Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Az oldal nyelvének kiválasztása

Temozolomide Accord (temozolomide) – Alkalmazási előírás - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveTemozolomide Accord
ATC-kódL01AX03
Hatóanyagtemozolomide
GyártóHospira UK Ltd

1.A GYÓGYSZER NEVE

Temozolomide Accord 5 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg temozolomid kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: 168 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A kemény kapszulák zöld/fehér kemény zselatinkapszulák, amelyek felső részére ’TMZ’, az alsó részére ’5’ felirat van nyomtatva.

A kapszula körülbelül 15 mm hosszúságú.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Temozolomide Accord az alább felsorolt betegségek kezelésére javallott:

-újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.

-olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Temozolomide Accord-ot csak agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temozolomide Accord-ot fokális sugárkezeléssel kombinálva alkalmazzák (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel

kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a

következő TMZ kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a

42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

-abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/l

-thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l

-általános toxicitási kritériumok (common toxicity criteria - CTC) nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az 1. táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1.táblázat. A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés

és TMZ kombinációs kezelés esetén

Toxicitás

TMZ megszakításaa

TMZ leállítása

abszolút neutrofilszám

≥ 0,5 és < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

thrombocytaszám

≥ 10 és < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 2-es súlyossági fok

CTC 3-as vagy 4-es

(kivéve alopecia, hányinger és hányás)

 

súlyossági fok

a: a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 × 109/l; thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban alkalmazzák. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, amelyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust

200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi

200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérképellenőrzés szükséges(21 nappal az első TMZ dózis után). A temozolomid adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani.

2. táblázat: A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint

TMZ adag (mg/m2/nap)

Megjegyzés

-1

Korábbi toxicitás miatti csökkentés

Az 1. ciklus dózisa

A 2-6. ciklus dózisa, ha nincs toxicitás

 

 

 

3. táblázat: A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során

Toxicitás

Csökkentse a TMZ adagját 1

Állítsa le a TMZ kezelést

 

 

 

dózisszinttela

 

 

 

Abszolút neutrofilszám

<1,0 × 109/l

lásd lábjegyzet „b”

 

 

 

Thrombocytaszám

<50 × 109/l

 

lásd lábjegyzet „b”

CTC nem hematológiai

CTC 3-as súlyossági fok

CTC 4-es súlyossági fokb

toxicitás (kivéve alopecia,

 

 

hányinger és hányás)

 

 

a: a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található b: a TMZ kezelést le kell állítani amennyiben:

az 1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek:

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át

200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag

150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd

4.4 pont).

Speciális populációk

Gyermekek

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idős betegek

A 19-78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temozolomide Accord-ot éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni

 

túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia súlyossági foka ≤ 1 lesz.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül.TMZ-vel kezelt betegeknél halálos kimenetelű légzési elégtelenséget jelentettek, különösen a kombinációban dexamethasonnal vagy más szteroidokkal kezeltek esetében.

HBV

Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.

Hepatotoxicitás

Májkárosodásról, köztük fatális májelégtelenségről számoltak be a TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt. Amennyiben ezek eredménye kóros, a kezelőorvosnak a temozolomid elindítása előtt fel kell mérnie az előnyöket/kockázatokat, beleértve a fatális májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós teszteket a ciklus közepén meg kell ismételni. Minden betegnél ellenőrizni kell a májfunkciós vizsgálatokat minden egyes kezelési ciklus végén. Azoknál a betegeknél, akiknél a kóros májműködés jelentős mértékű, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásának előnyeit/kockázatait. A májtoxicitás az utolsó temozolomid-kezelést követően több héttel vagy ennél hosszabb idő elteltével is bekövetkezhet.

Meningoencephalitis herpetica

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben meningoencephalitis herpeticát (köztük végzetes kimenetelűeket is) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegeknél, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás. A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek:

Antiemetikus profilaxis ajánlott a kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek:

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül teljes vérképvizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, amíg az ANC nagyobb lesz mint 1,5 × 109/l, és a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l.

Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következő: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásáról nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idős betegek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest.

Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős

betegeknek adják.

 

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy független fázis I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a temozolomid felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazol- karboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC)

9%-kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temozolomide Accord-ot étel nélkül kell bevenni.

A fázis II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondasetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy phenobarbitallal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek javasolni kell hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést.

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy foetotoxicus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Ezért a Temozolomide Accord terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a

magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzibilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A legtöbb hematológia mellékhatást gyakran vagy nagyon gyakran jelentették mindkét indikációnál (4. és 5. táblázat), a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. Agyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100-<1/10), Nem gyakori (≥1/1000-- <1/100), Ritka (≥1/10000-1/1000), Nagyon Ritka (<1/10000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, kezelést igénylő mellékhatások felsorolását tartalmazza.

4. táblázat: Kezelést igénylő mellékhatások a kombinációs és monoterápia szakaszaiban az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő betegek esetén

Szervrendszer

TMZ + egyidejű RT

 

TMZ monoterápia

 

n=288*

 

n=224

 

 

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

Gyakori:

Fertőzés, herpes simplex,

Fertőzés, szájüregi candidiasis

 

sebfertőzés, pharyngitis,

 

 

 

 

 

szájüregi candidiasis

 

 

Nem gyakori:

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

influenzaszerű tünetek

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Neutropenia,thrombocytopenia,

Lázas neutropenia, thrombocytopenia,

 

lymphocytopenia,leukopenia

anaemia, leukopenia

 

 

 

Nem gyakori:

Lázas neutropenia, anaemia

Lymphocytopenia, petechiák

 

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nem gyakori:

Cushingoid tünet

Cushingoid tünet

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

Anorexia

 

 

 

Gyakori:

Hyperglykaemia, fogyás

Fogyás

 

 

 

Nem gyakori:

Hypokalaemia, alkalikus

Hyperglykaemia, hízás

 

foszfatázszint emelkedés, hízás

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

 

 

 

Gyakori:

Szorongás, érzelmi labilitás,

Szorongás, depresszió, érzelmi labilitás,

 

álmatlanság

álmatlanság

Nem gyakori:

Nyugtalanság, apátia,

Hallucináció, amnézia

 

viselkedési zavarok, depresszió,

 

 

hallucináció

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek

és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

Convulsio, fejfájás

 

 

 

Gyakori:

Convulsio,tudatszint-csökkenés,

Hemiparesis, afázia,

 

aluszékonyság, afázia,

egyensúlyzavar,aluszékonyság,

 

egyensúlyzavar, szédülés, zavartság,

zavartság, szédülés, memóriazavar,

 

memóriazavar, koncentrációzavar,

koncentrációzavar, diszfázia, neurológiai

 

neuropathia, paraesthesia,

zavar (k.m.n.), neuropathia, perifériás

 

beszédzavar, tremor

neuropathia, paraesthesia, beszédzavar,

 

 

tremor

 

 

 

Nem gyakori:

Status epilepticus, extrapiramidális

Hemiplegia, ataxia, koordinációzavar,

 

zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív

járászavar, hyperaesthesia, érzészavar

 

zavar, diszfázia, járászavar,

 

 

hyperaesthesia, hypoesthesia,

 

 

neurológiai zavar (k.m.n.), perifériás

 

 

neuropathia

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Homályos látás

Látótérkiesés, homályos látás, diplopia

 

 

 

 

 

Nem gyakori:

Hemianopia, csökkent

Csökkent látásélesség,

 

látásélesség, látászavar,

szemfájdalom, szemszárazság

 

látótérkiesés, szemfájdalom

 

 

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

 

 

 

Gyakori:

Halláskárosodás

Halláskárosodás, tinnitus

Nem gyakori:

Otitis media, tinnitus,

Süketség, szédülés, fülfájás

 

hyperacusis, fülfájás

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

Nem gyakori:

Palpitatio

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Gyakori:

Haemorrhagia, ödéma, lábszár

Haemorrhagia, mélyvénás trombózis,

 

ödéma

lábszár ödéma

Nem gyakori:

Agyvérzés, hypertonia

Tüdőembólia, ödéma, perifériás

 

 

ödéma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

Gyakori:

Dyspnoe, köhögés

Dyspnoe, köhögés

 

 

 

Nem gyakori:

Pneumonia, felsőlégúti fertőzés,

Pneumonia, sinusitis, felsőlégúti fertőzés,

 

orrdugulás

bronchitis

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Székrekedés, hányinger, hányás

Székrekedés, hányinger, hányás

 

 

 

Gyakori:

Stomatitis, hasmenés, hasi

Stomatitis, hasmenés, dyspepsia,

 

fájdalom, dyspepsia, dysphagia

dysphagia, szájszárazság

 

 

 

Nem gyakori:

 

Hasi feszülés, székletinkontinencia,

 

 

emésztőrendszeri zavar (k.m.n.),

 

 

gastroenteritis, aranyér

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Kiütés, alopecia

Kiütés, alopecia

 

 

 

Gyakori:

Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír,

bőrszárazság, viszketés

 

viszketés

 

 

 

 

Nem gyakori:

Bőrhámlás, fényérzékenységi

Bőrpír, pigmentáció-zavar, fokozott

 

reakció, pigmentáció-zavar

izzadás

 

 

 

A csont- és izomrendszer,

valamint a kötőszövet betegségei

és tünetei

 

 

 

Gyakori:

Izomgyengeség, arthralgia

Izomgyengeség, arthralgia, csont- és

 

izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom

 

 

 

Nem gyakori:

Myopathia, hátfájás, csont- és

Myopathia, hátfájás

 

izomrendszeri fájdalom,

 

 

izomfájdalom

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Gyakori vizelés,

vizeletvisszatartási képtelenség

 

vizeletvisszatartási képtelenség

 

Nem gyakori:

 

Vizeletürítési zavar

 

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

 

 

Nem gyakori:

Impotencia

Hüvelyi vérzés, menorrhagia,

 

 

amenorrhoea, vaginitis, emlőfájdalom

 

 

 

Általános tünetek, az

alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

Kimerültség

 

 

 

Gyakori:

Allergiás reakció, láz,

Allergiás reakció, láz, sugárkárosodás,

 

sugárkárosodás, arc ödéma,

fájdalom, ízérzészavar

 

fájdalom, ízérzészavar

 

 

 

 

Nem gyakori:

Asthenia, kipirulás, hőhullámok,

Asthenia, arc ödéma, fájdalom,

 

állapotromlás, hidegrázás,

állapotromlás, hidegrázás,

 

nyelvelszíneződés,szaglászavar,

fogbetegség

 

szomjúságérzés

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb

vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

Gyakori:

emelkedett ALT

emelkedett ALT

 

 

 

Nem gyakori:

emelkedett májenzim értékek,

 

 

emelkedett gamma-GT, emelkedett

 

 

AST

 

* Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak az RT csoportba került, TMZ + RT kezelést kapott.

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult.

A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és mellékhatásokat együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám- eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor-bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0-5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a TMZ forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat: Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomás betegek mellékhatásai

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ritka:

Opportunista fertőzések, köztük PCP

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Neutropenia vagy lymphocytopenia (3-4-es fokozatú),

 

thrombocytopenia (3-4-es fokozatú)

 

 

Nem gyakori:

Pancytopenia, anaemia (3-4-es fokozatú), leukopenia

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

 

 

Gyakori:

Fogyás

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

 

 

Gyakori:

Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

betegségek és tünetek

 

 

Gyakori:

Dyspnoe

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori:

Hányás, hányinger, székrekedés

 

 

Gyakori:

Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei

és tünetei

 

 

Gyakori:

Bőrkiütés, viszketés, alopecia

 

 

Nagyon ritka:

Erythema multiforme, erythroderma, csalánkiütés, exanthema

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

 

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

 

 

Gyakori:

Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet, fájdalom,

 

ízérzészavar

 

 

Nagyon ritka:

Allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiát, angiooedema

 

 

 

Laboratóriumi eredmények

3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%, illetve 17%-ánál jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió megjósolható volt (rendszerint az első néhány ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, általában 1-2 hét. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC <0,5 × 109/l) a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (<20 × 109/l) a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. 400 recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4- es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. 288, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő beteggel végzett klinikaivizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A forgalomba hozatalt követő expozíciók során a következő, további súlyos mellékhatásokat azonosították:

6.táblázat A forgalomba hozatalt követően a temozolomiddal kapcsolatosan jelentett események

összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések*

Nem gyakori:

cytomeglovírus fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint

 

például cytomegalovírus, hepatitis B vírus† fertőzés,

 

Meningoencephalitis herpetica (köztük végzetes

 

kimenetelű eseteket is)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

 

betegségek és tünetek

 

Nagyon ritka:

elnyúló pancytopenia, aplasticus anaemia

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Nagyon ritka:

myelodysplasias szindróma (MDS), másodlagos

 

malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

Endokrin betegségek és tünetek*

 

 

Nem gyakori:

diabetes insipidus

 

 

6.táblázat A forgalomba hozatalt követően a temozolomiddal kapcsolatosan jelentett események

összefoglalása

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon ritka:

interstitialis pneumonitis/pneumonitis, tüdőfibrosis,

 

légzési elégtelenség

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek*

 

Gyakori::

májenzimszint emelkedés

 

 

Nem gyakori:

hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis,

 

májkárosodás, májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

Nagyon ritka:

toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson

 

szindróma

*Az előfordulási gyakoriságot klinikai vizsgálatok alapján határozták meg.

Beleértve a fatális kimenetelű eseteket is.

 

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során

10 000 mg-ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a mellékhatások között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó, netán fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiástulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek - Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív monometil-triazénoimidazol-karboxamiddá (MTIC). Valószínűleg a MTIC citotoxicitása

elsősorban a guanin O6 helyzetű alkilációjával, valamint az N7 helyzetben bekövetkező további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

Összesen 573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n=287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n=286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig,

42 napon át (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel az RT befejezése után TMZ monoterápia követte (150-200 mg/m2) az 1-től az 5. napig 28 napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrolcsoport kizárólag RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az után követés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 beteg közül 62-nél (22%).

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p <0,0001).

A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérő terápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1.ábra: Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS=2, n=70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás

jelentkezett, két - szájon át alkalmazott temozolomid - klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel vs. procarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány (ORR) az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint

procarbazinnal (21% vs. 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89, illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a procarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan

nagyobb volt a TMZ (60%), mint a procarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a procarbazinnál, és ugyanezt tapasztalták az állapot-pontszám vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7-2,1 hónappal hosszabbak voltak TMZ, mint procarbazin esetén (log-rang p = <0,01 - 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, fázis II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to- treat, ITT) populációban n=162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a

28 naponként, 5 napon át napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a felnőttek esetében.

5.2Farmakokinetikaitulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il) imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer.

A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési

idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10-20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér- agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik.

Orális adást követően az adag körülbelül 5-10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomid-sav, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláros metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, az eloszlási térfogat és a felezési idő a dózistól függetlenek.

Speciális populációk

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél; azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60-100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális tartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. A dózisfüggő leukocita- és vérlemezkeszám csökkenés a toxicitás érzékeny mutatójának bizonyult. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomátfigyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen17 érzékenyek a TMZ onkogén hatásaira, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően 3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6.GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom: vízmentes laktóz kolloid szilícium-dioxid

karboximetil-keményítő nátrium A típus borkősav

sztearinsav

Kapszulahéj: zselatin

víz

titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) indigokármin (E132)

Jelölőfesték: sellak propilénglikol

fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3Felhasználhatóságiidőtartam

2 év

6.4Különleges tárolási előírások

Üveg

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti üvegben tárolandó.

Az üveget tartsa jól lezárva

Tasak

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Üveg

Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal és nedvességmegkötővel ellátott, III-as típusú

borostyánsárga színű üveg, ami 5 vagy 20 kemény kapszulát tartalmaz.

Dobozonként egy üveget tartalmaz.

 

Tasak

Poliészter/alumínium/polietilén (PET/alu/PE) tasak.

Mindegyik tasak 1 kemény kapszulát tartalmaz.

Kiszerelés: 5 vagy 20 kemény kapszula egyenként tasakba zárva.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, kerülni kell a benne lévő por bőrrel vagy nyálkahártyával történő érintkezését. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temozolomide Accord-ot haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyielőírások szerint kell végrehajtani.

7 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Egyesült Királyság

8 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/10/615/001

EU/1/10/615/002

EU/1/10/615/025

EU/1/10/615/026

9A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. március 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. Január 12.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/)található.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Temozolomide Accord 20 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg temozolomid kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: Minden kapszula 14,6 mg vízmentes laktózt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A kemény kapszulák sárga/fehér kemény zselatinkapszulák, amelyek felső részére ’TMZ’, az alsó részére ’20’ felirat van nyomtatva.

A kapszula körülbelül 11 mm hosszúságú.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temozolomide Accord az alább felsorolt betegségek kezelésére javallott:

-újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.

-olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temozolomide Accordot csak agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temozolomide Accordot fokális sugárkezeléssel kombinálva alkalmazzák (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel

kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a

következő TMZ kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a

42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

-abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/l

-thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l

-Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria - CTC) nem hematológiai

toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az 1. táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1.táblázat. A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés

és TMZ kombinációs kezelés esetén

Toxicitás

TMZ megszakításaa

TMZ leállítása

abszolút neutrofilszám

≥ 0,5 és < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

thrombocytaszám

≥ 10 és < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 2-es súlyossági fok

CTC 3-as vagy 4-es

(kivéve alopecia, hányinger és hányás)

 

súlyossági fok

a:a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 × 109/l; thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban alkalmazzák. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, amelyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust

200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi

200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérképellenőrzés szükséges(21 nappal az első TMZ dózis után). A temozolomid adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani.

2. táblázat: A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint

TMZ adag (mg/m2/nap)

Megjegyzés

-1

Korábbi toxicitás miatti csökkentés

Az 1. ciklus dózisa

A 2-6. ciklus dózisa, ha nincs toxicitás

 

 

 

3. táblázat: A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során

Toxicitás

Csökkentse a TMZ adagját 1

Állítsa le a TMZ kezelést

 

 

 

dózisszinttela

 

 

 

Abszolút neutrofilszám

<1,0 × 109/l

 

lásd lábjegyzet „b”

 

 

 

Thrombocytaszám

<50 × 109/l

lásd lábjegyzet „b”

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CTC nem hematológiai

CTC 3-as súlyossági fok

CTC 4-es súlyossági fokb

toxicitás (kivéve alopecia,

 

 

hányinger és hányás)

 

 

a: a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található b: a TMZ kezelést le kell állítani amennyiben:

az 1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek:

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át

200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag

150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).

Speciális populációk

Gyermekek

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idős betegek

A 19-78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temozolomide Accord-t éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia súlyossági foka ≤ 1 lesz.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül.TMZ-vel kezelt betegeknél halálos kimenetelű légzési elégtelenséget jelentettek, különösen a kombinációban dexamethasonnal vagy más szteroidokkal kezeltek esetében.

HBV

Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.

Hepatotoxicitás

Májkárosodásról, köztük fatális májelégtelenségről számoltak be a TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt. Amennyiben ezek eredménye kóros, a kezelőorvosnak a temozolomid elindítása előtt fel kell mérnie az előnyöket/kockázatokat, beleértve a fatális májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós teszteket a ciklus közepén meg kell ismételni. Minden betegnél ellenőrizni kell a májfunkciós vizsgálatokat minden egyes kezelési ciklus végén. Azoknál a betegeknél, akiknél a kóros májműködés jelentős mértékű, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásának előnyeit/kockázatait. A májtoxicitás az utolsó temozolomid-kezelést követően több héttel vagy ennél hosszabb idő elteltével is bekövetkezhet.

Meningoencephalitis herpetica

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben meningoencephalitis herpeticát (köztük végzetes kimenetelűeket is) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegeknél, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás. A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek:

Antiemetikus profilaxis ajánlott a kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek:

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül teljes vérképvizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, amíg az ANC nagyobb lesz mint 1,5 × 109/l, és a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l.

Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következő: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásáról nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idős betegek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest.24

Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy független fázis I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a temozolomid felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazol- karboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC)

9%-kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temozolomide Accord-t étel nélkül kell bevenni.

A fázis II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondasetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy phenobarbitallal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek javasolni kell hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést.

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy foetotoxicus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Ezért a Temozolomide Accord terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a

magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzibilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A legtöbb hematológia mellékhatást gyakran vagy nagyon gyakran jelentették mindkét indikációnál (4. és 5. táblázat), a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. Agyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100-<1/10), Nem gyakori (≥1/1000-- <1/100), Ritka (≥1/10000-1/1000), Nagyon Ritka (<1/10000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, kezelést igénylő mellékhatások felsorolását tartalmazza.

4. táblázat: Kezelést igénylő mellékhatások a kombinációs és monoterápia szakaszaiban az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő betegek esetén

Szervrendszer

TMZ + egyidejű RT

 

TMZ monoterápia

 

n=288*

 

n=224

 

 

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

Gyakori:

Fertőzés, herpes simplex,

 

Fertőzés, szájüregi candidiasis

 

sebfertőzés, pharyngitis,

 

 

szájüregi candidiasis

 

 

 

 

Nem gyakori:

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

influenzaszerű tünetek

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Neutropenia,thrombocytopenia,

Lázas neutropenia, thrombocytopenia,

 

lymphocytopenia,leukopenia

anaemia, leukopenia

 

 

 

Nem gyakori:

Lázas neutropenia, anaemia

Lymphocytopenia, petechiák

 

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nem gyakori:

Cushingoid tünet

Cushingoid tünet

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

Anorexia

 

 

 

Gyakori:

Hyperglykaemia, fogyás

Fogyás

 

 

 

Nem gyakori:

Hypokalaemia, alkalikus

Hyperglykaemia, hízás

 

foszfatázszint emelkedés, hízás

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

 

 

 

Gyakori:

Szorongás, érzelmi labilitás,

Szorongás, depresszió, érzelmi labilitás,

 

álmatlanság

álmatlanság

Nem gyakori:

Nyugtalanság, apátia,

Hallucináció, amnézia

 

viselkedési zavarok, depresszió,

 

 

hallucináció

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek

és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

Convulsio, fejfájás

 

 

 

Gyakori:

Convulsio,tudatszint-csökkenés,

Hemiparesis, afázia,

 

aluszékonyság, afázia,

egyensúlyzavar,aluszékonyság,

 

egyensúlyzavar, szédülés, zavartság,

zavartság, szédülés, memóriazavar,

 

memóriazavar, koncentrációzavar,

koncentrációzavar, diszfázia, neurológiai

 

neuropathia, paraesthesia,

zavar (k.m.n.), neuropathia, perifériás

 

beszédzavar, tremor

neuropathia, paraesthesia, beszédzavar,

 

 

tremor

 

 

 

Nem gyakori:

Status epilepticus, extrapiramidális

Hemiplegia, ataxia, koordinációzavar,

 

zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív

járászavar, hyperaesthesia, érzészavar

 

zavar, diszfázia, járászavar,

 

 

hyperaesthesia, hypoesthesia,

 

 

neurológiai zavar (k.m.n.), perifériás

 

 

neuropathia

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Homályos látás

Látótérkiesés, homályos látás, diplopia

 

 

 

 

 

Nem gyakori:

Hemianopia, csökkent

Csökkent látásélesség,

 

látásélesség, látászavar,

szemfájdalom, szemszárazság

 

látótérkiesés, szemfájdalom

 

 

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

 

 

 

Gyakori:

Halláskárosodás

Halláskárosodás, tinnitus

Nem gyakori:

Otitis media, tinnitus,

Süketség, szédülés, fülfájás

 

hyperacusis, fülfájás

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

Nem gyakori:

Palpitatio

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Gyakori:

Haemorrhagia, ödéma, lábszár

Haemorrhagia, mélyvénás trombózis,

 

ödéma

lábszár ödéma

Nem gyakori:

Agyvérzés, hypertonia

Tüdőembólia, ödéma, perifériás

 

 

ödéma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

Gyakori:

Dyspnoe, köhögés

Dyspnoe, köhögés

 

 

 

Nem gyakori:

Pneumonia, felsőlégúti fertőzés,

Pneumonia, sinusitis, felsőlégúti fertőzés,

 

orrdugulás

bronchitis

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Székrekedés, hányinger, hányás

Székrekedés, hányinger, hányás

 

 

 

Gyakori:

Stomatitis, hasmenés, hasi

Stomatitis, hasmenés, dyspepsia,

 

fájdalom, dyspepsia, dysphagia

dysphagia, szájszárazság

 

 

 

Nem gyakori:

 

Hasi feszülés, székletinkontinencia,

 

 

emésztőrendszeri zavar (k.m.n.),

 

 

gastroenteritis, aranyér

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Kiütés, alopecia

Kiütés, alopecia

 

 

 

Gyakori:

Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír,

bőrszárazság, viszketés

 

viszketés

 

 

 

 

Nem gyakori:

Bőrhámlás, fényérzékenységi

Bőrpír, pigmentáció-zavar, fokozott

 

reakció, pigmentáció-zavar

izzadás

 

 

 

A csont- és izomrendszer,

valamint a kötőszövet betegségei

és tünetei

 

 

 

Gyakori:

Izomgyengeség, arthralgia

Izomgyengeség, arthralgia, csont- és

 

izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom

 

 

 

Nem gyakori:

Myopathia, hátfájás, csont- és

Myopathia, hátfájás

 

izomrendszeri fájdalom,

 

 

izomfájdalom

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Gyakori vizelés,

vizeletvisszatartási képtelenség

 

vizeletvisszatartási képtelenség

 

Nem gyakori:

 

Vizeletürítési zavar

 

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

 

 

Nem gyakori:

Impotencia

Hüvelyi vérzés, menorrhagia,

 

 

amenorrhoea, vaginitis, emlőfájdalom

 

 

 

Általános tünetek, az

alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

Kimerültség

 

 

 

Gyakori:

Allergiás reakció, láz,

Allergiás reakció, láz, sugárkárosodás,

 

sugárkárosodás, arc ödéma,

fájdalom, ízérzészavar

 

fájdalom, ízérzészavar

 

 

 

 

Nem gyakori:

Asthenia, kipirulás, hőhullámok,

Asthenia, arc ödéma, fájdalom,

 

állapotromlás, hidegrázás,

állapotromlás, hidegrázás,

 

nyelvelszíneződés,szaglászavar,

fogbetegség

 

szomjúságérzés

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

Gyakori:

emelkedett ALT

emelkedett ALT

 

 

 

Nem gyakori:

emelkedett májenzim értékek,

 

 

emelkedett gamma-GT, emelkedett

 

 

AST

 

* Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak az RT csoportba került, TMZ + RT kezelést kapott.

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult.

A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és mellékhatásokat együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám- eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor-bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0-5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a TMZ forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat: Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomás betegek mellékhatásai

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ritka:

Opportunista fertőzések, köztük PCP

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Neutropenia vagy lymphocytopenia (3-4-es fokozatú),

 

thrombocytopenia (3-4-es fokozatú)

 

 

Nem gyakori:

Pancytopenia, anaemia (3-4-es fokozatú), leukopenia

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

 

 

Gyakori:

Fogyás

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

 

 

Gyakori:

Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

betegségek és tünetek

 

 

Gyakori:

Dyspnoe

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori:

Hányás, hányinger, székrekedés

 

 

Gyakori:

Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei

és tünetei

 

 

Gyakori:

Bőrkiütés, viszketés, alopecia

 

 

Nagyon ritka:

Erythema multiforme, erythroderma, csalánkiütés, exanthema

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

 

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

 

 

Gyakori:

Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet, fájdalom,

 

ízérzészavar

 

 

Nagyon ritka:

Allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiát, angiooedema

 

 

 

Laboratóriumi eredmények

3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%, illetve 17%-ánál jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió megjósolható volt (rendszerint az első néhány ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, általában 1-2 hét. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC <0,5 × 109/l) a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (<20 × 109/l) a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. 400 recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%- ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4- es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. 288, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő beteggel végzett klinikaivizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A forgalomba hozatalt követő expozíciók során a következő, további súlyos mellékhatásokat azonosították:

6.táblázat A forgalomba hozatalt követően a temozolomiddal kapcsolatosan jelentett események

összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések*

Nem gyakori:

cytomeglovírus fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint

 

például cytomegalovírus, hepatitis B vírus† fertőzés,

 

Meningoencephalitis herpetica (köztük végzetes

 

kimenetelű eseteket is)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

Nagyon ritka:

elnyúló pancytopenia, aplasticus anaemia

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

 

 

 

 

Nagyon ritka:

myelodysplasias szindróma (MDS), másodlagos

 

malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

 

Endokrin betegségek és tünetek*

 

 

 

 

 

Nem gyakori:

diabetes insipidus

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

6.táblázat A forgalomba hozatalt követően a temozolomiddal kapcsolatosan jelentett események

összefoglalása

Nagyon ritka:

interstitialis pneumonitis/pneumonitis, tüdőfibrosis,

 

légzési elégtelenség

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek*

 

Gyakori

májenzimszint emelkedés

 

 

Nem gyakori:

hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis,

 

májkárosodás, májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

Nagyon ritka:

toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson

 

szindróma

* Az előfordulási gyakoriságot klinikai vizsgálatok alapján határozták meg.

Beleértve a fatális kimenetelű eseteket is.

 

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg-ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a mellékhatások között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó, netán fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiástulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek - Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív monometil-triazénoimidazol-karboxamiddá (MTIC). Valószínűleg a MTIC citotoxicitása

elsősorban a guanin O6 helyzetű alkilációjával, valamint az N7 helyzetben bekövetkező további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

Összesen 573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n=287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n=286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig,

42 napon át (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel az RT befejezése után TMZ monoterápia követte (150-200 mg/m2) az 1-től az 5. napig 28 napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrolcsoport kizárólag RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az után követés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 beteg közül 62-nél (22%).

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p <0,0001).

A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérő terápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1.ábra: Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS=2, n=70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két - szájon át alkalmazott temozolomid - klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel vs. procarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS)33 volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke

5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány (ORR) az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint

procarbazinnal (21% vs. 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89, illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a procarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan

nagyobb volt a TMZ (60%), mint a procarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a procarbazinnál, és ugyanezt tapasztalták az állapot-pontszám vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7-2,1 hónappal hosszabbak voltak TMZ, mint procarbazin esetén (log-rang p = <0,01 - 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, fázis II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to- treat, ITT) populációban n=162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a

28 naponként, 5 napon át napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikaitulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il) imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer.

A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési

idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10-20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér- agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik.

Orális adást követően az adag körülbelül 5-10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomid-sav, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláros metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, az eloszlási térfogat és a felezési idő a dózistól függetlenek.

Speciális populációk

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél; azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60-100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális tartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. A dózisfüggő leukocita- és vérlemezkeszám csökkenés a toxicitás érzékeny mutatójának bizonyult. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomátfigyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatásaira, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően 3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6. GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom: vízmentes laktóz kolloid szilícium-dioxid

karboximetil-keményítő nátrium A típus borkősav

sztearinsav

Kapszulahéj: zselatin

víz

titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172)

Jelölőfesték: sellak propilénglikol

fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatóságiidőtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Üveg

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti üvegben tárolandó.

Az üveget tartsa jól lezárva

Tasak

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Üveg

Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal és nedvességmegkötővel ellátott, III-as típusú borostyánsárga színű üveg, ami 5 vagy 20 kemény kapszulát tartalmaz.

Dobozonként egy üveget tartalmaz.

Tasak

Poliészter/alumínium/polietilén (PET/alu/PE) tasak.

Mindegyik tasak 1 kemény kapszulát tartalmaz.

Kiszerelés: 5 vagy 20 kemény kapszula egyenként tasakba zárva.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, kerülni kell a benne lévő por bőrrel vagy nyálkahártyával történő érintkezését. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temozolomide Accord-ot haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Egyesült Királyság

8 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)

EU/1/10/615/005

EU/1/10/615/006

EU/1/10/615/027

EU/1/10/615/028

9A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2010. március 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. Január 12.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Temozolomide Accord 100 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg temozolomid kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: Minden kapszula 73 mg vízmentes laktózt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A kemény kapszulák rózsaszín/fehér kemény zselatinkapszulák, amelyek felső részére ’TMZ’, az alsó részére ’100’ felirat van nyomtatva.

A kapszula körülbelül 15 mm hosszúságú.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temozolomide Accord az alább felsorolt betegségek kezelésére javallott:

-újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.

-olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temozolomide Accord-ot csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temozolomide Accord-ot fokális sugárkezeléssel kombinálva alkalmazzák (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel

kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a

hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

-abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/l

-thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l

-Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria - CTC) nem hematológiai

toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az 1. táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1.táblázat. A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés

és TMZ kombinációs kezelés esetén

Toxicitás

TMZ megszakításaa

TMZ leállítása

abszolút neutrofilszám

≥ 0,5 és < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

thrombocytaszám

≥ 10 és < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 2-es súlyossági fok

CTC 3-as vagy 4-es

(kivéve alopecia, hányinger és

 

súlyossági fok

hányás)

 

 

a: a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 × 109/l; thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban alkalmazzák. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, amelyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust

200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi

200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérképellenőrzés szükséges(21 nappal az első TMZ dózis után). A temozolomid adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani.

2.

táblázat: A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

 

 

 

 

 

 

 

Dózisszint

TMZ adag (mg/m2/nap)

Megjegyzés

-1

 

 

 

 

Korábbi toxicitás miatti csökkentés

 

 

 

 

Az 1. ciklus dózisa

 

 

 

 

A 2-6. ciklus dózisa, ha nincs toxicitás

 

 

 

 

 

 

 

 

1.

táblázat: A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés

során

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toxicitás

Csökkentse a TMZ adagját 1

Állítsa le a TMZ kezelést

 

 

 

 

dózisszinttela

 

 

 

Abszolút neutrofilszám

<1,0 × 109/l

 

 

lásd lábjegyzet „b”

 

 

 

 

Thrombocytaszám

<50 × 109/l

lásd lábjegyzet „b”

CTC nem hematológiai

CTC 3-as súlyossági fok

CTC 4-es súlyossági fokb

toxicitás (kivéve alopecia,

 

 

hányinger és hányás)

 

 

a: a TMZ dózisszintek felsorolása

a 2. táblázatban található

 

b: a TMZ kezelést le kell állítani amennyiben:

 

az 1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek:

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át

200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag

150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd

4.4 pont).

Speciális populáció

Gyermekek

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idős betegek

A 19-78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temozolomide Accord-t éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt40 bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia súlyossági foka ≤ 1 lesz.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül.TMZ-vel kezelt betegeknél halálos kimenetelű légzési elégtelenséget jelentettek, különösen a kombinációban dexamethasonnal vagy más szteroidokkal kezeltek esetében.

HBV

Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.

Hepatotoxicitás

Májkárosodásról, köztük fatális májelégtelenségről számoltak be a TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt. Amennyiben ezek eredménye kóros, a kezelőorvosnak a temozolomid elindítása előtt fel kell mérnie az előnyöket/kockázatokat, beleértve a fatális májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós teszteket a ciklus közepén meg kell ismételni. Minden betegnél ellenőrizni kell a májfunkciós vizsgálatokat minden egyes kezelési ciklus végén. Azoknál a betegeknél, akiknél a kóros májműködés jelentős mértékű, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásának előnyeit/kockázatait. A májtoxicitás az utolsó temozolomid-kezelést követően több héttel vagy ennél hosszabb idő elteltével is bekövetkezhet.

Meningoencephalitis herpetica

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben meningoencephalitis herpeticát (köztük végzetes kimenetelűeket is) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegeknél, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás. A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek:

Antiemetikus profilaxis ajánlott a kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek:

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül teljes vérképvizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, amíg az ANC nagyobb lesz mint 1,5 × 109/l, és a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l.

Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következő: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásáról nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idős betegek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest.42

Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy független fázis I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a temozolomid felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil- triazénoimidazol-karboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC)

9%-kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temozolomide Accord-t étel nélkül kell bevenni.

A fázis II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondasetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy phenobarbitallal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek javasolni kell hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést.

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy foetotoxicus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Ezért a Temozolomide Accord terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a

magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

SzoptatásNem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzibilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A legtöbb hematológia mellékhatást gyakran vagy nagyon gyakran jelentették mindkét indikációnál (4. és 5. táblázat), a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. Agyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100-<1/10), Nem gyakori (≥1/1000-- <1/100), Ritka (≥1/10000-1/1000), Nagyon Ritka (<1/10000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, kezelést igénylő mellékhatások felsorolását tartalmazza.

4. táblázat: Kezelést igénylő mellékhatások a kombinációs és monoterápia szakaszaiban az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő betegek esetén

Szervrendszer

TMZ + egyidejű RT

 

TMZ monoterápia

 

n=288*

 

n=224

 

 

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

Gyakori:

Fertőzés, herpes simplex,

 

Fertőzés, szájüregi candidiasis

 

sebfertőzés, pharyngitis,

 

 

Nem gyakori:

szájüregi candidiasis

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

influenzaszerű tünetek

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

Neutropenia,thrombocytopenia,

Lázas neutropenia, thrombocytopenia,

 

lymphocytopenia,leukopenia

anaemia, leukopenia

 

 

 

Nem gyakori:

Lázas neutropenia, anaemia

Lymphocytopenia, petechiák

 

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nem gyakori:

Cushingoid tünet

Cushingoid tünet

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

Anorexia

 

 

 

Gyakori:

Hyperglykaemia, fogyás

Fogyás

 

 

 

Nem gyakori:

Hypokalaemia, alkalikus

Hyperglykaemia, hízás

 

foszfatázszint emelkedés, hízás

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

 

 

 

Gyakori:

Szorongás, érzelmi labilitás,

Szorongás, depresszió, érzelmi labilitás,

 

álmatlanság

álmatlanság

Nem gyakori:

Nyugtalanság, apátia,

Hallucináció, amnézia

 

viselkedési zavarok, depresszió,

 

 

hallucináció

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek

és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

Convulsio, fejfájás

 

 

 

Gyakori:

Convulsio,tudatszint-csökkenés,

Hemiparesis, afázia,

 

aluszékonyság, afázia,

egyensúlyzavar,aluszékonyság,

 

egyensúlyzavar, szédülés, zavartság,

zavartság, szédülés, memóriazavar,

 

memóriazavar, koncentrációzavar,

koncentrációzavar, diszfázia, neurológiai

 

neuropathia, paraesthesia,

zavar (k.m.n.), neuropathia, perifériás

 

beszédzavar, tremor

neuropathia, paraesthesia, beszédzavar,

 

 

tremor

 

 

 

Nem gyakori:

Status epilepticus, extrapiramidális

Hemiplegia, ataxia, koordinációzavar,

 

zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív

járászavar, hyperaesthesia, érzészavar

 

zavar, diszfázia, járászavar,

 

 

hyperaesthesia, hypoesthesia,

 

 

neurológiai zavar (k.m.n.), perifériás

 

 

neuropathia

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Homályos látás

Látótérkiesés, homályos látás, diplopia

 

 

 

Nem gyakori:

Hemianopia, csökkent

Csökkent látásélesség,

 

látásélesség, látászavar,

szemfájdalom, szemszárazság

 

látótérkiesés, szemfájdalom 45

 

 

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori:

Halláskárosodás

 

Halláskárosodás, tinnitus

Nem gyakori:

Otitis media, tinnitus,

 

Süketség, szédülés, fülfájás

 

hyperacusis, fülfájás

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori:

Palpitatio

 

 

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

Gyakori:

Haemorrhagia, ödéma, lábszár

Haemorrhagia, mélyvénás trombózis,

 

ödéma

 

lábszár ödéma

Nem gyakori:

Agyvérzés, hypertonia

 

Tüdőembólia, ödéma, perifériás

 

 

 

ödéma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Dyspnoe, köhögés

 

Dyspnoe, köhögés

 

 

 

Nem gyakori:

Pneumonia, felsőlégúti fertőzés,

Pneumonia, sinusitis, felsőlégúti fertőzés,

 

orrdugulás

 

bronchitis

 

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Székrekedés, hányinger, hányás

Székrekedés, hányinger, hányás

 

 

 

 

Gyakori:

Stomatitis, hasmenés, hasi

 

Stomatitis, hasmenés, dyspepsia,

 

fájdalom, dyspepsia, dysphagia

dysphagia, szájszárazság

 

 

 

 

Nem gyakori:

 

 

Hasi feszülés, székletinkontinencia,

 

 

 

emésztőrendszeri zavar (k.m.n.),

 

 

 

gastroenteritis, aranyér

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Kiütés, alopecia

 

Kiütés, alopecia

 

 

 

Gyakori:

Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír,

bőrszárazság, viszketés

 

viszketés

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori:

Bőrhámlás, fényérzékenységi

 

Bőrpír, pigmentáció-zavar, fokozott

 

reakció, pigmentáció-zavar

 

izzadás

 

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

Gyakori:

Izomgyengeség, arthralgia

 

Izomgyengeség, arthralgia, csont- és

 

 

 

izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom

 

 

 

 

Nem gyakori:

Myopathia, hátfájás, csont- és

 

Myopathia, hátfájás

 

izomrendszeri fájdalom,

 

 

 

izomfájdalom

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori:

Gyakori vizelés,

vizeletvisszatartási képtelenség

 

vizeletvisszatartási képtelenség

 

Nem gyakori:

 

Vizeletürítési zavar

 

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

 

 

Nem gyakori:

Impotencia

Hüvelyi vérzés, menorrhagia,

 

 

amenorrhoea, vaginitis, emlőfájdalom

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

Kimerültség

 

 

 

Gyakori:

Allergiás reakció, láz,

Allergiás reakció, láz, sugárkárosodás,

 

sugárkárosodás, arc ödéma,

fájdalom, ízérzészavar

 

fájdalom, ízérzészavar

 

 

 

 

Nem gyakori:

Asthenia, kipirulás, hőhullámok,

Asthenia, arc ödéma, fájdalom,

 

állapotromlás, hidegrázás,

állapotromlás, hidegrázás,

 

nyelvelszíneződés,szaglászavar,

fogbetegség

 

szomjúságérzés

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

Gyakori:

emelkedett ALT

emelkedett ALT

 

 

 

Nem gyakori:

emelkedett májenzim értékek,

 

 

emelkedett gamma-GT, emelkedett

 

 

AST

 

* Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak az RT csoportba került, TMZ + RT kezelést kapott.

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult.

A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és mellékhatásokat együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám- eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor- bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0-5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a TMZ forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat: Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomás betegek mellékhatásai

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ritka:

Opportunista fertőzések, köztük PCP

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Neutropenia vagy lymphocytopenia (3-4-es fokozatú),

 

thrombocytopenia (3-4-es fokozatú)

 

 

Nem gyakori:

Pancytopenia, anaemia (3-4-es fokozatú), leukopenia

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

 

 

Gyakori:

Fogyás

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

 

 

Gyakori:

Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

betegségek és tünetek

 

 

Gyakori:

Dyspnoe

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Hányás, hányinger, székrekedés

 

 

Gyakori:

Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

Gyakori:

Bőrkiütés, viszketés, alopecia

 

 

Nagyon ritka:

Erythema multiforme, erythroderma, csalánkiütés, exanthema

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

 

 

Gyakori:

Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet, fájdalom,

 

ízérzészavar

 

 

Nagyon ritka:

Allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiát, angiooedema

 

 

 

Laboratóriumi eredmények

3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%, illetve 17%-ánál jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió megjósolható volt (rendszerint az első néhány ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, általában 1-2 hét. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC <0,5 × 109/l) a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (<20 × 109/l) a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. 400 recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%- ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4- es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. 288, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő beteggel végzett klinikaivizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A forgalomba hozatalt követő expozíciók során a következő, további súlyos mellékhatásokat azonosították:

6.táblázat A forgalomba hozatalt követően a temozolomiddal kapcsolatosan jelentett események

összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések*

Nem gyakori:

cytomeglovírus fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint

 

például cytomegalovírus, hepatitis B vírus† fertőzés,

 

Meningoencephalitis herpetica (köztük végzetes

 

kimenetelű eseteket is)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

Nagyon ritka:

elnyúló pancytopenia, aplasticus anaemia

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

 

 

 

 

Nagyon ritka:

myelodysplasias szindróma (MDS), másodlagos

 

malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

 

Endokrin betegségek és tünetek*

 

 

 

 

 

Nem gyakori:

diabetes insipidus

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

6.táblázat A forgalomba hozatalt követően a temozolomiddal kapcsolatosan jelentett események

összefoglalása

Nagyon ritka:

interstitialis pneumonitis/pneumonitis, tüdőfibrosis,

 

légzési elégtelenség

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek*

 

Gyakori:

májenzimszint emelkedés

 

 

Nem gyakori:

hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis,

 

májkárosodás, májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

Nagyon ritka:

toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson

 

szindróma

* Az előfordulási gyakoriságot klinikai vizsgálatok alapján határozták meg.

Beleértve a fatális kimenetelű eseteket is.

 

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg-ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a mellékhatások között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó, netán fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiástulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek - Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív monometil-triazénoimidazol-karboxamiddá (MTIC). Valószínűleg a MTIC citotoxicitása

elsősorban a guanin O6 helyzetű alkilációjával, valamint az N7 helyzetben bekövetkező további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

Összesen 573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n=287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n=286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig,

42 napon át (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel az RT befejezése után TMZ monoterápia követte (150-200 mg/m2) az 1-től az 5. napig 28 napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrolcsoport kizárólag RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az után követés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 beteg közül 62-nél (22%).

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p <0,0001).

A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérő terápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1.ábra: Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS=2, n=70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két - szájon át alkalmazott temozolomid - klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel vs.

procarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont

mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke

5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány (ORR) az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint

procarbazinnal (21% vs. 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89, illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a procarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan

nagyobb volt a TMZ (60%), mint a procarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a procarbazinnál, és ugyanezt tapasztalták az állapot-pontszám vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7-2,1 hónappal hosszabbak voltak TMZ, mint procarbazin esetén (log-rang p = <0,01 - 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, fázis II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to- treat, ITT) populációban n=162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a

28 naponként, 5 napon át napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikaitulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il) imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer.

A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési

idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10-20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér- agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik.

Orális adást követően az adag körülbelül 5-10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomid-sav, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláros metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, az eloszlási térfogat és a felezési idő a dózistól függetlenek.

Speciális populációk

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél; azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60-100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális tartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. A dózisfüggő leukocita- és vérlemezkeszám csökkenés a toxicitás érzékeny mutatójának bizonyult. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomátfigyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatásaira, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően 3 hónapon53 belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6 GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom: vízmentes laktóz kolloid szilícium-dioxid

karboximetil-keményítő nátrium A típus borkősav

sztearinsav

Kapszulahéj: zselatin

víz

titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172)

Jelölőfesték: sellak propilénglikol

fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatóságiidőtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Üveg

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti üvegben tárolandó.

Az üveget tartsa jól lezárva.

Tasak

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Üveg

Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal és nedvességmegkötővel ellátott, III-as típusú borostyánsárga színű üveg, ami 5 vagy 20 kemény kapszulát tartalmaz.

Dobozonként egy üveget tartalmaz.

Tasak

 

Poliészter/alumínium/polietilén (PET/alu/PE) tasak.

 

Mindegyik tasak 1 kemény kapszulát tartalmaz.

 

Kiszerelés: 5 vagy 20 kemény kapszula egyenként tasakba zárva.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, kerülni kell a benne lévő por bőrrel vagy nyálkahártyával történő érintkezését. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temozolomide Accord-ot haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Egyesült Királyság

8 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)

EU/1/10/615/009

EU/1/10/615/010

EU/1/10/615/029

EU/1/10/615/030

9A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. március 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. Január 12.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Temozolomide Accord 140 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

140 mg temozolomid kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: Minden kapszula 102,2 mg vízmentes laktózt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A kemény kapszulák kék/fehér kemény zselatinkapszulák, amelyek felső részére ’TMZ’, az alsó részére ’140’ felirat van nyomtatva.

A kapszula körülbelül 19 mm hosszúságú.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temozolomide Accord az alább felsorolt betegségek kezelésére javallott:

-újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.

-olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temozolomide Accord-ot csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temozolomide Accordot fokális sugárkezeléssel kombinálva alkalmazzák (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel

kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a

hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

-abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/l

-thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l

-Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria - CTC) nem hematológiai

toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az 1. táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1.táblázat. A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés

és TMZ kombinációs kezelés esetén

Toxicitás

TMZ megszakításaa

TMZ leállítása

abszolút neutrofilszám

≥ 0,5 és < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

thrombocytaszám

≥ 10 és < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 2-es súlyossági fok

CTC 3-as vagy 4-es

(kivéve alopecia, hányinger és hányás)

 

súlyossági fok

a: a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 × 109/l; thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban alkalmazzák. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, amelyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust

200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi

200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérképellenőrzés szükséges(21 nappal az első TMZ dózis után). A temozolomid adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani.

2.

táblázat: A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

 

 

 

 

 

 

 

Dózisszint

TMZ adag (mg/m2/nap)

Megjegyzés

-1

 

 

 

 

Korábbi toxicitás miatti csökkentés

 

 

 

 

Az 1. ciklus dózisa

 

 

 

 

A 2-6. ciklus dózisa, ha nincs toxicitás

 

 

 

 

 

 

 

 

3.

táblázat: A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés

során

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toxicitás

Csökkentse a TMZ adagját 1

Állítsa le a TMZ kezelést

 

 

 

 

dózisszinttela

 

 

 

 

Abszolút neutrofilszám

<1,0 × 109/l

 

lásd lábjegyzet „b”

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Thrombocytaszám

<50 × 109/l

 

 

lásd lábjegyzet „b”

CTC nem hematológiai

CTC 3-as súlyossági fok

CTC 4-es súlyossági fokb

toxicitás (kivéve alopecia,

 

 

hányinger és hányás)

 

 

a: a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található b: a TMZ kezelést le kell állítani amennyiben:

az 1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek:

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át

200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag

150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd

4.4 pont).

Speciális populációk

Gyermekek

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idős betegek

A 19-78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temozolomide Accord-t éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni

 

túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia súlyossági foka ≤ 1 lesz.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül.TMZ-vel kezelt betegeknél halálos kimenetelű légzési elégtelenséget jelentettek, különösen a kombinációban dexamethasonnal vagy más szteroidokkal kezeltek esetében.

HBV

Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni

Hepatotoxicitás

Májkárosodásról, köztük fatális májelégtelenségről számoltak be a TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt. Amennyiben ezek eredménye kóros, a kezelőorvosnak a temozolomid elindítása előtt fel kell mérnie az előnyöket/kockázatokat, beleértve a fatális májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós teszteket a ciklus közepén meg kell ismételni. Minden betegnél ellenőrizni kell a májfunkciós vizsgálatokat minden egyes kezelési ciklus végén. Azoknál a betegeknél, akiknél a kóros májműködés jelentős mértékű, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásának előnyeit/kockázatait. A májtoxicitás az utolsó temozolomid-kezelést követően több héttel vagy ennél hosszabb idő elteltével is bekövetkezhet.

Meningoencephalitis herpetica

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben meningoencephalitis herpeticát (köztük végzetes kimenetelűeket is) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegeknél, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás. A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek:

Antiemetikus profilaxis ajánlott a kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek:

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül teljes vérképvizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, amíg az ANC nagyobb lesz mint 1,5 × 109/l, és a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l.

Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következő: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásáról nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idős betegek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest.60

Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy független fázis I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a temozolomid felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazol- karboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC)

9%-kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temozolomide Accord-t étel nélkül kell bevenni.

A fázis II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondasetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy phenobarbitallal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek javasolni kell hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést.

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy foetotoxicus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Ezért a Temozolomide Accord terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a

magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzibilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A legtöbb hematológia mellékhatást gyakran vagy nagyon gyakran jelentették mindkét indikációnál (4. és 5. táblázat), a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. Agyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100-<1/10), Nem gyakori (≥1/1000-- <1/100), Ritka (≥1/10000-1/1000), Nagyon Ritka (<1/10000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, kezelést igénylő mellékhatások felsorolását tartalmazza.

4. táblázat: Kezelést igénylő mellékhatások a kombinációs és monoterápia szakaszaiban az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő betegek esetén

Szervrendszer

TMZ + egyidejű RT

 

TMZ monoterápia

 

n=288*

 

n=224

 

 

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

Gyakori:

Fertőzés, herpes simplex,

Fertőzés, szájüregi candidiasis

 

sebfertőzés, pharyngitis,

 

 

 

 

 

szájüregi candidiasis

 

 

Nem gyakori:

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

influenzaszerű tünetek

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Neutropenia,thrombocytopenia,

Lázas neutropenia, thrombocytopenia,

 

lymphocytopenia,leukopenia

anaemia, leukopenia

 

 

 

Nem gyakori:

Lázas neutropenia, anaemia

Lymphocytopenia, petechiák

 

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nem gyakori:

Cushingoid tünet

Cushingoid tünet

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

Anorexia

 

 

 

Gyakori:

Hyperglykaemia, fogyás

Fogyás

 

 

 

Nem gyakori:

Hypokalaemia, alkalikus

Hyperglykaemia, hízás

 

foszfatázszint emelkedés, hízás

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

 

 

 

Gyakori:

Szorongás, érzelmi labilitás,

Szorongás, depresszió, érzelmi labilitás,

 

álmatlanság

álmatlanság

Nem gyakori:

Nyugtalanság, apátia,

Hallucináció, amnézia

 

viselkedési zavarok, depresszió,

 

 

hallucináció

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek

és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

Convulsio, fejfájás

 

 

 

Gyakori:

Convulsio,tudatszint-csökkenés,

Hemiparesis, afázia,

 

aluszékonyság, afázia,

egyensúlyzavar,aluszékonyság,

 

egyensúlyzavar, szédülés, zavartság,

zavartság, szédülés, memóriazavar,

 

memóriazavar, koncentrációzavar,

koncentrációzavar, diszfázia, neurológiai

 

neuropathia, paraesthesia,

zavar (k.m.n.), neuropathia, perifériás

 

beszédzavar, tremor

neuropathia, paraesthesia, beszédzavar,

 

 

tremor

 

 

 

Nem gyakori:

Status epilepticus, extrapiramidális

Hemiplegia, ataxia, koordinációzavar,

 

zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív

járászavar, hyperaesthesia, érzészavar

 

zavar, diszfázia, járászavar,

 

 

hyperaesthesia, hypoesthesia,

 

 

neurológiai zavar (k.m.n.), perifériás

 

 

neuropathia

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Homályos látás

Látótérkiesés, homályos látás, diplopia

 

 

 

 

 

Nem gyakori:

Hemianopia, csökkent

Csökkent látásélesség,

 

látásélesség, látászavar,

szemfájdalom, szemszárazság

 

látótérkiesés, szemfájdalom

 

 

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

 

 

 

Gyakori:

Halláskárosodás

Halláskárosodás, tinnitus

Nem gyakori:

Otitis media, tinnitus,

Süketség, szédülés, fülfájás

 

hyperacusis, fülfájás

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

Nem gyakori:

Palpitatio

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Gyakori:

Haemorrhagia, ödéma, lábszár

Haemorrhagia, mélyvénás trombózis,

 

ödéma

lábszár ödéma

Nem gyakori:

Agyvérzés, hypertonia

Tüdőembólia, ödéma, perifériás

 

 

ödéma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

Gyakori:

Dyspnoe, köhögés

Dyspnoe, köhögés

 

 

 

Nem gyakori:

Pneumonia, felsőlégúti fertőzés,

Pneumonia, sinusitis, felsőlégúti fertőzés,

 

orrdugulás

bronchitis

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Székrekedés, hányinger, hányás

Székrekedés, hányinger, hányás

 

 

 

Gyakori:

Stomatitis, hasmenés, hasi

Stomatitis, hasmenés, dyspepsia,

 

fájdalom, dyspepsia, dysphagia

dysphagia, szájszárazság

 

 

 

Nem gyakori:

 

Hasi feszülés, székletinkontinencia,

 

 

emésztőrendszeri zavar (k.m.n.),

 

 

gastroenteritis, aranyér

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Kiütés, alopecia

Kiütés, alopecia

 

 

 

Gyakori:

Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír,

bőrszárazság, viszketés

 

viszketés

 

 

 

 

Nem gyakori:

Bőrhámlás, fényérzékenységi

Bőrpír, pigmentáció-zavar, fokozott

 

reakció, pigmentáció-zavar

izzadás

 

 

 

A csont- és izomrendszer,

valamint a kötőszövet betegségei

és tünetei

 

 

 

Gyakori:

Izomgyengeség, arthralgia

Izomgyengeség, arthralgia, csont- és

 

izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom

 

 

 

Nem gyakori:

Myopathia, hátfájás, csont- és

Myopathia, hátfájás

 

izomrendszeri fájdalom,

 

 

izomfájdalom

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Gyakori vizelés,

vizeletvisszatartási képtelenség

 

vizeletvisszatartási képtelenség

 

Nem gyakori:

 

Vizeletürítési zavar

 

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

 

 

Nem gyakori:

Impotencia

Hüvelyi vérzés, menorrhagia,

 

 

amenorrhoea, vaginitis, emlőfájdalom

 

 

 

Általános tünetek, az

alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

Kimerültség

 

 

 

Gyakori:

Allergiás reakció, láz,

Allergiás reakció, láz, sugárkárosodás,

 

sugárkárosodás, arc ödéma,

fájdalom, ízérzészavar

 

fájdalom, ízérzészavar

 

 

 

 

Nem gyakori:

Asthenia, kipirulás, hőhullámok,

Asthenia, arc ödéma, fájdalom,

 

állapotromlás, hidegrázás,

állapotromlás, hidegrázás,

 

nyelvelszíneződés,szaglászavar,

fogbetegség

 

szomjúságérzés

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb

vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

Gyakori:

emelkedett ALT

emelkedett ALT

 

 

 

Nem gyakori:

emelkedett májenzim értékek,

 

 

emelkedett gamma-GT, emelkedett

 

 

AST

 

* Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak az RT csoportba került, TMZ + RT kezelést kapott.

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult.

A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és mellékhatásokat együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám- eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor- bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0-5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint aTMZ forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat: Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomás betegek mellékhatásai

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ritka:

Opportunista fertőzések, köztük PCP

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Neutropenia vagy lymphocytopenia (3-4-es fokozatú),

 

thrombocytopenia (3-4-es fokozatú)

 

 

Nem gyakori:

Pancytopenia, anaemia (3-4-es fokozatú), leukopenia

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

 

 

Gyakori:

Fogyás

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

 

 

Gyakori:

Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

betegségek és tünetek

 

 

Gyakori:

Dyspnoe

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori:

Hányás, hányinger, székrekedés

 

 

Gyakori:

Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei

és tünetei

 

 

Gyakori:

Bőrkiütés, viszketés, alopecia

 

 

Nagyon ritka:

Erythema multiforme, erythroderma, csalánkiütés, exanthema

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

 

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

 

 

Gyakori:

Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet, fájdalom,

 

ízérzészavar

 

 

Nagyon ritka:

Allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiát, angiooedema

 

 

 

Laboratóriumi eredmények

3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%, illetve 17%-ánál jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió megjósolható volt (rendszerint az első néhány ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, általában 1-2 hét. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC <0,5 × 109/l) a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (<20 × 109/l) a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. 400 recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%- ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4- es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. 288, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő beteggel végzett klinikaivizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A forgalomba hozatalt követő expozíciók során a következő, további súlyos mellékhatásokat azonosították:

6.táblázat A forgalomba hozatalt követően a temozolomiddal kapcsolatosan jelentett események

összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések*

Nem gyakori:

cytomeglovírus fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint

 

például cytomegalovírus, hepatitis B vírus† fertőzés,

 

Meningoencephalitis herpetica (köztük végzetes

 

kimenetelű eseteket is)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

Nagyon ritka:

elnyúló pancytopenia, aplasticus anaemia

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

 

 

 

 

Nagyon ritka:

myelodysplasias szindróma (MDS), másodlagos

 

malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

 

Endokrin betegségek és tünetek*

 

 

 

 

 

Nem gyakori:

diabetes insipidus

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

6.táblázat A forgalomba hozatalt követően a temozolomiddal kapcsolatosan jelentett események

összefoglalása

Nagyon ritka:

interstitialis pneumonitis/pneumonitis, tüdőfibrosis,

 

légzési elégtelenség

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek*

 

Gyakori:

májenzimszint emelkedés

 

 

Nem gyakori:

hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis,

 

májkárosodás, májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

Nagyon ritka:

toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson

 

szindróma

* Az előfordulási gyakoriságot klinikai vizsgálatok alapján határozták meg.

Beleértve a fatális kimenetelű eseteket is.

 

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg-ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a mellékhatások között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó, netán fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiástulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek - Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív monometil-triazénoimidazol-karboxamiddá (MTIC). Valószínűleg a MTIC citotoxicitása

elsősorban a guanin O6 helyzetű alkilációjával, valamint az N7 helyzetben bekövetkező további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

Összesen 573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n=287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n=286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig,

42 napon át (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel az RT befejezése után TMZ monoterápia követte (150-200 mg/m2) az 1-től az 5. napig 28 napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrolcsoport kizárólag RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az után követés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 beteg közül 62-nél (22%).

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p <0,0001).

A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérő terápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1.ábra: Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS=2, n=70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két - szájon át alkalmazott temozolomid - klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a

másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel vs.

procarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap

után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány (ORR) az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint

procarbazinnal (21% vs. 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89, illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a procarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan

nagyobb volt a TMZ (60%), mint a procarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a procarbazinnál, és ugyanezt tapasztalták az állapot-pontszám vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7-2,1 hónappal hosszabbak voltak TMZ, mint procarbazin esetén (log-rang p = <0,01 - 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, fázis II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban n=162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a

28 naponként, 5 napon át napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikaitulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il) imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer.

A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési

idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan

0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10-20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér- agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik.

Orális adást követően az adag körülbelül 5-10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomid-sav, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláros metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, az eloszlási térfogat és a felezési idő a dózistól függetlenek.

Speciális populációk

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél; azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60-100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális tartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. A dózisfüggő leukocita- és vérlemezkeszám csökkenés a toxicitás érzékeny mutatójának bizonyult. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomátfigyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatásaira, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően 3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6 GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom: vízmentes laktóz kolloid szilícium-dioxid

karboximetil-keményítő nátrium A típus borkősav

sztearinsav

Kapszulahéj: zselatin

víz

titán-dioxid (E171) indigokármin (E132)

Jelölőfesték: sellak propilénglikol

fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatóságiidőtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Üveg

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti üvegben tárolandó.

Az üveget tartsa jól lezárva.

Tasak

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Üveg

Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal és nedvességmegkötővel ellátott, III-as típusú borostyánsárga színű üveg, ami 5 vagy 20 kemény kapszulát tartalmaz. Dobozonként egy üveget tartalmaz.

Tasak

Poliészter/alumínium/polietilén (PET/alu/PE) tasak. Mindegyik tasak 1 kemény kapszulát tartalmaz.

Kiszerelés: 5 vagy 20 kemény kapszula egyenként tasakba zárva.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, kerülni kell a benne lévő por bőrrel vagy nyálkahártyával történő érintkezését. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temozolomide Accord-ot haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Egyesült Királyság

8 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)

EU/1/10/615/013

EU/1/10/615/014

EU/1/10/615/031

EU/1/10/615/032

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. március 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. Január 12.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Temozolomide Accord 180 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

180 mg temozolomid kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: Minden kapszula 131,4 mg vízmentes laktózt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A kemény kapszulák gesztenyebarna/fehér kemény zselatinkapszulák, amelyek felső részére ’TMZ’, az alsó részére ’180’ felirat van nyomtatva.

A kapszula körülbelül 19 mm hosszúságú.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temozolomide Accord az alább felsorolt betegségek kezelésére javallott:

-újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.

-olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temozolomide Accord-ot csak agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temozolomide Accordot fokális sugárkezeléssel kombinálva alkalmazzák (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel

kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a

következő TMZ kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a

42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

-abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/l

-thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l

-általános toxicitási kritériumok (common toxicity criteria - CTC) nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az 1. táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1.táblázat. A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés

és TMZ kombinációs kezelés esetén

Toxicitás

TMZ megszakításaa

TMZ leállítása

abszolút neutrofilszám

≥ 0.5 és < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

thrombocytaszám

≥ 10 és < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nem hematológiai toxicitás

CTC 2-es súlyossági fok

CTC 3-as vagy 4-es

(kivéve alopecia, hányinger és hányás)

 

súlyossági fok

a: a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 × 109/l; thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban alkalmazzák. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, amelyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust

200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi

200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérképellenőrzés szükséges(21 nappal az első TMZ dózis után). A temozolomid adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani.

2.

táblázat: A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

 

 

 

 

 

 

 

Dózisszint

TMZ adag (mg/m2/nap)

Megjegyzés

-1

 

 

 

 

Korábbi toxicitás miatti csökkentés

 

 

 

 

Az 1. ciklus dózisa

 

 

 

 

A 2-6. ciklus dózisa, ha nincs toxicitás

 

 

 

 

 

 

 

 

3.

táblázat: A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés

során

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toxicitás

Csökkentse a TMZ adagját 1

Állítsa le a TMZ kezelést

 

 

 

 

dózisszinttela

 

 

 

 

Abszolút neutrofilszám

<1,0 × 109/l

 

lásd lábjegyzet „b”

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Thrombocytaszám

<50 × 109/l

 

 

lásd lábjegyzet „b”

CTC nem hematológiai

CTC 3-as súlyossági fok

CTC 4-es súlyossági fokb

toxicitás (kivéve alopecia,

 

 

hányinger és hányás)

 

 

a: a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található b: a TMZ kezelést le kell állítani amennyiben:

-az 1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

-a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek:

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át

200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag

150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd

4.4 pont).

Speciális populációk

Gyermekek

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idős betegek

A 19-78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temozolomide Accord-t éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni

 

túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia súlyossági foka ≤ 1 lesz.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül.TMZ-vel kezelt betegeknél halálos kimenetelű légzési elégtelenséget jelentettek, különösen a kombinációban dexamethasonnal vagy más szteroidokkal kezeltek esetében.

HBV

Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.

Hepatotoxicitás

Májkárosodásról, köztük fatális májelégtelenségről számoltak be a TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt. Amennyiben ezek eredménye kóros, a kezelőorvosnak a temozolomid elindítása előtt fel kell mérnie az előnyöket/kockázatokat, beleértve a fatális májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós teszteket a ciklus közepén meg kell ismételni. Minden betegnél ellenőrizni kell a májfunkciós vizsgálatokat minden egyes kezelési ciklus végén. Azoknál a betegeknél, akiknél a kóros májműködés jelentős mértékű, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásának előnyeit/kockázatait. A májtoxicitás az utolsó temozolomid-kezelést követően több héttel vagy ennél hosszabb idő elteltével is bekövetkezhet.

Meningoencephalitis herpetica

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben meningoencephalitis herpeticát (köztük végzetes kimenetelűeket is) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegeknél, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás. A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek:

Antiemetikus profilaxis ajánlott a kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek:

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű

volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható

gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő

expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi

értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥1,5 × 10

 

/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 10 /l A kezelés 22.

napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül teljes

vérképvizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, amíg az ANC nagyobb lesz mint 1,5 × 109/l, és a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l.

Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következő: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásáról nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idős betegek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest.

Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy független fázis I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a temozolomid felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil- triazénoimidazol- karboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC)

9%-kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temozolomide Accord-t étel nélkül kell bevenni.

A fázis II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondasetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy phenobarbitallal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió

valószínűségét.

Gyermekek

 

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek javasolni kell hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést.

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy foetotoxicus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Ezért a Temozolomide Accord terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzibilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A legtöbb hematológia mellékhatást gyakran vagy nagyon gyakran jelentették mindkét indikációnál (4. és 5. táblázat), a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak

osztályozva. Agyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori

(≥1/10), Gyakori (≥1/100-<1/10), Nem gyakori (≥1/1000-- <1/100), Ritka (≥1/10000-1/1000), Nagyon Ritka (<1/10000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, kezelést igénylő mellékhatások felsorolását tartalmazza.

4. táblázat: Kezelést igénylő mellékhatások a kombinációs és monoterápia szakaszaiban az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő betegek esetén

Szervrendszer

TMZ + egyidejű RT

TMZ monoterápia

 

n=288*

n=224

 

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

 

 

 

Gyakori:

Fertőzés, herpes simplex,

Fertőzés, szájüregi candidiasis

 

sebfertőzés, pharyngitis,

 

 

szájüregi candidiasis

 

Nem gyakori:

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

influenzaszerű tünetek

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Neutropenia,thrombocytopenia,

Lázas neutropenia, thrombocytopenia,

 

lymphocytopenia,leukopenia

anaemia, leukopenia

 

 

 

Nem gyakori:

Lázas neutropenia, anaemia

Lymphocytopenia, petechiák

 

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nem gyakori:

Cushingoid tünet

Cushingoid tünet

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

Anorexia

 

 

 

Gyakori:

Hyperglykaemia, fogyás

Fogyás

 

 

 

Nem gyakori:

Hypokalaemia, alkalikus

Hyperglykaemia, hízás

 

foszfatázszint emelkedés, hízás

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

 

 

 

Gyakori:

Szorongás, érzelmi labilitás,

Szorongás, depresszió, érzelmi labilitás,

 

álmatlanság

álmatlanság

Nem gyakori:

Nyugtalanság, apátia,

Hallucináció, amnézia

 

viselkedési zavarok, depresszió,

 

 

hallucináció

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

Convulsio, fejfájás

 

 

 

Gyakori:

Convulsio,tudatszint-csökkenés,

Hemiparesis, afázia,

 

aluszékonyság, afázia,

egyensúlyzavar,aluszékonyság,

 

egyensúlyzavar, szédülés, zavartság,

zavartság, szédülés, memóriazavar,

 

memóriazavar, koncentrációzavar,

koncentrációzavar, diszfázia, neurológiai

 

neuropathia, paraesthesia,

zavar (k.m.n.), neuropathia, perifériás

 

beszédzavar, tremor

neuropathia, paraesthesia, beszédzavar,

 

 

tremor

 

 

 

Nem gyakori:

Status epilepticus, extrapiramidális

Hemiplegia, ataxia, koordinációzavar,

 

zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív

járászavar, hyperaesthesia, érzészavar

 

zavar, diszfázia, járászavar,

 

 

hyperaesthesia, hypoesthesia,

 

 

neurológiai zavar (k.m.n.), perifériás

 

 

neuropathia

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Homályos látás

Látótérkiesés, homályos látás, diplopia

 

 

 

Nem gyakori:

Hemianopia, csökkent

Csökkent látásélesség,

 

látásélesség, látászavar,

szemfájdalom, szemszárazság

 

látótérkiesés, szemfájdalom

 

 

 

 

A fül és az egyensúly-

érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

 

 

 

Gyakori:

Halláskárosodás

Halláskárosodás, tinnitus

Nem gyakori:

Otitis media, tinnitus,

Süketség, szédülés, fülfájás

 

hyperacusis, fülfájás

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

Nem gyakori:

Palpitatio

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Gyakori:

Haemorrhagia, ödéma, lábszár

Haemorrhagia, mélyvénás trombózis,

 

ödéma

lábszár ödéma

Nem gyakori:

Agyvérzés, hypertonia

Tüdőembólia, ödéma, perifériás

 

 

ödéma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

Gyakori:

Dyspnoe, köhögés

Dyspnoe, köhögés

 

 

 

Nem gyakori:

Pneumonia, felsőlégúti fertőzés,

Pneumonia, sinusitis, felsőlégúti fertőzés,

 

orrdugulás

bronchitis

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Székrekedés, hányinger, hányás

Székrekedés, hányinger, hányás

 

 

 

Gyakori:

Stomatitis, hasmenés, hasi

Stomatitis, hasmenés, dyspepsia,

 

fájdalom, dyspepsia, dysphagia

dysphagia, szájszárazság

 

 

 

 

 

Nem gyakori:

 

Hasi feszülés, székletinkontinencia,

 

 

emésztőrendszeri zavar (k.m.n.),

 

 

gastroenteritis, aranyér

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Kiütés, alopecia

Kiütés, alopecia

 

 

 

Gyakori:

Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír,

bőrszárazság, viszketés

 

viszketés

 

 

 

 

Nem gyakori:

Bőrhámlás, fényérzékenységi

Bőrpír, pigmentáció-zavar, fokozott

 

reakció, pigmentáció-zavar

izzadás

 

 

 

A csont- és izomrendszer,

valamint a kötőszövet betegségei

és tünetei

 

 

 

Gyakori:

Izomgyengeség, arthralgia

Izomgyengeség, arthralgia, csont- és

 

 

izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom

 

 

 

Nem gyakori:

Myopathia, hátfájás, csont- és

Myopathia, hátfájás

 

izomrendszeri fájdalom,

 

 

izomfájdalom

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Gyakori vizelés,

vizeletvisszatartási képtelenség

 

vizeletvisszatartási képtelenség

 

Nem gyakori:

 

Vizeletürítési zavar

 

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

 

 

Nem gyakori:

Impotencia

Hüvelyi vérzés, menorrhagia,

 

 

amenorrhoea, vaginitis, emlőfájdalom

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

Kimerültség

 

 

 

Gyakori:

Allergiás reakció, láz,

Allergiás reakció, láz, sugárkárosodás,

 

sugárkárosodás, arc ödéma,

fájdalom, ízérzészavar

 

fájdalom, ízérzészavar

 

 

 

 

Nem gyakori:

Asthenia, kipirulás, hőhullámok,

Asthenia, arc ödéma, fájdalom,

 

állapotromlás, hidegrázás,

állapotromlás, hidegrázás,

 

nyelvelszíneződés,szaglászavar,

fogbetegség

 

szomjúságérzés

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

Gyakori:

emelkedett ALT

emelkedett ALT

 

 

 

Nem gyakori:

emelkedett májenzim értékek,

 

 

emelkedett gamma-GT, emelkedett

 

 

 

 

AST

 

* Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak az RT csoportba került, TMZ + RT kezelést

kapott.

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult.

A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és mellékhatásokat együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám- eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor- bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0-5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a TMZ forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat: Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomás betegek mellékhatásai

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ritka:

Opportunista fertőzések, köztük PCP

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Neutropenia vagy lymphocytopenia (3-4-es fokozatú),

 

thrombocytopenia (3-4-es fokozatú)

 

 

Nem gyakori:

Pancytopenia, anaemia (3-4-es fokozatú), leukopenia

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Anorexia

 

 

Gyakori:

Fogyás

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

 

 

Gyakori:

Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Gyakori:

Dyspnoe

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori:

Hányás, hányinger, székrekedés

 

 

Gyakori:

Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

Gyakori:

Bőrkiütés, viszketés, alopecia

 

 

Nagyon ritka:

Erythema multiforme, erythroderma, csalánkiütés, exanthema

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

 

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

 

 

Gyakori:

Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet, fájdalom,

 

ízérzészavar

 

 

Nagyon ritka:

Allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiát, angiooedema

 

 

Laboratóriumi eredmények

3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%, illetve 17%-ánál jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió megjósolható volt (rendszerint az első néhány ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, általában 1-2 hét. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC <0,5 × 109/l) a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (<20 × 109/l) a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. 400 recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%- ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4- es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. 288, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő beteggel végzett klinikaivizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A forgalomba hozatalt követő expozíciók során a következő,85 további súlyos mellékhatásokat azonosították:

6.táblázat A forgalomba hozatalt követően a temozolomiddal kapcsolatosan jelentett események

összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések*

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori:

 

cytomeglovírus fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint

 

 

például cytomegalovírus, hepatitis B vírus† fertőzés,

 

 

Meningoencephalitis herpetica (köztük végzetes

 

 

kimenetelű eseteket is)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Nagyon ritka:

 

elnyúló pancytopenia, aplasticus anaemia

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

 

 

 

 

Nagyon ritka:

 

myelodysplasias szindróma (MDS), másodlagos

 

 

malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

 

Endokrin betegségek és tünetek*

 

 

 

 

 

Nem gyakori:

 

diabetes insipidus

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon ritka:

 

interstitialis pneumonitis/pneumonitis, tüdőfibrosis,

 

 

légzési elégtelenség

 

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek*

 

 

 

Gyakori:

 

májenzimszint emelkedés

 

 

 

 

 

Nem gyakori:

 

hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis,

 

 

májkárosodás, májelégtelenség

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

Nagyon ritka:

 

toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson

 

 

szindróma

 

*Az előfordulási gyakoriságot klinikai vizsgálatok alapján határozták meg.

 

Beleértve a fatális kimenetelű eseteket is.

 

 

 

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg-ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a mellékhatások között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó, netán fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiástulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek - Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív monometil-triazénoimidazol-karboxamiddá (MTIC). Valószínűleg a MTIC citotoxicitása

elsősorban a guanin O6 helyzetű alkilációjával, valamint az N7 helyzetben bekövetkező további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

Összesen 573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n=287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n=286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig,

42 napon át (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel az RT befejezése után TMZ monoterápia követte (150-200 mg/m2) az 1-től az 5. napig 28 napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrolcsoport kizárólag RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az után követés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 beteg közül 62-nél (22%).

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p <0,0001).

A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérő terápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1.ábra: Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS=2, n=70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két - szájon át alkalmazott temozolomid - klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel vs. procarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány (ORR) az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint

procarbazinnal (21% vs. 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89, illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a procarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan

nagyobb volt a TMZ (60%), mint a procarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a procarbazinnál, és ugyanezt tapasztalták az állapot-pontszám vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7-2,1 hónappal hosszabbak voltak TMZ, mint procarbazin esetén (log-rang p = <0,01 - 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, fázis II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to- treat, ITT) populációban n=162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a

28 naponként, 5 napon át napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikaitulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il) imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer.

A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési

idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10-20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér- agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik.

Orális adást követően az adag körülbelül 5-10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a

fennmaradó rész temozolomid-sav, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláros metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, az eloszlási térfogat és a felezési idő a dózistól függetlenek.

Speciális populációk

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél; azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60-100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális tartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. A dózisfüggő leukocita- és vérlemezkeszám csökkenés a toxicitás érzékeny mutatójának bizonyult. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomátfigyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatásaira, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően 3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6.GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom: vízmentes laktóz kolloid szilícium-dioxid

karboximetil-keményítő nátrium A típus borkősav

sztearinsav

Kapszulahéj: zselatin

víz

titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas- oxid (E172)

Jelölőfesték: sellak

propilénglikol fekete vas-oxid (E172) kálium- hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatóságiidőtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Üveg

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti üvegben tárolandó.

Az üveget tartsa jól lezárva.

Tasak

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Üveg

Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal és nedvességmegkötővel ellátott, III-as típusú borostyánsárga színű üveg, ami 5 vagy 20 kemény kapszulát tartalmaz.

Dobozonként egy üveget tartalmaz.

Tasak

Poliészter/alumínium/polietilén (PET/alu/PE) tasak.

Mindegyik tasak 1 kemény kapszulát tartalmaz.

Kiszerelés: 5 vagy 20 kemény kapszula egyenként tasakba zárva.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, kerülni kell a benne lévő por bőrrel vagy nyálkahártyával történő érintkezését. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temozolomide Accord-ot haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt

szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited

 

Sage House, 319 Pinner Road,

 

North Harrow,

 

Middlesex,

HA1 4HF,

Egyesült Királyság

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)

EU/1/10/615/017

EU/1/10/615/018

EU/1/10/615/033

EU/1/10/615/034

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. március 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. Január 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Temozolomide Accord 250 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg temozolomid kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: Minden kapszula 182,5 mg vízmentes laktózt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A kemény kapszulák fehér/fehér kemény zselatinkapszulák, amelyek felső részére ’TMZ’, az alsó részére ’250’ felirat van nyomtatva.

A kapszula körülbelül 21 mm hosszúságú.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temozolomide Accord az alább felsorolt betegségek kezelésére javallt:

-újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.

-olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temozolomide Accord-ot csak agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temozolomide Accord-ot fokális sugárkezeléssel kombinálva alkalmazzák (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

-abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/l

-thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l

-Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria - CTC) nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az

1. táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1.táblázat. A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés

és TMZ kombinációs kezelés esetén

Toxicitás

TMZ megszakításaa

TMZ leállítása

abszolút neutrofilszám

≥ 0,5 és < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

thrombocytaszám

≥ 10 és < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC nem hematológiai toxicitás (kivéve

CTC 2-es súlyossági fok

CTC 3-as vagy 4-es

alopecia, hányinger és hányás)

 

súlyossági fok

a: a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 × 109/l; thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban alkalmazzák. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, amelyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥

1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi 200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérképellenőrzés szükséges(21 nappal az első TMZ dózis után).

A temozolomid adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani.

1. táblázat: A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint

TMZ adag (mg/m2/nap)

Megjegyzés

-1

Korábbi toxicitás miatti csökkentés

Az 1. ciklus dózisa

A 2-6. ciklus dózisa, ha nincs toxicitás

 

 

 

2. táblázat: A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során

Toxicitás

Csökkentse a TMZ adagját 1

Állítsa le a TMZ kezelést

 

 

 

dózisszinttela

 

 

 

 

 

 

 

 

Abszolút neutrofilszám

<1,0 × 109/l

 

lásd lábjegyzet „b”

 

 

 

Thrombocytaszám

<50 × 109/l

lásd lábjegyzet „b”

CTC nem hematológiai

CTC 3-as súlyossági fok

CTC 4-es súlyossági fokb

toxicitás (kivéve alopecia,

 

 

hányinger és hányás)

 

 

a: a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található b: a TMZ kezelést le kell állítani amennyiben:

az 1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek:

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át

200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag

150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).

Speciális populációk

Gyermekek

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idős betegek

A 19-78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temozolomide Accord-t éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.

 

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum

49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia súlyossági foka ≤ 1 lesz.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül.TMZ-vel kezelt betegeknél halálos kimenetelű légzési elégtelenséget jelentettek, különösen a kombinációban dexamethasonnal vagy más szteroidokkal kezeltek esetében.

HBV

Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.

Hepatotoxicitás

Májkárosodásról, köztük fatális májelégtelenségről számoltak be a TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt. Amennyiben ezek eredménye kóros, a kezelőorvosnak a temozolomid elindítása előtt fel kell mérnie az előnyöket/kockázatokat, beleértve a fatális májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós teszteket a ciklus közepén meg kell ismételni. Minden betegnél ellenőrizni kell a májfunkciós vizsgálatokat minden egyes kezelési ciklus végén. Azoknál a betegeknél, akiknél a kóros májműködés jelentős mértékű, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásának előnyeit/kockázatait. A májtoxicitás az utolsó temozolomid-kezelést követően több héttel vagy ennél hosszabb idő elteltével is bekövetkezhet.

Meningoencephalitis herpetica

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben meningoencephalitis herpeticát (köztük végzetes kimenetelűeket is) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegeknél, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid

leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás.

A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek:

Antiemetikus profilaxis ajánlott a kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek:

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül teljes vérképvizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, amíg az ANC nagyobb lesz mint 1,5 × 109/l, és a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l.

Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következő: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásáról nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idős betegek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek

adják.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy független fázis I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a temozolomid felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil- triazénoimidazol- karboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC)

9%-kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temozolomide Accord-t étel nélkül kell bevenni.

A fázis II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondasetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy phenobarbitallal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek javasolni kell hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ-kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést.

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy foetotoxicus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Ezért a Temozolomide Accord terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag megkapása után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzibilis terméketlenség98kialakulásának lehetősége.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT-vel kombinálva - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, akár RT után monoterápiában - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén -, avagy monoterápiaként - recidiváló vagy progrediáló glioma esetén - a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Konvulziót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint kiütést nagyon gyakran jelentettek újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT-vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ-kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél. A legtöbb hematológia mellékhatást gyakran vagy nagyon gyakran jelentették mindkét indikációnál (4. és 5. táblázat), a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva.

Agyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100-<1/10), Nem gyakori (≥1/1000-- <1/100), Ritka (≥1/10000-1/1000), Nagyon Ritka (<1/10000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, kezelést igénylő mellékhatások felsorolását tartalmazza.

4. táblázat: Kezelést igénylő mellékhatások a kombinációs és monoterápia szakaszaiban az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő betegek esetén

Szervrendszer

TMZ + egyidejű RT

TMZ monoterápia

 

n=288*

n=224

 

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

 

 

 

Gyakori:

Fertőzés, herpes simplex,

Fertőzés, szájüregi candidiasis

 

sebfertőzés, pharyngitis,

 

 

szájüregi candidiasis

 

Nem gyakori:

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

influenzaszerű tünetek

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Neutropenia,thrombocytopenia,

Lázas neutropenia, thrombocytopenia,

 

lymphocytopenia,leukopenia

anaemia, leukopenia

 

 

 

Nem gyakori:

Lázas neutropenia, anaemia

Lymphocytopenia, petechiák

 

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

 

 

 

Nem gyakori:

Cushingoid tünet

Cushingoid tünet

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Anorexia

Anorexia

 

 

 

Gyakori:

Hyperglykaemia, fogyás

Fogyás

 

 

 

Nem gyakori:

Hypokalaemia, alkalikus

Hyperglykaemia, hízás

 

foszfatázszint emelkedés, hízás

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

 

 

 

Gyakori:

Szorongás, érzelmi labilitás,

Szorongás, depresszió, érzelmi labilitás,

 

álmatlanság

álmatlanság

Nem gyakori:

Nyugtalanság, apátia,

Hallucináció, amnézia

 

viselkedési zavarok, depresszió,

 

 

hallucináció

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek

és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

Convulsio, fejfájás

 

 

 

Gyakori:

Convulsio,tudatszint-csökkenés,

Hemiparesis, afázia,

 

aluszékonyság, afázia,

egyensúlyzavar,aluszékonyság,

 

egyensúlyzavar, szédülés, zavartság,

zavartság, szédülés, memóriazavar,

 

memóriazavar, koncentrációzavar,

koncentrációzavar, diszfázia, neurológiai

 

neuropathia, paraesthesia,

zavar (k.m.n.), neuropathia, perifériás

 

beszédzavar, tremor

neuropathia, paraesthesia, beszédzavar,

 

 

tremor

 

 

 

Nem gyakori:

Status epilepticus, extrapiramidális

Hemiplegia, ataxia, koordinációzavar,

 

zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív

járászavar, hyperaesthesia, érzészavar

 

zavar, diszfázia, járászavar,

 

 

hyperaesthesia, hypoesthesia,

 

 

neurológiai zavar (k.m.n.), perifériás

 

 

neuropathia

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Homályos látás

Látótérkiesés, homályos látás, diplopia

 

 

 

Nem gyakori:

Hemianopia, csökkent

Csökkent látásélesség,

 

látásélesség, látászavar,

szemfájdalom, szemszárazság

 

látótérkiesés, szemfájdalom

 

 

 

 

A fül és az egyensúly-

érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

 

 

 

Gyakori:

Halláskárosodás

Halláskárosodás, tinnitus

Nem gyakori:

Otitis media, tinnitus,

Süketség, szédülés, fülfájás

 

hyperacusis, fülfájás

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

Nem gyakori:

Palpitatio

 

 

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Haemorrhagia, ödéma, lábszár

Haemorrhagia, mélyvénás trombózis,

 

ödéma

lábszár ödéma

Nem gyakori:

Agyvérzés, hypertonia

Tüdőembólia, ödéma, perifériás

 

 

ödéma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

Gyakori:

Dyspnoe, köhögés

Dyspnoe, köhögés

 

 

 

Nem gyakori:

Pneumonia, felsőlégúti fertőzés,

Pneumonia, sinusitis, felsőlégúti fertőzés,

 

orrdugulás

bronchitis

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Székrekedés, hányinger, hányás

Székrekedés, hányinger, hányás

 

 

 

Gyakori:

Stomatitis, hasmenés, hasi

Stomatitis, hasmenés, dyspepsia,

 

fájdalom, dyspepsia, dysphagia

dysphagia, szájszárazság

 

 

 

Nem gyakori:

 

Hasi feszülés, székletinkontinencia,

 

 

emésztőrendszeri zavar (k.m.n.),

 

 

gastroenteritis, aranyér

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Kiütés, alopecia

Kiütés, alopecia

 

 

 

Gyakori:

Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír,

bőrszárazság, viszketés

 

viszketés

 

 

 

 

Nem gyakori:

Bőrhámlás, fényérzékenységi

Bőrpír, pigmentáció-zavar, fokozott

 

reakció, pigmentáció-zavar

izzadás

 

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

 

Gyakori:

Izomgyengeség, arthralgia

Izomgyengeség, arthralgia, csont- és

 

 

izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom

 

 

 

Nem gyakori:

Myopathia, hátfájás, csont- és

Myopathia, hátfájás

 

izomrendszeri fájdalom,

 

 

izomfájdalom

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

 

 

 

Gyakori:

Gyakori vizelés,

vizeletvisszatartási képtelenség

 

vizeletvisszatartási képtelenség

 

Nem gyakori:

 

Vizeletürítési zavar

 

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

 

 

Nem gyakori:

Impotencia

Hüvelyi vérzés, menorrhagia,

 

 

amenorrhoea, vaginitis, emlőfájdalom

 

 

 

Általános tünetek, az

alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

Kimerültség

 

 

 

Gyakori:

Allergiás reakció, láz,

Allergiás reakció, láz, sugárkárosodás,

 

sugárkárosodás, arc ödéma,

fájdalom, ízérzészavar

 

fájdalom, ízérzészavar

 

 

 

 

Nem gyakori:

Asthenia, kipirulás, hőhullámok,

Asthenia, arc ödéma, fájdalom,

 

állapotromlás, hidegrázás,

állapotromlás, hidegrázás,

 

nyelvelszíneződés,szaglászavar,

fogbetegség

 

szomjúságérzés

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

Gyakori:

emelkedett ALT

emelkedett ALT

 

 

 

Nem gyakori:

emelkedett májenzim értékek,

 

 

emelkedett gamma-GT, emelkedett

 

 

AST

 

* Az egyik beteg, aki a randomizálás során a csak az RT csoportba került, TMZ + RT kezelést kapott.

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult.

A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és mellékhatásokat együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám- eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor-bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%) voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0-5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomásokon végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a TMZ forgalomba hozatalát követően észlelt mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat: Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomás betegek mellékhatásai

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ritka:

Opportunista fertőzések, köztük PCP

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Neutropenia vagy lymphocytopenia (3-4-es fokozatú),

 

thrombocytopenia (3-4-es fokozatú)

 

 

Nem gyakori:

Pancytopenia, anaemia (3-4-es fokozatú), leukopenia

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Anorexia

 

 

Gyakori:

Fogyás

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori:

Fejfájás

 

 

Gyakori:

Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Gyakori:

Dyspnoe

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Hányás, hányinger, székrekedés

 

 

Gyakori:

Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei

és tünetei

 

 

Gyakori:

Bőrkiütés, viszketés, alopecia

 

 

Nagyon ritka:

Erythema multiforme, erythroderma, csalánkiütés, exanthema

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

 

 

Nagyon gyakori:

Kimerültség

 

 

Gyakori:

Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet, fájdalom,

 

ízérzészavar

 

 

Nagyon ritka:

Allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiát, angiooedema

 

 

Laboratóriumi eredmények

3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%, illetve 17%-ánál jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió megjósolható volt (rendszerint az első néhány ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, általában 1-2 hét. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC <0,5 × 109/l) a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (<20 × 109/l) a nők 9%103-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. 400 recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4- es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak

3%-ához képest a terápia első ciklusa során. 288, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő beteggel végzett klinikaivizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A forgalomba hozatalt követő expozíciók során a következő, további súlyos mellékhatásokat azonosították:

6.táblázat A forgalomba hozatalt követően a temozolomiddal kapcsolatosan jelentett események

összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések*

Nem gyakori:

cytomeglovírus fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint

 

például cytomegalovírus, hepatitis B vírus† fertőzés,

 

Meningoencephalitis herpetica (köztük a végzetes

 

kimenetelű eseteket is)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Nagyon ritka:

 

elnyúló pancytopenia, aplasticus anaemia

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Nagyon ritka:

 

myelodysplasias szindróma (MDS), másodlagos

 

 

malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

Endokrin betegségek és tünetek*

 

 

 

 

Nem gyakori:

diabetes insipidus

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon ritka:

 

interstitialis pneumonitis/pneumonitis, tüdőfibrosis,

 

 

légzési elégtelenség

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek*

 

 

Gyakori:

 

májenzimszint emelkedés

 

 

 

Nem gyakori:

 

hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis,

 

 

májkárosodás, májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

Nagyon ritka:

 

toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson

 

 

szindróma

*Az előfordulási gyakoriságot klinikai vizsgálatok alapján határozták meg.

Beleértve a fatális kimenetelű eseteket is.

 

 

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során

10 000 mg-ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a mellékhatások között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó, netán fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiástulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek - Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív monometil-triazénoimidazol-karboxamiddá (MTIC). Valószínűleg a MTIC citotoxicitása elsősorban a

guanin O6 helyzetű alkilációjával, valamint az N7 helyzetben bekövetkező további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

Összesen 573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n=287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n=286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig,

42 napon át (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel az RT befejezése után TMZ monoterápia követte (150-200 mg/m2) az 1-től az 5. napig

28 napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrolcsoport kizárólag RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az után követés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 beteg közül 62-nél (22%).

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p <0,0001).

A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérő terápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1.ábra: Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS=2, n=70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két - szájon át alkalmazott temozolomid - klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel vs. procarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány (ORR) az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint

procarbazinnal (21% vs. 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89, illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a procarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan

nagyobb volt a TMZ (60%), mint a procarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a procarbazinnál, és ugyanezt tapasztalták az állapot-pontszám vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7-2,1 hónappal hosszabbak voltak TMZ, mint procarbazin esetén (log-rang p = <0,01 - 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, fázis II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban n=162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a 28 naponként,

5 napon át napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikaitulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il) imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer.

A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési

idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10-20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér-agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik. Orális

adást követően az adag körülbelül 5-10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó

rész temozolomid-sav, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláros metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, az eloszlási térfogat és a felezési idő a dózistól függetlenek.

Speciális populációk

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél; azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60-100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális tartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. A dózisfüggő leukocita- és vérlemezkeszám csökkenés a toxicitás érzékeny mutatójának bizonyult. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomátfigyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatásaira, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően 3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6.GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom: vízmentes laktóz kolloid szilícium-dioxid

karboximetil-keményítő nátrium A típus borkősav

sztearinsav

Kapszulahéj: zselatin

víz

titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték:

sellak108 propilénglikol

fekete vas-oxid (E172)

kálium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatóságiidőtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Üveg

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti üvegben tárolandó.

Az üveget tartsa jól lezárva.

Tasak

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Üveg

Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal és nedvességmegkötővel ellátott, III-as típusú borostyánsárga színű üveg, ami 5 vagy 20 kemény kapszulát tartalmaz.

Dobozonként egy üveget tartalmaz.

Tasak

Poliészter/alumínium/polietilén (PET/alu/PE) tasak.

Mindegyik tasak 1 kemény kapszulát tartalmaz.

Kiszerelés: 5 vagy 20 kemény kapszula egyenként tasakba zárva.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, kerülni kell a benne lévő por bőrrel vagy nyálkahártyával történő érintkezését. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temozolomide Accord-ot haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyielőírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,109

Middlesex,

HA1 4HF,

Egyesült Királyság

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)

EU/1/10/615/021

EU/1/10/615/022

EU/1/10/615/035

EU/1/10/615/036

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. március 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. Január 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája