Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Translarna (ataluren) – Alkalmazási előírás - PTC Therapeutic

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveTranslarna
ATC-kódPTC Therapeutic
Hatóanyagataluren
GyártóAuthorised

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Translarna 125 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

Translarna 250 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

Translarna 1000 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Translarna 125 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

125 mg ataluren tasakonként.

Translarna 250 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

250 mg ataluren tasakonként.

Translarna 1000 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

1000 mg ataluren tasakonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Granulátum belsőleges szuszpenzióhoz.

Fehér-törtfehér színű granulátum.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Translarna a disztrofin gén nonszensz mutációjának következtében kialakuló Duchenne-féle muscularis dystrophia kezelésére javallott 5 éves és idősebb járóbetegeknél (lásd 5.1 pont). A hatásosságot fekvőbetegeknél nem igazolták.

A disztrofin gén nonszensz mutációjának jelenlétét genetikai vizsgálattal kell kimutatni (lásd 4.4 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A Translarna-kezelést kizárólag a Duchenne/Becker muscularis dystrophia kezelésében tapasztalattal rendelkező szakorvos kezdheti meg.

Adagolás

Az atalurent szájon át, naponta, három adagban kell alkalmazni.

Az első adagot reggel, a másodikat délben, a harmadikat este kell bevenni. Az egyes adagok között javasolt időköz 6 óra a reggeli és a déli, 6 óra a déli és esti, illetve 12 óra az esti és a következő napi első adag között.

A javasolt adag 10 mg/ttkg reggel, 10 mg/ttkg délben és 20 mg/ttkg este (teljes napi adag 40 mg/ttkg).

A Translarna 125 mg-os, 250 mg-os vagy 1000 mg-os tasakokban kapható. Az alábbi táblázat tájékoztatást nyújt arról, hogy melyik hatáserősségű tasakot/tasakokat kell alkalmazni a testtömeg-tartomány alapján javasolt dózis elkészítéséhez.

 

Testtömeg-

 

 

 

Tasakok száma

 

 

 

 

 

Reggel

 

 

Délben

 

 

Este

 

 

tartomány

 

(kg)

mg-os

mg-os

mg-os

mg-os

mg-os

mg-os

mg-os

mg-os

mg-os

 

 

 

 

 

 

tasak

tasak

tasak

tasak

tasak

tasak

tasak

tasak

tasak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Későn beadott vagy kihagyott dózisok

Amennyiben az ataluren beadásának késedelme nem haladja meg a 3 órát a reggeli és a déli dózisok, illetve a 6 órát az esti dózisok esetén, az adagot a rákövetkező adagolási rend változtatása nélkül kell bevenni. Amennyiben a késedelem meghaladja a 3 órát a reggeli és a déli dózisok, illetve a 6 órát az esti dózisok esetén, az adagot nem szabad bevenni, a betegnek a szokásos adagolási rendet kell folytatnia. Ha egy adag kimaradt, nem szabad kétszeres vagy extra adagot bevenni. Fontos, hogy a helyes dózist adják be. A dózisnak a javasolt adag szintje fölé növelése csökkent hatásossággal társulhat.

Speciális betegpopulációk

Idősek

Az ataluren biztonságosságát és hatásosságát 65 éves és idősebb betegek esetében nem igazolták. (Lásd 5.2 pont.)

Vese- és májkárosodás

Az ataluren biztonságosságát és hatásosságát vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

A Translarna biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Translarna-t folyadékkal vagy félfolyékony étellel szuszpenzióvá történő elkeverése után, szájon át kell alkalmazni. A tasakokat csak az adag elkészítésekor szabad kinyitni. A tasakok teljes tartalmát legalább 30 ml folyadékkal (víz, tej, gyümölcslé), vagy 3 evőkanál félfolyékony étellel (joghurt vagy almaszósz) kell elkeverni. Az elkészített dózist a beadás előtt jól el kell keverni. A folyadék vagy félfolyékony étel mennyisége növelhető a beteg kedve szerint. A betegnek a teljes adagot be kell vennie.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Intravénás aminoglikozidok egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nonszensz mutációval nem rendelkező betegek

A betegnek az alapbetegség státuszának részeként rendelkeznie kell a disztrofin gén nonszensz mutációjával, amelyet genetikai vizsgálattal állapítanak meg. Nonszensz mutációval nem rendelkező betegek nem kaphatják az atalurent.

Máj- és vesekárosodás

A máj- és vesekárosodásban szenvedő betegek fokozott megfigyelést igényelnek.

Lipidprofil változásai

Mivel klinikai vizsgálatokban egyes betegeknél a lipidprofil változásairól (emelkedett triglicerid- és koleszterinszint) számoltak be, az atalurent szedő, nonszensz mutációval rendelkező Duchenne-féle muscularis dystrophiában (nmDMD) szenvedő betegeknél javasolt az összkoleszterin-, LDL-, HDL- és trigliceridszint évenkénti vagy a beteg klinikai állapotától függő, gyakoribb ellenőrzése.

Hipertenzió és szisztémás kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása

Mivel klinikai vizsgálatokban egyes betegeknél egyidejű szisztémás kortikoszteroid alkalmazás esetén hipertenzióról számoltak be, az atalurent és egyidejűleg kortikoszteroidokat is szedő nmDMD betegeknél javasolt a szisztolés és diasztolés vérnyomás félévenkénti vagy a beteg klinikai

állapotától függő, gyakoribb ellenőrzése.

Veseműködés ellenőrzése

Mivel az nmDMD kontrollos vizsgálataiban az átlagos szérum kreatinin-, vér urea nitrogén- (BUN) és cisztatin C-szintek kismértékű emelkedését figyelték meg, az atalurent szedő nmDMD betegeknél javasolt a szérum kreatinin-, BUN- és cisztatin C-szint 6-12 havonkénti vagy a beteg klinikai

állapotától függő, gyakoribb ellenőrzése.

Lehetséges kölcsönhatások más gyógyszerekkel

Elővigyázatosság szükséges, ha az atalurent olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek az UGT1A9 induktorai, az OAT1, OAT3, illetve OATP1B3 szubsztrátjai (lásd 4.5 pont).

Aminoglikozidok

Az aminoglikozidok in vitro igazoltan csökkentik az ataluren továbbolvasó hatását. Ezenfelül kimutatták, hogy az ataluren fokozza az intravénás aminoglikozidok nefrotoxicitását. Kerülni kell ezen gyógyszerek és az ataluren együttes alkalmazását (lásd 4.3 pont). Mivel nem ismert az a mechanizmus, ahogy az ataluren fokozza az intravénás aminoglikozidok nefrotoxicitását, más nefrotoxikus készítmények atalurennel történő együttes adása nem javasolt. Ha ez elkerülhetetlen (például vankomicin az MRSA kezelésére), a vesefunkció gondos ellenőrzése ajánlott (lásd 4.5 pont).

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Aminoglikozidok

Nonszensz mutációval rendelkező cysticus fibrosisos (nmCF) betegekkel végzett klinikai vizsgálatban megfigyelt, csökkent vesefunkciót eredményező esetek alapján az ataluren nem alkalmazható együtt intravénás aminoglikozidokkal (lásd 4.3 pont).

Szérum kreatininszint emelkedés jelentkezett számos olyan, nmCF betegnél, akiket atalurennel és intravénás aminoglikozidokkal, valamint egyéb antibiotikumokkal kezeltek a cysticus fibrosis exacerbációja miatt. Az intravénás aminoglikozidok alkalmazásának felfüggesztése és a Translarna szedésének folytatása vagy megszakítása mellett a szérum kreatininszint emelkedése minden esetben rendeződött. Az eredmények arra utaltak, hogy a Translarna és az intravénás aminoglikozidok együttes alkalmazása erősítheti az aminoglikozidok nefrotoxikus hatását. Ezért, amennyiben intravénás aminoglikozidokra van szükség, a Translarna-kezelést le kell állítani, és 2 nappal az aminoglikozid alkalmazásának befejezése után folytatható. Az ataluren és egyéb nefrotoxikus készítmények együttes alkalmazásának hatása ismeretlen.

Egyes esetekben a dehidráció elősegítő tényező lehet. Az ataluren szedése alatt fenn kell tartani a beteg megfelelő hidrációját. (lásd 4.4 pont).

Egyéb gyógyszereknek az ataluren farmakokinetikájára gyakorolt hatása

In vitro vizsgálatok alapján az ataluren az UGT1A9 szubsztrátja. A metabolikus enzimek, többek között az UGT1A9 erős indukálója, a rifampicin együttes adagolása 30%-kal csökkentette az ataluren expozícióját. Ennek humán jelentősége nem ismert. Elővigyázatosság szükséges, ha az atalurent olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek az UGT1A9 induktorai (például rifampicin).

Az ataluren egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

In vitro vizsgálatok alapján az ataluren az UGT1A9, az organikus anion transzporter 1 (OAT1), az organikus anion transzporter 3 (OAT3) és az organikus anion transzporter polipeptid 1B3 (OATP1B3) potenciális inhibitora. Az ataluren mikofenolát mofetillel való együttes alkalmazása egészséges alanyokban nem befolyásolta az aktív metabolit, a mikofenolsav (az UGT1A9 egy szubsztrátja) expozícióját. Nincs szükség az adag módosítására, amikor atalurent olyan gyógyszerkészítményekkel adják egyidejűleg, amelyek az UGT1A9 szubsztrátjai. Elővigyázatosság szükséges, ha az atalurent olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek az OAT1, az OAT3 vagy az OATP1B3 szubsztrátjai, mert e gyógyszerek (például oszeltamivir, aciklovir, ciprofloxacin, kaptopril, furoszemid, bumetanid, valzartán, pravasztatin, roszuvasztatin, atorvasztatin, pitavasztatin) koncentrációja emelkedhet. Egy klinikai vizsgálatban az adefovir-expozíció mértéke 60%-kal nagyobb volt ataluren jelenlétében. Óvatosan kell eljárni, ha az atalurent adefovirrel együtt adagolják.

Az in vitro vizsgálatok alapján nem várható, hogy az ataluren a p-gp mediált transzport vagy a citokróm P450 mediált metabolizmus inhibitora lenne. Hasonlóképpen nem várható, hogy in vivo az ataluren a citokróm P450 izoenzimek induktora lenne.

A kortikoszteroidok (deflazakort, prednizon vagy prednizolon) együttes alkalmazása atalurennel nem befolyásolta az ataluren plazmakoncentrációját. Atalurennel való együttes alkalmazás esetén nem tapasztaltak klinikailag releváns változást a kortikoszteroid plazmakoncentrációkban sem. Ezek az

adatok nem utalnak nyilvánvaló gyógyszerkölcsönhatásra a kortikoszteroidok és az ataluren között, és nincs szükség dózismódosításra.

A p-glikoprotein transzportert befolyásoló gyógyszerek

In vitro az ataluren nem szubsztrátja a p-glikoprotein transzporternek. Nem valószínű, hogy az ataluren farmakokinetikáját befolyásolnák azok a gyógyszerek, amelyek gátolják a p-glikoprotein transzportert.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ataluren terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő információ. Állatkísérletek során csak olyan dózisoknál igazoltak reproduktív toxicitást, amelyek anyai toxicitást eredményeztek (lásd 5.3 pont).

Az ataluren alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ataluren vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás és toxikológiai adatok az ataluren vagy metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az ataluren alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A nem klinikai adatok nem tártak fel semmilyen veszélyt az emberre nézve a patkányokkal végzett standard hím és nőstény termékenységi vizsgálat alapján (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem vizsgálták az ataluren hatását a gépjárművezetésre, kerékpározásra vagy a gépek kezelésére. A szédülést tapasztaló betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetésnél, kerékpározásnál vagy gépek kezelésekor.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ataluren biztonságossági profilja 232 olyan, nonszensz mutáció által okozott Duchenne-féle muscularis dystrophiában (nmDMD) szenvedő férfi beteggel végzett két, randomizált, kettős-vak, 48 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatból származó, összevont adatokra épül, akiket a 40 mg/ttkg/nap

javasolt adaggal (10, 10, 20 mg/kg; n = 172) vagy a 80 mg/ttkg/nap adaggal (20, 20, 40 mg/kg; n = 60) kezeltek, a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva (n=172).

A 2, placebo-kontrollos vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a hányás, hasmenés, hányinger, fejfájás, felhasi fájdalom és puffadás volt, melyek mindegyike az atalurennel kezelt, összes beteg

5%-ánál fordult elő. Mindkét vizsgálatban 1/232 (0,43%), atalurennel kezelt beteg szakította meg a kezelést mellékhatás – székrekedés – miatt, valamint 1/172 (0,58%), placebóval kezelt beteg szakította meg a kezelést mellékhatás – a betegség súlyosbodása (járóképesség elvesztése) – miatt.

Ebben a 2 vizsgálatban a mellékhatások általánosságban enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, illetve nem jelentettek a kezeléssel kapcsolatban álló súlyos mellékhatást az atalurennel kezelt betegeknél.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2, placebo-kontrollos vizsgálatban a javasolt napi 40 mg/kg ataluren dózissal kezelt, nmDMD-s betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások az 1. táblázatban kerültek bemutatásra. A 40 mg/ttkg/nap csoportban > 1 betegnél, a placebo csoportnál nagyobb gyakorisággal előforduló mellékhatások a MedDRA szervrendszer (preferált kifejezések) és gyakorisági kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakorisági csoportok az alábbi megállapodás szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10) és gyakori (≥ 1/100 - < 1/10).

1. táblázat: Az atalurennel kezelt, nmDMD-ben szenvedő, > 1 betegnél, a placebo csoportnál nagyobb gyakorisággal jelentett mellékhatások a 2, placebo-kontrollos vizsgálatban (összevont elemzés)

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Gyakoriság nem

ismert

 

 

 

 

 

Csökkent étvágy,

Lipidprofil változása

Anyagcsere- és táplálkozási

 

(emelkedett

 

hypertriglyceridaemi

betegségek és tünetek

 

triglicerid- és

 

a

 

 

koleszterinszint)

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és

 

Fejfájás

 

tünetek

 

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

Hipertenzió

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

 

 

 

mediastinalis betegségek és

 

Köhögés, orrvérzés

 

tünetek

 

 

 

 

 

Hányinger, felhasi

 

Emésztőrendszeri betegségek

Hányás

fájdalom, flatulencia,

 

és tünetek

diszkomfortérzés,

 

 

 

 

 

székrekedés

 

A bőr és a bőr alatti szövet

 

Erythematosus kiütés

 

betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

A csont- és izomrendszer,

 

Végtagfájdalom,

 

valamint a kötőszövet

 

musculoskeletalis

 

betegségei és tünetei

 

mellkasi fájdalom

 

 

 

 

Vesefunkciós értékek

Vese- és húgyúti betegségek

 

Hematuria, enurézis,

változása (emelkedett

 

kreatinin-, vér

és tünetek

 

 

 

karbamidnitrogén-,

 

 

 

 

 

 

cisztatin C-szint)

Általános tünetek, az

 

Láz,

 

alkalmazás helyén fellépő

 

 

 

testsúlycsökkenés

 

reakciók

 

 

 

 

 

Egy 48 hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban a nmDMD-t kapó ambuláns, illetve nem ambuláns betegeknél hasonló biztonságossági profil mutatkozott. Hosszú távú biztonságossági adatok még nem állnak rendelkezésre.

Egyes mellékhatások leírása (kóros laboratóriumi értékek)

Szérum lipidek

Az nmDMD randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatai során kiinduláskor az átlagos összkoleszterin- és trigliceridszint normális volt, majd emelkedett, és határértéket vagy magas értéket ért el. A kiinduláskor mért normál szintről a 48. hétre (a normálérték felső határa fölé) emelkedő lipidértékek kis mértékben nagyobb százalékban fordulnak elő atalurent szedő betegeknél, mint placebót szedőknél

(összkoleszterinszint rendre 11,1% a 6,1%-hoz képest, illetve trigliceridszint 21,1% a 13,4%-hoz

képest). Az értékek a vizsgálat korai szakaszában általában stabilizálódtak, és nem növekedtek tovább a kezelés folytatásával.

Vesefunkciós vizsgálatok

Az nmDMD randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatai során az átlagos szérum kreatinin-, BUN- és cisztatin C-szint kismértékű emelkedését figyelték meg. Az értékek a vizsgálat korai szakaszában általában stabilizálódtak, és nem növekedtek tovább a kezelés folytatásával.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található országos bejelentési rendszeren keresztül.

4.9Túladagolás

Szájon át, egyszeri 200 mg/ttkg ataluren adagot kapó, egészséges önkénteseknél átmeneti, enyhe fejfájás, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. Súlyos mellékhatásokat nem tapasztaltak ezeknél a vizsgálati alanyoknál. Túladagolás gyanúja esetén szupportív orvosi ellátás szükséges, amelybe beletartozik az egészségügyi szakemberrel történő konzultáció és a beteg klinikai állapotának fokozott megfigyelése.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A váz- és izomrendszer betegségeinek egyéb gyógyszerei, ATC kód: M09 AX03

Hatásmechanizmus

A DNS nonszensz mutációja korai stop kodont eredményez az mRNS-en belül. Ez a korai stop kodon az mRNS-ben azáltal okoz betegséget, hogy leállítja a transzlációt, mielőtt a teljes hosszúságú fehérje létrejönne. Az ataluren lehetővé teszi az ilyen korai stop kodont tartalmazó mRNS riboszómális továbbolvasását, így teljes hosszúságú fehérje termelődik.

Farmakodinámiás hatások

Az ataluren oldatban nevelt, nonszensz mutációs sejtmintákkal és halivadékokkal végzett, nem klinikai in vitro kísérletek igazolták, hogy a riboszómális továbbolvasást az ataluren harang alakú (fordított U-alakú) koncentráció-válasz kapcsolattal teszi lehetővé. Feltételezik, hogy az in vivo dózis- válasz kapcsolat szintén harang alakú, azonban az in vivo adatok túlságosan korlátozottak voltak ahhoz, hogy megerősítsék ezt a hipotézist az nmDMD egér modelljében és emberben.

A nem klinikai in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az ataluren folyamatos expozíciója fontos lehet a hatás maximalizálásához, és hogy a hatóanyag a korai stop kodonok riboszómális továbbolvasására gyakorolt hatása röviddel az ataluren felfüggesztése után megszűnik.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Translarna hatásosságát és biztonságosságát 2 randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték az nmDMD kapcsán. Mindkét klinikai vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a 6 perces járástávolság tesztben (6 Minute Walk Distance, 6MWD) a 48. hétre elért változásként került meghatározásra. További végpontok mindkét vizsgálat esetén: a 6 perces járásteszt során perzisztens, 10%-os teljesítményromlásig eltelt idő, a 10 méter futáshoz/sétához szükséges

időtartam változása a 48. héten, 4 lépcsőfok felfelé való megtételéhez szükséges időtartam változása a 48. héten és 4 lépcsőfok lefelé való megtételéhez szükséges időtartam változása a 48. héten. A disztrófia gén nonszensz mutációja jelenlétének génszekvenálással történt, dokumentált megerősítése szintén szükséges volt.

Az 1. vizsgálat során 174, 5 és 20 év közötti fiú beteg vett részt. Minden betegnek járóképesnek kellett lennie, amelyet úgy definiáltak, hogy a szűrő, 6 perces járásteszt során ≥ 75 métert meg tudnak tenni, segédeszközök szükségessége nélkül. A kezelt csoportokban a betegek többsége fehér bőrű volt

(90%). A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták, és atalurent vagy placebót kaptak naponta háromszor (reggel, délben és este): 57 beteg 40 mg/ttkg/nap (10-10-20 mg/ttkg) atalurent, 60 beteg napi 80 mg/ttkg (20-20-40 mg/ttkg) atalurent, 57 beteg pedig placebót kapott.

Az 1. vizsgálatban a elsődleges végpont post hoc elemzése azt mutatta, hogy kiinduláshoz képest

a 48. héten a 40 mg/ttkg/nap atalurent szedő betegeknél a 6 perces járástávolság átlagosan 12,9 méter csökkenést mutatott, míg a placebo esetén ez 44,1 méter volt (1. ábra). Így kiinduláshoz képest a

48. héten a 6 perces járástávolságban megfigyelt átlagos változás 31,3 méterrel jobb volt a

40 mg/ttkg/nap atalurent szedők esetében, mint a placebo karon (p = 0,056). Egy statisztikai modellel végzett becsléssel az átlagos különbség 31,7 méter (korrigált p = 0,0367) volt. A 80 mg/ttkg/nap ataluren és a placebo között nem volt különbség.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a 40 mg/ttkg/nap ataluren lassítja a járóképesség elvesztését az nmDMD betegeknél.

1. ábra. A 6 perces járástávolságban bekövetkezett átlagos változás (1. vizsgálat)

6 perces járástávolság változása (átlag±SEM, méter)

TRANSLARNA 10-10-20 mg/ttkg (N = 57)

Placebo (N = 57)

Kiindulás

Hetek

A 6 perces járástávolság tartós, 10%-os romlásáig eltelt idő post hoc elemzése azt mutatta, hogy a 40 mg/ttkg/nap atalurent kapó betegek 26%-a mutatott progressziót a 48. héten, míg a placebo-

csoportban ez az arány 44% volt (p = 0,0652) (2. ábra). A 80 mg/ttkg/nap ataluren és a placebo között nem volt különbség. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a 48 hét alatt a 40 mg/ttkg/nap atalurent szedő betegek közül kevesebbnél rosszabbodott a 6 perces járástávolság.

2. ábra. A 6 perces járástávolság tartós, 10%-os rosszabbodásáig eltelt idő Kaplan-Meier görbéje (1. vizsgálat)

A 10%-ot el nem érő romlás százalékban

26%-os rosszabbodás

44%-os rosszabbodás

TRANSLARNA 10-10-20 mg/ttkg (N = 57)

Placebo (N = 57)

Hetek

Az időzített funkciótesztekben, a 10 méter futáshoz/sétához, valamint 4 lépcsőfok felfelé és lefelé való megtételéhez szükséges időre vonatkozó tesztekben az atalurennel kezelt betegeknél kisebb mértékben nőtt a 10 méter futáshoz/sétához, illetve 4 lépcsőfok felfelé és lefelé való megtételéhez szükséges idő, ami arra utal, hogy a placebóhoz képest lassult az nmDMD progressziója.

Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett, a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított, 48. héten mért átlagos változás jobb volt a 40 mg/ttkg/nap ataluren karon, mint a placebo esetén a 10 méter futáshoz/sétához (1,5 másodperccel jobb), a 4 lépcsőfok felfelé (2,4 másodperccel jobb) és lefelé (1,6 másodperccel jobb) való megtételéhez szükséges idő tekintetében (3. ábra).

3. ábra. Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett átlagos változás (1. vizsgálat)

6 perces járástávolság eredmények 350 méternél rövidebb kiindulási 6 perces járástávolság esetén.

A kevesebb mint 350 méter kiindulási 6 perces járástávolságot produkáló betegek esetén a kiinduláshoz képest a 48. héten a 6 perces járástávolságban megfigyelt átlagos változás 68 méterrel jobb volt a 40 mg/ttkg/nap atalurent szedők esetében, mint a placebo karon (p = 0,0053).

Ezeknél a betegeknél az időzített funkciótesztekben a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított, a

48. héten bekövetkezett átlagos változás jobb volt a 40 mg/ttkg/nap ataluren karon, mint a placebo esetén a 10 méter futáshoz/sétához (3,5 másodperccel jobb), a 4 lépcsőfok felfelé (6,4 másodperccel jobb) és lefelé (5,0 másodperccel jobb) való megtételéhez szükséges idő tekintetében .

A 2. vizsgálat 230, 7 és 14 év közötti fiú beteget értékelt. A szűrő, 6 perces járásteszt során minden betegnek több mint 150 métert - és a becsült várható érték 80%-ánál kevesebb távot - kellett megtennie segédeszközök szükségessége nélkül. Mindkét kezelési csoportban a betegek többsége fehér bőrű volt (76%). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, és 40 mg/ttkg/nap atalurent (n = 115) vagy naponta 3-szor (reggel, délben és este) placebót (n = 115) kaptak.

Az atalurennel kezelt betegeknél a számadatok alapján a placebóhoz képest számottevően nagyobb klinikai előnyt tapasztaltak az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok esetében. Mivel az elsődleges végpont (a 6 perces járásteszt során a kiindulástól a 48. hétig megfigyelt változás) nem érte el a statisztikai szignifikancia-szintet (p ≤ 0,05), minden további p-érték nominálisnak minősül.

Az ITT-populációban az ataluren és a placebo kezelési karokban mért átlagos változás közötti különbség a 6 perces járásteszt során a kiindulástól a 48. hétig megfigyelt változás tekintetében 15,4 méterrel jobb volt a 40 mg/ttkg/nap ataluren kar esetén, mint a placebo karnál. Egy statisztikai alapú modellben a becsült átlagos különbség 13 méter (p = 0,213) volt, 4. ábra. Az ataluren és a placebo közötti különbség a 16. héttől a vizsgálat végéig megfigyelhető volt.

4. ábra. A 6 perces járástávolságban bekövetkezett átlagos változás (2. vizsgálat)

A 48 hét során az atalurennel kezelt betegeknél kisebb mértékben volt tapasztalható izomfunkció- vesztés, melyet a 10 méteres futáshoz/járáshoz, a 4 lépcsőfok felfelé történő megtételéhez és a

4 lépcsőfok lefelé történő megtételéhez szükséges időtartam kis mértékű növekedése igazolt az atalurennel kezelt csoportban a placebóhoz képest. Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett átlagos változás tekintetében az atalurennek a placebóval szemben mért előnye a 48. héten az ITT- populációban elérte a klinikailag jelentős különbség határértékét (~1-ről 1,5 másodpercre történő változás).

Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett, a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított, 48. héten mért átlagos változás jobb volt a 40 mg/ttkg/nap ataluren karon, mint a placebo esetén a 10 méter futáshoz/sétához (1,2 másodperccel jobb, p = 0,117), a 4 lépcsőfok felfelé (1,8 másodperccel jobb,

p = 0,058) és lefelé (1,8 másodperccel jobb, p = 0,012) való megtételéhez szükséges idő tekintetében

(5. ábra).

5. ábra. Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett átlagos változás (2. vizsgálat)

-1,2 s

A 6 perces járástesztnél a 10%-os romlásig eltelt idő definíció szerint az az utolsó időpont, amikor a

6 perces járásteszt eredménye nem volt 10%-kal rosszabb, mint a kiindulási érték. Az ITT- populációban az atalurennek a placebóéval összehasonlított relatív hazárdja 0,75 (p = 0,160) volt, amely 25%-os csökkenést jelent a 6 perces járásteszt 10%-os rosszabbodásának kockázata tekintetében.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén két korosztálynál, a születés és < 28 napos kor, valamint 28 napos és < 6 hónapos kor közötti csecsemők esetén eltekint az ataluren vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nmDMD-ben, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglalt döntésnek megfelelően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy korosztálynál, 6 hónapos és < 5 éves kor között halasztást engedélyez az ataluren vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően nmDMD-ben, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglalt döntésnek megfelelően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Ezt a gyógyszert úgynevezett „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.

Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén az alkalmazási előírást módosítja.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ataluren alkalmazása testtömeghez viszonyított alapon (mg/ttkg) hasonló egyensúlyi expozíciókat (AUC) eredményezett az nmDMD-s gyermekek és serdülők esetén a testtömeg széles tartományában. Bár az ataluren gyakorlatilag oldhatatlan vízben, a szájon át, szuszpenzió formájában történő alkalmazás után könnyen felszívódik.

Az ataluren általános jellemzői az alkalmazás után

Felszívódás

Az ataluren csúcs plazmaszintje körülbelül másfél órával az adagolás után alakul ki azoknál az alanyoknál, akik a gyógyszert étkezés után 30 percen belül kapják. Az izotóppal jelzett, egyszeri dózisú ataluren vizeletben visszanyert radioaktivitása alapján az ataluren szájon át történő biohasznosulását ≥ 55%-ra becsülik. Az ataluren plazmakoncentrációja dinamikus egyensúlyi állapotban arányosan növekszik az adag emelésével. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció dózisarányos az ataluren 10 és 50 mg/ttkg közötti adagjai esetén, és az ismételt adagolásnál nem figyeltek meg akkumulációt.

Eloszlás

In vitro az ataluren 99,6%-a humán plazmafehérjékhez kötődik, és a kötődés nem függ a plazmakoncentrációtól. Az ataluren nem oszlik el a vörösvértestekben.

Biotranszformáció

Az ataluren konjugációval az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) enzimek, főként az UGT1A9 által metabolizálódik a májban és a belekben.

In vivo az izotóppal jelzett ataluren szájon át történő alkalmazása után a plazmában kimutatható egyetlen metabolit az ataluren-O-1β-acil-glükuronid volt. Emberben ennek a metabolitnak az expozíciója az ataluren plazma AUC értékének körülbelül 8%-át tette ki.

Elimináció

Az ataluren plazma féléletideje 2-6 óra között mozog, és nem befolyásolja sem a dózis, sem pedig az ismételt adagolás. Az ataluren eliminációja valószínűleg függ az ataluren hepatikus és intesztinális glükuronidációjától, amelyet a létrejövő glükuronid metabolit renális kiválasztása követ.

Az izotóppal jelölt ataluren egyszeri dózisát követően a beadott radioaktív dózis körülbelül fele jelenik meg a székletben, a maradék pedig a vizeletben. A vizeletben a változatlan ataluren és az acil- glükuronid metabolit a beadott dózis < 1%-át, illetve 49%-át teszik ki.

Linearitás/nem-linearitás

A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció dózisarányos az ataluren 10 és 50 mg/ttkg közötti adagjai esetén, és az ismételt adagolásnál nem figyeltek meg akkumulációt. Az egészséges önkéntesektől nyert adatok alapján az ataluren relatív biohasznosulása körülbelül 40%-kal alacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban, mint a kezdő dózist követően. A relatív biohasznosulás csökkenésének kezdete az első dózis után körülbelül 60 órára tehető. A dinamikus egyensúlyi állapot hozzávetőlegesen

2 hetes, napi háromszori adagolást követően alakul ki.

Önkéntesek vagy betegek speciális csoportjaiban megfigyelt jellemzők

Életkor

Az 5 és 57 év közötti önkéntesektől származó adatok alapján az életkornak nincs nyilvánvaló hatása az ataluren plazmaexpozíciójára. Az adag életkor szerinti módosítása nem szükséges.

Nem

Az nmDMD klinikai vizsgálatokban nőnemű betegeket nem vizsgáltak. Ugyanakkor más populációkban a nemnek nem volt nyilvánvaló hatása az ataluren plazmaexpozíciójára.

Rassz

Nem valószínű, hogy az ataluren farmakokinetikáját jelentősen befolyásolná az UGT1A9 polimorfizmus a fehér bőrű populációban. A klinikai vizsgálatokban részt vevő egyéb rasszok kis száma miatt nem lehet következtetést levonni az UGT1A9 hatását illetően egyéb etnikai csoportokban.

Vese- vagy májkárosodás

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében a Translarna-val nem végeztek vizsgálatokat. A vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeket fokozottan ellenőrizni kell.

Fekvőbetegek

A dinamikus egyensúlyi állapotú biohasznosulás vagy a látszólagos clearance tekintetében nem volt látható különbség a járóképesség elvesztése esetén. Az adag módosítása a járóképesség elvesztése esetén nem szükséges.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatok standard csomagja állt rendelkezésre. A férfi vagy női termékenységre kifejtett hatást nem figyeltek meg, azonban a korai juvenilis kezelés felnőttkori termékenységre kifejtett hatását nem vizsgálták. Patkányoknál és nyulaknál embrio-fötális toxicitást (például fokozott korai felszívódás, posztimplantációs vetélés, kevesebb életképes magzat) és a fejlődés késésének jeleit (fokozott csontváz-variációk) mutatták ki az anyai toxicitás jelenlétében. Az

észlelhető mellékhatást még nem okozó szintű (no observed adverse effect level, NOAEL) expozíció hasonló (nyulaknál) vagy négyszerese (patkányoknál) volt a humán szisztémás expozíciónak

(40 mg/ttkg/nap). Patkányoknál kimutatták az izotóppal jelölt ataluren átjutását a placentán. Egyszer vizsgált, relatíve alacsony, 30 mg/ttkg anyai dózis esetén a magzati radioaktivitás koncentrációja az anyai koncentráció ≤ 27%-ának felelt meg. Patkányokkal végzett pre- és posztnatális fejlődési toxicitási vizsgálatokban, ahol az expozíció körülbelül ötszöröse volt a humán expozíciónak, jelentős anyai toxicitást, valamint az utódok testtömegére és a járásaktivitás fejlődésére kifejtett hatásokat figyeltek meg. A neonatális toxicitást illetően megfigyelhető hatást nem okozó szintű (no observed effect level, NOEL) anyai szisztémás expozíció körülbelül háromszorosa volt a humán expozíciónak. Egyszer vizsgált, relatíve alacsony, 30 mg/ttkg, izotóppal jelölt ataluren anyai dózis esetén a patkánytejben mért radioaktivitás legmagasabb koncentrációja az anyai plazmakoncentráció 37%-a volt. A radioaktivitás megjelenése az utód plazmájában megerősítette a tejből történő felszívódást az utódokban.

Egereknél ismételt, szájon át adott adagokkal végzett vizsgálatokban vesetoxicitás (nefrózis a disztális nefronban) jelentkezett a reggel, délben és este 10-10-20 mg/ttkg Translarna-val kezelt betegekben kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotú AUC érték 0,3-szorosának megfelelő vagy annál magasabb szisztémás expozíciónál.

Egy 26 hetes transzgén egér karcinogenitási modellben nem találtak bizonyítékot a karcinogenitásra. Egy 2 éves patkány karcinogenitási vizsgálatban egy esetben hibernómát fedeztek fel. Ezenfelül a betegeknél sokkal magasabb expozíció esetén a (ritka) húgyhólyagtumorok gyakoriságának növekedését igazolták. A húgyhólyagtumorok jelentőségét emberi vonatkozásban valószínűtlennek tartják.

A két 26 hetes, patkányokkal, ismételt dózissal végzett vizsgálat egyikében, amelyet 4-5 hetes patkányokkal kezdtek meg, egy patkányoknál ritka daganat, a malignus hibernóma gyakoriságának dózisfüggő növekedését mutatták ki. Továbbá egy malignus hibernóma esetet találtak a legmagasabb dózis esetén a 2 éves patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban. Ennek a daganatnak a háttér incidenciája patkányoknál, valamint embereknél nagyon alacsony, és a patkányokkal végzett vizsgálatokban a daganatokat kiváltó mechanizmus (beleértve annak összefüggését az ataluren- kezeléssel) ismeretlen. Emberi vonatkozásban ennek jelentősége ismeretlen.

Egy egyéves, 10-12 hetes kutyákkal végzett vizsgálatban a mellékvese eltéréseit (a kéreg glükokortikoid-termelő területeinek fokális gyulladása és degenerációja) és az exogén adrenokortikotrop hormon stimulációt követően a kortizoltermelés enyhe csökkenését mutatták ki. Ezeket az eltéréseket kutyáknál a reggel, délben és este 40 mg/ttkg/nap Translarna-val kezelt betegekben kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotú AUC érték 0,8-szorosának megfelelő vagy annál magasabb szisztémás expozíciónál figyelték meg. Egy patkányokkal végzett eloszlási vizsgálatban a mellékvesében az ataluren magas koncentrációját figyelték meg.

A fent említett hatásokon felül számos egyéb, kevésbé kifejezett mellékhatást is találtak az ismételt dózissal végzett vizsgálatokban, különösen a testtömeg-növekedés és a táplálékbevitel csökkenését, valamint megnövekedett májtömeget hisztológiai korreláció nélkül, és nem egyértelmű klinikai jelentőséggel. A patkányokkal és kutyákkal végzett vizsgálatokban plazma lipid (koleszterin és triglicerid) szintek változásait is kimutatták, amelyek a zsírmetabolizmus módosulására utalnak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Polidextróz (E1200) Makrogol Poloxamer Mannitol (E421) Kroszpovidon Hidroxietil-cellulóz

Mesterséges vaníliaaroma: maltodextrin, mesterséges ízesítők és propilén-glikol Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551)

Magnézium-sztearát

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

4 év

Az elkészített adagokat lehetőleg közvetlenül az elkészítés után be kell adni. Amennyiben a beteg nem fogyasztja el, az elkészített adagot hűtőben (2°C - 8°C) történő tárolás esetén az elkészítés után

24 órán belül, szobahőmérsékleten (15°C - 30°C) történő tárolás esetén 3 órán belül meg kell semmisíteni.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Lehegesztett, laminált, alumínium fólia tasak: polietilén-tereftalát (gyermekbiztosság), polietilén (színezék és poliészter/fólia szalag), alumínium fólia (nedvesség ellenállás), ragasztó (poliuretán osztályú), etilén és metakrilsav kopolimer (ragasztógyanta a csomagolás sértetlenségéért).

30 tasakos kiszerelési egységekben.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A tasakokat csak az adag elkészítésekor szabad kinyitni. Az egyes tasakok teljes tartalmát legalább 30 ml folyadékkal (víz, tej, gyümölcslé) vagy 3 evőkanál félfolyékony étellel (joghurt vagy almaszósz) kell elkeverni. Az elkészített dózist a beadás előtt jól el kell keverni. A folyadék vagy félfolyékony étel mennyisége növelhető a beteg kedve szerint.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PTC Therapeutics International Limited 5th Floor

3 Grand Canal Plaza Grand Canal Street Upper Dublin 4

D04 EE70 Írország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Translarna 125 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

EU/1/13/902/001

Translarna 250 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

EU/1/13/902/002

Translarna 1000 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

EU/1/13/902/003

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. július 31.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. január 9.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája