napig

2,69-szeres.

alkalmazása nem ajánlott.

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itrakonazol

Itrakonazol: várható

 

Nem végeztek interakciós

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

 

vizsgálatokat.

 

vel)

 

 

 

ANTACIDOK, HISZTAMIN H2 RECEPTOR ANTAGONISTÁK ÉS PROTON-PUMPA

GÁTLÓK

Egyetlen 30 ml antacid szuszpenzió adag (megfelel 3,6 g alumínium-hidroxidnak és 1,8 g magnézium- hidroxidnak)

(Telzir egyetlen 1400 mg adag)

Ranitidin

Egyetlen 300 mg adag

(Telzir egyetlen 1400 mg adag)

Ezomeprazol

20 mg naponta egyszer

Amprenavir: Cmax 35%

Antacidokkal, proton-pumpa

Amprenavir: AUC 18%

gátlókkal vagy hisztamin H2

Amprenavir: Cmin (C12óra)

receptor antagonistákkal történő

 

együttadás esetén adagmódosítás

 

nem szükséges.

Amprenavir: Cmax 51%

Amprenavir: AUC 30%

Amprenavir: Cmin (C12óra)

Amprenavir Cmax

Amprenavir AUC

Amprenavir Cmin (C12óra)

(Gyomorsav pH emelkedés)

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Fenitoin

Fenitoin: Cmax 20%

Ajánlatos a fenitoin

300 mg naponta egyszer

Fenitoin: AUC 22%

plazmakoncentrációjának

 

Fenitoin: Cmin 29%

monitorozása, és a fenitoin

 

(Mérsékelt CYP3A4 indukció

adagjának megfelelő emelése.

 

 

 

FPV/RTV-vel)

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC 20%

 

 

Amprenavir: Cmin 19%

 

Fenobarbitál

Amprenavir: várható

Alkalmazása során óvatosság

Karbamazepin

(Enyhe CYP3A4 indukció)

szükséges (lásd 4.4 pont).

Nem végeztek interakciós

 

 

 

vizsgálatokat.

 

 

Lidokain

Lidokain: várható

Egyidejű alkalmazásuk nem

(szisztémásan adva)

 

ajánlott. Ez súlyos

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

mellékhatásokat okozhat (lásd

Nem végeztek interakciós

vel)

4.4 pont).

vizsgálatokat.

 

 

Halofantrin

Halofantrin: várható

Egyidejű alkalmazásuk nem

 

 

ajánlott. Ez súlyos

Nem végeztek interakciós

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

mellékhatásokat okozhat (lásd

vizsgálatokat.

vel)

4.4 pont).

PDE5-INHIBITOROK

Szildenafil

PDE5 inhibitorok: várható

Egyidejű alkalmazásuk nem

Vardenafil

 

ajánlott. A PDE5-inhibitorokkal

Tadalafil

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

összefüggő mellékhatások, köztük

 

vel)

a hypotensio, látászavarok és

Nem végeztek interakciós

 

priapismus, gyakorisága

vizsgálatokat.

 

növekedhet (lásd a

 

 

PDE5-inhibitorok alkalmazási

 

 

előírását). PDE5-inhibitorok és

 

 

Telzir/ritonavir együtt történő

 

 

alkalmazása esetén a betegeket

 

 

figyelmeztetni kell ezekre a

 

 

lehetséges mellékhatásokra (lásd

 

 

4.4 pont). Figyelembe kell venni,

 

 

hogy a kis dózisú ritonavirrel

 

 

adott Telzir együttadása a

 

 

pulmonális arteriális hypertensio

 

 

kezelésére alkalmazott

 

 

szildenafillal ellenjavallt (lásd

 

 

4.3 pont).

INHALÁCIÓS/NASALIS SZTEROIDOK

 

 

 

 

Flutikazon-propionát

Flutikazon-propionát:

Egyidejű alkalmazásuk nem

50 µg intranasalisan

 

ajánlott, kivéve ha a kezelésből

naponta 4-szer 7 napig

Intrinsic kortizol-szintek:

származó előny meghaladja a

 

86%.

szisztémás kortikoszteroid hatás

(Ritonavir 100 mg kapszula

 

kockázatát (lásd 4.4 pont).

naponta kétszer 7 napig)

A magas szisztémás flutikazon

Mérlegelni kell a glükokortikoid

 

expozíció hatása a ritonavir

adagjának csökkentését a lokális

 

plazmaszintekre nem ismert.

és a szisztémás hatások fokozott

 

 

ellenőrzése mellett, vagy az

 

Nagyobb hatás várható a

áttérést egy olyan glükortikoidra,

 

flutikazon-propionát

amely nem a CYP3A4

 

belélegzésekor.

szubsztrátja (pl. beklometazon). A

 

 

glükokortikoidok megvonásakor

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

az adagok fokozatos

 

vel)

csökkentésére lehet szükség, amit

 

 

hosszabb idő alatt kell elvégezni

 

 

(lásd 4.4 pont).

ALFA-1-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTÁK

 

 

 

 

Alfuzozin

Az alfuzozin koncentrációja

A TELZIR/ritonavir együttadása

 

megemelkedhet, ami

alfuzozinnal ellenjavallt (lásd

 

hypotensiót okozhat. A

4.3 pont).

 

kölcsönhatás mechanizmusa: a

 

 

fozamprenavir/ritonavir gátolja

 

 

a CYP3A4-et .

 

GYÓGYNÖVÉNY KÉSZÍTMÉNYEK

Orbáncfű (Hypericum

Amprenavir várható

Orbáncfüvet tartalmazó

perforatum)

(CYP3A4 indukció

gyógynövény készítményeket nem

 

szabad Telzir-rel együtt adni (lásd

 

FPV/RTV-vel)

4.3 pont). Ha a beteg már szedi az

 

 

orbáncfüvet, az amprenavir-, a

 

 

ritonavir-, és a HIV RNS-szintet

 

 

ellenőrizni kell, és le kell állítani

 

 

az orbáncfüvet. Az orbáncfű

 

 

abbahagyása után az amprenavir-

 

 

és a ritonavir-szintek

 

 

emelkedhetnek. Az indukciós

 

 

hatás az orbáncfű-kezelés

 

 

abbahagyása után legalább 2 hétig

 

 

tart.

HMG-COA REDUKTÁZ

INHIBITOROK

 

 

 

 

Lovasztatin

Lovasztatin: várható

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Szimvasztatin

Szimvasztatin: várható

A HMG-CoA reduktáz gátlók

 

 

 

megemelkedett koncentrációban

Nem végeztek interakciós

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

myopathiát, így rhabdomyolysist

vizsgálatokat.

vel)

okozhatnak.

 

 

A pravasztatin és a fluvasztatin

 

 

ajánlott, mivel ezek

 

 

metabolizmusa nem függ a

 

 

CYP3A4 enzimtől, és nem várható

 

 

kölcsönhatásuk proteázgátlókkal.

Atorvasztatin

Atorvasztatin: Cmax 184%

Az atorvasztatin adagja nem lehet

10 mg naponta egyszer

Atorvasztatin: AUC 153%

nagyobb napi 20 mg-nál, az

4 napig

Atorvasztatin: Cmin 73%

atorvasztatin toxicitás gondos

 

 

monitorozása mellett.

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

 

 

vel)

 

IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK

 

 

 

 

Ciklosporin

Ciklosporin: várható

Az immunszuppresszív szerek

Rapamicin

Rapamicin: várható

terápiás koncentrációinak gyakori

Takrolimusz

Takrolimusz: várható

monitorozása ajánlott, amíg a

Nem végeztek interakciós

 

szintek stabilizálódnak (lásd

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-

4.4 pont).

vizsgálatokat.

vel)

 

BENZODIAZEPINEK

Midazolám

Midazolám: várható

Telzir/ritonavir nem adható együtt

 

(3-4-szeres a parenterális

per os adott midazolámmal (lásd

Nem végeztek interakciós

midazolám esetén)

4.3 pont), míg Telzir/ritonavir és

vizsgálatokat.

 

parenterális midazolám egyidejű

 

Más proteázgátlókra

alkalmazása esetén óvatosság

 

vonatkozó adatok alapján

szükséges.

 

várható, hogy a midazolám

Ha a Telzir/ritonavirt parenterális

 

plazmakoncentrációja szájon

 

át történő alkalmazás esetén

midazolámmal egyidejűleg

 

lényegesen magasabb.

alkalmazzák, ezt intenzív

 

 

osztályon vagy hasonló

 

(CYP3A4 gátlás

körülmények között kell végezni,

 

FPV/RTV-vel)

ahol légzésdepresszió és/vagy

 

 

elhúzódó sedatio esetén a beteg

 

 

gondos klinikai megfigyelése és

 

 

megfelelő orvosi ellátása

 

 

biztosítható. Mérlegelni kell a

 

 

midazolám adagjának módosítását,

 

 

különösen, ha nem csak egyetlen

 

 

midazolám dózist alkalmaznak.

TRICIKLIKUS ANTIDEPRESSZÁNSOK

 

 

 

 

Dezipramin

Triciklikus antidepresszáns:

A triciklikus antidepresszánsok

Nortriptilin

várható

terápiás és mellékhatásainak

Nem végeztek interakciós

 

gondos monitorozása ajánlott (lásd

(Enyhe RTV okozta CYP2D6

4.4 pont).

vizsgálatokat.

gátlás)

 

OPIOIDOK

 

 

 

 

 

Metadon

(R-) metadon: Cmax

Az (R-) metadon (aktív

≤200 mg naponta egyszer

21%

enantiomer) csökkenésének.

 

(R-) metadon: AUC 18%

feltételezhetően nincs klinikai

 

 

jelentősége.

 

(CYP indukció FPV/RTV-vel)

A betegeknél elővigyázatosságból

 

 

figyelni kell az elvonási tünetekre.

 

 

ORALIS ANTIKOAGULÁNSOK

 

 

 

 

Warfarin

Az antitrombotikus hatás

Az International Normalised Ratio

Egyéb oralis

vagy lehetséges.

fokozott monitorozása javasolt

antikoagulánsok

 

(lásd 4.4 pont).

Nem végeztek interakciós

(CYP indukció és vagy

 

vizsgálatokat.

inhibició FPV/RTV-vel)

 

ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinilösztradiol

Etinilösztradiol: Cmax 28%

Fogamzóképes nőknek más, nem-

0,035 mg/noretiszteron

Etinilösztradiol: AUC 37%

hormonális fogamzásgátló

0,5 mg naponta egyszer

 

módszerek alkalmazása ajánlott

 

Noretiszteron: Cmax 38%

(lásd 4.4 pont).

 

Noretiszteron: AUC 34%

 

 

Noretiszteron e: Cmin 26

 

 

(CYP indukció FPV/RTV-vel)

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

Amprenavir: AUC *

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

* historikus adatokkal

 

 

összehasonlítva

 

 

Ritonavir: Cmax 63%*

 

 

Ritonavir: AUC 45%*

 

 

* historikus adatokkal

 

 

összehasonlítva

 

 

A máj-transzaminázértékek

 

 

klinikailag jelentős

 

 

emelkedése fordult elő néhány

 

 

személynél.

 

SZELEKTÍV SZEROTONIN REUPTAKE INHIBITOROK (SSRI-K)

 

 

 

Paroxetin

Paroxetin: Cmax 51%

A paroxetin dózisának a beállítását

20 mg naponta egyszer

Paroxetin: AUC 55%

ajánlott az antidepresszív válasz

Amprenavir: Cmax *

klinikai értékelése alapján végezni.

 

Azoknál a betegeknél, akiknél a

 

Amprenavir: AUC *

paroxetin adagját már beállították,

 

Amprenavir: Cmin *

és elkezdik a Telzir- és ritonavir-

 

* historikus adatokkal

kezelést, ellenőrizni kell az

 

összehasonlítva

antidepresszív választ.

 

Mechanizmusa nem ismert.

 

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincsenek klinikai tapasztalatok fozamprenavirral terhes nők esetében. Állatkísérletekben a

Telzir-rel kezelt betegek terápiás expozíciójánál alacsonyabb amprenavir szisztémás plazmaszintek

(AUC) esetében némi egyedfejlődési toxicitás megfigyelhető volt (lásd 5.3 pont). Tekintettel a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban elért alacsony expozícióra, a Telzir egyedfejlődésre gyakorolt potenciális toxicitását még nem derítették fel teljesen.

Terhesség alatt a Telzir csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előnyök ellensúlyozzák a magzat várható veszélyeztetését.

Szoptatás

Patkányok tejében találtak amprenavir származékot, de az nem ismeretes, hogy az amprenavir kiválasztódik-e az anyatejbe. A pre-és postnatalisan amprenavir és fozamprenavir hatásnak kitett patkánykölykökön egyedfejlődési toxicitás jelentkezett (lásd 5.3 pont).

A HIV-fertőzés átterjedésének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények között ne szoptassák csecsemőjüket.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a ritonavirrel kombinációban adott Telzir-nek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásaival kapcsolatban. A Telzir mellékhatás profilját figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeinek mérlegelésekor (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Meg kell jegyezni, hogy a Telzir belsőleges szuszpenzióval nem végeztek klinikai vizsgálatokat felnőtteken, és az e fejezetben leírt mellékhatás profil a Telzir filmtablettával felnőtteknél szerzett tapasztalatokon alapszik.

A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatás profil azonos volt az összes érintett, felnőtteken végzett vizsgálatban: az antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknél (APV30002, ESS10732) és a proteázgátló kezelésben már részesült (napi kétszeri adagolás, APV30003) betegeknél. Ennek alapját annak az összesen 864 betegnek a biztonságossági adatai képezik, akik ebben a három vizsgálatban fozamprenavir/ritonavirt kaptak.

A fozamprenavir/ritonavir kombinációval kapcsolatban leggyakrabban (a kezelt felnőtt betegek >5%-ánál) jelentett mellékhatások a gasztrointesztinális hatások (hányinger, hasmenés, hasi fájdalom és hányás) és fejfájás voltak. A fozamprenavir/ritonavir kombinációs terápiával összefüggésbe hozható mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, korán jelentkezett és ritkán korlátozta a kezelést. Súlyosabb mellékhatásokról, úgymint súlyos bőrkiütésekről és a máj transzaminázok szintjének emelkedéséről, is beszámoltak (vö. az Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása c. résszel).

A mellékhatások összefoglalása táblázat formájában

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása és az abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) vagy nagyon ritka (<1/10 000) vagy nem ismert.

Az alábbi mellékhatások gyakorisági kategóriái a klinikai vizsgálatokon és a posztmarketing tapasztalatokon alapulnak.

Az alábbi mellékhatások többségét három, felnőtteken végzett nagy klinikai vizsgálat során jelentették, amelyekben a nemkívánatos hatások legalább közepes súlyosságúak voltak (2. fokozat vagy afelett), legalább a betegek 1%-ánál előfordultak, és a vizsgálók a vizsgálati gyógyszerekkel összefüggésbe hozhatónak jelentették.

Szervrendszer

Nemkívánatos hatás

Gyakoriság

Idegrendszeri betegségek és

Fejfájás, szédülés, orális

Gyakori

tünetek

paraesthesia

 

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és

Hasmenés

Nagyon gyakori

tünetek

Laza széklet, hányinger, hányás,

Gyakori

 

 

hasi fájdalom

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövetek

StevensJohnson-szindróma

Ritka

betegségei és tünetei

Angio-oedema

Nem gyakori

 

 

Bőrkiütés (lásd alább

Gyakori

 

„Bőrkiütés/bőrreakciók”)

 

 

 

 

Általános tünetek, az

Fáradtság

Gyakori

alkalmazás helyén fellépő

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb

Emelkedett szérum

Nagyon gyakori

vizsgálatok eredményei

koleszterinszint

 

 

Emelkedett szérum

Gyakori

 

triglicerid-szint

 

 

Emelkedett

Gyakori

 

alanin-aminotranszferáz-szint

 

 

Emelkedett

Gyakori

 

aszpartát-aminotranszferáz-szint

 

 

Emelkedett lipázszint

Gyakori

 

 

 

Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés/bőrreakciók: A kezelés alatt előfordulhatnak erythemás vagy maculopapulosus bőr eruptiók, viszketéssel vagy anélkül. A kiütés általában spontán megszűnik anélkül, hogy szükséges lenne a fozamprenavir vagy ritonavir kezelést leállítani.

Bőrreakciók súlyos vagy életveszélyes esetei, köztük StevensJohnson szindróma, ritkán fordulnak elő. A ritonavirrel kombinált fozamprenavir kezelést feltétlenül le kell állítani, ha súlyos kiütés jelentkezik, vagy ha a közepes súlyosságú kiütéshez szisztémás vagy nyálkahártya tünetek társulnak (lásd 4.4 pont).

Klinikai kémiai rendellenességek: A ritonavirrel adott fozamprenavirral esetleg összefüggésbe hozható, a felnőtt betegek 1%-ánál vagy gyakrabban észlelt klinikai kémiai rendellenességek (3. és 4. fokozat) közé tartoznak: emelkedett ALT (gyakori), AST (gyakori), szérum lipáz (gyakori) és trigliceridek (gyakori).

Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Rhabdomyolysis: Proteázgátlókkal, elsősorban a nukleozid-analógokkal kapcsolatosan, emelkedett CPK, myalgia, myositis és ritkán rhabdomyolysis fordult elő.

Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek/egyéb populációk

Gyermekek és serdülők: A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó mellékhatás profil alapjául két vizsgálat (24 hetes adatok az APV29005-ből és 168 hetes adatok az APV20003- ból [végső adatok]) összesített biztonságossági adatai szolgálnak, amelyekben 158, HIV-1 fertőzésben szenvedő,

2-18 éves korú egyén kapott fozamprenavirt ritonavirral, nukleozid-reverz-transzkriptáz-inhibitor háttérkezelés mellett (az egyes korcsoportok adagolási rendjére vonatkozó információt lásd az 5.1 pontban). A kezeltek 79%-ánál az expozíció meghaladta a 48 hetet.

A biztonságossági profil ennél a 158 gyermeknél és serdülőnél összességében hasonló volt ahhoz, amit a felnőtt populációban megfigyeltek. A gyermekkorú betegeknél gyakrabban fordult elő hányás.

A gyógyszerrel összefüggő mellékhatások gyakoribbak voltak az APV20003 vizsgálatban (57%), amelyben naponta egyszer adták a fozamprenavir/ritonavirt, mint az APV29005 vizsgálatban (33%), amelyben naponta kétszer adták a fozamprenavir/ritonavirt.

Az APV29005, illetve az APV20002 vizsgálat 48 hetes adatainak elemzése során nem azonosítottak új biztonságossági problémát. Ebben az elemzésben 54, 4 hetes – < 2 éves korú beteg kapott naponta kétszer fozamprenavir/ritonavir kombinációt nukleozid reverz-transzkriptázgátló háttérkezeléssel együtt, míg 5 beteg csak egyszeri fozamprenavir adagokat kapott ritonavirral vagy ritonavir nélkül.

Haemophiliás betegek: Antiretrovirális proteázgátlókat kapó haemophiliás betegeknél fokozódó spontán vérzésekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Telzir-nek nincs ismert antidotuma. Nem ismeretes, hogy az amprenavir eltávolítható-e peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel. Túladagolás esetén a beteget meg kell figyelni a toxicitás jelei szempontjából (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, proteáz-inhibitor; ATC kód: J05A E07

Hatásmechanizmus

A fozamprenavirral kapcsolatban megfigyelt in vitro antivirális aktivitás a nyomokban jelenlévő amprenavirnak köszönhető. Az amprenavir a HIV-1 proteáz kompetitív inhibitora. Az amprenavir a HIV-1 proteáz aktív helyéhez kötődik, és ezáltal megakadályozza a vírusokban a gag és gag-pol poliprotein prekurzorok képződését, miáltal éretlen, nem fertőző vírusrészecskék jönnek létre.

Ha naponta kétszer 700 mg fozamprenavirt adnak naponta kétszer 100 mg ritonavirral, olyan plazmakoncetrációk alakulnak ki (az antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken végzett APV30003 vizsgálat adatai), melyek 21,7 (1,19 és 240 között), ill. 3,21 (0,26 és 30,0 között) Cmin/IC50 és Cmin/IC95 protein korrigált arány mediánértéket eredményeznek.

In vitro antivirális aktivitás

Az amprenavir in vitro antivirális hatását HIV-1 IIIB-vel szemben vizsgálták, akutan és krónikusan fertőzött lymphoblast sejtvonalon (MT-4, CEM-CCRF, H9) és perifériás vérből származó lymphocytákon. Az 50%-os gátlást okozó amprenavir koncentráció (IC50) 0,012 és 0,08 µM között volt akutan fertőzött sejtekben. és 0,41 µM krónikusan fertőzött sejtekben (1 µM = 0,50 µg/ml). Az amprenavir in vitro HIV-1-ellenes aktivitása és a HIV-1 replikáció gátlása közötti összefüggés emberben még nincs tisztázva.

Rezisztencia

In vivo

a) Antiretrovirális vagy PI-kezelésben még nem részesült betegek

Különféle gyógyszerkombinációkat vizsgáltak az amprenavir/fozamprenavir fejlesztési programok során, ritonavir hozzáadásával vagy anélkül. A virológiai szempontból sikertelen minták analízise a fent említett gyógyszerkombinációk esetén 4 fő rezisztencia-útvonalat határozott meg: V32I+I47V, I50V, I54L/M és I84V. További megfigyelt mutációk, amelyeknek szerepe lehet a rezisztenciában: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.

Amikor antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegeket kezeltek a jelenleg jóváhagyott dózisokban fozamprenavir/ritonavirral, csakúgy, mint egyéb, ritonavirral támogatott proteázgátló kezelések esetén, az említett mutációkat nem gyakran észlelték. Az ESS100732 vizsgálatban a vizsgált 434, antiretrovirális kezelésben még nem részesült, és naponta kétszer 700 mg fozamprenavirt és 100 mg ritonavirt kapó beteg közül 16-nál tapasztaltak sikertelen

virológiai választ a vizsgálat 48. hetére, 14 izolátum genotipizálásával. A 14 izolátumból 3 bizonyult proteáz-rezisztens mutációnak. A három izolátum mindegyikében csupán egy rezisztencia-mutációt figyeltek meg: K20K/R, I54I/L és I93I/L.

A 81, PI-kezelésben még nem részesült, fozamprenavir/ritonavir kombinációval kezelt gyermekkorú beteg közül 15-nél állt fenn a protokoll szerint definiált virológiai kudarc az APV29005 vizsgálat 48 hetén át, valamint az APV20003 vizsgálat legfeljebb 108. hetéig. Kezelés közben kialakult jelentős, illetve APV-vel társult proteáz mutációkat figyeltek meg 2 betegből származó vírus izolátumban. A rezisztencia-jellemzők hasonlóak voltak a felnőtteknél tapasztaltakhoz.

b) PI-kezelésben már részesült betegek

Amprenavir

A PI-kezelésben már részesült felnőtt betegeken végzett PRO30017 vizsgálatban (naponta kétszer 600 mg amprenavir és 100 mg ritonavir az A és B alvizsgálatban, 80 illetve 37 beteg bevonásával) a virológiai választ nem mutató betegeknél a következő mutációk alakultak ki: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M és az I93L/M.

Fozamprenavir

A PI-kezelésben már részesült felnőtt betegeken végzett APV30003 vizsgálatban és annak kiterjesztésében, az APV30005-ben (fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer adva: n=107), a virológiai választ nem mutató betegeknél a következő mutációk alakultak ki 96 hét alatt: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, és L90M.

Az APV20003 és APV29005 gyermekgyógyászati vizsgálatban PI-kezelésben már részesült

77 beteget kezeltek fozamprenavir/ritonavir alapú terápiás rezsimekkel, és 43 betegnél álltak fenn a vizsgálatban definiált virológiai kudarc kritériumai az APV29005 vizsgálat 48 hetén át, valamint az APV20003 vizsgálat legfeljebb 108. hetéig. Kezelés közben kialakult jelentős proteáz, illetve APV-vel társult mutációkat figyeltek meg 1 betegből származó vírus izolátumban az APV29005 vizsgálatban, valamint 6 betegből származó vírus izolátumban az APV20003 vizsgálatban. A mutációs profil hasonló volt, mint amit a korábban PI-kezelésben részesült, fozamprenavir/ritonavir kombinációval kezelt felnőtteknél írtak le.

A genotípusos/fenotípusos rezisztencia szerinti antivirális aktivitás

Genotípus rezisztencia tesztek

Genotípus interpretációs rendszerek alkalmazhatók az amprenavir/ritonavir vagy a fozamprenavir/ritonavir aktivitásának becslésére olyan személyeknél, akikből PI-rezisztens izolátumokat nyertek. A fozamprenavirral/ritonavirral kapcsolatban jelenleg (2006. július) elfogadott ANRS AC-11 algoritmus úgy határozza meg a rezisztenciát, hogy jelen van a V32I+I47A/V, vagy a

I50V mutáció, vagy a következő mutációk közül legalább négy: L10F/I/V, L33F, M36I,

I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V és L90M, ami a ritonavirral adott fozamprenavirral szemben fokozott fenotípusos rezisztenciával, és a virológiai válasz valószínűségének csökkenésével (rezisztencia) is jár. Az egyes mutációk és mutáció minták jelentőségével kapcsolatban levonható következtetések a további adatok birtokában változhatnak, és a rezisztencia tesztek eredményeinek elemzése során ajánlatos az elfogadott interpretációs rendszerek tanulmányozása.

Fenotípusos rezisztencia tesztek

Klinikailag validált fenotípus interpretációs rendszerek alkalmazhatók a genotípus adatokkal összefüggésben az amprenavir/ritonavir vagy a fozamprenavir/ritonavir aktivitásának becslésére olyan betegeknél, akikből PI-rezisztens izolátumokat nyertek. A rezisztencia tesztelésével foglalkozó diagnosztikai cégek olyan klinikai fenotípusos határértékeket („cut-off”) fejlesztettek ki az FPV/RTV-re, amelyek révén interpretálhatók a rezisztencia vizsgálatok eredményei.

Klinikai tapasztalatok

A ritonavirrel támogatott fozamprenavirral kapcsolatos klinikai tapasztalatok elsősorban két nyílt vizsgálatból származnak. Egy vizsgálatot antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeken (ESS100732 vizsgálat), egyet pedig antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken végeztek (APV30003 vizsgálat). Mindkét vizsgálatban a fozamprenavir/ritonavirt hasonlították össze lopinavir/ritonavirral.

Antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek

Egy antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeken végzett, randomizált nyílt vizsgálatban (ESS100732 - KLEAN) fozamprenavirt (700 mg) adtak együtt kis dózisú ritonavirrel (100 mg), naponta kétszeri adagolási rendben, hozzáadva naponta egyszer egy abakavir/lamivudin

(600 mg/300 mg) fix dózisú kombinációs tablettát. 48 hétig tartó kezelés során a hatásosság hasonló volt, mint a lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) esetében, amelyet naponta kétszer adtak kombinációban abakavir/lamivudinnal (600 mg/300 mg naponta egyszer).

Nem igazoltak gyengébb hatást a ritonavirrel adott fozamprenavir és a lopinavir/ritonavir között, figyelembe véve azoknak a betegeknek az arányát, akiknél < 400 kópia/ml HIV-1 RNS szinteket mértek a 48. héten (elsődleges végpont). Az ITT (E) populációra (ITT: intent-to-treat – kezelésbe bevont) vonatkozó Time to loss of virological response (TLOVR – a virológiai válasz megszűnéséig eltelt idő) analízisben azoknak a betegeknek az aránya, akiknél < 400 kópia/ml szinteket mértek, 73% volt (315/434) a fozamprenavirt ritonavirrel együtt kapó csoportban, összehasonlítva a lopinavir/ritonavirrel kezelteknél talált 71%-kal (317/444), és 95% volt a [-4,84%; 7;05%] különbség konfidenciaintervalluma.

A hatásossági eredményeket az alábbi táblázat alcsoportok szerint mutatja.

1. táblázat. Hatásossági eredmények a 48. héten az ESS100732 vizsgálatban (antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegek)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

naponta kétszer (n = 434)

naponta kétszer (n = 444)

 

 

 

ITT-E populáció

<400 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

TLOVR elemzés

 

 

 

 

 

Összes vizsgálati alany

72,5%

71,4%

 

 

 

Kiindulási HIV-1 RNS

69,% (n = 197)

69,4% (n = 209)

<100 000 kópia/ml

 

 

 

 

 

Kiindulási HIV-1 RNS

75,1% (n = 237)

73,2% (n = 235)

100 000 kópia/ml

 

 

 

 

 

 

<50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

 

 

 

Összes vizsgálati alany

66%

65%

 

 

 

Kiindulási HIV-1 RNS

67% (n = 197)

64% (n = 209)

<100 000 kópia/ml

 

 

 

 

 

Kiindulási HIV-1 RNS

65% (n = 237)

66% (n =235)

100 000 kópia/ml

 

 

 

 

 

 

A CD4 sejtszám medián változása a kiindulási értékhez képest

 

 

(sejt/ l)

 

 

 

ITT-E

176 (n = 323)

191 (n = 336)

Obszervációs elemzés

 

 

 

 

 

A 48-hetes kezelés befejezése után az Európában és Kanadában kezelt betegek részt vehettek a vizsgálat 144 hétig tartó kiterjesztésében, folytatva azt a kezelési rendet, melybe eredetileg

randomizálták őket. Az eredeti KLEAN vizsgálati populációnak mindössze 22%-át vonták be a vizsgálat kiterjesztésébe.

A hatásossági eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.

2. táblázat. Hatásossági eredmények a 96. és 144. héten az ESS100732 kiterjesztésében (antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegek)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

naponta kétszer (n=105)

naponta kétszer (n = 91)

 

 

 

ITT (Ext) populáció

<400 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

TLOVR elemzés

 

 

 

 

 

96. hét

93%

87%

 

 

 

144. hét

83%

70%

 

 

 

 

<50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

 

 

 

96. hét

85%

75%

 

 

 

144. hét

73%

60%

 

 

 

ITT (Ext)

A CD4 sejtszám medián változása a kiindulási értékhez képest

Obszervációs elemzés

(sejt/ l)

 

 

 

 

 

 

96. hét

292 (n = 100)

286 (n = 84)

 

 

 

144. hét

300 (n = 87)

335 (n = 66)

 

 

 

Antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek

Egy randomizált nyílt vizsgálatban (APV30003), proteázgátlókkal (kettő vagy kevesebb PI-vel) korábban virológiailag sikertelenül kezelt betegeknél a fozamprenavir és ritonavir kombináció (700/100 mg naponta kétszer vagy 1400/200 mg naponta egyszer) nem igazolt gyengébb hatást a lopinavir/ritonavirhoz képest a vírus szupresszió tekintetében, melyet a HIV-1 RNS átlagos görbe alatti terület mínusz kiindulási érték (AAUCMB) alapján mértek 48 héten keresztül (elsődleges végpont). Az eredmények kedvezőbbek voltak a lopinavir/ritonavirra nézve, a részleteket lásd alább.

Ebben a vizsgálatban minden betegnél sikertelen volt egy korábbi proteázgátló kezelés (vagyis a plazma HIV-1 RNS soha nem ment 1000 kópia/ml alá legalább 12 hetes folyamatos kezelést

követően, vagy egy kezdeti szupresszió után a HIV-1 RNS visszaállt ≥ 1000 kópia/ml-re). Azonban csak a betegek 65%-a kapott PI alapú kezelést a vizsgálatba való belépéskor.

A vizsgálatba bevont populáció túlnyomórészt korábban mérsékelt antiretrovirális kezelésben részesült betegekből állt. A korábbi NRTI kezelés időtartama átlagosan 257 hét volt azoknál a betegeknél, akik fozamprenavirt kaptak ritonavirrel naponta kétszer (79% kapott előzőleg 3 vagy több NRTI-t), és 210 hét a lopinavir/ritonavirt kapó betegeknél (64% kapott előzőleg 3 vagy több NRTI-t). A korábbi proteázgátló kezelés időtartama átlagosan 149 hét volt azoknál a betegeknél, akik fozamprenavirt kaptak ritonavirrel naponta kétszer (49% kapott előzőleg kettő vagy több PI-t), és 130 hét a lopinavir/ritonavirt kapó betegeknél (40% kapott előzőleg kettő vagy több PI-t).

A 48. héten mért átlagos AAUCMB-értékeket (log10 c/ml) az ITT (E) populációban (obszervációs elemzés, elsődleges végpont) és más hatásossági eredményeket alcsoportok szerint, a következő táblázatok mutatják be:

3. táblázat. Hatásossági eredmények a 48. héten az APV30003 ITT(E) populációnál (antiretrovirális kezelésben már részesült betegek)

 

 

FPV/RTV naponta

LPV/RTV naponta

 

 

kétszer

kétszer

 

 

(N = 107)

(N = 103)

 

 

 

AAUCMB obszervációs elemzés

Átlag (n)

Átlag (n)

 

 

 

 

Összes beteg

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1000 – 10 000 kópia/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10 000 – 100 000 kópia/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

 

>100 000 kópia/ml

 

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID

AAUCMB átlagos különbség (97,5%-os CI)

 

 

 

Összes beteg

 

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

1000 – 10 000 kópia/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

>10 000 – 100 000 kópia/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

 

>100 000 kópia/ml

 

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

AAUCMB obszervációs elemzés

Átlag (n)

Átlag (n)

 

 

 

 

Összes beteg

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

 

CD4-szám <50

 

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

 

50

 

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

 

<200

 

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

 

200

 

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

 

GSS to OBT1

-1,42 (8)

-1,91 (4)

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

2

-1.68 (62)

-1.80 (76)

 

 

 

Összes beteg, RD=F elemzés2

n (%)

n (%)

<50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS-

49 (46%)

52 (50%)

szinttel rendelkező vizsgálati

 

 

alanyok (%)

 

 

 

 

 

 

<400 kópia/ml plazma HIV-1 RNS-

62 (58%)

63 (61%)

 

 

 

 

szinttel rendelkező vizsgálati

 

 

alanyok (%)

 

 

 

 

 

Vizsgálati alanyok, akiknél a plazma

62 (58%)

71 (69%)

HIV-1 RNS kiindulási értékhez

 

 

viszonyított változása >1 log10

 

 

A CD4 sejtszám kiindulási értékhez

Medián (n)

Medián (n)

viszonyított változása (sejt/ l)

 

 

 

 

 

Összes beteg

81 (79)

91 (85)

Magyarázat: 1GSS (genotype sensitivity score) to OBT (optimized background therapy): genotípus szenzitivitási pontszám az optimalizált háttérkezeléshez képest. A GSS-t az ANRS 2007 ajánlások segítségével határozták meg. 2RD=F: „Rebound vagy a kezelés abbahagyása a kezelés sikertelenségének felel meg”-analízis, mely megegyezik a TLOVR-rel. FPV/RTV naponta kétszer – Fozamprenavir ritonavirrel együtt adva naponta kétszer, LPV/RTV naponta kétszer – Lopinavir/ritonavir naponta kétszer.

4. táblázat. AAUCMB a 48. héten a genotípus szenzitivitási pontszám szerint, optimalizált háttérkezeléssel és az FPV/RTV-hez viszonyított kiindulási rezisztencia szerint

 

 

AAUCMB a 48. héten

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Genotípus

Összes alany

Érzékeny a FPV/RTV-re

Rezisztens az

szenzitivitási

 

<4 mutáció a pontszámból

FPV/RTV-re

pontszám,

 

4 mutáció a

 

 

optimalizált

 

 

 

 

pontszámból

háttérkezeléssel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

Összes beteg

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Mint a fenti táblázat mutatja, az ANRS pontszám szerint csupán 16 beteg hordozott a vizsgálat megkezdésekor az FPV/RTV-vel szemben rezisztens vírust. Ezen kisszámú esetből származó adatokat, melyeket GSS-alcsoportonként tovább elemeztek, óvatosan kell értelmezni.

Nincs elegendő adat ahhoz, hogy a fozamprenavirt ritonavirrel ajánlani lehessen többszörösen előkezelt betegeknek.

Gyermekek és serdülőkorú betegek, hat éves kor felett

A ritonavirral együtt, NRTI-kkel kombinációban alkalmazott fozamprenavir tablettát és belsőleges szuszpenziót értékelték proteázgátló kezelésben még nem részesült, valamint proteázgátlóval már kezelt gyermekeknél és serdülőknél. Az erre a korcsoportra vonatkozó kedvező eredmények elsősorban az APV29005 vizsgálatból származnak, amely nyílt elrendezésű, 48 hetes, HIV-1 fertőzött, proteázgátló kezelésben már részesült, valamint proteázgátlóval még nem kezelt 2-18 éves betegeknek naponta kétszer, ritonavirrel adott fozamprenavir farmakokinetikai profilját, biztonságosságát és antivirális aktivitását értékelő vizsgálat. A 48 hetes kezelés eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra.

Az APV29005 vizsgálatba bevontak közül 30 beteg 6-11 éves volt (ezek többsége naponta kétszer 18/3 mg/kg fozamprenavir/ritonavirt vagy pedig a felnőtteknek megfelelő adagban tablettát kapott), 40 beteg 12-18 éves volt (ezek többsége a felnőtteknek megfelelő adagban tablettát kapott).

5. táblázat: Az APV29005 vizsgálat ITT (E) populációjának vizsgálat kiindulási jellemzői és hatásossági végpontjai a 48. héten

 

6-11 éves betegek

12-18 éves betegek

 

N=30

N=40

Kiindulási jellemzők

 

 

ART/PI státusz, n (%)

 

 

ART-kezelésben még nem részesült betegek

2 (7)

14 (35)

ART-kezelésben már részesült, PI-kezelésben

8 (27)

12 (30)

még nem részesült betegek

 

 

PI-kezelésben már részesült betegek

20 (67)

14 (35)

Az előzetes ART-expozíció medián időtartama

 

 

(hét)

 

 

NRTI

PI

Plazma HIV-1 RNS log10 kópia/ml medián

4,6 (n=29)

4,7

értéke

 

 

>100 000 kópia/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

CD4 sejtszám/μl medián értéke

CD4 sejtszám < 350 sejt/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Hatásossági végpontok

 

 

<400 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értékkel

16 (53%)

25 (63%)

rendelkező betegeknél; Snapshot elemzés

 

 

A CD4 sejtszám (sejt/μl) kiindulási időponttól

210 (n=21)

140 (n=35)

megfigyelt változásának medián értéke;

 

 

megfigyeléses elemzés

 

 

Ezeket az adatokat a szupportív APV20003 vizsgálat is megerősítette. Ugyanakkor ebben a vizsgálatban más volt az adagolási rend, mint amit az APV29005 vizsgálatban alkalmaztak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Orális alkalmazás után a fozamprenavir hidrolízissel gyorsan és majdnem teljes mértékben amprenavirrá és szervetlen foszfáttá alakul, még mielőtt a szisztémás keringésbe jutna. A fozamprenavir átalakulása amprenavirrá valószínűleg főként a bél epitheliumban zajlik.

A Telzir ritonavirrel történő együttadását követően a amprenavir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtteken és HIV-fertőzött betegeken vizsgálták, és nem találtak számottevő különbséget a két csoport között.

A Telzir-t tablettában és belsőleges szuszpenzióban éhgyomorra adva, mindkét esetben egyforma

plazma amprenavir AUCértékek alakultak ki, és a Telzir belsőleges szuszpenzió adása után

14%-kal magasabb volt a plazma amprenavir Cmax a szájon át adott tabletta után mérthez képest. A bioegyenértékűség azonban nem volt kimutatható, amennyiben a belsőleges szuszpenzió bevétele étkezés közben történt. Ezért a felnőtt betegeknek a Telzir belsőleges szuszpenziót táplálék nélkül, üres gyomorra kell bevenni (lásd 4.2 pont).

Felszívódás

Egyetlen adag fozamprenavir alkalmazását követően az amprenavir csúcskoncentrációja a plazmában kb. két órával a bevétel után alakult ki. A fozamprenavir AUC értékei általában kevesebb,

mint 1%-át érték el az amprenavirénak. A fozamprenavir abszolút biohasznosulása emberben még nem tisztázott.

Ekvivalens fozamprenavir és amprenavir adagok többszöri per os adását követően hasonló amprenavir AUC értékeket találtak; azonban a Cmax értékek mintegy 30%-kal alacsonyabbak és a Cmin értékek mintegy 28%-kal magasabbak voltak fozamprenavir adása után.

Az önmagában adott fozamprenavirhoz képest a ritonavir fozamprenavirral történő együttes adása közel kétszeresére növeli a plazma amprenavir AUC-értékét és 4-6-szorosára a Cτ,ss-értéket.

Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir és 100 mg ritonavir többszöri per os adását követően az

amprenavir gyorsan felszívódott, a 6,08 (5,38-6,86) g/ml-es geometriai átlagos (95% CI) steady state plazma amprenavir koncentráció (Cmax) kb. 1,5 (0,75-5,0) órával a bevétel után alakult ki (tmax).

Az átlagos plazma amprenavir steady state koncentráció (Cmin) 2,12 (1,77-2,54) g/ml, és az AUC0-tau 39,6 (34,5-45,3) óra*g/ml volt.

A fozamprenavir belsőleges szuszpenzió nagy zsírtartalmú étellel történő bevétele (967 kcal,

67 gramm zsír, 33 gramm fehérje, 58 gramm szénhidrát) az amprenavir AUC(0-∞)-értékét 28%-kal, a Cmax-értéket 46%-kal csökkentette, a Tmax pedig 0,72 órával hosszabb lett. Felnőtteknek a fozamprenavir belsőleges szuszpenziót táplálék nélkül és üres gyomorra kell bevenni. Gyermekeknek és serdülőknek a fozamprenavir belsőleges szuszpenziót táplálékkal kell bevenni. Ebben a populációban a dózisajánlásnál figyelembe kell venni a táplálék ezt a megfigyelt hatását (lásd 4.2 pont).

Az amprenavir grapefruitlével együtt történő bevétele nem okozott klinikailag jelentős változásokat az amprenavir plazma farmakokinetikájában.

Megoszlás

Telzir adását követően az amprenavir látszólagos megoszlási térfogata kb. 430 liter (6 l/ttkg,

70 kg-os testtömeggel számolva), ami nagy megoszlási térfogatra utal és arra, hogy az amprenavir szabadon penetrál a szövetekbe a szisztémás keringésből. Ez az érték kb. 40%-kal csökkent, amikor a Telzir-t ritonavirrel együtt adták, oka valószínűleg az amprenavir biohasznosulásának növekedése.

In vitro vizsgálatokban az amprenavir fehérjekötődése kb. 90%-volt. Az amprenavir az alfa1 savas- glikoproteinhez (AAG) és az albuminhoz kötődik, de nagyobb az affinitása az AAG-hez. Kimutatták, hogy az AAG koncentráció csökken az antiretrovirális terápia folyamán. Ezen változás következtében csökken a teljes hatóanyag koncentráció a plazmában, de a szabad amprenavir, az aktív szerkezeti elem, mennyisége valószínűleg nem változik.

Az amprenavir penetrációja a CSF-be emberben elhanyagolható. Az amprenavir valószínűleg bejut a spermába, de itt alacsonyabb a koncentrációja, mint a plazmában.

Biotranszformáció

Orális alkalmazás után a fozamprenavir gyorsan és majdnem teljes mértékben amprenavirrá és szervetlen foszfáttá alakul hidrolízissel, mivel a bél epitheliumból szívódik fel. Az amprenavirt elsődlegesen a máj metabolizálja, a vizelettel 1%-nál kevesebb választódik ki változatlan formában. A metabolizmust elsősorban a citokróm P450 3A4 enzim végzi. Az amprenavir metabolizmusát a ritonavir gátolja, a CYP3A4 gátlása útján, ennek következtében emelkedik az amprenavir plazmakoncentrációja. Emellett az amprenavir ugyancsak a CYP3A4 enzim inhibitora, bár kisebb mértékben, mint a ritonavir. Ezért óvatosan kell eljárni, ha a ritonavirrel adott Telzir-t olyan gyógyszerekkel adjuk együtt, melyek a CYP3A4 induktorai, inhibitorai vagy szubsztrátjai (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Elimináció

Telzir adását követően az amprenavir felezési ideje 7,7 óra. Ha a Telzir-t ritonavirrel adják együtt, az amprenavir felezési ideje 15-23 órára növekszik.

Az amprenavir eliminációja elsődlegesen a máj-metabolizmus útján történik, és kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A metabolitok az alkalmazott amprenavir dózis kb. 14%-át teszik ki a vizeletben, míg kb. 75% a széklettel távozik.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben a fozamprenavir farmakokinetikáját tanulmányozták gyermekgyógyászati betegeken, nyolc, 12-18 éves személy kapta a standard fozamprenavir felnőtt, tablettában adott adagját, naponta kétszer 700 mg dózisban (naponta kétszer 100 mg ritonavirrel).

Összehasonlítva a korábbi tanulmányokban kezelt felnőtt populációval, amely 700/100 mg fozamprenavir/ritonavirt kapott naponta kétszer, a 12-18 éves személyeknél a plazma APV

AUC(0-24) 20%-kal, a Cmax 23%-kal és a Cmin 20%-kal volt alacsonyabb. A 6-11 éves gyermekeknél (n=9), akik 18/3 mg/kg fozamprenavir/ritonavirt kaptak naponta kétszer, az AUC(0-24) 26%-kal

magasabb, a Cmax és a Cmin pedig hasonló volt, összehasonlítva a korábbi tanulmányokban kezelt felnőtt populációval, amely 700/100 mg fozamprenavir/ritonavirt kapott naponta kétszer.

Az APV20002 egy 48-hetes, II. fázisú nyílt vizsgálat, amelyet a ritonavirrel vagy anélkül adott fozamprenavir farmakokinetikájának, biztonságosságának, tolerálhatóságának és antivirális aktivitásának 4 hetestől legfeljebb 2 éves korú gyermek betegekben történő értékelésére terveztek. Összehasonlítva a korábbi tanulmányokban kezelt felnőtt populációval, amely 700/100 mg fozamprenavir/ritonavirt kapott, egy 5 gyermekből álló alcsoportban (6-24 hónapos korúak, akik 45/7 mg/kg fozamprenavir/ritonavirt kaptak naponta kétszer) azt mutatták ki, hogy bár a fozamprenavir és ritonavir dózisok mg/kg alapon számítva kb. 5-szörösre emelkedtek, a

gyermekekben a plazma amprenavir AUC(0-τ) kb. 48%-kal, a Cmax 26%-kal és a Cτ 29%-kal volt alacsonyabb. Az egészen kiskorú, 2 évesnél fiatalabb gyermekek számára nem adható dózisajánlás,

és a Telzir ritonavirrel nem ajánlott ennek a betegpopulációnak a kezelésre (lásd 4.2 pont).

Időskorúak

A ritonavirrel kombinációban adott fozamprenavir farmakokinetikáját nem vizsgálták 65 évesnél idősebb betegeknél.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek célzott vizsgálatokat. Az amprenavir terápiás adagjának kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A ritonavir renalis clearance-e ugyancsak elhanyagolható, ezért a vesekárosodás hatása az amprenavir és a ritonavir kiválasztására valószínűleg minimális.

Májkárosodás

A fozamprenavir emberben amprenavirrá alakul át. Az amprenavir és a ritonavir eliminációjának fő

útja a májmetabolizmus.

Az amprenavir farmakokinetikáját a plazmában egy 14 napos, ismételt adagolással végzett vizsgálatban értékelték, amelybe enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő,

HIV-1-fertőzött és fozamprenavirt ritonavirrel kapó betegeket vontak be, hasonlóan kiválasztott, normális májműködésű egyénekkel összehasonlítva.

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-6) szenvedő egyéneknél a naponta kétszer 700 mg fozamprenavir adagolása a csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer adagolt 100 mg ritonavirrel,

kissé magasabb plazma amprenavir Cmax-értéket (17%), kissé magasabb plazma amprenavir AUC(0-12)-értéket (22%), hasonló plazma össz-amprenavir C12-értéket és megközelítőleg 117%-kal magasabb szabad plazma amprenavir C12-értéket eredményezett, összehasonlítva normális májműködésű egyénekkel, akiknél a standard, napi kétszeri 700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták.

Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7-9) szenvedő egyéneknél a naponta kétszer 450 mg-os csökkentett adagú fozamprenavir a csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer adagolt 100 mg ritonavirrel, várhatóan hasonló plazma amprenavir Cmax-értéket és plazma amprenavir AUC(0-12)-értéket, ugyanakkor megközelítőleg 35%-kal alacsonyabb plazma össz- amprenavir C12-értéket és megközelítőleg 88%-kal magasabb szabad plazma amprenavir C12-értéket eredményez, mint a normális májműködésű egyéneknél, akiknél a standard, napi kétszeri 700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták. Az előrejelzett expozíciók a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél napi kétszer 300 mg fozamprenavir naponta egyszer 100 mg ritonavirrel történt alkalmazását követően megfigyelt adatok extrapolációján alapulnak.

Súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child-Pugh pontszám 10-13) a fozamprenavir csökkentett, napi kétszeri 300 mg-os adagja, a csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer adagolt 100 mg ritonavirrel együtt 19%-kal alacsonyabb plazma amprenavir Cmax-, 23%-kal alacsonyabb AUC(0-12)- és 38%-kal alacsonyabb C12-értéket, de hasonló nem kötött plazma amprenavir C12-értéket eredményezett, mint a normális májműködésű egyéneknél, akiknél a standard, napi kétszeri 700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták. Annak ellenére, hogy a ritonavir adagolás gyakoriságát csökkentették, a súlyos májkárosodásban szenvedőknél 64%-kal magasabb ritonavir Cmax-, 40%-kal magasabb ritonavir AUC(0-24)- és 38%-kal magasabb ritonavir C12-értéket értek el, mint a normális májműködésű egyéneknél, akiknél a standard, napi kétszeri

700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták.

A ritonavirrel adott fozamprenavirt az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek általában jól tolerálták, és ezen kezelési rendek esetében hasonlóan alakultak a nemkívánatos események és a klinikai laboratóriumi eredmények, mint a korábbi vizsgálatokban a normális májműködésű HIV-1-fertőzött egyéneknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxicitás hasonló volt az amprenaviréhoz, és alacsonyabb amprenavir plazmaszintek mellett jelentkezett, mint az emberben mért értékek, amikor a fozamprenavirt ritonavirrel kombinációban adták, az ajánlott adagolásban.

Érett patkányokon és kutyákon ismételt adagolással végzett toxicitási vizsgálatokban a fozamprenavir emésztőrendszeri zavarok (salivatio, hányás és lágy-folyékony széklet) és májelváltozások (a máj súlyának növekedése, fokozott májenzim aktivitás és mikroszkópikus elváltozások mint máj-necrosis) jeleit váltotta ki. A felnőtt állatokhoz képest a toxicitás nem volt súlyosabb a fiatal állatok kezelésekor, de az adatok fokozottabb dózis–válaszra utalnak.

A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban patkányoknál a hímek fertilitása nem változott, de a vemhes nőstényekben a uterus tömege, valamint az ovariumban a sárgatestek és az uterusban a beágyazódások száma csökkent. Vemhes nyulakban és patkányokban az embrio-faetalis fejlődést lényegesen érintő hatások nem voltak. Azonban a vetélések száma emelkedett. Nyulakban a magas dózisszinteknél a szisztémás expozíció csak 0,3-szorosa volt az emberben a legnagyobb dózisok után kialakuló expozíciónak, és ezért a fozamprenavir egyedfejlődésre gyakorolt toxicitását nem lehetett teljesen feltárni. A pre-és postnatalisan fozamprenavir hatásának kitett patkányoknál a kölykök fizikális és funkcionális fejlődése romlott, és lassult a növekedésük. Csökkent a kölykök túlélése.

Továbbá, csökkent az almonkénti petebeágyazódások száma, és elhúzódott a gestatio, amikor az érett utódokat pároztatták.

A fozamprenavir nem volt mutagén vagy genotoxikus az in vitro és in vivo tesztek standard sorozatában. Patkányokon és egereken végzett hosszú távú carcinogenitási vizsgálatokban a hepatocellularis adenomák és hepatocellularis carcinomák száma emelkedett egerekben olyan expozíciós szinteknél, amelyek naponta kétszer 700 mg fozamprenavir és 100 mg ritonavir adása után az emberben elért 0,1-0,3-szeresének feleltek meg, patkányokban pedig a hepatocellularis adenomák és a pajzsmirigy follicularis sejt adenomák száma emelkedett olyan expozíciós szinteknél, amelyek naponta kétszer 700 mg fozamprenavir és 100 mg ritonavir adása után az emberben elért 0,3-0,6-szeresének feleltek meg. A rágcsálóknál észlelt hepatocelluláris jelenségek jelentősége emberre nézve bizonytalan. Mindazonáltal a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok nem utalnak arra, hogy ezeknek a felismeréseknek klinikai jelentősége lenne. Patkányokon fozamprenavir ismételt adagolásával végzett vizsgálatokban a májenzim-indukcióval megegyező hatások jelentkeztek, amelyek patkányoknál pajzsmirigydaganatok kialakulására hajlamosítanak. A pajzsmirigyet érintő tumorképző potenciál fajspecifikusnak tekinthető. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Csak patkányoknál a hímekben gyakoribb volt az interstitialis sejt hyperplasia olyan expozíciós szinteknél, melyek az emberben elért 0,5-szeresének feleltek meg, és a nőstényekben gyakoribb volt az uterus endometrium adenocarcinoma olyan expozíciós szinteknél, amelyek az emberben elért 1,1-szeresének feleltek meg. Az endometrium esetén észlelt jelenségek gyakorisága kissé meghaladta a párhuzamos kontrollokét, de a nőstény patkányokra jellemző alaptartományon belül maradt. Az uterus endometrium adenocarcinoma jelentősége emberek esetén bizonytalan. Mindazonáltal a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok nem utalnak arra, hogy ezeknek a felismeréseknek klinikai jelentősége lenne.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hipromellóz

Szukralóz

Propilénglikol

Metil-parahidroxibenzoát (E218)

Propil-parahidroxibenzoát (E216)

Poliszorbát 80

Kalcium-klorid-dihidrát

Mesterséges szőlő rágógumi aroma

Természetes borsmenta aroma

Tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Mivel nem történtek kompatibilitási vizsgálatok, ez a gyógyszerkészítmény nem keverhető más gyógyszerkészítményekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Felbontás után 28 nappal ki kell önteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott HDPE palack, melyben 225 ml belsőleges szuszpenzió van.

A csomagolás tartalmaz még egy polietilén csatlakozó feltétet a fecskendőhöz, és egy 10 ml-es orális adagoló fecskendőt is, amely (ml-es beosztású) polipropilén hengerből és polietilén dugattyúból áll.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/04/282/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. július 12.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. május 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A készítményről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája