Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temomedac (temozolomide) – Alkalmazási előírás - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveTemomedac
ATC-kódL01AX03
Hatóanyagtemozolomide
Gyártómedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.A GYÓGYSZER NEVE

Temomedac 5 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg temozolomid (temozolomidum) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

87 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

A kemény kapszulák (hosszúságuk kb. 16 mm3-) alsó és felső része átlátszatlan fehér színű a felső részén két zöld sáv, az alsó részén zöld „T 5 mg” jelöléssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Temomedac javallott:

újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.

olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Temomedac csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temomedac fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ-kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai

toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count; ANC) ≥ 1,5 × 109/l

thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l

Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria CTC) nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es

súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ-kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az

1.táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1.táblázat A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ kombinációs kezelés

esetén

Toxicitás

TMZ megszakítása

TMZ leállítás

abszolút neutrofilszám

≥ 0,5 and < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

thrombocytaszám

≥ 10 and < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 2-es súlyossági fok

CTC 3-as vagy 4-es súlyossági

(kivéve alopecia, hányinger és

 

fok

hányás)

 

 

a:a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 x 109/l, thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban kell adagolni. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, melyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l és a

thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi 200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérkép ellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni 21. napon). Az adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani

2. táblázat A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint

TMZ adag

Megjegyzés

 

(mg/m²/nap)

 

–1

Korábbi toxicitás miatti csökkentés

Az 1. ciklus dózisa

Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2 – 6. ciklus dózisa

3. táblázat A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során

Toxicitás

Csökkentse a TMZ adagját

Állítsa le a TMZ kezelést

 

1 dózisszinttela

 

abszolút neutrofilszám

< 1,0 x 109/l

lásd „b” lábjegyzet

thrombocytaszám

< 50 x 109/l

lásd „b” lábjegyzet

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 3-as súlyossági fok

CTC 4-esb súlyossági fok

(kivéve alopecia, hányinger és

 

 

hányás)

 

 

a:a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található

b:a TMZ-kezelést le kell állítani amennyiben:

a –1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át 200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag 150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idős betegek

A 19 – 78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance- ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temomedac kemény kapszulát éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér ≤ 1-re.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP a kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül. Halálos kimenetelű légzési elégtelenséggel járó eseteket jelentettek TMZ-t kapó betegeknél, különösen dexametazonnal vagy más szteroidokkal történő kombinációban alkalmazva.

HBV

Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.

Herpeszes agyvelőgyulladás (meningoencephalitis herpetica)

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben herpeszes agyvelőgyulladást (többek között végzetes kimenetelűeket) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegek körében, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Hepatotoxicitás

Májkárosodást, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is, jelentettek TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha ezek rendellenesek, az orvosnak a temozolomid megkezdése előtt mérlegelnie kell az előnyt/kockázatot, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat a ciklus felénél meg kell ismételni. A májfunkciós vizsgálati eredményeket az összes betegnél, minden kezelési ciklus után ellenőrizni kell. A jelentős májfunkciós

eltéréseket mutató betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét/kockázatát. Az utolsó temozolomid kezelés után több hétig vagy még hosszabb ideig májtoxicitás léphet fel.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

A TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás.

A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek

Antiemetikus profilaxis ajánlott a TMZ kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l. Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következők: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idős betegek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására

vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ezért a ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy különálló fázis-I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a TMZ felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazolkarboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%-kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temomedac-t étel nélkül kell bevenni.

A fázis-II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondansetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy fenobarbitállal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy fötotoxikus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temomedac terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek javasolni kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzíbilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában – újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A mindkét táblázatban szereplő (4. és 5. táblázat) hematológiai mellékhatások legtöbbjét, amint az várható volt, gyakran, illetve nagyon gyakran jelentették, a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események felsorolását tartalmazza.

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Gyakori:

Fertőzés, herpes simplex,

Fertőzés, szájüregi candidiasis

 

sebfertőzés, pharyngitis, szájüregi

 

 

candidiasis

 

Nem gyakori:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzaszerű tünetek

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Neutropenia, thrombocytopenia,

Lázas neutropenia,

 

lymphocytopenia, leukopenia

thrombocytopenia, anaemia,

 

 

leukopenia

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Nem gyakori:

Lázas neutropenia, anaemia

Lymphocytopenia, petechiák

Endokrin betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Cushingoid tünet

Cushingoid tünet

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

Anorexia

Gyakori:

Hyperglykaemia, fogyás

Fogyás

Nem gyakori:

Hypokalaemia, alkalikus

Hyperglykaemia, hízás

 

foszfatázszint emelkedés, hízás

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

Gyakori:

Szorongás, érzelmi labilitás,

Szorongás, depresszió, érzelmi

 

álmatlanság

labilitás, álmatlanság

Nem gyakori:

Nyugtalanság, apátia, viselkedési

Hallucináció, amnézia

 

zavarok, depresszió, hallucináció

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

Convulsio, fejfájás

Gyakori:

Convulsio, tudatszint-csökkenés,

Hemiparesis, afázia,

 

aluszékonyság, afázia,

egyensúlyzavar, aluszékonyság,

 

egyensúlyzavar, szédülés,

zavartság, szédülés,

 

zavartság, memóriazavar,

memóriazavar,

 

koncentrációzavar, neuropathia,

koncentrációzavar, diszfázia,

 

paraesthesia, beszédzavar, tremor

neurológiai zavar (k.m.n.),

 

 

neuropathia, perifériás

 

 

neuropathia, paraesthesia,

 

 

beszédzavar, tremor

Nem gyakori:

Status epilepticus, extrapiramidális

Hemiplegia, ataxia,

 

zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív

koordinációzavar, járászavar,

 

zavar, diszfázia, járászavar,

hyperaesthesia, érzészavar

 

hyperaesthesia, hypaesthesia,

 

 

neurológiai zavar (k.m.n.),

 

 

perifériás neuropathia

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

Gyakori:

Homályos látás

Látótérkiesés, homályos látás,

 

 

diplopia

Nem gyakori:

Hemianopia, csökkent látásélesség,

Csökkent látásélesség,

 

látászavar, látótérkiesés,

szemfájdalom, szemszárazság

 

szemfájdalom

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

Gyakori:

Halláskárosodás

Halláskárosodás, tinnitus

Nem gyakori:

Otitis media, tinnitus, hyperacusis,

Süketség, szédülés, fülfájás

 

fülfájás

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Nem gyakori:

Palpitatio

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

Gyakori:

Haemorrhagia, ödéma,

Haemorrhagia, mélyvénás

 

lábszárödéma

trombózis, lábszárödéma

Nem gyakori:

Agyvérzés, hypertonia

Tüdőembólia, ödéma, perifériás

 

 

ödéma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Gyakori:

Dyspnoe, köhögés

Dyspnoe, köhögés

Nem gyakori:

Pneumonia, felsőlégúti fertőzés,

Pneumonia, sinusitis,

 

orrdugulás

felsőlégúti fertőzés, bronchitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Székrekedés, hányinger, hányás

Székrekedés, hányinger, hányás

Gyakori:

Stomatitis, hasmenés, hasi fájdalom,

Stomatitis, hasmenés,

 

dyspepsia, dysphagia

dyspepsia, dysphagia,

 

 

szájszárazság

Nem gyakori:

 

Hasi feszülés,

 

 

székletinkontinencia,

 

 

emésztőrendszeri zavar

 

 

(k.m.n.), gastroenteritis, aranyér

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Nagyon gyakori:

Kiütés, alopecia

Kiütés, alopecia

Gyakori:

Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír,

Bőrszárazság, viszketés

 

viszketés

 

Nem gyakori:

Bőrhámlás, fényérzékenységi

Bőrpír, pigmentáció-zavar,

 

reakció, pigmentáció-zavar

fokozott izzadás

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori:

Izomgyengeség, arthralgia

Izomgyengeség, arthralgia,

 

 

csont- és izomrendszeri

 

 

fájdalom, izomfájdalom

Nem gyakori:

Myopathia, hátfájás, csont- és

Myopathia, hátfájás

 

izomrendszeri fájdalom,

 

 

izomfájdalom

 

Vese- és húgyúti betegségek

és tünetek

 

Gyakori:

Gyakori vizelés, vizeletvisszatartási

Vizelet-visszatartási

 

képtelenség

képtelenség

Nem gyakori:

 

Vizeletürítési zavar

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Impotencia

Hüvelyi vérzés, menorrhagia,

 

 

amenorrhoea, vaginitis,

 

 

emlőfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

Kimerültség

Gyakori:

Allergiás reakció, láz,

Allergiás reakció, láz,

 

sugárkárosodás, arcödéma,

sugárkárosodás, fájdalom,

 

fájdalom, ízérzészavar

ízérzészavar

Nem gyakori:

Asthenia, kipirulás, hőhullámok,

Asthenia, arcödéma, fájdalom,

 

állapotromlás, hidegrázás,

állapotromlás, hidegrázás,

 

nyelvelszíneződés, szaglászavar,

fogbetegség

 

szomjúságérzés

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

Gyakori:

Emelkedett ALT

Emelkedett ALT

Nem gyakori:

Emelkedett májfunkciós értékek,

 

 

emelkedett gamma-GT, emelkedett

 

 

AST

 

*Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak RT csoportba került, TMZ + RT kezelést kapott.

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult. A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és nemkívánatos eseményeket együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám-eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor-bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0 – 5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a TMZ forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat Mellékhatások recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegeknél

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ritka:

 

Opportunista fertőzések, köztük PCP

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Neutropenia vagy lymphopenia (3- – 4-es

 

 

fokozatú), thrombocytopenia (3- – 4-es fokozatú)

Nem gyakori:

 

Pancytopenia, anaemia (3- – 4-es fokozatú),

 

 

leukopenia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Anorexia

Gyakori

 

Fogyás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Fejfájás

Gyakori:

 

Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori:

 

Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Hányás, hányinger, székrekedés

Gyakori:

 

Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Gyakori:

 

Bőrkiütés, viszketés, alopecia

Nagyon ritka:

 

Erythema multiforme, erythroderma,

 

 

csalánkiütés, exanthema

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

 

Kimerültség

Gyakori:

 

Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet,

 

 

fájdalom, ízérzészavar

Nagyon ritka:

 

Allergiás reakciók, közöttük anafilaxia,

 

 

angiooedema

Laboratóriumi eredmények

 

 

 

3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek 19%-ában, illetve 17%-ában jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%,-ban, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió előre megjósolható volt (rendszerint az első ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, és rendszerint 1-2 héten belül bekövetkezett. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 109/l), a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (< 20 × 109/l), a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. Négyszáz recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. Kétszáznyolcvannyolc, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3 – 18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A következő, további súlyos mellékhatásokat azonosították a forgalomba hozatalt követő expozíció alatt:

6. táblázat A temozolomiddal kapcsolatban jelentett események összefoglalása a forgalomba hozatalt követően

Fertőző betegségek és parazitafertőzések*

Nem gyakori:

Cytomeglovírus fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint

 

például cytomegalovírus, hepatitis B vírusfertőzés,

 

herpeszes agyvelőgyulladás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

 

betegségek és tünetek

 

Nagyon ritka:

Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

 

 

Nagyon ritka:

Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagos

 

malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

Endokrin betegségek és tünetek*

 

Nem gyakori:

Diabetes insipidus

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

6. táblázat A temozolomiddal kapcsolatban jelentett események összefoglalása a forgalomba hozatalt követően

Nagyon ritka:

Interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis,

 

légzési elégtelenség

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek*

 

Gyakori:

Májenzimek emelkedése

 

 

Nem gyakori:

Hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis, májkárosodás,

 

májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

Nagyon ritka:

Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson

 

szindróma

beleértve a halálos kimenetelű eseteket is

 

* a gyakoriság megállapítása a releváns klinikai vizsgálatokon alapul

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén ez várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg- ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó és fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek – Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X 03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív vegyületté, mely a monometil-triazénoimidazol-karboxamid (MTIC). A MTIC citotoxicitása a guanin O6 helyzetű alkilációjával, majd ezt követően N7 helyzetben bekövetkező, további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n = 287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n = 286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át

(maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg közül 62-nél volt erre szükség.

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p < 0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérőterápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1. ábra Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS = 2, n = 70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥ 70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két, szájon át alkalmazott TMZ-vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel és prokarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke

2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint prokarbazinnal (21% vs 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89 illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a prokarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a TMZ (60%), mint a prokarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a prokarbazinnál, és ugyanez volt észlelhető a teljesítmény-státusz romlása vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7 –

2,1 hónappal hosszabbak voltak a TMZ, mint a prokarbazin esetén (log-rang p = < 0,01 – 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, fázis-II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban

n = 162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a 28 naponként, 5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló mint a felnőttek esetében.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10 – 20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér-agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik. Orális adást követően az adag körülbelül 5 – 10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomidsav, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláris metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, a megoszlási térfogat és a felezési idő a dózistól független.

Különleges betegcsoportok

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60 – 100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális dózistartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomát figyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatása iránt, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően

3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

Vízmentes laktóz

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Borkősav

Sztearinsav

Kapszulahéj

Zselatin

Titán-dioxid (E 171)

Jelölőfesték

Sellak

Propilénglikol

Titán-dioxid (E 171)

Sárga vas-oxid (E 172)

Indigókármin (E 132) alumínium lakk

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az üveget tartsa jól lezárva.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Polietilén védőlappal ellátott, fehér, polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal lezárt, borostyán színű üveg tartály, ami 5 vagy 20 db kemény kapszulát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, vigyázni kell, hogy a benne lévő por ne érjen bőrhöz vagy nyálkahártyához. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temomedac-t haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Németország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/605/001

EU/1/09/605/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. január 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 18.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Temomedac 20 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg temozolomid (temozolomidum) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

72 mg vízmentes laktóz és sunset yellow FCF (E 110) kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

A kemény kapszulák (hosszúságuk kb. 18 mm2-) alsó és felső része átlátszatlan fehér színű a felső részén két narancssárga sáv, az alsó részén narancssárga „T 20 mg” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temomedac javallott:

újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.

olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temomedac csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temomedac fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ-kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai

toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count; ANC) ≥ 1,5 × 109/l

thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l

Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria CTC) nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es

súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ-kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az

1.táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1.táblázat A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ kombinációs kezelés

esetén

Toxicitás

TMZ megszakítása

TMZ leállítás

abszolút neutrofilszám

≥ 0,5 and < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

thrombocytaszám

≥ 10 and < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 2-es súlyossági fok

CTC 3-as vagy 4-es súlyossági

(kivéve alopecia, hányinger és

 

fok

hányás)

 

 

a:a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 x 109/l, thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban kell adagolni. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, melyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l és a

thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi 200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérkép ellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni 21. napon). Az adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani

2. táblázat A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint

TMZ adag

Megjegyzés

 

(mg/m²/nap)

 

–1

Korábbi toxicitás miatti csökkentés

Az 1. ciklus dózisa

Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2 – 6. ciklus dózisa

3. táblázat A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során

Toxicitás

Csökkentse a TMZ adagját

Állítsa le a TMZ kezelést

 

1 dózisszinttela

 

abszolút neutrofilszám

< 1,0 x 109/l

lásd „b” lábjegyzet

thrombocytaszám

< 50 x 109/l

lásd „b” lábjegyzet

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 3-as súlyossági fok

CTC 4-esb súlyossági fok

(kivéve alopecia, hányinger és

 

 

hányás)

 

 

a:a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található

b:a TMZ-kezelést le kell állítani amennyiben:

a –1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át 200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag 150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idős betegek

A 19 – 78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance- ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temomedac kemény kapszulát éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér ≤ 1-re.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP a kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül. Halálos kimenetelű légzési elégtelenséggel járó eseteket jelentettek TMZ-t kapó betegeknél, különösen dexametazonnal vagy más szteroidokkal történő kombinációban alkalmazva.

HBV

Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.

Herpeszes agyvelőgyulladás (meningoencephalitis herpetica)

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben herpeszes agyvelőgyulladást (többek között végzetes kimenetelűeket) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegek körében, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Hepatotoxicitás

Májkárosodást, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is, jelentettek TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha ezek rendellenesek, az orvosnak a temozolomid megkezdése előtt mérlegelnie kell az előnyt/kockázatot, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat a ciklus felénél meg kell ismételni. A májfunkciós vizsgálati eredményeket az összes betegnél, minden kezelési ciklus után ellenőrizni kell. A jelentős májfunkciós

eltéréseket mutató betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét/kockázatát. Az utolsó temozolomid kezelés után több hétig vagy még hosszabb ideig májtoxicitás léphet fel.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

A TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás.

A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek

Antiemetikus profilaxis ajánlott a TMZ kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l. Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következők: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idős betegek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására

vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ezért a ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik.

A kapszula héj segédanyagként sunset yellow FCF (E 110) tartalmaz, mely allergiás reakciót okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy különálló fázis-I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a TMZ felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazolkarboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%-kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temomedac-t étel nélkül kell bevenni.

A fázis-II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondansetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy fenobarbitállal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy fötotoxikus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temomedac terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek javasolni kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés

alatt elkerüljék a teherbe esést.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzíbilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában – újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A mindkét táblázatban szereplő (4. és 5. táblázat) hematológiai mellékhatások legtöbbjét, amint az várható volt, gyakran, illetve nagyon gyakran jelentették, a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események felsorolását tartalmazza.

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Gyakori:

Fertőzés, herpes simplex,

Fertőzés, szájüregi candidiasis

 

sebfertőzés, pharyngitis, szájüregi

 

 

candidiasis

 

Nem gyakori:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzaszerű tünetek

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Neutropenia, thrombocytopenia,

Lázas neutropenia,

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

 

lymphocytopenia, leukopenia

thrombocytopenia, anaemia,

 

 

leukopenia

Nem gyakori:

Lázas neutropenia, anaemia

Lymphocytopenia, petechiák

Endokrin betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Cushingoid tünet

Cushingoid tünet

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

Anorexia

Gyakori:

Hyperglykaemia, fogyás

Fogyás

Nem gyakori:

Hypokalaemia, alkalikus

Hyperglykaemia, hízás

 

foszfatázszint emelkedés, hízás

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

Gyakori:

Szorongás, érzelmi labilitás,

Szorongás, depresszió, érzelmi

 

álmatlanság

labilitás, álmatlanság

Nem gyakori:

Nyugtalanság, apátia, viselkedési

Hallucináció, amnézia

 

zavarok, depresszió, hallucináció

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

Convulsio, fejfájás

Gyakori:

Convulsio, tudatszint-csökkenés,

Hemiparesis, afázia,

 

aluszékonyság, afázia,

egyensúlyzavar, aluszékonyság,

 

egyensúlyzavar, szédülés,

zavartság, szédülés,

 

zavartság, memóriazavar,

memóriazavar,

 

koncentrációzavar, neuropathia,

koncentrációzavar, diszfázia,

 

paraesthesia, beszédzavar, tremor

neurológiai zavar (k.m.n.),

 

 

neuropathia, perifériás

 

 

neuropathia, paraesthesia,

 

 

beszédzavar, tremor

Nem gyakori:

Status epilepticus, extrapiramidális

Hemiplegia, ataxia,

 

zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív

koordinációzavar, járászavar,

 

zavar, diszfázia, járászavar,

hyperaesthesia, érzészavar

 

hyperaesthesia, hypaesthesia,

 

 

neurológiai zavar (k.m.n.),

 

 

perifériás neuropathia

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

Gyakori:

Homályos látás

Látótérkiesés, homályos látás,

 

 

diplopia

Nem gyakori:

Hemianopia, csökkent látásélesség,

Csökkent látásélesség,

 

látászavar, látótérkiesés,

szemfájdalom, szemszárazság

 

szemfájdalom

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

Gyakori:

Halláskárosodás

Halláskárosodás, tinnitus

Nem gyakori:

Otitis media, tinnitus, hyperacusis,

Süketség, szédülés, fülfájás

 

fülfájás

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Nem gyakori:

Palpitatio

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

Gyakori:

Haemorrhagia, ödéma,

Haemorrhagia, mélyvénás

 

lábszárödéma

trombózis, lábszárödéma

Nem gyakori:

Agyvérzés, hypertonia

Tüdőembólia, ödéma, perifériás

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

 

 

ödéma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Dyspnoe, köhögés

Dyspnoe, köhögés

Nem gyakori:

Pneumonia, felsőlégúti fertőzés,

Pneumonia, sinusitis,

 

orrdugulás

felsőlégúti fertőzés, bronchitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Székrekedés, hányinger, hányás

Székrekedés, hányinger, hányás

Gyakori:

Stomatitis, hasmenés, hasi fájdalom,

Stomatitis, hasmenés,

 

dyspepsia, dysphagia

dyspepsia, dysphagia,

 

 

szájszárazság

Nem gyakori:

 

Hasi feszülés,

 

 

székletinkontinencia,

 

 

emésztőrendszeri zavar

 

 

(k.m.n.), gastroenteritis, aranyér

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Nagyon gyakori:

Kiütés, alopecia

Kiütés, alopecia

Gyakori:

Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír,

Bőrszárazság, viszketés

 

viszketés

 

Nem gyakori:

Bőrhámlás, fényérzékenységi

Bőrpír, pigmentáció-zavar,

 

reakció, pigmentáció-zavar

fokozott izzadás

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori:

Izomgyengeség, arthralgia

Izomgyengeség, arthralgia,

 

 

csont- és izomrendszeri

 

 

fájdalom, izomfájdalom

Nem gyakori:

Myopathia, hátfájás, csont- és

Myopathia, hátfájás

 

izomrendszeri fájdalom,

 

 

izomfájdalom

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Gyakori vizelés, vizeletvisszatartási

Vizelet-visszatartási

 

képtelenség

képtelenség

Nem gyakori:

 

Vizeletürítési zavar

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Impotencia

Hüvelyi vérzés, menorrhagia,

 

 

amenorrhoea, vaginitis,

 

 

emlőfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

Kimerültség

Gyakori:

Allergiás reakció, láz,

Allergiás reakció, láz,

 

sugárkárosodás, arcödéma,

sugárkárosodás, fájdalom,

 

fájdalom, ízérzészavar

ízérzészavar

Nem gyakori:

Asthenia, kipirulás, hőhullámok,

Asthenia, arcödéma, fájdalom,

 

állapotromlás, hidegrázás,

állapotromlás, hidegrázás,

 

nyelvelszíneződés, szaglászavar,

fogbetegség

 

szomjúságérzés

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

Gyakori:

Emelkedett ALT

Emelkedett ALT

Nem gyakori:

Emelkedett májfunkciós értékek,

 

 

emelkedett gamma-GT, emelkedett

 

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

AST

*Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak RT csoportba került, TMZ + RT kezelést kapott.

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult. A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és nemkívánatos eseményeket együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám-eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor-bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0 – 5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a TMZ forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat Mellékhatások recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegeknél

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ritka:

 

Opportunista fertőzések, köztük PCP

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Neutropenia vagy lymphopenia (3- – 4-es

 

 

fokozatú), thrombocytopenia (3- – 4-es fokozatú)

Nem gyakori:

 

Pancytopenia, anaemia (3- – 4-es fokozatú),

 

 

leukopenia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Anorexia

Gyakori

 

Fogyás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Fejfájás

Gyakori:

 

Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori:

 

Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Hányás, hányinger, székrekedés

Gyakori:

 

Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Gyakori:

 

Bőrkiütés, viszketés, alopecia

Nagyon ritka:

 

Erythema multiforme, erythroderma,

 

 

csalánkiütés, exanthema

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

 

Kimerültség

Gyakori:

 

Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet,

5. táblázat Mellékhatások recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegeknél

 

fájdalom, ízérzészavar

Nagyon ritka:

Allergiás reakciók, közöttük anafilaxia,

 

angiooedema

Laboratóriumi eredmények

3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek 19%-ában, illetve 17%-ában jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%-ban, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió előre megjósolható volt (rendszerint az első ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, és rendszerint 1-2 héten belül bekövetkezett. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 109/l), a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (< 20 × 109/l), a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. Négyszáz recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. Kétszáznyolcvannyolc, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3 – 18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A következő, további súlyos mellékhatásokat azonosították a forgalomba hozatalt követő expozíció alatt:

6. táblázat A temozolomiddal kapcsolatban jelentett események összefoglalása a forgalomba hozatalt követően

Fertőző betegségek és parazitafertőzések*

Nem gyakori:

Cytomeglovírus fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint

 

például cytomegalovírus, hepatitis B vírusfertőzés,

 

herpeszes agyvelőgyulladás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

 

betegségek és tünetek

 

Nagyon ritka:

Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia

6. táblázat A temozolomiddal kapcsolatban jelentett események összefoglalása a forgalomba hozatalt követően

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

Nagyon ritka:

Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagos

 

malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

Endokrin betegségek és tünetek*

 

Nem gyakori:

Diabetes insipidus

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Nagyon ritka:

Interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis,

 

légzési elégtelenség

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek*

 

 

 

Gyakori:

Májenzimek emelkedése

 

 

Nem gyakori:

Hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis, májkárosodás,

 

májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

Nagyon ritka:

Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson

 

szindróma

beleértve a halálos kimenetelű eseteket is

 

* a gyakoriság megállapítása a releváns klinikai vizsgálatokon alapul

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén ez várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg- ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó és fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek – Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X 03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív vegyületté, mely a monometil-triazénoimidazol-karboxamid (MTIC). A MTIC citotoxicitása a guanin O6 helyzetű alkilációjával, majd ezt követően N7 helyzetben bekövetkező, további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n = 287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n = 286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át

(maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg közül 62-nél volt erre szükség.

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p < 0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérőterápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1. ábra Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS = 2, n = 70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥ 70)

vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két, szájon át alkalmazott TMZ-vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel és prokarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke

2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint prokarbazinnal (21% vs 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89 illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a prokarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a TMZ (60%), mint a prokarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a prokarbazinnál, és ugyanez volt észlelhető a teljesítmény-státusz romlása vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7 –

2,1 hónappal hosszabbak voltak a TMZ, mint a prokarbazin esetén (log-rang p = < 0,01 – 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, fázis-II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban

n = 162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a 28 naponként, 5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló mint a felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10 – 20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér-agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik. Orális adást követően az adag körülbelül 5 – 10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomidsav, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláris metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, a megoszlási térfogat és a felezési idő a dózistól független.

Különleges betegcsoportok

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60 – 100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális dózistartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomát figyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatása iránt, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően

3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

Vízmentes laktóz

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Borkősav

Sztearinsav

Kapszulahéj

Zselatin

Titán-dioxid (E 171)

Jelölőfesték

Sellak

Propilénglikol

Titán-dioxid (E 171)

Sunset yellow FCF alumínium lakk (E 110)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az üveget tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polietilén védőlappal ellátott, fehér, polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal lezárt, borostyán színű üveg tartály, ami 5 vagy 20 db kemény kapszulát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, vigyázni kell, hogy a benne lévő por ne érjen bőrhöz vagy nyálkahártyához. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temomedac-t haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/605/003

EU/1/09/605/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. január 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Temomedac 100 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg temozolomid (temozolomidum) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

84 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

A kemény kapszulák (hosszúságuk kb. 20 mm1-) alsó és felső része átlátszatlan fehér színű a felső részén két rózsaszín sáv, az alsó részén rózsaszín „T 100 mg” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temomedac javallott:

újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.

olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temomedac csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temomedac fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ-kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai

toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count; ANC) ≥ 1,5 × 109/l

thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l

Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria CTC) nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es

súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ-kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az

1.táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1.táblázat A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ kombinációs kezelés

esetén

Toxicitás

TMZ megszakítása

TMZ leállítás

abszolút neutrofilszám

≥ 0,5 and < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

thrombocytaszám

≥ 10 and < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 2-es súlyossági fok

CTC 3-as vagy 4-es súlyossági

(kivéve alopecia, hányinger és

 

fok

hányás)

 

 

a:a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 x 109/l, thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban kell adagolni. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, melyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l és a

thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi 200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérkép ellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni 21. napon). Az adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani

2. táblázat A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint

TMZ adag

Megjegyzés

 

(mg/m²/nap)

 

–1

Korábbi toxicitás miatti csökkentés

Az 1. ciklus dózisa

Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2 – 6. ciklus dózisa

3. táblázat A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során

Toxicitás

Csökkentse a TMZ adagját

Állítsa le a TMZ kezelést

 

1 dózisszinttela

 

abszolút neutrofilszám

< 1,0 x 109/l

lásd „b” lábjegyzet

thrombocytaszám

< 50 x 109/l

lásd „b” lábjegyzet

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 3-as súlyossági fok

CTC 4-esb súlyossági fok

(kivéve alopecia, hányinger és

 

 

hányás)

 

 

a:a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található

b:a TMZ-kezelést le kell állítani amennyiben:

a –1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át 200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag 150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idős betegek

A 19 – 78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance- ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temomedac kemény kapszulát éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér ≤ 1-re.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP a kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül. Halálos kimenetelű légzési elégtelenséggel járó eseteket jelentettek TMZ-t kapó betegeknél, különösen dexametazonnal vagy más szteroidokkal történő kombinációban alkalmazva.

HBV

Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.

Herpeszes agyvelőgyulladás (meningoencephalitis herpetica)

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben herpeszes agyvelőgyulladást (többek között végzetes kimenetelűeket) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegek körében, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Hepatotoxicitás

Májkárosodást, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is, jelentettek TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha ezek rendellenesek, az orvosnak a temozolomid megkezdése előtt mérlegelnie kell az előnyt/kockázatot, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat a ciklus felénél meg kell ismételni. A májfunkciós vizsgálati eredményeket az összes betegnél, minden kezelési ciklus után ellenőrizni kell. A jelentős májfunkciós

eltéréseket mutató betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét/kockázatát. Az utolsó temozolomid kezelés után több hétig vagy még hosszabb ideig májtoxicitás léphet fel.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

A TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás.

A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek

Antiemetikus profilaxis ajánlott a TMZ kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l. Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következők: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idős betegek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására

vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ezért a ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy különálló fázis-I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a TMZ felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazolkarboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%-kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temomedac-t étel nélkül kell bevenni.

A fázis-II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondansetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy fenobarbitállal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy fötotoxikus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temomedac terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek javasolni kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzíbilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában – újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A mindkét táblázatban szereplő (4. és 5. táblázat) hematológiai mellékhatások legtöbbjét, amint az várható volt, gyakran, illetve nagyon gyakran jelentették, a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események felsorolását tartalmazza.

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Gyakori:

Fertőzés, herpes simplex,

Fertőzés, szájüregi candidiasis

 

sebfertőzés, pharyngitis, szájüregi

 

 

candidiasis

 

Nem gyakori:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzaszerű tünetek

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Neutropenia, thrombocytopenia,

Lázas neutropenia,

 

lymphocytopenia, leukopenia

thrombocytopenia, anaemia,

 

 

leukopenia

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Nem gyakori:

Lázas neutropenia, anaemia

Lymphocytopenia, petechiák

Endokrin betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Cushingoid tünet

Cushingoid tünet

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

Anorexia

Gyakori:

Hyperglykaemia, fogyás

Fogyás

Nem gyakori:

Hypokalaemia, alkalikus

Hyperglykaemia, hízás

 

foszfatázszint emelkedés, hízás

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

Gyakori:

Szorongás, érzelmi labilitás,

Szorongás, depresszió, érzelmi

 

álmatlanság

labilitás, álmatlanság

Nem gyakori:

Nyugtalanság, apátia, viselkedési

Hallucináció, amnézia

 

zavarok, depresszió, hallucináció

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

Convulsio, fejfájás

Gyakori:

Convulsio, tudatszint-csökkenés,

Hemiparesis, afázia,

 

aluszékonyság, afázia,

egyensúlyzavar, aluszékonyság,

 

egyensúlyzavar, szédülés,

zavartság, szédülés,

 

zavartság, memóriazavar,

memóriazavar,

 

koncentrációzavar, neuropathia,

koncentrációzavar, diszfázia,

 

paraesthesia, beszédzavar, tremor

neurológiai zavar (k.m.n.),

 

 

neuropathia, perifériás

 

 

neuropathia, paraesthesia,

 

 

beszédzavar, tremor

Nem gyakori:

Status epilepticus, extrapiramidális

Hemiplegia, ataxia,

 

zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív

koordinációzavar, járászavar,

 

zavar, diszfázia, járászavar,

hyperaesthesia, érzészavar

 

hyperaesthesia, hypaesthesia,

 

 

neurológiai zavar (k.m.n.),

 

 

perifériás neuropathia

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

Gyakori:

Homályos látás

Látótérkiesés, homályos látás,

 

 

diplopia

Nem gyakori:

Hemianopia, csökkent látásélesség,

Csökkent látásélesség,

 

látászavar, látótérkiesés,

szemfájdalom, szemszárazság

 

szemfájdalom

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

Gyakori:

Halláskárosodás

Halláskárosodás, tinnitus

Nem gyakori:

Otitis media, tinnitus, hyperacusis,

Süketség, szédülés, fülfájás

 

fülfájás

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Nem gyakori:

Palpitatio

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

Gyakori:

Haemorrhagia, ödéma,

Haemorrhagia, mélyvénás

 

lábszárödéma

trombózis, lábszárödéma

Nem gyakori:

Agyvérzés, hypertonia

Tüdőembólia, ödéma, perifériás

 

 

ödéma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Gyakori:

Dyspnoe, köhögés

Dyspnoe, köhögés

Nem gyakori:

Pneumonia, felsőlégúti fertőzés,

Pneumonia, sinusitis,

 

orrdugulás

felsőlégúti fertőzés, bronchitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Székrekedés, hányinger, hányás

Székrekedés, hányinger, hányás

Gyakori:

Stomatitis, hasmenés, hasi fájdalom,

Stomatitis, hasmenés,

 

dyspepsia, dysphagia

dyspepsia, dysphagia,

 

 

szájszárazság

Nem gyakori:

 

Hasi feszülés,

 

 

székletinkontinencia,

 

 

emésztőrendszeri zavar

 

 

(k.m.n.), gastroenteritis, aranyér

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Nagyon gyakori:

Kiütés, alopecia

Kiütés, alopecia

Gyakori:

Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír,

Bőrszárazság, viszketés

 

viszketés

 

Nem gyakori:

Bőrhámlás, fényérzékenységi

Bőrpír, pigmentáció-zavar,

 

reakció, pigmentáció-zavar

fokozott izzadás

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori:

Izomgyengeség, arthralgia

Izomgyengeség, arthralgia,

 

 

csont- és izomrendszeri

 

 

fájdalom, izomfájdalom

Nem gyakori:

Myopathia, hátfájás, csont- és

Myopathia, hátfájás

 

izomrendszeri fájdalom,

 

 

izomfájdalom

 

Vese- és húgyúti betegségek

és tünetek

 

Gyakori:

Gyakori vizelés, vizeletvisszatartási

Vizelet-visszatartási

 

képtelenség

képtelenség

Nem gyakori:

 

Vizeletürítési zavar

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Impotencia

Hüvelyi vérzés, menorrhagia,

 

 

amenorrhoea, vaginitis,

 

 

emlőfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

Kimerültség

Gyakori:

Allergiás reakció, láz,

Allergiás reakció, láz,

 

sugárkárosodás, arcödéma,

sugárkárosodás, fájdalom,

 

fájdalom, ízérzészavar

ízérzészavar

Nem gyakori:

Asthenia, kipirulás, hőhullámok,

Asthenia, arcödéma, fájdalom,

 

állapotromlás, hidegrázás,

állapotromlás, hidegrázás,

 

nyelvelszíneződés, szaglászavar,

fogbetegség

 

szomjúságérzés

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

Gyakori:

Emelkedett ALT

Emelkedett ALT

Nem gyakori:

Emelkedett májfunkciós értékek,

 

 

emelkedett gamma-GT, emelkedett

 

 

AST

 

*Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak RT csoportba került, TMZ + RT kezelést kapott.

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult. A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és nemkívánatos eseményeket együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám-eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor-bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0 – 5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a TMZ forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat Mellékhatások recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegeknél

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ritka:

 

Opportunista fertőzések, köztük PCP

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Neutropenia vagy lymphopenia (3- – 4-es

 

 

fokozatú), thrombocytopenia (3- – 4-es fokozatú)

Nem gyakori:

 

Pancytopenia, anaemia (3- – 4-es fokozatú),

 

 

leukopenia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Anorexia

Gyakori

 

Fogyás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Fejfájás

Gyakori:

 

Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori:

 

Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Hányás, hányinger, székrekedés

Gyakori:

 

Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Gyakori:

 

Bőrkiütés, viszketés, alopecia

Nagyon ritka:

 

Erythema multiforme, erythroderma,

 

 

csalánkiütés, exanthema

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

 

Kimerültség

Gyakori:

 

Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet,

 

 

fájdalom, ízérzészavar

Nagyon ritka:

 

Allergiás reakciók, közöttük anafilaxia,

 

 

angiooedema

Laboratóriumi eredmények

 

 

 

3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%-ában, illetve 17%-ában jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%-ban, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió előre megjósolható volt (rendszerint az első ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, és rendszerint

1-2 héten belül bekövetkezett. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 109/l), a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (< 20 × 109/l), a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. Négyszáz recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. Kétszáznyolcvannyolc, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3 – 18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A következő, további súlyos mellékhatásokat azonosították a forgalomba hozatalt követő expozíció alatt:

6. táblázat A temozolomiddal kapcsolatban jelentett események összefoglalása a forgalomba hozatalt követően

Fertőző betegségek és parazitafertőzések*

Nem gyakori:

Cytomeglovírus fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint

 

például cytomegalovírus, hepatitis B vírusfertőzés,

 

herpeszes agyvelőgyulladás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

 

betegségek és tünetek

 

Nagyon ritka:

Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

 

 

Nagyon ritka:

Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagos

 

malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

Endokrin betegségek és tünetek*

 

Nem gyakori:

Diabetes insipidus

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

6. táblázat A temozolomiddal kapcsolatban jelentett események összefoglalása a forgalomba hozatalt követően

Nagyon ritka:

Interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis,

 

légzési elégtelenség

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek*

 

Gyakori:

Májenzimek emelkedése

 

 

Nem gyakori:

Hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis, májkárosodás,

 

májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

Nagyon ritka:

Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson

 

szindróma

beleértve a halálos kimenetelű eseteket is

 

* a gyakoriság megállapítása a releváns klinikai vizsgálatokon alapul

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén ez várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg- ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó és fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek – Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X 03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív vegyületté, mely a monometil-triazénoimidazol-karboxamid (MTIC). A MTIC citotoxicitása a guanin O6 helyzetű alkilációjával, majd ezt követően N7 helyzetben bekövetkező, további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n = 287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n = 286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át

(maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg közül 62-nél volt erre szükség.

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p < 0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérőterápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1. ábra Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS = 2, n = 70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥ 70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két, szájon át alkalmazott TMZ-vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel és prokarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke

2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint prokarbazinnal (21% vs 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89 illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a prokarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a TMZ (60%), mint a prokarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a prokarbazinnál, és ugyanez volt észlelhető a teljesítmény-státusz romlása vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7 –

2,1 hónappal hosszabbak voltak a TMZ, mint a prokarbazin esetén (log-rang p = < 0,01 – 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, fázis-II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban

n = 162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a 28 naponként, 5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló mint a felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10 – 20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér-agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik. Orális adást követően az adag körülbelül 5 – 10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomidsav, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláris metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, a megoszlási térfogat és a felezési idő a dózistól független.

Különleges betegcsoportok

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60 – 100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális dózistartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomát figyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatása iránt, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően

3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

Vízmentes laktóz

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Borkősav

Sztearinsav

Kapszulahéj

Zselatin

Titán-dioxid (E 171)

Jelölőfesték

Sellak

Propilénglikol

Vörös vas-oxid (E 172)

Sárga vas-oxid (E 172)

Titán-dioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az üveget tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polietilén védőlappal ellátott, fehér, polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal lezárt, borostyán színű üveg tartály, ami 5 vagy 20 db kemény kapszulát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, vigyázni kell, hogy a benne lévő por ne érjen bőrhöz vagy nyálkahártyához. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temomedac-t haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/605/005

EU/1/09/605/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. január 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Temomedac 140 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

140 mg temozolomid (temozolomidum) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

117 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

A kemény kapszulák (hosszúságuk kb. 22 mm) alsó és felső része átlátszatlan fehér színű a felső részén két kék sáv, az alsó részén kék „T 140 mg” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temomedac javallott:

újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.

olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temomedac csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temomedac fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ-kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai

toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count; ANC) ≥ 1,5 × 109/l

thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l

Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria CTC) nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es

súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ-kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az

1.táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1.táblázat A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ kombinációs kezelés

esetén

Toxicitás

TMZ megszakítása

TMZ leállítás

abszolút neutrofilszám

≥ 0,5 and < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

thrombocytaszám

≥ 10 and < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 2-es súlyossági fok

CTC 3-as vagy 4-es súlyossági

(kivéve alopecia, hányinger és

 

fok

hányás)

 

 

a:a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 x 109/l, thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban kell adagolni. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, melyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l és a

thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi 200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérkép ellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni 21. napon). Az adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani

2. táblázat A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint

TMZ adag

Megjegyzés

 

(mg/m²/nap)

 

–1

Korábbi toxicitás miatti csökkentés

Az 1. ciklus dózisa

Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2 – 6. ciklus dózisa

3. táblázat A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során

Toxicitás

Csökkentse a TMZ adagját

Állítsa le a TMZ kezelést

 

1 dózisszinttela

 

abszolút neutrofilszám

< 1,0 x 109/l

lásd „b” lábjegyzet

thrombocytaszám

< 50 x 109/l

lásd „b” lábjegyzet

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 3-as súlyossági fok

CTC 4-esb súlyossági fok

(kivéve alopecia, hányinger és

 

 

hányás)

 

 

a:a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található

b:a TMZ-kezelést le kell állítani amennyiben:

a –1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át 200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag 150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idős betegek

A 19 – 78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance- ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temomedac kemény kapszulát éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér ≤ 1-re.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP a kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül. Halálos kimenetelű légzési elégtelenséggel járó eseteket jelentettek TMZ-t kapó betegeknél, különösen dexametazonnal vagy más szteroidokkal történő kombinációban alkalmazva.

HBV

Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.

Herpeszes agyvelőgyulladás (meningoencephalitis herpetica)

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben herpeszes agyvelőgyulladást (többek között végzetes kimenetelűeket) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegek körében, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Hepatotoxicitás

Májkárosodást, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is, jelentettek TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha ezek rendellenesek, az orvosnak a temozolomid megkezdése előtt mérlegelnie kell az előnyt/kockázatot, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat a ciklus felénél meg kell ismételni. A májfunkciós vizsgálati eredményeket az összes betegnél, minden kezelési ciklus után ellenőrizni kell. A jelentős májfunkciós

eltéréseket mutató betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét/kockázatát. Az utolsó temozolomid kezelés után több hétig vagy még hosszabb ideig májtoxicitás léphet fel.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

A TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás.

A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek

Antiemetikus profilaxis ajánlott a TMZ kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l. Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következők: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idős betegek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására

vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ezért a ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy különálló fázis-I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a TMZ felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazolkarboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%-kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temomedac-t étel nélkül kell bevenni.

A fázis-II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondansetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy fenobarbitállal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy fötotoxikus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temomedac terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek javasolni kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzíbilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában – újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A mindkét táblázatban szereplő (4. és 5. táblázat) hematológiai mellékhatások legtöbbjét, amint az várható volt, gyakran, illetve nagyon gyakran jelentették, a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események felsorolását tartalmazza.

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Gyakori:

Fertőzés, herpes simplex,

Fertőzés, szájüregi candidiasis

 

sebfertőzés, pharyngitis, szájüregi

 

 

candidiasis

 

Nem gyakori:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzaszerű tünetek

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Neutropenia, thrombocytopenia,

Lázas neutropenia,

 

lymphocytopenia, leukopenia

thrombocytopenia, anaemia,

 

 

leukopenia

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Nem gyakori:

Lázas neutropenia, anaemia

Lymphocytopenia, petechiák

Endokrin betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Cushingoid tünet

Cushingoid tünet

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

Anorexia

Gyakori:

Hyperglykaemia, fogyás

Fogyás

Nem gyakori:

Hypokalaemia, alkalikus

Hyperglykaemia, hízás

 

foszfatázszint emelkedés, hízás

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

Gyakori:

Szorongás, érzelmi labilitás,

Szorongás, depresszió, érzelmi

 

álmatlanság

labilitás, álmatlanság

Nem gyakori:

Nyugtalanság, apátia, viselkedési

Hallucináció, amnézia

 

zavarok, depresszió, hallucináció

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

Convulsio, fejfájás

Gyakori:

Convulsio, tudatszint-csökkenés,

Hemiparesis, afázia,

 

aluszékonyság, afázia,

egyensúlyzavar, aluszékonyság,

 

egyensúlyzavar, szédülés,

zavartság, szédülés,

 

zavartság, memóriazavar,

memóriazavar,

 

koncentrációzavar, neuropathia,

koncentrációzavar, diszfázia,

 

paraesthesia, beszédzavar, tremor

neurológiai zavar (k.m.n.),

 

 

neuropathia, perifériás

 

 

neuropathia, paraesthesia,

 

 

beszédzavar, tremor

Nem gyakori:

Status epilepticus, extrapiramidális

Hemiplegia, ataxia,

 

zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív

koordinációzavar, járászavar,

 

zavar, diszfázia, járászavar,

hyperaesthesia, érzészavar

 

hyperaesthesia, hypaesthesia,

 

 

neurológiai zavar (k.m.n.),

 

 

perifériás neuropathia

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

Gyakori:

Homályos látás

Látótérkiesés, homályos látás,

 

 

diplopia

Nem gyakori:

Hemianopia, csökkent látásélesség,

Csökkent látásélesség,

 

látászavar, látótérkiesés,

szemfájdalom, szemszárazság

 

szemfájdalom

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

Gyakori:

Halláskárosodás

Halláskárosodás, tinnitus

Nem gyakori:

Otitis media, tinnitus, hyperacusis,

Süketség, szédülés, fülfájás

 

fülfájás

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Nem gyakori:

Palpitatio

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

Gyakori:

Haemorrhagia, ödéma,

Haemorrhagia, mélyvénás

 

lábszárödéma

trombózis, lábszárödéma

Nem gyakori:

Agyvérzés, hypertonia

Tüdőembólia, ödéma, perifériás

 

 

ödéma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Gyakori:

Dyspnoe, köhögés

Dyspnoe, köhögés

Nem gyakori:

Pneumonia, felsőlégúti fertőzés,

Pneumonia, sinusitis,

 

orrdugulás

felsőlégúti fertőzés, bronchitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Székrekedés, hányinger, hányás

Székrekedés, hányinger, hányás

Gyakori:

Stomatitis, hasmenés, hasi fájdalom,

Stomatitis, hasmenés,

 

dyspepsia, dysphagia

dyspepsia, dysphagia,

 

 

szájszárazság

Nem gyakori:

 

Hasi feszülés,

 

 

székletinkontinencia,

 

 

emésztőrendszeri zavar

 

 

(k.m.n.), gastroenteritis, aranyér

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Nagyon gyakori:

Kiütés, alopecia

Kiütés, alopecia

Gyakori:

Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír,

Bőrszárazság, viszketés

 

viszketés

 

Nem gyakori:

Bőrhámlás, fényérzékenységi

Bőrpír, pigmentáció-zavar,

 

reakció, pigmentáció-zavar

fokozott izzadás

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori:

Izomgyengeség, arthralgia

Izomgyengeség, arthralgia,

 

 

csont- és izomrendszeri

 

 

fájdalom, izomfájdalom

Nem gyakori:

Myopathia, hátfájás, csont- és

Myopathia, hátfájás

 

izomrendszeri fájdalom,

 

 

izomfájdalom

 

Vese- és húgyúti betegségek

és tünetek

 

Gyakori:

Gyakori vizelés, vizeletvisszatartási

Vizelet-visszatartási

 

képtelenség

képtelenség

Nem gyakori:

 

Vizeletürítési zavar

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Impotencia

Hüvelyi vérzés, menorrhagia,

 

 

amenorrhoea, vaginitis,

 

 

emlőfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

Kimerültség

Gyakori:

Allergiás reakció, láz,

Allergiás reakció, láz,

 

sugárkárosodás, arcödéma,

sugárkárosodás, fájdalom,

 

fájdalom, ízérzészavar

ízérzészavar

Nem gyakori:

Asthenia, kipirulás, hőhullámok,

Asthenia, arcödéma, fájdalom,

 

állapotromlás, hidegrázás,

állapotromlás, hidegrázás,

 

nyelvelszíneződés, szaglászavar,

fogbetegség

 

szomjúságérzés

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

Gyakori:

Emelkedett ALT

Emelkedett ALT

Nem gyakori:

Emelkedett májfunkciós értékek,

 

 

emelkedett gamma-GT, emelkedett

 

 

AST

 

*Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak RT csoportba került, TMZ + RT kezelést kapott.

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult. A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és nemkívánatos eseményeket együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám-eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor-bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0 – 5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a TMZ forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat Mellékhatások recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegeknél

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ritka:

 

Opportunista fertőzések, köztük PCP

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Neutropenia vagy lymphopenia (3- – 4-es

 

 

fokozatú), thrombocytopenia (3- – 4-es fokozatú)

Nem gyakori:

 

Pancytopenia, anaemia (3- – 4-es fokozatú),

 

 

leukopenia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Anorexia

Gyakori

 

Fogyás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Fejfájás

Gyakori:

 

Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori:

 

Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Hányás, hányinger, székrekedés

Gyakori:

 

Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Gyakori:

 

Bőrkiütés, viszketés, alopecia

Nagyon ritka:

 

Erythema multiforme, erythroderma,

 

 

csalánkiütés, exanthema

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

 

Kimerültség

Gyakori:

 

Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet,

 

 

fájdalom, ízérzészavar

Nagyon ritka:

 

Allergiás reakciók, közöttük anafilaxia,

 

 

angiooedema

Laboratóriumi eredmények

 

 

 

3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%-ában, illetve 17%-ában jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%-ban, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió előre megjósolható volt (rendszerint az első ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, és rendszerint

1-2 héten belül bekövetkezett. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 109/l), a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (< 20 × 109/l), a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. Négyszáz recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. Kétszáznyolcvannyolc, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3 – 18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A következő, további súlyos mellékhatásokat azonosították a forgalomba hozatalt követő expozíció alatt:

6. táblázat A temozolomiddal kapcsolatban jelentett események összefoglalása a forgalomba hozatalt követően

Fertőző betegségek és parazitafertőzések*

Nem gyakori:

Cytomeglovírus fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint

 

például cytomegalovírus, hepatitis B vírusfertőzés,

 

herpeszes agyvelőgyulladás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

 

betegségek és tünetek

 

Nagyon ritka:

Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

 

 

Nagyon ritka:

Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagos

 

malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

Endokrin betegségek és tünetek*

 

Nem gyakori:

Diabetes insipidus

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

6. táblázat A temozolomiddal kapcsolatban jelentett események összefoglalása a forgalomba hozatalt követően

Nagyon ritka:

Interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis,

 

légzési elégtelenség

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek*

 

Gyakori:

Májenzimek emelkedése

 

 

Nem gyakori:

Hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis, májkárosodás,

 

májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

Nagyon ritka:

Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson

 

szindróma

beleértve a halálos kimenetelű eseteket is

 

* a gyakoriság megállapítása a releváns klinikai vizsgálatokon alapul

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén ez várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg- ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó és fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek – Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X 03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív vegyületté, mely a monometil-triazénoimidazol-karboxamid (MTIC). A MTIC citotoxicitása a guanin O6 helyzetű alkilációjával, majd ezt követően N7 helyzetben bekövetkező, további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n = 287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n = 286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át

(maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg közül 62-nél volt erre szükség.

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p < 0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérőterápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1. ábra Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS = 2, n = 70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥ 70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két, szájon át alkalmazott TMZ-vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel és prokarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke

2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint prokarbazinnal (21% vs 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89 illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a prokarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a TMZ (60%), mint a prokarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a prokarbazinnál, és ugyanez volt észlelhető a teljesítmény-státusz romlása vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7 –

2,1 hónappal hosszabbak voltak a TMZ, mint a prokarbazin esetén (log-rang p = < 0,01 – 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, fázis-II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban

n = 162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a 28 naponként, 5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló mint a felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10 – 20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér-agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik. Orális adást követően az adag körülbelül 5 – 10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomidsav, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláris metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, a megoszlási térfogat és a felezési idő a dózistól független.

Különleges betegcsoportok

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60 – 100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális dózistartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomát figyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatása iránt, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően

3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

Vízmentes laktóz

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Borkősav

Sztearinsav

Kapszulahéj

Zselatin

Titán-dioxid (E 171)

Jelölőfesték

Sellak

Propilénglikol

Indigókármin (E 132) alumínium lakk

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az üveget tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polietilén védőlappal ellátott, fehér, polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal lezárt, borostyán színű üveg tartály, ami 5 vagy 20 db kemény kapszulát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, vigyázni kell, hogy a benne lévő por ne érjen bőrhöz vagy nyálkahártyához. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temomedac-t haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/605/007

EU/1/09/605/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. január 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Temomedac 180 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

180 mg temozolomid (temozolomidum) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

150 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

A kemény kapszulák (hosszúságuk kb. 22 mm) alsó és felső része átlátszatlan fehér színű a felső részén két vörös sáv, az alsó részén vörös „T 180 mg” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temomedac javallott:

újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.

olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temomedac csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temomedac fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ-kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai

toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count; ANC) ≥ 1,5 × 109/l

thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l

Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria CTC) nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es

súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ-kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az

1.táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1.táblázat A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ kombinációs kezelés

esetén

Toxicitás

TMZ megszakítása

TMZ leállítás

abszolút neutrofilszám

≥ 0,5 and < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

thrombocytaszám

≥ 10 and < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 2-es súlyossági fok

CTC 3-as vagy 4-es súlyossági

(kivéve alopecia, hányinger és

 

fok

hányás)

 

 

a:a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 x 109/l, thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban kell adagolni. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, melyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l és a

thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi 200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérkép ellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni 21. napon). Az adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani

2. táblázat A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint

TMZ adag

Megjegyzés

 

(mg/m²/nap)

 

–1

Korábbi toxicitás miatti csökkentés

Az 1. ciklus dózisa

Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2 – 6. ciklus dózisa

3. táblázat A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során

Toxicitás

Csökkentse a TMZ adagját

Állítsa le a TMZ kezelést

 

1 dózisszinttela

 

abszolút neutrofilszám

< 1,0 x 109/l

lásd „b” lábjegyzet

thrombocytaszám

< 50 x 109/l

lásd „b” lábjegyzet

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 3-as súlyossági fok

CTC 4-esb súlyossági fok

(kivéve alopecia, hányinger és

 

 

hányás)

 

 

a:a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található

b:a TMZ-kezelést le kell állítani amennyiben:

a –1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át 200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag 150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idős betegek

A 19 – 78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance- ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temomedac kemény kapszulát éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér ≤ 1-re.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP a kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül. Halálos kimenetelű légzési elégtelenséggel járó eseteket jelentettek TMZ-t kapó betegeknél, különösen dexametazonnal vagy más szteroidokkal történő kombinációban alkalmazva.

HBV

Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.

Herpeszes agyvelőgyulladás (meningoencephalitis herpetica)

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben herpeszes agyvelőgyulladást (többek között végzetes kimenetelűeket) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegek körében, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Hepatotoxicitás

Májkárosodást, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is, jelentettek TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha ezek rendellenesek, az orvosnak a temozolomid megkezdése előtt mérlegelnie kell az előnyt/kockázatot, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat a ciklus felénél meg kell ismételni. A májfunkciós vizsgálati eredményeket az összes betegnél, minden kezelési ciklus után ellenőrizni kell. A jelentős májfunkciós

eltéréseket mutató betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét/kockázatát. Az utolsó temozolomid kezelés után több hétig vagy még hosszabb ideig májtoxicitás léphet fel.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

A TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás.

A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek

Antiemetikus profilaxis ajánlott a TMZ kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l. Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következők: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idős betegek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására

vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ezért a ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy különálló fázis-I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a TMZ felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazolkarboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%-kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temomedac-t étel nélkül kell bevenni.

A fázis-II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondansetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy fenobarbitállal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy fötotoxikus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temomedac terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek javasolni kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzíbilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában – újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A mindkét táblázatban szereplő (4. és 5. táblázat) hematológiai mellékhatások legtöbbjét, amint az várható volt, gyakran, illetve nagyon gyakran jelentették, a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események felsorolását tartalmazza.

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Gyakori:

Fertőzés, herpes simplex,

Fertőzés, szájüregi candidiasis

 

sebfertőzés, pharyngitis, szájüregi

 

 

candidiasis

 

Nem gyakori:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzaszerű tünetek

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Neutropenia, thrombocytopenia,

Lázas neutropenia,

 

lymphocytopenia, leukopenia

thrombocytopenia, anaemia,

 

 

leukopenia

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Nem gyakori:

Lázas neutropenia, anaemia

Lymphocytopenia, petechiák

Endokrin betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Cushingoid tünet

Cushingoid tünet

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

Anorexia

Gyakori:

Hyperglykaemia, fogyás

Fogyás

Nem gyakori:

Hypokalaemia, alkalikus

Hyperglykaemia, hízás

 

foszfatázszint emelkedés, hízás

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

Gyakori:

Szorongás, érzelmi labilitás,

Szorongás, depresszió, érzelmi

 

álmatlanság

labilitás, álmatlanság

Nem gyakori:

Nyugtalanság, apátia, viselkedési

Hallucináció, amnézia

 

zavarok, depresszió, hallucináció

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

Convulsio, fejfájás

Gyakori:

Convulsio, tudatszint-csökkenés,

Hemiparesis, afázia,

 

aluszékonyság, afázia,

egyensúlyzavar, aluszékonyság,

 

egyensúlyzavar, szédülés,

zavartság, szédülés,

 

zavartság, memóriazavar,

memóriazavar,

 

koncentrációzavar, neuropathia,

koncentrációzavar, diszfázia,

 

paraesthesia, beszédzavar, tremor

neurológiai zavar (k.m.n.),

 

 

neuropathia, perifériás

 

 

neuropathia, paraesthesia,

 

 

beszédzavar, tremor

Nem gyakori:

Status epilepticus, extrapiramidális

Hemiplegia, ataxia,

 

zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív

koordinációzavar, járászavar,

 

zavar, diszfázia, járászavar,

hyperaesthesia, érzészavar

 

hyperaesthesia, hypaesthesia,

 

 

neurológiai zavar (k.m.n.),

 

 

perifériás neuropathia

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

Gyakori:

Homályos látás

Látótérkiesés, homályos látás,

 

 

diplopia

Nem gyakori:

Hemianopia, csökkent látásélesség,

Csökkent látásélesség,

 

látászavar, látótérkiesés,

szemfájdalom, szemszárazság

 

szemfájdalom

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

Gyakori:

Halláskárosodás

Halláskárosodás, tinnitus

Nem gyakori:

Otitis media, tinnitus, hyperacusis,

Süketség, szédülés, fülfájás

 

fülfájás

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Nem gyakori:

Palpitatio

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

Gyakori:

Haemorrhagia, ödéma,

Haemorrhagia, mélyvénás

 

lábszárödéma

trombózis, lábszárödéma

Nem gyakori:

Agyvérzés, hypertonia

Tüdőembólia, ödéma, perifériás

 

 

ödéma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Gyakori:

Dyspnoe, köhögés

Dyspnoe, köhögés

Nem gyakori:

Pneumonia, felsőlégúti fertőzés,

Pneumonia, sinusitis,

 

orrdugulás

felsőlégúti fertőzés, bronchitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Székrekedés, hányinger, hányás

Székrekedés, hányinger, hányás

Gyakori:

Stomatitis, hasmenés, hasi fájdalom,

Stomatitis, hasmenés,

 

dyspepsia, dysphagia

dyspepsia, dysphagia,

 

 

szájszárazság

Nem gyakori:

 

Hasi feszülés,

 

 

székletinkontinencia,

 

 

emésztőrendszeri zavar

 

 

(k.m.n.), gastroenteritis, aranyér

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Nagyon gyakori:

Kiütés, alopecia

Kiütés, alopecia

Gyakori:

Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír,

Bőrszárazság, viszketés

 

viszketés

 

Nem gyakori:

Bőrhámlás, fényérzékenységi

Bőrpír, pigmentáció-zavar,

 

reakció, pigmentáció-zavar

fokozott izzadás

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori:

Izomgyengeség, arthralgia

Izomgyengeség, arthralgia,

 

 

csont- és izomrendszeri

 

 

fájdalom, izomfájdalom

Nem gyakori:

Myopathia, hátfájás, csont- és

Myopathia, hátfájás

 

izomrendszeri fájdalom,

 

 

izomfájdalom

 

Vese- és húgyúti betegségek

és tünetek

 

Gyakori:

Gyakori vizelés, vizeletvisszatartási

Vizelet-visszatartási

 

képtelenség

képtelenség

Nem gyakori:

 

Vizeletürítési zavar

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Impotencia

Hüvelyi vérzés, menorrhagia,

 

 

amenorrhoea, vaginitis,

 

 

emlőfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

Kimerültség

Gyakori:

Allergiás reakció, láz,

Allergiás reakció, láz,

 

sugárkárosodás, arcödéma,

sugárkárosodás, fájdalom,

 

fájdalom, ízérzészavar

ízérzészavar

Nem gyakori:

Asthenia, kipirulás, hőhullámok,

Asthenia, arcödéma, fájdalom,

 

állapotromlás, hidegrázás,

állapotromlás, hidegrázás,

 

nyelvelszíneződés, szaglászavar,

fogbetegség

 

szomjúságérzés

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

Gyakori:

Emelkedett ALT

Emelkedett ALT

Nem gyakori:

Emelkedett májfunkciós értékek,

 

 

emelkedett gamma-GT, emelkedett

 

 

AST

 

*Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak RT csoportba került, TMZ + RT kezelést kapott.

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult. A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és nemkívánatos eseményeket együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám-eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor-bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0 – 5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a TMZ forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat Mellékhatások recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegeknél

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ritka:

 

Opportunista fertőzések, köztük PCP

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Neutropenia vagy lymphopenia (3- – 4-es

 

 

fokozatú), thrombocytopenia (3- – 4-es fokozatú)

Nem gyakori:

 

Pancytopenia, anaemia (3- – 4-es fokozatú),

 

 

leukopenia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Anorexia

Gyakori

 

Fogyás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Fejfájás

Gyakori:

 

Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori:

 

Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Hányás, hányinger, székrekedés

Gyakori:

 

Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Gyakori:

 

Bőrkiütés, viszketés, alopecia

Nagyon ritka:

 

Erythema multiforme, erythroderma,

 

 

csalánkiütés, exanthema

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

 

Kimerültség

Gyakori:

 

Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet,

 

 

fájdalom, ízérzészavar

Nagyon ritka:

 

Allergiás reakciók, közöttük anafilaxia,

 

 

angiooedema

Laboratóriumi eredmények

 

 

 

3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%-ában, illetve 17%-ában jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%-ban, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió előre megjósolható volt (rendszerint az első ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, és rendszerint

1-2 héten belül bekövetkezett. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 109/l), a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (< 20 × 109/l), a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. Négyszáz recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. Kétszáznyolcvannyolc, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3 – 18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A következő, további súlyos mellékhatásokat azonosították a forgalomba hozatalt követő expozíció alatt:

6. táblázat A temozolomiddal kapcsolatban jelentett események összefoglalása a forgalomba hozatalt követően

Fertőző betegségek és parazitafertőzések*

Nem gyakori:

Cytomeglovírus fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint

 

például cytomegalovírus, hepatitis B vírusfertőzés,

 

herpeszes agyvelőgyulladás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

 

betegségek és tünetek

 

Nagyon ritka:

Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

 

 

Nagyon ritka:

Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagos

 

malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

Endokrin betegségek és tünetek*

 

Nem gyakori:

Diabetes insipidus

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

6. táblázat A temozolomiddal kapcsolatban jelentett események összefoglalása a forgalomba hozatalt követően

Nagyon ritka:

Interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis,

 

légzési elégtelenség

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek*

 

Gyakori:

Májenzimek emelkedése

 

 

Nem gyakori:

Hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis, májkárosodás,

 

májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

Nagyon ritka:

Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson

 

szindróma

beleértve a halálos kimenetelű eseteket is

 

* a gyakoriság megállapítása a releváns klinikai vizsgálatokon alapul

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén ez várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg- ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó és fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek – Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X 03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív vegyületté, mely a monometil-triazénoimidazol-karboxamid (MTIC). A MTIC citotoxicitása a guanin O6 helyzetű alkilációjával, majd ezt követően N7 helyzetben bekövetkező, további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n = 287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n = 286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át

(maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg közül 62-nél volt erre szükség.

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p < 0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérőterápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1. ábra Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS = 2, n = 70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥ 70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két, szájon át alkalmazott TMZ-vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel és prokarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke

2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint prokarbazinnal (21% vs 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89 illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a prokarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a TMZ (60%), mint a prokarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a prokarbazinnál, és ugyanez volt észlelhető a teljesítmény-státusz romlása vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7 –

2,1 hónappal hosszabbak voltak a TMZ, mint a prokarbazin esetén (log-rang p = < 0,01 – 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, fázis-II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban

n = 162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a 28 naponként, 5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló mint a felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10 – 20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér-agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik. Orális adást követően az adag körülbelül 5 – 10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomidsav, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláris metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, a megoszlási térfogat és a felezési idő a dózistól független.

Különleges betegcsoportok

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60 – 100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális dózistartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomát figyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatása iránt, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően

3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

Vízmentes laktóz

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Borkősav

Sztearinsav

Kapszulahéj

Zselatin

Titán-dioxid (E 171)

Jelölőfesték

Sellak

Propilénglikol

Vörös vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az üveget tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polietilén védőlappal ellátott, fehér, polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal lezárt, borostyán színű üveg tartály, ami 5 vagy 20 db kemény kapszulát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, vigyázni kell, hogy a benne lévő por ne érjen bőrhöz vagy nyálkahártyához. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temomedac-t haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/605/009

EU/1/09/605/010

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. január 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Temomedac 250 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg temozolomid (temozolomidum) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

209 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

A kemény kapszulák (hosszúságuk kb. 22 mm) alsó és felső része átlátszatlan fehér színű a felső részén két fekete sáv, az alsó részén fekete „T 250 mg” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temomedac javallott:

újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.

olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temomedac csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temomedac fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ-kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai

toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count; ANC) ≥ 1,5 × 109/l

thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l

Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria CTC) nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es

súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ-kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az

1.táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1.táblázat A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ kombinációs kezelés

esetén

Toxicitás

TMZ megszakítása

TMZ leállítás

abszolút neutrofilszám

≥ 0,5 and < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

thrombocytaszám

≥ 10 and < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 2-es súlyossági fok

CTC 3-as vagy 4-es súlyossági

(kivéve alopecia, hányinger és

 

fok

hányás)

 

 

a:a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 x 109/l, thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban kell adagolni. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, melyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l és a

thrombocytaszám≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi 200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérkép ellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni 21. napon). Az adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani

2. táblázat A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint

TMZ adag

Megjegyzés

 

(mg/m²/nap)

 

–1

Korábbi toxicitás miatti csökkentés

Az 1. ciklus dózisa

Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2 – 6. ciklus dózisa

3. táblázat A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során

Toxicitás

Csökkentse a TMZ adagját

Állítsa le a TMZ kezelést

 

1 dózisszinttela

 

abszolút neutrofilszám

< 1,0 x 109/l

lásd „b” lábjegyzet

thrombocytaszám

< 50 x 109/l

lásd „b” lábjegyzet

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 3-as súlyossági fok

CTC 4-esb súlyossági fok

(kivéve alopecia, hányinger és

 

 

hányás)

 

 

a:a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található

b:a TMZ-kezelést le kell állítani amennyiben:

a –1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át 200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag 150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idős betegek

A 19 – 78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance- ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temomedac kemény kapszulát éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér ≤ 1-re.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP a kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül. Halálos kimenetelű légzési elégtelenséggel járó eseteket jelentettek TMZ-t kapó betegeknél, különösen dexametazonnal vagy más szteroidokkal történő kombinációban alkalmazva.

HBV

Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.

Herpeszes agyvelőgyulladás (meningoencephalitis herpetica)

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben herpeszes agyvelőgyulladást (többek között végzetes kimenetelűeket) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegek körében, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Hepatotoxicitás

Májkárosodást, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is, jelentettek TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha ezek rendellenesek, az orvosnak a temozolomid megkezdése előtt mérlegelnie kell az előnyt/kockázatot, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat a ciklus felénél meg kell ismételni. A májfunkciós vizsgálati eredményeket az összes betegnél, minden kezelési ciklus után ellenőrizni kell. A jelentős májfunkciós

eltéréseket mutató betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét/kockázatát. Az utolsó temozolomid kezelés után több hétig vagy még hosszabb ideig májtoxicitás léphet fel.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

A TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás.

A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek

Antiemetikus profilaxis ajánlott a TMZ kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l. Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következők: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idős betegek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására

vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ezért a ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy különálló fázis-I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a TMZ felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazolkarboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%-kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temomedac-t étel nélkül kell bevenni.

A fázis-II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondansetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy fenobarbitállal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy fötotoxikus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temomedac terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek javasolni kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzíbilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában – újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A mindkét táblázatban szereplő (4. és 5. táblázat) hematológiai mellékhatások legtöbbjét, amint az várható volt, gyakran, illetve nagyon gyakran jelentették, a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események felsorolását tartalmazza.

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Gyakori:

Fertőzés, herpes simplex,

Fertőzés, szájüregi candidiasis

 

sebfertőzés, pharyngitis, szájüregi

 

 

candidiasis

 

Nem gyakori:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenzaszerű tünetek

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Neutropenia, thrombocytopenia,

Lázas neutropenia,

 

lymphocytopenia, leukopenia

thrombocytopenia, anaemia,

 

 

leukopenia

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Nem gyakori:

Lázas neutropenia, anaemia

Lymphocytopenia, petechiák

Endokrin betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Cushingoid tünet

Cushingoid tünet

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

Anorexia

Gyakori:

Hyperglykaemia, fogyás

Fogyás

Nem gyakori:

Hypokalaemia, alkalikus

Hyperglykaemia, hízás

 

foszfatázszint emelkedés, hízás

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

Gyakori:

Szorongás, érzelmi labilitás,

Szorongás, depresszió, érzelmi

 

álmatlanság

labilitás, álmatlanság

Nem gyakori:

Nyugtalanság, apátia, viselkedési

Hallucináció, amnézia

 

zavarok, depresszió, hallucináció

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

Convulsio, fejfájás

Gyakori:

Convulsio, tudatszint-csökkenés,

Hemiparesis, afázia,

 

aluszékonyság, afázia,

egyensúlyzavar, aluszékonyság,

 

egyensúlyzavar, szédülés,

zavartság, szédülés,

 

zavartság, memóriazavar,

memóriazavar,

 

koncentrációzavar, neuropathia,

koncentrációzavar, diszfázia,

 

paraesthesia, beszédzavar, tremor

neurológiai zavar (k.m.n.),

 

 

neuropathia, perifériás

 

 

neuropathia, paraesthesia,

 

 

beszédzavar, tremor

Nem gyakori:

Status epilepticus, extrapiramidális

Hemiplegia, ataxia,

 

zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív

koordinációzavar, járászavar,

 

zavar, diszfázia, járászavar,

hyperaesthesia, érzészavar

 

hyperaesthesia, hypaesthesia,

 

 

neurológiai zavar (k.m.n.),

 

 

perifériás neuropathia

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

Gyakori:

Homályos látás

Látótérkiesés, homályos látás,

 

 

diplopia

Nem gyakori:

Hemianopia, csökkent látásélesség,

Csökkent látásélesség,

 

látászavar, látótérkiesés,

szemfájdalom, szemszárazság

 

szemfájdalom

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

Gyakori:

Halláskárosodás

Halláskárosodás, tinnitus

Nem gyakori:

Otitis media, tinnitus, hyperacusis,

Süketség, szédülés, fülfájás

 

fülfájás

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Nem gyakori:

Palpitatio

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

Gyakori:

Haemorrhagia, ödéma,

Haemorrhagia, mélyvénás

 

lábszárödéma

trombózis, lábszárödéma

Nem gyakori:

Agyvérzés, hypertonia

Tüdőembólia, ödéma, perifériás

 

 

ödéma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

4.táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, terápia következtében fellépő, nemkívánatos események

Szervrendszer

Kombinált TMZ + RT

TMZ monoterápia

 

n = 288*

n = 224

Gyakori:

Dyspnoe, köhögés

Dyspnoe, köhögés

Nem gyakori:

Pneumonia, felsőlégúti fertőzés,

Pneumonia, sinusitis,

 

orrdugulás

felsőlégúti fertőzés, bronchitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Székrekedés, hányinger, hányás

Székrekedés, hányinger, hányás

Gyakori:

Stomatitis, hasmenés, hasi fájdalom,

Stomatitis, hasmenés,

 

dyspepsia, dysphagia

dyspepsia, dysphagia,

 

 

szájszárazság

Nem gyakori:

 

Hasi feszülés,

 

 

székletinkontinencia,

 

 

emésztőrendszeri zavar

 

 

(k.m.n.), gastroenteritis, aranyér

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Nagyon gyakori:

Kiütés, alopecia

Kiütés, alopecia

Gyakori:

Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír,

Bőrszárazság, viszketés

 

viszketés

 

Nem gyakori:

Bőrhámlás, fényérzékenységi

Bőrpír, pigmentáció-zavar,

 

reakció, pigmentáció-zavar

fokozott izzadás

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori:

Izomgyengeség, arthralgia

Izomgyengeség, arthralgia,

 

 

csont- és izomrendszeri

 

 

fájdalom, izomfájdalom

Nem gyakori:

Myopathia, hátfájás, csont- és

Myopathia, hátfájás

 

izomrendszeri fájdalom,

 

 

izomfájdalom

 

Vese- és húgyúti betegségek

és tünetek

 

Gyakori:

Gyakori vizelés, vizeletvisszatartási

Vizelet-visszatartási

 

képtelenség

képtelenség

Nem gyakori:

 

Vizeletürítési zavar

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Impotencia

Hüvelyi vérzés, menorrhagia,

 

 

amenorrhoea, vaginitis,

 

 

emlőfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

Kimerültség

Gyakori:

Allergiás reakció, láz,

Allergiás reakció, láz,

 

sugárkárosodás, arcödéma,

sugárkárosodás, fájdalom,

 

fájdalom, ízérzészavar

ízérzészavar

Nem gyakori:

Asthenia, kipirulás, hőhullámok,

Asthenia, arcödéma, fájdalom,

 

állapotromlás, hidegrázás,

állapotromlás, hidegrázás,

 

nyelvelszíneződés, szaglászavar,

fogbetegség

 

szomjúságérzés

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

Gyakori:

Emelkedett ALT

Emelkedett ALT

Nem gyakori:

Emelkedett májfunkciós értékek,

 

 

emelkedett gamma-GT, emelkedett

 

 

AST

 

*Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak RT csoportba került, TMZ + RT kezelést kapott.

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult. A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és nemkívánatos eseményeket együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám-eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor-bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0 – 5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a TMZ forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat Mellékhatások recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegeknél

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ritka:

 

Opportunista fertőzések, köztük PCP

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Neutropenia vagy lymphopenia (3- – 4-es

 

 

fokozatú), thrombocytopenia (3- – 4-es fokozatú)

Nem gyakori:

 

Pancytopenia, anaemia (3- – 4-es fokozatú),

 

 

leukopenia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Anorexia

Gyakori

 

Fogyás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Fejfájás

Gyakori:

 

Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori:

 

Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

 

Hányás, hányinger, székrekedés

Gyakori:

 

Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Gyakori:

 

Bőrkiütés, viszketés, alopecia

Nagyon ritka:

 

Erythema multiforme, erythroderma,

 

 

csalánkiütés, exanthema

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

 

Kimerültség

Gyakori:

 

Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet,

 

 

fájdalom, ízérzészavar

Nagyon ritka:

 

Allergiás reakciók, közöttük anafilaxia,

 

 

angiooedema

Laboratóriumi eredmények

 

 

 

3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%-ában, illetve 17%-ában jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%-ban, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió előre megjósolható volt (rendszerint az első ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, és rendszerint

1-2 héten belül bekövetkezett. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 109/l), a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (< 20 × 109/l), a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. Négyszáz recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. Kétszáznyolcvannyolc, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3 – 18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A következő, további súlyos mellékhatásokat azonosították a forgalomba hozatalt követő expozíció alatt:

6. táblázat A temozolomiddal kapcsolatban jelentett események összefoglalása a forgalomba hozatalt követően

Fertőző betegségek és parazitafertőzések*

Nem gyakori:

Cytomeglovírus fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint

 

például cytomegalovírus, hepatitis B vírusfertőzés,

 

herpeszes agyvelőgyulladás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

 

betegségek és tünetek

 

Nagyon ritka:

Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

 

 

Nagyon ritka:

Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagos

 

malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

Endokrin betegségek és tünetek*

 

Nem gyakori:

Diabetes insipidus

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

6. táblázat A temozolomiddal kapcsolatban jelentett események összefoglalása a forgalomba hozatalt követően

Nagyon ritka:

Interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis,

 

légzési elégtelenség

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek*

 

Gyakori:

Májenzimek emelkedése

 

 

Nem gyakori:

Hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis, májkárosodás,

 

májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

Nagyon ritka:

Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson

 

szindróma

beleértve a halálos kimenetelű eseteket is

 

* a gyakoriság megállapítása a releváns klinikai vizsgálatokon alapul

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén ez várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg- ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó és fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek – Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X 03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív vegyületté, mely a monometil-triazénoimidazol-karboxamid (MTIC). A MTIC citotoxicitása a guanin O6 helyzetű alkilációjával, majd ezt követően N7 helyzetben bekövetkező, további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n = 287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n = 286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át

(maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg közül 62-nél volt erre szükség.

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p < 0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérőterápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1. ábra Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS = 2, n = 70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥ 70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két, szájon át alkalmazott TMZ-vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel és prokarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke

2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint prokarbazinnal (21% vs 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89 illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a prokarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a TMZ (60%), mint a prokarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a prokarbazinnál, és ugyanez volt észlelhető a teljesítmény-státusz romlása vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7 –

2,1 hónappal hosszabbak voltak a TMZ, mint a prokarbazin esetén (log-rang p = < 0,01 – 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, fázis-II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban

n = 162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a 28 naponként, 5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló mint a felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10 – 20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér-agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik. Orális adást követően az adag körülbelül 5 – 10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomidsav, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláris metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, a megoszlási térfogat és a felezési idő a dózistól független.

Különleges betegcsoportok

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60 – 100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális dózistartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomát figyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatása iránt, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően

3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

Vízmentes laktóz

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Borkősav

Sztearinsav

Kapszulahéj

Zselatin

Titán-dioxid (E 171)

Jelölőfesték

Sellak

Fekete vas-oxid (E 172)

Propilénglikol

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az üveget tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polietilén védőlappal ellátott, fehér, polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal lezárt, borostyán színű üveg tartály, ami 5 vagy 20 db kemény kapszulát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, vigyázni kell, hogy a benne lévő por ne érjen bőrhöz vagy nyálkahártyához. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temomedac-t haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/605/011

EU/1/09/605/012

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. január 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája