Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Az oldal nyelvének kiválasztása

Ulunar Breezhaler (glycopyrronium bromide / indacaterol...) – Alkalmazási előírás - R03AL04

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveUlunar Breezhaler
ATC-kódR03AL04
Hatóanyagglycopyrronium bromide / indacaterol maleate
GyártóNovartis Europharm Ltd

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Ulunar Breezhaler 85 mikrogramm/43 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

110 mikrogramm indakaterolnak megfelelő 143 mikrogramm indakaterol-maleát és 50 mikrogramm glikopirróniumnak megfelelő 63 mikrogramm glikopirrónium-bromid kapszulánként.

Távozó dózisonként (az a dózis, ami elhagyja az inhalátor szájrészét) 110 mikrogramm indakaterol-maleátnak megfelelő 85 mikrogramm indakaterolt és 43 mikrogramm glikopirróniumnak megfelelő 54 mikrogramm glikopirrónium-bromidot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag(ok)

23,5 mg laktóz kapszulánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs por kemény kapszulában

Fehér vagy majdnem fehér port tartalmazó, átlátszó, sárga tetejű és natúr, átlátszó testű kapszula, kékkel nyomtatott „IGP110.50” termékkóddal két kék vonal alatt a kapszula testén, és feketével

nyomtatott cég emblémával () a kapszula tetején.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Ulunar Breezhaler fenntartó hörgőtágító kezelésként a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek tüneteinek enyhítésére javallott.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt adag egy kapszula tartalmának napi egyszeri belégzése az Ulunar Breezhaler inhalátor segítségével.

Az Ulunar Breezhaler-t minden nap ugyanabban az időpontban javasolt alkalmazni. Ha egy adag kimaradt, azt még aznap, amilyen hamar csak lehet, alkalmazni kell. A betegeket utasítani kell arra, hogy ne alkalmazzanak napi egy dózisnál többet.

Speciális populációk

Idősek

Az Ulunar Breezhaler alkalmazható a javasolt dózisban időseknél (75 éves és idősebb korban).

Beszűkült veseműködés

Az Ulunar Breezhaler alkalmazható a javasolt dózisban az enyhe-közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél. A súlyosan beszűkült veseműködésű vagy dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Beszűkült májműködés

Az Ulunar Breezhaler alkalmazható a javasolt dózisban az enyhe és közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél. Az Ulunar Breezhaler súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél történő alkalmazását illetően nem állnak rendelkezésre adatok, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Ulunar Breezhaler-nek gyermekek esetén (18 év alatt) COPD javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az Ulunar Breezhaler biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Kizárólag inhalációra. A kapszulákat tilos lenyelni.

A kapszulákat kizárólag az Ulunar Breezhaler inhalátorral szabad alkalmazni (lásd 6.6 pont).

A betegeket meg kell tanítani a készítmény helyes alkalmazására. Azokat a betegeket, akik nem tapasztalják a légzés javulását, meg kell kérdezni, hogy esetleg nem nyelték-e le a gyógyszert, ahelyett hogy belélegezték volna.

A gyógyszer alkalmazás előtti használatára vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Ulunar Breezhaler-t nem szabad egyidejűleg alkalmazni olyan gyógyszerekkel, amelyek más, hosszú hatású béta-adrenerg agonistákat vagy hosszú hatású muszkarin antagonistákat tartalmaznak, azokat a farmakoterápiás csoportokat, amelybe az Ulunar Breezhaler összetevői is tartoznak (lásd 4.5 pont).

Asthma

Az Ulunar Breezhaler nem alkalmazható asthma kezelésére, mivel ebben az indikációban nincsenek adatok.

Ha asthma kezelésére alkalmazzák, akkor a hosszú hatású béta2-adrenerg agonisták növelhetik az asthmával összefüggő, súlyos nemkívánatos események kockázatát, beleértve az asthmával összefüggő halálozást is.

Nem akut alkalmazásra való

Az Ulunar Breezhaler nem javallt akut bronchospasmus kezelésére.

Túlérzékenység

Az indakaterol vagy a glikopirrónium alkalmazása után, amelyek az Ulunar Breezhaler összetevői, azonnali típusú túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ha allergiás reakcióra utaló tünetek jelentkeznek, különös tekintettel az angiooedemára (nehézlégzés vagy nehezített nyelés, a nyelv, az ajkak és az arc feldagadása, urticaria vagy bőrkiütés), akkor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és más kezelést kell elkezdeni.

Paradox bronchospasmus

Mint egyéb inhalációs kezelések, az Ulunar Breezhaler alkalmazása is paradox bronchospasmust eredményezhet, ami életveszélyes lehet. Ha ilyen alakul ki, akkor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és alternatív kezelést kell kezdeni.

A glikopirróniummal összefüggő antikolinerg hatások

Szűkzugú glaucoma

A szűkzugú glaucomában szenvedő betegekkel nem állnak rendelkezésre adatok, ezért az Ulunar Breezhaler-t ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

A betegeket tájékoztatni kell az akut szűkzugú glaucoma okozta panaszokról és tünetekről, és tudatni kell velük, hogy hagyják abba az Ulunar Breezhaler alkalmazását, ha ezek közül a panaszok és tünetek közül bármelyik jelentkezik.

Vizeletretenció

A vizeletretencióban szenvedő betegekkel nem állnak rendelkezésre adatok, ezért az Ulunar Breezhaler-t ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

Súlyosan beszűkült veseműködésű betegek

A glikopirrónium teljes szisztémás expozíció (AUClast) legfeljebb 1,4-szeres közepes mértékű átlagos emelkedését észlelték az enyhe és a közepes mértékben beszűkült veseműködésű, valamint 2,2-szeres emelkedését észlelték a súlyosan beszűkült veseműködésű és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. A súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (a számított glomerulus filtrációs ráta kisebb, mint 30 ml/perc/1,73 m2), beleértve a dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket is, az Ulunar Breezhaler csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a potenciális mellékhatásokat.

Cardiovascularis hatások

Az Ulunar Breezhaler-t a cardiovascularis betegségekben (koszorúér-betegség, acut myocardialis infarctus, szívritmuszavarok, hypertonia) szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

A béta2-adrenerg agonisták a betegek egy részénél klinikailag jelentős cardiovascularis hatással bírhatnak, ami a pulzusszám emelkedésében, a vérnyomás növekedésében és/vagy a tünetek fokozódásában mérhető. Ha a gyógyszer mellett ilyen hatások jelentkeznek, lehet, hogy a kezelést le kell állítani. Ezen felül arról számoltak be, hogy a béta2-adrenerg agonisták electrocardiogram (EKG) elváltozásokat idéznek elő, például a T-hullám ellapulását, a QT-intervallum megnyúlását és az ST-szakasz depresszióját, bár ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezért a hosszú hatású béta2-adrenerg agonistákat óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél a QT-intervallum ismerten vagy feltételezetten megnyúlt, vagy akiket a QT-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek.

Az instabil ischaemiás szívbetegségben, balkamra elégtelenségben szenvedő betegeket, továbbá akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus, arrhythmia szerepel (kivéve a krónikus, stabil pitvarfibrillációt), valamint akiknek a kórelőzményében hosszú QT-szindróma szerepel, vagy akiknek a QTc-je (Fridericia módszerrel számítva) megnyúlt volt (> 450 ms), kizárták a klinikai vizsgálatokból, és ezért ezekkel a betegcsoportokkal nincs tapasztalat. Az Ulunar Breezhaler-t ezeknél a betegcsoportoknál óvatosan kell alkalmazni.

Hypokalaemia

A béta2-adrenerg agonisták a betegek egy részénél jelentős hypokalaemiát idézhetnek elő, ami potenciálisan cardiovascularis mellékhatásokat okozhat. A szérum káliumszint csökkenése rendszerint átmeneti, és nem igényel káliumpótlást. Súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél hypokalaemiát válthat ki a hypoxia és az egyidejű kezelés, ami növelheti a szívritmuszavarok iránti hajlamot (lásd 4.5 pont).

Az Ulunar Breezhaler ajánlott terápiás adagjával végzett klinikai vizsgálatokban a hypokalaemia klinikailag jelentős hatásait nem észlelték (lásd 5.1 pont).

Hyperglykaemia

A béta2-adrenerg agonisták nagy adagjainak inhalációja növelheti a plazma glükózszintet. Az Ulunar Breezhaler-kezelés kezdetén a plazma glükózszintet szorosabban kell ellenőrizni a diabeteses betegeknél.

A hosszú távú klinikai vizsgálatok alatt több, az Ulunar Breezhaler javasolt adagját kapó betegnél

észleltek a vércukorszintben bekövetkező, klinikailag jelentős változásokat (4,9%), mint a placebo esetén (2,7%). Az Ulunar Breezhaler-t nem jól beállított diabetes mellitusos betegeknél nem vizsgálták.

Általános kórképek

Az Ulunar Breezhaler-t convulsióval járó betegségekben vagy thyreotoxicosisban szenvedő betegeknél, valamint olyan betegeknél, akik a béta2-adrenerg agonistákra kifejezetten érzékenyen reagálnak, óvatosan kell alkalmazni.

Segédanyagok

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem alkalmazható.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szájon át inhalált indakaterol és glikopirrónium egyidejű alkalmazása mindkét összetevő dinamikus egyensúlyi állapota mellett egyik összetevő farmakokinetikáját sem befolyásolta.

Az Ulunar Breezhaler-rel specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az interakciók lehetőségére vonatkozó információk a benne lévő két összetevő lehetséges kölcsönhatásain alapulnak.

Egyidejű alkalmazása nem javasolt

Béta-adrenerg blokkolók

A béta-adrenerg blokkolók gyengíthetik vagy antagonizálhatják a béta2-adrenerg agonisták hatását. Az Ulunar Breezhaler-t nem szabad béta-adrenerg blokkolókkal együtt adni (beleértve a szemcseppeket is), hacsak nincs kényszerítő körülmény azok alkalmazására. Amikor arra szükség van, cardioselectiv béta-adrenerg blokkolókat kell preferálni, bár azokat is óvatosan kell alkalmazni.

Antikolinerg szerek

Az Ulunar Breezhaler más antikolinerg szereket tartalmazó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, és ezért az nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Sympathomimeticus szerek

Más sympathomimeticus szerek egyidejű adása (önmagukban vagy kombinált kezelés részeként) potencírozhatja az indakaterol mellékhatásait (lásd 4.4 pont).

Egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges

Hypokalaemiát okozó kezelés

Egyidejű hypokalaemiát okozó kezelés metilxantin-származékokkal, szteroidokkal vagy káliumot nem megtakarító diureticumokkal potencírozhatja a béta2-adrenerg agonisták esetleges hypokalaemiát kiváltó hatását, ezért alkalmazásukkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Egyidejű alkalmazás esetén tekintetbe kell venni

Metabolikus és transzporter-függő interakciók

Az indakaterol-clearance legfontosabb résztvevőinek, a CYP3A4-nek és a P-glikoproteinnek (P-gp) a gátlása akár kétszeresére is megemeli az indakaterol szisztémás expozícióját. Az indakaterollal akár egy évig tartó, és az ajánlott maximális terápiás indakaterol dózis legfeljebb kétszeresével végzett klinikai vizsgálatok során szerzett biztonságossági tapasztalatok alapján az expozíció interakciók miatti emelkedésének nagysága nem okoz semmilyen biztonságossági problémát.

Cimetidin vagy a szerves kation transzport egyéb inhibitorai

Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a cimetidin, ami a glikopirrónium renalis excretiójában vélhetően részt vevő szerves kation transzport egy inhibitora, a glikopirrónium teljes expozícióját (AUC) 22%-kal növelte, és 23%-kal csökkentette a renalis clearance-ét. Ezeknek a változásoknak a nagysága alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás, ha a glikopirróniumot cimetidinnel vagy a szerves kation transzport más inhibitoraival egyidejűleg alkalmazzák.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nem áll rendelkezésre adat az Ulunar Breezhaler tekintetében. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében klinikailag releváns expozíció mellett (lásd 5.3 pont).

Az indakaterol a méh simaizomzatára gyakorolt relaxáns hatása következtében akadályozhatja a vajúdást. Ezért az Ulunar Breezhaler csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a betegnél várható előny indokolja a magzatot érintő potenciális kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az indakaterol, a glikopirrónium és ezek metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló farmakokinetikai/toxikológiai adatok az indakaterol, a glikopirrónium és ezek metabolitjainak szoptató patkányok anyatejébe történő kiválasztódását igazolták. Az Ulunar

Breezhaler szoptató nők által történő alkalmazása csak akkor mérlegelhető, ha a nőknél várható előny nagyobb, mint a csecsemőt érintő bármilyen lehetséges kockázat (lásd 5.3 pont).

Termékenység

A reprodukciós vizsgálatok és egyéb, állatokon végzett kísérletek adatai nem jeleznek sem a hím, sem a nőstény fertilitással kapcsolatos problémát.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Ez a gyógyszer nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a szédülés előfordulása befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil bemutatása az Ulunar Breezhaler-rel és az egyes összetevőkkel szerzett tapasztalatokon alapul.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Ulunar Breezhaler-rel szerzett biztonságossági tapasztalat a javasolt terápiás dózisban legfeljebb 15 hónapos expozíciót tartalmaz.

Az Ulunar Breezhaler hasonló mellékhatásokat mutatott, mint az egyes hatóanyagai. Mivel az Ulunar Breezhaler indakaterolt és glikopirroniumot tartalmaz, ezen hatóanyagokhoz társuló típusú és súlyosságú mellékhatások várhatóak a kombináció esetében is.

A biztonságossági profilt típusos antikolinerg és béta-adrenerg tünetek jellemzik, amelyek a kombináció egyes összetevőivel vannak összefüggésben. Az egyéb, a készítménnyel összefüggő leggyakoribb mellékhatások (az Ulunar Breezhaler-t kapó betegek legalább 3%-ánál, a placebónál nagyobb arányban) a köhögés, a nasopharyngitis és a fejfájás voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A klinikai vizsgálatok során észlelt és posztmarketing forrásokból származó mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként kerülnek felsorolásra (1. táblázat). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Mellékhatások

Mellékhatások

Gyakorisági kategória

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Felső légúti fertőzés

Nagyon gyakori

Nasopharyngitis

Gyakori

Húgyúti fertőzés

Gyakori

Sinusitis

Gyakori

Rhinitis

Gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

Túlérzékenység

Gyakori

Angiooedema2

Nem gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Hyperglykaemia és diabetes mellitus

Gyakori

Pszichiátriai kórképek

 

Insomnia

Nem gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Szédülés

Gyakori

Fejfájás

Gyakori

Paraesthesia

Ritka

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

Glaucoma1

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Ischaemiás szívbetegség

Nem gyakori

Pitvarfibrilláció

Nem gyakori

Tachycardia

Nem gyakori

Szívdobogásérzés

Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Köhögés

Gyakori

Oropharyngealis fájdalom (a garat irritatiót is beleértve)

Gyakori

Paradox bronchospasmus

Nem gyakori

Dysphonia2

Nem gyakori

Epistaxis

Nem gyakori

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Dyspepsia

Gyakori

Fogszuvasodás

Gyakori

Gastroenteritis

Nem gyakori

Szájszárazság

Nem gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Viszketés/bőrkiütés

Nem gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Musculoskeletalis fájdalom

Nem gyakori

Izomspasmus

Nem gyakori

Myalgia

Nem gyakori

Végtagfájdalom

Nem gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

Húgyhólyag obstructio és vizeletretenció

Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

Láz1

Gyakori

Mellkasi fájdalom

Gyakori

Perifériás oedema

Nem gyakori

Fáradtság

Nem gyakori

1Az Ulunar Breezhaler-rel megfigyelt mellékhatás, amit az egyes összetevőkkel nem észleltek.

2Forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó jelentések; az előfordulási gyakoriságot azonban a klinikai vizsgálati adatok alapján számították.

Válogatott mellékhatások leírása

A köhögés gyakori volt, de intenzitása rendszerint enyhe volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Nem áll rendelkezére információ az Ulunar Breezhaler klinikailag jelentős túladagolásáról.

Túladagolás a béta2-adrenerg stimulánsokra jellemző túlzott hatásokhoz, azaz tachycardiához, tremorhoz, palpitatiókhoz, fejfájáshoz, hányingerhez, hányáshoz, álmossághoz, kamrai arrhythmiákhoz, metabolikus acidosishoz, hypokalaemiához és hyperglykaemiához vezethet, vagy kiválthat antikolinerg hatásokat, pl. emelkedett szembelnyomást (amely fájdalmat, látászavarokat vagy szemvörösödést okoz), székrekedést, illetve vizeletürítési nehézségeket. Szupportív és tüneti kezelés javallt. Súlyos esetekben a betegeket hospitalizálni kell. Cardioselectiv béta-blokkolók alkalmazását lehet mérlegelni béta2-adrenerg hatások kezelésére, de csak orvosi felügyelet mellett, és csak rendkívül körültekintően, mivel a béta-adrenerg blokkolók alkalmazása bronchospasmust provokálhat.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségekre ható szerek, Adrenerg szerek, inhaláló szerek antikolinerg szerekkel kombinálva, ATC kód: R03AL04

Hatásmechanizmus

Ulunar Breezhaler

Amikor az indakaterolt és a glikopirróniumot együtt adják az Ulunar Breezhaler-ben, akkor a simaizom relaxáció elérése érdekében különböző receptorokat és útvonalakat célzó, eltérő hatásmechanizmusuk következtében additív hatásosságot biztosítanak. A béta2-adrenoceptorok és M3-receptorok központi, illetve perifériás légutakban való eltérő sűrűsége miatt a béta2-agonisták hatékonyabban relaxálják a perifériás légutakat, miközben egy antikolinerg vegyület hatékonyabb lehet a centrális légutakon. Így az emberi tüdő perifériás és központi légutainak bronchodilatációja érdekében egy béta2-adrenerg agonista és egy muszkarin antagonista kombinációja hasznos lehet.

Indakaterol

Az indakaterol egy naponta egyszer alkalmazandó, hosszú hatású béta2-adrenerg agonista. A béta2-adrenoceptor agonisták, köztük az indakaterol farmakológiai hatása legalább részben az intracellularis adenil-cikláz stimulációjának tulajdonítható. Ez az az enzim, ami az adenozin-trifoszfátnak (ATP) ciklikus-3’, 5’-adenozin monofoszfáttá (ciklikus AMP) történő átalakulását katalizálja. A ciklikus AMP-szint emelkedése a bronchialis simaizmok relaxációját okozza. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az indakaterol többszörösen nagyobb agonista aktivitással rendelkezik a béta2-receptorokon, mint a béta1-receptorokon és a béta3-receptorokon.

Inhaláláskor az indakaterol lokálisan hat bronchodilatátorként a tüdőben. Az indakaterol a humán béta2-adrenerg receptoron egy nanomoláris potenciállal rendelkező parciális agonista.

Noha a béta2-adrenerg receptorok a túlsúlyban lévő adrenerg receptorok a bronchiális simaizomban, és a béta1-receptorok a túlsúlyban lévő receptorok az emberi szívben, vannak béta2-adrenerg receptorok is az emberi szívben, melyek az összes adrenerg receptor 10-50%-át teszik ki. A szívben lévő jelenlétük növeli annak lehetőségét, hogy még a szuperszelektív béta2-adrenerg agonistáknak is lehetnek cardialis hatásaik.

Glikopirrónium

A glikopirrónium egy inhalált, hosszú hatású muszkarin-receptor antagonista (antikolinerg), a COPD napi egyszeri fenntartó bronchodilatátor kezelésére. A paraszimpatikus idegek a légutak fő bronchoconstrictor útvonalai, és a kolinerg tónus a krónikus obstruktív tüdőbetegségben lévő légúti obstructio legfontosabb reverzibilis komponense. A glikopirrónium úgy hat, hogy gátolja az acetilkolinnak a légutak simaizomsejtjeire gyakorolt bronchoconstrictor hatását, ezáltal tágítva ki a légutakat.

A glikopirrónium-bromid egy nagy affinitású muszkarin-receptor antagonista. Izotóppal jelölt liganddal végzett vizsgálatok alkalmazásával a humán M2-receptorokhoz képest a humán M3-receptorok esetén több, mint 4-szeres szelektivitást igazoltak.

Farmakodinámiás hatások

Az indakaterol és a glikopirrónium Ulunar Breezhaler-ben történő kombinálása a hatás gyors, az adagolást követő, 5 percen belüli megjelenését mutatta. A hatás a teljes 24 órás adagolási intervallum alatt konstans marad.

A FEV1 24 órán át tartó, sorozatos méréseiből származó átlagos bronchodilatátor hatás 26 hetes kezelés után 320 milliliter volt. Az Ulunar Breezhaler hatása lényegesen nagyobb volt, mint az önmagában adott indakaterol, glikopirrónium vagy tiotropium esetén (a különbség minden összehasonlítás esetén 110 milliliter).

Az alatt az idő alatt, amikor az Ulunar Breezhaler-t a placebóhoz vagy monoterápiás összetevőihez hasonlították, nem volt tachyphylaxiás hatásra utaló bizonyíték.

A pulzusszámra gyakorolt hatás

A pulzusszámra gyakorolt hatást az Ulunar Breezhaler javasolt dózisának 4-szeresét egyetlen adagban kapó egészséges önkénteseknél vizsgálták, amit 4 dózislépcsőben adtak, mindegyiket egy-egy óra különbséggel, és amit a placebo, az indakaterol, a glikopirrónium, valamint a szalmeterol hatásához hasonlítottak.

A legnagyobb, időben párosított, placebóhoz viszonyított pulzusszám-emelkedés +5,69 szívverés/perc volt (90%-os CI [2,71; 8,66]), a legnagyobb csökkenés pedig -2,51 szívverés/perc volt (90%-os CI [-5,48; 0,47]). Összességében az idővel a pulzusszámra gyakorolt hatás nem mutatta az Ulunar Breezhaler konzisztens farmakodinámiás hatását.

Vizsgálták a COPD-s betegek pulzusszámát a terápiásnál magasabb dózisszintek mellett. A pulzusszám 30 perc, 4 óra és 24 óra utáni mérése alapján az Ulunar Breezhaler-nek 24 óra alatt nem volt jelentős hatása az átlagos pulzusszámra.

QT-intervallum

Nem ismert, hogy az Ulunar Breezhaler összetevőinek a klinikai dózisszintek mellett a QT-intervallumot megnyújtó potenciálja lenne. Egy egészséges önkéntesekkel, az inhalált indakaterol nagy dózisaival (a maximális javasolt terápiás dózis legfeljebb kétszerese) végzett részletes QT-vizsgálat (TQT) nem igazolt a QT-intervallumra gyakorolt, klinikailag jelentős hatást. Ehhez hasonlóan a glikopirrónium esetén, a javasolt terápiás dózis 8-szorosának inhalálását követően egy TOT vizsgálatban nem észlelték a QT megnyúlását.

Az Ulunar Breezhaler QTc-intervallumra gyakorolt hatását egészséges önkénteseknél vizsgálták, az Ulunar Breezhaler-nek a javasolt terápiás dózis legfeljebb 4-szeresében történt inhalációja után, amit 4 dózislépcsőben adtak, mindegyiket egy-egy óra különbséggel. A legnagyobb, időben párosított, placebóhoz viszonyított különbség 4,62 ms volt (90%-os CI 0,40; 8,85 ms), a legnagyobb, időben párosított csökkenés -2,71 ms volt (90%-os CI -6,97; 1,54 ms), ami azt mutatja, hogy az Ulunar Breezhaler-nek nem volt a QT-intervallumra gyakorolt jelentős hatása, amint az az összetevői tulajdonságai alapján várható volt.

A COPD-s betegeknél a 116 µg/86 µg és 464 µg/86 µg közé eső, a terápiásnál magasabb Ulunar Breezhaler dózis mellett a betegek nagyobb arányánál mutattak ki 30 ms és 60 ms közé eső QTcF-növekedést a kiindulási értékhez képest (szélső értékek 16,0% - 21,6% vs. 1,9% a placebo esetén) de a kiindulási értékhez viszonyított > 60 ms-os QTcF növekedést nem mutattak ki. A legmagasabb, 464 µg/86 µg Ulunar Breezhaler dózisszint esetén magasabb arányban mutatottak ki > 450 ms-os abszolút QTcF-értékeket is (12,2% vs. 5,7% a placebo esetén).

Szérum kálium- és vércukorszint

Egészséges önkénteseknél az Ulunar Breezhaler javasolt terápiás dózisa 4-szeresének adása után a szérum káliumszintre gyakorolt hatás nagyon kicsi volt (a placebóhoz viszonyított maximális különbség -0,14 mmol/l). A vércukorszintre gyakorolt maximális hatás 0,67 mmol/l volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az Ulunar Breezhaler klinikai fázis III fejlesztési programba hat vizsgálat tartozott, amelyekbe több mint 8000 beteget vontak be: 1) egy 26 hetes placebo- és aktív-kontrollos (indakaterol naponta egyszer, glikopirrónium naponta egyszer, nyílt elrendezésű tiotropium, naponta egyszer) vizsgálat; 2) egy 26 hetes aktív-kontrollos (flutikazon/szalmeterol naponta kétszer) vizsgálat; 3) egy 64 hetes aktív-kontrollos (glikopirrónium naponta egyszer, nyílt elrendezésű tiotropium, naponta egyszer) vizsgálat; 4) egy 52 hetes placebo-kontrollos vizsgálat; 5) egy 3 hetes placebo- és aktív-kontrollos (napi egyszeri tiotropium) terhelési tolerancia vizsgálat; és 6) egy 52 hetes aktív-kontrollos (flutikazon/szalmeterol naponta kétszer) vizsgálat.

Ezek közül a vizsgálatok közül négybe olyan betegeket vontak be, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos COPD volt a klinikai diagnózis. A 64 hetes vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek súlyos, nagyon súlyos COPD-jük volt, és anamnézisükben ≥ 1 közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatio szerepelt a megelőző évben. Az 52 hetes aktív-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek közepesen súlyos vagy súlyos COPD-jük volt, és anamnézisükben a megelőző évben ≥ 1 közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatio szerepelt.

A légzésfunkcióra gyakorolt hatások

Az Ulunar Breezhaler számos klinikai vizsgálatban a légzésfunkció klinikailag jelentős javulását mutatta (az egy másodperc alatti forszírozott exspirációs volumennel, a FEV1-gyel mérve). A fázis III vizsgálatokban az első dózist követő 5 percen belül bronchodilatátor hatást észleltek, ami az első adagot követő 24 órás adagolási intervallumban fennmaradt. A bronchodilatátor hatás nem csökkent az idő múlásával.

A hatás nagysága a kezelése megkezdésekor mért légáramlás korlátozottság reverzibilitásának mértékétől függött (ezt rövid hatású muszkarin antagonista bronchodilatátor és egy rövid hatású béta2-agonista bronchodilatátor adásával vizsgálták). A kezelés megkezdésekor legalacsonyabb reverzibilitású (< 5%-os) betegek általában gyengébb bronchodilatátor válaszreakciót mutattak, mint a kezelés megkezdésekor magasabb fokú reverzibilitást (≥ 5%) mutató betegek. A 26. héten (elsődleges végpont) az Ulunar Breezhaler a placebóhoz képest a mélyponti FEV1-et 80 ml-rel emelte a legalacsonyabb reverzibilitású (< 5%-os) betegeknél (p = 0,053) (Ulunar Breezhaler n = 82; placebo n = 42) és 220 ml-rel a kezelés megkezdésekor magasabb fokú reverzibilitást (≥ 5%) mutató betegeknél (Ulunar Breezhaler n = 392, placebo n = 190) (p < 0,001).

Mélyponti és csúcsérték FEV1:

Az Ulunar Breezhaler a placebóhoz képest 200 ml-rel növelte az adagolás utáni mélyponti FEV1-et a 26 hetes elsődleges végpontban (p < 0,001), és statisztikailag szignifikáns növekedést mutatott minden, monoterápiában alkalmazott összetevővel vizsgált terápiás karhoz (indakaterol és glikopirrónium), valamint a tiotropium terápiás karhoz képest, amint azt az alábbi táblázat mutatja.

Az adagolás utáni mélyponti FEV1 (legkisebb négyzetes becslés átlaga) az 1. napon és a 26. héten

(elsődleges végpont)

Kezelések közti különbség

1. nap

26. hét

Ulunar Breezhaler – placebo

190 ml (p < 0,001)

200 ml (p < 0,001)

Ulunar Breezhaler – indakaterol

80 ml (p < 0,001)

70 ml (p < 0,001)

Ulunar Breezhaler – glikopirrónium

80 ml (p < 0,001)

90 ml (p < 0,001)

Ulunar Breezhaler – tiotropium

80 ml (p < 0,001)

80 ml (p < 0,001)

Az átlagos, adagolás előtti FEV1 (a vizsgált gyógyszer reggeli adagja előtt -45 és -15 perccel mért értékek átlaga statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb volt az Ulunar Breezhaler esetében a 26. héten a flutikazon/szalmeterol kezeléshez viszonyítva (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 100 ml, p < 0,001), az 52. héten a placebóhoz viszonyítva (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 189 ml, p < 0,001), valamint minden vizit alkalmával a 64. hétig a glikopirróniumhoz (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 70-80 ml, p < 0,001) és a tiotropiumhoz viszonyítva (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 60-80 ml, p < 0,001). Az 52 hetes aktív-kontrollos vizsgálatban az átlagos, adagolás előtti FEV1 statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb volt az Ulunar Breezhaler esetében minden vizit alkalmával az 52. hétig a flutikazon/szalmeterol kezeléshez viszonyítva (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 62-86 ml,

p < 0,001). A 26. héten az Ulunar Breezhaler a csúcsérték FEV1 statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte az adagolást követő első 4 órában a placebóhoz képest (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 330 ml) (p < 0,001).

FEV1 AUC:

Az Ulunar Breezhaler az adagolás utáni FEV1 AUC0-12-t (elsődleges végpont) 140 ml-rel emelte a 26. héten (p < 0,001), a flutikazonhoz/szalmeterolhoz viszonyítva.

A tünetekre gyakorolt eredmények

Légszomj:

Az átmeneti dyspnoe indexszel (Transitional Dyspnoea Index – TDI) történt mérés szerint az Ulunar Breezhaler statisztikailag szignifikánsan csökkentette a légszomjat. A TDI fokális pontszám statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a 26. héten a placebóhoz (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 1,09, p < 0,001), a tiotropiumhoz (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 0,51, p = 0,007) és a flutikazonhoz/szalmeterolhoz képest (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 0,76, p = 0,003). Az indakaterolhoz és a glikopirróniumhoz viszonyított javulás sorrendben 0,26 és 0,21 volt.

Az Ulunar Breezhaler-t kapó betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb százalékaránya reagált a TDI fokális pontszámban bekövetkező 1 pontos vagy nagyobb javulással a 26. héten, a placebóhoz viszonyítva (sorrendben 68,1% és 57,5%, p = 0,004). Az Ulunar Breezhaler-t kapó betegek nagyobb aránya mutatott klinikailag jelentős válaszreakciót a 26. héten, a tiotropiumot kapókhoz képest (68,1% Ulunar Breezhaler versus 59,2% tiotropium, p = 0,016) és a flutikazont/szalmeterolt kapókhoz képest (65,1% Ulunar Breezhaler versus 55,5% flutikazon/szalmeterol, p = 0,088).

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség:

Az Ulunar Breezhaler adása a St. George-féle légzési kérdőívvel (St. George’s Respiratory

Questionnaire – SGRQ) mérve statisztikailag szignifikáns hatást mutatott még az egészségi állapottal összefüggő életminőségre is, amit a 26. héten az SGRQ összpontszám placebóhoz (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége -3,01, p = 0,002) és tiotropiumhoz viszonyított csökkenése (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége -2,13, p = 0,009), és az indakaterolhoz és a glikopirróniumhoz viszonyított csökkenése jelez, ami sorrendben -1,09

és -1,18 volt. A 64. héten a tiotropiumhoz viszonyított csökkenése statisztikailag szignifikáns volt (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége -2,69, p < 0,001). Az 52. héten a flutikazon/szalmeterol kezeléshez viszonyított csökkenése statisztikailag szignifikáns volt (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége -1,3, p = 0,003).

Az Ulunar Breezhaler-t kapó betegek nagyobb százalékaránya reagált az SGRQ-pontszám klinikailag jelentős javulásával (definíciója szerint legalább 4 egységgel történő csökkenés a kiindulási értékhez képest) a 26. héten a placebóhoz (sorrendben 63,7% és 56,6%, p = 0,088) és a tiotropiumhoz viszonyítva (63,7% Ulunar Breezhaler vs. 56,4% tiotropium, p = 0,047), a 64. héten a glikopirróniumhoz és a tiotropiumhoz viszonyítva (sorrendben 57,3% Ulunar Breezhaler versus 51,8% glikopirrónium, p = 0,055; versus 50,8% tiotropium, p = 0,051) és az 52. héten a flutikazon/szalmeterol kezeléshez viszonyítva (49,2% Ulunar Breezhaler versus 43,7% flutikazon/szalmeterol, esélyhányados: 1,30, p < 0,001).

Mindennapi tevékenység

Az Ulunar Breezhaler statisztikailag nagyobb javulást mutatott, mint a tiotropium a „napok, amikor képes elvégezni a szokásos mindennapi tevékenységet” százalékarányában a 26 hét alatt (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 8,45%, p < 0,001). A 64. hétre az Ulunar Breezhaler számszerű javulást mutatott a glikopirróniumhoz (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 1,95%; p = 0,175) és statisztikai javulást mutatott a tiotropiumhoz képest (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 4,96%; p = 0,001).

COPD exacerbatiók

Egy 64 hetes vizsgálatban, amely az Ulunar Breezhaler-t (n = 729), a glikopirroniumot (n = 739) és a tiopropiumot (n = 737) hasonlította össze, az Ulunar Breezhaler a glikopirroniumhoz képest 12%-kal (p = 0,038), a tiotropiumhoz képest 10%-kal (p = 0,096) csökkentette a közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók egy évre vetített arányát. A közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatio/betegév arányszám az Ulunar Breezhaler esetén 0,94 (812 esemény), a glikopirronium esetén 1,07

(900 esemény), a tiotropium esetén 1,06 (898 esemény) volt. Az Ulunar Breezhaler statisztikailag szignifikánsan csökkentette az összes (enyhe, középsúlyos, súlyos) COPD exacerbatiók egy évre vetített arányát is, a glipopirroniumhoz képest 15%-kal (p = 0,001) és a tiotropiumhoz képest 14%-kal (p = 0,002). Az összes COPD exacerbatio/betegév arányszám az Ulunar Breezhaler esetén 3,34

(2893 esemény), glikopirronium esetén 3,92 (3294 esemény), míg a tiotropium esetén 3,89 (3301 esemény) volt.

Az 52 hetes vizsgálatban, amely az Ulunar Breezhaler-t (n = 1675) és a flutikazon/szalmeterol kezelést (n = 1679) hasonlította össze, az Ulunar Breezhaler elérte a vizsgálat elsődleges célkitűzését, azaz nem volt kevésbé hatásos a flutikazon/szalmeterol kezelésnél az összes COPD exacerbáció aránya (enyhe, közepes vagy súlyos) tekintetében. Az összes COPD exacerbatio/betegév arányszám az Ulunar Breezhaler esetén 3,59 (4531 esemény), flutikazon/szalmeterol kezelés esetén 4,03 (4969 esemény) volt. Az Ulunar Breezhaler továbbá hatásosabbnak mutatkozott az összes COPD exacerbatio egy évre vetített arányának csökkentésében a flutikazon/szalmeterol kezeléshez képest 11%-kal (p = 0,003).

A flutikazon/szalmeterol kezeléshez képest az Ulunar Breezhaler 17%-kal (p < 0,001) csökkentette mind a középsúlyos, mind a súlyos exacerbatiók egy évre vetített arányát, és a súlyos exacerbatiókét (kórházi ellátást igénylő) 13%-kal csökkentette (statisztikailag nem szignifikáns, p = 0,231). A közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatio/betegév száma az Ulunar Breezhaler esetén 0,98 (1265 esemény) és flutikazon/szalmeterol kezelés esetén 1,19 (1452 esemény) volt. Az Ulunar

Breezhaler meghosszabbította az első közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatióig eltelt időt, az exacerbatio kockázatának 22%-os csökkentésével (p < 0,001), és meghosszabbította az első súlyos exacerbatióig eltelt időt, az exacerbatio kockázatának 19%-os csökkentésével (p = 0,046).

A pneumonia előfordulási gyakorisága 3,2% volt az Ulunar Breezhaler karban a flutikazon/szalmeterol karnál tapasztalt 4,8%-hoz képest (p = 0,017). Az első pneumonia kialakulásáig eltelt idő meghosszabbodott az Ulunar Breezhaler-rel a flutikazon/szalmeterol kezeléshez képest

(p = 0,013).

Egy másik vizsgálatban, amely az Ulunar Breezhaler-t (n = 258) és a flutikazon/szalmeterol kombinációt (n = 264) hasonlította össze 26 héten át, a közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatio/betegév arányszám a megadott sorrendben 0,15 vs. 0,18 (18 esemény vs. 22 esemény)

(p = 0,512), míg az összes (enyhe, közepesen súlyos és súlyos) COPD exacerbatio/betegév arányszám szintén a megadott sorrendben 0,72 vs. 0,94 (86 esemény vs. 113 esemény) (p = 0,098) volt.

Sürgősségi kezelés alkalmazása

A 26 hét alatt az Ulunar Breezhaler statisztikailag szignifikánsan csökkentette a rohamoldó kezelés (szalbutamol) alkalmazását, napi 0,96 puffal (p < 0,001) a placebóhoz képest, napi 0,54 puffal

(p < 0,001) a tiotropiumhoz és napi 0,39 puffal (p = 0,019) a flutikazonhoz/szalmeterolhoz képest. A 64 hét alatt ez a csökkenés napi 0,76 puff (p < 0,001) volt a tiotropiumhoz képest. Az 52 hét alatt az Ulunar Breezhaler csökkentette a rohamoldó kezelés alkalmazását, napi 0,25 puffal a flutikazonhoz/szalmeterolhoz képest (p < 0,001).

Terhelési tolerancia

A reggel adagolt Ulunar Breezhaler csökkentette a dinamikus hiperinflációt, és az első dózistól kezdve javította a fenntartható terhelés időtartamát. A kezelés első napján a terhelés alatti belégzési kapacitás a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 250 ml, p < 0,001) javult. Három hétig tartó kezelés után a belégzési kapacitás Ulunar Breezhaler melletti javulása nagyobb (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 320 ml, p < 0,001) volt, és a terhelhetőség időtartama nőtt (a kezelések közötti legkisebb négyzetes becslés átlagának különbsége 59,5 másodperc, p = 0,006) a placebóhoz viszonyítva.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Ulunar Breezhaler vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Ulunar Breezhaler

Az Ulunar Breezhaler inhalációja után a plazma csúcskoncentráció eléréséig tartó medián időtartam az indakaterol és a glikopirrónium esetén sorrendben megközelítőleg 15 perc és 5 perc volt.

Az in vitro teljesítmény adatok alapján a tüdőkbe juttatott indakaterol dózis az Ulunar Breezhaler és az indakaterol monoterápiás készítmény esetén várhatóan hasonló. Az indakaterol Ulunar Breezhaler inhalációt követő dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíciója vagy hasonló, vagy kissé alacsonyabb volt, mint az indakaterol monoterápiás készítmény inhaláció utáni szisztémás expozíciója.

Az indakaterol Ulunar Breezhaler inhalációja utáni abszolút biohasznosulását a távozó dózis 61-85%-a közé esőnek becsülték, és ugyanez a glikopirrónium esetén megközelítőleg a távozó dózis 47%-a.

A glikopirrónium Ulunar Breezhaler inhalációt követő dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíciója hasonló volt, mint a glikopirrónium monoterápiás készítmény inhalációja utáni szisztémás expozíció.

Indakaterol

Az indakaterol dinamikus egyensúlyi koncentrációja napi egyszeri alkalmazást követően 12-15 nap alatt alakult ki. Az indakaterol átlagos akkumulációs aránya, azaz a 24-órás adagolási intervallum alatti AUC a 14. napon vagy a 15. napon az 1. napéhoz hasonló, és a 60 mikrogrammtól

480 mikrogrammig terjedő dózisok között (távozó dózis) napi egyszeri inhaláció esetén 2,9-3,8 közé esett.

Glikopirrónium

COPD-s betegeknél a glikopirrónium farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapota a kezelés elkezdését követő egy héten belül kialakult. A napi egyszeri javasolt adagolási rend esetén a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos csúcskoncentrációja 166 pikogramm/ml és maradék-koncentrációja 8 pikogramm/ml volt. A glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciója (a 24 órás adagolási intervallum alatti AUC) megközelítőleg 1,4-1,7-szer magasabb volt, mint az első dózis után.

Eloszlás

Indakaterol

Intravénás infúziót követően az indakaterol megoszlási térfogata a terminális eliminációs fázis alatt 2557 liter volt, ami extenzív megoszlásra utal. Az in vitro humán szérum- és plazmafehérjéhez történő kötődés megközelítőleg 95% volt.

Glikopirrónium

Intravénás adagolás után a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata 83 liter és a terminális fázisban az eloszlási térfogat 376 liter volt. Inhaláció után a terminális fázisban a látszólagos eloszlási térfogat majdnem 20-szor nagyobb volt, ami az inhalációt követő, sokkal lassabb eliminációra utal. A glikopirrónium in vitro humán plazmafehérje kötődése 1-10 nanogramm/ml-es koncentrációk mellett 38%-41% volt.

Biotranszformáció

Indakaterol

Izotóppal jelzett indakaterol per os adását követően egy humán ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion – felszívódás, megoszlás, metabolizmus, kiválasztás) vizsgálatban a szérumban a változatlan indakaterol volt a fő komponens, ami a teljes, gyógyszerrel összefüggő, 24 óra alatti AUC mintegy egyharmadáért volt felelős. Egy hidroxilált származék volt a szérumban a legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit. Az indakaterol fenolos O-glükuronidjai és a hidroxilált indakaterol voltak további lényeges metabolitok. További metabolitként azonosították a hidroxilált származék diasztereomerjét, az indakaterol egy N-glükuronidját, valamint C- és N-dealkilált termékeket.

In vitro az UGT1A1 izoenzim nagymértékben közreműködik az indakaterol metabolikus clearance-ében. Ugyanakkor, amint azt egy eltérő UGT1A1 genotípusú populációkkal végzett klinikai vizsgálat kimutatta, az indakaterol szisztémás expozícióját nem befolyásolta jelentősen az UGT1A1 genotípus.

Az oxidatív metabolitokat a rekombináns CYP1A1, CYP2D6 és CYP3A4 enzimekkel találták inkubációban. Arra a következtetésre jutottak, hogy a CYP3A4 az indakaterol hidroxilációjáért elsősorban felelős izoenzim. In vitro vizsgálatok azt is jelzik továbbá, hogy az indakaterol a P-gp efflux pumpa alacsony affinitású szubsztrátja.

Glikopirrónium

In vitro metabolizmus vizsgálatok állatok és emberek esetén a glikopirrónium-bromid azonos metabolikus útvonalait mutatták. Különböző mono- és bisz-hidroxilált metabolitokat eredményező hidroxilációt és egy karboxilsav derivátum (M9) képződését eredményező hidrolízist észleltek. In vivo, az M9 az inhalált glikopirrónium-bromid lenyelt dózis frakciójából képződik. A glikopirrónium glükuronid- és/vagy szulfát konjugátumait ismételt inhaláció után kimutatták az emberi vizeletben, ami a távozó dózis körülbelül 3%-át tette ki.

Több CYP izoenzim felelős a glikopirrónium oxidatív biotranszformációjáért. Nem valószínű, hogy a glikopirrónium metabolizmusának a gátlása vagy az indukciója a hatóanyag szisztémás expozíciójának jelentős változását eredményezi.

In vitro inhibiciós vizsgálatok igazolták, hogy a glikopirrónium-bromidnak nincs jelentős CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 izoenzimekre vagy az MDR1, MRP2 vagy MXR efflux-transzporterekre és az OCT1 vagy OCT2 uptake-transzporterekre gyakorolt inhibiciós kapacitása. In vitro enzimindukciós vizsgálatok nem jelezték, hogy a glikopirrónium-bromid klinikailag jelentős mértékben indukálná a vizsgált citokróm P450 izoenzimeket vagy az UGT1A1-et és az MDR1- és MRP2-transzportereket.

Elimináció

Indakaterol

A klinikai vizsgálatokban a vizelet útján változatlan formában kiválasztódó indakaterol mennyisége általában kevesebb volt, mint a távozó adag 2,5%-a. Az indakaterol átlagos renalis clearance-e 0,46 és 1,20 liter/óra között volt. Az indakaterol 23,3 liter/órás szérum clearance-ével összehasonlítva nyilvánvalóvá válik, hogy a renalis clearance csekély szerepet játszik a szisztémásan hozzáférhető indakaterol eliminációjában (a szisztémás clearance kb. 2-5%-a).

Egy humán ADME-vizsgálatban, a szájon át adott indakaterol széklettel történő excretiója dominált a vizelettel történő kiválasztás felett. Az indakaterol az emberi székletbe elsősorban változatlan anyavegyület formájában (a dózis 54%-a) és kisebb mértékben hidroxilált indakaterol metabolitok (a dózis 23%-a) formájában választódott ki.

Az indakaterol szérumkoncentrációk multifázisos módon csökkentek, 45,5-126 óra közé eső átlagos terminális felezési idővel. Az indakaterol ismételt adagolását követő akkumulációjából számított effektív felezési idő 40-52 óra közé esett, ami összeegyeztethető a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig szükséges kb. 12-15 nappal.

Glikopirrónium

[3H]-izotóppal jelölt glikopirrónium-bromid intravénás beadása után a radioaktivitás vizeletbe történő

átlagos kiválasztása 48 óra alatt a dózis 85%-át tette ki. A dózis további 5%-át az epében mutatták ki.

Az anyavegyület renalis eliminációja a szisztémásan rendelkezésre álló glikopirrónium teljes clearance-ének körülbelül a 60-70%-át teszi ki, míg a nem renalis clearance-folyamatok megközelítőleg a 30-40%-ért felelősek. A biliaris clearance hozzájárul a nem renalis clearance-hez, de az elképzelések szerint a nem renalis clearance jelentős része a metabolizmus következménye.

Inhalációt követően a glikopirrónium átlagos renalis clearance-e a 17,4 és 24,4 liter/óra tartományba esett. A glikopirrónium renalis eliminációjában az aktív tubuláris szekréció működik közre. A vizeletben legfeljebb a távozó dózis 23%-a volt az anyavegyület.

A glikopirrónium plazmakoncentrációja többfázisos módon csökkent. Az átlagos terminális felezési idő sokkal hosszabb volt inhaláció után (33-57 óra), mint intravénás (6,2 óra) és oralis alkalmazást követően (2,8 óra). Az eliminációs mintázat az inhaláció utáni 24. órában és azt követően is hosszan tartó pulmonalis abszorpcióra és/vagy a glikopirróniumnak a szisztémás keringésbe történő transzportjára utal.

Linearitás/nem-linearitás

Indakaterol

Az indakaterol szisztémás expozíciója a (távozó) dózis növekedésével 120 mikrogrammtól 480 mikrogrammig) a dózissal arányos módon nőtt.

Glikopirrónium

COPD-s betegeknél, farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot mellett, a glikopirróniumnak mind a szisztémás expozíciója, mind a vizelettel történő összes excretiója a 44-176 mikrogrammos (távozó) dózistartományban megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett.

Speciális populációk

Ulunar Breezhaler

A COPD-s betegekkel az Ulunar Breezhaler inhalációja után nyert adatok populációs farmakokinetikai analízise nem mutatta, hogy az életkor, a nem és a (zsírmentes) testtömeg jelentős hatást gyakorolna az indakaterol és a glikopirrónium szisztémás expozíciójára. A zsírmentes testtömeget (ami a testtömeg és a testmagasság függvénye) kovariánsként azonosították. A szisztémás expozíció és a zsírmentes testtömeg (vagy testtömeg) közötti negatív korrelációt figyeltek meg. Ugyanakkor a változás nagysága vagy a zsírmentes testtömeg prediktív pontossága miatt a dózis módosítása nem javasolt.

A dohányzási státusznak és a FEV1-nek nem volt nyilvánvaló hatása az indakaterol és a glikopirrónium Ulunar Breezhaler inhalációja utáni szisztémás expozíciójára.

Indakaterol

Egy populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy az életkornak (felnőttek, 88 éves korig), a nemi hovatartozásnak, a testtömegnek (32-168 kg) vagy a rassznak nincs klinikailag lényeges hatása az indakaterol farmakokinetikájára. Ez arra utalt, hogy ebben a populációban az etnikai alcsoportok között nincs semmilyen különbség.

Glikopirrónium

A COPD-s betegekkel szerzett adatok populációs farmakokinetikai analízise a testtömeget és az

életkort a szisztémás expozíció betegek közötti változatosságát elősegítő faktorként azonosította. A glikopirrónium a javasolt dózisban minden életkorban és minden testtömeg-csoportban biztonságosan alkalmazható.

A nemi hovatartozásnak, a dohányzási státusznak és a kiindulási FEV1-nek nem volt a szisztémás expozícióra gyakorolt nyilvánvaló hatása.

Beszűkült májműködésű betegek

Ulunar Breezhaler:

Monoterápiás összetevőinek klinikai farmakokinetikai jellegzetességei alapján az Ulunar Breezhaler a javasolt dózisban alkalmazható az enyhén és a közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél. Súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem áll rendelkezésre adat.

Indakaterol:

Az enyhe és a közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nem észlelték az indakaterol Cmax-ban vagy AUC-ben bekövetkező lényeges változást, és a fehérjekötődés sem különbözött az enyhe és a közepes mértékben beszűkült májműködésű betegek és azok egészséges kontrolljai között. Súlyosan beszűkült májműködésű betegekkel nem végeztek vizsgálatokat.

Glikopirrónium:

Beszűkült májműködésű betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A glikopirrónium a szisztémás keringésből főként renalis excretióval ürül. Az elképzelések szerint a glikopirrónium hepaticus metabolizmusának károsodása nem eredményezi a szisztémás expozíció klinikailag jelentős emelkedését.

Beszűkült veseműködésű betegek

Ulunar Breezhaler:

Monoterápiás összetevőinek klinikai farmakokinetikai jellegzetességei alapján az Ulunar Breezhaler a javasolt dózisban alkalmazható az enyhén, közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél. A súlyosan beszűkült veseműködésű vagy dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az Ulunar Breezhaler csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot.

Indakaterol:

Tekintettel arra, hogy a szervezetből történő eliminációban a vizelettel történő kiválasztás csak nagyon kis mértékű, ezért beszűkült veseműködésű betegekkel nem végeztek vizsgálatokat.

Glikopirrónium:

A beszűkült veseműködés kihat a glikopirrónium-bromid szisztémás expozíciójára. A teljes szisztémás expozíció (AUClast) legfeljebb 1,4-szeres, közepes mértékű átlagos emelkedését észlelték az enyhe és a közepes mértékben beszűkült veseműködésű, valamint a 2,2-szeres emelkedését észlelték a súlyosan beszűkült veseműködésű és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe és közepes mértékben beszűkült veseműködésű COPD-s betegeknél (számított glomerulus filtrációs ráta, eGFR

≥ 30 ml/perc/1,73 m2) a glikopirrónium-bromid alkalmazható a javasolt dózisban.

Etnikai hovatartozás

Ulunar Breezhaler:

Egyik vegyület esetén sem volt lényeges különbség a teljes szisztémás expozícióban (AUC) a japán és a fehér bőrű vizsgálati alanyok között. Más etnikumok és rasszok esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat.

Indakaterol:

Az etnikai alcsoportok között nem azonosítottak különbségeket. A fekete bőrű populációval korlátozott terápiás tapasztalat áll rendelkezésre.

Glikopirrónium:

Nem volt lényeges különbség a teljes szisztémás expozícióban (AUC) a japán és a fehér bőrű vizsgálati alanyok között. Más etnikumok és rasszok esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ulunar Breezhaler

A preklinikai vizsgálatok közé in vitro és in vivo farmakológiai biztonságossági vizsgálatok, patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt dózisú inhalációs toxicitási vizsgálatok és egy, patkányokkal végzett inhalációs embrio-foetális fejlődési vizsgálat tartozott.

Kutyáknál az emelkedett pulzusszám nyilvánvaló volt az Ulunar Breezhaler és mindegyik monoterápiás összetevő minden dózisánál. Az Ulunar Breezhaler pulzusszámra gyakorolt hatásának nagysága és időtartama az önmagában adott egyes összetevők esetén megfigyelt változásokhoz viszonyítva növekedett, ami konzisztens az additív válasszal. Az elektrokardiogram intervallumok rövidülése és a csökkent szisztolés és diasztolés vérnyomás szintén nyilvánvaló volt. A kutyáknak önmagában vagy Ulunar Breezhaler-rel adott indakaterol hasonló előfordulási gyakoriságú és súlyosságú myocardialis léziókkal járt. A myocardialis léziók esetén a mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level – NOAEL) melletti, az egyes összetevőkre vonatkozó szisztémás expozíció sorrendben 64-szer és 59-szer magasabb volt, mint embereknél.

Egy patkányokkal végzett embrio-foetális fejlődési vizsgálatban az Ulunar Breezhaler semmilyen dózisszintje mellett nem észleltek az embrióra vagy a foetusra gyakorolt hatásokat. A mellékhatást még nem okozó szint (NOAEL) melletti, az indakaterolra és a glikopirróniumra vonatkozó szisztémás expozíció sorrendben 79-szer és 126-szor magasabb volt, mint embereknél.

Indakaterol

A szív- és érrendszerre gyakorolt hatások az indakaterol béta2-agonista tulajdonságainak tulajdoníthatók, ezek közé tartozik a tachycardia, az arrhythmiák és kutyáknál a myocardialis léziók. Rágcsálóknál az orrüreg és a gége közepes fokú irritációját észlelték. Mindezek a hatások az embereknél várt értékeket jóval meghaladó expozíciók esetén voltak észlelhetőek.

Jóllehet, egy patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban az indakaterol nem befolyásolta az általános reproduktív teljesítményt, az indakaterollal kezelt embereknél kialakuló expozíciónál 14-szer magasabb expozíció mellett patkányoknál a növekedési időszak körül és a növekedési időszak után végzett vizsgálatokban a vemhes F1 utódok számának csökkenését észlelték. Az indakaterol és metabolitjai gyorsan bekerültek a szoptató patkányok tejébe. Az indakaterol patkányoknál vagy nyulaknál nem volt sem embryotoxicus, sem teratogén.

Genotoxicitási vizsgálatok nem jeleztek semmilyen mutagén vagy klasztogén potenciált. A karcinogenitást egy patkányokon végzett, két évig tartó, és egy transzgenikus egereken végzett, hat hónapig tartó vizsgálatban értékelték. A benignus ovarium leiomyoma és az ovarium simaizomzat focalis hyperplasiájának patkányoknál észlelt emelkedett incidenciája egybevágott a más béta2-adrenerg agonisták esetén jelentett hasonló eltérésekkel. Egereknél nem észleltek karcinogenitásra utaló bizonyítékot. Ezekben a vizsgálatokban az azokhoz a szintekhez tartozó szisztémás expozíció (AUC), amely mellett nemkívánatos hatás még nem volt észlelhető, patkányoknál legalább 7-szer és egereknél legalább 49-szer magasabb volt, mint ami az indakaterol napi egyszeri, maximális javasolt terápiás dózisával kezelt embereknél kialakult.

Glikopirrónium

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A glikopirrónium-bromid muszkarin-receptor antagonista tulajdonságainak tulajdonítható hatások közé tartozott a szívverésszám enyhe-közepes fokú emelkedése kutyáknál, a lencsehomály patkányoknál, valamint a csökkent glandularis szekrécióval járó, reverzíbilis változások bekövetkezése patkányoknál és kutyáknál. Patkányoknál a légutak enyhe irritabilitását vagy adaptív változásait észlelték. Mindezek az eredmények a várható humán expozíciót jóval meghaladó expozíciók mellett jelentek meg.

Inhalációs alkalmazás után a glikopirrónium sem patkányoknál, sem nyulaknál nem volt teratogén. Patkányoknál nem volt hatással a fertilitásra és a pre- és posztnatális fejlődésre. A glikopirrónium-bromid és annak metabolitjai vemhes egereknél, nyulaknál és kutyáknál nem jutnak át jelentős mennyiségben a placentáris barrieren. A glikopirrónium-bromid (annak metabolitjait is beleértve) szoptató patkányoknál kiválasztódott az anyatejbe, és legfeljebb 10-szer magasabb koncentrációt ért el az anyatejben, mint az anyaállat vérében.

A genotoxicitási vizsgálatok a glikopirrónium-bromid esetén semmilyen mutagén vagy klasztogén potenciát nem tártak fel. Transzgénikus egerekkel per os adagolás és patkányokkal inhalációs alkalmazás mellett végzett karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel karcinogenitásra utaló bizonyítékot az embereknél javasolt, maximális napi egyszeri dózis adásánál észlelt szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg 53-szorosánál egereknél, és 75-szörösénél patkányoknál.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalom

Laktóz-monohidrát

Magnézium-sztearát

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év

30 napos alkalmazás után minden inhalátort ki kell dobni!

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében a kapszulákat mindig az eredeti buborékcsomagolásban kell tárolni, és csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad abból eltávolítani.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Ulunar Breezhaler egy egyadagos inhalátor. Az inhalátor teste és kupakja akrilonitril butadién sztirénből készült, a nyomógombok metil metakrilát akrilonitril butadién sztirénből készültek. A tűk és a rugók rozsdamentes acélból készültek.

PA/Alu/PVC Alu adagonként perforált buborékcsomagolás. Buborékcsomagolásonként 6 vagy 10 kemény kapszulát tartalmaz.

Egyszeres csomagolás, mely 6 x 1, 10 x 1, 12 x 1 vagy 30 x 1 kemény kapszulát tartalmaz, egy inhalátorral együtt.

Gyűjtőcsomagolás, mely 90 (3 csomag, 30 x 1) kemény kapszulát és 3 inhalátort tartalmaz. Gyűjtőcsomagolás, mely 96 (4 csomag, 24 x 1) kemény kapszulát és 4 inhalátort tartalmaz. Gyűjtőcsomagolás, mely 150 (15 csomag, 10 x 1) kemény kapszulát és 15 inhalátort tartalmaz. Gyűjtőcsomagolás, mely 150 (25 csomag, 6 x 1) kemény kapszulát és 25 inhalátort tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Minden új gyógyszerfelírásnál az akkor kapott inhalátort kell használni, 30 napos alkalmazás után minden inhalátort ki kell dobni!

Kezelési és használati útmutató

Hogyan használja az inhalátort?

Húzza le a kupakot!

Nyissa fel az inhalátort:

Tartsa erősen az inhalátor alját, és billentse meg a szájrészt. Ezzel az inhalátor kinyílik.

Készítse elő a kapszulát:

A perforáció mentén letépve, a buborékok egyikét válassza le a buborékcsomagolásról.

Fogjon meg egy buborékot, és a kapszula szabaddá tételéhez válassza le a védőréteget.

Ne nyomja keresztül a kapszulát a fólián!

Vegyen ki egy kapszulát:

A kapszulákat mindig a buborékcsomagolásban kell tárolni, és csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad abból kivenni.

Száraz kézzel vegye ki a kapszulát a buborékcsomagolásból.

Ne nyelje le a kapszulát!

Helyezze be a kapszulát:

Helyezze be a kapszulát a kapszula-kamrába.

Soha ne tegyen kapszulát közvetlenül a szájrészbe!

Csukja be az inhalátort:

Csukja be az inhalátort, amíg kattanó hangot nem hall.

Szúrja át a kapszulát:

Tartsa az inhalátort függőleges helyzetben,

úgy, hogy a szájrész felfelé mutasson.

Mindkét oldalsó gomb egyidőben történő határozott benyomásával lyukassza ki a kapszulát. Ezt csak egyszer tegye meg!

A kapszula átszúrásakor kattanó hangot kell hallania.

Teljesen engedje el az oldalsó gombokat.

Fújja ki a levegőt:

Mielőtt szájába veszi a szájrészt, fújja ki teljesen a levegőt.

Ne fújjon bele a szájrészbe!

Lélegezze be a gyógyszert:

Ahhoz, hogy mélyen, a légutakba lélegezze a gyógyszert:

Tartsa az inhalátort a képen látható módon. Az oldalsó gomboknak jobbra és balra kell nézniük. Ne nyomja be az oldalsó gombokat!

Vegye szájába a szájrészt és szorosan zárja körül az ajkaival.

Gyorsan, de egyenletesen, és olyan mélyen

lélegezzen be, amilyen mélyen csak tud. Ne nyomja be az oldalsó gombokat!

Megjegyzés:

Amint az inhalátoron keresztül levegőt vett, a kapszula megpördül a kamrában, és búgó hangot kell hallania. Édes ízt fog érezni, miközben a gyógyszer a tüdejébe jut.

Ha nem hall búgó hangot:

A kapszula beszorulhat a kapszulakamrába. Ha ez bekövetkezik:

Nyissa ki az inhalátort, és az inhalátor aljának megütögetésével óvatosan szabadítsa ki a kapszulát. Ne nyomja be az oldalsó gombokat!

A 9. és 10. lépések megismétlésével lélegezze be újra a gyógyszert.

Tartsa vissza a lélegzetét: Miután belélegezte a gyógyszert:

Legalább 5-10 másodpercig, vagy amilyen hosszan kényelmesen tudja, tartsa vissza a lélegzetét, eközben vegye ki a szájából az inhalátort.

Ezután fújja ki a levegőt.

Nyissa ki az inhalátort, hogy lássa, maradt-e por a kapszulában.

Ha por maradt a kapszulában:

Zárja be az inhalátort.

Ismételje meg a 9-12. lépéseket.

A legtöbben egy-két belégzéssel képesek kiüríteni a kapszulát.

További információ

Néhányan nem sokkal egy gyógyszer belégzése után esetenként rövid ideig köhöghetnek. Ne aggódjon, ha ez Önnel is megtörténik. Ha a kapszula üres, elegendő mennyiséget kapott a gyógyszeréből.

Miután beadta az Ulunar Breezhaler napi adagját:

Nyissa fel újra a szájrészt, és a kapszula-kamrából kiütögetve, vegye ki az üres kapszulát. Az üres kapszulát dobja a háztartási hulladék közé.

Csukja be az inhalátort, és tegye vissza a kupakját.

Ne tárolja a ki nem szúrt kapszulákat az inhalátorban!

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/917/001-008

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2014. április 23.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája