Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Unituxin (dinutuximab) – Alkalmazási előírás - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveUnituxin
ATC-kódL01XC
Hatóanyagdinutuximab
GyártóUnited Therapeutics Europe Ltd

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Unituxin 3,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum milliliterenként 3,5 mg dinutuximabot tartalmaz.

17,5 mg dinutuximab 5 ml-es injekciós üvegenként.

A dinutuximab egér myeloma sejtvonalban (Sp2/0), rekombináns DNS-technológiával előállított humán/egér

monoklonális kiméra antitest.

nt

 

 

ű

Ismert hatású segédanyag:

 

Mindegyik 5 ml-es injekciós üveg 17,2 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagokmegszteljes listáját lásd a

6.1 pontban.

engedélye

 

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

Tiszta, színtelen folyadék.

forgalomba

hozatali

 

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

4.1

Terápiás javallatok

 

amelyet myeloablatív terápiagyógyszerés autológ őssejt-transzplantáció (ASCT) követett. Az Unituxint

Az Unituxin olyan 12 hónap és 17 év közötti, magas kockázatú neuroblastomás betegek kezelésére javallott, akik korábban indukciós kemoterápiában részesültek, és legalább részleges terápiás választ mutattak,

granulocyta-macrophagAkolónia stimuláló faktorral (GM-CSF), interleukin-2-vel (IL-2) és izotretinoinnal kombinálva alkalmazzák.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Unituxin kizárólag kórházi felhasználásra készült, alkalmazása az onkológiai kezelésekben jártas orvos felügyelete alatt kell, hogy történjen. Beadását olyan egészségügyi szakembernek kell végeznie, aki felkészült a súlyos allergiás reakciók kezelésére, beleértve az anaphylaxiás reakciót is, és olyan helyen, ahol az újraélesztéshez szükséges összes eszköz azonnal rendelkezésre áll.

Adagolás

Az Unituxin alkalmazása 5 kezelési ciklusban, napi 17,5 mg/m2 adagban, intravénás infúzió formájában történik. Az 1., 3. és 5. ciklusban a 4-7. napokon alkalmazzák (az egyes ciklusok körülbelül 24 napig tartanak), a 2. és 4. ciklusban pedig a 8- 11. napokon adják (az ciklusok körülbelül 28 napig tartanak).

A terápiás protokoll dinutuximabból, GM-CSF-ből, IL-2-ből és izotretinoinból áll, hat egymást követő ciklusban alkalmazva. A teljes adagolási rendet az 1. táblázat és a 2. táblázat vázolja.

1. táblázat

: Az Unituxin, a GM-CSF és az izotretinoin adagolási ütemterve az 1., 3. és 5. ciklusban

Nap

15-24

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

Dinutuximab2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

Izotretinoin3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.1. Granulocyta-macrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF): 250 μg/m2/nap, szubkután injekció (kifejezetten ajánlott) vagy 2 órán át tartó intravénás infúzió formájában alkalmazandó.

2.Dinutuximab: 17,5 mg/m2/nap, 10-20 órán át tartó intravénás infúzió formájában alkalmazandó.

3.Izotretinoin: 12 kg-ot meghaladó testsúly esetén: 80 mg/m2, szájon át alkalmazandó, naponta kétszer

160mg/m2/nap teljes dózisig; 12 kg-os testsúlyig: 2,67 mg/kg szájon át alkalmazandó, naponta 5,33 mg/kg/nap teljes dózisig (a dózist a legközelebbi 10 mg-os értékig kell felkerekíteni).

2. táblázat

: Az Unituxin és az IL-2 adagolási ütemterve a 2. és 4. ciklusban; az izotretinoin adagolási ütemterve a 2., 4. és 6. ciklusban.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nt

 

 

Nap

 

 

 

 

ű

15-28

 

 

 

 

 

12-14

 

IL-21

X

X

X

X

 

 

 

 

X

X

X

 

X

 

 

 

Dinutuximab2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

X

X

 

X

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

 

Izotretinoin3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

1. Interleukin-2 (IL-2): 3 MIU/m2/nap folyamatos intravénás infúziók nt

alkalmazandó 96 órán át az

1. - 4. napokon, illetve 4,5 MIU/m2/nap a 8. - 11. napokon.

 

 

 

 

 

 

 

2. Dinutuximab: 17,5 mg/m2/nap, 10-20 órán át tartó intravénás i

fúzió formájában alkalmazandó.

3.

Izotretinoin: 12 kg-ot meghaladó testsúly esetén:

 

2 engedélye

 

 

 

 

 

 

80 mg/m , szájon át alkalmazandó, naponta kétszer

160 mg/m2/nap teljes dózisig; 12 kg-os testsúlyig: 2,67 mg/kg szájon át alkalmazandó, naponta

5,33 mg/kg/nap teljes dózisig (a dózist a legközelebbi 10 mg-os értékig kell felkerekíteni).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

Az egyes kezelési ciklusok megkezdése előtt nézze át a 3. táblázatban található, kötelezően megvizsgálandó

kritériumok listáját.

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kell.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. táblázat

: Klinikai kritériumok, amelyeket mindegyik Unituxin kezelési ciklus megkezdése előtt vizsgálni

Központi idegrendszeri (KIR) toxicitás

• A ciklus megkezdésének halasztása, amíg a KIR toxicitás 1. fokú nem lesz, vagy meg nem szűnik

és/vagy a görcsrohamot nem sikerül megfékezni.

 

 

gyógyszer

Májműködési zavar

A

 

• Az első ciklus megkezdésének halasztása, amíg az alanin-aminotranszferáz-szint (ALT) nem csökken a normálérték felső határának ötszöröse alá. A 2-6. ciklus megkezdésének halasztása, amíg az ALT szintje nem csökken a normálérték felső határának tízszerese alá.

Thrombocytopenia

A ciklus megkezdésének halasztása, amíg a thrombocytaszám legalább a 20 000/μl-t eléri.

Amennyiben a betegnek KIR metasztázisa van, akkor a ciklus megkezdését el kell halasztani, és a thrombocytaszám legalább 50 000/μl értéken való fenntartásához thrombocyta transzfúziót kell adni.

Légzőszervi megbetegedések

• A ciklus megkezdésének halasztása, amíg a nyugalmi dyspnoe megszűnik és/vagy a perifériás oxigénszaturáció szobalevegőn eléri legalább a 94%-ot.

Veseműködési zavar

• A ciklus megkezdésének halasztása, amíg a kreatinin clearance vagy a glomerularis filtratiós ráta eléri legalább a 70 ml/min/1,73 m2-t.

Szisztémás fertőzés vagy sepsis

A ciklus megkezdésének halasztása, amíg a szisztémás fertőzés vagy a sepsis meg nem szűnik.

Leukopenia

Az első ciklus megkezdésének halasztása, amíg az abszolút phagocyta-szám legalább az 10 00/μl-t eléri.

A fenti kritériumok mellett a beteg szív- és érrendszer functiójának megvizsgálása után orvosi döntés szükséges.

Dózismódosítás

A 4. táblázat a dinutuximabbal, a GM-CSF-fel és az IL-2-vel kapcsolatos dózismódosítási iránymutatásokat tartalmazza. Ha a betegek ezen gyógyszerek megszakítási kritériumainak megfelelnek, akkor a kezelés a klinikai javallatnak megfelelően folytatódhat izotretinoinnal.

4. táblázat

: Dózismódosítási iránymutatás a dinutuximab GM-CSF-fel, IL-2-vel és izotretinoinnal kombinációban történő alkalmazása során felmerülő mellékhatások kezelésére.

Allergiás reakciók

1. vagy 2. fokú

 

 

 

 

 

 

2 nt

Tünetek megjelenése

 

 

Csökkentse az infúzió sebességét 0,875 mg/mű/h értékre.

 

 

 

Alkalmazzon szupportív kezelést (lásd 4.4 pont).

Megszűnés után

 

 

Állítsa vissza az infúzió sebességét az er d ti értékre. Ha a páciens nem

 

 

 

 

tolerálja, csökkentse a sebességet 0,875 mg/mmegsz/h értékre.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

3. vagy 4. fokú

 

 

 

 

 

 

 

Tünetek megjelenése

 

 

Azonnal függessze fel a dinutuximab és az intravénás GM-CSF vagy

 

 

 

IL-2 adását.

 

 

 

 

 

 

Alkalmazzon szupportív k zelést (lásd 4.4 pont).

Megszűnés után

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

Ha a fenti intézkedések hatására a tünetek gyorsan megszűnnek, a

 

 

 

dinutuximab infúzió sebessége visszaállítható 0,875 mg/m2/h értékre.

 

 

 

Másnapig ne folytassa GM-CSF vagy az IL-2 adását.

 

 

 

A GM-CSF ciklusok esetén a következő naptól kezdve a GM-CSF

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

dózis 50%-át alkalmazza, és ha a páciens tolerálja, a GM-CSF teljes

 

 

 

dózisban adható ezen ciklus dinutuximab dózisának befejezése után.

 

 

 

Az IL-2 ciklusok esetén másnaptól kezdve az IL-2 dózis 50%-át

 

 

 

 

alkalmazza, és folytassa a ciklus fennmaradó részében.

 

 

gyógyszertolerált sebességgel, GM-CSF vagy IL-2 nélkül.

 

 

 

Amennyiben a GM-CSF vagy az IL-2 adása során a tünetek

 

 

 

 

visszatérnek, ne folytassa a GM-CSF vagy az IL-2 és a dinutuximab

 

 

 

adását.

 

 

 

 

A

 

Ha a tünetek másnap megszűnnek, folytassa a dinutuximab adását a

Kiújulás

 

Ne folytassa a dinutuximab és a GM-CSF vagy az IL-2 adását azon a

 

 

 

 

 

napon.

 

 

 

 

 

 

Ha a tünetek még aznap megszűnnek, másnap intenzív osztályon

 

 

 

 

folytassa a premedikációt (lásd 4.4 pont).

 

Későbbi ciklusok

 

 

Tartsa fenn a tolerált dinutuximab infúziós sebességet a következő

 

 

 

 

ciklusok során, GM-CSF-fel vagy IL-2-vel.

 

Anaphylaxia

 

 

 

 

 

 

 

3. vagy 4. fokú

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Véglegesen függessze fel a dinutuximab és a GM-CSF vagy IL-2

 

 

 

 

adását.

 

 

 

Kapilláris szivárgás szindróma

 

 

 

 

3. fokú (súlyos)

 

 

 

 

 

 

 

Tünetek megjelenése

 

 

Függessze fel a dinutuximab és az intravénás GM-CSF vagy IL-2

 

 

 

adását.

 

 

 

 

 

 

Alkalmazzon szupportív kezelést (lásd 4.4 pont).

Megszűnés után

 

 

Állítsa vissza a dinutuximab infúzió sebességét 0,875 mg/m2/h értékre.

 

 

 

 

 

 

 

 

Másnap állítsa vissza a GM-CSF vagy az IL-2 dózisát 50%-ra, a ciklus

 

 

utolsó dinutuximab dózisáig.

 

 

Későbbi ciklusok

Amennyiben a páciens tolerálja az 50%-os dózisú GM-CSF-et vagy

 

 

IL-2-t, akkor kezdje ezzel a dózissal, és 0,875 mg/m2/h sebességű

 

 

dinutuximab infúzióval. Ha ezt tolerálja, másnap emelje teljes dózisra a

 

GM-CSF-et vagy IL-2-t.

 

 

 

 

Ha az 50%-os dózisú GM-CSF-et nem tolerálja a páciens, a GM-CSF

 

ciklus fennmaradó részében csak dinutuximabot alkalmazzon.

 

Ha az 50%-os dózisú IL-2-t nem tolerálja a páciens, akkor az IL-2

 

 

ciklus fennmaradó részében helyettesítse GM-CSF-fel.

4. fokú (életveszélyes)

 

 

 

 

 

Tünetek megjelenése

Ne folytassa a dinutuximab és a GM-CSF vagy az IL-2 adását az adott

 

ciklusban.

 

 

 

 

Alkalmazzon szupportív kezelést (lásd 4.4 pont).

Későbbi ciklusok

Amennyiben kapilláris szivárgás szindróma lépett fel az IL-2 ciklus

 

során, helyettesítse GM-CSF-fel a fennmaradó IL-2 ciklusokban.

 

Ha a GM-CSF ciklus során kapilláris szivárgás szindróma lépett fel,

 

 

 

 

 

nt

 

 

akkor a következő GM-CSF ciklusokban csak dinutuximabot

 

 

alkalmazzon.

 

ű

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

Hyponatraemia

 

 

 

 

 

4. fokú (életveszélyes) – < 120 mmol/l a megfelelő folyadékkezelés ellenére

 

 

érték alatt van

 

 

engedélye

 

 

 

Véglegesen függessze fel a dinutuximab és a GM-CSF vagy IL-2

 

 

adását.

 

 

 

Alacsony vérnyomás

A symptomaticus és/vagy systolés vérnyomás kisebb mint 70 Hgmm, vagy a csökkenés 15%-kal a kiindulási

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hozatali

Tünetek megjelenése

 

Függessze fel a dinu uximab és az intravénás GM-CSF vagy IL-2

 

 

adását.

 

 

 

Alkalmazzon szupportív kezelést (lásd 4.4 pont).

 

 

 

forgalomba

 

Megszűnés után

 

Állítsa vissza dinutuximab infúzió sebességét 0,875 mg/m2/h értékre.

 

 

Ha a vérnyomás legalább 2 óráig stabil marad, folytassa a GM-CSF

 

 

vagy az IL-2 adását.

 

 

Ha vérnyomás a GM-CSF vagy az IL-2 adását követően legalább

 

gyógyszer

 

 

 

 

2 áig stabil marad, emelje a dinutuximab infúzió sebességét

 

 

 

1,75 mg/m2/h értékre.

Kiújulás

 

Függessze fel a dinutuximab és a GM-CSF vagy IL-2 adását.

 

 

Ha a vérnyomás stabilizálódott, állítsa vissza a dinutuximab infúzió

 

A

 

sebességét 0,875 mg/m2/h értékre.

Megszűnés után

Ha a vérnyomás stabil marad, akkor másnap állítsa vissza a GM-CSF

 

 

vagy az IL-2 dózisát 50%-ra.

 

 

Kezdjen 50%-os dózisú GM-CSF-fel vagy IL-2-vel amikor

 

 

 

dinutuximabot alkalmaz. Amennyiben a beteg tolerálja, a fennmaradó

 

 

ciklusokban a teljes dózis eléréséig növelhető az adag.

 

 

Ha az 50%-os dózisú GM-CSF nem tolerálható, akkor a ciklus

 

 

fennmaradó részében csak dinutuximabot alkalmazzon.

 

 

Ha az 50%-os dózisú IL-2 nem tolerálható, akkor a ciklus fennmaradó

 

 

 

részében csak dinutuximabot alkalmazzon.

Későbbi ciklusok

 

Kezdje el az 50%-os dózisú GM-CSF vagy IL-2 alkalmazását, ha a

 

 

páciens tolerálja, másnaptól a teljes dózist alkalmazza.

 

 

Ha az 50%-os dózisú GM-CSF-et nem tolerálja a páciens, a GM-CSF

 

 

ciklus fennmaradó részében csak dinutuximabot alkalmazzon.

 

 

Ha az 50%-os dózisú IL-2 nem tolerálható, akkor az IL-2 ciklus

 

 

 

fennmaradó részében helyettesítse GM-CSF-fel.

A szem neurológiai betegségei

Tünetek megjelenése
Megszűnés után
Kiújulás
Későbbi ciklusok
Szérumbetegség
4. fokú (életveszélyes)

Kitágult pupilla lassú fényreflexszel

Függessze fel a dinutuximab és a GM-CSF vagy IL-2 adását.

Adjon dinutuximabot 0,875 mg/m2/h sebességgel, és folytassa a GM-

CSF vagy IL-2 adását.

A fennmaradó ciklusokban függessze fel a dinutuximab, a GM-CSF és az IL-2 adását.

Amennyiben a rendellenességek a következő ciklus előtt stabilak maradnak, vagy javulnak, adjon dinutuximabot 0,875 mg/m2/h sebességgel és teljes dózisú GM-CSF-et vagy IL-2-t.

Ha a beteg súlyosbodó tünetek nélkül tolerálja, akkor a következő ciklusokban a dinutuximabot 1,75 mg/m2/h sebességgel adja.

Ha a tünetek visszatérnek, ne folytassa a dinutuximab, a GM-CSF vagy az IL-2 adását a fennmaradó ciklusokban.

 

 

Véglegesen függessze fel a dinutuximab és a GM-CSF vagy IL-2

 

 

 

adását.

 

 

 

 

Szisztémás fertőzés vagy sepsis

 

 

 

 

 

nt

3. vagy 4. fokú

 

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

 

 

 

 

 

Tünetek megjelenése

 

A fennmaradó ciklusban ne folytassa a dinutuximab és a GM-CSF vagy

 

 

 

az IL-2 adását.

 

 

megsz

 

Megszűnés után

 

Folytassa a következő tervezett dinutuximab és GM-CSF vagy IL-2

 

 

 

adásával.

 

 

 

 

Fájdalom

 

 

 

 

 

 

 

 

4. fokú

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

Függessze fel a dinutuximab és a GM-CSF vagy IL-2 adását.

Perifériás neuropathia

 

 

 

 

 

 

 

 

2. fokú perifériás motoros neuropathia

hozatali

 

 

 

 

 

Véglegesen függessze fel a dinutuximab és a GM-CSF vagy IL-2

 

 

 

adását.

 

 

 

 

3. fokú (szenzoros változások több mint 2 hétig, objektív motoros gyengeség) vagy 4. fokú

 

 

Függessze fel a dinutuximab és a GM-CSF vagy IL-2 adását.

Atípusos haemolyticus uraemiás szindróma

 

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

Véglegesen függessze fel a dinutuximab és a GM-CSF vagy IL-2

 

 

 

adását.

 

 

 

 

Gyermekek és serdülők

gyógyszer

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

Az Unituxin biztonságosságát és hatásosságát 12 hónapnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Az Unituxin nem alkalmazható intravénás lökés vagy bolus formájában. 10 órán át tartó intravénás infúzióban kell beadni. Az infúzió kezdeti beadási sebessége 0,875 mg/m2/h, és 30 percig ezzel a sebességgel kell folytatni; ezután a sebesség növelhető 1,75 mg/m2/h értékre, és ha a beteg tolerálja, az infúzió hátralevő részében is ezzel a sebességgel folytatható. Az infúzió időtartama legfeljebb 20 órára meghosszabbítható az infúzió beadása alatti olyan reakciók minimalizálása érdekében (lásd 4.4 és 4.8 pont), amelyek nem reagálnak megfelelően más szupportív kezelésekre. Az infúzió adását 20 óra után még akkor is be kell fejezni, ha a teljes dózist ennyi idő alatt nem sikerül beadni.

A premedikációt minden infúzió megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd 4.4 pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (4. fokú).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Allergiás reakciók

Minden egyes dinutuximab infúzió beadása előtt 20 perccel antihisztamin premedikációt (pl. hidroxizin vagy difenhidramin) kell alkalmazni, intravénás injekció formájában. Az Unituxin infúzió adása során az antihisztamin gyógyszer ismétlődő alkalmazása szükség szerint 4-6 óránkénti ajánlott. A betegeknél az Unituxin infúzió befejezése után 4 órán át figyelni kell az infúziós reakciók okozta panaszokat és tüneteket.

A dinutuximab adása során az intravénásan alkalmazható epinefrinnek (adrenalin) és hidrokortizonnak azonnal elérhetőnek kell lennie a betegágy mellett az életveszélyes allergiás reakciók kezelése céljából. Az ilyen reakciók kezelése, beleértve az egyszeri hidrokortizon alkalmazását intravénás bolus formájában és az epinefrin alkalmazását intravénás bolus formájában, szükség szerint 3-5 percenként ajánlott, a klinikai

válasznak megfelelően.

 

 

nt

 

 

ű

 

 

megsz

 

Az allergiás reakció súlyosságától függően az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy fel kell függeszteni a

kezelést (lásd 4.2 és 4.8 pont).

engedélye

 

 

Kapilláris szivárgás szindróma

 

 

 

 

 

A kapilláris szivárgás szindróma kialakulásának nagyobb a valószínűsége, ha a dinutuximabot IL-2-vel

együtt alkalmazzák. Ajánlott szájon át adható metolazon vagy intravénás furoszemid alkalmazása 6-12

óránként, szükség szerint. Szükség szerint kiegészítő oxigénk z lést, légzéstámogatást és albuminpótló

hozatali

 

 

 

terápiát kell alkalmazni a klinikai válasznak megfelelően.

 

 

 

A jellemző tünetek közé tartozik az alacsony vérnyomás, generalizált oedema, ascites, dyspnoe, tüdőoedema és akut veseelégtelenséghez kapcsolódó hypalbuminaemia és haemoconcentratio.

Súlyos fájdalom (3. és 4. fokú) fordulhatforgalombaelő, leggyakrabban az első 4 napos dinutuximab ciklus során, amely idővel megszűnik a következő ciklus kban.

Fájdalom

Súlyos fájdalom esetén azgyógyszerUnituxin infúzió sebességét le kell csökkenteni 0,875 mg/m2/h értékre. Az

Unituxin kezelést fel kell fü eszteni, ha a fájdalom az infúzió sebességének csökkentése és a maximális szupportív kezelések ellenére sem megfelelően kontrollálható (lásd 4.2 és 4.8 pont).

óránként megismételni. Az IL-2-vel való együttes alkalmazásakor 4-6 óránkénti rendszeres adagolás javasolt. Tartós fájdalom esetén a paracetamol dózisai között 6 óránként ibuprofént kell adni szájon át. Ibuprofént nem szabad alkalmazni, ha thrombocytopenia, vérzés vagy veseműködési zavar mutatkozik.

Minden dinutuximab infúzió előtt opioid, például morfin-szulfát alkalmazása javasolt intravénás infúzió formájában, ezt a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 2 órán át folytatni kell. A dinutuximab infúzió adása közben a fájdalom kezelésére szükség szerint további opioid adása javasolt intravénás bolusban, legfeljebb 2 óránként egyszer. Ha a beteg a morfint nem tolerálja, akkor fentanil vagy hidromorfon alkalmazható.

Közvetlenül az egyes dinutuximab infúziók megkezdése előtt, 30 percen keresztül intravénás lidokain infúziók alkalmazhatók (2 mg/kg mennyiség, 50 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldatban), és ezt 1 mg/kg/h sebességgel folytatni lehet a kezelés befejezését követően, legfeljebb 2 órán át. A lidokain infúzió adását abba kell hagyni, ha a beteg szédül, perioralis zsibbadás vagy tinnitus lép fel.

A morfin premedikáció elkezdésekor gabapentin alkalmazható szájon át 10 mg/kg/nap dózisban. A fájdalom kezelése céljából a dózis később szükség szerint emelhető (akár a maximális 60 mg/kg/nap vagy

3600 mg/nap értékig).

Alacsony vérnyomás

Intravénás 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót (10 ml/kg) kell beadni egy óra alatt, közvetlenül a dinutuximab infúzió előtt. Alacsony vérnyomás esetén ez megismételhető, vagy intravénás albumin vagy vörösvértest-koncentrátum alkalmazható, ha ez klinikailag indokolt. Szükség esetén ajánlott vazopresszor terápiát is alkalmazni a megfelelő perfusiós nyomás helyreállítására.

A szem neurológiai betegségei

Szembetegségek előfordulhatnak, különösen ismételt ciklusok esetén (lásd 4.8 pont). Az elváltozások az idő múlásával általában megszűnnek. A kezelés megkezdése előtt a betegeknek szemészeti vizsgálaton kell

átesniük, és a változásokat nyomon kell követni.

Májműködési zavar

Dinutuximab immunterápia során javasolt a májfunctio rendszeres ellenőrzése.

Szisztémás fertőzések

nt

ű

A betegek jellemzően centrális vénás kanüllel rendelkeznek, és annak következtében, hogy a korábbi autológ

őssejt-transzplantáció miatt valószínűleg immunszupprimáltódtak, nagy az esélye a szisztémás fertőzés

kialakulásának. A betegeknek nem lehet bizonyított szisztémás fertőzésük,megszés ha egyéb, azonosított fertőzés

áll fenn, azt a kezelés megkezdése előtt meg kell szüntetni.

engedélye

Laboratóriumi vizsgálati eltérések

 

Az Unituxin kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak szérum elektrolitszint rendellenességekről (lásd 4.8 pont). Unituxin terápia során naponta ellenőrizni kell szérum elektrolitszinteket.

Atípusos haemolyticus uraemiás szindróma

hozatali

 

Beszámoltak haemolyticus uraemiás szindrómáról dokumentált fertőzések hiányában, amely

veseelégtelenséget, szérum elektrolitszint zavarokat, anaemiát és hypertensiót eredményezett. Szupportív

intézkedéseket kell kezdeni, ide értve

hidrá tsági állapot, az elektrolitszint eltérések, a hypertensio és az

anaemia rendezését.

forgalomba

Nátrium bevitel

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag

nátriummentes..

 

4.5 Gyógyszerkölcsönhatásokgyógyszerés egyéb interakciók

A

 

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásának kockázata nem zárható ki.

Kortikoszteroidok

A dinutuximab terápiás hatásához szükséges immunaktiváció megzavarása miatt szisztémás kortikoszteroid gyógyszerek alkalmazása nem ajánlott.

Intravénás immunoglobulin

ASCT után az intravénás immunoglobulin alkalmazása nem ajánlott. Alkalmazását szükség esetén az ASCT utáni első 100 napra kell korlátozni, mivel az immunoglobulin megzavarhatja a dinutuximab-függő cellularis citotoxicitást. Nem adható immunglobulin az egyes Unituxin ciklusok előtti két hétben és a ciklus befejezése után egy hétig.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Súlyos allergiás reakciók kialakulásának nagyobb a valószínűsége, ha a dinutuximabot IL-2-vel együtt alkalmazzák. Ezért elővigyázatosság szükséges, ha a gyógyszereket kombináltan alkalmazzák (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A dinutuximab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Emiatt a gyógyszer alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem használnak fogamzásgátlást. Fogamzóképes korú nőknél az Unituxin kezelés felfüggesztését követően 6 hónapon keresztül fogamzásgátlás javasolt.

Szoptatás

 

 

nt

 

Ismert, hogy a humán IgG kiválasztódik az emberi anyatejbe. A dinutuximab metaboli jainak humán

anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségűű

információ.

 

 

megsz

 

 

Az Unituxin alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A kezelés felfüggesztése és a

szoptatás közötti ajánlott időköz 6 hónap.

engedélye

 

 

 

Termékenység

 

 

 

 

 

 

 

A dinutuximab fertilitásra gyakorolt hatása emberi alkalmazás esetén nem ismert. Állatokban fertilitási vizsgálatokat nem végeztek; azonban hím és nőstény patkányok esetében a reproduktív szerveknél nem figyeltek meg káros hatást (lásd 5.3 pont).

4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

 

 

 

hozatali

A Unituxin nagymértékben befolyásolja gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességeket..

 

 

4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

 

 

 

forgalomba

 

A biztonságossági profilgyógyszerösszefoglalása

Az 5. táblázat foglalja össze a négy klinikai vizsgálatban (ANBL0032, ANBL0931, CCG-0935A és DIV- NB-201) dinutuximabbal kezelt, magas kockázatú neuroblastomás betegek (N=984) esetén jelentett mellékhatásokat. MellékhatáskéntA azok a nemkívánatos eseményeket vannak meghatározva, amelyek nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a dinutuximabbal, GM-CSF-fel, IL-2-vel és izotretinoinnal kezelt csoportban az izotretinoinnal kezelt csoporthoz viszonyítva az ANBL0032 randomizált, kontrollos, pivotális vizsgálatban, és amelyeknek megalapozott mechanisztikus kapcsolata van a dinutuximab kezeléssel. Az eredetileg jelentett kifejezéseket preferált kifejezésekként kódolták (a Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA] terminológia használatával).

Az 5. táblázat azokat a gyógyszer-mellékhatásokat foglalja össze, amelyeket akkor jelentettek, amikor a dinutuximabot együtt alkalmazták GM-CSF-fel, IL-2-vel és izotretinoinnal. Mivel a gyógyszert GM-CSF- fel, IL-2-vel és izotretinoinnal kombinálva alkalmazzák, nehéz megállapítani ok-okozati összefüggést az egyes gyógyszerekhez tartozó mellékhatások kapcsán.

A leggyakrabban előforduló mellékhatások (a betegek több mint 30%-ánál), amelyeket a neuroblastoma vizsgálatok során jelentettek: alacsony vérnyomás (67%), fájdalom (66%), túlérzékenységi reakció (56%), láz (53%), csalánkiütés (49%), kapilláris szivárgás szindróma (45%), anaemia (45%), hypokalaemia (41%), csökkent thrombocytaszám (40%), hyponatraemia (37%), emelkedett alanin-aminotranszferáz szint (35%), csökkent lymphocytaszám (34%) és csökkent neutrophilszám (31%). További, allergiás válaszra jellemző

mellékhatásokat is jelentettek, beleértve az anaphylaxiás reakciót (18%) és a bronchospasmust (4%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, amelyeket akkor jelentettek, amikor a dinutuximabot GM-CSF-fel, IL-2-vel és izotretinoinnal együtt alkalmazták. A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriaés gyakoriság szerint vannak megadva. A definiált gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100-< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat

: Magas kockázatú neuroblastomás betegek dinutuximabbal és GM-CSF-fel, IL-2-vel és izotretinoinnal kombinációban történő kezelése során előforduló mellékhatások.

Szervrendszeri kategória

Nagyon gyakori

 

Gyakori

 

Nem gyakori

Fertőző betegségek és

 

 

 

Eszközzel kapcsolatos

 

 

parazita fertőzések

 

 

 

fertőzés, fokozott

 

 

 

 

 

 

 

fertőzési hajlam,

 

 

 

 

 

 

 

bacteriaemia,

 

 

nt

 

 

 

 

enterocolitis

 

 

 

 

 

 

 

ű

Vérképzőszervi és

 

Anaemia

 

Lázzal járó neutropenia

Atípusos haemolyticus

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

megsz

uraemiás szindróma

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

Anaphylaxiás reakció,

 

 

engedélye

 

Szérumbetegség

 

 

Citokin felszabadulási

betegségek és tünetek

 

túlérzékenységi reakció

 

szindróma

 

 

 

Endokrin betegségek és

 

 

 

 

 

Hyperthyreosis

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

Hypokalaemia,

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

Hypomagnesaemia,

 

 

 

táplálkozási betegségek

hyponatraemia,

 

cidosis, hypoglykaemia,

 

 

és tünetek

 

hypocalcaemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

hypophosphataemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

hypalbuminaemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

hyperglykaemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

csökkent étvá y

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek

 

 

Neuralgia, perifériás

Posterior reversibilis

és tünetek

 

 

 

neuropathia, fejfájás

encephalopathia

 

 

 

 

 

 

 

szindróma

Szembetegségek és

 

 

 

Homályos látás,

 

Anisocoria

szemészeti tünetek

 

 

 

photophobia, mydriasis

 

 

Szívbetegségek és a

A

gyógyszerTachycardia (sinus,

 

 

 

 

Pitvarfibrillatio, kamrai

 

 

 

 

 

szívvel kapcsolatos

 

pitvari, kamrai)

 

 

 

 

arrhythmia

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Kapilláris szivárgás

 

 

 

 

 

 

 

 

szindróma, alacsony

 

 

 

 

 

 

 

 

vérnyomás, magas

 

 

 

 

 

 

 

 

vérnyomás

 

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi

Hypoxia, köhögés,

 

Bronchospasmus,

 

Stridor, gégeoedema

és mediastinalis

 

dyspnoe

 

tüdőoedema

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Hasmenés, hányás,

 

Székrekedés, a

 

 

 

betegségek és tünetek

 

hányinger

 

tápcsatorna alsó

 

 

 

 

 

 

 

szakaszából eredő vérzés

 

 

A bőr és a bőr alatti

 

Csalánkiütés, viszketés

 

Maculo-papulosus kiütés

 

 

szövet betegségei és

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

 

 

Vizeletretentio,

 

Veseelégtelenség

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszeri kategória

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

betegségek és tünetek

 

proteinuria, haematuria

 

Általános tünetek, az

Láz, fájdalom1,

Perifériás oedema,

 

alkalmazás helyén

arcoedema

hidegrázás, fáradtság,

 

fellépő reakciók

 

ingerlékenység,

 

 

 

 

reakció az injekció

 

 

 

 

helyén

 

Laboratóriumi és egyéb

Csökkent

Emelkedett gamma-

Pozitív haemokultúra

vizsgálatok eredményei

vérlemezkeszám,

glutamiltranszferáz,

 

 

 

csökkent

emelkedett szérum

 

 

 

lymphocitaszám,

kreatinin, megnövekedett

 

 

 

fehérvérsejtszám

testsúly

 

 

 

csökkenése, csökkent

 

 

 

 

neutrophilszám,

 

 

 

 

emelkedett aszpartát-

 

 

 

 

aminotranszferáz,

 

 

 

 

emelkedett alanin-

 

nt

 

 

aminotranszferáz

 

 

 

 

ű

 

Ide értendők a következő preferált kifejezések: hasi fájdalom, fájdalom a has felső részén, arthralgia,

hátfájás, hólyagfájdalom, csontfájdalom, mellkasi fájdalom, arcfájdalom, ínyfájdalom, mozgásszervi eredetű

mellkasi fájdalom, myalgia, nyaki fájdalom, neuralgia, oropharyngealis fájdalom, végtagfájdalom és

proctalgia.

megsz

 

Kiválasztott mellékhatások leírása

A gyógyszer fokozatos elvonásáról vagy alkalmazásának leállításáról a 4.2 pont nyújt tájékoztatást. Az egyes

 

 

engedélye

mellékhatások esetén elvégzendő teendőkről a 4.4 pont nyújt tájékoztatást.

Allergiás reakciók

hozatali

 

 

 

Súlyos, az infúzióval kapcsolatos reakciók között volt arc- és felső légúti ödéma, dyspnoe, bronchospasmus, sípoló légzés, csalánkiütés és alacsonyforgalombavérnyomás, amelyek olyan sürgős beavatkozást igényeltek, mint a vérnyomás támogatás, bronchodilatátor terápia, kortikoszteroidok, az Unituxin infúzió sebességének

csökkentése, az infúzió megszakítása, va y végleges leállítása. Az infúzióval kapcsolatos reakciók az Unituxin infúzió befejezéséhez viszonyítva általában 24 órán belül vagy 24 óra alatt történtek. Súlyos anaphylaxiás vagy allergiás reakciók ól betegek 14%-ánál számoltak be. Az átfedő jelek és tünetek miatt néhány esetben nem lehetett különbséget tenni az infúziós reakciók és a túlérzékenységi/allergiás reakciók között.

Kapilláris szivárgás szindrómaAgyógyszer

A kapilláris szivárgás szindróma nagyon gyakori mellékhatás volt (a betegek 45%-ánál), amely gyakrabban fordult elő az Unituxin és az IL-2 együttes beadásakor. A betegek 14%-nál súlyos volt (3. fokozat).

Fájdalom

A fájdalom jellemzően az Unituxin infúzió adása alatt jelentkezett, leggyakrabban hasi fájdalom, generalizált fájdalom, végtagfájdalom, hátfájás, neuralgia, mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom és ízületi fájdalom formájában; a betegek 41%-ának súlyos fájdalmai voltak. Minden egyes Unituxin dózis előtt fájdalomcsillapítókat kell adni, ide értve az intravénás opioidokat is, és ezt az Unituxin infúzió befejezése utáni két órán át folytatni kell.

Perifériás szenzoros neuropathiáról a betegek 3%-ánál, perifériás motoros neuropathiáról pedig a betegek 2%-ánál számoltak be; a betegek kevesebb mint 1%-a tapasztalt súlyos perifériás neuropathiát.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Az Unituxin kezelésben részesült betegek legalább 25%-ánál fordult elő elektrolitzavar, többek között hyponatraemia és hypokalaemia.

Farmakodinámiás hatások

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Dinutuximab túladagolás eseteiről nem számoltak be. A klinikai vizsgálatokban előre meghatározott dózisú dinutuximabot alkalmaztak 120 mg/m2 (60 mg/m2/nap) értékig, a 4.8 pontban leírtakhoz hasonló mellékhatás profillal. Túladagolás esetén a betegeknél szorosan monitorozni kell a mellékhatások okozta panaszokat vagy tüneteket, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

 

nt

 

 

ű

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek; ATC-kód: L01XC16

Hatásmechanizmus

engedélye

megsz

A dinutuximab egy kiméra monoklonális antitest, amely egér variábilis nehéz- és könnyűlánc régiókból,

valamint humán IgG1 nehéz lánc és kappa könnyű lánc konstans régióból áll. A dinutuximab specifikusan

reagál GD2 ganglioziddal, amely fokozottan expresszálódik a uroblastoma sejtek felszínén, és kis

 

hozatali

mértékben expresszálódik a normál humán neuronok, perifériás fájdalomrostok és a bőr melanocyták

felszínén.

 

az antitest-függő celluláris citotoxicitást (ADCC) és a komplement-függő citotoxicitást (CDC). A

A dinutuximabról in vitro körülményekforgalombaközött kimutatták, hogy kötődik azokhoz a neuroblastoma sejtvonalakhoz, amelyek ismerten GD2-t expresszálnak. Továbbá kimutatták, hogy in vitro indukálja mind

dinutuximabról megállapították,gyógyszerhogy dózis-függően mediálja több neuroblastoma-sejtvonal lízisét, különösen humán effektor sejtek jelenlétében, mint a perifériás vér mononukleáris sejtek (PBMC) és a

normál humán donorokból származó granulocyták. A granulocyták hatékonyabbnak bizonyultak a neuroblastoma sejteken történő dinutuximab függő citotoxicitás mediálásában, mint a PBMC-k, emellett fokozott sejtlízist figyeltekA meg GM-CSF hozzáadása során. In vivo vizsgálatokban kimutatták továbbá, hogy a dinutuximab akár önmagában, akár IL-2-vel kombinálva egerekben részlegesen gátolja a tumornövekedést. Az ADCC GM-CSF és IL-2 jelenlétében történő fokozódása szolgált bizonyítékul arra, hogy ezek a citokinek a klinikai vizsgálatok során kombinálhatóak a dinutuximabbal.

A nem-klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a dinutuximab-indukált neurotoxicitás valószínűleg a mechanikai allodynia indukciójának tudható be, amely folyamat a dinutuximab és a perifériás idegrostok és/vagy myelin felszínén található GD2 antigén közötti kölcsönhatás eredménye.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az ANBL0032 randomizált, kontrollos vizsgálat volt, amelynek során magas kockázatú neuroblastomás betegeknél a GM-CSF-fel, az IL-2-vel és az izotretinoinnal együtt alkalmazott dinutuximab hatását vizsgálták az önmagában alkalmazott izotretinoinhez viszonyítva. A magas kockázatú neuroblastomás betegek kiválasztása a betegek életkora (12 hónap felett) és a diagnosztizáláskori tumor stádiuma és/vagy a biológiai kockázati tényezők, mint a MYCN-amplifikáció jelenléte alapján történt.

A betegek életkora 11 hónap és 15 év közé esett, korábban legalább részlegesen reagáltak az indukciós kemoterápiára, amelyet ASCT és sugárkezelés követett. Az ASCT-t követően a 226 beteget véletlenszerűen vagy a hagyományos terápiás karra (6 ciklus izotretinoin kezelés) vagy a dinutuximab immunterápiás karra (5 ciklus dinutuximab váltakozva GM-CSF-fel és IL-2-vel kombinálva; egyidejűleg 6 ciklus izotretinoinnal kombinálva) osztották be. A dinutuximabot 17,5 mg/m2/nap egyenértékű dózisban alkalmazták az 1-5. ciklusban, 4 egymást követő napon (a 4. és 7. nap között). A GM-CSF-et 250 μg/m2/nap dózisban alkalmazták az 1., 3. és 5. ciklus során, és naponta adagolták 14 napon át. Az IL-2-t egyidejűleg alkalmazták folyamatos intravénás infúzió formájában a dinutuximabbal 4 napig a 2. és 4. ciklus első hetében

3,0 MIU/m2/nap dózisban, valamint a 2. és 4. ciklus második hetében 4,5 MIU/m2/nap dózisban. A kontroll- és a dinutuximab immunterápiás karon lévő, kezelés alatt álló betegek izotretinoint is kaptak szájon át

160 mg/m2 dózisban (naponta kétszer, 80 mg/m2 dózisban alkalmazva), mind a 6 ciklus utolsó 2 hetében.

Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által megállapított eseménymentes túlélés (event-free survival,

EFS) volt, amely definíció szerint lehet a relapszus első előfordulása, progresszív betegség, másodlagos rosszindulatú daganat vagy halál. Az elsődleges kezelésre szánt populáció (intent-to-treat, ITT) analízis javulást mutatott ki az eseménymentes túlélésben (EFS) a dinutuximab immunterápiás plusz izotretinoin csoportban a csak izotretinoinnal kezelt csoporthoz viszonyítva. Az eseménymentes túlélés (EFS) 2 éves

nt

 

becslései 66%-ot mutattak a dinutuximab immunterápiát plusz izotretinoint kapó betegek körében, szemben

a csak izotretinoint kapó betegek esetében becsült 48%-kal (log rang-próba p = 0,033),ű

habár az időközi

elemzések előre meghatározott terve szerint ez a különbség nem érte el a formális statisztikai szignifikanciát.

Ezenkívül az EFS analízis utáni 3 éves követés mellett másodlagos végpontként értékelték a teljes túlélést

(overall survival, OS) is, és a véletlenszerűen besorolt ITT betegek között szignifikánsmegsz

javulást mutattak ki a

engedélye

 

dinutuximab immunterápiás plusz izotretinoin csoportban a csak izotretinoinnal kezelt csoporthoz képest. A 3 éves becsült teljes túlélés 80%-volt a dinutuximab immunterápiás csoportban azoknál, akik izotretinoint is kaptak, összehasonlítva a csak izotretinoinnal kezelt csoporttal, ahol ez az érték 67%-volt (log rang-próba

p = 0,0165). A hosszútávú teljes túlélést is kiértékelték az EFS analízis utáni 5 éves nyomon követést követően, és az továbbra is előnyt mutatott azon a betegekhozataliesetében, akik dinutuximab immunterápiás

kezelést is kaptak, a csak izotretinoinnal kezelt csoport összehasonlítva. Az 5 éves becsült teljes túlélés 74%-volt a dinutuximab immunterápiás csoportban, összehasonlítva a csak izotretinoinnal kezelt csoporttal,

ahol ez az érték 57%-volt (log rang-próba p = 0,030).

hiperploidia állt fent, és akik csontvelőtiszításon (purging) estek át.

Az EFS és OS válasz szerinti alcsoportokforgalombaértékelése során kimutatták, hogy azoknak a betegeknek esetleg nem származott előnyük a dinutuximab immunterápiából, akiknél minimális reziduális betegség, illetve DNS

Immunogenitás gyógyszer

Mint minden terápiás fehérje esetén, itt is fennáll az immunogenitás lehetősége. 409 olyan beteg adataiból, akik neuroblastoma vizsgálatokban vettek részt, és mintákat bocsátottak rendelkezésre a humán kiméra- ellenes antitestek (humanA anti-chimeric antibody, HACA) meghatározására, megállapították, hogy 71 esetben (17%) alakult ki kötődő antitest és 15 esetben (4%) alakult ki neutralizáló antitest válasz. A HACA betegeknél a dinutuximab plazmakoncentrációja, különösen a mélyponti vérszintek, tendenciózusan alacsonyabb volt. Ezen antitestek és az allergiás reakciók kialakulása között nem volt nyilvánvaló összefüggés.

Az antitestképződés előfordulási gyakorisága nagymértékben függ a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától, emiatt a dinutuximab elleni antitestek és más készítmények elleni antitestek előfordulási gyakoriságainak összehasonlítása félrevezető lehet.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a neuroblastomás gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Unituxin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

A dinutuximab farmakokinetikáját az Unituxin GM-CSF-fel, IL-2-vel, és izotretinoinnal kombinációban történő alkalmazására vonatkozó klinikai vizsgálatban értékelték. Ebben a vizsgálatban 27 magas kockázatú neuroblastomás beteg (életkor: 3,9 ± 1,9 év) kapott 5 ciklus Unituxin kezelést 17,5 mg/m2/nap dózisban intravénás infúzió formájában 28 naponta, 10-20 órán át, 4 egymást követő napon. A 4. infúzió után megfigyelt maximális plazmakoncentráció középértéke (± statisztikai eltérés) 11,5 (±2,3) µg/ml volt. Populációs farmakokinetikai elemzés során az eloszlási térfogat geometriai átlagát dinamikus egyensúlyi állapotban 5,2 l-re becsülték.

Biotranszformáció

A dinutuximab egy fehérje, amelynek a feltételezett metabolikus útvonala a mindenhol előforduló fehérjebontó enzimek hatására zajló kisméretű peptidekké és különálló aminosavakká történő bomlás.

Klasszikus biotranszformáció vizsgálatokat nem végeztek.

Elimináció

 

 

nt

 

ű

A geometriai clearance középértékét 0,025 l/h-ra becsülték, amely a testmér tt l együtt nőtt. A becsült

terminális felezési idő 10 (+ 6) nap volt.

engedélye

megsz

 

Az összes rendelkezésre álló klinikai adattal elvégzett populációs farmakokinetikai elemzés arra utal, hogy a dinutuximab diszpozícióját nem változtatja az életkor, a rassz, a nem, az együttesen szedett gyógyszerek

(IL-2, GM-CSF), sem a kapilláris szivárgás szindróma, illetve a vese- vagy májelégtelenség. Azonban a

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

HACA jelenléte úgy tűnik, hogy körülbelül 60%-kalhozatalinöveli dinutuximab clearance értékét.

Általános toxikológia

A dinutuximabot (vagy murin monoklonálisforgalombaantitest 14.18-at) egereknek, nyulaknak, patkányoknak és

kutyáknak adták be egyszeri vagy ismételt dózisú kezelésként, és ezek a dózisok meghaladták a klinikailag alkalmazott dózisokat. Agyógyszerfigyelemre érdemes megállapítások között szerepeltek a kezeléssel összefüggő mellékhatások (mint centrolobularis pangás, kóros sejtosztódás, hepatocellularis nekrózis és pericentralis véna/interlobularis fibrosis) megjelenése a patkányok májában, amelyek a keringési zavarokkal és változásokkal összefüggő fokozott haemopoesisre utalhatnak (magas reticulocyta arány és/vagy thrombocytaszám, a haemopoA etikus sejtek fokozott cellularitása a femoralis és sternalis csontvelőben,

és/vagy extramedullaris haemopoesis a májban és a lépben). Megjegyezték, hogy ezen elváltozások súlyossága nagyon enyhe vagy enyhe volt, és az adagolás felfüggesztését követően a változások megszűntek vagy erre irányuló tendenciát mutattak. Központi idegrendszeri toxicitás klinikai tüneteit nem figyelték meg.

Farmakológiai biztonságosság

A dinutuximabot közönséges makákóknak adták be, és a cardiovascularis rendszeren fejtett ki hatást közepes fokú vérnyomás- és szívfrekvencia emelkedés formájában (előbbi három állatból egyet, utóbbi három állatból kettőt érintett). Az EKG paraméterekre vagy a légzőszervrendszerre rendszerre gyakorolt közvetlen hatásokat nem figyeltek meg.

Egyéb

Nem végeztek olyan nem-klinikai vizsgálatokat, amelyek azt értékelték volna, hogy a dinutuximab rendelkezik-e lehetséges karcinogenitási, genotoxicitási vagy fejlődési és reprodukciós toxicitási hatással.

Hím és nőstény patkányoknál a dinutuximab alkalmazása nem járt a reproduktív szervekre gyakorolt

mellékhatásokkal, pedig a klinikainál megfigyeltnél 60-szor magasabb expozíciót alkalmaztak.
A hagyományos vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ezek a vizsgálatok alátámasztják a dinutuximab jelenlegi adagolási rendjét, a 17,5 mg/m2/nap dózisban alkalmazást négy egymást követő napon, öt havi ciklus során.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hisztidin
Poliszorbát 20 (E 432) Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz

6.2

Inkompatibilitások

 

 

nt

 

 

 

 

ű

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3

Felhasználhatósági időtartam

 

 

megsz

 

engedélye

 

Bontatlan injekciós üveg

 

 

18 hónap

hozatali

 

 

 

 

Hígított oldat

 

 

 

 

 

 

A felhasználásra előkészített készítmény fizikai és kémiai stabilitását igazolták, amennyiben a tárolás

szobahőmérsékleten (25°C alatt) történt, és 24 órán beüli felhasználták..

 

 

forgalomba

 

 

 

A készítményt mikrobiológiai szempontból azonnal fel kell használni, hacsak a felbontás, feloldás, hígítás

6.4 Különleges tárolási előírások

módszere nem zárja ki eleve a mikrobás szennyeződés kockázatait. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotbangyógyszertö ténő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős.

Hűtve (2°C-8°C) tárolandóA és szállítandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében a injekciós üveget tartsa a dobozában..

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Áttetsző, I-es típusú, brómbutil gumidugós üveg injekciós üveg, alumínium védőkoronggal ellátva, amely 5 ml koncentrátumot tartalmaz oldatos infúzióhoz.

Kartondobozonként egy injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A beteg adagjához (lásd 4.2 pont) szükséges Unituxin koncentrátum oldatos infúzió pontos mennyiségét 100 ml-es zsákban lévő 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzió kell hozzáadni.

A szükséges dinutuximab térfogatot fel kell szívni, és a 100 ml-es zsákban lévő 9 mg/ml (0,9%) nátrium- klorid oldatos injekcióba kell fecskendezni. Az oldatot óvatos felfordítással kell összekeverni.

A hígítást aszeptikus körülmények között kell elvégezni. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. A hígítás utáni eltarthatóságról a 6.3 pontban található információ. A hígított oldatos infúziót az elkészítéstől számított 24 órán belül fel kell használni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

United Therapeutics Europe, Ltd.

 

 

 

 

 

nt

Unither House

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

Curfew Bell Road

 

 

 

 

KT16 9FG

 

 

 

 

megsz

 

Chertsey

 

 

 

 

 

 

Surrey

 

 

 

engedélye

 

 

Nagy-Britannia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tel.: +44 (0)1932 664884

 

 

 

 

 

 

Fax: +44 (0)1932 573800

 

 

hozatali

 

 

 

E-mail: druginfo@unither.com

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

 

 

EU/1/15/1022/001

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEKgyógyszer

DÁTUMA

 

 

 

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

 

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája